Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Разработка клинико-иммунологических критериев применения иммуномодуляторов при комплексной терапии гнойно-септических заболеваний

■ \ !> На п] кописи

КОРЖЕНЕВСКИЙ АЛЕКСЕЙ АРНОЛЬДОВИЧ

РАЗРАБОТКА КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ КРИТЕРИЕВ ПРИМЕНЕНИЯ ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ ПРИ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ГНОЙНО-СЕПТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

14.00.36 - Аллергология и иммунология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Челябинск - 2007

003065126

Работа выполнена в лаборатории препаратов крови филиала «Иммунопрепарат» Федерального государственного унитарного предприятия «Научно-производственное объединение по медицинским иммунобиологическим препаратам «Микроген» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

Алсынбаев Махамат Махаматуллович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Винницкий Леонид Ильич

доктор медицинских наук, профессор Сибиряк Сергей Владимирович

доктор медицинских наук, профессор Чукичев Александр Викторович

Ведущая организация: Государственный научный центр

«Институт иммунологии Федерального медико-биологического агентства России» (г. Москва)

Защита состоится 6 ноября 2007 г. в__ часов на заседании диссертационного

совета Д 208.117.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Автореферат разослан «_»_2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

ТелешеваЛ.Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Недостаточная эффективность этиотропной терапии гнойно-воспалительных заболеваний делает актуальным оптимизацию патогенетической, и в частности, иммунотропной терапии [Белохвостикова Ю.С., 2005], которая повышает возможность достижения наилучших результатов лечения или более длительной ремиссии [Дробков JI.3., Назаров Н.В., 1985; Черешнев В.А. и др., 1997; Eustache M.L. et al., 1984]. При хирургических гнойно-воспалительных заболеваниях при наличии недостаточности иммунной системы оперативное лечение не всегда носит радикальный характер. Само хирургическое вмешательство способствует усилению иммунодефицитного состояния, и без соответствующей иммунокоррекции несет риск диссеминации локального инфекционного процесса [Беклемишев Н.Д., 1986; Сачек М.Г. и др., 1994].

Различные авторы придерживаются различной тактики иммунотерапии. По мнению одних [Хаитов P.M., Пинегин Б.В., 1999, 2000], главным критерием для назначения иммуномодуляторов является клиническая картина. Так, при хроническом инфекционно-воспалительном процессе больному рекомендуется назначать иммуномодулирующие препараты даже в том случае, если иммунодиагностическое исследование не выявило существенных отклонений в иммунном статусе. Другие [Сепиашвили Р.И., 2002], наоборот, категорически не рекомендуют назначать иммуномодулирующие препараты без проведения исследования иммунного статуса, считая целесообразным проводить динамическое наблюдение за ним, прежде чем назначать иммунотерапию.

Дискутабельным остается вопрос о целесообразности применения иммуномодуляторов при острых гнойных инфекционных процессах [Хаитов P.M., Пинегин Б.В., 2003].

Общепринятая [Хаитов P.M., Пинегин Б.В., 1999; Ильина Н.И. и др., 2000; Нестерова И.В., 2005] тактика иммунотерапии основывается на воздействии на определенные звенья иммунитета - моноцитарно-макрофагальное, клеточное или гуморальное звено. Однако такой подход также может являться предметом дискуссии, поскольку иммунная система представляет собой сложный и взаимосвязанный механизм, и ответ иммунокомпетентных клеток на иммуномодуляцию является результатом каскадных реакций, изменяющих функциональную активность многих звеньев иммунной системы.

Фирмы:производители, как правило, дают широкие рекомендации к клиническому применению иммуномодуляторов. Ограниченные возможности иммунодиагностической базы лечебных учреждений, отсутствие единой тактики иммунотерапии при лечении

заболеваний, сопровождающихся недостаточностью антиинфекционной защиты, ведут к ее неоптимальному и нерациональному применению [Манько Б.М. и др., 2002].

Цель исследования

Разработка комплекса клинико-иммунологических показаний для дифференцированного и эффективного использования

иммуномодуляторов при иммунотерапии хирургических больных гнойно-септическими заболеваниями, вызываемыми условно-патогенными бактериями.

Задачи исследования

1. Установить особенности нарушений основных звеньев иммуногенеза (иммунопоэза, деятельности фагоцитарной, Т- и В-лимфоцитарных систем) у больных с различной распространенностью и длительностью течения гнойно-воспалительной хирургической патологии.

2. Анализ клинической эффективности иммунотропных препаратов различной природы при различных формах гнойной хирургической патологии.

3. Оценить влияние разнонаправленных изменений основных показателей иммунного статуса на клиническое течение и исход лечения, выявить диапазон изменений основных показателей иммуногенеза, при которых применение каждого исследованного иммуномодулятора было бы наиболее эффективным.

4. Разработать клинико-иммунологические алгоритмы назначения иммуномодуляторов различной природы при разных формах хирургических гнойно-воспалительных заболеваний.

5. Методом однофакторного дисперсионного анализа сравнить уровни влияния иммунотерапии, проводимой на основе разработанных алгоритмов и традиционного подхода на клиническое течение и исходы заболеваний.

Научная новизна

Установлено, что применение иммунотропных препаратов при различных формах гнойно-воспалительных заболеваний показано не только при сниженных основных показателях иммуногенеза, но и при нормальных и повышенных значениях, что способствует улучшению клинического течения и исходов заболевания.

Определены диапазоны основных показателей иммуногенеза, в которых проявляется оптимальный эффект отдельных иммуномодуляторов при различных формах гнойно-воспалительных заболеваний (острых или хронических, локальных или системных).

Впервые проведен анализ клинической эффективности иммуномодуляторов с учетом разнонаправленной динамики иммунологических показателей, позволивший разработать алгоритм их оптимального применения при различных формах гнойно-воспалительных

заболеваний (острых локальных, хронических локальных и острых системных процессах).

Для рассматриваемых иммуномодуляторов уточнен характер гнойно-воспалительных заболеваний, при которых их применение будет наиболее оптимальным.

Научно-практическая значимость работы

Разработан алгоритм применения иммунотропных препаратов различной природы при лечении гнойно-воспалительных заболеваний, различающихся длительностью и характером течения.

Показано, что использованные в работе иммуномодулирующие препараты должны применяться не только при пониженных, но и при нормальных и повышенных значениях иммунологических показателей.

Установлено, что применение иммунотерапии на основе разработанных алгоритмов повышает ее влияние на клиническое течение и исходы заболевания в сравнении с традиционным подходом.

Внедрение результатов исследования в практику

Оценка состояния иммунной системы и проведение дифференцированной иммунокорригирующей терапии при лечении гнойно-воспалительных заболеваний внедрены в клиническую практику Противосептического центра, отделения реанимации и интенсивной терапии, консультативной поликлиники Республиканской клинической больницы им. Г.Г.Куватова г. Уфы, Республиканской клинической больницы № 2 г. Уфы, Военно-медицинской службы Управления ФСБ России по Республике Башкортостан, госпиталя медико-санитарной части МВД Республики Башкортостан.

Материалы работы включены в процесс преподавания студентам Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и практическим врачам по циклу усовершенствования.

Материалы диссертации вошли в информационно-методические рекомендации МЗ РБ «Лечебно-профилактическое использование лейкоцитарного человеческого интерферона в виде свечевой формы (Суппозитоферон)» (Уфа, 2002), информационно-методическое письмо МЗ РБ «Дифференцированное применение иммунотропных препаратов при лечении гнойно-септических заболеваний» (Уфа, 2006), монографию «Иммунотерапия гнойно-воспалительных заболеваний» (Уфа, 2006).

По материалам диссертации получены патенты Российской Федерации на изобретения №2288473 от 200'6 г. «Способ выбора препарата для иммунотерапии гнойно-септических заболеваний» и №2296999 от 2007 г. «Способ выявления критериев для проведения адекватной иммунотерапии гнойно-септических заболеваний».

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с абдоминальным сепсисом изменения иммунного статуса характеризуются выраженным нейтрофильным лейкоцитозом с лимфопенией, резким снижением содержания естественных киллеров, гипергаммаглобулинемией за счет выраженного повышения содержания сывороточных иммуноглобулинов класса биА.

2. У пациентов с хирургическими острыми локальными инфекциями изменения иммунного статуса характеризуются наличием на фоне лейкоцитоза выраженного снижения содержания активированных (НЬА-

лимфоцитов и снижения соотношения С04+/С08+, гипогаммаглобулинемией за счет снижения содержания сывороточных иммуноглобулинов класса в, А, М.

3. У пациентов с хирургическими хроническими локальными инфекциями изменения иммунного статуса характеризуются отсутствием лейкоцитоза, высоким уровнем содержания активированных НЬА-ОЯ+-лимфоцитов.

4. При использовании иммуномодуляторов в терапии хирургических гнойно-воспалительных заболеваний различные направления динамики ведущих показателей иммунного статуса (содержание лейкоцитов, СОЗ -лимфоцитов, сывороточных иммуноглобулинов класса О, уровень фагоцитарного индекса лейкоцитов) сопровождаются различным клиническим течением и исходами заболевания.

5. Клиническая эффективность иммунотерапии зависит от исходных значений ведущих показателей основных звеньев иммунной системы (содержания лейкоцитов, СВЗ+-лимфоцитов, сывороточных иммуноглобулинов класса О, уровня фагоцитарного индекса лейкоцитов), применяемого иммуномодулятора, длительности и распространенности хирургического гнойно-воспалительного процесса.

6. При иммунотерапии больных с хирургическими гнойно-септическими заболеваниями для разных иммуномодуляторов существуют интервалы значений основных показателей иммуногенеза (содержание лейкоцитов, СВЗ+-лимфоцитов, сывороточных иммуноглобулинов класса

уровень фагоцитарного индекса лейкоцитов), при которых их применение будет наиболее эффективным. Использование разработанных клинико-иммунологических алгоритмов позволяет улучшить качество и результаты лечения больных гнойно-септическими заболеваниями.

7. При лечении больных с хирургическими гнойно-септическими заболеваниями проведение иммунотерапии на основе разработанных алгоритмов приводит по сравнению с традиционным подходом к увеличению силы ее влияния на клиническое течение и исходы заболевания.

Апробация работы

Материалы диссертации докладывались на обществе иммунологов Республики Башкортостан (Уфа, 1998), межрегиональных научно-практических конференциях "Госпитальная инфекция в реанимации и интенсивной терапии" (Уфа, 1996), "Актуальные вопросы анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии" (Уфа, 1997), III Международном конгрессе по иммунореабилитации и реабилитации в медицине (Эйлат, Израиль, 1997), Национальном конгрессе Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (Москва, 1998), Республиканской научно-практической конференции "Актуальные проблемы хирургии и морфологии" (Уфа, 1998), Всероссийской научной конференции, посвященной 95-летию Уфимского НИИВС им. И.И.Мечникова Государственного унитарного предприятия «Иммунопрепарат» (Уфа, 2000), II Конференции иммунологов Урала (Пермь, 2002), Межрегиональной конференции «Лечение ран и раневой инфекции» (Ярославль, 2003), Всероссийской научной конференции с международным участием, посвященной 100-летию со дня основания филиала «Иммунопрепарат» ФГУП «НПО «Микроген» МЗ и СР РФ (Уфа, 2005), IV Конференции иммунологов Урала (Уфа, 2005), II Съезде анестезиологов и реаниматологов Приволжского федерального округа (Уфа, 2005), Республиканской научно-практической конференции, посвященной 10-летию пересадки почки в Республике Башкортостан (Уфа, 2006).

Диссертация обсуждена на совместном заседании кафедры общей хирургии и Центральной научно-исследовательской лаборатории Башкирского государственного медицинского университета (протокол № 57 от 07.04.2006 г.); на совместном заседании кафедр микробиологии, вирусологии и иммунологии, общей хирургии лечебного факультета, хирургических болезней и новых технологий, анестезиологии и реаниматологии, пропедевтики внутренних болезней с курсом физиотерапии, эпидемиологии, лабораторной диагностики ИПО, Центральной научно-исследовательской лаборатории Башкирского государственного медицинского университета, филиала ФГУП «НПО «Микроген» «Иммунопрепарат» (протокол № 25 от 20.12.2006 г.).

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 33 научные работы, в том числе одна монография, получены 2 патента на изобретение.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 308 страницах, содержит 114 таблиц и 10 рисунков. Список литературы включает 251 источник (170 отечественных и 81 иностранный).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материал работы основан на результатах проспективного рандомизированного контролируемого исследования 490 пациентов с хирургической гнойно-воспалительной патологией (399 пациентов - с применением иммунотерапии (ИТ), 91 пациент — без использования ИТ), проходивших стационарное лечение в Противосептическом центре Республиканской клинической больницы им. Г.Г.Куватова (г. Уфа) с июня 1997 г. по февраль 2005 г. Возраст больных - 18-65 лет.

Предполагая, что на эффективность применения иммунотропных препаратов должны оказывать существенное влияние давность течения и характер распространенности инфекции, для выявления особенностей иммунного реагирования в ходе хирургических гнойно-воспалительных заболеваний (ГВЗ) было выделено три группы пациентов (таблица 1): с острым локальными, хроническими локальными и острыми системными инфекциями (сепсисом).

Таблица 1

Распределение пациентов с учетом характера гнойно-воспалительного процесса

Характер гнойно-воспалительного процесса Отношение к иммунотерапии Количество пациентов, чел

Острые локальные гнойно-воспалительные заболевания с применением иммунотерапии 118

без применения иммунотерапии 28

Хронические локальные гнойно-воспалительные заболевания с применением иммунотерапии 209

без применения иммунотерапии 39

Острые системные гнойно-воспалительные заболевания (сепсис) с применением иммунотерапии 72

без применения иммунотерапии 24

Итого 490

В качестве группы сравнения использованы результаты лечения пациентов с таким же характером воспалительного процесса, в то же время проходивших лечение в том же отделении, но без использования иммуномодуляторов (ИМ).

Критериями включения пациентов в группу с острыми локальными хирургическими ГВЗ служили наличие вторичного местного фибринозно-гнойного или гнойного перитонита, сформировавшегося после экстренного оперативного лечения по поводу острой хирургической патологии (аппендицита, кишечной непроходимости, перфоративной язвы желудка и 12-перстной кишки, проникающих ножевых ранений с повреждением органов брюшной полости, нагноившейся гематомы печени или селезенки, ущемленной грыжи, холецистита, осложненного гнойным холангитом и абсцессом печени, сегментарного мезентериального тромбоза, воспалительных гинекологических заболеваний) и отсутствие сепсиса [Савельев B.C. и др., 2007]. Больные госпитализировались в Противосептический центр на 5-15 сутки от начала заболевания.

Критериями включения пациентов в группу с хроническими локальными хирургическими ГВЗ служило наличие клинических симптомов хронического посттравматического остеомиелита трубчатых костей.

Критериями включения пациентов в группу с острыми системными хирургическими ГВЗ (абдоминальным сепсисом) служили наличие вторичного распространенного фибринозно-гнойного или гнойного перитонита у больных после оперативного лечения по поводу острой хирургической патологии (кишечной непроходимости, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, проникающих ножевых ранений с повреждением органов брюшной полости, деструктивного аппендицита, холецистита, осложненного гнойным холангитом) и наличие сепсиса. Больные госпитализировались в Противосептический центр на 2-5 сутки после оперативного вмешательства с клиникой абдоминального сепсиса. При постановке диагноза септического состояния у больных с гнойно-воспалительными процессами руководствовались клинико-лабораторными критериями, установленными Согласительной комиссией по сепсису [Bone R., 1995]. О присутствии синдрома системного воспалительного ответа судили по наличию двух или более из следующих признаков: температура тела более 38 °С или менее 36 °С, тахикардия более 90 в минуту, тахипноэ выше 20 в минуту, лейкоцитоз - более 12,0 х 109/л или лейкопения - менее 4,0 х 109/л, наличие юных форм >10 %.

Критерии исключения: возраст пациентов младше 18 лет и старше 65 лет; смерть в первые 72 часов от момента включения в исследование;

сопутствующие декомпенсироваиные заболевания и состояния:

- сердечная недостаточность класса III и выше по классификации New York Heart Association;

- печеночная недостаточность класса С по классификации Child-Pugh [Child С., 1964];

- почечная недостаточность с потребностью в программном гемодиализе;

- дыхательная недостаточность с документированной хронической гипоксией, гиперкапнией, вторичной полицитемией, легочной гипертензией;

- иммуносупрессия вследствие новообразований или вируса иммунодефицита человека;

беременность; сахарный диабет; активный вирусный гепатит; тяжелый сепсис и септический шок.

Продолжительность наблюдения: от момента включения в исследование до выписки из стационара или летального исхода заболевания (атрибутивной смерти от хирургического ГВЗ).

Лечебные мероприятия у больных включали стандартный набор средств и методов хирургического и консервативного лечения соответствующей патологии (хирургическая санация очагов гнойной инфекции, антибактериальная, дезинтоксикационная, витаминотерапия, физиопроцедуры и другие методы лечения).

Иммунотерапия проводилась сразу после оперативного вмешательства. В работе использованы следующие иммуномодуляторы (таблица 2):

иммуноглобулин для внутривенного введения - Иммуновенин (производитель - филиал «Иммунопрепарат» ФГУП «НПО «Микроген» МЗ и CP РФ, г. Уфа) - в дозе 25-50 мл в сутки, внутривенно капельно, через день, на курс - 2 введения; Имунофан (производитель - НПП «Бионокс», Россия, г. Москва) - в виде ежедневных внутримышечных инъекций в суточной дозе 0,05 мг препарата, на курс - 7-10 инъекций;

Суппозитоферон (производитель - филиал «Иммунопрепарат» ФГУП «НПО «Микроген» МЗ и CP РФ) - лейкоцитарный человеческий сс-интерферон (ИНФ), продуцируемый стимулированными in vitro лейкоцитами из донорской крови. Препарат применялся ректально ежедневно в дозе 30000 ME в течение 10 суток;

Ликопид (производитель - ИБХ РАН, ЗАО «Пептек», Россия,

г. Москва), назначался по 1-2 мг под язык 1 раз в день в течение 5-10 суток;

интерлейкин-2 человека рекомбинантный - Ронколейкин (производитель - ООО «БИОТЕХ», г. Санкт-Петербург) - в дозе 1000000 МЕ в день, внутривенно капельно, через день, на курс — 2 введения;

Церулоплазмин (производитель - филиал «Иммунопрепарат» ФГУП «НПО «Микроген» МЗ и СР РФ, г. Уфа) назначался в виде внутривенных введений на 200 мл 5 % раствора глюкозы или изотонического раствора натрия хлорида, в дозе 0,1 г препарата в сутки, через день, на курс - 2 введения;

Амиксин - международное непатентованное название «Тилорон» (производитель - ОАО «Дальхимфарм», Россия, г. Хабаровск) применялся в виде таблеток, принимаемых перорально внутрь после еды, в дозе 0,125 г препарата в день, ежедневно, курс - 10 суток.

Таблица 2

Использование иммуномодуляторов при лечении больных с различной патологией

Характер Иммуномодуляторы

гнойно-воспалительного процесса Иммуновенин Суппозитоферон Имунофан Ликопид | Ронколейкин Церулоплазмин Амиксин Всего

Острые локальные

гнойно-воспалительные 50 8 11 12 13 14 10 118

заболевания

Хронические локальные

гнойно-воспалительные 38 12 27 29 18 59 26 209

заболевания

Острые системные

гнойно-воспалительные 22 11 10 0 15 14 0 72

заболевания (сепсис)

•Итого 120 31 48 41 46 87 36 399

Амиксин и Ликопид целенаправленно не использовали в комплексе терапии септических состояний. Амиксин является индуктором синтеза не только эндогенных а-, Р-, но и у-ИНФ - одного из ведущих факторов воспаления, дальнейшее повышение которого при сепсисе было бы крайне не желательно. Ликопид является препаратом бактериального происхождения и применение его при сепсисе, когда бактериальная нагрузка на организм чрезвычайно велика, было бы не оправданно.

При обследовании и в процессе лечения у больных применялись обычные для диагностики соответствующей патологии клинические, общеклинические лабораторные [Медведев В.В., Волчек Ю.З., 1997], рентгенологические и другие методы обследования. При микробиологическом обследовании больных микробы-возбудители высевались из раневого содержимого, патологического материала, полученного после оперативного вмешательства, и крови общепринятыми методами в микробиологической лаборатории. Идентификация выделенных микроорганизмов проводилась на основании унифицированной методики в соответствии с Приказом МЗ СССР № 535 от 22.04.1985 г. «Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений».

Оценка состояния иммунитета осуществлялась в иммунологической лаборатории Республиканской клинической больнице им. Г.Г.Куватова. Иммунный статус пациента оценивался перед началом ИТ и после ее завершения. Показатели иммунного статуса сравнивали со значениями нормы, принятыми в данной лаборатории на основании результатов обследования 50 здоровых доноров в возрасте 18-65 лет, сопоставимых по половому составу с исследуемыми группами. Для изучения иммунного статуса были использованы тесты первого и второго уровней [Лебедев К.А., Понякина И.Д, 1990; Петров Р.В. и др., 1992]. Определялось абсолютное содержание в крови лейкоцитов, абсолютное и относительное содержание лимфоцитов, сывороточных иммуноглобулинов классов в, А и М, фагоцитарный индекс

лейкоцитов. Функциональная активность нейтрофилов исследовалась подсчетом фагоцитарного индекса (процентное содержание нейтрофилов, фагоцитировавших частицы латекса) [Шишкин В.Л. и др., 1987]. Количественное определение ^ в, А и М в сыворотке крови проводили методом радиальной иммунодиффузии в геле [МапсЫ в. е1 а1., 1965]. Определение циркулирующих иммунных комплексов осуществляли методом осаждения 4 % раствором полиэтиленгликоля (ш.т. 6000) [Гудина Р.В., 1988].

Для исследования субпопуляций лимфоцитов использовали фракцию мононуклеаров, полученных с помощью центрифугирования 5 мл венозной крови (с гепарином) в градиенте плотности фиколл-

верографин, равном 1,077 г/л [Boyum А., 1968]. Идентификацию популяций и субпопуляций лимфоцитов проводили в реакции непрямой иммунофлюоресценции с использованием моноклональных антител, имеющих флюоресцентные метки [Петров Р.В. и др., 1992; Хаитов Р.М. и др., 1995]. Для этого использовали моноклональные антитела к поверхностным антигенам лимфоцитов -CD3, CD4, CD8, CD16, CD22 и HLA-DR серии ИКО (НИИЭМ, НКП «Препарат», г. Н.Новгород) и серии ВСА и ЛТ (ТОО «Гематолог», гематологический научный центр, г. Москва). Учет реакции осуществляли на люминесцентном микроскопе ЛЮМАМ-Р8 (производство ПО ЛОМО, г. Санкт-Петербург).

Все методы унифицированы или стандартизированы, что позволяет получать достоверные данные в динамике заболевания.

Статистическая обработка проведена в программах Microsoft Excel 7,0. и Statistica-5,0 с использованием стандартных методов. Обсчитывались средняя арифметическая М, средняя ошибка средней арифметической ш. Характер распределения оценивали по критерию Колмогорова-Смирнова. В случае нормального распределения о достоверности различий средних величин судили по критерию Стьюдента t, при невыполнении условия нормальности распределения — по критерию Вилкоксона-Манна-Уитни. Статистически значимыми считали различия при Р<0,05. С целью проведения статистической оценки факториальных влияний применялся однофакторный дисперсионный анализ, которым определялась сила влияния отдельного фактора на формирование результативных признаков [Харисова И.М., Шарафутдинова Н.Х., 1999].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Проведение ИТ указанными ИМ осуществлялось у пациентов с патологией, в той или иной мерс обусловленной или приводящей к развитию недостаточности иммунных механизмов защиты организма. Для выработки показаний к дифференцированному применению различных ИМ при комплексной терапии больных с ГВЗ хирургического профиля были исследованы клинические отличия, этиологические особенности и особенности состояния иммунной системы больных с различными видами данных инфекций.

Особенности клинического течения хирургической гнойно-воспалительной патологии у пациентов различных групп оценивались но основным клиническим показателям: длительности госпитализации и послеоперационной гипертермии, количеству оперативных вмешательств и исходам заболевания (рисунок 1).

П острые локальные □ хронические локальные 11 сепсис

Рисунок 1 - Особенности клинического течения хирургической гнойно-воспалительной патологии у пациентов различных групп

Клинически наиболее тяжелыми были пациент с септическими процессами. Это проявилось в максимальных сроках госпитализации, наибольшей продолжительности гипертермии в послеоперационном периоде, и худших результатах лечения (меньше выписано пациентов с выздоровлением п выше уровень летальных исходов).

Лечение ггаииентов с локальными хроническими ГВЗ сопровождалось минимальной продолжительностью гипертермии в послеоперационном периоде и минимальными сроками госпитализации, а также минимальным числом операций, проведенных одному пациенту. В этой клинической группе было меньше всего негативных исходов заболевания.

□ острые локальные ЕЭ хронические локальные Э сепсис

Рисунок 2 - Особенности этиологии хирургических гнойно-воепалительных заболеваний у пациентов различных групп

Пациенты с острыми локальными ГВЗ характеризовались наибольшим числом повторных операций, что, по-видимому, диктовалось необходимостью более полной и радикальной санации очага инфекции.

Спектр микрофлоры из очагов поражения при хирургических ГВЗ отражен на рисунке 2 (группа «Другие» включает возбудителей рода Citrobacter, Providencia, Pantea, Morganella).

Установлено, что спектр возбудителей ГВЗ в зависимости от характера процесса существенно различался. Так, при хронических локальных ГВЗ чаще, чем у пациентов с другим характером воспалительного процесса, в качестве возбудителей выступали бактерии рода Staphylococcus (преимущественно S. aureus) - 45,0 %, Pseudomonas aeruginosa (16,0 %), бактерии рода Serratia (8,5 %) и Proteus (7,0 %); реже -Esherichia coli (5,6 %), бактерии рода Enterobacter (2,8 %), Acinetobacter (4,2 %), Enterococcus.

При острых локальных ГВЗ спектр микробов, высевавшихся из очага инфекции, характеризовался наименьшей частотой выявления Pseudomonas aeruginosa (5,6 %) и бактерий рода Staphylococcus (6,5 %) и максимальной частотой выявления Esherichia coli (36,4 %), бактерий рода Streptococcus (5,6 %) и Klebsiella (4,6 %) в сравнении с пациентами с другими характерами воспалительного процесса.

Отличительной чертой характера бактериологических посевов при острых системных ГВЗ явилась меньшая частота выявления бактерий рода Streptococcus (1,6 %), Serratia (1,6 %) и Proteus (1,6 %) и большая частота выявления, чем при других характерах воспалительного процесса, бактерий рода Enterococcus (20,3 %), Enterobacter (17,2 %) и Acinetobacter (7,8 %).

При сравнении между собой основных параметров иммунограммы различных групп пациентов было установлено (рисунок 3), что пациентов с сепсисом выделяли следующие особенности: наиболее выраженный нейтрофильный лейкоцитоз с максимальной лимфопенией, резкое снижение содержания естественных киллеров, гипергаммаглобулинемия за счет выраженного повышения содержания сывороточных Ig G и А; максимальный уровень ЦИК.

При острых локальных инфекциях иммунный статус характеризовался на фоне имеющегося лейкоцитоза выраженным снижением содержания активированных (HLA-DR+) лимфоцитов и снижением соотношения CD4+/CD8+, гипогаммаглобулинемией за счет снижения содержания сывороточных Ig G, А и М.

При хронических локальных инфекциях иммунный статус характеризовался отсутствием лейкоцитоза и даже отмечена тенденция к формированию лейкопении, увеличением уровня активированных HLA-В11+-лимфоцитов.

Рисунок 3 — Особенности иммунного статуса пациентов с различным характером гнойно-воспалительного процесса

Примечание:

* - различие абсолютных значений между группами с острыми локальными и хроническими локальными гнойно-воспалительными процсс< I'.'' статистически значимо I ■ ** - различие абсолЕотных значений ч;'.к.л группами с острыми яок*^:ьиыми и острыми системными гнойно-воспалительным и процессами статистически значимо ;.

,м . различие абсолютных значений между группами с хроническими локальными и острыми системными гнойно-воспалитсльными процессами статистически значимо (Р<0,05).

Таким образом, анализируя приведенные данные, можно констатировать, что у пациентов различных клинических групп наблюдались выраженные клинические отличия, этиологические и иммунологические особенности, что предполагает разнообразный характер ответа на иммуномодулирующйе препараты и диктует необходимость выявления критериев к дифференцированному назначению ИМ с учетом характера воспалительного процесса.

Оценивая клиническую эффективность ИТ различными ИМ с учетом характера ГВЗ, выявлялись препараты, применение которых при данной патологии сопровождается лучшей клинической динамикой и исходами лечения. Однако это не свидетельствует об абсолютной неэффективности применения оставшихся из рассматриваемых ИМ, а говорит о сравнительно меньшей целесообразности их использования.

Подвергая рассмотрению клиническую эффективность ИТ при лечении острых локальных хирургических ГВЗ (таблица 3), в первую очередь оценивали такие клинические критерии, как длительность послеоперационной гипертермии, количество дней госпитализации и количество проведенных оперативных вмешательств в расчете на одного пациента, и в меньшей степени ориентировались на клинические исходы заболевания. Объяснением этому служит то обстоятельство, что среди всего комплекса лечебных мероприятий при лечении острой локальной гнойной хирургической патологии основным моментом, непосредственно влияющим на исход заболевания, является адекватность и успешность хирургического вмешательства. При данном характере воспалительного процесса наиболее благоприятное клиническое течение заболевания наблюдалось при использовании в комплексе лечения Имунофана и Ронколейкина. Применение Имунофана сопровождалось достоверно (по сравнению с некоторыми другими ИМ) более коротким сроком госпитализации и послеоперационной гипертермии, сравнительно меньшим количеством оперативных вмешательств в расчете на одного пациента. Применение Ронколейкина сопровождалось достоверно более коротким сроком госпитализации и послеоперационной гипертермии.

Анализируя клиническую эффективность ИТ при лечении локальных хирургических хронических ГВЗ (таблица 4), наиболее благоприятное клиническое течение заболевания наблюдалось при использовании в комплексе лечения Имунофана и Ликопида. При использовании данных препаратов исходы лечения чаще завершались выздоровлением при отсутствии негативных исходов заболевания. Применение Имунофана сопровождалось достоверно (по сравнению с некоторыми другими ИМ) более короткими периодами послеоперационной гипертермии и госпитализации, сравнительно меньшим количеством оперативных вмешательств в расчете на одного пациента. Применение Ликопида сопровождалось достоверно минимальными сроками госпитализации и послеоперационной гипертермии, минимальным при данном характере воспалительного процесса количеством оперативных вмешательств в расчете на одного пациента.

Таблица 3

Сравнение клинических показателей лечения острых локальных гнойных хирургических заболеваний на фоне иммунокоррекции

Иммуно-модуляторы Сохранение гипертермии после операции, сут Длительность госпитализации, койко-дни Число операций на одного больного Исходы заболевания, %

выздоровление улучшение состояния негативный исход

Иммуновенин 1,2,3 3,00±0,74 1,1 29,56+3,16 1,59±0,22 68,0 20,0 12,0

Церулоплазмин 1,79±0,43 4 27,71±2,57 1,29+0,13 57,1 35,7 7,2

Суппозитоферон 6 1,50±0,46 26,13±3,76 1,50±0,27 75,0 25,0 0,0

Ронколейкин 1,38±0,27 1,4,5,6 17,08+3,94 1,38+0,33 38,5 38,5 23,0

Пмунофан !,<> 1,09+0,25 2. 6 19,64±3,53 1,09±0,25 63,6 27,3 9,1

Амиксин 6 1,50±0,50 5 28,10±3,37 1,70+0,30 50,0 40,0 10,0

Ликопид 1,25±0,22 23,58±3,76 6 1,08±0,23 41,7 41,7 16,6

Без применения иммунотерапии 6 2,87±0,46 6 31,0113,82 1,89±0,32 39,3 35,7 25,0

Примечания:

1. различие между группами с применением Иммуновенина и Ронколейкина статистически значимо (Р<0,05);

2.различие между группами с применением Иммуновенина и Имунофана статистически значимо (Р<0,05);

3. различие между группами с применением Иммуновенина и Ликопида статистически значимо (Р<0,05);

4. различие между группами с применением Церулоплазмина и Ронколейкина статистически значимо (Р<0,05);

5. различие между группами с применением Ронколейкина и Амиксина статистически значимо (Р<0,05);

6.различие с группой без иммунотерапии статистически значимо (Р<0,05).

Таблица 4

Сравнение клинических показателей лечения локальных хронических гнойных хирургических заболеваний на фоне иммунокоррекции

Иммуно- Сохранение Длитель- Число Исходы заболевания, %

модуляторы гипертермии ность операций и

после операции, сут госпитализации, койко-дни на одного больного X и с; а о о. § ГО 2 ва улучшение состояния негативный исход

Иммуновенин 1, 4, 16 0,92±0,35 5,5,16 24,95+2,18 1,16+0,12 31,6 63,2 5,2

Церулоплазмин 6,1,16 1,47±0,23 8 22,37+1,25 1,20±0,09 47,5 50,8 1,7

Суппозитоферон 9, 16, 16 0,33+0,14 и 24,83+2,64 1,25±0,13 41,7 58,3 0,0

Ронколейкин 2, 6, 9, 12, 13 3,06±0,55 13 21,44+2,07 1,17±0,09 55,6 44,4 0,0

Имуиофан 12, 14, 16 0,48+0,20 3, 15 19,07+1,28 1,11±0,06 59,3 40,7 0,0

Амиксин 1, 4,7, ю, 1-1 2,69±0,55 1 21,35+1,64 1,31+0,11 61,5 38,5 0,0

Ликопид 1, 13, 16 0,31+0,17 1,5, 8, и, 15,13,16 15,34+0,94 1,07±0,05 62,1 37,9 0,0

Без применения иммунотерапии 16 2,45+0,43 16 19,05+1,49 1,30±0,12 35,9 61,5 2,6

Примечания:

1. различие между группами с применением Амиксина и Ликопида статистически значимо (Р<0,05);

2. различие между группами с применением Иммуновенина и Ронколейкина статистически значимо (Р<0,05);

3.различие между группами с применением Иммуновенина и Имунофана статистически значимо (Р<0,05);

4. различие между группами с применением Иммуновенина и Амиксина статистически значимо (Р<0,05);

5. различие между группами с применением Иммуновенина и Ликопида статистически значимо (Р<0,05);

6.различие между группами с применением Церулоплазмина и Ронколейкина статистически значимо (Р<0,05);

7. различие между группами с применением Церулоплазмина и Амиксина статистически значимо (Р<0,05);

8. различие между группами с применением Церулоплазмина и Ликопида статистически значимо (Р<0,05);

9. различие между группами с применением Суппозитоферона и Ронколейкина статистически значимо

(Р<0,05);

10. различие между группами с применением Суппозитоферона и Амиксина статистически значимо

(Р<0,05);

11. различие между группами с применением Суппозитоферона и Ликопида статистически значимо (Р<0,05);

12. различие между группами с применением Ронколейкина и Имунофана статистически значимо

(Р<0,05);

13. различие между группами с применением Ронколейкина и Ликопида статистически значимо (Р<0,05);

14. различие между группами с применением Имунофана и Амиксина статистически значимо (Р<0,05);

15. различие между группами с применением Имунофана и Ликопида статистически значимо (Р<0,05);

16. различие с группой без иммунотерапии статистически значимо (Р<0,05).

Таблица 5

Сравнение клинических показателей лечения острых системных гнойных хирургических заболеваний на фоне иммунокоррекции

Иммуно- Сохранение Длитель- Число Исходы заболевания, %

модуляторы гипертермии ность операций

после госпита- на я 3 о Н к 2

операции, сут лизации, койко-дни одного больного РЭ о о. а г? вэ « £ а а я" к еа о В X К 2 2 = и X

Иммуновенин 4,50±1,52 35,73±6,82 1,36+0,34 54,5 21,3 18,2

Церулоплазмин 2 3,00±0,55 30,43±1,76 1 1,86±0,27 42,9 42,9 14,2

Суппозитоферон 2 2,64+0,59 26,00+3,03 1 0,91+0,25 36,4 45,5 18,1

Ронколейкин 2 3,33+0,44 33,86±3,20 1,07±0,33 46,6 26,7 26,7

Имунофан 3,50±0,54 32,10±3,23 1,40±0,37 50,0 30,0 20,0

Без применения иммунотерапии 2 4,67+0,48 34,85+5,41 1,52+0,22 29,2 37,5 33,3

Примечания:

1. различие между группами с применением Церулоплазмина и Суппозитоферона статистически значимо (Р<0,05);

2. различие с группой без иммунотерапии статистически значимо (Р<0,05).

Анализируя клиническую эффективность ИТ при лечении септических процессов, в первую очередь ориентировались на исходы заболевания (таблица 5). Наиболее предпочтительными препаратами для ИТ здесь выступали Церулоплазмин и Суппозитоферон - их применение сопровождалось минимальным уровнем негативных исходов лечения. Эффективность Церулоплазмина при лечении сепсиса, по-видимому, объясняется его не только иммуномодулирующим, но и противовоспалительным и выраженным антиоксидантным действием [Алсынбаев М.М., 2003; Мухачева СЛО. и др., 2007]. Позитивный эффект Суппозитоферона при лечении сепсиса возможно объяснить, учитывая существующее взаимоугнетающее влияние в биологической системе интерферонов в организме, когда увеличение уровня а-ИНФ и (3-ИНФ приводит к снижению содержания у-ИНФ, одного из ведущих факторов воспаления [Ершов Ф.И., 1996; Малиновская В.В., 1998; Кузнецов С.И. и др., 2001]. При сепсисе минимальные сроки послеоперационной гипертермии и госпитализации отмечены при применении Церулоплазмина и Суппозитоферона, наименьшее количество

оперативных вмешательств - при применении Суппозитоферона и Ронколейкина.

При создании алгоритмов эффективного применения ИМ был применен подход, позволяющий в рамках каждой клинической группы больных, однородной по продолжительности, распространенности воспалительного процесса и применяемому ИМ, выделить подгруппы: в первую включались пациенты, у которых значения одного из ключевых показателей иммунограммы в процессе лечения повышались, во вторую -соответственно, снижались. При этом результаты лечения в каждой клинической подгруппе в рамках определенного иммунологического показателя сравнивались по общеклиническим критериям: продолжительности госпитализации пациента в стационаре, длительности периода гипертермии с момента начала иммунотерапии, количеству проведенных оперативных вмешательств; клиническим исходам заболевания (выздоровление, улучшение, летальный исход). Таким образом, определялась подгруппа с наилучшими результатами лечения и предпочтительное направление динамики рассматриваемого иммунологического показателя для наиболее эффективного лечебного применения данного ИМ (патент РФ на изобретение №2296999 от 2007 г. «Способ выявления критериев для проведения адекватной иммунотерапии гнойно-септических заболеваний»).

Анализ полученных данных позволил выработать алгоритм выбора ИМ для использования в комплексе лечения пациентов с различным характером ГВЗ на основе установленных диапазонов показателей иммунограммы, при которых применение отдельных ИМ сопровождается оптимальным клиническим эффектом, на что получен патент РФ на изобретение № 2288473 от 2006 г. «Способ выбора препарата для иммунотерапии гнойно-септических заболеваний».

При лечении хирургических острых локальных ГВЗ наиболее благоприятное клиническое течение наблюдалось при использовании иммунокорригирующих свойств иммунотропных препаратов, активирующих изначально сниженную функциональную активность иммунной системы (таблица 6). Так, иммунологическими критериями для назначения Имунофана для получения оптимального клинического эффекта служат лейкопения и нормопения с содержанием лейкоцитов менее 5,59 х109/л; выраженная недостаточность клеточного звена иммунной системы (содержание СОЗ -лимфоцитов менее 0,67 хЮ9/л) и гипо- и нормогаммаглобулинемия с содержанием сывороточного ^ в менее 14,84 г/л. Иммунологическими критериями назначения Ронколейкина для получения оптимального клинического эффекта служат лейкопения и нормопения с содержанием лейкоцитов менее 8,08 хЮ9/л; показатели фагоцитарного индекса лейкоцитов менее 52,54 %; выраженная недостаточность клеточного звена иммунной системы (содержание СОЗ "-лимфоцитов менее 0,55 ><109/л).

Таблииа 6

Алгоритм выбора иммунотропного препарата при лечении хирургических __острых локальных гнойно-воспалительных заболеваний_

Диапазоны показателей пммунограммы Препараты выбора

Имму-ноне-нин Церуло-ила.1- МИН Иму-но-фап Л И КОПИЯ Ронко-лей-кин Суппо-зитофе-рои Лм иксии

13 — 1Г X' П Лейкопения шш 1шИДш Я \ яр

ilopMO-ЦИТЩ mj

Лейкоцитоз в,im;» - ™ | 1 ¿щ

Zc = * ex о Я Ü л ¡г п З4 Я i Р к га о Ниже НОрМЫ ■- ■■ ИШШ) ■ \ ш : .

Норма «а иИ ■ Uli ■

Выше нормы 1 Ш 1

О 5 ад е Ги йогам -маглобу-линсмия t'i;; Jb «sä

Нормогам-маглобули-немнк , ••■ Hi 1 «дДЬИ

Гнпергам-маглобу- линемих ... тщг ■

, 1« С G с ° и f" S R Ниже нормы ■ ■ -й J Ii Ш

Норма р ■ ■ Äfc. I ■

Выше нормы "г - 1 "i 1 С - я № :

11т>и меч анис:

применение препарата сопровождается лучшим клиническим эффектом при его использовании в данном диапазоне показателей а сравнении с сто применением в других интервалах значений; применение препарата сопровождается худшим клиническим эффектом при его использовании и данном диапазоне показателей а срарнении с его применением ь других интервалах значений; существенны* различии ь клинической картине на фоне иммунотерапии данным препаратом от выбора указанных диапазонов иммунологического показателя для сто назначения не выявлено.

При лечении хирургических локальных хронических ГВЗ оптимальный клинический эффект отмечался при дифференцированном применении имму кокорре к юти, направленной на повышение изначально сниженных значений рассматриваемых иммунологических показателей, и иммуномолуляпии, направленной на выравнивание до нормы рассматриваемых иммунологических показателей. Так.

иммунологическими критериями для назначения Имунофана для

получения оптимального клинического эффекта служат значения фагоцитарного индекса лейкоцитов менее 52,45 % (таблица 7); выраженная недостаточность клеточного звена иммунной системы (содержание СОЗ -лимфоцитов менее 0,90 *109/д). Иммунологическими критериями для назначения Ликопида для получения оптимального клинического эффекта служат лейкопения й нормопения с содержанием лейкоцитов менее 5,41 тъ-, гипо- и нормогаммаглобулинемин с содержанием сывороточных ^ О менее 13,52 г/л.

Таблица 7

Алгоритм выбора иммунотротгаого препарата при лечении хирургических _локальных хронических гнойно-воспалительных заболеваний_

Диапазоны показателей имму ко граммы Препараты выбора

Имму-но Бенин Церуло-п лаз-мин Иму- ПО- фап Лико- ГШД ропш-лей-кин Суппо-зитофе-роп Амик-енн

| ¿5 8 ^ 1> с; Лейкопения 駧§]

Нормо-шггоз щщ м1р

Лейкоцитоз 1 \ § 1 »>■ """ КМИ

сх и 2 * Н 1> \о Д ЕТ1 ^ Д £ о -й Ниже нормы 3

Норма --щЩг' ¡¿ШЕЛ

[Зыше нормы I ■ К 1|1||1

О 3 Ы) с- Гипогамма-глобулинемия Щ N ?р

Нормогамма-глобулпиемия щ ЯШ ЩЩ :л :: |

Гнпергамма!-лобулинемм» II - 1

3 О о о Няже нормы Н31Е2Я

Норма * - ' -

Выше нормы 2 1

Примечание:

применение препарата сопровождается л>пшим клиническим эффектом при его использовании о данном диапазоне показателей в сравнен к и с его применением в других интервалах значений; применение препарата сопровождается худшим клиническим эффектом при его использовании в данном диапазоне показателей в сравнении с его применением ь других интервалах значений; существенных различий в клинической картине на фоне иммунотерапии данным препаратом от выбора указанных диапазонов иммунологического показателя для его назначения не выявлено.

Таблица 8

Алгоритм выбора иммунотропного препарата при лечении хирургических острых системных гнойно-поспштительных заболеваний

Диапазоны показателей и мму неграм иЩ Препараты выбор;:

Иммунове-шш Церулоплаз-мин Имуно-фан Ронко-лейкин Суппози-тоферон

Í п Я Ц Лейкопения . - . ирщ^ 6 ü I ■ . ■ -

Иормоцитоз KcÉ ш® щ : 3 Г j ,|||Р ..

Лейкоцитов -..„т^фШ-г

а К С ч з 1 ^ О " с; JS О 3 Ниже нормы -

Норма i * í i а.» . '

Выше нормы mm, 1

q" е; £0 "и: Г» i югаимаглобу-тисмт Ж I

Норшгаммагло-6у лпиемия

ГТвпергаммаглобу ЛИНСМПН тжт »

+ и го ZZ Q о о '-> -f * Ниже нормы

Норма ■^шт.

Выше нормы ■

Примечание:

применение препарата еопропождастся лучшим к ih н ичсскиы эффектом 11 ::i: его использован данном i ни.' показателей r Сравнении с его применением в других интервалах значений; применение препарата сопровождается худшим клиническим эффектом при его использовании а данпом I¡.1 johc пок-азагслсй а сравнении с его применением и других интервалах значений; существенных различий в клинической картине на фоне иммунотерапии данным препаратом от выбора указанных диапазонов иммунологического покупателя лля его назначения не выявлено.

При лечении хирургических острых системных ГВЗ иммунологическими критериями для получения оптимального клинического эффекта для назначения, например, Церулйплазмина служат нормопения и лейкоцитоз с содержанием лейкоцитов более 7,39 х109/л (таблица 8); уровень фагоцитарного индекса лейкоцитов менее 51,59 %, отсутствие недостаточности клеточного звена иммунной системы (содержание CD31-лимфоцитов более 1,05 *107л). Иммунологическими критериями для назначения Суштозито ферона для получения оптимального клинического эффекта служат лейкопения и нормопения с содержанием лейкоцитов менее 8,20 >; 10ч/л; отсутствие недостаточности клеточного звена иммунной системы (содержание СОЗ'-лимфоцитов более 1,06 х109/л).

Преимущество проведения ИТ па основе разработанных алгоритмов при лечении ГВЗ в отличие от применения традиционной ИТ проявляется снижением сроков послеоперационной гипертермии, сроков госпитализации, снижением числа повторных оперативных вмешательств, увеличением уровня выписанных пациентов с выздоровлением и снижением уровня негативных исходов заболевания (рисунок 4).

Рисунок 4 - Преимущество иммунотерапии на основе разработанных алгоритмов по сравнению с традиционным подходом (% от традиционной иммунотерапии)

Методом однофакторного дисперсионного анализа при лечении хирургических ГВЗ с применением ИТ на основе разработанных алгоритмов установлено увеличение силы влияния ИТ на клиническое течение процесса (продолжительность гипертермии. сроки госпитализации, количество Оперативных вмешательств), при острых локальных и хронических заболеваниях на уровень выздоровления (рисунок 5, 6), при острых системных процессах (рисунок 7) - на летальность по сравнению с группой, где использовался традиционный подход к ИТ.

Рисунок 5 - Опенка влияния иммунотерапии на течение острых локальных гнойно-воспагштельных процессов метолом дисперсионного анализа (%) Примечание: * - влияние фактора достоверно с вероятностью безошибочного прогноза Р<0,05.

Рисунок 6 - Оценка влияния иммунотерапии на течение хронических локальных гнойно-воспалительных процессов методом дисперсионного анализа (%) Примечание: * - влияние фактора достоверно с вероятностью безошибочного прогноза Р<0,05.

□ оптимальная иммунотерапия □традиционная иммунотерапия

Рисунок 7 — Оценка влияния иммунотерапии на чеченце острых системных гнойпо-воспалитсльпых процессов методом дисперсионного анализа (%)

Таким образом, соблюдение предложенных рекомендаций в выборе имм у ноно аудирующего препарата в комплексе терапии различных форм ГВЗ хирургического профиля па фоне нормализации иммунологических показателей сопровождается увеличением силы влияния проводимой ИТ на клиническое течение и позволяет оптимизировать ее эффект с достижением лучших результатов лечения.

выводы

1. У пациентов с абдоминальным сепсисом иммунный статус характеризуется выраженным нейтрофильным лейкоцитозом с лимфопенией, резким снижением содержания естественных киллеров, гипергаммаглобулинемией за счет выраженного повышения содержания сывороточных иммуноглобулинов в и А.

2. У пациентов с хирургическими острыми локальными инфекциями изменения иммунного статуса характеризуются наличием на фоне лейкоцитоза выраженного снижения содержания активированных (НЬА-БЫ+) лимфоцитов и снижения соотношения С047СЭ8+, гипогаммаглобулинемией за счет снижения содержания сывороточных иммуноглобулинов класса С, А, М.

3. Для изменений иммунного статуса пациентов с локальными хирургическими хроническими инфекциями характерно отсутствие лейкоцитоза, высокий уровень содержания активированных НЬА-011+-лимфоцитов.

4. При использовании иммуномодуляторов в терапии хирургических гнойно-воспалительных заболеваний различные направления динамики ведущих показателей иммунного статуса (содержание лейкоцитов, СБЗ+-лимфоцитов, сывороточных иммуноглобулинов класса в, уровень фагоцитарного индекса лейкоцитов) сопровождаются различным клиническим течением и исходами заболевания.

5. Клиническая эффективность иммунотерапии зависит от исходных значений ведущих показателей основных звеньев иммунной системы (содержания лейкоцитов, СОЗ+-лимфоцитов, сывороточных иммуноглобулинов класса в, уровня фагоцитарного индекса лейкоцитов), применяемого иммуномодулятора, длительности и распространенности хирургического гнойно-воспалительного процесса.

6. Определены интервалы значений основных показателей иммуногенеза (содержание лейкоцитов, СОЗ+-лимфоцитов, сывороточных иммуноглобулинов класса в, уровень фагоцитарного индекса лейкоцитов), в которых применение того или иного иммуномодулятора при лечении больных гнойно-воспалительными хирургическими инфекциями будет наиболее эффективным.

7. Выявлено наиболее благоприятное клиническое течение (минимальная длительность госпитализации и послеоперационной гипертермии) острых локальных хирургических гнойно-воспалительных заболеваний при иммунотерапии Ронколейкином и Имунофаном.

8. Установлено, что использование Имунофана и Ликопида в лечении локальных хронических хирургических инфекций сопровождается наиболее благоприятным клиническим течением (минимальной длительностью госпитализации, послеоперационной

гипертермии, минимальным количеством оперативных вмешательств) и лучшими исходами лечения (наибольшим количеством пациентов, выписанных с выздоровлением).

9. Применение Церулоплазмина и Суппозитоферона при лечении острых системных хирургических гнойно-воспалительных инфекций сопровождается минимальным количеством негативных исходов заболевания и лучшими показателями клинического течения (минимальной длительностью госпитализации и послеоперационной гипертермии).

10. Проведение иммунотерапии на основании разработанных алгоритмов способствует увеличению уровня позитивного влияния иммунотерапии на показатели клинического течения (сокращение сроков гипертермии, госпитализации, количества повторных оперативных вмешательств) и исходы хирургических гнойно-воспалительных заболеваний на фоне нормализации иммунологических показателей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Применение иммунотерапии при лечении больных гнойно-воспалительными хирургическими заболеваниями должно осуществляться с учетом характера (продолжительности и локализации) воспалительного процесса и показателей активности разных звеньев иммунной системы (содержания в крови лейкоцитов, сывороточных иммуноглобулинов класса в, фагоцитарной активности лейкоцитов, содержания СОЗ+-лимфоцитов).

2. В комплексной терапии больных гнойно-воспалительными хирургическими заболеваниями при острых локальных инфекциях лучшие клинические результаты дает использование в качестве иммуномодуляторов Ронколейкина и Имунофана, при хронических локальных инфекциях - Имунофана и Ликопида, при сепсисе -Церулоплазмина и Суппозитоферона.

3. Применение человеческого иммуноглобулина нормального для внутривенного введения (Иммуновенина) рекомендуется в дозе 25-50 мл в сутки внутривенно капельно через день, начиная сразу после оперативного вмешательства, на курс - 2 введения, при лечении гнойно-воспалительных заболеваний у больных хирургического профиля с острым локальным характером воспалительного процесса при лейкопении и нормоцитозе (содержании лейкоцитов менее 5,22 *109/л) и без выраженного увеличения показателей фагоцитарной активности (фагоцитарном индексе лейкоцитов менее 56,'09 %); при хроническом локальном процессе - при лейкопении и нормоцитозе (содержании лейкоцитов менее 6,44 х109/л); при сепсисе - при отсутствии лейкопении (содержании лейкоцитов более 6,64 х109/л).

4. Применение Имунофана в виде ежедневных внутримышечных инъекций в суточной дозе 0,05 мг препарата, назначаемых сразу после оперативного вмешательства, на курс - 7-10 инъекций, рекомендуется при лечении гнойно-воспалительных заболеваний у больных хирургического профиля с острым локальным характером воспалительного процесса при нормальном или сниженном содержании лейкоцитов (содержании лейкоцитов менее 5,59 * 109/л), при СОЗ+-лимфопении (содержании СБЗ+-лимфоцитов менее 0,67 х109/л), гипо- и нормогаммаглобулинемии (содержании иммуноглобулина О менее 14,84 г/л); у больных с хроническим локальным характером воспалительного процесса - при низкой концентрации СОЗ+-лимфоцитов (менее 0,90 х109/л) и без выраженного увеличения показателей фагоцитарной активности (фагоцитарном индексе лейкоцитов менее 52,45 %); при сепсисе — при отсутствии лейкоцитоза (содержании лейкоцитов менее 8,60 х109/л), при СОЗ -лимфопении (содержании С03 -лимфоцитов менее 1,02 хЮ9/л) и гипергаммаглобулинемии (содержании иммуноглобулина в более 23,50 г/л).

5. Применение лейкоцитарного человеческого интерферона в свечевой форме — Суппозитоферона - ежедневно ректально в дозе 30000 МЕ в сутки в течение 10 дней после оперативной санации очага инфекции рекомендуется при лечении гнойно-воспалительных заболеваний у больных хирургического профиля с хроническим локальным характером воспалительного процесса при отсутствии лейкопении (содержании лейкоцитов более 6,50 хЮ9/л), отсутствии гипогаммаглобулинемии (содержании иммуноглобулина в более 15,20 г/л) и без выраженного увеличения показателей фагоцитарной активности (фагоцитарном индексе лейкоцитов менее 66,80 %); с сепсисом - при отсутствии лейкоцитоза (содержании лейкоцитов менее 8,20 х 109/л) и при отсутствии СБЗ -лимфопении (содержании СОЗ+-лимфоцитов более 1,06 х109/л).

6. Использование Ликопида по 1-2 мг под язык 1 раз в сутки в течение 5-10 дней, начиная сразу после оперативного вмешательства, рекомендуется при лечении гнойно-воспалительных заболеваний у больных хирургического профиля с острым локальным характером воспалительного процесса при нормальном или сниженном содержании лейкоцитов (менее 5,61 хЮ9/л), при СОЗ+-лимфопении (содержании СОЗ+-лимфоцитов менее 0,79 хЮ9/л); у больных с хроническим локальным характером воспалительного процесса - при лейкопении и нормоцитозе (содержании лейкоцитов менее 5,41 х 109/л) и отсутствии гипергаммаглобулинемии (содержании иммуноглобулина в менее 13,52 г/л).

7. Применение Ронколейкина в дозе 1000000 МЕ в сутки внутривенно капельно через день сразу после оперативного вмешательства, на курс — 2 введения, рекомендуется при лечении гнойно-

воспалительных заболеваний у больных хирургического профиля с острым локальным характером воспалительного процесса при СЭЗ+-лимфопении (содержании СБЗ -лимфоцитов менее 0,55 х107л), без выраженного увеличения показателей фагоцитарной активности (фагоцитарном индексе лейкоцитов менее 52,54 %) и отсутствии лейкоцитоза (содержании лейкоцитов менее 8,08 х10'/л); у больных с хроническим локальным характером воспалительного процесса - при низкой концентрации СОЗ+-лимфоцитов (менее 0,78 хЮ9/л) и без выраженного увеличения показателей фагоцитарной активности (фагоцитарном индексе лейкоцитов менее 57,69 %); при сепсисе - при отсутствии лейкоцитоза (содержании лейкоцитов менее 8,58 хЮ9/л) и отсутствии сниженных показателей фагоцитарной активности (фагоцитарном индексе лейкоцитов более 60,87 %).

8. Использование Церулоплазмина в виде внутривенных введений в дозе 100 мг препарата в сутки через день сразу после оперативного вмешательства, на курс - 2 введения, рекомендуется при лечении гнойно-воспалительных заболеваний у больных хирургического профиля с острым локальным характером воспалительного процесса при отсутствии лейкоцитоза (содержании лейкоцитов менее 5,74 хЮ9/л), без выраженного увеличения показателей фагоцитарной активности (фагоцитарном индексе лейкоцитов менее 53,13 %) на фоне гипо- и нормогаммаглобулинемии (содержании иммуноглобулина в менее 16,50 г/л) и СОЗ+-лимфопении (содержании СОЗ+-лимфоцитов менее 0,66 хЮ9/л); у больных с хроническим локальным характером воспалительного процесса — при отсутствии лейкоцитоза (содержании лейкоцитов менее 5,14 хЮ9/л) и отсутствии гипергаммаглобулинемии (содержании иммуноглобулина в менее 14,10 г/л) при наличии СОЗ+-лимфопении (содержании СОЗ+-лимфоцитов менее 0,96 хЮ9/л); при сепсисе — при отсутствии лейкопении (содержании лейкоцитов более 7,39 хЮ9/л) и отсутствии выраженной СОЗ+-лимфопении (содержании СОЗ+-лимфоцитов более 1,05 хЮ9/л), а также без выраженного увеличения показателей фагоцитарной активности (фагоцитарном индексе лейкоцитов менее 51,59 %).

9. Использование Амиксина в виде таблеток, принимаемых в дозе 0,125 г препарата в сутки, ежедневно, начиная сразу после оперативного вмешательства курсом 10 дней, рекомендуется при лечении гнойно-воспалительных заболеваний у больных хирургического профиля с острым локальным характером воспалительного процесса при СОЗ+-лимфопении (содержании СБЗ -лимфоцитов менее 0,64 хю9/л); у больных с хроническим локальным характером воспалительного процесса - при отсутствии лейкопении (содержании лейкоцитов более 6',20 х109/л) и отсутствии гипогаммаглобулинемии (содержании иммуноглобулина в более 15,70 г/л), а также без выраженного увеличения показателей фагоцитарной активности (фагоцитарном индексе лейкоцитов менее 45,52 %).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Анализ состояния иммунной системы больных хроническим остеомиелитом / А.А.Корженевский, Ю.А.Медведев, Т.И.Мустафин, Э.Р.Губайдуллин // Госпитальная инфекция в реанимации и интенсивной терапии. Актуальные вопросы анестезиологии и реаниматологии : материалы межрегион, науч.-практ. конф. - Уфа, 1996. - С. 83-85.

2. Клинико-иммунологическая характеристика перитонеальных инфекций / К.Н.Золотухин, А.А.Корженевский, Ф.С.Галеев, Ю.А.Медведев, Л.В.Трофимова // Актуальные вопросы анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии : материалы межрегион, науч.-практ. конф. - Уфа, 1997. - С. 13-15.

3. Опыт применения ронколейкина при гнойно-септических заболеваниях / А.А.Корженевский, М.Р.Царев, Т.И.Мустафин, Э.Р.Губайдуллин, Г.У.Кучукова, Р.А.Молодцова // Актуальные вопросы анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии : материалы межрегион, науч.-практ. конф. - Уфа, 1997. - С. 21-22.

4. Антонов, A.B. Иммунный статус при спинальной травме /

A.В.Антонов, А.А.Корженевский // Актуальные вопросы ортопедии и травматологии : материалы IX Респ. науч.-практ. конф., посвящ. 40-летию Центра восстановительной травматологии и ортопедии Респ. клинич. б-цы им. Г.Г.Куватова. - Уфа : Слово, 1997. - С. 121-122.

5. Иммунный статус и иммунокоррекция у больных хроническим остеомиелитом / А.А.Корженевский, Ю.А.Медведев, В.В.Сперанский, М.А.Нартайлаков, Э.Р.Губайдуллин, Д.Р.Вагапова, Л.Ф.Азнабаева, Ф.А.Кильсенбаева // International Journal on Immunorehabilitation. - 1997. -№4.-P. 136.

6. Характеристика иммунодефицитных состояний у больных хроническим остеомиелитом и возможности дифференцированной иммунокоррекции в комплексе их реабилитации / А.А.Корженевский, Ю.А.Медведев, М.А.Нартайлаков, Т.И.Мустафин, К.Н.Золотухин // Актуальные проблемы хирургии и морфологии : материалы Респ. науч.-практ. конф. - Уфа, 1998. - С. 20-21.

7. Вторичные осложнения переломов костей нижних конечностей / Т.И.Мустафин, В.П.Трубицын, В.А.Заварухин, Н.Ю.Шорнина,

B.Д.Дорофеев, Р.Ф.Арсланов, И.М.Ямаев, А.А.Корженевский // Актуальные проблемы хирургии и морфологии : материалы Респ. науч.-практ. конф. - Уфа, 1998. - С. 28-30.

8. Клинико-иммунологические особенности больных хроническим остеомиелитом / А.А.Корженевский, Е.В.Бобкова, Д.Р.Вагапова, Л.Ф.Азнабаева, Ф.А.Кильсенбаева, А.Х.Салахова // Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии : сб. тр. 2-го Нац. конгр. Рос. Ассоц. Аллергологов

и Клинических Иммунологов (РААКИ). - М., 1998. - С. 377.

9. Иммунокоррекция в лечении хирургических инфекций / З.Я.Муртазин, А.А.Корженевский, М.А.Нартайлаков, Ю.А.Медведев, К.Н.Золотухин // Актуальные вопросы разработки, производства и применения иммунобиологических и фармацевтических препаратов : материалы Всерос. науч. конф., посвящ. 95-летию Уфимского НИИВС им. И.И.Мечникова Гос. унитарного предприятия «Иммунопрепарат». - Уфа, 2000.-Ч. 1.-С. 261-262.

10. Иммунокоррекция в лечении хирургических инфекций /

A.А.Корженевский, Ю.А.Медведев, М.А.Нартайлаков, Т.И.Мустафин, М.Р.Царев, В.П.Трубицын, В.Д.Дорофеев, Н.Ю.Шорнина, В.А.Заварухин // Актуальные вопросы организации здравоохранения и практической медицины. - Уфа, 2000. - С. 31-32.

11. Оценка эффективности использования лейкоцитарного интерферона в комплексной терапии больных с разными типами гнойно-септических заболеваний / М.М.Алсынбаев, Е.В.Бобкова, Ю.А.Медведев,

B.Ф.Кулагин, Е.П.Попова, Ф.С.Галеев, А.А.Корженевский, Д.В.Пахомов // Аллергия, астма и клиническая иммунология. - 2001. - № 2. - С. 13-19.

12. Возможности использования некоторых иммуномодуляторов эндогенной природы в лечении больных гнойно-воспалительной патологией / М.М.Алсынбаев, Ю.А.Медведев, Е.В.Бобкова, В.Ф.Кулагин,

A.Г.Исрафилов, Е.П.Попова, А.А.Корженевский, Д.В.Пахомов, Л.Ф.Максютова, Р.Х.Гизатуллин // Мед. иммунология. - 2001. - Т. 3, № 2. -

C. 302.

13. Лейкоцитарный интерферон при коррекции иммунодефицитных состояний, сопутствующих гнойно-септическим хирургическим инфекциям / М.М.Алсынбаев, Ю.А.Медведев, А.А.Корженевский, Е.В.Бобкова, В.Ф.Кулагин, Е.П.Попова, Д.В.Пахомов // Цитокины и воспаление. - 2002. - Т. 1, № 2. - С. 41.

14. Лечебно-профилактическое использование лейкоцитарного человеческого интерферона в виде свечевой формы (суппозитоферон) : информ.-метод. рекомендации / М.М.Алсынбаев, Р.М.Хаитов,

B.М.Тимербулатов, Ю.А.Медведев, Е.В.Бобкова, В.Ф.Кулагин,

A.А.Корженевский, Е.П.Попова, А.И.Булгакова, Д.В.Пахомов. - Уфа, 2002. - 24 с.

15. Применение препаратов лейкоцитарного интерферона и иммуноглобулинов в качестве иммуномодуляторов при комплексном лечении больных гнойно-септической хирургической инфекцией / М.М.Алсынбаев, Ю.А.Медведев, А.А.Корженевский, Е.В.Бобкова,

B.Ф.Кулагин, А.Г.Исрафилов,' Е.П.Попова, Р.Х.Гизатуллин, Д.В.Пахомов // Мед. иммунология. - 2002. - Т. 4, № 2. - С. 345-346.

16. Иммуномодулирующее действие препарата иммуноглобулинов для внутривенного введения при комплексном лечении больных гнойно-

септической хирургической инфекцией с разными типами иммунодефицитных состояний / А.А.Корженевский, М.М.Алсынбаев, Ю.А.Медведев, В.Ф.Кулагин, А.Г.Исрафилов, Р.Х.Гизатуллин // Мед. иммунология. - 2002. - Т. 4, № 2. - С. 363-364.

17. Комплексное лечение больных с гнойно-септической хирургической инфекцией с использованием препаратов лейкоцитарного интерферона и иммуноглобулинов / М.М.Алсынбаев, Ю.А.Медведев, А.А.Корженевский, Е.В.Бобкова, В.Ф.Кулагин, А.Г.Исрафилов, Д.В.Пахомов // Материалы II конф. иммунологов Урала. - Пермь, 2002. -С. 25-26.

18. Особенности иммуномодулирующего действия препарата иммуноглобулинов для внутривенного введения у больных гнойно-септической хирургической инфекцией в зависимости от состояния B-звена иммунной системы / А.А.Корженевский, М.М.Алсынбаев, Ю.А.Медведев, В.Ф.Кулагин, А.Г.Исрафилов // Материалы II конф. иммунологов Урала. - Пермь, 2002. - С. 42.

19. Диагностика и лечение остеомиелита плоских костей / М.А.Галеев, В.А.Заварухин, В.Д.Дорофеев, А.А.Корженевский, Р.Э.Шамсиев, В.С.Кононов // Материалы межрегиональной конференции «Лечение ран и раневой инфекции». - Ярославль, M., 2003. - С. 140-141.

20. Роль иммунотерапии в лечении хирургической инфекции / А.А.Корженевский, В.А.Заварухин, Р.Э.Шамсиев, В.Д.Дорофеев, М.А.Галеев, В.С.Кононов // Материалы межрегиональной конференции «Лечение ран и раневой инфекции». - Ярославль, M., 2003. - С. 147-150.

21. Диагностика и лечение гнойных осложнений острого панктеатита / Р.Э.Шамсиев, М.А.Галеев, В.Д.Дорофеев, В.А.Заварухин, В.С.Кононов, А.А.Корженевский // Материалы межрегиональной конференции «Лечение ран и раневой инфекции». - Ярославль, M., 2003. - С.188-190.

22. Корженевский, A.A. Дифференцированная иммунотерапия в клинике гнойно-септических заболеваний / А.А.Корженевский // Аллергология и иммунология. - 2005. - Т. 6, № 2. - С. 258-259.

23. Корженевский, A.A. Иммунный статус и иммунокоррекция пациентов с гнойно-септическими заболеваниями / А.А.Корженевский // Аллергология и иммунология. - 2005. - Т. 6, № 2. - С. 259.

24. Возможности лечебного и профилактического применения некоторых иммуномодуляторов эндогенной природы при гнойно-септической патологии / М.М.Алсынбаев, Ю.А.Медведев, Е.В.Бобкова, А.А.Корженевский, А.Г.Исрафилов, М.М.Туйгунов // Медицинские иммунобиологические препараты в XXI веке: разработка, производство и применение : материалы Всерос. науч. конф. с междунар. участием, посвящ. 100-летию со дня основания филиала «Иммунопрепарат» ФГУП «НПО «Микроген» МЗ и СР РФ. - Уфа, 2005. - Ч. 2. - С. 37.

25. Корженевский, A.A. Критерии назначения иммунотерапии некоторыми иммуномодуляторами у хирургических больных с гнойно-септическими заболеваниями / А.А.Корженевский, М.М.Алсынбаев, Ю.А.Медведев // Медицинские иммунобиологические препараты в XXI веке: разработка, производство и применение : материалы Всерос. науч. конф. с междунар. участием, посвящ. 100-летию со дня основания филиала «Иммунопрепарат» ФГУП «НПО «Микроген» МЗ и СР РФ. -Уфа, 2005. - Ч. 2. - С. 39.

26. Корженевский, A.A. Особенности клинико-иммунологических показателей с учетом характера гнойно-воспалительного процесса / А.А.Корженевский // Иммунология Урала : материалы IV конф. иммунологов Урала. - Уфа, 2005. - С. 64.

27. Применение некоторых эндогенных иммуномодуляторов в комплексном лечении больных гнойно-септической хирургической инфекцией / М.М.Алсынбаев, Ю.А.Медведев, А.А.Корженевский, М.М.Туйгунов // Иммунология Урала : материалы IV конф. иммунологов Урала. - Уфа, 2005. - С. 114.

28. Корженевский, A.A. Особенности применения церулоплазмина в клинике гнойной хирургии / А.А.Корженевский, М.М.Алсынбаев, Ю.А.Медведев // Иммунология Урала : материалы IV конф. иммунологов Урала. - Уфа, 2005. - С. 134-135.

29. Корженевский, A.A. Выбор иммуномодулятора при лечении острых локальных гнойно-воспалительных заболеваний / А.А.Корженевский // Материалы респ. науч.-практ. конф., посвященной 10-летию пересадки почки в Респ. Башкортостан. - Уфа, 2006. - С. 91-93.

30. Корженевский, A.A. Иммунотерапия при лечении хронических локальных гнойно-воспалительных заболеваний / А.А.Корженевский // Материалы респ. науч.-практ. конф., посвященной 10-летию пересадки почки в Респ. Башкортостан. - Уфа, 2006. - С. 94-95.

31. Корженевский, A.A. Иммунологические критерии для выбора иммуномодулятора при лечении острых системных гнойно-воспалительных заболеваний / А.А.Корженевский // Материалы респ. науч.-практ. конф., посвященной 10-летию пересадки почки в Респ. Башкортостан. - Уфа, 2006. - С. 127-129.

32. Корженевский, A.A. Иммунотерапия гнойно-воспалительных заболеваний / А.А.Корженевский, М.М.Алсынбаев, Ю.А.Медведев. - Уфа: Штайм, 2006. - 128 с.

33. Корженевский, A.A. Дифференцированное применение иммунотропных препаратов при лечении гнойно-септических заболеваний: информ.-метод. письмо ' / А.А.Корженевский, М.М.Алсынбаев, Ю.А.Медведев. - Уфа : РИО ФГУП «НПО «Микроген» МЗ РФ, филиал «Иммунопрепарат», 2006. - 18 с.

ПАТЕНТЫ

1. Пат. 2288473 С1 РФ, О 01 N 33/53. Способ выбора препарата для иммунотерапии гнойно-септических заболеваний / А.А.Корженевский. — заявл. 09.03.05; опубл. 27.11.06, Бюл. № 33.

2. Пат. 2296999 С2 РФ, О 01 N 33/53. Способ выявления критериев для проведения адекватной иммунотерапии гнойно-септических заболеваний / А.А.Корженевский. - заявл. 09.03.05; опубл. 10.04.07, Бюл. № 10.

КОРЖЕНЕВСКИЙ Алексей Арнольдович

РАЗРАБОТКА КЛ И11IIКО-ИММУIЮЛОГИЧ ЕСКИХ КРИТЕРИЕВ ПРИМЕНЕНИЯ ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ ПРИ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ГНОЙНО-СЕПТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

14.00.36 - Аллергология и иммунология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Челябинск-2007

Отпечатано в РИО ФГУП «НПО «Микроген» МЗ РФ, филиал «Иммунопрепарат». Подписано к печати 07.06.07 г. Объем 1 п.л. Формат 64x84. Гарнитура «Times New Roman». Бумага для офисной техники, 80 мг/м2. Тираж 100 экз.