Клинико-иммунологические аспекты несостоявшегося аборта

Гараева, Лариса Назировна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Клинико-иммунологические аспекты несостоявшегося аборта

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Гараева, Лариса Назировна Уфа 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-иммунологические аспекты несостоявшегося аборта

На правах рукописи

ГАРАЕВА ЛАРИСА НАЗИ РОВНА

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ НЕСОСТОЯВШЕГОСЯ АБОРТА

14.00.01 - акушерство и гинекология 14.00.36 - аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Уфа-2005

Работа выполнена на кафедрах акушерства и гинекологии №1 и лабораторной диагностики института последипломного образования Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Хамадьянов Ульфат Рахимьянович доктор медицинских наук, профессор Мавзютов Айрат Радикович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Долгушина Валентина Федоровна доктор медицинских наук, профессор Хайруллина Раиса Масгутовна

Ведущая организация: Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

Защита состоится аы 2005 г. в /у________часов на заседании

диссертационного совета К 208.006.01. при ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ и СР РФ по адресу: 450001, г. Уфа, ул. Ленина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ и СР РФ

Автореферат разослан фФалД 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

И. Р. Рахматуллина

152

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы несостоявшегося аборга в настоящее время связана с высокой частотой его в структуре причин репродуктивных потерь- 10-20%. Удельный вес случаев замершей беременности среди самопроизвольных абортов достигает 40% (Серова О. Ф. с соавт., 2001, 2004; Сидельникова В. М., 2002; Винницкий О. И., 1988), а на ранних сроках- 45-86,6% (Подзолко-ва Н. М. с соавт., 2003; Салов И. А., 1998).

Причины задержки эмбриона в полости матки после его гибели и факторы, обусловливающие патологическую инертность матки, точно не установлены. Наиболее часто в качестве них рассмагриваются эндокринные и иммунные нарушения у матери, инфекция (местная и общая), хромосомные аномалии. В то же время в 26-66% случаев причина остается неустановленной (Аржанова О. Н. с соавт., 2002; Серова О. Ф. с соавт., 2001; Винницкий О. И., 1998). Последнее определяет необходимость четких представлений о патогенезе указанной патологии беременности, поскольку открывает возможность своевременной и адекватной патогенетической коррекции. Одним из подходов, который может иметь перспективу, является изучение несостоявшегося аборта с иммунологических позиций, так как установлено, что для нормального течения процессов имплантации, роста и развития эмбриона необходимо состояние локальной иммуносунрессии в эндометрии магери (Бондарен-ко Г. И. и соавт., 1997; Говалло В. И., 1987).

Вышеизложенное обусловливает необходимость изучения этиологии и патогенеза несостоявшегося аборта и, в частности, аспектов, относящихся к цитокинам и связанных с ними дисрегуляторных процессов, поскольку это позволит оптимизировать диагностические и лечебные мероприятия при указанной патологии.

Цель исследования. Разработка прогностических критериев несостоявшегося аборта на основании комплексной клинико-иммунологической характеристики больных и н а го морфологи ческой оценки ворсин хориона, межворсинчатого пространства и эндометрия при указанной пато^дгии. . .......

РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА

Задачи исследования:

1. Социально-гигиеническая и эпидемиологическая характеристика факторов риска, способствующих возникновению несостоявшегося аборта.

2. Клинико-лабораториая оценка состояния женщин с неразвивающейся беременностью.

3. Характеристика иммунологической реактивности, связанной с изменением цитокинового профиля у женщин с несостоявшимся абортом в динамике.

4. Патоморфологическая характеристика состояния эндометрия, ворсин хориона и межворсинчатого пространства у женщин с замершей беременностью.

5. Анализ полученных данных с позиции выявления наиболее прогностически информативных признаков, значимых для патогенетической коррекции.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В первую половину беременности определяющими патологический характер её течения являются изменения иммунного статуса и связанные с ними системные эффекты.

2. Иммунологические процессы сопровождаются структурными изменениями эндометрия и ворсин хориона, проявляющимися воспалительными процессами в эндометрии, нарушением дифференцировки децидуальньтх клеток, влиянием на дифференцировку клеток трофобласта.

Научная новизна исследования. Установлено патогенетическое и прогностическое значение определения цитокинового профиля сыворотки крови при несостоявшемся аборте. Показано, что для данной патологии характерно достоверное повышение уровня 1Ь-1р, 1Ь-2, 1Ъ-4, ТОТ-а, й-СЗР. Определена диагностическая ценность оценки цитокинового профиля сыворотки крови (1Ир, \Ь-2, 1Ь-4, 1Ь-6, Т>1Р-а,0-С8Р) у пациенток с несостоявшимися абортами до и после прерывания беременности в течение первого часа и на 3-й сутки.

Впервые показаны морфометрические особенности ворсин хориона, межворсинчатого пространства и эндометрия, позволяющие предположить причину возникновения несостоявшегося аборта.

Выявлены^йЩр^Ч^Ц» данных анамнеза, клинико-лабораторного, им-

мунологическог$?обйгёА(Увания к патоморфологических изменений в ворси***

нах хориона, межворсинчатом пространстве и эндометрии, что позволило установить 5 патогенетических вариантов несостоявшегося аборта, имеющих существенное значение для прегравидарной подготовки, ранней диагностики и прогнозирования возможных осложнений беременности и по-слеабортного периода.

Практическая значимость работы. Охарактеризована социально-эпидемиологическая ситуация по несостоявшемуся аборту в г. Уфе и выявлена тенденция к увеличению его частоты (в среднем на 23,2% ежегодно) среди женщин из категории служащих (48,8%), а также состоящих в гражданском браке (31,5%). Установлены факторы повышенного риска возникновения несостоявшегося аборта: нарушение микроэкосистемы влагалища (56%), венерические и паравенерические инфекции в анамнезе (35,9%), невынашивание беременности (27,4%), нарушения менструальной функции (9,4%), что позволяет уже на этапе прегравидарной подготовки исключить инфекционную и гормональную патологию, а при обнаружении их провести соответствующую коррекцию.

Доказано, что в структуре несостоявшегося выкидыша гибель эмбриона/плода имеет место в 62%. анэмбриония - в 38% случаев. В послеаборт-ном периоде динамическое определение уровня цитокинов позволяет прогнозировать риск воспалительных осложнений. При этом практическое значение имеет отнесение женщин к 5 установленным вариантам течения несостоявшегося аборта, предполагающим причину возникновения данной патологии беременности, прогнозировать возможные воспалительные осложнения в послеабортном периоде и назначить своевременную корригирующую терапию.

Внедрение результатов работы в практику. Материалы диссертации опубликованы в печати, используются в работе женских консультаций, в гинекологическом отделении ГКБ № 21 г. Уфы, в отделении восстановительного лечения беременных Республиканского перинатального центра г. Уфы, в педагогическом процессе кафедры акушерства и гинекологии № 1 Башкирского государственного медицинского университета.

Апробация. Материалы рабсмы представлены на Международном Конгрессе «Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний» (Москва, 2003); 5-й Тихоокеанской международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной профилактической и клинической медицины» (Владивосток, 2004); VI Российском Форуме «Мать и дитя» (Москва, 2003); IX Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2004); III конференции иммунологов Урала (Челябинск, 2003); 69-й Республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых Республики Башкортостан с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2004).

Работа апробирована на совместном заседании проблемной комиссии по акушерству и гинекологии, сотрудников кафедр акушерства и гинекологии № 1, 2, НПО БГМУ и кафедры лабораторной диагностики НПО БГМУ «11» февраля 2005 г.

Публикации. Результаты исследований отражены в 15 публикациях (7 статьях и 8 тезисах докладов, представленных на 3 - международных и 3 -всероссийских конференциях).

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», шести глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, приложения. Работа изложена на 146 страницах машинописного текста, содержит 25 таблиц и 17 рисунков.

Список литературы включает 224 источников (117 - отечественных и 107 -зарубежных авторов).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. В соответствии с целью исследования проведена оценка эпидемиологической ситуации, складывающейся в связи с несостоявшимся абортом (по данным Уфимского филиала РФОМС за 2000-2002 гг.). Общее количество женщин с указанной патологией в этот пе-

риод в г. Уфе составило 1252, Возрастные группы, социально-гигиенические и психологические аспекты, экстрагенитальная и геннтальная патология, исходы предшествующих беременностей оценивались в ходе анализа анкет, заполненных 260 пациентками гинекологических отделений ГКБ № 18 и 21. Объектом клинико-лабораторного исследования явились 84 женщины с несостоявшимся абортом, госпитализированные в профильные отделения ГКБ № 18 и 21 в 2002 году.

Несостоявшийся аборт диагностировали по несоответствию размеров матки сроку беременности, что в 71 случаях подтверждено УЗИ. Лабораторно-клиническое обследование больных проводилось в соответствии с медико-экономическими стандартами.

Микрофлору влагалища оценивали при использовании общепринятых микроскопических и культуральных методов. Патогенные и внутриклеточно-паразитирующие микроорганизмы выявляли с применением метода флюоресцирующих антител (МФА), полимеразно-цепной реакции (ПЦР), иммунофер-ментного анализа (ИФА).

Цитокиновый профиль количественно оценивали иммуноферментным методом при исследовании сывороток крови 33 пациенток из группы наблюдения с использованием стандартных тес i-систем («Протеиновый контур», г. Санкт-Петербург). При этом непосредственно определяли содержание в крови больных интерлейкинов ф, 2, 4, 6, фактора некроза опухолей a (TNF-cx), грануло-цитостимулирующего фактора (G-CSF). Результаты оценивали в сравнении со среднестатистическими нормами (Тиц Н., 1997) и данными, полученными при исследовании сывороток 21 здоровой беременной, поступившей на медицинский аборт по социальным показаниям, а также 30 практически здоровых небеременных женщин.

Патоморфологическое исследование абортного материала 31 пациентки проводили при помощи окулярной тестовой системы Автандилова Г. Г. со 100 точками. Измеряли длину, ширину и площадь ворсин, относительную площадь желез, сосудов и стромы эндометрия. Подсчитывали количество лимфоцитов, лейкоцитов, фибробластов и клеток Кащенко-Гофбауэра, количество цито- и синцитиотрофобласта на поверхности каждой из 20 ворсин

плаценты каждой пациентки. Подсчитывали количество лимфоцитов, лейкоцитов и децидуальных клеток в эндометрии в 20 полях зрения при увеличении 400 раз. Полуколичественно оценивали степень созревания децидуальных клеток, высоту эпителия желез эндометрия, степень воспалительных изменений в области сосудов, степень тромбоза сосудов эндометрия, степень склероза ворсин, наличие фибрина в мсжворсинчатом пространстве. Степень фибриноидных изменений на поверхности ворсин оценивали в процентном отношении ко всей площади ворсины.

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета программ «8ТАТ18Т1СА 6,0».

Результаты исследования и их обсуждение. Анализ данных показал, что в г. Уфе за период 2000-2002 гг. отмечалась тенденция к увеличению числа случаев несостоявшегося аборта на 21,5% преимущественно среди женщин из категории служащих (48,8%), находящихся в незарегистрированном гражданском браке (31,5 против 16,7% группы сравнения). Для повышения риска развития несостоявшегося аборта анамнестически наиболее значимыми оказались нарушения менструального цикла (9,4%), невынашивание беременности (27,4%), наличие венерических и паравенерических инфекций в прошлом (35,9%), воспалительные заболевания матки и ее придатков (35,3%), патология шейки матки (25,9%). Из сопутствующих заболеваний при несостоявшемся аборте в анамнезе превалировали хронический тонзиллит, черепно-мозговые травмы, заболевания почек и мочевыделительной системы, патология желудочно-кишечного тракта и эндокринной системы

В соответствии с поставленными целями и задачами проведено рандомизированное исследование анамнестических, клинических, лабораторных особенностей 84 пациенток с несостоявшимся абортом, которые составили основную группу. Средний их возраст составил 26,8±0,7 л.

По результатам УЗИ несостоявшийся выкидыш по типу гибели эмбриона/плода у беременных группы наблюдения встречался в 1,6 раз чаще, чем несостоявшийся аборт по типу анэмбрионии. При этом у пациенток с анэмбрионией средний возраст был достоверно больше и составлял 28,1±1,2 лет, тогда как у пациенток с погибшим эмбрионом/плодом - 24,7±0,7 лет.

В 48% указанная патология диагностировалась на сроке гестации 5-7 недель и в 39%-в 8-12.

В 16,7% случаев у пациенток имела место анемия легкой и средней степени тяжести. Среднее число лейкоцитов и относительное количество лимфоцитов периферической крови у женщин с несостоявшимся абортом достоверно не отличались от среднестатистических норм при физиологической беременности. Однако количество нейтрофилов в периферической крови достоверно превышало показатели, свойственные физиологическому процессу гестации (Шмагель К. В. с соавт., 2003). Существенные сдвиги у пациенток с неразвивающейся беременностью были выявлены в плазменном звене системы гемос1аза и характеризовались повышением уровня фибриногена, снижением ПТИ.

Полученные ранее данные указывали на урогенитальные инфекции, как на наиболее существенную причину несостоявшегося аборта (Газазян М. Г. с соавт., 2003; Мещерякова А. В. с соавт., 2001; Кошелева Н. Г., 1996). Однако нами трихомонадный вагинит был верифицирован серологически (ИФА) и ПЦР лишь у 1(1,2%) пациентки, уреаплазменная инфекция у 3 (3,6%) (ПЦР, ИФА), микоплазменная у 1 (1,2%) (ПЦР, ИФА), хламидийная у 1 (1.2%) (ПЦР), сифилитическая у 2 (2,4%) и только в 3 случаях - Т^опсНк В то же время бактериальный вагиноз регистрировался у 34 (41%) пациенток с несостоявшимся абортом, а в сочетании с вагинальным кандидозом - у 2 (2%).

Для оценки иммунологического статуса у 33 пациенток основной группы при поступлении в стационар, после аборта и на 3-й сутки после прерывания беременности в сыворотке крови определялись уровни цитокинов (1Ь-1р, 1Ь-2, 1Ь-4. 1Ь-6. ТОТ-а, С-С8Р). В качестве контрольных исследовались уровни цитокинов 21 беременной с нормально прогрессировавшей беременностью, поступившей на медицинский аборт по социальным показаниям, и 30 практически здоровых небеременных женщин. У беременных уровень цитокинов определяли при поступлении и в течение первого часа после прерывания беременности.

По нашим данным физиологический процесс гестации сопровождался значительным увеличением концентраций 1Ь-2,1Ь-6, ТОР-а, и значительным сни-

жением уровней 1Ь-1р, б-СвР в сыворотке крови (р<4),05). Показатели 1Ь-4 имели тенденцию к понижению, хотя разница не была статистически достоверной (р>0,05) (таблица 1).

Таблица 1

Цитокиновый профиль у здоровых беременных до и после прерывания

беременности и у здоровых небеременных женщин, М±ш

1Ь1р 1Ь-2 ГЬ-4 ПЧР-а С-СБР

Среднестатисгические нормы (Тиц Н., 1997)

41,7±16,4 26,9±8,8 42,1±8Д 14,8±93 35,7±7,2 703±25,9

Группа кон гроля (здоровые небеременные женщины)

44,9±5,8 5,6±1,9* 28,4±5,4 26Д±2,3 31,4±6,4 0,0028±0,0008*

Группа контроля (здоровые беременные -1 анализ)

24,3±4,2*'** 17,7±4,9** 18,2±2,2* 236,0±4 !,()*•** 75,6±16,7*'** 0,0008±0,0002*'**

Груши конгроля (здоровые беременные - и анализ)

49,0±13,7 18,5±3,7** 17Д±2,1* 231,0±40,2*'** 96,1 ±23,2*'** 0,0006±0,0001 *■**

* Различия достоверны относительно среднестатистических норм. ** Различия достоверны относительно группы контроля (здоровые небеременные женщины).

В течение первого часа после прерывания физиологической беременности в сыворотке крови отмечена положительная динамика уровней 1Ь-1р, 2, ТОТ-а и снижение 11,-4, 1Ь-6, 0-С8Р относительно исходных показателей (р>0,05). Выявленные у здоровых беременных женщин изменения, вероятно, могли быть связаны с реакцией организма на перенесенное оперативное вмешательство в условиях характерного для беременности гормонального и цитокинового фона. У здоровых беременных отмечалось увеличение соотношений 1Ыр/1Ь-4, 1Ь-2/1Ь-4, 1Ь-6/1Ь-4, ТЫР-а/И-4 и уменьшение в-С8Р/1Ь-4 в сравнении с практически здоровыми небеременными женщинами (таблица 3). У пациенток с несостоявшимся абортом при поступлении наблюдалось значительное повышение уровней 1Ь-1р, 11.-2, 1Ь-4, ТЫР-а, в-С8Р, тогда как концентрации 1Ь-6 практически не отличались от здоровых беременных (таблица 2).

Таблица 2

Уровень цитокинов у пациенток с несостоявшимся абортом и у здоровых беременных до прерывания беременности, М±т

JL-lß IL-2 1L-4 IL-6 TNF-a G-CSF

Здоровые беременные

24,3±4,2 17,7±4,9 18,2±2,2 236,0±41,0 75,6±16,7 0,0008±0,0002

Пациентки с несостоявшимся абортом

434,4±128,9* 240,0±74,1* 61,5±19,9* 229,6±36,3 619,1±182,8* 0,006±0,001*

* Различия достоверны относительно здоровых беременных.

» У пациенток с несостоявшимся абортом отмечалось увеличение соотношений

1Ъ-1 р/ГЬ-4,1Ъ-2/ГЬ-4, Т№-<х, 0-С8Р/1Ь4 на фоне снижения 1Ь-6ДЬ-4 в сравнении с практически здоровыми беременными ("таблица 3). Повышение 1Ь-4 при несостоявшемся аборте может свидетельствовать о развитии поздней фазы воспаления, однако, как следует из таблицы 3, уровень провоспалительных цитокииов увеличивается ещё больше, что позволяет нам сделать вывод о сдвиге цитокинового профиля при данной патологии беременности по воспалительному типу.

Таблица 3

Соотношения цитокинов с 1Ь-4 у здоровых беременных,

небеременных женшин и у пациенток с несостоявшимся абортом

Группы женшин IL-Iß/fL-4 IL-2/1L-4 IL-6/IL-4 TNF-a/IL-4 G-CSF/IL-4

Здоровые небеременные 3,5 оа 0,9 0,4 6,7 5

Здоровые беременные 4,1 1,0 13,0 4,5 3,9 3

11ациентки с несостоявшимся абортом 7,1 3,9 3,7 10,1 6,9 5

После прерывания беременности у пациенток с несостоявшимся абортом в течение первого часа отмечалось значительное снижение уровня Т№-а и повышение С-С8Р, тогда как концентрация 11.-6 практически не изменялась. Показатели 1И р, 1Ь-2,11.-4 имели тенденции к снижению. На третьи сутки после аборта наблюдалось значимое снижение уровней 1Ь-1(3, ГЬ-2, 11-4, ТОТ-а, незначительное -1Ь-6 и повышение О-СБР (таблица 4).

Таблица 4

Уровни цитокинов при несостоявшемся аборте в динамике (до и после прерывания беременности в течение первого часа и на 3-й сутки)

Показатель 1ЫР, пг/мл JL-2, III /мл IL-4, пг/мл 1L-6, пг/мл TNF-a, нг/мл C-CSF, иг/мл

Уровень цитокинов до прерывания беременности (I анализ)

М±ш 434,4± 128,9 240,0±74,1 61,5±19,9 229,6±36,3 619,1±182,8 5,5±2,1

Уровень цитокинов в течение 1 часа после прерывания беременное ги (И аналш)

VUm 424,6± 157,1 211,3*79,5 54,9±17,8 231,1 ±36,9 480,7± 186,5 7,0±3,0

% от I анал. 97,7 88,0 89,0 100,7 77,7* 155,8*

Уровень цитокинов на 3 суцси после прерывания беременности (111 анализ)

М±т 285,7±136,4 165,0±70,0 36,3±12,2 196,8±46,8 297,7±147,0 50,0±40,0

% от I анал. 65,8* 68,8* 59,0* 85,7 48,1* 1202,3*

%т II анал 67,3** 78,1** 66,1** 85,2 61,9** 771,6**

* р<0,05 по отношению к данным при поступлении (1 анализ). ** р*^0,05 по отношению к данным после прерывания беременности в течение первого часа (II анализ).

Для несостоявшегося аборта было характерно повышение средних уровней IL-lp, IL-2, 1L-4, TNF-a, G-CSF, которое, однако, наблюдалось не у всех пациенток. В частности наличие у пациенток венерических или паравенерических инфекций в прошлом, наличие сифилитической инфекции на момент поступления сопровождалось исходно повышенными концентрациями IL-4 и TNF-a, которые не снижались или даже увеличивались в 1ечение первого часа после прерывания беременности. Кроме того, наличие сифилитической инфекции прогнозировало более высокие уровни G-CSF на 3-й сутки после аборта. Наличие повышенного уровня TNF-u объясняется участием данною цитокина в любых воспалительных, в том числе инфекционных процессах (Sato Т. A. et al., 2003; Володин Н. Н. с соавт , 2001). Повышение 1L-4 возможно свидетельствует о переходе воспаления в поздпюю фазу (Абаджиди М. А. с соавт., 2002). Приведенные данные, с учетом литературных сведений (Сидельникова В. М., 2002), могут указывать на генерализованную активацию иммунной системы организма и косвенно свидетельствовать о длительно текущих воспалительных процессах (Тетруашвили Н. К. с соавт., 1999).

Наличие экстрагенитальной патологии, по нашим данным, тоже оказывает влияние на цитокиновый профиль пациенток с несостоявшимся абортом. Так наличие у больной анемии прогнозировало значительное повышение уровня G-CSF на 3-й сутки после прерывания беременности, что, по-видимому, связано с гечопоэтичсскими свойствами данного цитокина.

Проведенные нами корреляционный и факторный анализы показали, что в зависимости от анамнестических особенностей пациенток при данной патологии беременности отмечается отличие в строении ворсин хориона, межворсинчатого пространства, эндометрия, картины крови и уровней цитокинов в динамике. Так в зависимости от анамнестических, клинических, морфологических и лабораторных данных дифференцировано 5 фупп пациенток с несосюявшимся абортом, характеризующихся достоверными различиями.

1. Пациентки с неотягощенным гинекологическим анамнезом.

2. Пациентки с отягощенным гинекологическим анамнезом.

3. Пациентки с несостоявшимся абортом в анамнезе.

4. Пациентки с гипофункцией желтого тела.

5. Пациентки, имевшие в прошлом случаи медицинских абортов, инфицированных абортов, венерических и паравенерических инфекций.

Для пациенток с несостоявшимся абортом и неотягощенным гинекологическим анамнезом был характерен острый воспалительный процесс в ворсинах хориона, который мог привести к нарушению дифференцировки ворсин и нарушению инвазии трофобласта, воспалительные изменения в межворсинчатом пространстве и нарушение дифференцировки децидуальных клеток В периферической крови у них определялось большее относительное количество моноцитов и сегментоядер-ных нейтрофилов, в сравнении с женщинами других групп, что свидетельствует о влиянии несостоявшегося аборта на весь организм в целом. В пользу этого свидетельствует увеличение уровней IL-lß, IL-6, TNF-a, G-CSF в сыворотке крови. Полученные прямые достоверные корреляционные связи сывороточных уровней 1Ь-lß и TNF-a с числом клеток цитотрофобласта подтверждаются данными литературы о негативном влиянии избыточного количества провоспалительных цитокинов на формирование и инвазию трофобласта (Сидельникова В. М„ 2002; Сидельнико-ваВ.В, 2002; Han-Zoric, 2002; Мещерякова, 2001; Hill, 1995). Кроме того, уровни

1Ири Т^-а были обратно связаны со степенью зрелости децидуальных клеток и объясняли преобладание в эндометрии низкодифференцированных децидуальных клеток. После прерывания беременности в течение первого часа в сыворотке крови у пациенток с острым воспалением ворсин отмечено повышение концентрации 1Ь-1 р, в-СЗР. На 3-й сутки после прерывания несостоявшегося аборта в сыворотке крови у пациенток с острым воспалением ворсин уровни 1Ир, ТЫГ-и, О-СЯР снижались, но происходило повышение уровни 1Ь-2, 1Ь-б, что свидетельствовало о развитии поздней фазы воспаления.

В отличие от вышеуказанного для пациенток с отягощенным гинекологическим анамнезом было характерно наличие хронического эндометрита, поскольку в эндометрии обнаруживались тромбозы и продуктивный васкулит. Для них было характерно уменьшение относительной площади желез эндометрия, что также согласуется с литературными данными и свидетельствует об эндометриальной причине несостоявшегося аборта, поскольку нарушается выработка зндометриальных белков, необходимых для развития эмбриона и плаценты (СероваО. Ф. с соавт., 2004). Кроме того, нарушался процесс децидуализации, поскольку степень зрелости децидуальных клеток также снижалась. В периферической крови увеличивалась СОЭ и относительное количество лимфоцитов, и уменьшалось относительное число моноцитов. Для пациенток этой группы исходно высокие уровни исследованных нами цитокинов не были характерны. Так в течение первого часа после аборта отмечалось увеличение 1Ь-4 в сыворотке крови, а на 3 сутки - более высокие концентрации 11,-113 и ТЫР-а.

Для пациенток с несостоявшимся абортом в прошлом по данным факторного анализа характерно наличие склеротического изменения ворсин хориона, что, по-видимому, приводило к нарушению питания эмбриона и его последующей гибели. При этом не наблюдалось увеличение уровней цитокинов до и в течение первого часа после прерывания беременности. Однако на 3 сутки наблюдалось повышение уровня 1Ь-2, возможно, связанное с его способностью усиливать синтез УЕОР-С, необходимого для эндотелиальной дифференциров-ки после инструментальных вмешательств (1л X. Р. # а1., 2001).

При несостоявшемся выкидыше также имела место гипофункция желтого тела, сопровождавшаяся снижением васкуляризации ворсин, увеличением количества

фибробластов. Эндометрий у пациенток с гипофункцией желтого тела характеризовался уменьшением относительной площади сосудов, увеличением относительной площади стромы за счет малых и больших децидуальных клеток, увеличением количества лимфоцитов, отсутствием увеличения числа лейкоцитов. Эти особенности, по некоторым данным, также косвенно свидетельствовали о гипофункции желтого тела, снижении уровня стероидных гормонов, оказывающих иммуносупрсс-сивное действие (Саидова Р. А. с соавт., 2004; Овсянникова Т. В. с соавт., 2004). Указанное коррелировало с высокой вероятностью развития бактериального ваги-ноза. Гормональные нарушения были сопряжены с увеличением относительного числа эозинофилов, уровня фибриногена в крови, о чем свидетельствовало увеличение количества фибрина в межворсинчатом пространстве (Милованов А. П. с соавт., 2001). Полученные нами результаты и данные литературы о влиянии цитоки-нов на коагуляцию (Батурина Т. В. с соавт., 2004; Kaplan Р. В. et al„ 2003; Симбир-цев А. С., 2002) позволяют предположить, что выявленные изменения показателей плазменного звена системы гемостаза у пациенток с несостоявшимся абортом и гипофункцией желтого тела происходят не только в связи с непосредственным влиянием неразвивающейся беременное™, но и в результате участия цитокинов, поскольку, они сопровождались у наших больных исходно повышенными сывороточными уровнями IL-Iß и TNF-o.. Уже в течение первого часа после прерывания неразвивающейся беременности у пациенток с гипофункцией желтого тела наблюдалось снижение IL-lß и TNF-a. Повышение уровня остальных цигокинов во всех трех образцах сыворотки было не характерно.

Для пациенток, имевших в прошлом случаи медицинских и инфицированных абортов, венерических и паравенерических инфекций, было характерно обострение хронического эндометрита, увеличение количества фибриноида в ворсинах хориона. В пользу обострения хронического эндометрита в известной степени свидетельствовало увеличение количества лейкоцитов в крови и уровня сывороточных цитокинов, наблюдаемые до прерывания беременности. Цитокиновый профиль характеризовался увеличением концентраций IL-2, IL-4, TNF-a, G-CSF. Повышение IL-2, IL-4, G-CSF отмечается в поздней фазе воспаления, а повышение TNF-a говорит о наличие острого воспалительного процесса, что укладывается в клинику обострения хронического эндометрита (Антонов В. Г, с соавт., 2004;

Абаджиди М. А. с соавт., 2002; Хаитов Р. М. с соавт.. 2000). В течение первого часа после прерывания беременности сохранялись повышенными уровни 1Ь-2,1Ь-4, ТЫР-а и повышались исходно низкие уровни 1Ь-1[3, 1Ь-6. На 3 сутки у данной группы пациенток показатели 1Ь-1р, И.-6. ТЫР-а в сравнении с пациентками других групп оставались более высокими, что свидетельствует о продолжающемся остром процессе в эндометрии.

Особенности динамического изменения уровней цитокипоп при различных вариантах течения несостоявшегося аборта представлены на рисунке 1.

Рис. I Уровни сывороточных цитокинов в зависимости от несостоявшегося аборта

варианта течения

Выводы

1. Группу риска несостоявшегося аборта преимущественно составляют женщины из категории служащих, для которых характерно наличие в анамнезе нарушений менструальной функции, невынашивания беременности, венерических и паравенерических инфекций, воспалительных заболеваний матки и ее придатков, патологии шейки матки и экстрагенитальной патологии в виде хронического тонзиллита, черепно-мозговых травм, заболеваний почек и мочевыделительной системы, патологии желудочно-кишечного тракта и эндокринной системы,

2. При несостоявшемся аборте имеет место значительное увеличение относительного количества нейтрофилов периферической крови и нарушения плазменного звена системы гемостаза, заключающиеся в увеличении содержания фибриногена, снижении протромбинового индекса. Указанные изменения сопровождаются нарушениями микроэкосистемы влагалища.

3. Исходный профиль цитокинов крови у здоровых беременных в I триместре гсстации характеризуется существенным снижением IL-! ß, G-CSF, незначительным - IL-4 и выраженным увеличением TNF-a, IL-2 и IL-6 в сравнении с небеременными женщинами. После прерывания нормально протекавшей беременности в течение первого часа отмечается тенденция к дальнейшему снижению уровня G-CSF, IL-4 и увеличению TNF-a, IL-2. Концентрации IL-lß и IL-6 изменяются в диаметрально противоположных направлениях (повышение и снижение, соответственно).

4. Для несостоявшегося аборта характерны высокие уровни IL-lß, IL-2, TNF-a, G-CSF и TL-4, После прерывания беременности происходит снижение концентраций IL-lß, IL-2, IL-4 и TNF-a, а на 3 сутки к указанному присоединяется уменьшение уровня IL-6 на фоне нарастания содержания G-CSF.

5. Исходно повышенный уровень провоспалительных цитокинов у беременных с несостоявшимся выкидышем прямо коррелирует с изменениями плазменного звена гемостаза, связанными с увеличением уровня фибриногена и снижением протромбинового индекса. Установлена отрицательная взаимосвязь TL-1 ß, IL-4 и TNF-a с коэффициентом зрелости децидуальных клеток.

6. Определение варианта течения несостоявшегося аборта с учетом анамнестических, клинико-лабораторных, патоморфологических особенностей позволяет назначать соответствующую корригирующую терапию.

Практические рекомендации

На основании комплексных исследований разработан алгоритм диагностических мероприятий, включающий несколько этапов:

1. На этапе прегравидарной подготовки и/или во время беременности рекомендуем анкетирование с последующим отнесением к группе риска возникновения несостоявшегося аборта женщин из среды служащих, имевших случаи невынашивания беременности, с нарушениями менструального цикла, с отягощенным гинекологическим и соматическим анамнезом для проведения соответствующего обследования и корригирующей терапии.

2. Во время беременности при выявлении нарушений плазменного звена системы гемостаза, а также повышения уровней 11.-1(3, IL-2, IL-4, TNF-a, G-CSF в сыворотке крови рекомендуем УЗИ полости матки для исключения патологии плодного яйца

3. Рекомендуем дифференцировать пациенток с несостоявшимся абортом в зависимости от анамнестических, клинических, лабораторных (OAK, коагулограмма, цитокиновый профиль в динамике) данных, морфотипа абортного материала по одному из 5 вариантов несостоявшегося аборта для определения тактики ведения послеабортного периода и последующей прегравидарной подготовки.

4. Для рационального ведения послеабортного периода, дифференцированной прегравидарной подготовки и обследования в процессе последующей беременности рекомендуем следующий алгоритм:

АЛГОРИТМ ВЕДЕНИЯ ЖЕНЩИН ГРУППЫ ВЫСОГО РИСКА ВОЗНИКНОВЕНИЯ НЕСОСТОЯВШЕГОСЯ АБОРТА

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Герпесвирусы в этиологии неразвивающейся в первом триместре беременности / А. Л. Фролов, Л. Н. Гараева, С. Ф. Тайчинова [и др.] // Профилактика и лечение гинекологических заболеваний: матер. Международного конгресса. -М., 2003. -С. 14.

2. Вирусные гепатиты в этиологии неразвивающейся беременности / А. Л. Фролов, С. Ф. Тайчииова, Л. Н. Гараева [и др.] // Профилактика и лечение гинекологических заболеваний: матер. Международного конгресса. - М., 2003.-С. 14-15.

3. К иммунопатогенезу несостоявшегося аборта / Л. Н. Гараева, С. Ф. Тайчииова, Д. Л. Фролов [и др.] // Матер. Ш съезда иммунологов Урала. - Челябинск, 2003.-С. 26-27.

4. Проблема неразвивающейся беременности по данным уфимского филиала РФОМС Д. Л. Фролов, Е. Л. Харисова, Л. П. Гараева [и др.] // Десять лет обязательному медицинскому страхованию в республике Башкортостан: сборник статей. - Уфа, 2003. - С. 139-140.

5. Медико-экономические особенности неразвивающейся беременности по данным уфимского филиала РФОМС / Д. Л. Фролов, Е. Л. Харисова, Л. Н Гараева [и др.] // Десять лет обязательному медицинскому страхованию в Республике Башкортостан: сборник статей. - Уфа, 2003. - С. 140-141.

6. Цитокиновый профиль сыворотки крови у женщин с несостоявшимся аборгом / Л. Н. Гараева, С. Ф. Тайчинова, А. Л. Фролов [и др.] И Клиническая лабораторная диагностика. - 2004. - № 8. - С. 42-43.

7. Гараева, Л. Н. Патогенетические аспекты несостоявшегося аборта / Л. Н. Гараева, С. Ф. Тайчииова, А. Л. Фролов // Здравоохранение Башкортостана. - 2003. - № 3. - С. 60-61.

8. Дисбиоз влагалища как один из факторов риска формирования неразвивающейся беременности / А. Л. Фролов, Л. Н. Гараева, С. Ф. Тайчинова // Здравоохранение Башкортостана. - 2003. - № 3. - С. 66-67.

9. Хамадьянов, У. Р. Несостоявшийся аборт - новые подходы к проблеме этиопатогенеза / У. Р. Хамадьянов, Д. Р. Мавзютов, Л. Н. Гараева I1 Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2004, - Т. 3, № 1. - С. 90-94.

10. Цитокиновый профиль у женщин с несостоявшимся абортом / А. Р. Мавзютов, У. Р. Хамадьянов, Л. Н. Гараева [и.др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2004. - Т. 3, № 4. - С. 39-41,

11. Уровень 1Ь-4 при нормально протекающей беременности и при несостоявшемся аборте / У. Р. Хамадьянов, А. Р. Мавзютов, Л. И. Гараева [и др.] //

Матер. 36-го ежегодного конгресса Международного общества по изучению патофизиологии беременности организации гестоза. - М., 2004. - С. 276-277.

12. Цитокиновый профиль у женщин с несостоявшимися абортами в зависимости от клинических проявлений / JI, Н. Гараева, С. Ф. Тайчинова, О. В. Сорокина [и др.] // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины: матер. 5-й Тихоокеанской международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием. - Владивосток, 2004. - С. 101.

13. Цитокиновый профиль сыворотки крови у женщин с несостоявшимися абортами по типу гибели эмбриона (плода) / Jl. Н. Гараева, С. Ф. Тайчинова, Л. J1. Фролов [и др.] // Молодые ученые в медицине: матер. IX Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых. - Казань, 2004. - С. 150.

14. Гараева, Jl. Н. Эпидемиология несостоявшегося аборта в г. Уфе / Jl. Н. Гараева, С. Ф. Тайчинова, О. В. Сорокина // Вопросы теоретической и практической медицины: матер. 69-й Республиканской итоговой научно-практичсской конференции студентов и молодых ученых Республики Башкортостан с международным участием. -Уфа, 2004. - С. 180-181.

15. Сывороточный цитокиновый профиль у больных с несостоявшимися абортами / Jl. Н. Гараева, A. JI. Фролов, С. Ф. Тайчинова [и др.] // Мать и дитя: матер. VI Российского Форума. - М., 2004. - С. 323.

ГАРАЕВА ЛАРИСА НАЗИРОВНА

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ НЕСОСТОЯВШЕГОСЯ АБОРТА

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Издательская лицензия № 06788 от 01.11.2001 г. ООО «Издательство «Здравоохранение Башкортостана» 450077, РБ, г. Уфа, ул. Ленина, 3, тел. (3472) 22-73-50, факс 22-37-51.

Подписано в печать 15.02.2005 г. Формат 60х84/16. Гарнитура Times New Roman. Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе. Усл. печ. л. 1,4. Уч.-изд. л. 1,5. Тираж 100. Заказ № 168.

! r

í i

(

! \

( í

i *

¡ ?

' РНБ Русский фонд

2006-4 15265

Оглавление диссертации Гараева, Лариса Назировна :: 2005 :: Уфа

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе несостоявшегося аборта.

1.2. Общая характеристика цитокинов.

1.3. Современные взгляды на иммунологические аспекты беременности. 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Эпидемиологические, социально-гигиенические и клинические особенности несостоявшегося аборта в г. Уфе.

3.2. Клиническая характеристика беременных основной и контрольной групп.

3.3. Результаты клинико-лабораторного обследования пациенток основной группы.

3.4. Цитокиновый профиль здоровых беременных и небеременных женщин.

3.5. Цитокиновый профиль при нормально протекавшей и замершей беременности.

3.6. Морфологическая картина абортивного материала, полученного после прерывания неразвивающейся беременности.

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Гараева, Лариса Назировна, автореферат

Актуальность проблемы.

Невынашивание беременности — один из основных видов акушерской патологии. Частота этого осложнения в течение многих лет остаётся стабильной и составляет 15-20% всех желанных беременностей [46,80]. Среди различных форм невынашивания особое место занимает неразвивающаяся беременность или несостоявшийся аборт (missed abortion), под которым, согласно Международной статистической классификации болезней 10-го пересмотра (1995), понимают гибель эмбриона или раннего плода с длительной задержкой его в полости матки. Актуальность проблемы несостоявшегося аборта связана с высокой частотой его в структуре репродуктивных потерь - 10-20% [80]. Задержка погибшего эмбриона в полости матки, также представляя угрозу для здоровья женщины, вызывает сильнейшую психоэмоциональную реакцию у потенциальных родителей [79,80].

Наиболее часто в качестве причин несостоявшегося аборта рассматриваются эндокринные и иммунные нарушения у матери, инфекция (местная и общая), хромосомные аномалии [15,79,80]. В то же время в 26-66% случаев причину данной патологии выяснить не удается [80]. Последнее определяет необходимость четких представлений о патогенезе указанной патологии беременности, что позволит обеспечить проведение своевременной и адекватной патогенетической коррекции.

Среди основных звеньев патогенеза неразвивающейся беременности особое место занимают иммуннопатогенетические, поскольку они оказываются заинтересованными вне зависимости от этиологического фактора. Ввиду их недостаточной многоплановости и изученности дополнительные исследования клинико-иммунологических аспектов несостоявшегося аборта являются перспективными.

Цель исследования: Разработка прогностических критериев несостоявшегося аборта на основании комплексной клинико-иммунологической характеристики больных и патоморфологической оценки ворсин хориона, межворсинчатого пространства и эндометрия при указанной патологии.

Задачи исследования:

2. Клинико-лабораторная оценка состояния женщин с несостоявшимся абортом.

5. Мультифакториальный анализ полученных данных с позиции выявления наиболее прогностически информативных признаков, значимых для патогенетической коррекции.

Научная новизна исследования.

Впервые изучена эпидемиологическая ситуация несостоявшегося аборта в г.Уфе и выявлена тенденция к росту его частоты. За период 20002002 гг. число случаев данной патологии увеличилось на 23,2%. Наиболее часто она встречается у женщин - служащих (48,8%) и состоящих в гражданском браке (31,5%).

Установлены факторы повышенного риска возникновения несостоявшегося аборта: нарушение микроэкосистемы влагалища (56%), венерические и паравенерические инфекции в анамнезе (35,9%), невынашивание беременности (27,4%), нарушения менструальной функции (9,4%).

Доказано, что в структуре несостоявшихся выкидышей гибель эмбриона имеет место в 62%, анэмбриония - в 38% случаев.

Установлено патогенетическое и прогностическое значение цитоки-нового профиля сыворотки крови при несостоявшемся аборте. Для данной патологии характерно достоверное повышение уровня 1Ь-1[3, 1Ь-2, 1Ь-4, ТЫБ-а, в-СЗР по сравнению с контрольной группой. В послеабортном периоде динамическое определение уровня цитокинов позволяет прогнозировать риск воспалительных осложнений.

Выявлены взаимосвязи данных анамнеза, клинико-лабораторного, иммунологического обследования и патоморфологических изменений в ворсинах хориона, межворсинчатом пространстве и эндометрии, что позволило установить 5 патогенетических вариантов несостоявшегося аборта, имеющих существенное значение для прегравидарной подготовки, ранней диагностики и прогнозирования возможных осложнений беременности и послеабортного периода.

Практическая значимость.

По результатам проведенного исследования определена группа риска женщин по возникновению несостоявшегося аборта, что позволяет еще на этапе прегравидарной подготовки исключить инфекционную и гормональную патологию, а при обнаружении проводить соответствующую коррекцию.

Установлены морфометрические особенности ворсин хориона, межворсинчатого пространства и эндометрия, позволяющие предположить причину возникновения несостоявшегося аборта.

Изучена диагностическая ценность определения цитокинового профиля сыворотки крови (1Ь-1р, 1Ь-2,1Ь-4,1Ь-6, ТЬШ-а,0-С8Р) у пациенток с несостоявшимися абортами до и после прерывания беременности в течение первого часа и на 3 сутки.

С помощью корреляционного и факторного анализов анамнестических, клинических, лабораторных, патоморфологических и иммунологических особенностей выделены 5 вариантов течения несостоявшегося аборта, позволяющие предположить причину возникновения данной патологии беременности, прогнозировать возможные воспалительные осложнения (эндометрит) в послеабортном периоде и назначить своевременную корригирующую терапию.

Апробация.

Материалы работы представлены на:

• Международном Конгрессе «Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний» (Москва, 2003);

• 5-ой Тихоокеанской международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной профилактической и клинической медицины» (Владивосток, 2004);

• VI Российском Форуме «Мать и дитя» (Москва, 2004);

• IX Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2004);

• III конференции иммунологов Урала (Челябинск, 2003);

• 69-ой Республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых Республики Башкортостан с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2004);

Работа апробирована на совместном заседании проблемной комиссии по акушерству и гинекологии сотрудников кафедр акушерства и гинекологии №1, №2, кафедры акушерства и гинекологии института последипломного образования и кафедры лабораторной диагностики института последипломного образования ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет МЗ и СР РФ».

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Определяющими патологический характер течения первой половины беременности являются изменения иммунного статуса и связанные с ним системные эффекты.

2. Иммунологические процессы сопровождаются структурными изменениями эндометрия и ворсин хориона, проявляющимися воспалительными процессами в эндометрии, нарушением дифференцировки деци-дуальных клеток, влиянием на дифференцировку клеток трофобласта.

Объем и структура диссертации

Диссертация включает введение, обзор литературы, главу «материалы и методы исследования», шесть глав собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации, указатель литературы и приложение. Работа изложена на 145 страницах машинописного текста, содержит 25 таблиц, 17 рисунков.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-иммунологические аспекты несостоявшегося аборта"

-116-выводы

2. При несостоявшемся аборте имеет место значительное увеличение относительного количества нейтрофилов периферической крови и содержания фибриногена при одновременном снижении протромбинового индекса, что сопровождается нарушениями микроэкологии влагалища.

3. Исходный профиль цитокинов крови у здоровых беременных в I триместре гестации характеризуется существенным снижением 1Ь-1(3, О-С8Р, незначительным - 1Ь-4 и выраженным увеличением ЮТ-а, 1Ь-2 и 1Ь-6 в сравнении с небеременными женщинами. После прерывания нормально протекавшей беременности в течение первого часа отмечается тенденция к дальнейшему снижению уровня О-СЗБ, 1Ь-4 и увеличению ЮТ-а, 1Ь-2. Концентрации 1Ь-1р и 1Ь-6 изменяются в диаметрально противоположных направлениях (повышение и снижение, соответственно).

4. Для несостоявшегося аборта характерны высокие уровни 1Ь-1р, 1Ь-2, ТЫБ-а, О-СББ и 1Ь-4. После прерывания беременности происходит снижение концентраций 1Ь-1Р, 1Ь-2,1Ь-4 и ТИБ-а, а на 3 сутки к указанному присоединяется уменьшение уровня 1Ь-6 на фоне нарастания содержания О-СБР.

5. Исходно повышенный уровень провоспалительных цитокинов у беременных с несостоявшимся выкидышем прямо коррелирует с изменениями ряда показателей плазменного звена гемостаза - преимущественно с увеличением уровня фибриногена и снижением протромбинового индекса. При этом существенной является отрицательная взаимосвязь между уровнями 1Ь-1(3, 1Ь-4 и ТЫБ-а и коэффициентом зрелости децидуальных клеток.

- 118

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Во время беременности при выявлении нарушений плазменного звена системы гемостаза, а также повышения уровней IL-1(3, IL-2, IL-4, TNF-a, G-CSF в сыворотке крови рекомендуем УЗИ полости матки для исключения патологии плодного яйца.

АЛГОРИТМ ВЕДЕНИЯ ЖЕНЩИН ГРУППЫ ВЫСОГО РИСКА ВОЗНИКНОВЕНИЯ НЕСОСТОЯВШЕГОСЯ АБОРТА

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Гараева, Лариса Назировна

1. Агаджанова, A.A. Современные методы терапии больных с привычным невынашиванием беременности / A.A. Агаджанова // Рус. мед. журнал.-2003.-Т. 11, № 1.-С. 601-603.

2. Акопян, Т.Э. Бактериальный вагиноз / Т.Э. Акопян // Акушерство и гинекология. 1996. - № 6. - С. 3-5.

3. Анкирская, A.C. Бактериальный вагиноз / A.C. Анкирская // Акушерство и гинекология. 1995. -№ 6. - С. 13-16.

4. Антифосфолипидные антитела при осложненном течении беременности / И.В. Пономарева, Ж.А. Городничева, Л.В. Ванько и др. // Акушерство и гинекология. 2000. - № 2. - С. 12-15.

5. Антифосфолипидный синдром (синдром Hygnes): 10 лет изучения в России / Е.А. Насонов, З.С. Алекберова, Л.А. Калашникова и др. // Клинич. медицина. 1998. - Т. 76, № 2. - С. 4-11.

6. Антифосфолипидный синдром у женщин с привычным невынашиванием беременности / Л.А. Крысова, О.М. Лесняк, Н.В. Путилова, И.И. Ремизова // Клинич. медицина. 1999. - № 7. - С. 43-46.

7. Асранкулова, Д.Б. Иммунный статус и провоспалительные цитокины у беременных с острой цитомегаловирусной инфекцией / Д.Б. Асранкулова, А.П. Ризопулу, Д.Д. Курбанов // Журн. микробиологии. 2004. - № 4. - С. 84-86.

8. Бактериальный вагиноз: особенности клинического течения, диагностика и лечение / A.C. Анкирская, В.Н. Прилепская, Г.Р. Байрамова, В.В. Муравьева // Рус. мед. журнал. 1998. - Т. 6, № 5. - С. 276-282.

9. Белицкая, Е.А. Проблемы социальной гигиены. JL: Медицина, 1970.-399 с.

10. Берлев, И.В. Особенности микробиоценоза влагалища у беременных с хроническими воспалительными заболеваниями женских половых органов / И.В. Берлев, В.И. Кочеровец, В.М. Добрынин // Вестн. РАМН. 1998. - № 2. - С. 88-91.

11. Бондаренко, Г.И. Мононуклеарные клетки и специфические белки в тканях фетоплацентарного комплекса при физиологическом течении беременности и невынашивании / Г.И. Бондаренко, В.П. Чернышов, Т.Д. Задорожная // Врачебное дело. 1997. - № 6. - С. 88-91.

12. Ванько, JI.B. Фактор некроза опухоли-а в иммунологии репродукции / Л.В. Ванько, Г.Т. Сухих // Акушерство и гинекология. 1993. - № 4.-С. 9-15.

13. Батурина, Т.В. Цитокины и адгезивные молекулы в патогенезе хронического гломерулонефрита / Т.В. Батурина, Т.В. Сергеева // Нефрология и диализ. 2002. - Т. 4, № 3. -http://www.dialysis.ru/magazine/20Q23/.

14. Винницкий, О.И. Неразвивающаяся беременность: диагностика, профилактика осложнений / О.И. Винницкий // Акушерство и гинекология. 1988. - № 10. - С. 69.

15. Вихляева, Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии. -М.:МИА, 1998.-768 с.

16. Воробьев, A.A. Медицинская микробиология, вирусология и иммунология. М.: МИА, 2004. - 691 с.

17. Воронова, С.И. Бактериальный вагиноз у беременных / С.И. Воронова // Вестн. Рос. ассоциации акушеров-гинекологов. 2000. - № 1. -С. 50-54.

18. Воронова, С.И. Бактериальный вагиноз у беременных: клиника, диагностика, лечение: автореф. дис. . канд. мед. наук. Волгоград, 1998.-20 с.

19. Газазян, М.Г. Возможности улучшения репродуктивного здоровья супружеских пар, перенесших неразвивающуюся беременность / М.Г. Газазян, Л.П. Гуман, В.В. Зуев // Мать и дитя: матер. V Рос. форума. -М., 2003.-С. 46-47.

20. Гениевская, М.Г. Антитела к фосфолипидам и невынашивание / М.Г. Гениевская, А.Д. Макацария // Вестн. Рос. ассоциации акушеров-гинекологов. 2000. - № 1. - С. 44-49.

21. Говалло, В.И. Иммунология репродукции. М.: Медицина, 1987.-304 с.

22. Гормональный статус женщин с несостоявшимся выкидышем / У.Р. Хамадьянов, С.Ф. Тайчинова, Л.Н. Гараева и др. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2004. - Т. 3, № 3. - С. 26-29.

23. Гузов, И.И. Иммунобиология и иммунопатология беременности / И.И. Гузов // Новости прикладной иммунологии и аллергологии. -2003.-№7.-С. 3-6.

24. Гузов, И.И. Остановка развития зародыша. М.: Центр иммунологии и репродукции, 2002. - http://www.cir.msk.ru/gen аЬогЧ.яЫт!.

25. Диагностическая роль определения интерлейкина 8 при хроническом простатите / С.Х. Аль-Шукри, Ю.А. Бобков, О.В. Галкина и др. // Урология. 2001. - № 6. - С. 6-9.

26. Долгушина, Н.В. Применение низкомолекулярного гепарина у беременных с генитальным герпесом и антифосфолипидным синдромом /

27. H.B. Долгушина, А.Д. Макацария // Вестн. Рос. ассоциации акушеров-гинекологов. 2001. - № 1. - С. 41-46.

28. Дроздов, В.Н. Диагностическое значение уровня интерлейкина 6 в послеоперационном периоде / В.Н. Дроздов // Клин. лаб. диагностика. -1999. -№ 12.-С. 24, 32-33.

29. Ершов, Ф.И. Ранние цитокиновые реакции при вирусных инфекциях / Ф.И. Ершов, А.Н. Наровлянский, М.В. Мезенцева // Цитокины и воспаление. 2004. - Т. 3, № 1. - С. 3-6.

30. Жабченко, И.А. Состояние биоценоза влагалища у практически здоровых беременных / И.А. Жабченко // Журн. акушерства и женских болезней. 1998. - Спец. выпуск. - С. 81.

31. Зайдиева, З.С. Перинатальные аспекты герпетической инфекции / З.С. Зайдиева, B.JL Тютюнник, Н.В. Орджоникидзе // Акушерство и гинекология. 1999. - № 1. - С. 4-7.

32. Значение определения интерлейкина 4 и интерлейкина 5 у детей с атопическим дерматитом для оценки тяжести, течения и прогноза заболевания / A.B. Пампура, О.Б. Святкина, Т.А. Бобровская и др. // Педиатрия. 2001 .-№ 2. - С. 13-16.

33. Иванис, В.А. Роль цитокинов в иммунопатогенезе геморрагической лихорадки с почечным синдромом в регионе циркуляции разных серотипов Хантавируса / В.А. Иванис, Е.В. Маркелова // Цитокины и воспаление. 2004. - Т. 3, № 1. - С. 39-43.

34. Ильина, JI.M. Изменение внешности с возрастом (возможности заместительной гормональной терапии) / JI.M. Ильина // Гинекология. — 2003. Т. 5, № 3. - С. 108-112.

35. Иммуноморфологические изменения в децидуальной ткани при неразвивающейся беременности и сопутствующей урогенитальной хламидийной инфекции / A.B. Мещерякова, Е.М. Демидова, Т.А. Старостина и др. // Акушерство и гинекология. 2001. - № 3. - С. 22-24.

36. Казачкова, Э.А. Роль неблагоприятных экологических факторов в генезе неразвивающейся беременности / Э.А. Казачкова, Е.Е.Воропаева, Е.Л. Казачков // Мать и дитя: матер. V Рос. форума. М., 2003.-С. 81-82.

37. Кетлинский, С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина // Иммунология. 1995. - № 3. - С. 30-44.

38. Кира, Е.Ф. Бактериальный вагиноз. Спб.: ООО «Нева-Люкс», 2001.-364 с.

39. Кирющенков, П.А. Современные подходы к лечению невынашивания малых сроков беременности иммунологического генеза / П.А.Кирющенков, З.С. Ходжаева, В.Н. Верясов // Вестн. Рос. ассоциации акушеров-гинекологов. 2001. - № 1. - С. 53-55.

40. Ковальчук, Л.В. Новый класс биологически активных пептидов иммуноцитокинов в клинической практике / Л.В. Ковальчук // Рос. мед. журнал. - 1997. - № 1. - С. 59-61.

41. Козлов, В.А. Некоторые аспекты проблемы цитокинов / В.А. Козлов // Цитокины и воспаление. 2002. - Т. 1, № 1. - С. 5-8.

42. Колесникова-Тартынских, Л.А. Патология беременности и плода при токсоплазмозе / Л.А. Колесникова-Тартынских // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1997. - № 3. - С. 55-57.

43. Комплексное морфологическое изучение роли инфекционных процессов в этиологии и патогенезе неразвивающейся беременности / Н.М. Подзолкова, Т.Г. Бархина, А.Р. Казачков и др. // Мать и дитя: матер. V Рос. форума. М., 2003. - С. 171.

44. Кошелева, Н.Г. Невынашивание беременности при урогени-тальной инфекции: (методические рекомендации). СПб., 1993. - 31 с.

45. Кошелева, Н.Г. Современная тактика лечения и профилактики невынашивания беременности с учетом этиопатогенеза / Н.Г. Кошелева // Вестн. Рос. ассоциации акушеров-гинекологов. 1996. - № 3. - С. 45-51.

46. Кулаков, В.И. К вопросу о патогенезе привычного выкидыша / В.И. Кулаков, В.М. Сидельникова // Акушерство и гинекология. 1996. -№ 4.- С. 3-4.

47. Кулаков, В.И. Облигатные анаэробные микроорганизмы при акушерско-гинекологической патологии / В.И. Кулаков, С.Д. Воропаева,

48. A.C. Анкирская // Вестн. РАМН. 1996. - № 4. - С. 26-29.

49. Куликова, Т.Ю. Применение иммуномодулятора "Галавит" у больных с невротическими и соматоформными расстройствами / Т.Ю. Куликова, О.И. Турина // Психиатрия и психофармакотерапия. 2004. - Т. 6, № 2. - http://www media/psycho/04 02/88.shtml.

50. Курносенко, И.В. Применение аутонейтрофилокинов в лечении женщин с цервицитами хламидийной этиологии / И.В. Курносенко,

51. B.П. Евтушенко // Материалы III конференции иммунологов Урала. Челябинск, 2003. - С. 95-96.

52. Макацария, А.Д. Вопросы патогенеза тромбофилии и тромбозов у больных с антифосфолипидным синдромом / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе // Акушерство и гинекология. 1999. - № 2. - С. 13-18.

53. Макацария, А.Д. Вопросы патогенеза, диагностики и терапии осложнений беременности, связанных с циркуляцией волчаночного антикоагулянта / А.Д. Макацария, А.Б. Раскурашев, A.JI. Мищенко II Акушерство и гинекология. 1993. - № 3. - С. 6-9.

54. Мезин, E.B. Оценка перинатальных исходов у женщин с неразвивающейся беременностью в анамнезе на фоне гиперандрогении / Е.В. Мезин // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2004. — Т. 3, № 1.-С. 43-46.

55. Методические рекомендации по построению диагноза у умерших детей/плодов и по исследованию последов / A.B. Цинзерлинг, В.Ф. Мельникова, Г.В. Шастина и др.. — Спб, 1995. 45 с.

56. Невынашивание беременности / В.М. Сидельникова, В.А. Бур-лев, Н.И. Бубнова и др. // Акушерство и гинекология. 1994. - № 4. - С. 14-20.

57. Ниязметов, Р.Э. Роль иммунологических механизмов в развитии острого жирового гепатоза беременных / Р.Э. Ниязметов, А.П. Ризопу-лу // Цитокины и воспаление. 2003. - Т. 2, № 1. - С. 45-49.

58. Овсянникова, Т.В. Современный взгляд на иммунологические аспекты невынашивания беременности / Т.В. Овсянникова, И.С.Сидорова, О.С.Данилова // Гинекология. 2004. Т. 6, №2. - С. 73-76.

59. Орджоникидзе, Н.В. Генитальный герпес (этиология, патогенез, клиника, диагностика, планирование беременности) / Н.В. Орджоникидзе, B.JI. Тютюнник, JI.A. Марченко // Акушерство и гинекология. — 2001.-№3.-С. 61-63.

60. Оценка цитокинового профиля у больных с тяжелым сепсисом методом проточной флюориметрии (BIO-PLEX-АНАЛИЗА) / A.A. Останин, О.Ю. Леплина, Е.Я. Шевела и др. // Цитокины и воспаление. 2004. -Т. 3,№ 1. - С. 20-27.

61. Павленко, В.В. Продукция интерлейкина-lß мононуклеарами периферической крови больных язвенным колитом / В.В. Павленко, A.B. Ягода // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2001. - № 5. -С. 7-40.

62. Пальцев, М.А. Межклеточные взаимодействия / М.А. Пальцев, A.A. Иванов. М.: Медицина, 1995. - 26 с.

63. Плацента регулятор гемостаза матери / А.П. Милованов, П.А. Кирющенков, Р.Г. Шмаков и др. // Акушерство и гинекология. - 2001. -№ 3. - С. 3-5.

64. Подзолкова, Н.М. Клинические и патогенетические аспекты неразвивающейся беременности / Н.М. Подзолкова, В.Г. Истратов, Т.В. Золотухин // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2003. - № 2. — С. 40-44.

65. Проблема неразвивающейся беременности по данным Уфимского филиала РФОМС / A.JL Фролов, E.JL Харисова, JI.H. Гараева и др. // Десять лет обязательному медицинскому страхованию в РБ: сборник статей. Уфа, 2003. - С. 139-140.

66. Радзинский, В.Е. Прогестеронобусловленные изменения про-воспалительных цитокинов при привычном невынашивании беременности / В.Е. Радзинский, Е.Ю. Запертова // Рус. мед. журнал. 2004. - Т. 12, № 13.-С. 764-765.

67. Регуляция материнского иммунного ответа на ранних сроках физиологической беременности / Н.Ю. Сотникова, Ю.С. Анциферова, A.B. Кудряшова и др. // Мать и дитя: матер. VI Рос. форума. М., 2004. - С. 211-212.

68. Роль антифосфолипидных антител (АФА) в патогенезе невынашивания беременности / О.Н. Аржанова, Т.Н. Шляхтенко, С.А. Сельков и др. // Журн. акушерства и женских болезней. 2002. - Т. 60, № 2. — С. 18-22.

69. Роль системы цитокинов в патогенезе привычного выкидыша и преждевременных родов / Н.К. Тетруашвили, В.М. Сидельникова, В.Н. Верясов, Г.Т. Сухих // Вестн. Рос. ассоциации акушеров-гинекологов. 1999. -№3.-С. 37-44.

70. Роль эндометриальных факторов в генезе неразвивающейся беременности / О.Ф. Серова, А.П. Милованов, Л.Н. Липовенко и др. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2004. - Т. 3, № 1. — С. 16-19.

71. Ронколейкин: иммунотерапия инфекционных заболеваний / Ю.В. Лобзин, В.К. Козлов, А.Т. Журкин, В.Н. Тимченко // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2001. - № 1. - С. 19-35.

72. Руководство по гистологии. В 2 т. Т. 1 / И.Г. Акмаев, Ю.И. Афанасьев, Л.П. Бобова и др.. Спб: СпецЛит, 2001. - 495 с.

73. Савичева, A.M. Урогенитальный хламидиоз и его последствия / A.M. Савичева, М.А. Башмакова. Н.Новгород: НГМА, 1998. - 182 с.

74. Саидова, P.A. Клинические аспекты применения Утрожестана при лечении эндокринных форм невынашиания беременности / P.A. Саидова, Ю.И. Семенова. 2004. - http://medi.ru/doc/l 81625.htm.

75. Салов, И.А. Неразвивающаяся беременность (патогенез, клиника, диагностика, лечение): автореферат дис. . д-ра мед. наук. Саратов, 1998.-43 с.

76. Серенко, А.Ф. Социальная гигиена и организация здравоохранения / А.Ф. Серенко, В.В. Ермакова. М.: Медицина, 1977. - 672 с.

77. Серов, В.Н. Акушерская патология и синдром системного воспалительного ответа / В.Н. Серов // Рус. мед. журнал. 2004. - Т. 12, № 13. -С. 741-742.

78. Серова, О.Ф. Иммунологические аспекты невынашивания беременности / О.Ф. Серова, М.В. Федорова, А.Б. Полетаев // Вестн. Рос. ассоциации акушеров-гинекологов. 1999. - № 3. - С. 25-29.

79. Серова, О.Ф. Основные патоморфологические причины неразвивающейся беременности и обоснование прегравидарной терапии женщин / О.Ф. Серова, А.П. Милованов // Акушерство и гинекология. 2001. -№ 1.-С. 19-23.

80. Сидельникова, В.В. Неполноценная лютеиновая фаза тактика ведения пациенток с привычной потерей беременности / В.В. Сидельникова // Гинекология. - 2002. - Т. 4, № 4. - С. 154-155.

81. Сидельникова, В.М. Невынашивание беременности. М.: Медицина, 1986. - 176 с.

82. Сидельникова, В.М. Привычная потеря беременности. М.: Триада-Х, 2002. - 304 с.

83. Симбирцев, A.C. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма / A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. -2002.-Т. 1, № 1.-С. 9-16.

84. Скуинь, JI.M. Иммунологические взаимоотношения в системе «мать-плацента-плод» / JI.M. Скуинь // Новости прикладной иммунологии и аллергологии. 2003. - № 7. - С. 1-3.

85. Слепцова, С.И. Риск, прогноз и профилактика невынашивания беременности: автореферат дис. . д-ра мед. наук. -М., 1991. 35 с.

86. Содержание интерлейкина-lß и фактора некроза опухоли а в сыворотке крови больных саркомой Капоши / A.B. Резайкина, В.А. Самсонов, Л.И. Маркушева и др. // Вестн. дерматологии и венерологии. 2000. -№ 1.-С. 16-18.

87. Справочник начинающего врача / И.А. Захарченко, Ю.Н. Морозова, C.B. Сивков, А.Е. Стрижков. Уфа: Башк. книжное изд-во, 1991. -40 с.

88. Стрижаков, А.Н. Фетоплацентарная недостаточность: патогенез, диагностика, лечение / А.Н. Стрижаков, Т.Ф. Тимохина, O.P. Баев // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2003. — Т. 2, № 2. — С. 53-63.

89. Сухих, Г.Т. Иммунология беременности / Г.Т. Сухих, JI.B. Ванько. М.: Изд-во РАМН, 2003. - 400 с.

90. Татарова, H.A. Пути оптимизации ведения беременных с угрозой невынашивания в первом триместре / H.A. Татарова, В.А. Линде. -СПб.: СПбГМА, 2001.-25 с.

91. Телешева, Л.Ф. Новые методы оценки противоинфекционной резистентности репродуктивного тракта женщин / Л.Ф. Телешева // Материалы III конференции иммунологов Урала. Челябинск, 2003. - С. 130131.

92. Тетруашвили, Н.К. Диагностическая и прогностическая значимость определения цитокинов у больных с привычным невынашиванием беременности: дис. . канд. мед. наук. -М., 2000. 174 с.

93. Тетруашвили, Н.К. Инфекция как ведущая причина невынашивания беременности / Н.К. Тетруашвили // Мать и дитя: матер. V Рос. форума. М., 2003. - С. 230-231.

94. Тетруашвили, H.K. Роль цитокинов в невынашивании беременности / Н.К. Тетруашвили, Г.Т. Сухих // Мать и дитя: матер. V Рос. форума. М., 2003. - С. 231-232.

95. Тиц, Н. Энциклопедия клинических лабораторных тестов: пер. с англ. -М.: Лабинформ, 1997. 942 с.

96. Токсоплазмоз беременных: достижения и нерешенные вопросы / Ю.В. Лобзин, В.В. Васильев, В.Н. Тимченко, И.С. Васильева // Рос. мед. журнал. 2001. - № 3. - С. 37-39.

97. Токсоплазмоз у беременных / Ю.В. Лобзин, В.В. Васильев, В.Н. Тимченко, И.С. Васильева // Рос. мед. журнал. 2001. - № 4. - С. 2427.

98. Уровень интерлейкинов при эндогенных депрессиях / Л.В. Андросова, С.Г. Кушнер, Л.И. Абрамова и др. // Журн. неврологии и психиатрии. 2001. - № 9. - С. 45-48.

99. Уровень цитокинов в секрете ротовой полости у детей с бронхиальной астмой / М.А. Абаджиди, Е.Ф. Лукушкина, И.В. Маянская и др. // Цитокины и воспаление. 2002. - Т. 1, № 3. - С. 9-14.

100. Фарбер, H.A. Цитомегаловирусная инфекция и беременность / H.A. Фарбер // Акушерство и гинекология. 1989. - № 12. - С.3-6.

101. Федорова, М.В. Плацента и ее роль при беременности / М.В. Федорова, Е.П. Калашникова. М.: Медицина, 1986. - 256 с.

102. Фрейдлин, И.С. Ключевая позиция макрофагов в цитокиновой регуляторной сети / И.С. Фрейдлин // Иммунология. 1995. - № 3. - С. 4448.

103. Хаитов, P.M. Иммунология / P.M. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович. М.: Медицина, 2000. - 430 с.

104. Хамадьянов, У.Р. Бактериальный вагиноз и его значение в возникновении инфекционных осложнений в родах и послеродовом периоде /

105. У.Р. Хамадьянов, P.A. Утяшева, Т.П. Кулешова // Здравоохр. Башкортостана: спец. вып. 1999. - № 3. - С. 200-203.

106. Хамадьянов, У.Р. Несостоявшийся аборт: новые подходы к проблеме этиопатогенеза / У.Р. Хамадьянов, А.Р. Мавзютов, JI.H. Гараева // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2004. - Т. 3, № 1. - С. 90-94.

107. Харисова, И.М. Статистические методы в медицине и здравоохранении. Учебное пособие // И.М. Харисова, Н.Х. Шарафутдинова. — Уфа, 1999. 145 с.

108. Хмельницкий, O.K. Патоморфологическая диагностика гинекологических заболеваний. СПб.: СОТИС, 1994. - 480 с.

109. Цитокиновый профиль сыворотки крови у женщин с несостоявшимся абортом / JI.H. Гараева, С.Ф. Тайчинова, A.JI. Фролов и др. // Клиническая лабораторная диагностика. — 2004. № 8. — С. 42-43.

110. Цитокиновый профиль у женщин с несостоявшимся абортом / А.Р. Мавзютов, У.Р. Хамадьянов, JI.H. Гараева и.др. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2004. - Т. 3, № 4. - С. 39-41.

111. Цитокины и преждевременные роды / H.H. Володин, А.Г. Румянцев, Е.Б. Владимирская, М.В. Дегтярева // Педиатрия. 2001. - № 4. -С. 72-77.

112. Цитомегаловирусная инфекция у пациенток с привычным невынашиванием беременности / В.М. Сидельникова, Л.Г. Дадальян, Л.В. Ванько, Г.Т. Сухих // Акушерство и гинекология. 1996. - № 4. - С. 21-24.

113. Чистякова, Г.Н. Изменение цитокинового профиля в динамике физиологически протекающей беременности / Г.Н. Чистякова, И.А. Газие-ва, И.И. Ремизова // Мать и дитя: матер. VI Рос. форума. М., 2004. - С. 262-263.

114. Шмагель, К.В. Иммунитет беременной женщины / К.В. Шма-гель, В.А. Черешнев. М.: Медицинская книга, 2003. - 226 с.

115. Шуршалина, A.B. Вирусные поражения эндометрия / A.B. Шуршалина // Гинекология. 2003. - Т. 5, № 6. - С. 253-255.

116. Ярилин, A.A. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии / A.A. Ярилин // Иммунология. 1997. -№5.-С. 7-14.

117. Aberrant cytokine production by peripheral blood mononuclear cells in recurrent pregnancy loss? / M.D. Bates, S. Quenby, K. Takakuwa et al. // Hum. Reprod. 2002. - Vol. 17, N 9. - P. 2439-2444.

118. Aberrations in placental cytokine mRNA related to intrauterine growth retardation / M. Hahn-Zoric, H. Hagberg, I. Kjellmer et al. // Pediatr. Res.-2002.-Vol. 51, N2.-P. 201-206.

119. Absence of enhanced systemic inflammatory response at 18 weeks of gestation in women with subsequent pre-eclampsia / S. Djurovic, T. Clausen, R. Wergeland et al. // Br. J. Obstet. Gynecol. 2002. - Vol. 109, N 7. - P. 759-764.

120. Activation of the novel prothrombinase, fgl2, as a basis for the pregnancy complications spontaneous abortion and pre-eclampsia / M. Knackstedt, J.W. Ding, P.C. Arck et al. // Am. J. Reprod. Immunol. 2001. -Vol. 46, N3.-P. 196-210.

121. Amniotic fluid granulocyte colony stimulating factor levels in chorioamnionitis do not predict neonatal sepsis / I.A. Hoskins, F. Schatz, P. Zandieh, C. Lee // Am. J. Reprod. Immunol. 1997. - Vol. 38, N 4. - P. 307308.

122. Amniotic fluid granulocyte colony stimulating factor levels: a rapid marker for diagnosing chorioamnionitis / I.A. Hoskins, P. Zandieh, F. Schatz, С. Lee // Am. J. Reprod. Immunol. 1997. - Vol. 38, N 4. - P. 286-288.

123. Angiogenic growth factor messenger ribonucleic acids in uterine natural killer cells / X.F. Li, D.S. Charnock-Jones, E. Zhang et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab.-2001.-Vol. 86, N4.-P. 1823-1834.

124. Association between bacterial vaginosis and preterm delivery of a low-birth-weight infant. The Vaginal Infections and Prematuity Study Group / S.L. Hiller, R.P. Nugent, D.A. Eschenbach et al. // N. Engl. J. Med. 1995. -Vol. 333,N26.-P. 1737-1742.

125. Baud, L. Switching off renal inflammation by anti-inflammatory mediators: The facts, the promise and the hope / L. Baud, B. Fouqueray, A. Bel-loqo // Kidney Int. 1998. - N 53. - P. 1118-1126.

126. Chorioamnionitis decreased incidence of respiratory distress syndrome by elevating fetal interleukin-6 serum concentration / K. Shimoya, T. Ta-niguchi, N. Matsuzaki et al. // Hum. Reprod. 2000. - N 10. - P. 2234-2240.

127. Circulating cytokines and CD30 in normal human pregnancy and recurrent spontaneous abortions / M. Makhseed, R. Raghupathy, F. Azizieh t al. // Hum. Reprod. 2000. - Vol. 15, N 9. - P. 2011-2017.

128. Clinical chorioamnionitis, elevated cytokines, and brain injury in term infants / L.F. Shalak, A.R. Laptook, H.S. Jafri et al. // Pediatrics. 2002. -Vol. 110, N4.-P. 673-680.

129. Concentration of interleukin-6 and interleukin-12 in pregnant women infected and noninfected with parvovirus B19 / D. Friedek, M. Romanik, D. Rogala-Zawada et al. // Wiad Lek. 2001. - T. 54, N 9-10. - S. 492-497.

130. Concentrations of serum granulocyte-colony-stimulating factor in normal pregnancy and preeclampsia / K. Matsubara, H. Ochi, H. Kitagawa et al. // Hypertens. Pregnancy. 1999. - Vol. 18, N 1. - P. 95-106.

131. Contractile activity of human decidual stromal cells / M. Kimatrai, C. Oliver, A.C. Abadia-Molina et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. -Vol. 88,N2.-P. 844-849.

132. Cytokine concentrations in the amniotic fluid during parturition at term: correlation to lower uterine segment values and to labor / B. Kemp, M. Winkler, A. Maas et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2002. - Vol. 81, N 10.-P. 938-942.

133. Cytokine expression in peripheral blood lymphocytes indicates a switch to T(HELPER) cells in patients with preeclampsia / D.T. Rein, T. Schondorf, U.J. Gohring et al. // J. Reprod. Immunol. 2002. - Vol. 54, N 1-2. - P. 133-142.

134. Cytokine levels in midtrimester amniotic fluid in normal pregnancy and in the prediction of pre-eclampsia / J. Heikkinen, M. Mottonen, K. Pulkki et al. // Scand. J. Immunol. 2001. - Vol. 53, N 3. - P. 310-314.

135. Cytokine microenvironments in human first trimester decidua are dependent on trophoblast cells / U. Rango, I. Classen-Linke, G. Raven et al. // Fertil. Steril. 2003. - N 79. - P. 1176-1186.

136. Cytokine production and visualized effects in the feto-maternal unit. Quantitative and topographic data on cytokines during intrauterine disease / T. Stallmach, G. Hebisch, H.I. Joller-Jemelka et al. // Lab. Invest. 1995. -Vol. 73, N3.-P. 384-392.

137. Cytokine production by CD16-CD56bright natural killer cells in the human early pregnancy deciduas / S. Saito, K. Nishikawa, T. Morii et al. // Int. Immunol. 1993. - Vol. 5, N 5. - P. 559-563.

138. Cytokines and growth factors in renal disease / I.L. Noronha, Z. Niemir, H. Stein et al. // Nephrol. Dial. Transplant. 1995. - Vol. 10, N 6. - P. 775-786.

139. Detection of interleukin-6, interleukin-8, and interleukin-11 in plasma from women with spontaneous abortion / Y. Koumantaki, I. Matallio-takis, S. Sifakis et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2001. - Vol. 98,N1.-P. 66-71.

140. Differential levels of interleukin 6 in maternal and cord sera and placenta in women with pre-eclampsia / S. Al-Othman, A.E. Omu, F.M. Die-jomaoh et al. // Gynecol. Obstet. Invest. 2001. - Vol. 52, N 1. - P. 60-65.

141. Does endothelial cell activation occur with intrauterine growth restriction? / M.R. Johnson, N. Anim-Nyame, P. Johnson et al. // Br. J. Obstet. Gynecol. 2002. - Vol. 109, N 7. - P. 836-839.

142. Effect of female sex steroids on human endometrial CD16neg CD56bright natural killer cells / K. Kitaya, J. Yasuda, T. Nakayama et al. // Fertil. Steril. 2003. - Vol. 79, N 1. - P. 730-734.

143. Effect of human chorionic gonadotropin on cytokine production from human endometrial cells in vitro / M. Uzumcu, S. Coskun, K. Jaroudi, J.M. Hollanders // Am. J. Reprod. Immunol. 1998. - Vol. 40, N 2. - P. 83-88.

144. Effects of interferon-gamma on cytokine production by endometrial stromal cells / K. Nasu, N. Matsui, H. Narahara et al. // Hum. Reprod. 1998. -Vol. 13,N9.-P. 2598-2601.

145. Effects of interleukin-4 on the in-vitro production of cytokines by human endometrial stromal cells / K. Nasu, T. Sugano, K. Fujisawa et al. // Mol. Hum. Reprod. 2001. - Vol. 7, N 3. - P. 265-70.

146. Elenkov, I.J. Stress hormones, proinflammatory and antiinflammatory cytokines, and autoimmunity / I J. Elenkov, G.P. Chrousos // Ann. N. Y. Acad. Sei. 2002. - N 966. - P. 290-303.

147. Elevation of amniotic fluid interleukin 6 (IL-6), IL-8 and granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) in term and preterm parturition / S. Saito, T. Kasahara, Y. Kato et al. // Cytokine. 1993. - Vol. 5, N 1. - P. 8188.

148. Evaluation of specific symptoms of bacterial vaginosis among pregnant women / Y. Boris, T.B. Henrisken, U. Davidsen et al. // Infec. Dis. Obstet. Gynecol. 1997. - Vol. 5, N 6. - P. 361.

149. Evidence for fetal involvement in the pathologic process of clinical chorioamnionitis / T. Chaiworapongsa, R. Romero, J.C. Kim et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2002. - Vol. 186, N 6. - P. 1178-1182.

150. Expression of granulocyte colony-stimulating factor and its receptor at the fetomaternal interface in murine and human pregnancy / S. Saito, R. Fu-kunaga, M. Ichijo, S. Nagata // Growth. Factors. 1994. - Vol. 10, N 2. - P. 135-143.

151. Expression of granulocyte-colony stimulating factor and its receptor is regulated during the development of the human placenta / S. McCracken, J.E. Layton, S.C. Shorter et al. // J. Endocrinol. 1996. - Vol. 149, N 2. - P. 249258.

152. Expression of inflammatory cytokines in placentas from women with preeclampsia / D.F. Benyo, A. Smarason, C.W. Redman et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab.-2001.-Vol. 86, N6.-P. 2505-2512.

153. Expression of the interleukin-2 receptor alpha (CD25) is selectively decreased on decidual CD4+ and CD8+ T lymphocytes in normal pregnancies / K.H. Chao, M.Y. Wu, J.H. Yang et al. // Mol. Hum. Reprod. 2002. - Vol. 8, N7.-P. 667-673.

154. Fernandez-Botran, R. Soluble cytokine receptors: their roles in immunoregulation, disease and therapy / R. Fernandez-Botran, P. Chilton, Y. Ma // Adv. Immunol. 1996. -N 63. - P. 269-336.

155. Fetal plasma MMP-9 concentrations are elevated in preterm premature rupture of the membranes / R. Romero, T. Chaiworapongsa, J. Espinoza et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2002. - Vol. 187, N 5. - P. 1125-1130.

156. Gestational regulation of granulocyte-colony stimulating factor receptor expression in the human placenta / S.A. McCracken, K.E. Grant, I.Z. MacKenzie et al. // Biol. Reprod. 1999. - Vol. 60, N 4. - P. 790-796.

157. Granulocyte colony-stimulating factor in preterm and term pregnancy, parturition, and intra-amniotic infection / D.A. Calhoun, N. Chegini, B.M. Polliotti et al. // Obstet. Gynecol. 2001. - Vol. 97, N 2. - P. 229-234.

158. HCG secretion by peripheral mononuclear cells during pregnancy / H. Alexander, G. Zimmermann, M. Lehmann et al. // Domest. Anim. Endocrinol. 1998. - Vol. 15, N 5. - P. 377-387.

159. Hemodynamic disturbances in premature infants born after chorioamnionitis: association with cord blood cytokine concentrations / T.D. Yanowitz, J.A. Jordan, C.H. Gilmour et al. // Pediatr. Res. 2002. - Vol. 51, N 3. -P. 310-316.

160. Hill, J.A. T-helper 1-type immunity to trophoblast in women with recurrent spontaneous abortion / J.A. Hill, K. Polgar // JAMA. 1995. - N 24. -P. 1933.

161. Histologic chorioamnionitis and umbilical serum levels of proinflammatory cytokines and cytokine inhibitors / H. Dollner, L. Vatten, J. Hal-gunset et al. // Br. J. Obstet. Gynecol. 2002. - Vol. 109, N 5. - P. 534-539.

162. Human decidual natural killer cells express the receptor for and respond to the cytokine interleukin 15 / S. Verma, S.E. Hiby, Y.W. Loke, A. King // Biol. Reprod. 2000. - Vol. 62, N 4. - P. 959-968.

163. Immunolocalization of proinflammatory cytokines in myometrium, cervix, and fetal membranes during human parturition at term / A. Young, A.J. Thomson, M. Ledingham et al. // Biol. Reprod. 2002. - Vol. 66, N 2. - P. 445-449.

164. Immunolocalization of transforming growth factor-beta 3 in pregnant human myometrium / N.K. Kuscu, S. Lacin, S. Vatansever et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2001. - Vol. 80, N 12.-P. 1079-1083.

165. Immunoregulation of host-versus graft responses in the uterus / D.A. Clark, R.M. Slapsys, B.A. Croy, J. Rossant // Immunol. Today. 1984. -N5.-P. 111-115.

166. Interaction of interleukin-6 on human granulosa cell steroid secretion / A. Salmassi, S. Lu, J. Hedderich et al. // J. Endocrinol. 2001. - Vol. 170,N2.-P. 471-478.

167. Interleukin-10 is produced by human uterine natural killer cells but does not affect their production of interferon-gamma / P. Vigano, B. Gaffuri, E. Somigliana et al. // Mol. Hum. Reprod. 2001. - Vol. 7, N 10. - P. 971-977.

168. Interleukin-13 and tumor necrosis factor-beta differentially regulate the production of cytokines by cultured human endometrial stromal cells / K.

169. Nasu, J. Fukuda, B. Sun et al. // Fertil. Steril. 2003. - Vol. 79, N 1. - P. 821827.

170. Interleukin-2 receptor concentrations in pregnant women with a history of recurrent miscarriage / M.A. MacLean, R. Wilson, C. Jenkins et al. // Hum. Reprod. 2002. - Vol. 17, N 1. - P. 219-220.

171. Interleukin-6 levels in umbilical artery serum in normal and abnormal pregnancies / G. Galazios, D. Papazoglou, K. Giagloglou et al. // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2002. - Vol. 78, N 2. - P. 147-151.

172. Intrapartum fever at term: serum and histologic markers of inflammation / J.C. Smulian, V. Bhandari, A.M. Vintzileos et al. // Am. J. Obstet. Gynecol.-2003.-Vol. 188, N 1. P. 269-274.

173. Jaffe, R. Maternal circulation in the first trimester human placenta -myth or reality? / R. Jaffe, E. Jauniaux, J. Hustin // Am. J. Obstet. Gynecol. -1997.-N 176.-P. 695-705.

174. Jha, S. Women's attitudes to HIV screening in pregnancy in an area of low prevalence / S. Jha, H. Gee, A. Coomarasamy // BJOG. 2003. - Vol. 110, N2.-P. 145-148.

175. Kearns, M. Bone marrow origin of decidual cell in the pseudopreg-nant mouse uterus / M. Kearns, P.K. Lala // J. Exp. Med. 1982. - Vol. 155. -P. 1537-1541.

176. Maternal and umbilical serum concentrations of granulocyte colony-stimulating factor and its messenger RNA during clinical chorioamnionitis / Y. Li, R.K. Ohls, C. Rosa et al. // Obstet. Gynecol. 1995. - Vol. 86, N 3. - P. 428-432.

177. Maternal plasma and amniotic fluid interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha levels in imminent preterm labor / M. Bielecki, J. Zdrodowska, D.A. Bielecki et al. // Ginekol. Pol. 2001. - Vol. 72, N 10. - P. 783-790.

178. Maternal plasma and amniotic fluid interleukin-6 levels in imminent preterm labor / M. Bielecki, J. Zdrodowska, D.A. Bielecki et al. // Ginekol. Pol. 2000. - Vol. 71, N 8. - P. 719-723.

179. Maternal serum cytokine levels in women with hyperemesis gravidarum in the first trimester of pregnancy / P.B. Kaplan, F. Gucer, N.C. Sayin et al. // Fertil. Steril. 2003. - Vol. 79, N 3. - P. 498-502.

180. Maternal serum granulocyte-colony stimulating factor in preterm birth with subclinical chorioamnionitis / K.A. Boggess, P.C. Greig, A.P. Murtha et al. // J. Reprod. Immunol. 1997. - Vol. 33, N 1. - P. 45-52.

181. Mcintosh, J.D. Smoking and pregnancy: attributable risk and public health implications / J.D. Mcintosh // Can. J. Public. Health. 1984. - N 75. -P. 141-148.

182. Mcintosh, L.J. Perinatal outcome of broken marriage in the inner city / L.J. Mcintosh, N.E. Roumayah, S.F. Bottoms // Obstet. Gynecol. 1995. -Vol. 85,N2.-P. 233-236.

183. Milisauskas, V.K. Role of suppressor cell in the decline of natural killer cell activity in estrogen-treated mice / V.K. Milisauskas, G. Cudkowicz, I. Nakamura // Cancer Res. 1983. - N 43. - P. 5240-5243.

184. Multivariate Analyse zur Bedeufung vaginaler Keimbesiedlung fur das Auftreten einer Fruhgeburt bei verschiedenen Risikokollektiven / R. Faber, H.Stepan, C. Springer et al. // Zentralbl. Gynakol. 1997. - Bd. 119, N 1. - S. 28-33.

185. Pivotal role of CEACAM1 protein in the inhibition of activated decidual lymphocyte functions / G. Markel, D. Wolf, J. Hanna et al. // J. Clin. Invest. 2002. - Vol. 110, N 7. - P. 943-953.

186. Poniedzialek-Czajkowska, E. Maternal serum cytokine levels in pregnancies complicated by PROM / E. Poniedzialek-Czajkowska, B. Leszczyn-ska-Gorzelak, J. Oleszczuk// Ginekol. Pol. 2000. - Vol. 71, N 8. - P. 746-751.

187. Preeclampsia, a pregnancy-specific disease, is associated with fetal monocyte activation / A. Steinborn, C. Sohn, C. Sayehli et al. // Clin. Immunol.-2001.-Vol. 100, N3.-P. 305-313.

188. Production of oxytocin receptor and cytokines in primary uterine smooth muscle cells cultivated under inflammatory conditions / H. Helmer, U. Tretzmuller, M. Brunbauer et al. // J. Soc. Gynecol. Invest. 2002. - Vol. 9, N l.-P. 15-21.

189. Production of pro- and anti-inflammatory cytokines of human placental trophoblasts in response to pathogenic bacteria / G. Griesinger, L. Saleh, S. Bauer et al. // J. Soc. Gynecol. Invest. 2001. - Vol. 8, N 6. - P. 334-340.

190. Profile of cytokine mRNA expression in peri-implantation human endometrium / KJ. Lim, O.A. Odukoya, R.A. Ajjan et al. // Mol. Hum. Re-prod. 1998.-Vol. 4,N l.-P. 77-81.

191. Progesterone monoclonal antibodes blocks pregnancy in mice / L.J. Wright, A. Feinstein, R.B. Heep et al. // Nature (London). 1982. - N 295. -P. 415-417.

192. Qiu, L. Study on changes of serum T helper cell type 1 and 2 cytokines after active immunotherapy in women with unexplained habitual abortion /

193. Qiu, Q. Lin, Y. Hong // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2001. - Vol. 36, N 7.-P. 408-410.

194. Recurrent miscarriage: causes, evaluation and treatment / L. Rodger, M.H. Bick et al. // Medscape Women s Health. 1998. - Vol. 3, N 3. -P. 103-105.

195. Regulated expression of cytokines in human endometrium throughout the menstrual cycle: dysregulation in habitual abortion / M. Wolff, C.J. Thaler, T. Strowitzki et al. // Mol. Hum. Reprod. 2000. - Vol. 6, N 7. - P. 627-634.

196. Rezaei, A. T-helper (1) cytokines increase during early pregnancy in women with a history of recurrent spontaneous abortion / A. Rezaei, A. Dab-bagh // Med. Sci. Monit.-2002.-Vol. 8, N8.-P. 607-610.

197. Ring, G.H. T lymphocyte-derived cytokines in experimental glomerulonephritis: testing the Thl/Th2 hypothesis / G.H. Ring, F.G. Lakkis // Nephrol. Dial. Transplant.-1998.-Vol. 13, N5.-P. 1101-1103.

198. Saito, S. Cytokine network at the feto-maternal interface / S. Saito // J. Reprod. Immunol. 2000. - Vol. 47, N 2. - P. 87-103.

199. Schmid, B. Transcriptional regulation of oxytocin receptor by inter-leukin-lbeta and interleukin-6 / B. Schmid, S. Wong, B.F. Mitchell // Endocrinology. 2001.-Vol. 142, N4.-P. 1380-1385.

200. Shobokshi, A. Maternal serum and amniotic fluid cytokines in patients with preterm premature rupture of membranes with and without intrauterine infection / A. Shobokshi, M. Shaarawy // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2002. -Vol. 79, N3.-P. 209-215.

201. Slapsys, R.M. Active suppression of host-versus-graft reaction in pregnant mice. Local suppressor cells in deciduas and uterine blood / R.M. Slapsys, D.A. Clark // J. Immunol. Reprod. 1982. - N 4. - P. 355-364.

202. Spantaneous and induced abortion among resident physicians / M.A. Klebanoff, P.H. Shiono et al. // JAMA. 1991. - N 265. - P. 2821.

203. Splichal, I. Cytokines and other important inflammatory mediators in gestation and bacterial intraamniotic infections / I. Splichal, T. Trebichavsky // Folia Microbiol. (Praha). 2001. - Vol. 46, N 4. - P. 345-351.

204. Spontaneous labour at term is associated with fetal monocyte activation / A. Steinborn, C. Sohn, C. Sayehli et al. // Clin. Exp. Immunol. 1999. -Vol. 117, N 1. - P. 147-152.

205. Spontaneous secretion of interleukin-4, interleukin-10 and inter-feron-gamma by first trimester decidual mononuclear cells / C. Ekerfelt, C. Lidstrom, L. Matthiesen et al. // Am. J. Reprod. Immunol. 2002. - Vol. 47, N 3. -P. 159-166.

206. Szolomicka-Kurzawa, P. Umbilical cord blood cytokines: a new diagnostic parameter? A preliminary report / P. Szolomicka-Kurzawa, R. Kur-zawa, R. Czajka // Ginekol. Pol. 2000. - T. 71, N 8. - S. 936-940.

207. Tachi, Ch. Decidua as a possible immunological barrier during gestation in muridate rodents / Ch. Tachi, S. Tachi // J. Reprod. Immunol. 1983. -N5.-P. 32-33.

208. The effects of lipopolysaccharide and interleukins-1 alpha, -2 and -6 on oxytocin receptor expression and prostaglandin production in bovine endometrium / S.T. Leung, Z. Cheng, E.L. Sheldrick et al. // J. Endocrinol. 2001. -Vol. 168, N3.-P. 497-508.

209. Umbilical cord plasma interleukin-6 and fetal growth restriction in preeclampsia: a prospective study in Norway / R.A. Odegard, L.J. Vatten, S.T. Nilsen et al. // Obstet. Gynecol. 2001. - Vol. 98, N 2. - P. 289-294.

210. Umesaki, N. Plasma granulocyte colony stimulating factor concentrations in pregnant women / N. Umesaki, H. Fukumasu, M. Miyama // Gynecol. Obstet. Invest. 1995. - Vol. 40, N 1. - P. 5-7.

211. Wang, X.F. Interleukin-lbeta expression on ovarian granulosa cells and its clinical implication in women undergoing in vitro fertilization / X.F. Wang, F.Q. Xing, S.L. Chen // Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao. 2002. - Vol. 22, N 10.-P. 934-936.

212. Wanidvoranum, C. Predominant role of tumor necrosis factor-alpha in human monocyte 1L-10 synthesis / C. Wanidvoranum, W. Strober // J. Immunol. 1993.-N 151.-P. 6853-6861.

213. Wilks, J. Pill's influence on implantation / J. Wilks // Ethics and Medicine. 2000. - Vol. 1, N 16. - P. 15-22.

214. Yamada, H. Cell-mediated immunity to trophoblast antigens in women with recurrent spontaneus abortion / H. Yamada, K. Polgar, J. Hill // Am. J. Obstet. Gynecol. 1994. - Vol. 170, N 1. - P. 1339.