Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Ранний ревматоидный артрит. Принципы диагностики и лечения

На правах рукописи

БЕЛЯЕВА 0030Б4302

ИРИНА БОРИСОВНА

РАННИЙ РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ. ПРИНЦИПЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

14 00 05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 У Й1Ы1 21)07

Санкт-Петербург 2007

003064302

Работа выполнена в ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант

член-корреспондент РАМН заслуженный деятель науки РФ

доктор медицинских наук профессор МАЗУРОВ Вадим Иванович

Официальный оппоненты доктор медицинских наук профессор доктор медицинских наук профессор доктор медицинских наук профессор

БОГДАНОВ Александр Николаевич МЕДВЕДЕВ Владислав Поликарпович ТРОФИМОВ Василий Иванович

Ведущая организация Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет» Федерального агентства по образованию

Защита состоится <<{$> 2007года в_часов на заседании

диссертационного совета Д 2080р901 при ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (191015, Санкт-Петербург, Кирочная ул, д 41)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 195196, Санкт-Петербург, Заневский пр, 1/82

Автореферат разослан «<,у » ' />у/ / Ч?_2007г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор ( /\

А М Лила

Актуальность проблемы. Ревматоидный артрит (РА) — наиболее частое воспалительное заболевание суставов, характеризующееся эрозивным симметричным полиартритом в сочетании с системным иммуновоспапительным поражением внутренних органов Распространенность РА в популяции по данным ВОЗ составляет от 0,5 до 1% (Базоркина ДИ, Эрдес Ш , 2005) Установлено, что около 70% случаев эрозивно-деструктивных изменений в суставах развиваются в течение первых 3-6 месяцев от дебюта заболевания, что определяет неблагоприятный прогноз его течения (Борткевич О П , 2003, Мазуров В И , Лила А М , 2005)

Известно, что раннему периоду РА отводится решающая роль в развитии и прогрессировании иммунного воспаления Выделение раннего ревматоидного артрита (рРА) обусловлено необходимостью своевременного назначения базисных противовоспалительных средств, направленных на предупреждение развития деструктивных изменений в суставах и улучшению прогноза его течения

Доказано, что Т-лимфоциты, а также цитокины и ревматоидные факторы играют важную патогенетическую роль в формировании аутоиммунного процесса при рРА (Malmstrom V R , 2000, Memecke I и соавт , 2005) Однако до конца не изучены взаимосвязи между клиническими проявлениями рРА и иммунологическими показателями, которые могут отражать не только активность иммуновоспалительного процесса, но иметь и прогностическую значимость

Многими исследователями отмечена трудность диагностики рРА из-за отсутствия критериальных (в соответствии с рекомендациями ACR, 1987г) для развернутой стадии заболевания клинических, лабораторных и рентгенологических его признаков В связи с этим, при отсутствии классификационных критериев какого-либо ревматического заболевания, но при наличии персистирующего артрита одного или более суставов, в настоящее время выделяется группа недифференцированного артрита (НДА), из которой возможна трансформация в PA (Harrison В , Symmons D, 2000, Huizin Т W J , 2003)

Важной остается проблема разработки прогностических критериев трансформации НДА в РА Показано, что разработанные для развернутой стадии РА факторы риска прогрессирования рентгенологических повреждений не подходят для рРА и требуют дальнейших уточнений (Каратеев Д Е, Иванова М М , 2001, Кгоо1 Е I и соавт , 2000)

Известно, что из многообразия препаратов, входящих в комплекс лечения больных РА, только базисные противовоспалительные препараты (БПВП) способны затормозить прогрессирование болезни (Яременко О Б , 2002, Насонов Е Л и соавт , 2005) В литературе имеются лишь единичные сведения о тактике назначения БПВП у больных рРА (Сальникова Т С , Балабанова Р М , 2003, Чичасова Н В и соавт , 2004, Яеесе Я1, 2002)

Таким образом, представляются актуальными разработка алгоритма ранней диагностики РА, определение факторов риска для его прогрессирования, а также выбор адекватных болезнь-модифицирующих противоревматических препаратов, применяемых в качестве первых базисных средств, для его лечения

Цель исследования: изучить клинико-иммунологические взаимосвязи у больных ранним ревматоидным артритом, а также разработать методы диагностики и принципы его лечения Задачи исследования:

1 Провести сравнительное изучение клинических и иммунологических показателей у больных ранним ревматоидным артритом, недифференцированным артритом, длительно текущим ревматоидным артритом, реактивными артритами и остеоартрозом

2 Выявить факторы риска развития эрозивного процесса в суставах у больных ранним ревматоидным артритом и недифференцированным артритом

3 Установить взаимосвязи между клиническими проявлениями и иммунологическими показателями у больных ранним ревматоидным артритом

4 Сравнить чувствительность и специфичность рентгенографии, ультразвукового исследования и магнитно-резонансной томографии с

контрастным усилением суставов кистей для диагностики раннего ревматоидного артрита

5 Определить наиболее значимые клинические, иммунологические и инструментальные признаки раннего ревматоидного артрита.

6 На основании анализа клинико-иммунологических взаимосвязей, а также чувствительности лучевых методов обследования разработать алгоритм диагностики раннего ревматоидного артрита

7 Оценить влияние сульфасалазина, метотрексата и лефлуномида на клиническое течение раннего ревматоидного артрита

Положения, выносимые на защиту:

1 Ранний ревматоидный артрит, в сравнении с длительно текущим его вариантом, характеризуется асимметричным олигоартритом суставов кистей, короткой продолжительностью утренней скованности, низким содержанием в крови В-лимфоцитов и ревматоидного фактора, а также высокими значениями ИЛ-10

2 При раннем ревматоидном артрите, в сравнении с недифференцированным артритом, отмечается поражение суставов кистей, положительный тест сжатия кистей и продолжительность утренней скованности в суставах более 30 минут, определяется повышение уровня Т-хелперов, маркеров ранней активации Т-лимфоцитов, ФНО-а, а также антител к циклическим цитруллин-содержащим пептидам

3 Высокие титры антител к циклическим цитруллин-содержащим пептидам и отек костного мозга, выявляемый при магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением кистей, являются значимыми факторами риска для развития деструктивного процесса в суставах у больных ранним ревматоидным артритом

4 Показатели клинико-лабораторной активности (НА<3, ОАБ4, СРБ) и число эрозий через 12 месяцев наблюдения у больных ранним ревматоидным артритом коррелируют с уровнем в крови субпопуляций активированных Т-лимфоцитов, ИЛ-ф, ИЛ-6, ФНО-а, а также ревматоидного фактора и антител к циклическим цитруллин-содержащим пептидам

5 Повышение уровня субпопуляций поздних маркеров активации Т-лимфоцитов, ИЛ-4, ФНО-а, ревматоидного фактора, антикератиновых антител и антител к циклическим цитруллин-содержащим пептидам в крови больных ранним ревматоидным артритом сопровождается развитием эрозивного артрита, отека костного мозга, теносиновита, а также гиперваскуляризации синовиальной оболочки по данным лучевых методов обследования

6 Магнитно-резонансная томография с контрастным усилением имеет наибольшую чувствительность и специфичность для диагностики эрозивных изменений в суставах кистей у больных ранним ревматоидным артритом, по сравнению с рентгенографией и ультразвуковым исследованием

7 Разработанный алгоритм, включающий определение характера суставного синдрома (асимметричный олигоартрит суставов кистей, положительный тест сжатия кистей, утренняя скованность более 30 минут), иммунологических показателей (серопозитивность по антителам к циклическому цитруллин-содержащему пептиду), а также наличие эрозивного артрита при исследовании суставов кистей методом магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением, позволяет улучшить диагностику раннего ревматоидного артрита.

8 Назначение больным ранним ревматоидным артритом метотрексата или лефлуномида приводит к значимому снижению уровня Т-лимфоцитов, экспрессирующих ранний маркер активации, ИЛ-1(3, ИЛ-2, ИЛ-4, ревматоидного фактора, а также циркулирующих иммунных комплексов, что характеризуется уменьшением показателей клинико-лабораторной активности, замедлением темпов суставной деструкции и развитием клинической ремиссии

Научная новизна

Впервые проведено комплексное обследование больных ранним ревматоидным артритом, позволившее установить, что у данной группы пациентов отмечается повышение в крови субпопуляций активированных Т-лимфоцитов, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-а, а также антител к циклическим

цитруллин-содержащим пептидам, имеющие патогенетическое значение в развитии клинических проявлений и формировании суставных деструкций в дебюте заболевания При этом в сравнении с длительно текущим РА, ранний РА характеризуется формированием асимметричного олигоартрита суставов кистей, короткой продолжительностью утренней скованности, низким уровнем В-лимфоцитов и ревматоидного фактора в сыворотке крови, а также высокими значениями ИЛ-10 Установлены взаимосвязи между показателями клинико-лабораторной активности (НАС?, ОА54, СРВ), а также числом эрозий через 12 месяцев наблюдения и уровнями субпопуляций активированных Т-лимфоцитов, ИЛ-1р, ИЛ-6, ФНО-а, ревматоидного фактора и антител к циклическим цитруллин-содержащим пептидам, позволившие определить прогностические факторы прогрессирующего течения РА Впервые показано, что наиболее значимыми факторами риска развития эрозивно-деструктивных изменений в суставах у больных ранним ревматоидным артритом являются высокие титры антител к циклическим цитруллин-содержащим пептидам, а также отек костного мозга, выявляемый при магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением суставов кистей Установлено, что повышение уровня субпопуляций поздних маркеров активации Т-лимфоцитов, ИЛ-4, ФНО-а, ревматоидного фактора, антикератиновых антител и антител к циклическим цитруллин-содержащим пептидам в сыворотке крови больных ранним ревматоидным артритом сопровождается развитием эрозивного артрита, отека костного мозга, теносиновита и гиперваскуляризации синовиальной оболочки по данным лучевых методов обследования

Показано, что разработанный алгоритм диагностики раннего ревматоидного артрита имеет высокую чувствительность и специфичность для его верификации у больных недифференцированным артритом

Впервые установлено, что назначение больным ранним РА адекватных доз метотрексата или лефлуномида ведет к значимому снижению уровней Т-лимфоцитов, экспрессирующих ранний маркер активации, ИЛ-1(}, ИЛ-2, ИЛ-4,

ИЛ-6, РФ и ЦИК, что сопровождается улучшением показателей

клинико-лабораторой активности по значениям индексов Ричи, НА<3 и ОА84 Практическая значимость работы Определены особенности клинических и иммунологических проявлений раннего ревматоидного артрита в сравнении с длительно текущим его вариантом и недифференцированным артритом

Разработан алгоритм диагностики раннего ревматоидного артрита, позволяющий с высокой достоверностью верифицировать это заболевание у больных недифференцированным артритом

Впервые показана высокая диагностическая значимость магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением для диагностики эрозивного артрита у больных ранним ревматоидным артритом, по сравнению с рентгенографией и ультразвуковым исследованием

Установлены факторы риска развития эрозивного процесса при раннем ревматоидном артрите, позволяющие прогнозировать его течение

Показано, что назначение больным ранним РА метотрексата или лефлуномида приводит к снижению показателей клинико-лабораторной активности, замедлению темпов суставной деструкции, а также развитию клинической ремиссии

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автором разработана методология исследования и создана концепция алгоритма диагностики раннего ревматоидного артрита Проведено клиническое ведение больных с изучением рентгенологических изменений в суставах и подсчетом индекса прогрессирования рентгенологических изменений по методу Шарпа, а также исследована чувствительность и специфичность методов лучевой и иммунологической диагностики раннего ревматоидного артрита Автору принадлежит приоритет в определении факторов риска для прогрессирования эрозивного процесса в суставах у больных ранним ревматоидным артритом и разработке показаний для

назначения средств базисной терапии с оценкой их влияния на динамику клинических, иммунологических и рентгенологических показателей Наряду с этим автором осуществлена статистическая обработка полученных материалов обследованных больных, на основании которых обоснованы выводы и даны практические рекомендации Внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены в практическую работу клиники терапии СПбМАПО, городского ревматологического центра г Санкт-Петербурга (больница №25), Северо-Западного окружного медицинского центра Росздрава, лечебных учреждений амбулаторного звена ревматологической службы Санкт-Петербурга Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре терапии №1 им Э Э Эйхвальда с курсом ревматологии ГОУ ДПО СПбМАПО

Формы внедрения учебное пособие «Ранний ревматоидный артрит принципы диагностики и лечения» (2007) с грифом УМО Апробация работы

Результаты работы доложены и обсуждены на третьей Северо-Западной конференции по ревматологии (Псков, 2003 г), четвертой Северо-Западной конференции по ревматологии (Великий Новгород, 2004 г ), пятой СевероЗападной конференции по ревматологии (Санкт-Петребург, 2005г), европейском семинаре по ревматологии (Санкт-Петербург, 2005г), Французско-Российском конгрессе семейных врачей (Санкт-Петербург, 2005г), четвертом съезде ревматологов России (Казань, 2005г), Невском радиологическом форуме «Наука-клинике» (Санкт-Петербург, 2005г), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы лучевой диагностики заболеваний костно-суставной системы» (Барнаул, 2005г ), Всероссийской конференции «Человек и лекарство» (Москва, 2005г), шестой Северо-Западной конференции по ревматологии (Петрозаводск, 2006г), десятом Всероссийском иммунологическом форуме «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2006г), конференции, посвященной 145 -летию ФГУ СЗОМЦ «Современные диагностические и лечебные

технологии в многопрофильной клинике» (Санкт-Петербург, 2006г), конференции для практических врачей «Актуальные проблемы ревматологии в практике врача-терапевта» (Котлас, 2007г )

Публикации. По теме диссертации опубликовано 30 работ, из них 7 в журналах ВАК, учебное пособие, соавтор 2-х руководств «Клиническая ревматология » 2001 и 2005 г

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 322 страницах печатного текста, состоит из введения, 6 глав собственного материала, заключения, выводов и практических рекомендаций, включает 64 таблицы, иллюстрирована 59 рисунками Указатель литературы содержит 320 работ, из них 92 - отечественных и 228 - иностранных авторов

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Для решения поставленных задач проведено анкетирование 2000 жителей Центрального и Василеостровского районов г Санкт-Петербурга (СПб) с 2002 по 2004г с целью выявления пациентов с суставным синдромом, подозрительным на рРА При анкетировании выявлены 2 пациентки с признаками рРА Проанализирована динамика заболеваемости рРА в г СПб за 2002-2006 годы по данным информационно-статистического отдела городского ревматологического центра, которая свидетельствовала об увеличении встречаемости рРА с 13 до 27 случаев на 100 000 населения в год В последующем отобранные 184 пациента с клиническими признаками РА и длительностью заболевания до 12 месяцев (79% женщин, 21% мужчин) были обследованы в условиях клиники терапии СПбМАПО, городского ревматологического центра (больница №25) и ревматологического отделения Северо-Западного окружного медицинского центра Росздрава Эти пациенты были разделены на две подгруппы Больные рРА с диагнозом, установленным по критериям АСЯ (1987г ) (129 пациентов), вошли в подгруппу I Средняя длительность заболевания у этих пациентов была от 3 недель до 12 месяцев и составляла в среднем 6,5±0,3 месяцев В подгруппу II были включены 55 больных с продолжительностью заболевания от 4 недель до 6 месяцев (в среднем 3,5±0,5 месяцев), у которых число критериев РА на момент

первичного обследования была менее 4 Эти больные были отнесены к группе обследования с НДА и наблюдались в динамике в течение 12 месяцев до установления окончательного диагноза Группу сравнения составили 104 пациента, из них 39 больных РА с длительностью заболевания более 12 месяцев (в среднем 11,2±3,6 года), 36 больных остеоартрозом (OA) и 29 больных реактивными артритами (РеА), сравнимые по полу и возрасту с пациентами основной группы В группу контроля вошли 30 практически здоровых людей В группе больных рРА у 51, 2% обследованных наблюдалось отсутствие РФ, и у них преобладала суставная форма заболевания (62,8%), II степень активности иммуновоспалительного процесса (59,6%), 1-Й рентгенологические стадии заболевания по классификации Штейнброкера (соответственно 23,2% и 60,5%) , а также I функциональный класс РА (59,7%)

Системные проявления РА были выявлены у 89(68,7%) больных, наиболее частыми из них являлись лихорадка (58,2%) и снижение массы тела (34,3%)

После установления диагноза рРА 129 человек подгруппы I и 22 больных из подгруппы II были разделены на 3 группы методом случайной выборки в зависимости от назначения базисной терапии 1-я группа пациентов (55 человек) в качестве базисной терапии получала сульфасалазин в дозе 2 грамма в сутки, 2-я группа пациентов (55 человек) получала метотрексат per os в дозе 10 мг/нед, 3-я группа обследованных (41 человек) получала лефлуномид 100 мг/сут 3 дня, затем по 20 мг/сут Наряду с базисной терапией, всем пациентам назначались нестероидные противовоспалительные препараты Кроме того, 24 пациентам (20%) с III степенью активности был назначен преднизолон в дозе 5-10 мг/сут per os Оценка проводимой терапии осуществлялась через 12 месяцев

Оценка суставного синдрома включала в себя определение суставного индекса Ричи, числа болезненных и припухших суставов, а также продолжительности утренней скованности Интенсивность боли определялась по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) Оценка степени функциональных нарушений проводилась с помощью индекса функциональной активности HAQ Активность РА рассчитывалась с использованием интегрального индекса

DAS4 Критерии улучшения на фоне проводимой терапии оценивали в динамике по критериям улучшения ACR (1993г) в соответствии с 20, 50 и 70% улучшением Кроме того, определялась степень активности заболевания по 3-х бальной шкале и оценивался функциональный класс РА

Иммунологическое исследование включало определение в динамике уровней интерлейкинов (ИЛ)-lß, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10 и фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а) с помощью диагностических наборов фирмы «Randox» на автоматизированном иммунохемолюминисцентном анализаторе «Evidence» с использованием биочиповой технологии Оценивались фенотипические характеристики лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD19+, CD25+, CD56+ и HLA-DR+) методом проточной цитометрии на проточном цитофлуориметре FACScan (Becton Dickinson, США) Диагностика панелей аутоантител включала количественное определение ревматоидного фактора (РФ) методом иммунотурбодиметрии с помощью автоматического анализатора OLYMPUS (Япония), антикератиновых аутоантител (АКА), антиперинуклеарного фактора (АПФ) методом непрямой иммунофлюоресценции, а также антител к циклическом цитруллин-содержащему пептиду (аЦЦП) методом иммуноферментного анализа с помощью диагностической тест-системы Axis Shield (Великобритания) Иммуногенетическое типирование на носительство антигена HLA-B-27 проводилось методом полимеразной цепной реакции. Исследование иммуноглобулинов (Ig) А, М, G и в сыворотке крови осуществлялось методом жидкофазной иммунопреципитации, а определение циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) - методом преципитации с раствором полиэтиленгликоля

Исследование суставов у больных включало рентгенографию (РГ), которая проводилась на аппарате "Sireskop СХ" Siemens, ультразвуковое исследование (УЗИ) кистей, осуществлявшееся на аппарате Voluson 730 Pro GE с использованием режимов продольного, поперечного сканирования и энергетического доплеровского режима, а также магнитно-резонансную томографию (МРТ) суставов кистей, выполнявшуюся на магнитно-

резонансном томографе "Signa Infinity" GE напряженностью магнитного поля 1,5 тесла с использованием аксиальных, корональных и саггитальных срезов, а также внутривенного контрастного усиления препаратами Омнискан, Magnevist (Schering) Рентгенологические стадии РА оценивались по классификации Штейнброкера Оценку рентгенологического

прогрессирования изменений в суставах при динамическом наблюдении через 12 месяцев проводили по методу Шарпа (1985) в модификации van der Heijde М F М (1999)

Полученные данные были обработаны с помощью программной системы STATISTICA for Windows (версия 5 11) Использовались непараметрические методы критерии х2> X2 с поправкой Йетса, критерии Фишера, Манна-Уитни, Вальда, критерии модуля ANOVA Проведен корреляционный анализ с помощью методики Спирмена Для создания прогностической модели использовался кластерный, факторный, дискриминантный анализ с расчетом отношения рисков (шансов) для полученной модели и ее доверительные интервалы Критерием статистической достоверности различий считали общепринятую в медико-биологических исследованиях величину Р<0,05 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Анализ характера суставного синдрома у 129 больных рРА показал, что полиартрит, как критериальный признак РА, определялся у 47,1% пациентов, а у 52,9% обследованных выявлялся моно-олигоартикулярный характер поражения суставов В начальном периоде РА в патологический процесс чаще вовлекались суставы кистей (54,2%), реже - коленные (20,1%), суставы стоп (13,3%), плечевые (9,3%), локтевые (3,1%) и голеностопные суставы (2,3%) Лишь у 10 больных (7,7%), наблюдалось одновременное поражение практически всех суставов Характерной особенностью суставного синдрома при рРА являлся его асимметричный характер, наблюдавшийся у 86 пациентов (66,6%) Стойкий характер поражения суставов наблюдался у 44,9% больных, при этом у 55,1% обследованных отмечался

интермитирующий характер суставного синдрома Следует отметить, что утренняя скованность у больных рРА составляла в среднем 35,7±27,8 минуты, а у пациентов развернутым РА -189,4±16,1 минуты ( р<0,01) Обращал внимание тот факт, что у 22 обследованных (17%) ее продолжительность была менее 30 минут, а у 34 больных рРА (26,3%) утренняя скованность отсутствовала

Представлялось важным провести сравнительную оценку чувствительности диагностических критериев РА (АСЯ , 1987г) у пациентов с различной продолжительностью заболевания (таблица 1)

Таблица 1

Сравнительная оценка чувствительности диагностических критериев РА (АСЯ 1987г) у пациентов с различной длительностью заболевания (абс/%)

Критерии АСЯ (1987 г) рРА <3-х мес (п=34) рРА > 3-х < 12 мес (п=83) РА>12 мес (п=36) Р1-2 Р1-3 Р2-3

№ колонки 1 2 3 4 5 6

1 Утренняя скованность более 60 минут 9 (26,5 %) 58 (69,8 %) 32 (88,8 %) »

2 Полиартрит 16(47,1 %) 60 (72,2 %) 36(100%)

3 Артрит суставов кистей 23 (67,6 %) 64 (78,6 %) 36(100%) нд нд нд

4 Симметричный артрит 12 (35,2 %) 57 (68,6 %) 32 (88,8%)

5 Ревматоидные узелки 4(12,9%) 17(20,5%) 13(36,1%) нд нд

6 Положительный РФ 8 (24,6%) 47(51,1 %) 30 (83,3%) ** **

7 Рентгенологические изменения (эрозивный артрит) 2(6,5 %) 29 (34,9 %) 29 (80,5%) ***

Примечание -р<0,05, - р<0,01, ***- р<0,001, нд- различия статистически не достоверные

Данные, представленные в таблице 1, свидетельствуют о наибольшей чувствительности у больных РА критерия 3 (артрит суставов кистей), не зависимо от длительности его течения Чувствительность критериев 1 (утренняя скованность более 60 мин), 2 (полиартрит) и 4 (симметричный артрит) были достоверно выше у больных рРА с длительностью заболевания более 3-х месяцев, по сравнению с их чувствительностью у больных с длительностью рРА <3-х месяцев (р<0,05) Наибольшая достоверность различий в критериальных признаках РА у больных с различными сроками

заболевания получена по критерию 6 (наличие РФ) Так, в группе больных с длительностью течения рРА менее 3-х месяцев он выявлялся у %, а в группе пациентов с длительностью рРА более 3 месяцев - у 1Л (р<0,01) Сходные различия касались критерия 7 (рентгенологические изменения) При рРА с длительностью заболевания <3-х месяцев он определялся у 1/12 пациентов, а при рРА > 3-х месяцев - у 1/3 больных ( р<0,01 )

У больных рРА с длительностью течения заболевания <3 месяцев количество диагностических критериев АС11 было достоверно меньше, чем у больных развернутым РА (соответственно 4,12±0,37 и 6,89±0,11, р<0,05) При этом у больных рРА с длительности заболевания >3<12 месяцев количество диагностических критериев нарастало и достоверно не отличалось от числа критериев у больных развернутым РА ( соответственно 4,98±1,56 и 6,89±0,11, р>0,05) Сравнительная оценка чувствительности и специфичности общепринятых критериев РА у больных ранним и длительно текущим РА свидетельствовала о их достоверно меньшей чувствительности у больных с длительностью заболевания <3 месяцев ( 58,4 и 98,7 %, р< 0,05 ) при равной специфичности ( 97,8 и 98,9% соответственно)

Таким образом, при рРА, в сравнении с длительно текущим его вариантом, чаще наблюдается асимметричный моно-олигоартрит суставов кистей и короткая продолжительность утренней скованности Полученные данные доказывают низкую чувствительность критериев АСЛ для диагностики рРА, по сравнению с развёрнутой стадией заболевания

При проведении сравнительной оценки клинических проявлений у больных НДА, РеА, ОА и рРА было установлено, что у пациентов с НДА, в отличие от РеА, отсутствовала связь суставного синдрома с перенесенной урогенитапьной или кишечной инфекцией (р<0,01) У большинства больных НДА, РеА и ОА определялся асимметричный олигоартрит крупных суставов, однако достоверных различий между группами выявить не удалось Вместе с тем симптомы сакроилеита определялись у 2/3 больных РеА, а у пациентов с

НДА они отсутствовал и (р<0,001). й ходе исследования нами не было получено статистически значимых различий в показателях клинической активности и острофазовых маркеров воспаления (СОЭ и СРВ) у больных НДА и РеА. Напротив, у больных НДА, в сравнении с ОА, отмечалось достоверное повышение значений СОЭ и СРБ ( р<0,05), при этом НЬЛ-В27 определялся у 79,3% больных РеА. а у пациентов с НДА - у 2% (р<0,01).

Результаты верификации диагнозов у больных ПДА через 12 месяцев наблюдения представлены на рис. 1.

3.6% 1-8% 1.3% 12.8%

я РА н С;А р СКВ в ПМ □ ПсЛ э ремиссия

Рис I Диагнозы, установленные у больные НДА через 12 месяцев динамического наблюдения.

Как следует из данных, представленных на рис.1, у 40% больных НДА через 12 месяцев был установлен диагноз РА, у 1,8% - полимиозит, у 3,6% -системная красная волчанка (СКВ) и у 1,8% - псориатический артрит. У ! 2,8% пациентов с НДА к этому времени развилась спонтанная ремиссия, а у 40% больных данной группы диагноз остался не определённым. Полученные результаты обосновывают целесообразность выделения НДА, поскольку из него возможно развитие рРА-

При проведении сравнительной оценки чувствительности клинических признаков суставного синдрома в группе больных НДА с трансформацией и без трансформации в РА оказалось, что статистически значимые различия выявлялись по частоте боли в кистях (р<0,05), положительного теста сжатия

кистей (р<0,05), а также утренней скованности в суставах более 30 минут (р<0,05) Эти клинические признаки были характерными для группы больных, у которых РА развился в течение 12 месяцев наблюдения

При изучении иммунологических показателей, имеющих патогенетическое значение в развитии клинических проявлений и формировании суставных деструкций в дебюте РА, проводилось определение субпопуляционного состава лимфоцитов (таблица 2)

Таблица 2

Относительное содержание субпопуляций лимфоцитов крови у больных ранним РА в сравнении с длительно текущим РА

Субпопуляции лимфоцитов(%) Контрольная группа(п=30) рРА (п=54) РА (п=40) Р1-2 Р2-3

№ колонки 1 2 3 4 5

СЭЗ+ 64,0± 1,61 68,60±1,40 71,10±2,72 нд нд

СЭ4+ 43,64±3,73 46,96±1,34 52,81±6,48 нд нд

С08+ 26,14±0,97 24,39±1,10 21,06±1,81 нд нд

С04/С08 1,85±0,04 2,02±0,14 3,53±1,84 нд нд

С056+ 5,81±3,47 14,57±2,56 10,3±3,79 * нд

СБ19+ 12,10±0,52 14,28±0,07 21,50±0,74 нд *

СО 16+ 13,80±6,82 17,73±2,34 16,29±2,05 нд нд

СЭ25+ 10,35±1,87 26,03±1,48 14,30±12,54 * нд

НЬА ЧЖ+ 16,12±1,12 21,31 ±4,67 17,43±1,13 нд нд

Примечание *-р<0,05, нд-различия статистически не достоверные

Данные, представленные в табл 2, свидетельствуют о достоверных различиях в содержании натуральных киллеров (С056+), а также Т-лимфоцитов, экспрессирующих С025+ ранний маркер активации у больных рРА, по сравнению с группой здоровых лиц Можно полагать, что увеличение СБ56+ клеток у больных рРА способствует инициации иммуновоспалительного процесса за счет активации цитотоксических реакций и стимуляции продукции провоспалительных цитокинов макрофагами и

лимфоцитами Высокие значения Т-лимфоцитов, экспрессирующих С025+, выявленные у больных рРА, отражают значимую роль клеточного звена иммунитета в формировании клинических проявлений РА

При изучении процентного содержания субпопуляций лимфоцитов крови у больных рРА и длительно текущим РА, отмечалось статистически значимое повышение СБ 19+ при продолжительном течении заболевания, в сравнении с его дебютом ( р<0,05) Можно полагать, что при рРА происходит высокая миграция В-лимфоцитов в синовиальную оболочку пораженных суставов

При проведении клинико-иммунологических взаимосвязей при рРА установлено, что у больных с наличием эрозивных изменений в суставах, в сравнении с исследованными без признаков их деструктивных изменений, отмечалось достоверное повышение процента активированных натуральных киллеров и НЬА - (р=0,023 и р<0,015 соответственно) Известно, что натуральные киллеры инициируют продукцию провоспалительных цитокинов Т-лимфоцитами, которые мигрируя в синовиальную оболочку индуцируют развитие паннуса, ведущего к формированию деструкции суставов Выраженная экспрессия молекул НЬА-ВЯ+ на поверхности макрофагов обеспечивает активную презентацию антигена иммунокомпетентным клеткам и инициацию синтеза провоспалительных цитокинов в синовиальной ткани, которые также участвуют в развитии эрозивных изменений в суставах у больных рРА Подтверждением этому служит прямая корреляционная взаимосвязь между уровнем С025+ клеток, а также НА(} и НЬА- БЯ+ и СРБ (г=0,34, р=0,018 и г=0,43, р=0,004 соответственно) Взаимосвязь между С025+ и значениями НАР отражает значимость участия Т-лимфоцитов в иммуновоспалительном процессе, ведущего к снижению функциональной способности пациентов рРА Взаимосвязь между уровнем лимфоцитов, несущих маркеры поздней активации, и СРБ указывает на ключевую роль

активированных Т-лимфоцитов в формировании не только локального, но и системного воспаления при рРА

При проведении сравнительного анализа субпопуляций лимфоцитов крови у больных НДА, OA и здоровых доноров отмечалось достоверное повышение процента CD56+ клеток у пациентов с НДА (р<0,05) Полученные результаты свидетельствуют о том, что при НДА формируется неспецифическая активация натуральных киллеров в ответ на антигенную стимуляцию Достоверных различий в содержании субпопуляций лимфоцитов крови у больных НДА и РеА, а также у пациентов с НДА при трансформации в РА и без трансформации в РА получено не было (р>0,05)

При сравнении процентного содержания субпопуляций лимфоцитов крови у больных НДА и рРА отмечалось статистически значимое повышение CD4+ лимфоцитов, иммунорегуляторного индекса CD4/ CD8 и лимфоцитов, несущих маркеры ранней активации, у больных с установленным диагнозом РА, в сравнении с группой пациентов с НДА (р=0,048, р=0,039 и р=0,015 соответственно) Полученные результаты подтверждают имеющиеся представления о ведущей роли Т - клеточного звена иммунной системы в инициации клинических проявлений РА

При проведении сравнительного изучения уровней некоторых цитокинов в периферической у больных рРА и пациентов с длительно текущим РА удалось установить, что у больных рРА наблюдались более высокие уровни ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-10, а также ФНО-а по сравнению с группой здоровых лиц (таблица 3)

ТаблицаЗ

Содержание цитокинов в сыворотке крови больных _ранним РА и развернутым РА____

Цитокин, пг/мл Контрольная группа (п=30) рРА (п=52) РА (п=26) р 1-2 Р2-3

№ колонки 1 2 3 4 5

ИЛ-ф 25,45± 5,67 34,06=ь20,05 57,84±7,74 нд нд

ИЛ-2 5,92±3,44 20,50±2,80 22,90±10,79 * нд

ИЛ-4 26,48± 13,34 39,56 ±30,68 46,02±2,67 нд нд

ИЛ-6 13,89±14,56 32,31 ±2,67 48,32±5,67 * нд

ИЛ-10 6ДЗ± 2,98 19,30±2,79 12,81 ±0,91 * *

ФНО-а 7,72±3,98 40,06 ±9,56 57,84±7,74 ** НД

ИФ-гамма 35,34±12,56 71,64±42,69 15,07±6,81 нд НД

Примечание *-р<0,05, р<0,01, нд- различия статистически не достоверные

Полученные результаты исследования свидетельствуют о важной роли этих цитокинов в формировании рРА Следует отметить, что у больных ранним и длительно текущим РА отмечалось повышение уровня ИЛ-10 в периферической крови Однако у больных рРА уровни этого цитокина оказались выше, чем у больных длительно текущим РА. Данный факт соответствует имеющимся представлениям о нарастании дисбаланса между Т-хелперами первого типа и Т-хелперами второго типа с преобладанием первых над вторыми при длительном течении РА

Представлялось важным изучить взаимосвязи между уровнем цитокинов и формированием клинико-иммунологических вариантов рРА, а также выраженностью эрозивно-деструктивных изменений в суставах у пациентов этой группы Отмечено, что у больных с серопозитивным по РФ вариантом заболевания, в сравнении с серонегативным его вариантом, отмечался достоверно более высокий уровень 1Ь-6 (р=0,041) Можно полагать, что у больных с серопозитивным вариантом рРА данный цитокин стимулирует

дифференцировку B-лимфоцитов в плазматические клетки, продуцирующие РФ

Установлено, что у больных рРА с наличием эрозивных изменений в суставах, в сравнении с больными без эрозивных изменений, отмечались достоверно более высокие значения ФНО-а (р<0,05) и ИЛ-4 (р<0,05) Полученные данные подтверждают ведущую роль ФНО-а в формировании суставной деструкции в дебюте РА Высокая активность ИЛ-4, наблюдаемая у больных рРА с наличием эрозивных изменений в суставах, вероятно объясняется развитием компенсаторных механизмов, направленных на уменьшение провоспалительной активности ФНО-а и замедление развития суставной деструкции

Получены прямые корреляционные взаимосвязями между ФНО-а и числом эрозий через 12 месяцев наблюдения, DAS 4, СРБ( г = +0,52, р=0,012, г= +0,42, р=0,024, г=+0,280, р=0,042 соответственно), ИЛ-lß и HAQ (г= +0,34 р=0,036), а также ИЛ-6 и числом системных проявлений ( г= +0,48 р=0,031)

Наряду с этим нам удалось выявить достоверное повышение уровня ФНО-а у больных рРА с формированием отека костного мозга и теносиновита в суставах кистей по данным МРТ, по сравнению с уровнем данного цитокина у больных без МРТ признаков отека костного мозга и теновиновита (р=0,049 и р=0,042 соответственно)

Выявленные взаимосвязи свидетельствуют о патогенетической значимости данных цитокинов в развитии клинико-лабораторной активности и системных проявлений, ухудшении показателей здоровья, а также формировании локального воспаления и суставных деструкций у больных рРА

У больных НДА, в сравнении с больными OA и группой контроля, наблюдалось статистически значимое преэышение ИФ-гамма (р<0,05) Полученные результаты свидетельствуют о том, что у пациентов с НДА в ответ на антигенную стимуляцию (возможно вирусную) происходит

закономерное повышение продукции ИФ-гамма Известно, что последний играет важную роль в стимуляции клеточного звена иммунной системы

В сравнении с показателями больных РеА, у пациентов НДА отмечались низкие значения ИЛ-4 (р<0,05) и ИЛ-10 (р <0,05) Полученные данные дают основание полагать, что у больных НДА наблюдается снижение продукции противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4 и ИЛ-10) и повышение уровня ИФ-гамма, который способствует стимуляции Т-хелперов первого типа

У больных рРА, в сравнении с пациентами НДА, наблюдалось повышение уровня ФНО-а (р<0,05) и ИЛ-10 (р<0,05) Кроме того, установлена однонаправленность динамики провоспалительных (ФНО-а) и противовоспалительных (ИЛ-10) цитокинов у больных ранним РА

Следующим этапом проведенного исследования явилась оценка значимости различных аутоантител в диагностике рРА

Таблица 4

Сравнительная характеристика чувствительности аутоантител при рРА, РА, _НДА, Pea и ОА (%)_

Нозология РФ аЦЦП АКА АПФ

НДА (п=55) 8%* 34,6%* 12,8%* 27,5%*

рРА (п=127) 48,8% 63,5% 47,5% 55,5%

РА (п=39) 81,8%* 85,7% 53,3% 60%

РеА (п=29) 0%** 0%** 0%** 4,0%**

ОА (п=36) 3%** 0%** 3%** 3,0%**

Примечание *-р< 0,05, **-р< 0,01-достоверность различий показателей у больных НДА, РА, Pea и ОА в сравнении с рРА

В таблице 4 приведены данные, свидетельствующие о том, что наибольшей чувствительностью и высокой специфичностью для диагностики рРА обладали аЦЦП, которые не определялись у больных ОА и РеА и при этом выявлялись в 2 раза реже у больных НДА, чем у пациентов с рРА Установлено, что аЦЦП являются наиболее чувствительным маркером серонегативных по РФ вариантов РА как в дебюте, так и при длительном его

течении Чувствительность РФ для диагностики рРА оказалась существенно ниже

Результаты исследования доказали диагностическое значение определения аутоантител для верификации РА среди больных НДА По данным, представленным на рисунке 2, отмечено статистически значимое повышение диагностических титров аЦЦП у больных НДА с трансформацией в РА и отсутствие определения их диагностических титров у пациентов без трансформации в РА (р<0,01) Достоверных различий в частоте определения диагностических титров РФ, АКА и АПФ у пациентов этих групп получено не было (р>0,05)

¡И РА О не РА |

Рис 2 Частота определения диагностических титров аутоантител у больных НДА при трансформации в РА и без трансформации в РА через 12 месяцев наблюдения *-р< 0,01 -достоверность различий в частоте определения диагностических титров аутоантител у больных НДА с трансформацией в РА, в сравнении с больными без трансформации в РА

Представлялось важным изучение взаимосвязи между титрами АКА и суставным индексом Ричи, продолжительностью утренней скованности и ЦИК (1=0,32, р<0,05, г= 0,46, р<0,001, г=0,29, р<0,05, г=0,26, р<0,05, соотв ) Уровень аЦЦП имел прямые корреляционные взаимосвязи с индексом Шарпа, количеством эрозий через 12 месяцев наблюдения, СРВ и НА(} ( г=0,4, р< 0,01, г=+0,49, р=0,004, г=0,37, р< 0,01, г=0,29, р<0,05 соответственно), а титр РФ с числом эрозий через 12 месяцев наблюдения (г=+0,52 при р=0,0038) Приведенные данные дают основание считать, что АКА, аЦЦП и РФ являются маркерами неблагоприятного течения рРА и определяют его прогноз

При проведении сравнительной оценки чувствительности и специфичности РГ, УЗИ и МРТ для диагностики рРА было определено, что РГ обладает наименьшей чувствительностью для диагностики эрозивных изменений в суставах кистей при ее высокой специфичности (таблица 5)

Таблица 5

Сравнительная оценка чувствительности и специфичности рентгенографии, ультразвукового исследования и магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением для диагностики эрозивных изменений

в суставах кистей больных ранним РА (%)

% Рентгенография УЗИ МРТ с контрастным усилением

Чувствительность 27,9* 37,8* 55,0

Специфичность 91,5 80,3* 97,8

Примечание *- р < 0,05 -достоверность различий с диагностическими параметрами магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением

УЗИ признаки суставных деструкций обладали большей чувствительностью, по сравнению с РГ, однако меньшей специфичностью Наибольшая чувствительность и специфичность для выявления эрозий у больных рРА отмечена при проведении МРТ кистей

С целью определения критериев рРА методом построения классификационных кластеров были выделены наиболее значимые клинические, иммунологические и лучевые его признаки В диагностические критерии рРА вошли 1 Асимметричный олигоартрит суставов кистей (OR=5,31) 2 Положительный тест «сжатия кистей» (OR=4,97) 3. Утренняя скованность более 30 минут (OR=2,18) 4 аЦЦП >5 U/ml (OR=4,93) 5 Эрозивный артрит по данным МРТ с контрастным усилением кистей (OR=6,35) Выбранная совокупость критериев рРА обладала высокой чувствительностью и специфичностью (92,6 и 93,2% соответственно) Нами было отмечено статистически значимое повышение чувствительности отобранных критериев для диагностики рРА в сравнении с критериями РА (согласно рекомендациям ACR)

Наряду с этим были выделены 8 факторов риска для развития эрозивного артрита через 12 месяцев наблюдения (Z|) серопозитивность по аЦЦП (OR=4,87), (Z2) отек костного мозга по данным МРТ с контрастным усилением кистей (OR=4,21), (Z3) серопозитивность по РФ (OR=3,88), (Z4) гиперваскуляризация синовиальной оболочки по данным УЗИ (OR=2,96), (Z5) III степень клинико-лабораторной активности (OR=2,81), (Z6) длительность заболевания > 16 недель (OR=2,63), (Z7) утренняя скованность в дебюте >30 минут (OR=2,l 1), (Zg) дебют заболевания с артрита кистей (OR=l,98) Функция пошаговой логистической регрессии для прогнозирования эрозивных изменений при рРА имеет следующий вид у = ехр(у) / (1 + ехр(у)), где ¥ = 29,2*Z, +3,6*Z2 +0,4*Z3 + 0,9*Z4 + 0,4*Z5 + 2,7*Z6 + 1,4*Z7 - 2,9*Z8 - 2,9 при P=0,00007 Определено, что при значениях i|/ > 2,93 вероятность развития эрозивного артрита составляет более 95%, при \j/=0 вероятность развития эрозивного артрита составляет 50%, а при у < - 2,93 вероятность развития эрозивного артрита составляет менее 5% Диагностический алгоритм на основании этой функции имеет высокую чувствительность (96,42%) и специфичность (90,91%)

Для сравнительной оценки влияния сульфасалазина, метотрексата и лефлуномида на клиническое течение рРА было проведено изучение динамики клинических и иммунологических параметров, а также показателей рентгенологического прогрессирования через 12 месяцев динамического наблюдения за больными рРА

В группе больных, получавших сульфасалазин, через 12 месяцев лечения не отмечено статистически значимого уменьшения признаков клинико-лабораторной активности по динамике числа болезненных и припухших суставов, ВАШ и HAQ (р>0,05) У этой группы пациентов отмечено увеличение количества системных проявлений, по сравнению с их исходным числом (р<0,05) Эффект проводимой терапии сульфасалазином, оцениваемый по динамике индекса DAS4, расценивался как удовлетворительный (Д DAS=0,86)

Применение метотрексата и лефлуномида в течение 12 месяцев у больных рРА сопровождалось снижением показателей клинико-лабораторной активности - ВАШ, НАС?, СОЭ и СРВ (Р<0,05) Следует отметить, что по значениям ОА54 активность рРА через 12 месяцев лечения метотрексатом и лефлуномидом расценивалась как низкая, а эффект этих базисных противовоспалительных средств по его динамике определялся как хороший (Д БА8= 1,92 и 1,86 соотв) Достоверных различий в значениях этих показателей у больных рРА через 12 месяцев лечения метотрексатом и лефлуномидом выявить не удалось

60 0%

в * 50 0% 40 0%

Б 2 О К 30 0%

О О. И 7 20 0%

10 0% 0 0%

АСТ!<20% АСК20% АСК50% АСЯ70% улучшение по критериям АСИ

!В СС О МГ в ЛФ !

Рис 3 Частота клинического ответа по критериям АСЯ у больных рРА через 12 месяцев лечения СС, МТ и ЛФ Р<0,05-достоверность различий в числе ответчиков по критериям улучшения, получавших МТ и ЛФ, по сравнению с СС

Сравнительная оценка клинического ответа на терапию сульфасалазином, метотрексатом и лефлуномидом представлена на рисЗ Через 12 месяцев лечения 50 и 70% улучшение по критериям АСЯ было достигнуто у 2/3 больных, получавших метотрексат и лефлуномид Различия были статистически не достоверными Терапия сульфасалазином позволила достичь 50 и 70% улучшения клинико-лабораторных показателей по критериям АСЯ только у 1/3 больных Через 12 месяцев лечения метотрексатом и лефлуномидом была достигнута клиническая ремиссия соответственно у 29 и 34% больных У больных, получавших сульфасалазин, клиническая ремиссия не наблюдалась

Изучение динамики показателей субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови у больных рРА на фоне лечения сульфасалазином, метотрексатом и лефлуномидом исходно и через 12 месяцев показало, что у пациентов, получавших сульфасалазин, отсутствовала достоверная динамика исследуемых субпопуляций лимфоцитов, а терапия метотрексатом сопровождалась четкой тенденцией к снижению уровня СИ25+ клеток (р=0,065) При этом на фоне лечения лефлуномидом наблюдалось значительное снижение СБ25+ клеток (Р<0,05)

Таким образом, терапия метотрексатом и лефлуномидом ведет к снижению экспрессии маркеров ранней активации Т-лимфоцитов, которые, как известно, инициируют развитие патогенетических механизмов рРА

Динамика уровней цитокинов на фоне проводимого лечения сульфасалазином, метотрексатом и лефлуномидом у больных рРА представлена в таблице 6

Таблица 6

Динамика уровней цитокинов у больных рРА на фоне лечения сульфасалазином, метотрексатом и лефлуномидом

Показатели пг/мл СС (п=18) МТ (п=18) ЛФ (п=16) Р 1-2 р 3-4 р 5-6 р 2-4 р 2-6 р 4-6

А Б А Б А Б

№ колонки 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

ИЛ-10 34,3 ±3,9 11,1 ±1,3 32,7 ±4,3 17,4 ±2,5 33,0 ±8,5 18,4 ±4,7 * * * нд нд нд

ИЛ-2 25,8 ±15,4 21,7 ±9,4 21,0 ±15,0 9,01 ±3,0 26,3 ±6,8 5,07 ±2,8 нд * * * * нд

ИЛ-4 38,8 ±17,1 28,9 ±37,8 42,4 ±19,1 15,7 ±6,9 39,8 ±24,8 15,3 ±3,8 нд * * * ♦ нд

ИЛ-6 38,2 ±10,1 49,6 ±12,1 44,2 ±10,3 31,1 ± 19,8 47,7 ±20,0 18,6 ±12,4 нд нд * нд * ♦

ИЛ-10 21,8 ±5,8 24,8 ±3,5 19,4 ±4,2 13,1 ±0,7 21,2 ±2,7 12,4 ±1,7 нд нд нд нд нд нд

ФНО-а 41,9 ±9,6 28,2 ±13,2 39,4 ±3,8 21,9 ±2,5 46,5 ±15,7 27,0 ±6,8 нд нд нд нд нд нд

Примечание А-исходные значения, Б- значения через 12 месяцев, *-р<0,05, нд-различия статистически не достоверные

Данные, приведенные в таблице 6, свидетельствуют о том, что через 12 месяцев терапии сульфасалазином в крови больных рРА отмечалось

достоверное снижение уровня ИЛ-1р (р<0,05) У пациентов, получавших метотрексат, к концу исследования определялось статистически значимое снижение уровней ИЛ-ф, ИЛ-2 и ИЛ-4 (р<0,05) Через 12 месяцев терапии лефлуномидом у больных рРА наблюдалось снижение уровней ИЛ-1р , ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-6 (р<0,05) Отмечено, что содержание в крови больных рРА ИЛ-2 и ИЛ-4 к концу лечения сульфасалазином было выше, чем у больных, получавших метотрексат (р<0,05) Установлено, что у больных, получавших лефлуномид, отмечалось более существенное снижение уровней ИЛ-2, ИЛ -4 и ИЛ- 6 через 12 месяцев лечения, по сравнению с группой больных, получавших сульфасалазин (р<0,05) Уровень ИЛ-6 через 12 месяцев терапии метотрексатом оказался выше, чем после лечения лефлуномидом (р<0,05) Полученные результаты свидетельствуют о том, что терапия метотрексатом и лефлуномидом у больных рРА оказывает большее влияние на снижение уровней провоспалительных цитокинов и хемокинов, по сравнению с сульфасалазином Уровень ИЛ- 6 в крови больных рРА через 12 месяцев лечения лефлуномидом был значительно ниже, чем у больных, получавших метотрексат и сульфасалазин

Динамика показателей гуморального звена иммунитета свидетельствовала о достоверном снижении уровня через 12 месяцев терапии сульфасалазином (р<0,05) Терапия метотрексатом и лефлуномидом в течение 12 месяцев привела к достоверному снижению уровней РФ и

ЦИК

Полученные результаты дают основание считать, что метотрексат и лефлуномид оказывают более значимое влияние на улучшение клинико-лабораторных показателей больных рРА чем сульфасалазин и, следовательно, способствуют замедлению развития данного заболевания

При оценке влияния сульфасалазина, метотрексата и лефлуномида на показатели рентгенологического прогрессирования в суставах больных рРА было установлено, что через 12 месяцев лечения сульфасалазином наблюдался достоверный прирост медианы общего счета Шарпа и счета эрозий (р<0,05), в то время как на фоне терапии метотрексатом и лефлуномидом динамика

показателей рентгенологического прогрессирования была не достоверной (рис 4)

СЮ1144Й счет Счет эрозии

Шарпа

1 ■ сс а мт аз ЛФ

Рис 4 Динамика прироста медианы счета Шарпа и счета эрозий ( в относительных единицах относительно исходных значений ) через 12 месяцев лечения СС, МТ и ЛФ *р<0,05 -достоверность различий в динамике нарастания медианы общего счета Шарпа и счёта эрозий при лечении СС, по сравнению с ЛФ и МТ

Следует отметить, что за период наблюдения сульфасалазин был отменен у 69% больных, метотрексат - у 22,7% пациентов, а лефлуномид - у 19,4% обследованных Наибольшее число отмен в связи с сохраняющейся клинико-лабораторной активностью наблюдалось у больных, получавших сульфасалазин, по сравнению с пациентами, которым назначался метотрексат и лефлуномид (различия достоверны р<0,01) Число отмен из-за побочных эффектов было наибольшим у больных, получавших метотрексат, и наблюдалось в 1,5 раза чаще, чем на фоне лечения сульфасалазином (р<0,05) и в 1,7 раза чаще, чем на фоне лечения лефлуномидом (р<0,05)

Таким образом, у больных ранним ревматоидным артритом имеются существенные клинико-иммунологические особенности течения заболевания в отличие от его развернутой фазы, которые характеризуются более частым развитием асимметричного олигоартрита суставов кистей с короткой продолжительностью утренней скованности, снижением уровня СО 19+ лимфоцитов и ревматоидного фактора в сыворотке крови, а также повышением ИЛ-10 Доказана низкая чувствительность традиционных критериев РА для ранней его диагностики Определение антител к циклическим цитруллин-

содержащим пептидам, а также выявление эрозивного артрита по данным магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением кистей повышают чувствительность и специфичность диагностики его дебюта среди больных недифференцированным артритом Отмечена возможность прогнозирования развития эрозивного артрита у больных ранним ревматоидным артритом с учётом определения факторов риска, наиболее значимыми из которых являются серопозитивность по антителам к циклическому цитруллин-содержащему пептиду и отек костного мозга, определяемый при магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением кистей Проведенное исследование доказало преимущество ранней цитостатической терапии с использованием метотрексата и лефлуномида как первых базисных препаратов для лечения больных рРА

ВЫВОДЫ

1 У больных ранним ревматоидным артритом наблюдается повышение в периферической крови субпопуляций активированных Т-лимфоцитов, уровней ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-а, а также антител к циклическим цитруллин-содержащим пептидам, имеющие патогенетическое значение в развитии клинических проявлений и формировании деструкции суставов

2 При раннем ревматоидном артрите, в отличие от длительно текущего его варианта, отмечается более частое развитие асимметричного олигоартрита суставов кистей с короткой продолжительностью утренней скованности, снижение уровня СО 19+лимфоцитов и ревматоидного фактора в сыворотке крови, а также повышение ИЛ-10, являющиеся характерными клинико-иммунологическими проявлениями дебюта данного заболевания

3 Отличительными клинико-иммунологическими признаками раннего ревматоидного артрита от недифференцированного артрита являются артрит суставов кистей, положительный тест сжатия кистей, продолжительность утренней скованности более 30 минут, увеличение содержания Т-хелперов, уровня ФНО-а и антител к циклическим цитруллин-содержащим пептидам

4 Высокие титры антител к циклическим цитруллин-содержащим пептидам, а также отек костного мозга, выявляемый при исследовании суставов кистей методом магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением, являются значимыми факторами риска для развития деструктивного процесса в суставах у больных ранним ревматоидным артритом

5 Клиническая активность ревматоидного артрита, оцениваемая по значениям интегрального индекса ОА84, имеет прямые корреляционные взаимосвязи с уровнем ФНО-а, ^С, циркулирующих иммунных комплексов, ревматоидного фактора и антител к циклическим цитруллин-содержащим пептидам, что определяет прогрессирующий характер течения данного заболевания

6 Показатели здоровья больных ранним ревматоидным артритом, оцениваемые по значениям индекса функциональной активности НАС), а также число системных проявлений и количество эрозий, определяемых в суставах у этой категории пациентов через 12 месяцев наблюдения, имеют прямые корреляционные взаимосвязи с уровнем ИЛ-1р, ИЛ-6, ФНО-а, а также ревматоидного фактора и антител к циклическим цитруллин-содержащим пептидам, подтверждающие участие данных провоспалительных цитокинов и аутоантител в формировании системных проявлений и суставной деструкции

7 Повышение уровня субпопуляций поздних маркеров активации Т-лимфоцитов, ИЛ-4, ФНО-а, ревматоидного фактора, антикератиновых антител и антител к циклическим цитруллин-содержащим пептидам в сыворотке крови больных ранним ревматоидным артритом сопровождается развитием эрозивного артрита, отека костного мозга, теносиновита, а также гиперваскуляризации синовиальной оболочки, выявляемые методами лучевой визуализации

8 У больных недифференцированным артритом с трансформацией в ревматоидный артрит высокие титры антител к циклическим цитруллин-содержащим пептидам определяются значительно чаще, чем ревматоидный фактор (в 45,5 и 12,2% соответственно), что свидетельствует об их высокой

значимости для иммунологической диагностики раннего ревматоидного артрита

9 Исследование суставов кистей методом магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением имеет достоверно большую чувствительность и специфичность для диагностики эрозивного артрита у больных ранним ревматоидным артритом, по сравнению с рентгенографией и ультразвуковым исследованием

10 Разработанный алгоритм, включающий определение характера суставного синдрома (асимметричный олигоартрит суставов кистей, положительный тест сжатия кистей, утренняя скованность более 30 минут), иммунологических показателей (серопозитивность по антителам к циклическому цитруллин-содержащему пептиду), а также наличие эрозивного артрита по данным магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением имеет высокую чувствительность и специфичность (92,6 и 93,2% соответственно) для диагностики раннего ревматоидного артрита

11 Назначение больным ранним ревматоидным артритом метотрексата или лефлуномида приводит к снижению уровня Т-лимфоцитов, экспрессирующих ранний маркер активации, содержания в крови ИЛ-1 р, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, IgG, ревматоидного фактора, а также циркулирующих иммунных комплексов, что сопровождается улучшением показателей клинико-лабораторной активности по значениям индекса Ричи, DAS4, HAQ, замедлением темпов суставной деструкции, а также развитием клинической ремиссии

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 В целях прогнозирования течения раннего ревматоидного артрита рекомендуется использовать функцию у = ехр(у) / (1 + ехр(у)), где = 29,2*Z| +3,6*Z2 +0,4*Z3 + 0,9*Z4 + 0,4*Z5 +2,7*Z6 +1,4*Z7 - 2,9*ZS- 2,9, где Z, -серопозитивность по антителам к циклическому цитруллин-содержащему пептиду, Z2 - отек костного мозга по данным МРТ с контрастным усилением суставов кистей, Z3-cep0n03HTHBH0CTb по ревматоидному фактору, Z4 -

гиперваскуляризация синовиальной оболочки по данным ультразвукового исследования суставов кистей с использованием режима энергетического доплеровского картирования, Z5—III степень клинико-лабораторной активности, длительность заболевания более 16 недель, Z7 — утренняя скованность в суставах более 30 минут, Ъ% - дебют заболевания с симметричного артрита кистей При \|/ >2,93 вероятность развития эрозивного артрита составляет более 95%, при i|/=0 вероятность развития эрозивного артрита составляет 50%, а при V < - 2,93 вероятность развития эрозивного артрита составляет менее 5% 2 Определение антител к циклическому цитруллин-содержащему пептиду в титре >5U/ml имеет чувствительность 63,4 % и специфичность 98,8% для диагностики раннего ревматоидного артрита Их диагностическая ценность повышается в группе больных, у которых определяются титры РФ < 20 IU/ml, АКА(<1:10)и АПФ (<1 10)

3. Показаниями для исследования суставов кистей методом магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением для верификации ревматоидного артрита являются серонегативный по ревматоидному фактору олигоартрит суставов кистей без связи с инфекцией и признаков остеоартроза, продолжительность утренней скованности более 30 минут, а также отсутствие признаков деструктивного процесса по данным рентгенографии 4 Лечение больных ранним ревматоидным артритом, имеющих II-III степени клинико-лабораторной активности заболевания, а также эрозивные изменения в суставах, определяемые по данным рентгенографии или магнитно-резонансной томографии кистей с контрастным усилением, целесообразно начинать с таких базисных средств, как метотрексат в дозе 10 мг per os в неделю или лефлуномид в дозе 100 мг 3 дня подряд при последующем его назначении в дозе 20 мг в сутки с оценкой эффекта проводимой терапии через 12 месяцев

- Асимметричный олигоартрит мелких суставов кистей,

- Положительный тест сжатия кистей,

- Утренняя скованность в суставах более 30 минут,

г:::::..........:..„./:-:

СОЭ > 25 мм/час С - реактивный белок > 6 мг/л _ _Фибриноген > 5 г/л_ _

Определение ревматоидного фактора

РФ < 20 Ш/т1

1

РФ > 2011)/т1

Определение антител к циклическим цитруллин - содержащим пептидам |

I

Рентгенография суставов кистей и стоп

X

аЦЦП > 511/т1

~ '

Рентгенофафия кистей и стоп

Эрозивный артрит

Серонегатив- , ный ранний | ревматоидный артрит

| аЦЦП < 5Шт1 I

--4,- ;

! Недифферен-| мированный артрит

Эрозивный артрит

Серопозитивный ранний ревматоидный артрит

Отсутствие признаков деструктивного процесса

' 1 '__

МРТ с контрастным усилением кистей

Деструктивные изменения в суставах кистей

И"

Серонегативный ранний ревматоидный артрит

Рис 5 Алгоритм диагностики раннего ревматоидного артрита

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Мазуров В И Современные принципы и методы лечения ревматоидного артрита/В И Мазуров,И А Онущенко.О А Смульская,Е Г Зоткин,И Б Беляева //Новости фармакотерапии - М - 1997 -№ 2 -Т 2 - С 77-88

2 Мазуров В И Анальгетическая эффективность миакальцика у больных ревматоидным артритом /В И Мазуров, И Б Беляева, И А Онущенко, О А Смульская //Материалы юбилейной конференции, посвященной 70-летию ассоциации ревматологов России и 40-летию института ревматологии РАМН -М-1998-С 128

3 Мазуров В И Методика исследования суставов у больных ревматическими заболеваниями Учебно-методическое пособие /В И Мазуров,И А Онущенко, О А Смульская, И Б Беляева-СПб Изд Дом СПбМАПО, 1999 - 40с

4 Мазуров В И Современные принципы диагностики и лечения ревматоидного артрита /В И Мазуров, И Б Беляева, И А Онущенко, О А Смульская //Диагностика и лечение ревматических заболеваний Сб науч раб-СПб, 2000 - С 9-15

5 Смульская О А Значение суставного синдрома в дифференциальной диагностике ревматических заболеваний /О А Смульская, И Б Беляева //Диагностика и лечение ревматических заболеваний Сб науч раб - СПб, 2000 - С 8-32

6 Беляева И Б Функциональная способность больных ранним ревматоидным артритом и клинико-диагностические показатели ее ухудшения /И Б Беляева, С В Лапин, В В Соколова //Актуальные проблемы современной ревматологии Сб науч раб - Волгоград, 2004 - С 4-35

7 Беляева И Б Функциональная способность больных ранним ревматоидным артритом /И Б Беляева, С В Лапин, В В Соколова //Материалы научно-практической конференции «Социальные аспекты ревматических заболеваний» -Звенигород, 2004 - С 145

8 Беляева И Б Показатели состояния здоровья больных ранним ревматоидным артритом и клинико-диагностические параметры его ухудшения /И Б

Беляева, С В Лапин, В В Соколова //Материалы IV конференции по ревматологии Северо-Западного Федерального округа - Великий Новгород, 2004 - С 16-17

9 Беляева И Б Диагностика раннего ревматоидного артрита /В И Мазуров, И Б Беляева, С В Лапин, Ю В Автушенко, В В Соколова // Материалы IV конференции по ревматологии Северо-Западного Федерального округа -Великий Новгород, 2004 - С 83-85

10 Мазуров В И Применение мовалиса у больных ревматоидным артритом с ишемической болезнью сердца / В И Мазуров, В А Якушева И Б Беляева // Материалы IV конференции по ревматологии Северо-Западного Федерального округа - Великий Новгород, 2004 - С 204-206

11 Мазинг А В Выявление антинуклеарных антител на клеточной линии НЕр у больных ревматоидным артритом /А В Мазинг,С В Лапин, А Л Маслянский, А А Тотолян, И Б Беляева // Материалы IV конференции по ревматологии Северо-Западного Федерального округа - Великий Новгород, 2004 -С 81-82

12 Беляева И Б Принципы диагностики раннего ревматоидного артрита/ И Б Беляева, Ю В Автушенко //Актуальные проблемы современной ревматологии Сб науч раб - Волгоград, 2005 - С 18-20

13 Мазуров В И Диагностика раннего ревматоидного артрита в практике семейного врача/ В И Мазуров, И.Б Беляева // Материалы Французско-Российского конгресса семейных врачей — СПб, 2005 — С 1

14 Мазуров В И Применение мелоксикама (мовалиса) у больных ревматическими заболеваниями с сопутствующей ишемической болезнью сердца /В И Мазуров, В А Якушева, И Б Беляева // Клиническая медицина -2004 -№12 - С 54-59

15 Беляева И Б Принципы диагностики раннего ревматоидного артрита / И Б Беляева, В И Мазуров, С В Лапин, Ю В Автушенко, В В Соколова //Актуальные проблемы ревматологии Материалы IV съезда ревматологов России - Казань, 2005 - С 64

16 Беляева И Б Клинико-иммунологические взаимосвязи при раннем ревматоидном артрите /И Б Беляева, В И Мазуров, С В Лапин, И И Петрова, В В Соколова // Материалы V Северо-Западной научно-практической конференции по ревматологии - СПб, 2005 - С 68

17 Мазуров В И Ранняя диагностика ревматоидного артрита в практике семейного врача /В И Мазуров, Т.Н Трофимова, И Б Беляева, Ю В Автушенко, С В Лапин, В В Соколова // Российский семейный врач -2005 -Т 9, №1 -С 34-38

18 Автушенко ЮВ Возможности УЗИ и МРТ в диагностике раннего ревматоидного артрита / Ю В Автушенко, Т Н Трофимова, В И Мазуров, А К Карпенко, И Б Беляева //Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы лучевой диагностики заболеваний костно-суставной системы» - Барнаул, 2005 - С 3-6

19 Беляева И Б Диагностическая значимость антител к циклическому цитруллинированному пептиду при раннем ревматоидном артрите / И Б Беляева, С.В Лапин, В И Мазуров А А Тотолян //Материалы X Всероссийского научного форума «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» -СПб, 2006 - С 219

20 Раймуев К В Проблемы ревматоидного артрита /К В Раймуев, Е В Жугрова, И Б Беляева//Медлайн Экспресс - 2006 -№2 Т-С 24-31

21 Беляева И Б Значение антител к циклическому цитруллинированному пептиду в диагностике и прогнозировании течения раннего ревматоидного артрита / И Б Беляева, С В Лапин, В В Соколова // Актуальные проблемы ревматологии Материалы VI Северо-западной научно-практической конференции по ревматологии - Петрозаводск, 2006 - С 29-31

22. Беляева И Б Прогнозирование течения раннего ревматоидного артрита / И Б Беляева, В И Мазуров, Ю В Автушенко, О А Клиценко //Актуальные проблемы ревматологии Материалы VI Северо-западной научно-практической конференции по ревматологии - Петрозаводск, 2006 - С 26-29

23 Беляева И Б Распространенность раннего ревматоидного артрита в Санкт-Петербурге /И Б Беляева, Е В Яснова //Актуальные проблемы ревматологии

Материалы VI Северо-западной научно-практической конференции по ревматологии - Петрозаводск, 2006 - С 31-33

24 Беляева И Б Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду при раннем ревматоидном артрите /И Б Беляева, В В Соколова //Материалы конференции, посвященной 145-летию ФГУ СЗОМЦ «Современные диагностические и лечебные технологии в многопрофильной клинике» -СПб, 2006 - С 32

25.Беляева И Б Факторы риска развития эрозивного процесса при раннем ревматоидном артрите / И Б Беляева, В И Мазуров, Ю В Автушенко, О А Клиценко//Научно-практическая ревматология -2006 — №4 -С 21-28

26 Беляева И Б Возможности ранней диагностики ревматоидного артрита на этапе хирургического амбулаторного приема /И Б Беляева //Стационарозамещающие технологии Амбулаторная хирургия - 2006 -№3(23) - С 26-30

27 Беляева И Б Сравнительная оценка лечебного эффекта сульфасалазина, метотрексата и лефлуномида при раннем ревматоидном артрите /И Б Беляева, В И Мазуров //Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им ИИ Мечникова -2006 -№3 - С 129-132

28 Беляева И Б Антитела к циклическим цитруллин-содержащим антигенам в диагностике и прогнозировании течения раннего ревматоидного артрита / И Б Беляева, С В Лапин, А В Созина, В И Мазуров, А А Тотолян // Медицинская иммунология -2007 -Т9,№1 -С 77-84

29 Беляева И Б Распространенность раннего ревматоидного артрита в Санкт-Петербурге и особенности его диагностики / И Б Беляева, В И Мазуров // Вестник Санкт-Петербургского университета - 2007 — Сер 11 - Вып 2 -С 35-43

30 Беляева И Б Ранний ревматоидный артрит Принципы диагностики и лечения Учебное пособие /И Б Беляева, В И Мазуров, Т Н Трофимова -СПб Изд Дом СПб МАПО, 2007 -102с

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АКА - антикератиновые антитела АПФ - антиперинуклеарный фактор АФА - антифилаггриновые аутоантитела

аЦЦП - антитела к циклическому цитруллин-содержащему пептиду БПВП - базисные противововоспалительные препараты ВАШ - визуальная аналоговая шкала боли

ЛФ - лефлуномид МРТ - магнитно-резонансная томография МТ — метотрексат НДА - недифференцированный артрит ОА - остеоартроз РА — ревматоидный артрит РГ -рентгенография РеА- реактивный артрит рРА - ранний ревматоидный артрит

РФ - ревматоидный фактор СРБ - С-реактивный белок

СС - сульфасалазин УЗИ - ультразвуковое исследование ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы ACR - Американская коллегия ревматологов

CD - кластер дифференцировки лимфоцитов DAS- индекс активности заболевания HAQ-индекс функциональной активности HLA- лейкоцитарные антигены человека Ig - иммуноглобулин ИЛ - интерлейкин ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа

Подписано в печать ОЗ.07.07 г. Формат 60x84 1/16. Объем 2 п.л. Тираж 100 экэ. Заказ 233.

Типография "СП6МАП0" 191015, СПв., у/1, «прочная д. 41

Актуальность темы. Ревматоидный артрит (РА) — наиболее частое воспалительное заболевание суставов, характеризующееся эрозивным симметричным полиартритом в сочетании с системным иммуновоспалительным поражением внутренних органов. Распространённость РА в популяции по данным ВОЗ составляет от 0,5% до 1%, а у близких родственников она достигает 3 - 5% (Базоркина Д. И., Эрдес Ш., 2005; Gabriel S. Е., 2001). На долю РА приходится 10% от общего числа ревматических заболеваний, а ежегодная частота возникновения новых случаев составляет около 0,02% (Каратеев Д. Е., 2005). Согласно данным проспективных исследований продолжительность жизни больных РА уменьшается из-за органных поражений, развитие которых связывается как с прогрессированием иммуновоспалительного процесса, так и с ятрогенной иммуносупрессией (Кирикова С.Ф., Ширинский B.C., 1993). Установлено, что около 70% случаев эрозивно-деструктивных изменений в суставах развиваются в течение первых 3-6 месяцев от дебюта заболевания, что определяет неблагоприятный прогноз его течения (Борткевич О.П., 2003; Мазуров В.И., Лила A.M., 2005; Aletaha D. и соавт., 2002).

Известно, что раннему периоду РА отводится решающая роль в развитии и прогрессировать иммунного воспаления. Выделение раннего ревматоидного артрита (рРА) обусловлено необходимостью своевременного назначения базисных противовоспалительных средств, направленных на предупреждение развития деструктивных изменений в суставах и улучшение прогноза его течения (Kawakami А. и соавт., 2007).

Доказано, что Т-лимфоциты, а также цитокины и ревматоидные факторы играют важную патогенетическую роль в формировании аутоиммунного процесса при рРА (Malmstrom V. R., 2000; Meinecke I. и соавт., 2005). В настоящее время остаются до конца не изученными взаимосвязи между клиническими проявлениями рРА и иммунологическими показателями, которые могут отражать не только активность иммуновоспалительного процесса, но иметь и прогностическую значимость.

Многими исследователями отмечена трудность диагностики рРА из-за отсутствия критериальных (в соответствии с рекомендациями Американской коллегии ревматологов, 1987 г.) для развёрнутой стадии заболевания клинических, лабораторных и рентгенологических его признаков (Hakkinen А., 2001). При отсутствии классификационных критериев какого-либо ревматического заболевания и наличии персистирующего артрита одного или более суставов в настоящее время выделяется группа недифференцированных артритов (НДА) (Chan К. и соавт.,1997; Harrison В., Symmons D.,2000). Именно эта группа пациентов рассматривается как группа риска по трансформации в РА и требует дальнейшего изучения (Kaarela К. и соавт., 1993; Huizin T.W.J., 2003).

Известно, что иммунологическим маркером РА является ревматоидный фектор (РФ), который имеет низкую чувствительность в дебюте заболевания (Лапин С.В., Тотолян А.А., 2004). В настоящее время в иммунологической диагностике рРА оценивается роль семейства антифилаггриновых аутоантител (АФА) (антикератиновые аутоантитела, антиперинуклеарный фактор, антитела к циклическому цитруллин-содержащему пептиду) для его верификации у больных с серонегативным по РФ вариантом заболевания (Palosuo Т. и соавт., 2003; Meyer О., 2006).

Исследованиями последних лет доказана низкая информативность традиционной рентгенографии (РГ) кистей и стоп для верификации рРА (van der Heijde D.M. и соавт., 1992). В диагностику рРА в последние годы внедряются ультразвуковое исследование (УЗИ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) суставов кистей, однако информативность этих инновационных методов лучевой диагностики рРА требует дальнейшего изучения (McQueen F.M., 2000; Morel М., 2005).

Важным является определение прогноза течения рРА (Каратеев Д.Е,

Иванова М.М., 2001; Борткевич О.П., 2003; Kroot E.J. и соавт., 2000). Отмечено, что основными факторами риска прогрессирования рентгенологических повреждений при РА являются наличие РФ и эрозивные изменения в суставах, выявляемые на РГ. Разработанные для развёрнутой стадии РА факторы риска прогрессирования рентгенологических повреждений не подходят для его дебюта из-за низкой чувствительности и требуют дальнейших уточнений.

В настоящее время доказано, что целями лечения больных РА являются достижение клинической ремиссии, торможение прогрессирования структурных изменений в суставах, а также улучшение качества жизни больных и сохранение их трудоспособности (Насонов Е. Д., 2002; Сальникова Т. С., Балабанова Р. М., 2003; Насонов Е. Д., 2005). Известно, что из многообразия препаратов, входящих в комплекс лечения больных РА, только базисные противовоспалительные препараты (БПВП) способны затормозить прогрессирование болезни (Чичасова Н.В. и соавт., 2002; Ярёменко О.Б., 2002; Насонов Е.Л. и соавт., 2005; Fleischman R.M., 2002). Результаты ранее проведенных исследований свидетельствуют о недостаточном иммуносупрессивном действии гидроксихлорохина и сульфасалазина (СС) при их длительном назначении у больных РА (Сальникова Т.С., Балабанова P.M., 2003). «Золотым стандартом» для лечения длительно текущего РА считается метотрексат (МТ), однако показания для его применения у больных рРА до конца не определены (Насонов Е.Л., 2000). Новым и перспективным препаратом для лечения РА является лефлуномид (ЛФ). В отечественной литературе имеются лишь единичные сведения по обоснованию использования ЛФ при рРА (Чичасова Н. В. и соавт., 2004). Немногочисленны и противоречивы данные о сравнительном эффекте БПВП при рРА (Reece R.J., 2002).

Таким образом, представляются актуальными разработка алгоритма ранней диагностики РА, определение факторов риска его прогрессирования и выбор адекватных болезнь-модифицирующих противоревматических препаратов, применяемых в качестве первых базисных средств, для его лечения.

Цель: Изучить клинико-иммунологические взаимосвязи у больных ранним ревматоидным артритом, а также разработать методы диагностики и принципы его лечения.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительное изучение клинических и иммунологических показателей у больных ранним ревматоидным артритом, недифференцированным артритом, длительно текущим ревматоидным артритом, реактивными артритами и остеоартрозом.

2. Выявить факторы риска развития эрозивного процесса в суставах у больных ранним ревматоидным артритом и недифференцированным артритом.

3. Установить взаимосвязи между клиническими проявлениями и иммунологическими показателями у больных ранним ревматоидным артритом.

4. Сравнить чувствительность и специфичность рентгенографии, ультразвукового исследования и магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением суставов кистей для диагностики раннего ревматоидного артрита.

5. Определить наиболее значимые клинические, иммунологические и инструментальные признаки раннего ревматоидного артрита.

6. На основании анализа клинико-иммунологических взаимосвязей, а также чувствительности лучевых методов обследования разработать алгоритм диагностики раннего ревматоидного артрита.

7. Оценить влияние сульфасалазина, метотрексата и лефлуномида на клиническое течение раннего ревматоидного артрита.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Ранний ревматоидный артрит в сравнении с длительно текущим его вариантом характеризуется асимметричным олигоартритом суставов кистей, короткой продолжительностью утренней скованности, низким содержанием в крови В-лимфоцитов и ревматоидного фактора, а также высокими значениями IL-10.

2. При раннем ревматоидном артрите в сравнении с недифференцированным артритом отмечается поражение суставов кистей, положительный тест сжатия кистей и продолжительность утренней скованности в суставах более 30 минут, определяется повышение уровня Т-хелперов, маркеров ранней активации Т-лимфоцитов, TNF-a и антител к циклическим цитруллин-содержащим пептидам.

3. Высокие титры антител к циклическим цитруллин-содержащим пептидам и отёк костного мозга, выявляемый при магнитно-резонансной" томографии с контрастным усилением кистей, являются значимыми факторами риска для развития деструктивного процесса в суставах у больных ранним ревматоидным артритом.

4. Показатели клинико-лабораторной активности (HAQ, DAS4, СРБ) и число эрозий через 12 месяцев наблюдения у больных ранним ревматоидным артритом коррелируют с уровнем в крови субпопуляций активированных Т-лимфоцитов, IL-ip, IL-6, TNF-a, а также ревматоидного фактора и антител к циклическим цитруллин-содержащим пептидам.

5. Повышение уровня субпопуляций поздних маркеров активации Т-лимфоцитов, IL-4, TNF-a, ревматоидного фактора, антикератиновых антител и антител к циклическим цитруллин-содержащим пептидам в крови у больных ранним ревматоидным артритом сопровождается развитием эрозивного артрита, отёка костного мозга, теносиновита и гиперваскуляризации синовиальной оболочки по данным лучевых методов обследования.

6. Магнитно-резонансная томография с контрастным усилением имеет наибольшую чувствительность и специфичность для диагностики эрозивных изменений в суставах кистей у больных ранним ревматоидным артритом по сравнению с рентгенографией и ультразвуковым исследованием.

7. Разработанный алгоритм, включающий определение характера суставного синдрома (асимметричный олигоартрит суставов кистей, положительный тест сжатия кистей, утренняя скованность более 30 минут), иммунологических показателей (серопозитивность по антителам к циклическому цитруллин-содержащему пептиду), а также наличие эрозивного артрита при исследовании суставов кистей методом магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением позволяет улучшить диагностику раннего ревматоидного артрита.

8. Назначение больным ранним ревматоидным артритом метотрексата или лефлуномида приводит к значимому снижению уровня Т-лимфоцитов, экспрессирующих ранний маркер активации, IL-ip, IL-2, IL-4, IgG, ревматоидного фактора, а также циркулирующих иммунных комплексов, что характеризуется уменьшением показателей клинико-лабораторной активности, замедлением темпов суставной деструкции и развитием клинической ремиссии.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное обследование больных ранним ревматоидным артритом, позволившее установить, что у данной группы пациентов отмечается повышение в крови субпопуляций активированных Т-лимфоцитов, IL-2, IL-6, IL-10, TNF-a, а также антител к циклическим цитруллин-содержащим пептидам, имеющие патогенетическое значение в развитии клинических проявлений и формировании суставных деструкций в дебюте заболевания. При этом в сравнении с длительно текущим РА ранний РА характеризуется формированием асимметричного олигоартрита суставов кистей, короткой продолжительностью утренней скованности, низким уровнем в крови В-лимфоцитов и ревматоидного фактора, а также высокими значениями IL-10. Установлены взаимосвязи между показателями клинико-лабораторной активности (HAQ, DAS4, СРБ), а также числом эрозий через 12 месяцев наблюдения и уровнями субпопуляций активированных Т-лимфоцитов, IL-ф, IL-6, TNF-a, ревматоидного фактора и антител к циклическим цитруллин-содержащим пептидам, позволившие определить прогностические факторы прогрессирующего течения РА. Впервые показано, что наиболее значимыми факторами риска развития эрозивно-деструктивных изменений в суставах у больных ранним ревматоидным артритом являются высокие титры антител к циклическим цитруллин-содержащим пептидам, а также отёк костного мозга, выявляемый при магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением суставов кистей. Установлено, что повышение уровня субпопуляций поздних маркеров активации Т-лимфоцитов, IL-4, TNF-a, ревматоидного фактора, антикератиновых антител и антител к циклическим цитруллин-содержащим пептидам в крови больных ранним ревматоидным артритом сопровождается развитием эрозивного артрита, отёка костного мозга, теносиновита и гиперваскуляризации синовиальной оболочки по данным лучевых методов обследования. Показано, что разработанный алгоритм диагностики раннего ревматоидного артрита имеет высокую чувствительность и специфичность для его верификации у больных недифференцированным артритом. Впервые установлено, что назначение больным ранним РА адекватных доз метотрексата или лефлуномида ведёт к значимому снижению уровней Т-лимфоцитов, экспрессирующих ранний маркер активации, IL-1(3, IL-2, IL-4, IL-6, IgG, РФ и ЦИК, что сопровождается улучшением показателей клинико-лабораторой активности по значениям индексов Ричи, HAQ и DAS4.

Практическая значимость работы

Определены особенности клинических и иммунологических проявлений раннего ревматоидного артрита в сравнении с длительно текущим его вариантом и недифференцированным артритом.

Разработан алгоритм диагностики раннего ревматоидного артрита, позволяющий с высокой достоверностью верифицировать это заболевание у больных недифференцированным артритом.

Впервые показана высокая диагностическая значимость магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением для диагностики эрозивного артрита у больных ранним ревматоидным артритом по сравнению с рентгенографией и ультразвуковым исследованием.

Установлены факторы риска развития эрозивного процесса при раннем ревматоидном артрите, позволяющие прогнозировать его течение.

Показано, что назначение больным ранним РА метотрексата или лефлуномида приводит к снижению показателей клинико-лабораторной активности, замедлению темпов суставной деструкции и развитию клинической ремиссии.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автором разработана методология исследования и создана концепция алгоритма диагностики раннего ревматоидного артрита. Проведено клиническое ведение больных с изучением рентгенологических изменений в суставах и подсчётом индекса прогрессирования рентгенологических изменений по методу Шарпа, а также исследована чувствительность и специфичность методов лучевой и иммунологической диагностики раннего ревматоидного артрита. Автору принадлежит приоритет в определении факторов риска прогрессирования эрозивного процесса в суставах у больных ранним ревматоидным артритом и разработке показаний для назначения средств базисной терапии с оценкой их влияния на динамику клинических, иммунологических и рентгенологических показателей. Наряду с этим автором осуществлена статистическая обработка полученных материалов обследованных больных, на основании которых обоснованы выводы и даны практические рекомендации.

Внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены в практическую работу клиники терапии СПбМАПО, городского ревматологического центра г. Санкт-Петербурга (больница №25), Северо-Западного окружного медицинского центра Росздрава, лечебных учреждений амбулаторного звена ревматологической службы Санкт-Петербурга. Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре терапии №1 им. Э.Э. Эйхвальда с курсом ревматологии ГОУ ДПО СПбМАПО.

Формы внедрения: учебное пособие «Ранний ревматоидный артрит: принципы диагностики и лечения» (2007) с грифом УМО.

Апробация работы

Результаты работы доложены и обсуждены: на третьей Северо-Западной конференции по ревматологии (Псков, 2003 г.), четвёртой Северо-Западной конференции по ревматологии (Великий Новгород, 2004 г.), пятой СевероЗападной конференции по ревматологии (Санкт-Петербург, 2005 г.), европейском семинаре по ревматологии (Санкт-Петербург, 2005 г.), Французско-Российском конгрессе семейных врачей (Санкт-Петербург, 2005 г.), четвёртом съезде ревматологов России (Казань, 2005 г.), Невском радиологическом форуме «Наука-клинике» (Санкт-Петербург, 2005 г.), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы лучевой диагностики заболеваний костно-суставной системы» (Барнаул, 2005 г.), Всероссийской конференции «Человек и лекарство» (Москва, 2005 г.), шестой Северо-Западной конференции по ревматологии (Петрозаводск, 2006 г.), десятом Всероссийском иммунологическом форуме «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2006 г.), конференции, посвященной 145-летию ФГУ СЗОМЦ «Современные диагностические и лечебные технологии в многопрофильной клинике» (Санкт-Петербург, 2006 г.), конференции для практических врачей «Актуальные проблемы ревматологии в практике врача-терапевта» (Котлас, 2007 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 30 работ, из них 7 в журналах, рекомендованных ВАК, учебное пособие, соавтор 2 руководств «Клиническая ревматология » 2001 и 2005 гг.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 322 страницах печатного текста, состоит из введения, 6 глав собственного материала, заключения, выводов и практических рекомендаций, включает 64 таблицы, иллюстрирована 59 рисунками. Указатель литературы содержит 320 работ, из них 92 - отечественных и 228 - иностранных авторов.

ВЫВОДЫ

1. У больных ранним ревматоидным артритом наблюдается повышение в периферической крови субпопуляций активированных Т-лимфоцитов, уровней IL-2, IL-6, IL-10, TNF-a, а также антител к циклическим цитруллин-содержащим пептидам, имеющее патогенетическое значение в развитии клинических проявлений и формировании деструкции суставов.

2. При раннем ревматоидном артрите в отличие от длительно текущего его варианта отмечается более частое развитие асимметричного олигоартрита суставов кистей с короткой продолжительностью утренней скованности, снижение уровня CD 19+лимфоцитов и ревматоидного фактора в крови, а также повышение IL-10, являющиеся характерными клинико-иммунологическими проявлениями дебюта данного заболевания.

3. Отличительными клинико-иммунологическими признаками раннего ревматоидного артрита от недифференцированного артрита являются артрит суставов кистей, положительный тест сжатия кистей, продолжительность утренней скованности более 30 минут, увеличение содержания Т-хелперов, уровня TNF-а и антител к циклическим цитруллин-содержащим пептидам.

4. Высокие титры антител к циклическим цитруллин-содержащим пептидам, а также отёк костного мозга, выявляемый при исследовании суставов кистей методом магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением, являются значимыми факторами риска для развития деструктивного процесса в суставах у больных ранним ревматоидным артритом.

5. Клиническая активность ревматоидного артрита, оцениваемая по значениям интегрального индекса DAS4, имеет прямые корреляционные взаимосвязи с уровнем TNF-a, IgG, циркулирующих иммунных комплексов, ревматоидного фактора и антител к циклическим цитруллин-содержащим пептидам, что определяет прогрессирующий характер течения данного заболевания.

6. Показатели здоровья больных ранним ревматоидным артритом, оцениваемые по значениям индекса функциональной активности HAQ, а также число системных проявлений и количество эрозий, определяемых в суставах у этой категории пациентов через 12 месяцев наблюдения, имеют прямые корреляционные взаимосвязи с уровнем IL-1J3, IL-6, TNF-a, а также ревматоидного фактора и антител к циклическим цитруллин-содержащим пептидам, подтверждающие участие данных провоспалительных цитокинов и аутоантител в формировании системных проявлений и суставной деструкции.

7. Повышение уровня субпопуляций поздних маркеров активации Т-лимфоцитов, IL-4, TNF-a, ревматоидного фактора, антикератиновых антител и антител к циклическим цитруллин-содержащим пептидам в крови у больных ранним ревматоидным артритом сопровождается развитием эрозивного артрита, отёка костного мозга, теносиновита, а также гиперваскуляризации синовиальной оболочки, выявляемые методами лучевой визуализации.

8. У больных недифференцированным артритом с трансформацией в ревматоидный артрит высокие титры антител к циклическим цитруллин-содержащим пептидам определяются значительно чаще, чем ревматоидный фактор (в 45,5% и 12,2% соответственно), что свидетельствует об их высокой значимости для иммунологической диагностики раннего ревматоидного артрита.

9. Исследование суставов кистей методом магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением имеет достоверно большую чувствительность и специфичность для диагностики эрозивного артрита у больных ранним ревматоидным артритом по сравнению с рентгенографией и ультразвуковым исследованием.

10. Разработанный алгоритм, включающий определение характера суставного синдрома (асимметричный олигоартрит суставов кистей, положительный тест сжатия кистей, утренняя скованность более 30 минут), иммунологических показателей (серопозитивность по антителам к циклическому цитруллин-содержащему пептиду), а также наличие эрозивного артрита по данным магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением, имеет высокую чувствительность и специфичность (92,6% и 93,2% соответственно) для диагностики раннего ревматоидного артрита.

11. Назначение больным ранним ревматоидным артритом метотрексата или лефлуномида приводит к снижению уровня Т-лимфоцитов, экспрессирующих ранний маркер активации, содержания в крови IL-1{3, IL-2, IL-4, IL-6, IgG, ревматоидного фактора, а также циркулирующих иммунных комплексов, что сопровождается улучшением показателей клинико-лабораторной активности по значениям индекса Ричи, DAS4, HAQ, замедлением темпов суставной деструкции и развитием клинической ремиссии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В целях прогнозирования течения раннего ревматоидного артрита рекомендуется использовать функцию: у = ехр(\|/) / (1 + ехр(\|/)), где VF = 29,2*Zi +3,6*Z2 +0,4*Z3 + 0,9*Z4 + 0,4*Z5 +2,7*Z6 +1,4*Z7 - 2,9*Z8- 2,9, где Z, -серопозитивность по антителам к циклическому цитруллин-содержащему пептиду; Z2 - отёк костного мозга по данным МРТ с контрастным усилением суставов кистей; Z3 - серопозитивность по ревматоидному фактору; Z4-гиперваскуляризация синовиальной оболочки по данным ультразвукового исследования суставов кистей с использованием режима энергетического доплеровского картирования; Z5 - III степень клинико-лабораторной активности; Zs~ длительность заболевания более 16 недель; Z7 - утренняя скованность в суставах более 30 минут; Z8 — дебют заболевания с симметричного артрита кистей. При \|/ >2,93 - вероятность развития эрозивного артрита составляет более 95%, при \j/=0 — вероятность развития эрозивного артрита составляет 50%, а при \|/ < - 2,93 - вероятность развития эрозивного артрита составляет менее 5%.

2. Определение антител к циклическому цитруллин-содержащему пептиду в титре >5U/ml имеет чувствительность 63,4 % и специфичность 98,8% для диагностики раннего ревматоидного артрита. Их диагностическая ценность повышается в группе больных, у которых определяются титры РФ < 20 IU/ml, АКА (<1:10) и АПФ (<1:10).

3. Показаниями для исследования суставов кистей методом магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением для верификации ревматоидного артрита являются: серонегативный по ревматоидному фактору олигоартрит суставов кистей без связи с инфекцией и признаков остеоартроза, продолжительность утренней скованности более 30 минут, а также отсутствие признаков деструктивного процесса по данным рентгенографии.

4. Лечение больных ранним ревматоидным артритом, имеющих II-III степени клинико-лабораторной активности заболевания, а также эрозивные изменения в суставах, определяемые по данным рентгенографии или магнитно-резонансной томографии кистей с контрастным усилением, целесообразно начинать с таких базисных средств как метотрексат в дозе 10 мг per os в неделю или лефлуномид в дозе 100 мг 3 дня подряд при последующем его назначении в дозе 20 мг в сутки с оценкой эффекта проводимой терапии через 12 месяцев.

Асимметричный олигоартрит мелких суставов кистей;

Положительный тест сжатия кистей;

Утренняя скованность в суставах более 30 минут;

СОЭ > 25 мм/час С - реактивный белок > 6 мг/л Фибриноген > 5 г/л

Определение ревматоидного фактора

РФ < 20 IU/ml РФ > 20 IU/ml

1.""

Определение антител к циклическим цитруллин - содержащим пептидам Рентгенография суставов кистей и стоп аЦЦП > 5U/ml 4 аЦЦП < 5U/ml L

Эрозивный артрит

Рентгенография кистей и стоп

Недифференцированный артрит

Серопозитивный ранний ревматоидный артрит

Эрозивный артрит 1

Серонегатив-ный ранний ревматоидный артрит

Отсутствие признаков деструктивного процесса

МРТ с контрастным усилением кистей

Деструктивные изменения в суставах кистей

Серонегативный ранний ревматоидный артрит

Рис. 59. Алгоритм диагностики раннего ревматоидного артрита

288