Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Клинико-гормональные особенности несостоявшегося выкидыша

На правах рукописи

ТАЙЧИНОВА СИНАРА ФАРИТОВНА

КЛИНИКО-ГОРМОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ НЕСОСТОЯВШЕГОСЯ ВЫКИДЫША

14.00.01 - акушерство и гинекология 03.00.04 - биохимия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени

УФА-2007

003053676

Работа выполнена на кафедрах акушерства и гинекологии № 1 и лабораторной диагностики института последипломного образования Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Хамадьянов Ульфат Рахимьянович; доктор медицинских наук, профессор Гильманов Александр Жанович.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Кулавский Василий Агеевич, доктор медицинских наук, профессор Бышевский Анатолий Шулимович.

Ведущая организация:

Защита состоится _ на заседании диссертационного

совета К 208.006.01. при ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию по адресу: 450001, г.Уфа, ул. Ленина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Автореферат разослан ¿Р^ 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

И.Р. Рахматуллина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

В настоящее время Россия находится в состоянии демографического кризиса, связанного с низкой рождаемостью и высокой смертностью населения. Более десятилетия естественный прирост остается величиной отрицательной (2005 г. - «- 5,9»), что не обеспечивает простого замещения поколений (Серова О.Ф. с соавт, 2004; Фролов A.JI. с соавт., 2003; Сидельникова В.М., 2002; Гани-ев А.М. с соавт., 2002). В этой связи остается актуальной проблема невынашивания беременности и, особой его формы, - несостоявшегося выкидыша (НВ), частота которого составляет от 3 до 20 % от всех спонтанных абортов (Масопо-chie N. et al, 2004; Фролов A.JT. с соавт., 2003; Салов И.А., 1998), причем почти в 75% случаев привычного невынашивания имеет место гибель эмбриона (Сидельникова В.М., 2002).

Причины несостоявшегося выкидыша могут быть генетическими, эндокринными, иммунологическими, инфекционными, тромбофилическими факторами и патологией матки. Среди этиологических факторов несостоявшегося выкидыша особо выделяются эндокринные расстройства (Potdar N. et al, 2005; Тихомиров A.JI., 2004; Ходжаева З.С., 2004; Серова О.Ф. с соавт., 2001; Тарасов В.Н. с соавт., 2001; Carranza-Lira S. et al, 2000; Lim K.J. et al, 1996). Высокий процент повторных выкидышей и возникновение у пациенток синдрома диза-даптации и хронического психологического стресса при каждом неблагоприятном исходе беременности свидетельствуют о том, что существующие методы профилактики развития дисгормональных состояний, способных привести к несостоявшемуся выкидышу, не обеспечивают решения данной проблемы [Пе-шев Л.П., 1997; Петухова О.К., 1993].

Вышеизложенное обуславливает необходимость комплексного углубленного изучения гормональных нарушений у женщин с несостоявшимся выкидышем для разработки алгоритма обследования и новых высокоэффективных методов профилактики развития дисгормональных состояний, способных привести к данной патологии.

Цель исследования: повышение эффективности профилактики несостоявшегося выкидыша у женщин за счет использования современных клини-ко-гормональных технологий.

Задачи исследовании:

1. Общеклиническая и клинико-лабораторная оценка состояния женщин с несостоявшимся выкидышем.

2. Сравнительная оценка гормонального статуса женщин с несостоявшимся выкидышем и с нормально протекающей беременностью.

3. Определение гормонального влияния на рецепторный аппарат эндометрия у женщин с несостоявшимся выкидышем с использованием морфометриче-ских методов.

4. Разработка алгоритма определения дисгормональных состояний, способных привести к несостоявшемуся выкидышу, и путей его профилактики у женщин с учетом характера гормональных нарушений.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При несостоявшемся выкидыше имеет место снижение уровня прогестерона, устойчивая пшоэстрогения, значительное снижение коэффициента ЛГ/ФСГ, снижение хорионического гонадотропина, а также повышение продукции тестостерона.

2. Для эффективной профилактики несостоявшегося выкидыша необходимо отнесение пациенток к группе высокого риска по несостоявшемуся выкидышу при наличии несостоявшихся выкидышей в анамнезе, а также при имеющемся в сроки 5-8 недель беременности сывороточном уровне прогестерона ниже 59,2 нмоль/л и/или эстрадиола ниже 419,4 пг/мл, тестостерона -выше 2,42 нмоль/л, и/или кортизола - выше 427,4 нмоль/л.

3. Для профилактики несостоявшегося выкидыша и улучшения исходов последующих беременностей и родов ведущее значение имеет ранняя диагностика и адекватная коррекция дисгормональных состояний у женщин.

Научная новизна и практическая значимость работы. Впервые определены особенности гормонального профиля у женщин с НВ в сравнении с нормально протекающей беременностью, обоснована целесообразность ранней диагностики и специфической коррекции дисгормональных состояний у женщин для профилактики НВ и улучшения исходов последующих беременностей и родов.

Исходя из выявленных гормональных и рецепторных нарушений у женщин с НВ, предложены: 1) алгоритм определения степени риска возникно-

вения указанной патологии и 2) алгоритм гормонального обследования и возможных вариантов коррекции дисгормональных состояний после перенесенного случая НВ.

Апробация и реализация результатов исследования. Материалы диссертации доложены на научно-практическом симпозиуме "Прогрессивные аналитические технологии и доказательная лабораторная медицина", секционное заседание "Прогрессивные аналитические технологии и доказательная лабораторная диагностика в акушерстве и гинекологии" (октябрь 2004 г., Москва), научно-практической конференции «Лабораторная диагностика в акушерстве и гинекологии» на базе Российской военно-медицинской академии им. Кирова С.М. (18-19 марта 2003 г., Санкт-Петербург), конференции биохимиков Урала, Поволжья и Западной Сибири «Новое в лабораторной диагностике» (Самара, июнь 2005 г.).

Работа апробирована на совместном заседании проблемной комиссии по акушерству и гинекологии №1, №2, кафедры акушерства и гинекологии института последипломного образования и кафедры лабораторной диагностики института последипломного образования ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава» 26.01.07 г.

Внедрение результатов работы в практику. Разработанная схема мероприятий используется для профилактики беременных с невынашиванием беременности, как с отягощенным акушерским анамнезом в плане несостоявшегося выкидыша, так и без него, в женской консультации и в гинекологическом отделении ГКБ № 21, Республиканском перинатальном центре. Материалы, полученные в диссертации, используются в педагогическом процессе кафедры акушерства и гинекологии № 1 ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава».

Публикации. Результаты исследований отражены в 15 публикациях (9 статьях и 6 тезисах докладов, представленных на 1 - международной и 3 всероссийских конференциях).

Объём и структура диссертации. Работа изложена на 146 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Диссертация

иллюстрирована 41 таблицей, 22 рисунками. В библиографический указатель включено 181 источник литературы, из которых 77 отечественных и 104 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. Для выявления гормональной дисфункции нами предварительно обследовано 96 женщин, у которых, по данным анамнеза, гинекологического осмотра и УЗИ, в условиях гинекологических отделений ГКБ №21 и ГКБ №18 г. Уфы в 5-18 недель беременности был окончательно установлен диагноз "несостоявшийся выкидыш". В предварительную группу вошли лишь те беременные, которые, по данным УЗИ, имели все установленные критерии НВ.

Впоследствии из числа обследованных были исключены женщины с тяжелыми экстрагенитальными заболеваниями, резус-конфликтной беременностью, инфекционно-воспалительными заболеваниями гениталий и коагулопа-тиями. В результате отбора была выделена группа из 73 женщин (основная группа) с несостоявшимся выкидышем, которая послужила объектом углубленного клинико-гормонального обследования. Впоследствии женщинам из этой группы проводилась патогенетическая коррекция выявленных отклонений гормонального статуса. Возраст женщин колебался от 17 до 44 лет (в среднем 27,6±0,68 года).

Аналогичное обследование было проведено у 38 женщин с нормально протекающей беременностью, поступивших в гинекологические отделения на медицинский аборт в 5-12 недель беременности (контрольная группа). Возраст женщин этой группы составлял 16-42 года (в среднем 28,3± 1,12 года).

Взятие венозной крови для исследования всем женщинам проводилось утром, спустя 8-10 часов после последнего приема пищи. В основной группе взятие крови производилось трёхкратно: перед операцией лечебно-диагностического выскабливания полости матки, в I фазу (5-7 день) и во II фазу (21-23 день) 3-го или 4-го менструального цикла с момента выскабливания. В контрольной группе забор крови производился однократно, перед операцией медицинского аборта. Спектр гормональных исследований включал ФСГ,

ЛГ, (3-ХГ, пролактин, прогестерон, эстрадиол, тестостерон, кортизол, ТТГ и свободный Т4. Уровни гормонов в сыворотке крови определялись методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием ИФА-тест-наборов ЗАО "Алкор-Био" (г. Санкт-Петербург), АО "БиоХимМак" (г. Москва), ЗАО "НЕЮ Иммунотех" (г. Москва), ЗАО "Вектор-Бест" (Новосибирская обл.). Для определения использовался ИФА-комплекс в составе планшетного фотометра УНИПЛАН ("Пикон", г. Москва), вошера ПРОПЛАН (та же фирма) и шейкера-термостата ST-3 (ELMI, Латвия).

Патоморфологическое исследование соскобов, полученных после выскабливания полости матки, от 31 пациентки основной группы фиксировали в 10% нейтральном формалине в течение суток при комнатной температуре. Гистологические препараты эндометрия и плаценты после парафиновой проводки окрашивали гематоксилин-эозином и по методу Ван-Гизона. При помощи окулярной тестовой системы Г.Г. Автандилова со 100 точками измеряли длину, ширину и площадь ворсин, относительную площадь желез, сосудов и стромы эндометрия. Подсчитывали количество лимфоцитов, лейкоцитов, фибробластов и клеток Кащенко - Гофбауэра в 20 ворсинах плаценты каждой пациентки. Подсчитывали количество лимфоцитов, лейкоцитов и децидуальных клеток в эндометрии в 20 полях зрения при увеличении 400 раз, а также цито- и синци-тиотрофобласта на поверхности каждой из 20 ворсин. Степень фибриноидных изменений на поверхности ворсин оценивали в процентном отношении ко всей площади ворсины.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием программ Statistica 6.0 и Microsoft Excel на ПК с процессором Intel Pentium IV.

Результаты исследования и их обсуждение. Анализ анамнестических данных показал, что пациентки основной группы имели в прошлом 1,96±0,25 беременность на 1 женщину, контрольной группы - 2,56±0,40 беременностей, кроме того, данная беременность была первой у 26,0 % и 18,4 % пациенток основной и контрольной группы соответственно. В основной группе приходилось в среднем 0,52±0,07 живых детей на одну женщину, в группе контроля 0,97±0,13. В основной группе не имело детей 56,2% женщин, в контрольной -31,5%.

Таблица 1

Случаи несостоявшегося выкидыша в анамнезе у обследованных пациенток

Показатель Основная группа (п=73) Контрольная группа (п=38)

Всего случаев НВ в анамнезе 11 1

Количество женщин, имевших НВ в анамнезе 9 (12,3 %) 1 (2,6 %)

Доля НВ в структуре всех беременностей у женщин данной группы 7,7 % 1,0%

Доля НВ в структуре невынашивания (НВ + самопроизвольные выкидыши) данной группы 35,5 % 14,7%

Доля случаев невынашивания (НВ + самопроизвольные выкидыши) в структуре всех беременностей у женщин данной группы 21,7% 7,2 %

Среди бездетных женщин основной группы (табл.1) имели место 18 случаев невынашивания беременности (самопроизвольных и НВ). Это составило 47,4% всех беременностей основной группы. Количество самопроизвольных абортов в анамнезе (кроме НВ) из числа всех беременностей в основной группе оказался в 2 раза выше. Следует особо отметить, что в этой группе данный НВ явился повторным в 82% случаев. Таким образом, становится очевидным высокий процент невынашивания, а также привычного невынашивания беременности в группе с НВ.

Заболеваемость, связанная с нарушением эндокринного статуса у женщин основной группы (нарушения менструальной функции, разрывы кисты яичника, лакторея и фиброзно-кистозная мастопатия) оказалась несколько выше контрольных показателей.

19,2% женщин группы с НВ жалоб не имели и диагноз у них был установлен по наличию характерных УЗ-критериев (отсутствие сердечной деятельности эмбриона, его спонтанных и спровоцированных движений, дегенерация структурных элементов плодного яйца, изменение размеров матки, амниотиче-ской полости и самого эмбриона). Оставшиеся предъявляли жалобы на ноющие боли в нижних отделах живота и кровянистые выделения из половых путей.

Выявлено, что самооценка пациентками характера влагалищных выделений не совпадает с клиническими данными.

Для оценки среднеарифметического показателя времени, прошедшего с момента гибели эмбриона, использовалась формула:

_ (ЯС.-ЯС,) +... +(.ПС„ - ИС„)

Ш - - :,где

ПГ - продолжительность периода с момента гибели эмбриона (плода), ПС - "предполагаемый" срок беременности каждой пациентки, ИС - "истинный" срок беременности каждой пациентки, п - количество исследований в группе.

Полученные данные свидетельствуют, что чаще всего гибель эмбриона происходит в сроке 5-8 недель беременности.

Результаты исследования концентрации гормонов в сыворотке крови женщин обеих групп перед операцией выскабливания представлены в табл. 2: в основной группе зарегистрировано достоверное снижение концентрации ЛГ - в 3 раза, П - в 2 раза, Э — в 3,44 раза, ХГ - в 4,05 раза. ПРЛ в этой группе был снижен в 1,2 раза, ТТГ и ФСГ - в 1,17 раза. Содержание Т, К и СвТ4, превысило контрольный уровень на 81 %, 10 % и 26% соответственно.

Таблица 2

Содержание гормонов (М ± т) в сыворотке крови женщин в контрольной и основной группах.

Гормон Контрольная группа (п=3 8) Основная группа (п=73)

ФСГ, мМЕ/мл 0,82 ±0,10 0,97 ±0,13

ЛГ, мМЕ/мл 4,17 + 0,52 1,39 + 0,18 *

Прогестерон, нмоль/л 63,06 ±3,94 31,55 ±2,86 *

Эстрадиол, пг/мл 470,8 ±51,4 137,0 ± 10,8 *

ХГ, МЕ/мл 86002±11255 21257 ±5396 *

Тестостерон, нмоль/л 2,20 ± 0,22 3,98 ± 1,00

Кортизол, нмоль/л 395,0 ± 32,3 436,2 ±26,2

Пролактин, мМЕ/мл 931,3 ±119,1 767,9 ± 49,9

ТТГ, мМЕ/мл 2,31 ±1,17 1,97 ±0,49

СвТ4, пмоль/л 9,60 ± 0,65 12,07 ±0,90*

Примечание: * -р < 0,05 по отношению к контрольной группе.

Графическое распределение сывороточных концентраций гормонов в основной и контрольной группах представлено на рис. 1 3.

140 120 100

с;

| 80

§ 60 х

40 20

0

Прогестерон о Контрольная группа ♦ Основная группа

Рис, 1 Уровни прогестерона, имоль/л у женщин основной и контрольной

груш,

2000 1500

| 1000

с

500

0

Эстрадиол

□ Контрольная группа * Основная группа

Рис.2 Уровни эстрадно л а, и г/мл у женщин основной и контрольной

групп.

е г ш 2

300000 250000 200000 150000 100000 50000 О

Хорионический гонадотропин и Контрольная группа ♦ Основная группа

Рис. 3 Уровни ХГ, МЕ/мл у женщин основной и контрольной групп.

В основной группе уровень прогестерона ниже контрольного имели 87,7% пациенток. Концентрация эстрад иол а ниже контрольной в этой же группе отмечалась у 97% женщин. Уровень ХГ ¡¡иже контрольного имели 92% пациенток основной группы.

Проведенные исследования выявили выраженные отличия соотношения ЛГ7ФСГ. В основной группе данный показатель был 1,83^0,26, а в Контрольной - 6,93¿0,97- Благодаря корреляционному анализу установлено, что при увеличении коэффициента ЛГ/ФСГ имеет место повышение концентрации VI (г=0,45).

В наших исследованиях было выявлено достоверное и существенное (в 2 раза) снижение концентрации Г1, что на наш взгляд является следствием снижения продукции Э и представляет собой важное звено в генезе патологических процессов, приводящих к НВ. Кроме того, находит подтверждение факт связи между уровнем Э а проявлением признаков НЛФ в эндометрии у женщин с невынашиванием беременности, описанный в литературе.

По данным УЗИ, соотношение выявленных случаев анэмбрионии и гибели эмбриона составило 5:2,32. В основную группу пациенток вошли 51 женщина (69,9%) с эмбркопатией и 22 (30,1%) - с анзмбриовией.

Таблица 3

Сывороточная концентрация гормонов (М+ш) у женщин контрольной группы и пациенток с анэмбрионией и гибелью эмбриона.

Гормон Контрольная группа (п=38) Анэмбриония (п=22) Гибель эмбриона (п=51)

ФСГ, мМЕ/мл 0,82 ±0,10 0,75 ±0,13 1,06 + 0,18

Ж, мМЕ/мл 4,17 + 0,52 1,48+.0,33* 1,33 + 0,20*

Прогестерон, нмолъ/л 63,1 ±3,9 31,3 + 5,5* 31,7 ±3,4*

Эстрадиол, пг/мл 470,83 ±51,43 140,4 ±20,8* 135,6 ±12,8*

ХГ, МЕ/мл 86002 ± 11255 14870 ± 5275* 24012 ±7378*

Тестостерон, нмоль/л 2,20 ± 0,22 3,65 ± 1,7 4,13 + 1,24

Кортизол, нмоль/л 395,0 ±32,3 433,1 ± 52,3 437,6 ±30,7

Пролактин, мМЕ/мл 931,4 ± 119,1 713,4 ±85,5 784,8 ± 62,1

ТТГ, мМЕ/мл 2,31 ± 1,17 1,36 + 0,21 2,22 ± 0,72

СвТ4, пмоль/л 9,6 + 0,6 12,7 ±2,1 11,8 + 0,9

Примечануе: * - р < 0,05 по отношению к контрольной группе.

Анализ характера стимуляции синтеза гонадотропинов и стероидных гормонов неполноценным плодным яйцом (табл.3) свидетельствует, что наличие эмбриона больше сказывается на продукции гипофизарных гонадотропинов. Так уровни гормонов у женщин с анэмбрионией и при гибели эмбриона практически не отличаются, однако при гибели эмбриона уровень продукции ФСГ и ХГ оказался несколько выше, чем при анэмбрионии. Концентрация ХГ при анэмбрионии по сравнению с контролем была снижена в 5,8 раза, эстра-диола - в 3,4 раза, ЛГ - в 2,8 раза, прогестерона - в 2 раза.

Оценка уровня некоторых гормонов в течение 3-го или 4-го менструального цикла после операции выскабливания полости матки (табл. 4) проводилась в сравнении с принятыми за норму показателями гормонального статуса здоровых женщин в активной фазе репродуктивного периода (Вихляева Е.М., 2000).

Таблица 4

Уровень гормонов в сыворотке крови (М±т) пациенток в I фазе (5-7 дни) и во II фазе (21-23 дни) 3-го или 4-го после операции выскабливания полости матки менструального цикла в основной группе.

Гормон I фаза цикла (5-7 дни) II фаза цикла (21-23 дни)

Норма Основная группа (п=11) Норма Основная группа (п=11)

ФСГ, мМЕ/мл 3,5 (3,1-4,0) 5,47 ±0,58 2,7 (2,3-3,1) 4,41+0,99

ЛГ, мМЕ/мл 6,6 (5,6-7,6) 4,74 ± 0,50 6,7 (5,6-7,9) 6,79 ± 1,83

Прогестерон, нмоль/л 2,2 (2,0-2,4) 2,04 + 0,43 28,0 (24,033,0) 23,1 ±11,0

Эстрадиол, пг/мл ■ 70,3 (61,081,2) 50,9 ± 12,3 164,3(141,7-170,0) 65,7 ±24,1

Тестостерон, нмоль/л 1,7(1,6-1,9) 1,5510,29 1,8(1,6-1,9) 2,21 ±0,50

Кортизол, нмоль/л 355 (326-387) 548,1 ±67,5 368 (339-400) 522,8 ± 64,9

Пролакгин, мМЕ/мл 258 (257-320) 651,6 + 122,2 291 (254-332) 749,4 ± 139,7

ТТГ, мМЕ/мл 2,5 (2,2-2,8) 1,40 ±0,24 2,5(2,1-2,9) 1,18 + 0,19

Полученные данные, на наш взгляд, предполагают возможность нормальной овуляции, оплодотворения, транспорта делящейся зиготы и успешной нидации бластоцисты в полость матки. В частности отличались средние уровни кортизола и пролактина у женщин из исследуемой группы, которые превышали норму в 1,5 - 2,5 раза соответственно и в I, и во II фазе менструального цикла, а содержание эстрадиола во II фазу было снижено в 2,5 раза.

Повышенный по сравнению с нормой в 1,6 раза уровень ФСГ и недостаточный эстрадиола обуславливают неполноценную функцию формирующегося фолликула. На основании этого мы полагаем, что патологические изменения, приводящие к НВ, могут быть связаны с недостаточной стимуляцией плодным яйцом функции ЖТ через недостаточную продукцию ХГ во время или после имплантации. Нарушению секреции ХГ вполне может способствовать неполноценная секреторная и децидуальная реакция эндометрия.

Детальный анализ влияния ряда факторов на уровень гормонов при НВ показал, что в группе пер вобеременных средняя концентрация пролактина и эстрадиола была более чем в 2 раза выше, в сравнении с повторнобеременными, в связи с чем соотношение Э/П также отличалось (9,0 и 4,4).

С увеличением длительности гибели эмбриона отмечается снижение концентраций Э, П, ЛГ и увеличение концентрации Т. Длительно сохраняющаяся гормонсинтезирующая функция хориона подтверждается продукцией ХГ до 4,5 недель с момента гибели эмбриона.

Суммируя вышеизложенные данные было выявлено, что характерными изменениями гормонального статуса при НВ являются: значительное снижение ЛГ, ХГ, эстрадиола, прогестерона и повышение тестостерона и кортизола. Кроме того, продукция гормонов среди женщин с НВ во многом зависит от менструальной, а, следовательно, и от яичниковой функции и не находит связи с возрастом пациенток, наличием вмешательств в полость матки в анамнезе, сроком беременности и данными общеклинических исследований.

Обнаруженная у наших пациенток устойчивая гипопродукция эстрадиола влечет за собой недостаточность уровня рецепторов к прогестерону в эндометрии, т.к. синтез прогестероновых рецепторов - эстрадиолзависимый процесс. Это определяет неполноценную секреторную трансформацию эндометрия и недостаточную готовность к имплантации бластоцисты, от которых во многом зависит формирование полноценной хориальной пластины, особенно, синтици-альной ее части, способной к продукции гормонов.

С другой стороны, уровень эстрогенов предопределяет чувствительность миометрия к окситоцину и прямо влияет на синтез простагландинов, играющих важную роль в изгнании плодного яйца. В связи с этим, отсутствие «пускового механизма» отторжения патологического плодного яйца при НВ имеет прямую связь с недостаточной продукцией эстрогенов.

Проведенные исследования выявили пониженный уровень ЛГ, прогестерона и ХГ, что создает неблагоприятные условия для развития эмбриона.

Анализ данных морфологического исследования материала, полученного после прерывания неразвивающейся беременности, выявил наличие: 1) нарушения соотношения децидуальных клеток с преобладанием более зрелых форм, 2) характерной гипотрофии желез эндометрия за счет низкой степени зрелости эпителия, 3) значительного снижения количества клеток ЦТ, 4) существенного уменьшения количества клеток Кащенко-Гофбауэра, 5) уменьшения площади сосудов ворсин хориона, способное повлечь за собой нарушение плацентарного кровотока, 6) склероза ворсин, накопления фибрина в межворсинчатом пространстве и фибриноида в строме ворсин хориона. Данные морфометрического анализа показывают наличие существенной связи между изменениями гормонального профиля и формированием и функционированием таких важных

структур, как децидуальный эндометрий, эпителиальный, стромальный и сосудистый компоненты хориона, а, следовательно, нарушение гормонопродукции вне и при беременности могут способствовать развитию патологических процессов как в активных структурах яичников и эндометрии, так и непосредственно в структурах плодного яйца, следствием которых является остановка развития или гибель эмбриона.

В зависимости от особенностей гормонального статуса, изученные пациентки основной группы были распределены на 4 погруппы. Критерием для распределения женщин в подгруппы являлось отклонение индивидуальных показателей гормонов от нижней границы уровней для П и Э и верхней границы для Т, К и ПРЛ в группе контроля. Так, для прогестерона определяющей была концентрация ниже 59,2 нмоль/л, для эстрадиола - ниже 419,4 пг/мл, для тестостерона - выше 2,42 нмоль/л, для кортизола - более 427,4 нмоль/л, для пролак-тина - более 1050,5 мМЕ/мл.

Были определены следующие подгруппы пациенток с НВ: 1) со сниженной продукцией П и Э (подгруппа ПЭ, п=35), 2) со сниженной продукцией П, Э и повышенной продукцией Т и К (подгруппа ПЭТК, п=19), 3) со сниженной продукцией П, Э и повышенной продукцией ПРЛ (подгруппа ПЭПрл, п=12), 4) со сниженной продукцией П, Э и повышенной продукцией Т, К и ПРЛ (подгруппа ПЭТКПрл, п=4).

Способы патогенетической коррекции гормональных сдвигов у женщин определялись выявленными отклонениями. При этом были определены 4 группы пациенток в соответствии с общепринятыми критериями оценки лечебного эффекта: 1) женщины с нормальным гормональным статусом и с одной завершенной беременностью (группа К-1, п=20); 2) женщины с дисгормональными расстройствами в анамнезе и с одной завершенной беременностью (группа К-2, п=20) - для контрольных групп были отобраны женщины с завершенной беременностью, наблюдавшиеся в женской консультации ГКБ № 23; 3) женщины, вошедшие в основную группу с выявленными отклонениями эндокринного статуса, у которых гормональная коррекция не проводилась (группа Л-1, п=30); 4) женщины, вошедшие в основную группу с выявленными отклонениями эндокринного статуса, у которых адекватная гормональная коррекция проводилась (группа Л-2, п=3 7).

Адекватная гормональная коррекция в группе Л-2 была начата не ранее 4-го менструального цикла после операции выскабливания полости матки по

поводу НВ и проводилась при условии применения супружеской парой барьерных методов контрацепции на весь период лечения. Для терапии дисгормональных состояний применялись следующие препараты: Эстрофем (Novo Nord-isk, Дания), Утрожестан (Laboratoires Besins International, Франция), Дюфастон (Solvay Pharma, Германия), Фемостон 2/10 (Solvay Pharma, Германия), Дексазон (ICN Jugoslavija, Югославия), Достинекс (Pharmacia & Upjohn, США).

Проводимое пациенткам во всех подгруппах патогенетическое лечение включало «циклическую» терапию и специфические препараты в зависимости от характера нарушений гормонального профиля. «Циклическая» терапия в подгруппе JI-2 ПЭ проводилась в одном из трех представленных ниже вариантов (табл. 5):

Таблица 5

Варианты циклической терапии

I вариант II вариант III вариант

Фемостон 2/10 по 1 таблетке в сутки в непрерывном режиме по схеме с 1 по 28 день цикла + Дюфастон по 10 мг 2 раза в день с 14 по 25 дни цикла Эстрофем 2 мг в сутки со 2-3 по 14 дни цикла + Утрожестан по 100 мг 2 раза в сутки перорально и по 100 мг 2 раза в сутки вагинально с 11 по 25 дни цикла Эстрофем 2 мг в сутки со 2-3 по 14 дни цикла + Дюфастон по 10 мг 3 раза в сутки с 11 по 25 дни цикла

Лечение женщин различных подгрупп группы Л-2 проводилось следующим образом: 1) Л-2 ПЭ - циклическая терапия (в одном из трех вариантов) 5-6 менструальных циклов; 2) Л-2 ПЭТК - циклическая терапия + Дексаме-тазон по 0,25 мг 2 раза в сутки в непрерывном режиме - 5-6 менструальных циклов; 3) Л-2 ПЭПрл - циклическая терапия + Достинекс по 0,5 мг 1 раз в неделю - 6-9 менструальных циклов; 4) Л-2 ПЭТКПрл - циклическая терапия + Дексаметазон по 0,25 мг 2 раза в сутки в непрерывном режиме + Достинекс по 0,5 мг 1 раз в неделю - 6-9 менструальных циклов.

Численность пациенток в подгруппах группы К-2 была следующей: ПЭ - 10 человек, ПЭТК - 6, ПЭПрл - 4, ПЭТКПрл не было. Всем женщинам из этой группы проводилась терапия, аналогичная группе Л-2. В группах К-1 и Л-1 гормональные препараты не назначались.

Результаты лечения оценивались по 1) степени нормализации гормонального статуса, 2) УЗ И-критериям, 3) концентрации гормонов, показатели которых ранее имели отклонения в сравнении с группой контроля, 4) по числу благоприятных исходов беременности.

Концентрация Э в группе Л-2 после лечения во И фазе цикла увеличилась почти в 2 раза, в то время как в группе Л-1 (без лечения) она осталась на прежнем уровне (табл. 6 и 7). Кроме того, определяется тенденция к сохранению высоких концентраций Т при отсутствии лечения, и ее снижение до нижней границы нормы после терапии.

Таблица 6

Уровень гормонов в сыворотке крови (М±т) пациенток из групп Л-1 и Л-2 в I фазе (5-7 дни) менструального цикла.

Гормон Норма (по данным Вихляевой Е.М., 2000) Л-1 Л-2

Прогестерон, нмоль/л 2,2 (2,0-2,4) 2,31 ±0,4 3,92 ±0,36

Эстрадиол, пг/мл 70,3 (61,0-81,2) 81,9± 11,1 80,9 ±7,6

Тестостерон, нмоль/л 1,7(1,6-1,9) 2,54 ± 1,0 1,4 ±0,16

Кортизол, нмоль/л 355 (326-387) 465,9 ±92,5 283,3 ±28,7

Пролактин, мМЕ/мл 258 (257-320) 587,9 ± 113,3 306,2 ± 39,9

Таблица 7

Уровень гормонов в сыворотке крови (М±ш) пациенток из групп Л-1 и Л-2 во И фазе (21-23 дни) менструального цикла.

Гормон Норма (по данным Вихляевой Е.М., 2000) Л-1 Л-2

Прогестерон, нмоль/л 28,0 (24,0-33,0) 16,4 ±3,45 38,6 ±4,5

Эстрадиол, пг/мл 164,3(141,7-170,0) 87,25 ± 10,5 150,6 ±11,4

Тестостерон, нмоль/л 1,8(1,6-1,9) 3,88 ±0,95 1,4 ±0,1

Кортизол, нмоль/л 368 (339-400) 428,5 ± 63,9 287,4 ±23,9

Пролактин, мМЕ/мл 291 (254-332) 732,7 ± 101,6 403,6 ±31,7

Уровень П во II фазу в группе Л-2 возрос на 60% по сравнению с показателями до начала лечения. Результаты проведенных лечебных мероприятий дают основание утверждать, что на фоне проведенной специфической терапии уровни Э, П и Т. гормонов приближаются к норме.

Ультразвуковое исследование органов малого таза с оценкой состояния эндометрия (М-эхо) и развития доминантного фолликула в динамике выявило адекватное развитие доминантного фолликула и соответствие параметров М-эхо норме (Манухин И.Б. с соавг., 2003). Так диаметр доминантного фолликула на 9-10 день цикла в среднем составил 15 ± 3 мм, а М-эхо - 10 ± 2 мм.

Таблица 8

Сравнительная характеристика исходов беременностей в группах контроля и исследования после проведенной терапии.

Критерии оценки эффективности патогенетической терапии Группа К-1 (без НВ и гормональных нарушений), п=20 Группа К-2 (без НВ, но с гормональными нарушениями, пролеченные), п=20 Группа Л-1 (после НВ, не пролеченные), п=30* Группа Л-2 (после НВ, пролеченные), п=37*

Срочные роды 20(100%) 19(95%) 10(33,3%) 34 (91,9%)

Преждевременные роды в сроки 37 недель и ранее - 1 (5%) 2 (6,7%) -

Осложнения во время беременности

1) угроза невынашивания (стационарное лечение) 2) поздиий гестоз, тяжелое течение 1 (5%) 5 (20%) 3(15%) 29 (97%) 22 (73%) 22 (59,4%) 7(18,9%)

3) хроническая фето-плацентарная недостаточность 4) дискоординация родовой деятельности - 3 (15%) 1 (5%) 20 (66,7%) 14 (47%) 8(21,6%) 1 (2,7%)

Оперативное родораз-решение (кесарево сечение) 1 (5%) 1 (5%) 4(13,3%) 2 (5,4%)

Антенатальная гибель доношенного плода - - - -

Несостоявшиеся выкидыши до 22 недель - - 13 (43,3%) 1 (2,7%)

Самопроизвольные выкидыши в сроке до 22 недель - - 2 (6,7%)** 1 (2,7%)**

Самопроизвольные выкидыши в сроке 2227 недель - - 3 (10%)*** 1 (2,7%)***

Примечания: * -из групп были исключены пациентки, выбывшие в связи с переменой места жительства или отказавшиеся от планирования беременности,

** - исключая несостоявшиеся выкидыши,

*** ' по причине истмико-цервикалъной недостаточности.

Оценка клинических результатов проведенных лечебных мероприятий (табл. 8) показала значительные отличия основных качественных и количественных показателей вынашивания беременности в группах сравнения в зависимости от того, проводилось ли лечение. Так, количество срочных родов в группе пролеченных было на 58,6% выше, чем в группе, где лечение не проводилось; осложнения беременности встречались значительно реже, в частности, угроза невынашивания на 38%, поздний гестоз - на 54%, а хроническая фетоп-лацентарная недостаточность - на 45%. Случаев НВ в группах контроля не отмечалось, в группе Л-1 повторный НВ имел место в 43% случаев, а в группе Л-2 после лечения - лишь в 2,7%.

При ведении беременности в группе Л-2, опираясь на приведенные в литературных источниках данные, нами был разработан алгоритм выявления риска несостоявшегося выкидыша во время беременности при гормональном исследовании в сроки 5-8 недель беременности. Ведение беременных согласно данной схеме привело к уменьшению осложненного течения беременности и значительно сократило пребывание пациенток в стационаре (рис 4).

Приметение препаратов ХГ (Хорионический гокедотропик человека, Чре-га ил)

..................................................................

/-■-----—-———-

Применение препаратов прогестерона (Дюфастон, У фожестзн)

^МНЩттГГЧИШЩиИтГТШШНГИНИИНИРГШИЛШЛГШГ

Применение препарата Дексаметаюи и по показаниям -препаратов ХГ (Хорионический гонадотропия человека, Пре гиил)

^Щ1ШПИПЛТШШШШТШ1ШШПШПШТШТГШШТШПТТШШШЩтгШТШШШШ1|Т(

Прогестерон ниже 59,2 нмоль/л

ИI ИЛИ Эстрадиол ниже 419,4 пг/мл

Тестостерон выше 2,42 нмоль/л

И/ИЛИ Кортизол выше 427,4 нмоль/л

Недостаточный уровень ХГ

Наличие несостоявшихся выкидышей в анамнезе

Рис 4. Алгоритм выявления риска НВ во время беременности (исследования рекомендуем проводить в сроки 5-8 недель беременности).

Таким образом, результаты наших исследований подтверждают литературные данные о взаимосвязи между дне гормональным и состояниями и несостоявшимся выкидышем. В исследуемой группе наблюдаются значительные

нарушения в продукции гормонов в сравнении с контрольной. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о высокой эффективности ранней диагностики характера дисгормональных состояний и определения необходимых, патогенетически обоснованных мер коррекции, которые действительно приводят к уменьшению частоты повторных НВ и способствуют более благоприятному течению беременности в последующем.

ВЫВОДЫ

1. Характерными особенностями клинического статуса пациенток с несостоявшимся выкидышем являются: случаи невынашивания в анамнезе, в том числе и повторного; критический период в отношении возникновения несостоявшегося выкидыша в сроки 5 — 8 недель беременности; поздняя обращаемость пациенток, связанная с неадекватной оценкой ими своего состояния; нормальные результаты общеклинических лабораторных исследований.

2. Особенностями гормонального статуса женщин с несостоявшимся выкидышем в сравнении с нормально протекающей беременностью служат: снижение уровня прогестерона, устойчивая гипоэстрогения, значительное снижение коэффициента ЛГ/ФСГ, снижение уровня хорионического гона-дотропина и повышение продукции тестостерона.

3. У женщин с несостоявшимся выкидышем в условиях измененной сывороточной концентрации гормонов и сдвигов гормон-рецепторных отношений в слизистой оболочке матки наблюдается преобладание зрелых форм деци-дуальных клеток, выраженное снижение количества клеток цитотрофобла-ста, гипотрофия желез эндометрия вследствие низкой степени зрелости эпителия, уменьшение площади сосудов ворсин хориона и развитие склероза ворсин.

4. В группу высокого риска по возникновению несостоявшегося выкидыша входят женщины с сывороточным уровнем прогестерона ниже 59,2 нмоль/л и/или эстрадиола ниже 419,4 пг/мл, тестостерона - выше 2,42

нмоль/л и/или кортизола - выше 427,4 нмоль/л (определёнными в 5-8 недель беременности).

5. Пациентки, перенесшие несостоявшийся выкидыш, нуждаются в специфической патогенетической коррекции дисгормонального состояния путем проведения циклической гормональной терапии продолжительностью не менее 6 менструальных циклов, назначаемой в соответствии с характером выявленных сдвигов. Своевременная диагностика нарушений гормонального статуса и его патогенетическая коррекция позволяют уменьшить частоту повторных НВ с 43,3% до 2,7% и способствуют более благоприятному течению беременности в последующем.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью профилактики развития несостоявшегося выкидыша целесообразно проведение обязательного исследования гормонального профиля в плане комплексной прегравидарной подготовки, вне зависимости от случаев невынашивания беременности (в том числе и несостоявшегося выкидыша) в анамнезе.

2. Пациенткам, перенесшим несостоявшийся выкидыш, необходимо проведение специфической патогенетической коррекции, заключающейся в циклической терапии с использованием препаратов, назначаемых в соответствии с характером выявленных дисгормональных сдвигов.

3. Этим же пациенткам рекомендуется повторное гормональное исследование в рамках первичного осмотра в сроки 5-8 недель беременности (критический период в отношении несостоявшегося выкидыша) с определением сывороточной концентрации эстрадиола, прогестерона, ЛГ, ФСГ, тестостерона, кортизола и ХГ, при наличии анамнестических и/или дисгормональных факторов риска в ходе диспансерного наблюдения.

4. По результатам гормонального обследования предлагается проводить распределение беременных в группы риска в отношении несостоявшегося выкидыша согласно разработанному и приведенному алгоритму.

-235. Рекомендуется ведение беременности в каждом случае с учетом характера выявленных дисгормональных сдвигов: 1) при снижении концентрации прогестерона и/или эстрадиола - применение Дюфастона или Утрожестана, 2) при повышении концентрации тестотерона и/или кортизола - применение Дексаметазона, 3) при снижении концентрации ХГ - применение препаратов хорионического гонадотропина человека (Хорионический гонадотропин, Прегнил).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Вирусные гепатиты в этиологии неразвивающейся беременности / А.Л. Фролов, С.Ф. Тайчинова, Л.Н. Гараева, А.Р. Мавзютов // Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний: матер. Междунар. конгр. - М., 2003. - С. 14.

2. Гараева, Л.Н. Патогенетические аспекты несостоявшегося аборта // Л.Н. Гараева, С.Ф. Тайчинова, А.Л. Фролов // Здравоохранение Башкортостана. Спец. вып. - 2003. - № 4. - С. 60-61.

3. Гараева, Л.Н. Эпидемиология несостоявшегося аборта в г. Уфе / Л.Н. Гараева, С.Ф. Тайчинова, О.В. Сорокина // Вопросы теоретической и практической медицины: матер. 69-й респ. итоговой науч.-практ. конф. студентов и молодых учёных республики Башкортостан с международным участием. -Уфа, 2004.-С. 180-181.

4. Герпесвирусы в этиологии неразвивающейся в первом триместре беременности / А.Л. Фролов, Л.Н. Гараева, С.Ф. Тайчинова, А.Р. Мавзютов // Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний: матер. Междунар. конгр. - М., 2003. - С. 14-15.

5. Гормональный статус у женщин с несостоявшимся выкидышем / У.Р. Ха-мадьянов, С.Ф. Тайчинова, Л.Н. Гараева [и др.] // Вопросы гинекологии акушерства и перинатологии. - 2004. - Т. 3, № 3. - С. 26-30.

6. Диагностика дисгормональных нарушений у женщин с несостоявшимся выкидышем и поиск возможных путей их коррекции / С.Ф. Тайчинова, А.Л. Фролов, Т.Ф. Тихонова [и др.] // Новая идеология в единстве фунда-

ментальной и клинической медицины: матер, межрегион, науч.-практ. кон-ф. - Самара, 2005. - С. 398-402.

7. Дисбиоз влагалища, как один из факторов риска формирования неразвивающейся беременности / A.JI. Фролов, JI.H. Гараева, С.Ф. Тайчинова [и др.] / Здравоохранение Башкортостана. Спец. вып. - 2003. - № 4. - С. 66-67.

8. Исследование гормонального статуса у женщин с несостоявшимся выкидышем / У.Р. Хамадьянов, С.Ф. Тайчинова, Л.Н. Гараева [и др.] // Клин, лаб. диагностика. - 2004. - № 9. - С. 46.

9. К вопросу о сроках диагностики и «структуре» несостоявшегося аборта / А.Л. Фролов, Е.В. Иванова, О.В. Трофимова [и др.] // Пренатальная диагностика. - 2004. - Т. 3, № 2. - С. 160.

10. К иммунопатогенезу несостоявшегося аборта / Л.Н. Гараева, С.Ф. Тайчинова, А.Л. Фролов, А.Р. Мавзютов И Материалы III съезда иммунологов Урала. - Челябинск, 2003. - С. 26-27.

11. Медико-экономический анализ случаев неразвивающейся беременности по данным Уфимского филиала РФОМС РБ / А.Л. Фролов, Е.Л. Харисова, Л.Н. Гараева [и др.] // Десять лет обязательному медицинскому страхованию в республике Башкортостан. - Уфа, 2003. - С. 140-141.

12. Мониторинг гормонального статуса у женщин, перенесших несостоявшийся выкидыш / С.Ф. Тайчинова, А.Л. Фролов, Т.Ф. Тихонова [и др.] // Клин, лаб. диагностика. - 2005. - № 10. - С. 14.

13. Некоторые особенности гормонального статуса у женщин с несостоявшимся выкидышем / У.Р. Хамадьянов, С.Ф. Тайчинова, Л.Н. Гараева [и др.] // Мать и дитя: матер. VI Рос. форума. — М., 2004. - С. 521.

14. Проблема неразвивающейся беременности по данным Уфимского филиала РФОМС / А.Л. Фролов, Е.Л. Харисова, Л.Н. Гараева [и др.] // Десять лет обязательному медицинскому страхованию в республике Башкортостан. -Уфа, 2003.-С. 139-140.

15. Роль кортизола и тестостерона в патогенезе несостоявшегося выкидыша / У.Р. Хамадьянов, С.Ф. Тайчинова, Л.Н. Гараева [и др.] // Мать и дитя: матер. VI Рос. форума. - М„ 2004. - С. 522.

Тайчииова Синара Фаритовна

КЛИНИКО-ГОРМОНАЛЪНЫЕ ОСОБЕННОСТИ НЕСОСТОЯВШЕГОСЯ ВЫКИДЫША

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Издательская лицензия № 229 от 3 ноября 2000 г. ООО «Штайм»

450005, РБ, г. Уфа, ул.8 Марта,12/1, тел. (3472) 28-42-23, факс 28-42-23.

Подписано в печать 14.02.2007 г. Формат 60x84/16. Гарнитура Times New Roman. Бумага «Снегурочка» Усл. печ. л. 1,4. Уч.-изд.л. 1,5. Тираж 100. Заказ № _82_

Отпечатано на ризографе.

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. В настоящее время Россия находится в состоянии демографического кризиса, связанного с низкой рождаемостью и высокой смертностью населения. Более десятилетия естественный прирост остается величиной отрицательной (2005 г. — «- 5,9»), что не обеспечивает простого замещения поколений [7, 11, 28, 30, 35, 44]. В связи с этим приобретает значительную актуальность проблема самопроизвольных абортов, и, в частности, одной из их клинических форм - несостоявшегося выкидыша (НВ), или так называемой неразвивающейся беременности. Частота этой патологии среди всех спонтанных абортов составляет от 3 до 20 % [7, 13, 35, 44, 55, 131], причем почти в 75% случаев привычного невынашивания имеет место гибель эмбриона [61]. Благодаря современным методам исследований, диагностика неразвивающейся беременности может быть произведена еще до появления симптомов ее прерывания [25, 57, 61, 87, 149].

Причины НВ многочисленны и разнообразны [3, 5, 9, 12, 14, 19, 26, 29, 50, 55, 57, 61, 78, 115, 123, 163]. В соответствии с классификацией В.М. Си-дельниковой (2002), невынашивание беременности может быть связано с генетическими, эндокринными, иммунологическими (ауто- и аллоиммунными), инфекционными, тромбофилическими факторами, а также патологией матки (пороки развития, генитальный инфантилизм, гипоплазия матки, истмико-цервикальная недостаточность, внутриматочные синехии). Среди этиологических факторов НВ особо выделяются эндокринные расстройства.

Достижения в области гинекологической эндокринологии, совершенствование лабораторных, цитологических, морфологических, инструментальных и ультразвуковых методов исследования позволили получить новые данные о разнонаправленных гормональных сдвигах у женщин, сопровождающих невынашивание беременности (недостаточность лютеиновой фазы в чередовании с ановуляцией, гиперандрогения яичникового, надпочечниково-го и смешанного генеза, нарушения рецепторного аппарата эндометрия, ги-перпролактинемия и др.) [17, 24, 50, 55-57, 60, 69, 78, 99, 149, 155]. Однако в доступной литературе сдвиги гормонального статуса у женщин с НВ не нашли целостного, полноценного освещения. Остается дискутабельным вопрос о первичном или вторичном характере эндокринных нарушений у пациентов. Все это определяет необходимость комплексного углубленного изучения гормональных нарушений при НВ для разработки новых высокоэффективных методов профилактики данной патологии.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: повысить эффективность профилактики несостоявшегося выкидыша у женщин за счет использования современных клинико-гормональных технологий.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Общёклиническая и клинико-лабораторная оценка состояния женщин с несостоявшимся выкидышем.

2. Сравнительная оценка гормонального статуса женщин с несостоявшимся выкидышем и с нормально протекающей беременностью.

3. Определение гормонального влияния на рецепторный аппарат эндометрия у женщин с несостоявшимся выкидышем с использованием морфо-метрических методов.

4. Разработка алгоритма определения дисгормональных состояний, способных привести к несостоявшемуся выкидышу, и путей его профилактики у женщин с учетом характера гормональных нарушений.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Впервые определены особенности гормонального профиля у женщин с НВ в сравнении с нормально протекающей беременностью, обоснована целесообразность ранней диагностики и специфической коррекции дисгормональных состояний у женщин для профилактики НВ и улучшения исходов последующих беременностей и родов.

Исходя из выявленных гормональных и рецепторных нарушений у женщин с НВ, предложены: 1) алгоритм выявления риска НВ во время беременности в сроки 5-8 недель беременности и 2) алгоритм гормонального обследования и возможных вариантов коррекции дисгормональных состояний после перенесенного случая НВ.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. Разработанная схема мероприятий используется для профилактики беременных с невынашиванием беременности, как с отягощенным акушерским анамнезом в плане несостоявшегося выкидыша, так и без него, в женской консультации и в гинекологическом отделении ГКБ №21, Республиканском перинатальном центре. Материалы диссертационного исследования используются в педагогическом процессе кафедры акушерства и гинекологии № 1 ГОУ ВПО "Башкирский государственный медицинский университет Росздрава".

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Материалы диссертации доложены на:

1. Научно-практическом симпозиуме "Прогрессивные аналитические технологии и доказательная лабораторная медицина", секционное заседание "Прогрессивные аналитические технологии и доказательная лабораторная диагностика в акушерстве и гинекологии" (октябрь 2004 г., Москва),

2. Научно-практической конференции «Лабораторная диагностика в акушерстве и гинекологии» на базе Российской военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (18-19 марта 2003 г., Санкт-Петербург),

3. Конференции биохимиков Урала, Поволжья и Западной Сибири "Новое в лабораторной диагностике" (Самара, июнь 2005 г.)

4. Совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии № 1, акушерства и гинекологии ИПО и лабораторной диагностики ИПО ГОУ ВПО "Башкирский государственный медицинский университет Росздрава" (26 января 2007 г.).

По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. При несостоявшемся выкидыше имеет место снижение уровня прогестерона, хорионического гонадотропина, повышение продукции тестостерона, значительное снижение коэффициента ЛГ/ФСГ, а также устойчивая гипоэстрогения.

2. Для эффективной профилактики НВ необходимо отнесение пациенток к группе высокого риска по НВ при наличии несостоявшихся выкидышей в анамнезе, а также при имеющемся в сроки 5-8 недель беременности сывороточном уровне прогестерона ниже 59,2 нмоль/л и/или эстрадиола ниже 419,4 пг/мл, тестостерона - выше 2,42 нмоль/л, и/или кортизола - выше 427,4 нмоль/л.

3. Для профилактики НВ и улучшения исходов последующих беременностей и родов ведущее значение имеет ранняя диагностика и адекватная коррекция дисгормональных состояний у женщин.

ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Работа изложена на 146 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 41 таблицей, 22 рисунками. В библиографический указатель включен 181 источник литературы, из которых 77 отечественных и 104 зарубежных.

ВЫВОДЫ

1. Характерными особенностями клинического статуса пациенток с несостоявшимся выкидышем являются: случаи невынашивания в анамнезе, в том числе и повторного; критический период в отношении возникновения несостоявшегося выкидыша в сроки 5-8 недель беременности; поздняя обращаемость пациенток, связанная с неадекватной оценкой ими своего состояния; нормальные результаты общеклинических лабораторных исследований.

2. Особенностями гормонального статуса женщин с несостоявшимся выкидышем в сравнении с нормально протекающей беременностью служат: снижение уровня прогестерона, устойчивая гипоэстрогения, значительное снижение коэффициента ЛГ/ФСГ, снижение уровня хорионического гонадотропина и повышение продукции тестостерона.

3. У женщин с несостоявшимся выкидышем в условиях измененной сывороточной концентрации гормонов и сдвигов гормон-рецепторных отношений в слизистой оболочке матки наблюдается преобладание зрелых форм децидуальных клеток, выраженное снижение количества клеток цитотрофобласта, гипотрофия желез эндометрия вследствие низкой степени зрелости эпителия, уменьшение площади сосудов ворсин хориона и развитие склероза ворсин.

4. В группу высокого риска по возникновению несостоявшегося выкидыша входят женщины с сывороточным уровнем прогестерона ниже 59,2 нмоль/л или эстрадиола ниже 419,4 пг/мл, тестостерона - выше 2,42 нмоль/л или кортизола - выше 427,4 нмоль/л (определёнными в 5-8 недель беременности).

5. Пациентки, перенесшие несостоявшийся выкидыш, нуждаются в специфической патогенетической коррекции дисгормонального состояния путем проведения циклической гормональной терапии продолжительностью не менее 6 менструальных циклов, назначаемой в соответствии с характером выявленных сдвигов. Своевременная диагностика нарушений гормонального статуса и его патогенетическая коррекция позволяют уменьшить частоту повторных НВ с 43,3% до 2,7% и способствуют более благоприятному течению беременности в последующем.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью профилактики развития несостоявшегося выкидыша целесообразно проведение обязательного исследования гормонального профиля в плане комплексной прегравидарной подготовки, вне зависимости от случаев невынашивания беременности (в том числе и несостоявшегося выкидыша) в анамнезе.

2. Пациенткам, перенесшим несостоявшийся выкидыш, необходимо проведение специфической патогенетической коррекции, заключающейся в циклической терапии с использованием препаратов, назначаемых в соответствии с характером выявленных дисгормональных сдвигов.

3. Этим же пациенткам рекомендуется повторное гормональное исследование в рамках первичного осмотра в сроки 5-8 недель беременности (критический период в отношении несостоявшегося выкидыша) с определением сывороточной концентрации эстрадиола, прогестерона, ЛГ, ФСГ, тестостерона, кортизола и ХГ, при наличии анамнестических и/или дисгормональных факторов риска в ходе диспансерного наблюдения.

4. По результатам гормонального обследования предлагается проводить распределение беременных в группы риска в отношении несостоявшегося выкидыша согласно разработанному и приведенному алгоритму.

5. Рекомендуется ведение беременности в каждом случае с учетом характера выявленных дисгормональных сдвигов: 1) при снижении концентрации прогестерона и/или эстрадиола - применение Дюфастона или Утрожеста-на, 2) при повышении концентрации тестотерона и/или кортизола - применение Дексаметазона, 3) при снижении концентрации ХГ - применение препаратов хорионического гонадотропина человека (Хорионический го-надотропин, Прегнил), согласно разработанному нами и приведённому ниже алгоритму (рис. 7.1).

Прогестерон ни- же 59,2 нмоль/л I

И/ИЛИ СТЕПЕНЬ

Эстрадиол ниже РИСКА

419,4 пг/мл - ------

Тестостерон выше 2,42 нмоль/л

И/ИЛИ Кортизол выше 427,4 нмоль/л

Недостаточный уровень ХГ

Наличие несостоявшихся выкидышей в анамнезе н

СТЕПЕНЬ РИСКА til

СТЕПЕНЬ РИСКА

Применение препаратов прогестерона (Дюфастон, Утрожестан) плтшттттттттггпттшттттттттттттшшшшптттттштштттт Применение препарата Дексаметазон и по показаниям препаратов ХГ (Хорионический гонадотропин человека,

Прегнил) nmmiT»inHi)iiiii)Hiiit(tiiiimmimiiiiiimmmNiMHiimmimniimiiiiimiimmnil1

Рис 7.1. Алгоритм выявления риска НВ во время беременности (исследования рекомендуем проводить в сроки 5-8 недель беременности).