Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Клинико-иммунологическая оценка применения нового иммуномодулятора полиоксидной в комплексной терапии гнойно-септических осложнений у хирургических больных

2 9 ЛПР /Л» правах рукописи

ПАТГОТКО Михаил Юрьевич

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ПРИМЕНЕНИЯ НОВОГО ИММУНОМОДУЛЯТОРА полиоксидоний В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ГНОЙНО-СЕПТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ХИРУРГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

14.00.36 - Аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1996 г.

Работа выполнена в Институте иммунологии Мннздраимедиромз ¥Ф Научные руководители:

член-корреспоцдент РАМН, доктор медицинских наук, профессор P.M.Хаитов

кандидат бнолотческнх наук А.С.Иваиова Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, член-корреспоцдент АЕН РФ, профессор А.М.Борисова

доктор медицинских наук, профессор З.Г.Кадагидзе

Ведущая организация - Российский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится "_"_ 1996 г. в 14 часов на

заседании диссертационного совета Д 074.09.01 при Институте иммунологии Минздравмедпрома РФ по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, д.24, кор.2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института иммунологии Минздравмедпрома РФ

Автореферат разослан "_"_ 1996 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Л.С.Сеславина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Проблема лечения гнойно-септических процессов у хирургических больных продолжает оставаться актуальной, поскольку они в 40-60 % случаев являются причиной послеоперационной летальности. Их тяжесть коррелируют с иммунодепрессией.

Антибактериальная терапия, применяемая для профилактики и лечения инфекционных осложнений далеко не всегда бывает эффективна. Поэтому применение иммуностимулирующей терапии у хирургических больных для лечения гнойно-септических процессов, наряду с традиционными методами их лечения, находит в последнее время все более широкое применение. В значительной степени это связано с тем, что у этих больных развивается супрессия клеточного, гуморального иммунитета, а также факторов неспецифической резистентности организма.

Наиболее часто в клинической практике применяются препараты влияющие преимущественно на иммунорегуляторные клетки - Т-лимфоциты и антителопродуценты (препараты тимуса, миелопид, левамизол и др.). Вместе с тем, основными эффекторными клетками в осуществлении противоинфекчионной защиты являются фагоцитирующие клетки к которым относятся полиморфноядерные лейкоциты и моноциты периферической крови, а также тканевые макрофаги. Эти клетки осуществляют не только бактерицидную функцию, но и участвуют в регуляции иммунного ответа. Поэтому несомненный интерес представляет применение в комплексной терапии гнойно-септических процессов у хирургических больных препаратов, активирующих фагоцитарное звено иммунитета.

В Институте иммунологии получен новый синтетический иммуночодулирующий препарат, одним из основных эффектов действия которого является активация фагошггарнрго звена.

Полиоксидоний - производное N-окиси алифатических полиашшов, высокомолекулярный биодеградирующий и выводящийся из организма полимер, обладающий иммуностимулирующей активностью, на фагоцитарное звено иммунитета в эксперименте, в частности стимулирующий миграцию фагоцитов, усиливающий фагоцитарную активность in vitro и in vivo, а также повышающий переваривающую способность в отношении патогенных микроорганизмов. Кроме того, в предварительных экспериментах на животных, была показана детоксицирующая активность полиоксидония и его способность предотвращать спонтанный канцерогенез у мышей линии AKR.

Результаты проведенных Институтом иммунологии совместно с ГКБ N 24 г.Москвы предварительных клинических испытаний полиоксидония продемонстрировали достаточно высокую эффективность препарата в комплексной терапии хирургических больных с гнойно-септическими процессами.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель данного исследования состоит в проведение клинико-иммунологической оценки эффективности применения нового отечественного иммуномодулятора "Полиоксидоний"' в комгслекксной терапии хирургических больных с гнойно - септическими процессами.

В соответствии с намеченной целью предполагалось решение следующих задач:

1. Изучить особенности параметров иммунного статуса у хирургических больных .с гнойно-септическими процессами и оценить влияние выявленных нарушений на течение и исход заболевания.

2. Оценить клинический эффект включения в комплексную терапию хирургических больных с гнойно-септическими процессами препарата "Полиоксидоний".

3. Оценить влияние терапии препаратом "Полиоксидоний" на параметры иммунного статуса у хирургических больных с гнойно-септическими процессами.

4. Исследовать дозозависимый эффект действия препарата "Полиоксидоний" на клинико-иммунологические параметры хирургических больных с гнойно-септическими процессами и отработать оптимальные дозы и схемы применения препарата у больных с вышеперечисленной патологией.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Впервые проведено исследование клинико-имунологической эффективности применения нового отечественного иммуномодулятора "Полиоксидоний" в комплексной терапии гнойно-септических процессов у хирургических больных.

Подтверждена значимость нарушений параметров иммунного статуса в развитии и течении инфекционного процесса.

Показана способность . полиоксидония восстанавливать нарушенные параметры иммунного статуса у данной категории больных и предотвращать возможное развитие этих нарушений.

Продемонстрирован детоксищфующии эффект полиоксидония в клинике.

Исследован дозозависимый эффект действия препарата на параметры иммунного статуса и течение гнойно-септического процесса.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

В результате проведенной работы показано, что иммуномодулируюший и детоксицирующий эффекты действия пролиоксидония приводят к положитняь.гай динамике в состоянии больных, выражающийся в улучшении обшего состояния, уменьшении

явлений интоксикации, нормализации лабораторных параметров и, как следствие, сокращении койко-дня.

В связи с вышеизложенным можно рекомендовать применение полиоксидония с комплексной терапии инфекционных процессов^ при этом предложенная после экспериментальных исследований доза препарата может быть увеличена и составлять 45 мг на курс лечения, так как- в этом случае полиоксидоний оказывает более выраженное влияние на параметры иммунного статуса - восстановление нарушенных параметров происходит у большего количества больных.

Применение полиоксидония в комплексной терапии гнойно-септических процессов у хирургических больных внедрено в практику в 24 городской клинической больнице г. Москвы.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Диссертационная работа апробирована на заседании секции ученого совета Института иммунологии Минздравмедпрома РФ. Результаты работы доложены на I Международном съезде иммунологов (Сочи, 1994), Конгрессе "Актуальные вопросы колопроктологии" (Нижний Новгород, 1995), Международном симпозиуме "Современные тенденции в иммунологии и вирусологии опухолей" (Москва, 1994).

ПУБЛИКАЦИИ.

По теме диссертации опубликовано 3 научные работы, 3 работы приняты к печати.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертационная работа изложена на ...' страницах машинописного текста и состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты

собственных исследований и их обсуждение, выводы, список литературы. Содержит б рисунков и 16 таблиц. В списке использованной литературы 240 источник из них 97 отечественных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Характеристика групп: в целом за время работы было пролечено и обследовано 78 хирургических больных с гнойно-септическими процессами, при этом 19 больных получили полиоксидоний в дозе 15 иг на курс лечения, 20 - 30 мг, 20 - 45 мг, 19 больных составили контрольную группу.

В исследование были вовлечены больные с генерализованными формами хирургической инфекции (сепсис, перитонит, панкреонекроз, пневмония, абсцессы и инфильтраты брюшной полости, гнойно-воспалительные процессы в малом тазу и т.д.) (таб1). Критериями постановки диагноза были данные общеклинического обследования больного (общее состояние больных, формула крови, температурная реакция и т.д.); при подозрении на сепсис - . данные бактериологического исследования крови. Также учитывались интраоперационные находки и данные инструментальных методоз исследования (обзорная рентгенография грудной клетки м брюшной полости, ультрасонография, лапароскопия и т. д.). Не отбирали больных по полу, возрасту, а также основной патологии, приведшей к генерализованной хирургической инфекции (таб 2). Тяжесть состояния больных на момент начала терапии оценивали по общепринятой 3-х бальной шкале (3 - "тяжелое"; 2 - "средней тяжести"; 1 "удовлетворительное") совместно с лечащими врачами (рис 1).

Таблица 1

Распределение больных в зависимости от гнойно-септического процесса

Группы больных Плацебо Полиоксидоний 15мг Полиоксидоний 30мг Полиоксидоний 45мг

Перитонит 5 - 5 4 5

Абсцессы, инфиль траты бр. полости 6 7 6 7

Пневмония 2 2 2 3

Нагноение раны 4 3 2 4

Boen, процессы а малом газу . 5 5 7 7

Сепсис 2 3 2 3

Таблица 2

Распределение больных по полу, возрасту, основной патологии

Группы больных Плацебо Полиоксидоний15мг Полиоксидоний 30мг Полиоксидоний 45мг

Мужчины 5 5 4 5

Женщины ' 6 7 6 7

Средний возраст 54.3 56.8 59.2 56.7

Осн.патология Рак толстой кишки 8 9 12 11

О.панкреатит 4 3 3 •3.

О.аппендицит 2 1 1 1

Язвенная болезнь 1 2 1 1

Прочие 4 4 3 4

Рисунок 1

Распределение больных по тяжести состояния

Плацебо

1

2

Полиоксидоний 30 мг

Полиоксидоний 15 мг

12 | 8

щ 1:1

,Л'Л 1 г ■ч-^й,;!, _

Полиоксидоний 45 мг

По вертикали - количество больных

1 - тяжелые больные 2 - больные средней тяжести

Рисунок 2

Объем антибакта

диапьнои терапии

Плацебо 5%

264

32%

□ 1 В2

□ 3

□ 4

37%

Полиоксидоний 15 мг 32% / 32%

36%

. . . 7

1 2

В2

□ 3

□ 4

Полирксидоиий 30 мг 26%

42%

В2

□ 3

□ 4

Полиоксидоний 45 мг

5%

20%

40%

32%

35%

□ 1 В2

□ 3

□ 4 |

1-1 антибиотик

2-2 антибиотика

3-3 антибиотика

4-4 антибиотика

1

2

1

2

Больные получали полиоксидоний в дозе 3, 6 или 9 мг или плацебо 1 раз день однокра ло в/м в первой половине дня в течение 5 дней. Другой иммуномодулируюшей терапии больным не проводилось. Наряду с полиоксидонием или плацебо также проводилась инфузионная, дезинтоксикационная, антибактериальная терапия по принятым в клинике схемам.

Основные и контрольная группы были сопоставимы по объемам хирургичесих вмешательств, инфузионной и антибактерихчьной терапии (рис 2).

Клиническое, биохимическое и иммунологическое исследование крови проводилось до начала и на 2-3 сутки после окончания терапии.

У всех больных, вовлеченных в исследование, накануне начала терапии выполняли следующие исследования: клинический анализ крови с определением количества гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, лейкоцитарной формулы; биохимический анализ крови с определением общего белка, альбумина, общего и прямого билирубина, креатинина, мочевины, активности аланин и аспаргинат аминотрансфераз; по показаниям бактериологическое исследование раневого отделяемого и посев крови. Также оценивали частоту пульса, величину артериального давления, температуру тела утром и вечером.

Иммунологическое исследование включало в себя определение субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови (СОЗ+, С04+, С08+, С016+, С072+- лимфоциты); пролиферативную активность лимфоцитов периферической крови индуцированную ФГА в реакции бласттрансформашш лимфоцитов, регистрируемую методом сцинтилляционной радиометрии; функциональную активность нейтрофилов периферической крови оценивали по адгезивной активности нейтрофилов, продукции супероксид-аниона в тесте восстановления нитросинего тетразолия и реакции люминолзависимой хемилюминесценции (спонтанный и зимозан-индуцированный НСТ-тест и ЛЗХЛ); определение иммуноглобулинов сыворотки крови методом радиальной иммунодиффузии по Манчини; оценку продукции

медиаторов иммунной системы (ФНО-альфа и Интерлейкин-1) мононуклеарными фагоцитами периферической крови в супернатантах 24-часовых клеточных культур (спонтанная и ЛПС-стимулнрованная продукция), методом иммунофсрментного анализа с использованием тест-систем, разработанных в НИИ Особо чистых биопрепаратов (г.Санкт-Петербург).

После проведения терапии обследование повторяли в полном объеме. >

Критерии оценки эффективности: оценивая эффективность применения полиоксидония в комплексной терапии гнойно-септических процессов у хирургических больных учитывали следующие параметры: летальность, частоту развития дополнительных, не связанных с первичным процессом, гнойно-септических и инфекционных осложнений, а также течение гнойно-септического процесса, по поводу которого проводилась терапия.

При этом если уже в первые дни намечалась тенденция к стиханию гнойно-септического процесса, значительно улучшалось общее состояния больных, исчезали явления интоксикации, нормализовывалась температура,.лабораторные показатели расценивали эффеит терапии как "отличный"- 5 баллов.

В том случае, когда после окончания общее состояние больных также улучшалось, значительно уменьшались явления интоксикации, однако сохранялся . субфебриллитет, умеренный лейкоцитоз, эффект терапии регистрировали-как "хороший" - 4 балла.

Если на фоне и после окончания терапии отмечали незначительное, но стойкое улучшение состояния больных, снижение лихорадки, постепенную нормализацию лабораторных показателей считали терапию "удовлетворительной" - 3 балла.

"Отсутствие эффекта" - 2 балла регистрировали в том случае, если после терапии не было никакой динамики ни в состоянии больных, ни в лабораторных показателях.

В случае прогрессивно ухудшающегося состояния больного, распространения инфекционного процесса, развитии осложнений связанных с основным процессом (например, распространение пневмонии, образование гнойных затеков или развитие флегмоны- при местных гнойных процессах) отмечали "прогрессирование процесса" - 1 балл

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Особенности параметров иммунного статуса у хирургических больных и оценка влияния их изменений на течение и исходы гнойно-септических

процессов.

Проведенное исследование показало, что в послеоперационном периоде у больных с гнойно-септическими процессами имеются выраженные нарушения параметров иммунного статуса, до 50% больных до начала терапии имели нарушения тех или иных параметров. При этом степень выраженности нарушений зависит от тяжести гнойно-септического процесса. Нарушения иммунитета патогенетически связаны с усиливающейся интоксикацией. Нарастание токсемического синдрома сопровождается углублением признаков вторичного иммунодефицитного состояния. При этом усугубляются изменения как клеточного, так и гуморального звеньев, а также факторов неспецифической резистентности. В нашем исследовании это проявилось в достоверно меньшем количестве СО 3+ лимфоцитов, достоверно меньшей адгезии клеток ни пластик, у "тяжелых" больных по сравнению с больными, состояние которых расценивалось как "средней тяжести". Также выявлено выраженное

I

снижение СО 4+ клеток, функциональной активности лимфоцитов, функциональной активности фагоцитирующих клеток, уровня I% С

. Рисунок 3

Значения параметров иммунного статуса у "тяжелых" больных __и больных "средней тяжести"_

50 45 40 % СИ 3+ 49.3 % СЭ4+ . 12.3

26.9

36.4 30

35 30 25 • 20 15 19 5 0 1 : г-:: 25 29 15 10 3 -•г. \

1 2 2

•6С00 РБТЛ индуцированная имп/мия 3(00 ЛЗХЛ ннлуцированиая тга/см • - 3521.3

5061

5СОО 4000 3500

3973.8 - 3400

3300

ЗООО 2000 1090 < 3200 3100 3063.7

3000 2900

0 , Л- ■ !• • 2809

1 2 1 2

Лдгез!!я 1е с

60 % 1050 мг % 1П?Ч К

50 44.2 1000

40 950

30 900 868.2

20 850

10 800

0 750

I 2 1 2

1 - "тяжелые" больные

2 - больные "средней тяжести"

сыворотки крови у более тяжелых больных. Ни один параметр у больных "средней тяжести" не был хуже, чем у "тяжелых" (рисЗ).

Исследование результатов лечения больных группы плацебо показало, что у больных с нарушениями параметров иммунного статуса результаты лечеьля были значительно хуже, чем у пациентов не имеющих этих нарушений. Это оказалось наиболее ярко выраженным при дефектах клеточного звена иммунитета, что, по-видимому, подтверждает следующую последовательность развития вторичного иммунодефицита: срыв в фагоцитарном звене иммунитета, ведущий к истощению Т-клеточного звена, что в свою очередь сопровождается нарушением антигенпродуцирующей функции В-клеток.

Таким образом, можно сказать, что чем выраженнее иммуносупрессия, чем дальше зашли изменения в иммунной системе, тем тяжелее течение заболевания и хуже прогноз.

Клинический эффект включения в комплексную терапию гнойно-септических осложнений препарата полиоксидоний.

Оценивая клинический эффект включения полиоксидония в комплексную терапию . гнойно-септических осложнений у хирургических больных учитывали следующие параметры: течение гнойно-септического процесса, данные объективных методов исследования, лабораторных параметров, летальность, койко-день.

.Большое значение при развитии органопатологии при хирургических заболеваниях играет эндотоксемия. Клинически она проявляется в виде нестабильности гемодинамики, нарушения функции дыхания, печеночно-почечной недостаточности, лихорадочной реакции. Применение полиоксидония в значительной мере способствовало снижению интоксикации, что проявилось в статистически достоверном

уменьшении темцературы тела вечером, статистически достоверном снижении частоты сердечных сокращений во всех основных группах по сравнению с пациентами, получавшими только традиционную терапию. Даже у тяжелых больных на фоне терапии снижался лейкоцитоз, нормализовывалась лейкоцитарная формула. Препарат оказывал умеренное гепато- и нефропротективное действие. Во всех основных группах в отличие от группы плацебо снижалась активность печеночных ферментов (ACT и AJ1T), отмечено более выраженное снижение билирубина сыворотки крови. Также, если в контрольной группе было увеличение мочевины и креатинина, то у больных, получавших полиоксидоний эти показатели уменьшались при применении всех дозировок (рис 4). Вышеуказанные явления, вероятно, связаны связаны не только с иммуномодулируюшими свойствами препарата, но и с тем, что полиоксидоний способен оказывать детоксицирующий и антиоксидантный эффект, что может являться одним из важнейших свойств препарата. В патогенезе развития полиорганной недостаточности при гнойной инфекции как дисбаланс в иммунной системе, так и эндотоксемия играют важнейшую роль, более того, существует двусторонняя связь между иммунной и нейроэндокринной системами. Поэтому полиоксидоний, как препарат, сфера приложения которого не ограничивается только воздействием на иммунокомпетентные клетки, может с успехом применяться в комплексной терапии у больных с инфекционными процессами в сочетании как с другими иммуномодуляторами, так и с детоксикантами.

В группе больных, получивших полиоксидоний в дозе 45 мг на

курс лечения умерла 1 больная, при этом на фоне и в течении 5 дней .......

после терапии состояние ^больной оставалось стабильно тяжелым, однако признаков прогрессирования гнойно-се- -ического процесса (пневмония, перетопит, сепсис) не был' От момента окончания терапии до смерти больной прошло И дней. Поэтому в данном случае было зарегистрировано "отсутствие эффекта" от терапии. Таким образом, летальность в этой группе составила 5%. Больных, у которых

Рисунок 4

РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕРАПИИ

21%

21%

27%

26%

Полиокышшый 30 иг 5%

37%

42%

□ 1 И2

□ 3

□ 4 В 5

16%

Ш £32

□ 3

□ 4 В5

48%

ПалпоксняониЦ 13 мг 5%

16%

50%

48%

□ 1 и 2

□ 3

□ 4 115

26%

Полиокскдоинй 45 мг 10%

1 - Прогрессировав процесса

2 - Отсутствие эффекта

3 - Удовлетворите.1] иый эффект

4 - Хороший эффект

5 - Отличный эффект

зарегистрировано "прогрессирование процесса" не было, а "отсутствие аффекта" у 2 - 10% (включая летальный исход). "Хороший" эффект терапии был получен у 5 (25.0%) больных, а "отличный" у 10 (50.0%).

Из пациентов, получивших полиоксидоний в дозе 30 мг умер также один больной и летальность составила 5 %. У данного больного на фоне проводимой терапии и последующие 10 дней состояние оставалось стабильным и симптомов прогрессирования имевшихся у больного перитонита и пневмонии не было. Однако впоследствие наступило ухудшение состояния, повлекшее за собой смерть. В данном случае результат терапии - "отсутствие эффекта". Больных, у которых на фоне проводимого лечения было прогрессирование гнойно-септического процесса в этой группе также не было, а "отсутствие эффекта" только у умершего. "Хороший" эффект терапии зарегистрирован у 8 (40.0%) и "отличный" у 8 (40.0%).

В первой группе у одной больной терапия полиоксидонием имела кратковременный эффект и после прекращения применения препарата вновь отмечено ухудшение общего состояния, возобновление лихорадки и других симптомов интоксикации. При этом, на момент проведения терапии имелся несанированный очаг инфекции в малом тазу (распадающаяся, абсцеднруюшая опухоль прямой кишки) и именно это обстоятельство, в конечном итоге, привело к смерти спустя три недели после окончания терапии. Тем не менее эффект терапии был расценен как удовлетворительный. В одном случае, несмотря на проводимую терапию, состояние бальной прогрессивно ухудшалось и через 4 дня после окончания введения препарата на фоне явлении нарастающей сердечно-сосудистой, легочной, печбшчно-почечной недостаточности, возникшими вследствие интоксикации, связанной с обш1|М фибринозно-гнойным пернтонтом, тяжелой двусторонней пневмонией, наступила смерть больной. Таким образом, летальность в этой группе составила 10.5 %. Прогрессирование процесса зарегистрировано у одной больной - 5.2 %. Отсутствие эффекта также у

Рисунок 5

Изменение лабораторных параметров у больных, получавших полиоксндоннВ или плацебо

1 г полиоксидоний

2 - плацебо

эдного человека - 5.2 %. "Удовлетворительный" эффект терапии у 3 -15.8 %, "хороший" у 5 - 26.3 %, "отличный" у 9 - 47.5 %.

В контрольной группе также у одного больного было ирегистрировано "прогрсссирование" гнойно-септического процесса |5.2 %). В данном случае имело место распространение флегмоны слетчатки малого таза, что привело к нарастанию явлений штоксикации и, спустя 2 суток после окончания терапии, смерти Зольного. В 5 случаях (26.3 %) терапия не имела эффекта и в одном из лгих наблюдений через 25 дней после окончания терапии (онстатирована смерть больной, произошедшая также на фоне явлений врастающей сердечно-легочной недостаточности. Летальность в этой руппе составила 10.5%. "Удовлетворительный" эффект терапии отмечен 1 5 случаях - 26.3 %, "хороший" в 4 -21.1 % , "отличный" в 4 - 21.1 % 'рис 5).

При использовании полиоксидония в дозе 45 мг на курс лечения зтмечено довольно значительное сокращение койко-дня, в остальных руппах койко-день был примерно одинаковым. В этом случае «обходимо отметить, что на продолжительность пребывания больного » стационаре после операции влияют множество факторов. Это и 1аличие сопутствующей патологии, возраст пациента, немаловажную золь играет психический статус больного. Поэтому послеоперационный сойко-день в данном случае нельзя рассматривать как основной фитерий.

Влияние терапии полиокешюнием на параметры иммунного стагуса.

Среди факторов, определяющих течение острых инфекций, Зольцюе значение придается иммунологической и неспецифической зеактивности организма. Одним из главных эффекторов воспаления, эыстро реагирующих при гнойно-септическом процессе, является «йтрофил. От степени его активации во многом зависит реализация штнмикробного потенциала в целом. В нашем исследи тип и адгезия

клеток на пластик в группе плацебо существенно не изменялась, а в основных группах знычителыю возрастала, причем у пациентов, получивших полиоксидоний в дозе 45 мг на курс лучения статистически достоверно. В контрольной группе отмечалось снижение как спонтанного, так и зимозан-'индуцированного НСТ - теста, в то время как в других группах оба этих показателя повышались. У пациентов, которым проводилась терапия плацебо, отмечалось увеличение спонтанной и снижение индуцированной хемилюминисценции. У больных, леченных полиоксидонием в первой группе уровень спонтанной хемилюминисценции снижался, а индуцированнрй увеличивался, в двух других отмечалось увеличение как спонтанной, так и индуцированной хемилюминисценции, причем возрастание индуцированной ЛЗХЛ было статистически _ достоверным (таб 3). Повышение функциональной активности фагоцитов следует рассматривать как адекватную защитную реакцию организма, направленную против микробов и нейтрализацию токсинов. Наиболее выраженная динамика параметров функциональной активности была у пациентов с исходно сниженными показателями адгезии, НСТ-теста и ЛЗХЛ (таб 4). Одним из возможных механизмов, объясняющих подобные изменения иммунного статуса, может быть иммунопротективное действие полиокситония, предотвращающего "срыв" противоинфекшонного иммунитета, восстанавливающего дисбаланс в иммунной системе, развивающийся на фоне послеоперационной иммуносупрсссии И при массивном бактериальном инфицировании организма.

Важную роль в защите от бактериальной инфекции отводят макрофагу. Его функция как источника комплемента и стимулятора последующей активации внутрисосудистой адгезии и миграции лейкоцитов, а так е как продуцента фактора некроза опухоли имеет существенное значение в патогенезе сепсиса. Нарушение взаимодействия макрофаг-Т-клетка и указывает направление иммуномодулнц'.ш - восстановление этого взаимодействия. В нашем

ТАБЛИЦА 3

Влияние терапии полиоксидонием на параметры иммунного статуса

Параметр Плацебо • до ' после Полисксидоний 15 мг до после Полиоксидоний 30 мг до после Полиоксидоний 45 мг до после

СО 3+ % 43.7±3.8 45.514.0 49.413.1 60.313.9 43.113.7 50.613.6 34.915.0 45.114.7

СО 4+ % 30.912.7 32.213.2 33.712.3 32.813.0 27.913.5 33.012.1 25.613.9 29.713.4

СО 8+% 19.312.9 21.4125 25.413.0 34.614.6 20.412.7 23.512.1 14.811.8 22.512.0*

С04/С08 1.8110.14 1.6410.17 1.5910.2 1.3810.3 1.6610.24 1.4610.16 2.0910.3 1.3210.17

СО 16* % . 6.711.3 7.611.3 7.212.7 14.612.3 • 6.010.6 10.812.9* 6.211.1 10.712.1*

СО 72+ % 3.610.6 3.910.6 7.111.6 4.712.3 4.010.6 3.410.6 4.110.6 4 0+0.5

1д в мг% 898.4152.9 977.6157.7 880.2198.6 1038.2166.9 944.2163.3 • 1136.91101.8 1061.31149.0 973.6186.9

1<1 А мг% 353.4128.0 341.8127.6 267.8129.8 285.7123.6 268.5127.6 330.0121.6 243.8137.7 216.2+14.9

15 М мг% 133.6123.1 183.7124.4 133.4123.0 169.7121.6 161 8122.5 175.2121.1 121.4+19.7 118.1113.9

ЛЗХЛ сп. имп/сек 877.1±113.3 1359.61279.9 1386.31264.3 1156.91131.4 П 875.51102.0 1014.7196.1 1007.9190.3 1226.81251 8

ЛЗХЛ инд. имп/сек 3450.91528.9 3174.01375.5 3785.21527.7 4366.51917.3 2992.41271.4 5182.91461.0* 2942.11307.1 5063.31431.0*

РБТЛ сп. имп/мин 476.71137.7 494.41149.4 243.3150.1 278.0178.3 400.5180 0 709.5191.2 434.7153.0 540.9148.5

РБТЛ инд. имл/мин 5914.6±1411.4 3552.111212.3 5105.412265.8 11174.413698.0' 4849.51535.7 8209.71693.4* 4563.01523.9 6934.81779.8*

Адгезия % 45.5±7.9 49.818.7 44.6112.1 65.5114.1 67.517.4 81.215.9 32.412.7 41.012.8*

НСТ сп. ед.опт.пл. 98.0111.4 83.7111.2 81.3112.9 88.8114.6 44.214.5 58.215.8 79.4И2.3 76.8111.4

НСТ инд. ед.опт.пл. 148.0119.0 120.4115.0 120.4115.3 138.8117.2 75.218.1 100.919.3 111.0114.7 143.9+17.4

" ИЛИ сп. пг/мл 495.6(11-208) 446.1(8-261) 559.2(22-140) 492.6(20-189) 634.5(3-201) 485.9(22-244) 481.3(24-140) 587.6(51-145)

• ИЛ-1 инд. пг/мл 730.6(46-205) 703.6(13-256) 1012.3(32-140) 987.6(57-149) 1170.3(31-230) 1737.6(31-169)* 1013.8(75-180) 1600.6(48-136)*

" ШНО сп. пг/мл 160.5(17-245) 298.8(44-167) 224.1(13-231) 236.2(23-259) 288.31(42-185) 169.2(58-179) 134.5(61-337) 285.9(40-164)

" ФНО инд. пг/мл 215.3(55-190) 220.8(73-136) 315.4(49-165) 304.8(12-241) 304.0(57-154) 423.6(20-354) 370.3(25-194) 337.6(30-182)

Примечание параметры, отмеченныесравнивались методом непараметрического анализа (критерий Вилкоксона-Уитни), в скобках - разброс полученных значений в процентах.

* - Показатели статистически достоверно отличаются от результатов первого исследования в той же группе

Таблица 4

Изменение параметров иммунного статуса у больных с ИСХ0.1Н0 низкими значениями

Показатель % Плацебо ло после П % олиоксидон до ий 13 ыг после % 1а1ИОКСИЛОК до (й 30 мг после % 1атиоксило1 до -шй 45 мг после

СО 3+ < 40 33.3 32.1 ±2.7 32.8+4.4 80.0 37.0+3.9 63.3±19.7* 85.7 31.7+4.3 43.413.2 * 80.0 25.213.8 38.516.2* '

СО 4+ < 30 50.0 21.7+2.3 28.1+2.2 60.0 15.9+1.8 27.7+4.1 * 90.0 21.513.7 31.414.0 85.7 20.914.5 33.4+С.8 *

СО 8+ < 15 50.0 13.612.5 18.214.6 75.0 10.5+0.5 15 0+4 0 66.7 13 4*3 9 22.4+3.6 77.8 12.812.9 22.412.3

С016+ < 5 57.6 2.810.4 4.7+1.1 80.0 2.3+0.7 13.3+1.9* 88.8 3.4г0.5 8.011.7 * 85.7 2.611.0 11.512.1 *

РБТЛ инл < 5000 0.0 26701437 2246+513 75.0 33471313 5092+678* 66.7 36251312 624011019* 83.3 32831844 693011218*

Адгезия < 30 80.0 18.0+3.6 28.9±6.2 66.7 20.4+2.8 49 6+12.1 100 28.312.6 67.2+11.0 * 83 23.311.9 35.9+8.7 *

ИСТ инл < 100 75.0 73.2+9.2 110.7126.9 100 76.413.8 115.8126.7 90.0 66.8110.9 99.1116.1 85.7 70.2112.4 127.9144.3

ЛЗХЛ ИНД < 2000 75.0 1385±43 4127±2П 66.7 882±24 344011138 100 1889186 539511028 83.3 15341231 35961497

Показатели, отмеченные * статистически достоверно отличаются от результатов первого исследования" в той же группе

исследовании динамика продукции мононуклеарами периферической кропи ФНО-альфа и ИЛ-1 отличалась в основных и контрольных группах. В группах плацебо и первой основной ЛПС-индунированная продукция этих шггокиноо после терапии оставалась без изменений, а при применении полиоксидония в дозе 30 мг возрастала, причем продукция ИЛ-1 статистически достоверно. В третьей основной группе отмечено возрастание продукции только ИЛ-1 (также статистически достоверно) (таб 3). По-видимому, это еще одно подтверждение, что применение полиоксидония позволяет предотвратить "срыв" противоинфекционного иммушгтета, в данном случае истощения резервных возможностей макрофагалыюго звена при длительно текущем инфекционном процессе, и, как следствие, избежать "паралича" иммунной системы, развивающегося в запущенных случаях генерализованной гнойной инфекции. Кроме того, эти данные позволяют с большой долей вероятности предположить, что активация мононуклеаров полиоксидонием не приводят к значительному возрастанию продукции ИЛ-1 и ФНО-альфа и не является опасной при лечении генерализованной септической инфекции.

Способность полиоксидония к активации различных звеньев иммунной системы нашло подтверждение и в нашем исследовании. Так, при динамическом исследовании в группах больных, получивших препарат, увеличивалось процентное и абсолютное количество лимфоцитов периферической крови в отличие,от контрольной группы. Также посте терапии возрастало количество СО 3+ лимфоцитов во всех основных группах, как в общей группе, так и у больных с исходно нарушенными параметрами, причем у последних статистически достоверно. В группе плацебо уровень СО 3+ клеток практически не менялся. Во всех группах практически не изменялось, в среднем, содержание СО 4+ лимфоцитов, однако анализ группы больных, имевших низкое количество СО 4+ клеток показал, что их возрастание в основных группах было юраздо больше (и статистичссл и достоверно), чем при использовании плацебо (таб 3,4).

Обращает на себя внимание выраженное возрастание содержания CD8+ лимфоцитов б группах больных, получавших полиоксидоний, в то время как в контрольной группе уровень CD8+ клеток оставался практически неизменным .(таб 3,4). Это может быть связано с возрастанием количества супрессорных клеток на фоне стихания генерализованного септического процесса с целью подавления возможного развития аутоагрессии, опосредованной

гиперактивированными эффекторными клетками и некоторыми цитокинами. Однако это повышение не вызывает выраженную супрессию Т-хелперов и, как следствие, угнетение активности макрофагоз. У больных, получивших иммуномодулятор, не только возрастало количество CD4+ клеток, но также отмечено значительное повышение ФГА индуцированной РБТЛ во всех основных группах, в то время как в контроле этот показатель снижался еще больше (таб. 3,4). Это свидетельствует об активации клеточного звена иммунной системы. Кроме того, учитывая то, что большинство из вовлеченных в наше исследование пациентов являлись онкологическими больными, а,- как известно, эпитоп CD8 экспрессируется не только на клетках супрессорах, но и на цитотоксических Т-лимфоцитах, не исключена возможность, что увеличение процентного и абсолютного содержания CD8+ лимфоцитов в периферической крови после терапии полиоксидонием может быть в некоторой степени связано и с активацией * противоопухолевого иммунитета. Косвенным подтверждением этому предположению служит значительное, статистически достоверное увеличение CD 16+ клеток во всех основных группах, по сравнению с группой плацебо, где количество натуральных киллеров оставалось неизменным (таб. 3,4).

Количество CD 72+ лимфоцитов и содержание IgG.Ig М и Ig А сыворотки крови оставалось неизменным во всех группах.

Таким образом, применение полиоксидония в комплексной терапии больных с генерализованными формами хирургической инфекции снижает иммуносупрессивное действие бактериальных

токсинов, продуктов гнойного расплавления и некроза аутотканей, стабилизирует функции иммунной системы. . Это позволяет в большинстве случаев добиться более адекватного ответа аетоксицирующих систем организма на гнойно-септический процесс. Даже в условиях тяжелого иммунодефицита, полиоксидоний оказывает положительное влияцие на параметры иммунного статуса большинства пациентов, что позволяет сделать вывод о его достаточно выраженной иммуномодулирующей активности и перспективности применения не только при хирургическом сепсисе, но и при других иммунодефицитах.

Оценка дозозависимого эсМзекта

Клиническая эффективность терапии полиоксидонием, оцененая по пятибальной шкале, во всех трех группах была примерно одинакова: количество положительных результатов лечения ("4" и "5") и неблагоприятных исходов терапии ("1" и "2") существенно не отличалось при применении препарата во всех использованных дозировках. Похожие данные были получены при анализе результатов лечения больных с исходно сниженными параметрами иммунного статуса. В этом случае также не было выявлено разницы в благоприятных исходах терапии при использовании препарата в разных дозах. При анализе других клинических показателей обращает на себя внимание только сокращение послеоперационного койко-дня в третьей основной группе, однако, как указывалось выше, в данном случае этот параметр нельзя рассматривать в качестве основного критерия. Снижение температуры тела4 вечером было статистически достоверным во 'всех группах, а уменьшение тахикардии в первой и третьей. Таким образом, улучшения результатов терапии с увеличением дозы препарата отмечено не было. Также не было выявлено существенной разницы в динамике лабораторных показателей между группами.

В отличие от влияния на клинико-лабораторные показатели, изменения иммунного статуса были несколько выраженнее и стабильнее

при использовании препарата в дозах 30 и 45 мг на курс лечения, хотя в основном динамика изменений была схожа во всех трех группах. Так, во второй и третьей группах после терапии увеличивалось процентное содержание СЭ 4+ - лимфоцитов, а количество В - клеток оставалось неизменным. У пациентов, леченных полиоксидонием в дозе 15 мг отмечалось незначительное уменьшение этих субпопуляций. Так же в псовой группе было умеренное снижение спонтанной ЛЗХЛ, в то время как в двух других группах произошло увеличение этого параметра. Зимозан-щщуцированный НСТ- тест и зимозан-индуцированная ЛЗХЛ увеличивались во всех группах, однако только во второй и третьей различия в значениях до и после терапии были статистически значимыми. В целом отрицательной динамики изменения параметров иммунного статуса с увеличением дозы препарата не было замечено ни в одном случае.

Таким образом, полученные данные позволяют сделать вывод о

том, что полиоксидоний при использовании его в дозах 30 и 45 мг нач

курс лечения оказывает несколько более выраженное влияние на

большинство параметров иммунного статуса хирургических больных с

гнойно-септическими процессами по сравнению с курсовой дозой 15

мг. При этом разницы между показателями при применении в дозах 30

и 45 мг практически не отмечено. Однако, это улучшение

исследованных параметров иммунного статуса к, г приводит к

выраженным изменениям в результатах лечения данной категории

"V

больных. Это, видимо, связано с тяжестью состоянияуэтих пациентов. Восстановление нарушений параметров иммунного статуса происходит при применении препарата во всех трех использованных дозировках и, как показано выше, приводит к улучшению результатов лечения. Но, так как исход терапии главным образом зависит, конечно, от множества других факторов, то более выраженное нммуномодулируюшге действие шшюксидонии в более высоких дозировках при применении его в комплексной терапии гнойно-септических осложнений у хирургических

больных не оказывает существенного влияния на течение инфекционного процесса и, как следствие, на результат лечения.

ВЫВОДЫ

1. В послеоперационном периоде до 50 % хирургических больных с гнойно-септическими процессами имеют нарушения иммунного статуса, степень выраженности этих нарушений зависит от тяжести гнойно-септического процесса.

2. Результаты лечения больных, не получавших иммуномодулирующую терапию и имевших выраженные нарушения клеточного и гуморального звеньев иммунитета, в 2 и более раз хуже, чем у пациентов с нормальными показателями иммунного статуса.

3. Полисжсидоний обладает иммуномодулирующей активностью in vivo как в отношении фагоцитарного, так и клеточного звеньев иммунитета.

4. Применение препарата позволяет в 70 - 90 % случаев восстановить нарушенные параметры иммунного статуса, а также предотвратить возможное развитие этих нарушений.

5. Использование шшюксидония-о комплексной терапии гнойно-септических осложнений приводит к/более быстрой нормализации лабораторных .параметров, уменьшению явлений интоксикации и, как следствие, сокращению послеоперационного койко-дня в среднем на 8%.

6. Четкого дозазависимого эффекта применения полиоксидония не выявлено, однако в дозах 30 и 45 мг на курс Лечения препарат оказывает более выраженное влияние на параметры иммунного статуса.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1)Бутаков А.А, Щельцына ТЛ.,Патютко М.Ю., Александров В.Б. Пучкова Н.Г. - Нарушения функциональной активное« фагоцитирующих клеток периферической крови у больных < послеоперационными гнойно-септическими и инфекционным! осложнениями - Тез. "Актуальные прблемы клиническо{ иммунологии", Сочи, 1994, стр.108

2) Хаитов P.M., Иванова A.C., Некрасов A.B., Патютко М.Ю. ■ Результаты применения нового иммуномодулягора полиоксидоний ; больных с послеоперационными гнойно-септическими процессами ■

ч Тез. "Актуальные прблемы клинической иммунологии", Сочи, 1994 стр.109

3) Щульцына TJI., Бугаков АА., Марчук Е.Ь., Патютко М.Ю. -Основные принципы иммунокорригируютей терапии в хирургической клинике - Тез. 2 Международный симпозиум "Человек и лекарство" -Москва, 1996, стр......

4) Бурая ТЛ., Бугаков A.A., Антилоп И.А., Патютко М.Ю.. Клыпин А.Б., Разбирин В.Н., Пинегин Б.В. - Нарушение функциональной активности фагоцитов периферической крови при гнойно-септических процессах и развитии послеоперационные осложнений у хирургических больных. - Хирургия - в печати

5) Хаитов P.M., Щельиына ТЛ., Бутаков A.A., Пинешн Б.В., Иванова A.C., Некрасов A.B., Патютко М.Ю. - Новый иммуномодулятор полиоксидоний в профилактике и лечении септических процессов у хирургических больных - Хирургия - в печати

6) Хаитов P.M., Некрасов A.B., Иванова A.C., Бутаков A.A., Пучкова Н.Г., Марчук Е.В., Патютко М.Ю. - Применение нового иммуномодулятора полиоксидокий в комплексной терапии гнойно-септических процессов у хирургических больных - Иммунология - в печати