Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ГНОЙНО-СЕПТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

V У

V"

/

КОРЖЕНЕВСКИЙ АЛЕКСЕЙ АРНОЛЬДОВИЧ

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ В КОМПЛЕКСНОЙТЕРАПИИ ГНОЙИО-СЕИТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

14.00.36 - Аллергология и иммунология

Автореферат диссертации на соискание уме ной стене ни доктора медицинских наук

003464775

На правах рукописи

Москва - 2009

003464775

Работа выполнена в ГУЗ Республиканская клиническая больница им. Г. Г .Куватова (г. Уфэ)и Институте иммунофгВпологии () .Москва)

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

акздем ик Академ ии наук Груз ии Сениашвшш Рсваз Исмаилович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Борисова Алла Михайловна

доктор медицинских наук, профессор Кадагидзе Заира Григорьевна

доктор медицинских наук, профессор Нестерова Ирина Вадимовна

Ведущая органшания: ГОУ ВПО «Российский государственный

медицинский университетРосздрава»

Защита состоится • 15 апреля 2009 г. в «15» часоь на заседании диссертационного совета Д 212.203.26 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов» по адресу: 117198, г. Москка, ул. Миклухо-Маклая, д. 10а.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов» (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6).

Автореферат разослан »~' ^ 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Славянская Т.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Недостаточная эффективность этиотропной терапии гнойно-воспалительных заболеваний (ГБЗ) делает актуальным оптимизацию патогенетической, и в частности, иммунотропной терапии [Белохвостикова Ю.С., 2005], которая повышает возможность достижения наилучших результатов лечения или более длительной ремиссии [Черешнев В.А. и др., 1997; Бунатян К.А. и др., 2004; Eustache M.L. et al., 1984]. У хирургических больных ГВЗ при наличии недостаточности функции иммунной системы оперативное лечение не всегда носиг радикальный характер. Само хирургическое вмешательство способствует усилению иммунодефицитного состояния, и без соответствующей иммунокоррекции несет риск диссеминации локального инфекционного процесса [Курманова Г.М. и др. 2004; Черных ЕР. и др., 2005; Циклаури М.В. и др., 2006; Винницкий Л.И. и др., 2007].

Различные авторы придерживаются различной тактики иммунотерапии (ИТ). По мнению одних [Хаитов P.M., Пинегин Б.В., 1999, 2000], главным критерием для назначения иммуномодуляторов (ИМ) является клиническая картина. Так, при хроническом инфекционно-воспалительном процессе больному рекомендуется назначать иммуномодулирующие препараты даже в том случае, если иммунодиагностическое исследование не выявило существенных отклонений в иммунном статусе. Другие [Сепиашвили Р.И., 2002], наоборот, категорически не рекомендуют назначать иммуномодулирующие препараты без проведения исследования иммунного статуса, считая целесообразным проводить динамическое наблюдение за ним, прежде чем назначать ИТ.

Дискутабельным остается вопрос о целесообразности применения ИМ при острых гнойных инфекционных процессах [Хаитов P.M., Пинегин Б.В., 2003].

Общепринятая [Хаитов P.M., Пинегин Б.В., 1999; Ильина Н.И. и др., 2000; Лазанович В.А. и др., 2000; Сепиашвили Р.И., 2001; Шевякова В.П., 2002; Славянская Т.А., 2003; Нестерова И.В., 2005] тактика ИТ основывается на воздействии на определенные звенья иммунитета -моноцитарно-макрофагальное, клеточное или гуморальное звено. Однако такой подход также может являться предметом дискуссии, поскольку иммунная система представляет собой сложный и взаимосвязанный механизм, и ответ иммунокомпетенгных клеток на иммуномодуляцию является результатом каскадных реакций, изменяющих функциональную активность многих звеньев иммунной системы.

Фирмы-производигели, как правило, дают широкие рекомендации к клиническому применению ИМ. Ограниченные возможности

иммунодиагностической базы лечебных учреждений, отсутствие единой тактики ИТ при лечении заболеваний, сопровождающихся недостаточностью антиинфекционной защиты, ведут к ее неопгимальному и нерациональному применению [Манько Б.М. и др., 2002; Кирилличева Г.Б. и др., 2004; Лусс Л.В., 2007]. Цель исследования

Разработка клинико-иммунологических критериев для дифференцированного и эффективного использования

иммуномодуляторов при иммунотерапии хирургических больных гнойно-септическими заболеваниями, вызываемыми условно-патогенными бактериям и.

Задачи исследования

1. Установить особенности реагирования основных звеньев иммуногенеза (иммунопоэза, деятельности фагоцитарной, Т- и В-лимфоцитарных систем) у больных с различной распространенностью и длительностью течения гнойно-воспалительной хирургической патологии.

2. Разработать для различных форм гнойно-воспалительной патологии модели, позволяющие прогнозировать клиническое течение и исходы заболевания.

3. Выявить наиболее значимые иммунологические показатели для прогноза клинического течения и исхода различных форм гнойных хирургических заболеваний.

4. Установить диапазоны иммунологических показателей, ассоциирующиеся на 7-10 день лечения хирургических гнойно-воспалительных заболеваний с прогнозом наиболее благоприятного клинического течения и исхода.

5. На основе разработанных моделей для ряда иммунотропных препаратов определить интервалы исходных показателей иммунного статуса, при которых применение данных препаратов сопряжено с прогнозом наиболее благоприятного клинического течения заболевания и исхода.

6. Установить целесообразность учета характера воспалительного процесса и исходных иммунологических показателей для назначения иммунотропных препаратов при лечении хирургических гнойно-воспалительных заболеваний.

7. Сравнить клиническую эффективность ряда иммунотропных препаратов при различных формах гнойной хирургической патологии.

Научная новизна

разработаны клинико-иммунологические критерии применения иммуномодуляторов при различных хирургических гнойно-воспалительных заболеваниях;

для различных форм гнойной хирургической патологии установлены комплексы иммунологических показателей, достаточные и значимые для прогноза клинического течения и исхода заболевания; определены диапазоны иммунологических показателей на 7-10 день лечения хирургических гнойно-воспалительных заболеваний, ассоциирующиеся с прогнозом наиболее благоприятного клинического течения и исхода;

установлено, что при благополучных результатах лечения применение иммунотропных препаратов сопровождается изменением границ диапазонов приемлемости исходных иммунологических показателей по сравнению с подходом без использования иммунотерапии;

определены интервалы исходных иммунологических показателей, позволяющие оценить целесообразность назначения иммунотропных препаратов;

установлены диапазоны иммунологических показателей для назначения иммуномодуляторов для получения оптимального клинического эффекта;

установлена различная клиническая эффективность иммуномодуляторов при различной хирургической гнойно-воспалительной патологии. Научно-практическая значимость работы

определены комплексы иммунологических показателей, достаточные и значимые для прогноза клинического течения и исхода различных форм гнойной хирургической патологии;

определены диапазоны иммунологических показателей, позволяющие на определенном этапе лечения прогнозировать клиническое течение различных форм гнойной хирургической патологии;

определены диапазоны иммунологических показателей для назначения ряда иммунотропных препаратов, ассоциированные с достижением наиболее благоприятного клинического эффекта; определены интервалы иммунологических показателей, при которых оптимальные результаты лечения достигаются без использования иммунотропных препаратов;

разработанный подход может быть использован для построения правила прогноза клинической динамики при применении различных иммунотропных препаратов;

определены препараты выбора для иммунотерапии различных хирургических гнойно-воспалительных заболеваний. Внедрение результатов исследования в практику Оценка состояния иммунной системы и проведение дифференцированной иммунокорригирующей терапии при лечении

гнойно-воспалительных заболеваний внедрены в клиническую практику Противосегггического центра, отделения реанимации и интенсивной терапии, консультативной поликлиники Республиканской клинической больницы им. Г.Г.Куватова г. Уфы, Республиканской клинической больницы № 2 г. Уфы, Военно-медицинской службы Управления ФСБ России по Республике Башкортостан, госпиталя медико-санитарной части МВД Республики Башкортостан.

Материалы работы включены в процесс преподавания студентам Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и практическим врачам по циклу усовершенствования.

Материалы диссертации вошли в информационно-методические рекомендации МЗ РБ «Лечебно-профилактическое использование лейкоцитарного человеческого интерферона в виде свечевой формы (Суппозитоферон)», информационно-методическое письмо МЗ РБ «Дифференцированное применение иммунотропных препаратов при лечении гнойно-септических заболеваний», монографию «Иммунотерапия гнойно-воспалительных заболеваний», предназначенных для практических врачей.

По материалам диссертации получены патенты Российской Федерации на изобретения №2288473 от 2006 г. «Способ выбора препарата для иммунотерапии гнойно-септических заболеваний» и №2296999 от 2007 г. «Способ выявления критериев для проведения адекватной иммунотерапии гнойно-септических заболеваний». Подана заявка на выдачу патента Российской Федерации на изобретение «Способ выбора препарата для иммунотерапии хирургических г ной но-воспалительных заболеваний» №347088 от 17.12.2008 г.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с абдоминальным сепсисом изменения иммунного статуса отличаются выраженным лейкоцитозом с максимальной лимфопенией, гипергаммаглобулинемией за счет значительного повышения содержания сывороточных иммуноглобулинов класса в, выраженным увеличением содержания ЦИК, минимальным снижением относительного содержания СОЗ+-лимфоцигов, резким снижением абсолютного содержания СЭ4+-, С08+-лимфоцитов и естественных киллеров, относительного и абсолютного содержания НЬА-ОЯ+-лимфоцитов, умеренным снижением относительного содержания С08+-лимфоцитов.

2. У пациентов с местным гнойным перитонитом изменения иммунного статуса отличаются наличием умеренного нейгрофильного лейкоцитоза, минимальным содержанием

сывороточных иммуноглобулинов классов в и А, наименьшим уровнем повышения ЦИК и снижения содержания С08+- и С016+-лимфоцитов, умеренным снижением абсолютного содержания НЬА-ОЯ+-лимфоцитов.

3. У пациентов с хроническим остеомиелитом в стадии обострения изменения иммунного статуса отличаются отсутствием лейкоцитоза, наличием выраженной лимфоцитарной реакции, умеренным повышением сывороточных иммуноглобулинов класса в и ЦИК, минимальным относительным содержанием С Э8+-лимфоцитов, умеренным снижением абсолютного содержания С08+- и С016+-лимфоцитов и максимальным уровнем активированных НЬА-ОЯ+-лимфоцитов.

4. Для хирургических гнойно-воспалнтельных заболеваний целесообразно построение моделей, позволяющих прогнозировать клиническое течение и исходы.

5. Для прогноза клинического течения и исходов гнойных хирургических заболеваний достаточно определения только комплекса наиболее значимых иммунологических показателей.

6. Если диапазоны наиболее значимых иммунологических показателей на 7-10 день лечения в группах с различной клинической динамикой и исходами статистически значимо различны, эти диапазоны можно рассматривать в качестве прогностических.

7. При иммунотерапии больных с хирургическими гнойно-воспалительными заболеваниями для ряда иммуномодуляторов установлены интервалы иммунологических показателей, при которых их применение будет наиболее эффективным.

8. Назначение иммунотропных препаратов при лечении хирургических гнойно-воспалительных заболеваний должно осуществляться с учетом характера воспалительного процесса и исходных иммунологических показателей.

9. При различных формах гнойной хирургической патологии иммунотропные препараты проявляют различную клиническую эффективность.

Апробация работы

Материалы диссертации докладывались на межрегиональных научно-практических конференциях "Госпитальная инфекция в реанимации и интенсивной терапии" (Уфа, 1996), "Актуальные вопросы анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии" (Уфа, 1997), Международном конгрессе по иммунореабилитации и реабилитации в медицине (Израиль, 1997), Национальном конгрессе Российской Ассоциации Аллергологов и Клинических Иммунологов (Москва, 1998), Республиканской научно-практической конференции "Актуальные проблемы хирургии и морфологии" (Уфа, 1998), обществе иммунологов

Республики Башкортостан (Уфа, 1998), Всероссийской научной конференции, посвященной 95-летию Уфимского НИИВС им. И.И.Мечникова Государственного унитарного предприятия «Иммунопрепарат» (Уфа, 2000), II Конференции иммунологов Урала (Пермь, 2002), Межрегиональной конференции «Лечение ран и раневой инфекции» (Ярославль, 2003), Всероссийской научной конференции с международным участием, посвященной 100-летию со дня основания филиала «Иммунопрепарат» ФГУГТ «НПО «Микроген» МЗ и CP РФ (Уфа,

2005), IV конференции иммунологов Урала (Уфа, 2005), II съезде анестезиологов и реаниматологов Приволжского федерального округа (Уфа, 2005), Республиканской научно-практической конференции, посвященной 10-летию пересадки почки в Республике Башкортостан (Уфа,

2006), Международной конференции «Физиология и патология иммунной системы», IV Международной конференции по иммунотерапии, посвященной 100-летию присуждения И.И.Мечникову Нобелевской премии и 25-летию Всесоюзного научного общества иммунологов (Москва, 2008).

Диссертация обсуждена на совместном заседании кафедры общей хирургии и Центральной научно-исследовательской лаборатории Башкирского государственного медицинского университета (протокол № 57 от 07.04.2006 г.); на совместном заседании кафедр микробиологии, вирусологии и иммунологии, общей хирургии лечебного факультета, хирургических болезней и новых технологий, анестезиологии и реаниматологии, пропедевтики внутренних болезней с курсом физиотерапии, эпидемиологии, лабораторной диагностики ИПО, Центральной научно-исследовательской лаборатории Башкирского государственного медицинского университета, филиала ФГУП «НПО «Микроген» «Иммунопрепарат» (протокол № 25 от 20.12.2006 гД совместном заседании кафедры аллергологии и иммунологии Российского университета дружбы народов и Института иммунофизиологии (протокол № 4 от 25.06.2008 г.).

Публикации

По материалам диссертации опубликована 41 научная работа, в том числе одна монография, получены 2 патента Российской Федерации на изобретение, подана заявка на выдачу патента Российской Федерации на изобретение.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 229 страницах, содержит 62 таблицы и 18 рисунков. Список литературы включает 282 источника (200 отечественных и 82 иностранных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа основана на результатах проспективного контролируемого исследования 468 пациентов с хирургической гнойно-воспалительной патологией (377 пациентов - с применением ИТ, 91 пациент - без использования ИТ), проходивших стационарное лечение в противосегтгическом центре Республиканской клинической больницы им. Г.Г.Куватова (РКБ) с июня 1997 г. по февраль 2005 г. Возраст больных -1865 лет.

Предполагая, что на эффективность применения иммунотропных лекарственных средств (ИТЛС) должны оказывать существенное влияние давность течения и характер распространенности инфекции, для выявления отличий иммунного реагирования, клинических и этиологических особенностей в ходе хирургических ГВЗ было выделено три группы пациентов (таблица 1): с острыми локальными (местным фибринозно-гнойным или гнойным перитонитом), хроническими локальными (хроническим посттравматическим остеомиелитом) и острыми системными инфекциями (абдоминальным сепсисом).

Таблица 1

Распределение пациентов с учетом характера гнойно-воспалительного процесса

Характер гнойно-воспалительного процесса Отношение к иммунотерапии Количество, пациентов, чел

Острые локальные гнойно-воспалительные заболевания с применением иммунотерапии 96

без применения иммунотерапии 28

Хронические локальные гнойно-воспалительные заболевания с применением иммунотерапии 209

без применения иммунотерапии 39

Острые системные гноино-воспалительные заболевания (сепсис) с применением иммунотерапии 72

без применения иммунотерапии 24

Итого 468

В первую группу включены больные, перенесшие хирургические операции по поводу воспалительного деструктивного процесса в брюшной

полости и развитием послеоперационного местного фибринозно-гнойного или гнойного перитонита (ГП) без сепсиса [Савельев B.C. и др., 2007]. Этим больным потребовалось повторное оперативное вмешательство в условиях противосегтгического центра РКБ. Сроки поступления больных составили 5-15 суток от первой операции.

Во вторую группу включены пациенты с хроническим посттравматическим остеомиелитом (ХОМ) трубчатых костей в стадии обострения процесса, поступившие в стационар для оперативного лечения.

В третью группу включены больные, перенесшие хирургические операции по поводу воспалительного деструктивного процесса в брюшной полости и развитием послеоперационного распространенного фибринозно-гнойного или гнойного перитонита и наличием абдоминального сепсиса (АС). Этим больным проводилась повторное оперативное вмешательство в условиях противосептического центра, куда больные госпитализировались на 2-5 сутки после оперативного вмешательства с клиникой АС.

При постановке диагноза септического состояния у больных с гнойно-воспалительными процессами руководствовались клинико-лабораторными критериями, установленными Согласительной комиссией по сепсису [Bone R., 1995]. О присутствии синдрома системного воспалительного ответа судили по наличию двух или более из следующих признаков: температура тела более 38 °С или менее 36 °С, тахикардия более 90 в минуту, тахипноэ выше 20 в минуту, лейкоцитоз - более 12,0 х 10'/л или лейкопения - менее 4,0 х109/л, наличие юных форм >10 %.

Критерии исключения:

возраст пациентов младше 18 лет и старше 65 лет;

смерть в первые 7-10 суток от момента включения в исследование и

до завершения ИТ;

тяжелый сепсис и септический шок;

сопутствующие декомпенсированные заболевания и состояния:

- сердечная недостаточность класса 111 и выше по классификации New York Heart Association;

- печеночная недостаточность класса С по классификации Child-Pugh [Child С., 1964];

- почечная недостаточность с потребностью в программном гемодиализе;

- дыхательная недостаточность с документированной хронической гипоксией, гиперкапнией, вторичной полицитемией, легочной гипертензией;

- иммуносупрессия вследствие новообразований или вируса иммунодефицита человека;

- беременность;

- сахарный диабет;

- активный вирусный гепатит.

Продолжительность наблюдения: от момента включения в исследование до выписки из стационара или летального исхода заболевания.

Лечебные мероприятия у больных включали стандартный набор средств и методов хирургического и консервативного лечения соответствующей патологии (хирургическая санация очагов гнойной инфекции, антибактериальная, дез интоксикационная, витаминотерапия, физиопроцедуры и другие методы лечения). Из анализа исключались пациенты, в ходе лечения которых были допущены очевидные тактические и диагностические ошибки.

Диагностика органной недостаточности (ПОН) осуществлялась в соответствии с клинико-лабораторными критериями LOD (Logistic Oigan Dys function) score [Le Gall J., 1996].

В качестве группы сравнения (ГС) использованы результаты лечения пациентов с таким же характером воспалительного процесса, в то же время проходивших лечение в том же отделении, но без использования ИМ.

Таблица 2

Использование иммуномодуляторов при лечении _больных с различной патологией_

Характер гнойно-воспалительного процесса Иммуномодуляторы

Иммуновенин о с. и -9-о н о с с ^ и Инферон Имунофан Ликопид 1 Ронколейкин Церулоплазмин I Амиксин Всего

Острые локальные гнойно-воспалительные заболевания 50 0 8 11 0 13 14 0 96

Хронические локальные гнойно-воспалительные заболевания 38 12 0 27 29 18 59 26 209

Острые системные гнойно-воспалительные заболевания (сепсис) 22 0 11 10 0 15 14 0 72

Итого 110 12 19 48 29 46 87 26 377

В основной группе больных ИТ назначалась сразу после оперативного вмешательства и включала одно из ИТЛС (таблица 2):

иммуноглобулин для внутривенного введения - Иммуновенин (производитель - филиал «Иммунопрепарат» ФГУП «НПО «Микроген» МЗ и CP РФ, г. Уфа) - в дозе 25-50 мл в сутки, внутривенно капелью, через день, на курс - 2 введения;

Инферон или Суппозигоферон (производитель - филиал «Иммунопрепарат» ФГУП «НПО «Микроген» МЗ и CP РФ, г. Уфа) -лейкоцитарный человеческий а-ингерферон (ИНФ), продуцируемый стимулированными in vitro лейкоцитами из донорской крови. Инферон применялся в дозе 10000 ME противовирусной активности ежесуточно, по 1 ампуле внутримышечно, на курс - 6-10 инъекций; Суппозигоферон -ректально, в дозе 30000 ME противовирусной активности ежесуточно в течение 7-10 суток;

Церулоплазмин (ЦП) (производитель - филиал «Иммунопрепарат» ФГУП «НПО «Микроген» МЗ и CP РФ, г. Уфа) назначался в виде внутривенных введений на 200 мл 5 % раствора глюкозы или изотонического раствора натрия хлорида, в дозе 0,1 г препарата в сутки, через день, на курс - 2 введения;

Имунофан (производитель - НПП «Бионокс», Россия, г. Москва) - в виде ежедневных внутримышечных инъекций в суточной дозе 0,05 мг препарата, на курс -7-10 инъекций;

Ликопид (производитель - ИБХ РАН, ЗАО «Пегтгек», Россия, г. Москва), назначался по 1-2 мг под язык 1 раз в день в течение 5-10 суток;

интерлейкин-2 человека рекомбинангный - Ронколейкин (производитель - ООО «БИОТЕХ», г. Санкт-Петербург) - в дозе 1000000 ME в день, внутривенно капельно, через день, на курс -2 введения;

Амиксин - международное непатентованное название «Тилорон» (производитель - ОАО «Дальхимфарм», Россия, г. Хабаровск) применялся в виде таблеток, принимаемых перорально внутрь после еды, в дозе 0,125 г препарата в день, ежедневно, курс -10 суток.

Указанные препараты являются официально зарегистрированными ИМ [Сепиашвили Р.И., 2002; Нестерова И.В., 2005]. Исключением является ЦП. Его иммуномодулирующие свойства общеизвестны [Асельдерова А.Ш., 1992; Звягинцева Ю.Г. и др., 2005], но он пока официально не зарегистрирован в соответствующих государственных органах в качестве ИМ. Данные препараты нашли широкое практическое применение в клинической практике [Громов М.И., Каплина Э.Н., 2006; Давлетбаева Г.А. и др., 2006], выпускаются отечественными производителями и представлены в аптечной сети. Препараты рекомендованы для лечения и профилактики вторичных иммунодефицитных состояний (ВИДС), в том числе в клинике гнойно-воспалительных заболеваний.

Иммуновенин в нашем исследовании применялся не как средство иммунокомпенсации (в высоких дозах для восполнения критической недостаточности циркулирующих иммуноглобулинов), а в дозе, считающейся иммуномодулирующей [Миловидова О.В. и др., 1995; Алсынбаев ММ., 2003; Першняк Ж.В. и др., 2006].

При обследовании и в процессе лечения у больных применялись обычные для диагностики соответствующей патологии клинические, общеклинические лабораторные [Медведев В.В., Волчек Ю.З., 1997], рентгенологические и другие методы обследования. При микробиологическом обследовании больных микробы-возбудители высевались из раневого содержимого, патологического материала, полученного после оперативного вмешательства, и крови общепринятыми методами в микробиологической лаборатории. Идентификация выделенных микроорганизмов проводилась на основании унифицированной методики в соответствии с Приказом МЗ СССР№ 535 от 22.04.1985 г. «Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений».

Оценка состояния иммунитета пациентов осуществлялась в иммунологической лаборатории РКБ (г. Уфа) перед началом ИТ и после ее завершения. Показатели иммунного статуса сравнивались со значениями нормы, установленными на основании результатов обследования 54 здоровых доноров в возрасте 18-65 лет, сопоставимых по половому составу с исследуемыми группами.

Для изучения иммунного статуса определялись следующие показатели [Лебедев К.А., Понякина И.Д, 1990; Петров Р.В. и др., 1992]: абсолютное содержание в крови лейкоцитов, абсолютное и относительное содержание лимфоцитов, фагоцитарный индекс нейтрофилов (процентное содержание клеток, фагоцитировавших частицы латекса) [Шишкин В.Л. и др., 1987]; концентрация сывороточных Ig G, А и М методом радиальной иммунодиффузии в геле по Манчини; уровень циркулирующих иммунных комплексов методом осаждения 4 % раствором полютиленгликоля (m.т. 6000) [Гудина Р.В., 1988]; комплементарная активность сыворотки крови по 50 % гемолизу эритроцитов барана в единицах СН50 [Меньшиков В.В., 1987]. Для исследования субпопуляций лимфоцитов использовали фракцию мононуклеаров, полученных с помощью центрифугирования 5 мл венозной крови (с гепарином) в градиенте плотности фиколл-верографин, равным 1,077 г/л [Boyum А., 1968]. Идентификацию популяций и субпопуляций лимфоцитов проводили в реакции непрямой иммунофлюоресценции с использованием флюоресцирующих моноклональных антител [Петров Р.В. и др., 1992; Хаитов P.M. и др., 1995] серии «Клонспектр» к поверхностным антигенам лимфоцитов CD3, CD4, CD8, CD16, CD22

и HLA-DR («МедБиоСпектр», г. Москва) на люминесцентном микроскопе ЛЮМАМ-Р8 (производство ПО ЛОМО, г. Санкт-Петербург) [Стандартизация методов иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга человека, 1999].

Клиническая эффективность лечения оценивалась по следующим критериям: длительности послеоперационной гипертермии (более 37 °С), количеству дней госпитализации, количеству проведенных оперативных вмешательств в расчете на одного пациента, а также клиническим исходам заболевания: уровню выживших пациентов и уровню летальных исходов. Дополнительно при местном ГП оценивались сроки восстановления кишечной перистальтики, при ХОМ - частота выявления при выписке рентгенологических признаков некупированного воспалительного процесса. Эффективность лечения АС оценивалась в первую очередь по уровню летальных исходов заболевания. Уровень ПОН определялся по шкале LOD на 7-10 день лечения (соответствует по времени этапу завершения ИТ).

Для разработки клинико-иммунологических критериев применения ИТЛС мы пошли по пути создания моделей ГВЗ, которые позволяли бы сформулировать правило прогноза дальнейшего клинического течения и исхода заболевания. Для этого необходимо было решить следующие задачи:

1. выявить иммунологические показатели (ИП), наиболее значимые для прогноза благоприятного клинического течения (или исхода) заболевания;

2. среди установленных значимых ИП определить такие, которые на фоне лечения (на 7-10 день) при разделении на группы с более и менее благоприятным клиническим течением (или исходом) имели бы статистически значимые различия оценок положения (по медиане);

3. в группе с более благоприятным клиническим течением (или исходом) заболевания установить интервалы распределения данных ИП, которые следует рассматривать как желательный результат динамики ИП на 7-10 день лечения;

4. для каждого ИМ и ГС определить диапазоны исходных ИП, ассоциированные на фоне проводимой терапии с направлением динамики в интервалы, установленные решением задачи № 3, прогностически связанные с наиболее благоприятным клиническим течением (или исходом)заболевания.

Статистическая обработка данных проведена с использованием пакетов Microsoft Excel 7,0 и Statistica-6,0: пошагового дискриминангного анализа (ДА) с оценкой качества дискриминирован™, кластерного анализа (КА), кластеризации методом «К средних» [Реброва О.Ю., 2006; Халафян A.A., 2007]. Значимость различия определялась статистическими методами (Mann-Whitney U Test; Wald-Wolfowitz Runs Test; Kolmogorov-Smimov Test; Student /-Test). Статистически значимыми считали различия при Р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Проведение ИТ указанными ИТЛС осуществлялось у пациентов с патологией, в той или иной мере обусловленной или приводящей к развитию недостаточности иммунных механизмов защиты организма. Для выработки показаний к дифференцированному применению различных ИМ при комплексной терапии больных с ГВЗ хирургического профиля были исследованы клинические отличия, этиологические особенности и особенности состояния иммунной системы больных с различными видами данных инфекций.

Рисунок 1 - Особенности клинического течения хирургической гнойно-воспалительной патологии у пациентов различных групп без использования иммуномодулирующейтерапии

Клинически наиболее тяжелыми были больные с септическими процессами (рисунок 1). Это проявилось в максимальных сроках госпитализации, наибольшей продолжительности гипертермии в послеоперационном периоде и максимальном уровне негативных (летальных) исходов. Лечение пациентов с локальным хроническим ГВЗ сопровождалось минимальной продолжительностью гипертермии в послеоперационном периоде и минимальными сроками госпитализации, а также минимальным числом операций, проведенных одному пациенту. В

этой клинической группе было меньше всего негативных исходов заболевания. Лечение пациентов с острыми локальными ГВЗ сопровождалось наибольшим числом повторных операций, что, по-видимому, диктовалось необходимостью более полной и радикальной санации очага инфекции.

Спектр микрофлоры из очагов поражения при хирургических ГВЗ отражен на рисунке 2 (группа «Другие» включает возбудителей рода Citrobacter, Providencia, Pantea, Morganella).

Рисунок 2 - Особенности этиологии хирургических гнойно-

воспалительных заболеваний у пациентов различных групп

Установлено, что спектр возбудителей ГВЗ в зависимости err характера процесса существенно различался. Так, при хронических локальных ГВЗ чаще, чем у пациентов с другим характером воспалительного процесса, в качестве возбудителей выступали бактерии рода Staphylococcus (преимущественно S. aureus) - 45,0 %, Pseudomonas aeruginosa (16,0 %), бактерии рода Serratia (8,5 %) и Proteus (7,0 %); реже -Esherichia coli (5,6 %), бактерии рода Enterobacter (2,8 %), Acinetobacter (4,2 %), Enterococcus.

При острых локальных ГВЗ спектр микробов, высевавшихся из очага инфекции, характеризовался наименьшей частотой выявления Pseudomonas aeruginosa (5,6 %) и бактерий рода Staphylococcus (6,5 %) и

максимальной частотой выявления Esherichia coli (36,4 %), бактерий рода Streptococcus (5,6 %) и Klebsiella (4,6 %) в сравнении с пациентами с другими характерами воспалительного процесса.

Отличительной чертой характера бактериологических посевов при острых системных ГВЗ явилась меньшая частота выявления бактерий рода Streptococcus (1,6 %), Serratia (1,6 %) и Proteus (1,6 %) и большая частота выявления, чем при других характерах воспалительного процесса, бактерий рода Enterococcus (20,3 %), Enterobacter (17,2 %) и Acinetobacter (7,8 %).

250-11--*

200-Г

□ местный перитонит □ хронический остеомиелит Ш абдоминальный сепсис

Рисунок 3 - Особенности иммунного статуса пациентов с различным характером гнойно-воспалительного процесса

Примечание:

* - различие абсолютных значений между группами с острыми локальными и хроническими локальными гнойно-воспалительными процессами статистически значимо (Р<0,05);

** - различие абсолютных значений между группами с острыми локальными и острыми системными гнойно-воспалительными процессами статистически значимо (Р<0,05);

*** - различие абсолютных значений между группами с хроническими локальными и острыми системными гнойно-воспалительными процессами статистически значимо (Р<0,05).

При сравнении между собой основных параметров иммунограммы групп пациентов с различным характером ГВЗ было установлено (рисунок 3), что пациентов с сепсисом выделяли следующие особенности: наиболее выраженный нейгрофильный лейкоцитоз (8,12±0,25 *109/л) при максимальной лимфопении (17,2310,58 % и 1,34+0,05 *109/л), наиболее высокое содержание в крови IgG (18,76±0,61 г/л) и ЦИК (76,19±1,56 у.е.) и резко сниженное содержание CD4+- (0,44±0,02 хЮ9/л), CD8+- (0,28+0,01 х109/л), HLA-DR+- (19,15+0,37 % и 0,26±0,01 *109/л) лимфоцитов и числа циркулирующих естественных киллеров - С016+-лимфоцитов (0,10±0,01 хю9/л).

Для больных с местным ГП в сравнении с септическими больными был характерен менее выраженный лейкоцитоз (6,69+0,26 xl09/л) без статистически значимой лимфопении (27,56±0,92 %и 1,77±0,08 х109/л). У пациентов данной клинической группы уровни циркулирующих IgG (11,4710,45 г/л) и IgA (2,36+0,09 г/л) были наиболее низкими среди сравниваемых групп. Отмечался наименее выраженный уровень повышения ЦИК (46,00+2,33 у.е.), наименее выраженное снижение содержания CD8+- (22,5810,57 % и 0,41+0,02 МО'/л) и CD16+- (10,85+0,41 % и 0,19+0,01 хЮ9/л) лимфоцитов.

В группе больных с ХОМ при обострении процесса в отличие от пациентов с другим характером гнойно-септической патологии отсутствовал нейгрофильный лейкоцитоз. При этом отмечалось максимальное содержание лимфоцитов (39,02+0,75 %), HLA-DR+- (35,79+0,59 % и 0,69+0,02 х109/л) лимфоцитов и минимальный уровень CD8+-(17,2310,30 %) лимфоцитов.

Таким образом, анализируя приведенные данные, можно констатировать, что у пациентов различных клинических групп наблюдались выраженные клинические отличия, этиологические и иммунологические особенности, что предполагает разнообразный характер ответа на иммуномодулирующие препараты и диктует необходимость выявления критериев к дифференцированному назначению ИМ с учетом характера воспалительного процесса.

При разработке клинико-иммунологических критериев применения ИТЛС при местном ГП методом математического поиска было установлено, что модель с наиболее благоприятным клиническим течением формируется при выделении среди пациентов группы с длительностью послеоперационной гипертермии от 0 до 6 дней и сроками госпитализации не более 26 дней, и группы с большими сроками гипертермии и госпитализации. Группа с менее желательным клиническим течением характеризовалась статистически значимыми большими сроками гипертермии, госпитализации, большим количеством повторных оперативных вмецвтельств и более поздним восстановлением послеоперационной

кишечной перистальтики. В созданной модели из установленного ДА перечня значимых ИП (таблица 3) для прогноза наиболее благоприятного клинического течения местного ГП только показатели содержания IgG (г/л), лейкоцитов и Н LA -DR+-л им ф оцтов (х109/л) на 7-10 день лечения имели статистическую значимость различий распределения при разделении на группы с более и менее благоприятным клиническим течением (Mann-Whitney U Test - Р<0,05; Wald-Wolfowitz Runs Test - P<0,05; Kolmogorov-Smimov Test -PO,05). При этом установлено высокое качество проведенного дискриминирован™ для группы с благоприятным течением местного ГТ1 -98,6111 %

Таблица 3

Результат пошагового дискриминангного анализа всех иммунологических показателей до начала (а) и на 7-10 день (б) лечения для прогноза наиболее

благоприятного клинического течения местного гнойного перитонита _ (п=124) __

Иммунологические показатели Лямбда Уилкса Частная лямбда Толерантность

(Иммуноглобулин С)б. г/л 0,274445 0,666629 0,719318 '

(Лейкоциты)б, ><10% 0,245036 0,746639 0,578818

(НЬА-ОЯ+)б, х10"/л 0,214272 0,853836 0,533850

(Лимфоциты)б, х10ч/л 0,190733 0,959211 0,335371

(Фагоцитарный индекс)а. % 0,197936 0,924305 0,754570

(С016+-лимфоциты)б, % 0,189923 0,963302 0,642516

(С022+-лимфоциты)а, хЮ'/л 0,190217 0,961812 0,550703

(ЦИК)а, у.е 0,189173 0,967124 0,803568

(ЦИК)6, у.е 0,187655 0,974945 0,752888

(Иммуноглобулин С)а. г/л 0,186703 0,979916 0,767989

(С016+-лимфоциты)а, х10*/л 0,185266 0,987517 0,496068

(С08+-лимфоцигы)а, % 0,185534 0,986092 0,770394

(СОЗ+-лимфоциты)б. х]0ч/л 0,185585 0,985823 0,589541

(Иммуноглобулин М)а, г/л 0,185977 0,983742 0,788473

(Иммуноглобулин М)б, г/л 0,184865 0,989658 0,891072

Последующее проведение ДА только с выделенными тремя ИП (лейкоцитами, ^О и Н ЬА -Б Я' -л им ф о ц итам и) выявило несущественное снижение качества дискриминирования (на 1,38888 %), которое составило 97,22222 %. Следовательно, установленный комплекс ИМ является как значимым, так и достаточным для осуществления прогноза клинического течения местного ГП в рамках сформированной модели и отказ от использования других ИП не сопровождается существенным ухудшением качества прогнозирования. Дополнительным подтверждением правомерности полученных данных служат результаты проведенного КА. При разделении на 3 кластера показатель «(Лейкоциты)ь» располагался в различных кластерах с показателями «(Иммуноглобулин 0)5, г/л» и

«(НЬА-ЭР1+)б, хЮ9/л». Это характеризует их как признаки, относящиеся к отдельным локальным подмножествам. Описаны диапазоны данных ИП на 7-10 день лечения, ассоциированные с наиболее благоприятным клиническим течением местного ГП: для уровня лейкоцитов это (4,50-7,10) х109/л, - (14,7-23,5) г/л, НЬА-ОЯ+-лимфоцитов - (0,37-0,70) *Ю9/л (при 80 %-ом ингерпроцентильном размахе). Следовательно, соответствие значений ИП указанным диапазонам целесообразно рассматривать как наиболее желательный результат при лечении местного ГП на 7-10 день терапии.

Следующим этапом ДА оценивалось взаимное влияние комплекса трех исходных ИП (лейкоцитов, ^О и НЬА-ОЯ+-лимфоцитов) на последующее соответствие каждого из них установленному желательному интервалу. Качество дискриминирован™ комплекса трех ИП до начала лечения на соответствие лейкоцитов на 7-10 день лечения местного ГТТ интервалу (4,50-7,10) х109/л по всем пациентам составило 92,50 %, на соответствие интервалу (14,7-23,5) г/л - 85,50725 %, на соответствие НЬА-ОЯ+-лимфоцитов интервалу (0,37-0,70) "Ю'/л - 92,10526 %. Установленный высокий уровень дискрим инирования свидетельствует о целесообразности оценки динамики каждого из указанных ИП в желательные интервалы с учетом одновременного изменения двух других показателей.

Проведен ДА, оценка качества дискрим инирования и осуществлена описательная статистика комплекса показателей исходного содержания лейкоцитов, Н ГА Т) Я+-л имфоцитов на соответствие на 7-10 день

лечения местного ГП уровня лейкоцитов диапазону (4,50-7,10) х109/л, 1§0 - (14,7-23,5) г/л, НЬА-Оа+-лимфоцитов - (0,37-0,70) х109/л по каждому ИТЛС и в ГС. Установлено, что прогноз динамики исходных значений ИП в желательные диапазоны был различен в зависимости от используемого ИТЛС и колебался от 100,0 % (для Имунофана, Инферона, Ронколейкина при попадании в интервал по лейкоцитам) до 64,0 % (для Иммуновенина при попадании в интервал по 1§в).

Проведен контроль качества полученных результатов путем сравнения уровня совпадений реальных результатов лечения с рассчитанными по модели. Он был максимальным (при 80 %-ом ингерпроцентильном размахе показателей) в моделях, построенных с учетом влияния комплекса трех исходных ИП на соответствие на 7-10 день лечения надлежащему диапазону уровня 1«0 - 72,6 % - и Н ГА 43 Я* -л им ф оштт о в - 71,8 % - при одновременном совпадении значений всех 3 исходных ИП с рассчитанными интервалами.

Таким образом, отдавая предпочтение наиболее высоким показателям дискрим инирования комплекса исходных ИП по каждому ИТЛС и ГС, максимальным показателям совпадений реальных исходов лечения с рассчитанными по модели, были сформулированы

иммунологические критерии выбора ИТЛС для лечения местного ГП (таблица 4).

Таблица 4

Иммунологические критерии выбора препарата для иммунотерапии местного гнойного перитонита_

Препараты Иммунологические показатели Интервалы назначения (при 80 % интерпроцентиль-ном размахе) Обоснование выбора

Иммуно-венин 1 (3,1-7,9) х107л Максимальный показатель правила прогноза (82,75 %) при соответствии HLA-DR+- лимфоцитов на 710 день лечения желательному диапазону. Обязательное условие: соответствие интервалу HLA-DR+- лимфоцитов.

2 (6,85-18,05) г/л

3 (0,15-0,55) хю7л

Имунофан 1 (4,0-7,1) кЮ"/л Максимальный показатель правила прогноза (100,0 %) при соответствии lgG на 7-10 день лечения желательному диапазону. Обязательное условие: соответствие интервалу IgG.

2 (7,0-18,0) г/л

3 (0,20-0,40) хЮ9/л

Инферон 1 (3,9-7,6) хЮ'/л Максимальный показатель правила прогноза (75,0 %) при соответствии IgG на 7-10 день лечения желательному диапазону. Обязательное условие: соответствие интервалу IgG.

2 (9,4-16,3) г/л

3 (0,30-0,56) хЮ9/л

Ронколейкин 1 (3,7-9,5) хЮ"/л Максимальный показатель правила прогноза (100,0 %) при соответствии HLA-DR+- лимфоцитов на 710 день лечения желательному диапазону при максимальном уровне совпадений реальных результатов лечения с рассчитанными по модели (71,8 %). Обязательное условие: соответствие интервалу HLA-DR+- лимфоцитов.

2 (5,1-21,9) г/л

3 (0,09-0,57) хЮ9/л

Церуло-плазмин 1 (3,8-9,6) х107л Максимальный показатель правила прогноза (100,0 %) при соответствии HLA-DR+- лимфоцитов на 710 день лечения желательному диапазону. Обязательное условие: соответствие интервалу HLA-DR+- лимфоцитов.

2 (6,5-16,4) г/л

3 (0,20-0,72) х107л

ИТЛС не показаны 1 (4,5-8,0) х107л Максимальный показатель правила прогноза (88,88 %) при соответствии HLA-DR+- лимфоцитов на 710 день лечения желательному диапазону. Обязательное условие: соответствие интервалу HLA-DR+- лимфоцитов.

2 (7,4-16,0) г/л

3 (0,23-0,64) хю7л

Примечание: 1 - лейкоциты; 2 - 3 - НЬА-ОЯ+-лимфоциты.

Сравнивая клиническую эффективность использования ИТЛС при лечении местного ГП (таблица 5), в первую очередь ориентировались на длительность послеоперационной гипертермии, количество дней

госпитализации и количество проведенных оперативных вмешательств в расчете на одного пациента, и в меньшей степени - на клинические исходы заболевания. Объяснением этому служит то обстоятельство, что среди всего комплекса лечебных мероприятий при лечении местного ГП основным моментом, непосредственно влияющим на исход заболевания, является адекватность и успешность хирургического вмешательства. Наиболее благоприятное клиническое течение заболевания наблюдалось при использовании в комплексе лечения Имунофана и Ронколейкина. Применение Имунофана сопровождалось достоверно (по сравнению с некоторыми другими ИТЛС) более короткими сроками госпитализации и послеоперационной гипертермии, сравнительно меньшим количеством оперативных вмешательств в расчете на одного пациента. Применение Ронколейкина сопровождалось достоверно более короткими сроками госпитализации и послеоперационной гипертермии.

Таблица 5

Сравнение клинических показателей течения местного гнойного перитонита на фоне иммунокоррекции

Иммуно-модуляторы Сохранение гипертермии после операции, сут Длительность госпитализации, койко-дни Число операций на одного больного Исходы заболевания, %

позитивный исход (выжили) негативный исход (летальность)

Иммуновенин 1. 2 3,00±0,74 29,56±3,16 1,59+0,22 88,0 12,0

Имунофан 2.4 1,09±0,25 2,4 19,64+3,53 1,09+0,25 90,9 9,1

Инферон 4 1,50+0,46 26,13±3,76 1,50+0,27 100,0 0,0

Ронколейкин 1.4 1,38+0,27 1,3, 4 17,08±3,94 1,38+0,33 77,0 23,0

Церулоплазмин 1,79±0,43 27,71+2,57 1,29+0,13 92,8 7,2

Без применения иммунотерапии 4 2,87±0,46 4 31,01+3,82 1,89+0,32 75,0 25,0

Примечание: 1. различие между группами с применением Иммуновенина и

Ронколейкина статистически значимо (Р<0,05);

2. различие между группами с применением Иммуновенина и Имунофана статистически значимо (Р<0,05);

3. различие между группами с применением Церулоплазмина и Ронколейкина статистически значимо (Р<0,05);

4. различие с группой без иммунотерапии статистически значимо (Р<0,05).

В результате проведенного статистического анализа клинико-иммунологических показателей при лечении ХОМ было установлено, что модель с наиболее благоприятным клиническим течением формируется при выделении среди пациентов группы с длительностью послеоперационной

гипертермии от 0 до 2 дней и сроками госпитализации не более 21 дня. При этом из всего перечня ИП, установленных ДА как наиболее значимых для прогноза благоприятного исхода и соответствия данному клиническому течению (таблица 6), на 7-10 день лечения только показатели уровня лимфоцитов (%) и HLA-DR^-лимфоцигов (%) характеризовались статистически значимым различием распределения с группой с менее благоприятным клиническим течением (Mann-Whitney U Test - Р<0,05; WaldWolfowitz Runs Test - PO,05; Kolmogorov-Smimov Test - P<0,05).

Группа с менее желательным клиническим течением характеризовалась статистически значимыми большими сроками гипертермии, госпитализации, большим количеством повторных оперативных вмешательств и большей частотой обнаружения при выписке рентгенологических признаков некупированного процесса при отсутствии внешних симптомов активного воспаления. Качество дискриминирования при этом составило 93,28358 %.

Как видно из таблицы 6, наиболее значимые ИП для прогноза клинического течения ХОМ представлены значениями, полученными на 710 день терапии (с индексом «б»). Это не противоречит логике, поскольку в отличие от ИП, полученных при поступлении в стационар, во временном интервале они ближе к исходам лечения и, следовательно, больше с ними ассоциированы, так как за это время проведен основной объем патогенетической и симптоматической терапии ХОМ в условиях клиники республиканского уровня.

Таблица 6

Результат пошагового дискриминакгного анализа всех иммунологических показателей до начала (а) и на 7-10 день (б) лечения для прогноза наиболее благоприятного клинического течения хронического остеомиелита (п=248)

Иммунологические показатели Лямбда Уилкса Частная лямбда Толерантность

(HLA-DR+)Ö, % 0,434644 0,990810 0,231830

(Лимфоциты )б, % 0,465509 0,925116 0,348826

(Иммуноглобулин G)s, г/л 0,442284 0,973697 0,974253

(СОЗ+-лимфоциты)б, % 0,433150 0,994229 0,777777

(С022+-лимфоциты)б, % 0,436324 0,986997 0,916921

(Фагоцитарный индекс^, % 0,435801 0,988181 0,892384

(СШ6+-лимфоциты)б, xl0% 0,442703 0,972774 0.110860

(HLA-DR+k *10ч/л 0,441547 0,975320 0,168785

(СО!6+-лимфоциты)б, % 0,438288 0,982573 0,168771

Проведение ДА только с установленными двумя ИП и последующая оценка его качества показали, что данный перечень ИП является как значимым, так и достаточным для осуществления прогноза клинического течения ХОМ в рамках нашей модели и отказ от использования других ИП не

сопровождается ухудшением качества прогнозирования. КА выявил принадлежность установленных двух ИП к разным кластерам, что можно рассматривать как дополнительное подтверждение результатов ДА. Определены диапазоны данных ИП на 7-10 день лечения, ассоциированные с наиболее благоприятным клиническим течением ХОМ: для уровня лимфоцитов это (30,048,0) %, для Ш-А-О^-лимфоцигов - (18,0-35,0) % (при 80 %ом интерпроценгильном размахе). Таким образом, соответствие значений ИП указанным диапазонам целесообразно рассматривать как наиболее желательный результат при лечении ХОМ на 7-10 день терапии.

ДА оценивалось взаимное влияние комплекса двух исходных ИП (лимфоцитов и НЬА-011*-лимфоцитов) на последующее соответствие каждого из них установленному желательному интервалу. Качество дискриминировать одновременно двух ИП до начала лечения на соответствие лимфоцитов на 7-10 день лечения ХОМ интервалу (30,0-48,0) % по всем пациентам составило 87,82051 %, на соответствие Н1Л-ОЯ+-лимфоцитов интервалу (18,0-35,0) % - 92,15686 %. Полученные результаты свидетельствуют о достаточно высоком уровне такого влияния и, следовательно, о целесообразности оценки динамики каждого из указанных ИП в желательные интервалы с учетом одновременного изменения другого показателя.

Далее проведен ДА, оценка качества дискриминирован™ и осуществлена описательная статистика комплекса исходного содержания лимфоцитов и НЬА-РЯ*-лимфоцитов на соответствие на 7-10 день лечения ХОМ уровня лимфоцитов диапазону (30,048,0) %, НЬА-ОЯ+-лимфоцигов - (18,0-35,0) % по каждому ИТЛС и в ГС. Установлено, что прогноз динамики исходных значений ИП в желательные диапазоны различен в зависимости от используемого ИТЛС. Он колебался от 100,0 % (для Имунофана и Ликопида при попадании в соответствующий интервал по лимфоцитам и НЬА-ОЛ+-лимфоцтам) до (0,0-12,5) % (для Ронколейкина при попадании в соответствующий интервал по лимфоцитам и Н1_АТЖЧ-лимфоцитам).

Проведен контроль качества полученных результатов путем сравнения уровня совпадений реальных результатов лечения с рассчитанными по модели. В модели, построенной с учетом влияния комплекса двух ИП до начала лечения на соответствие уровня лимфоцитов на 7-10 день лечения надлежащему диапазону, уровень совпадений реальных результатов лечения с рассчитанными по модели при 80 %-ом интерпроценгильном размахе составил 73,4 %. В модели, построенной с учетом влияния комплекса двух ИП до начала лечения на соответствие уровня НЬА-В11+-лимфоцитов на 7-10 день лечения надлежащему диапазону, уровень совпадений реальных результатов лечения с рассчитанными по модели при 80 %-ом интерпроценгильном размахе составил 67,7 %. Максимальный уровень совпадений реальных

результатов лечения с рассчитанными по модели отмечался при одновременном совпадении значений обоих исходных ИП с рассчитанными интервалами.

Таким образом, отдавая предпочтение наиболее высоким показателям дискриминирован™ комплекса исходных ИП по каждому ИТЛС и в ГС, учитывая уровень совпадений реальных исходов лечения с рассчитанными по модели, были сформулированы иммунологические критерии выбора ИТЛС для лечения ХОМ (таблица 7).

Сравнивая клиническую эффективность применения ИТЛС при лечении ХОМ, установлено наиболее благоприятное течение заболевания при использовании в комплексе лечения Имунофана и Ликопида (таблица 8). Применение Имунофана сопровождалось достоверно (по сравнению с некоторыми другими ИТЛС) более коротким периодом послеоперационной гипертермии, сравнительно меньшим количеством оперативных вмешательств в расчете на одного пациента. Применение Ликопида сопровождалось достоверно минимальными сроками госпитализации и послеоперационной гипертермии, наименьшим при данном характере воспалительного процесса количеством оперативных вмешательств в расчете на одного пациента. Таким образом, использование ИТЛС при лечении ХОМ может сопровождаться в сравнении с группой без их применения сокращением сроков госпитализации, послеоперационной гипертермии, количества проведенных оперативных вмешательств в расчете на одного пациента, а также снижением уровня летальности. Препаратами выбора здесь могут служить Имунофан и Ликопид.

В результате проведенного статистического анализа клинико-иммунологических показателей при лечении АС было установлено, что модель с наиболее благоприятным исходом заболевания формируется при выделении на 7-10 день лечения групп по выраженности ПОН по шкале LOD от 0 до 2 баллов и от 3 баллов и более. При этом из спектра ИП, выделенных ДА как наиболее значимые для прогноза благоприятного исхода АС, только показатели содержания лейкоцитов, ЦИК и HLA-DR+-лимфоцитов (%) (таблица 9) на 7-10 день лечения характеризовались статистически значимым различием распределения с группой с менее благоприятным клиническим течением (Mann-Whitney U Test - Р<0,01; Wald-Wolfowitz Runs Test - P<0,05; Kolmogorov-Smimov Test - P<0,05). Группа с наиболее благополучными исходами АС в рамках сформированной модели характеризовалась статистически значимым меньшим средним значением уровня ПОН по шкале LOD на 7-10 день лечения по сравнению с группой с менее желательным исходом; меньшей длительностью послеоперационной гипертермии, меньшими сроками госпитализации, меньшим количеством оперативных вмешательств и отсутствием летальных исходов. Качество дискриминирован™ при этом составило 100,0 %.

Иммунологические критерии выбора препарата для иммунотерапии хронического остеомиелита

Препараты Иммунологические показатели Интервалы назначения (при 80 % интерпроцентиль-ном размахе) Обоснование выбора

Иммуновенин 1 (31,0-59,0)% Максимальный показатель правила прогноза (90,9 %) при соответствии лимфоцитов на 7-10 день лечения желательному диапазону. Максимальный уровень совпадений реальных результатов с расчетными. Обязательное условие: соответствие интервалу лимфоцитов.

2 (17,0-45,0)%

Имунофан 1 (29,0-49,0) % Показатель правила прогноза 100,0 % при соответствии на 7-10 день лечения желательному диапазону. Максимальный уровень совпадений реальных результатов с расчетными. Обязательное условие: соответствие интервалу лимфоцитов.

2 (28,0-48,0) %

Суппозито-ферон 1 (23,0-55,0)% Показатель правила прогноза 83,33 % при соответствии на 7-10 день лечения желательному диапазону. Максимальный уровень совпадений реальных результатов с расчетными. Обязательное условие: соответствие интервалу лимфоцитов.

2 (18,0-36.0)%

Ликопид 1 (27,0-54,0) % Показатель правила прогноза 100,0 % при соответствии на 7-10 день лечения желательному диапазону. Максимальный уровень совпадений реальных результатов с расчетными. Обязательное условие: соответствие интервалу лимфоцитов.

2 (33,0-47,0) %

Церулоплаз-мин 1 (42,0-60,0)% Показатель правила прогноза (89,74 %) при соответствии лимфоцитов на 7-10 день лечения желательному диапазону. Максимальный уровень совпадений реальных результатов с расчетными. Обязательное условие: соответствие интервалу лимфоцитов.

2 (24,0-46,0) %

Амиксин 1 (20,0-37,0) % Максимальный показатель правила прогноза (58,33 %) при соответствии НЬА-ОРГ-лимфоцитов на 7-10 день лечения желательному диапазону. Обязательное условие: соответствие интервалу НЬА-ОЯ+- лимфоцитов.

2 (29,0-46,0) %

ИТЛС не показаны 1 (32,0-46,0) % Максимальный показатель правила прогноза (77,27 %) при соответствии лимфоцитов на 7-10 день лечения желательному диапазону. Максимальный уровень совпадений реальных результатов с расчетными. Обязательное условие: соответствие интервалу лимфоцитов.

2 (26,0-42,0) %

Примечание: 1 - лимфоциты; 2 - НЬА-ОЯ+ лимфоциты.

Сравнение клинических показателей течения хронического посттравматического остеомиелита на фоне иммунокоррекции

Иммуно-модуляторы Сохранение гипертермии после операции, сут Длительность госпитализации, койко-дни Число операций на одного больного Исходы заболевания, %

позитивный исход (выжили) негативный исход (летальность)

Иммуновенин 2,4. 16 0,92+0,35 ¡, V 16 24,95+2,18 1,16+0,12 94,8 5,2

Имунофан 12, 14, 16 0,48+0,20 3, 1з 19,07+1,28 1,11+0,06 100,0 0,0

Суппозитоферон Ч, 11). 16 0,33±0,14 п 24,83±2,64 1,25+0,13 100,0 0,0

Ронколейкин ¿,Ь,Ч, 12. 13 3,06±0,55 и 21,44±2,07 1,17±0,09 100,0 0,0

Церулоплазмин 6.7. 16 1,47+0,23 8 22,37±1,25 1.20+0.09 98,3 1,7

Амиксин 1,4, V, 10. 14 2,69±0,55 1 21,35± 1,64 1,31 ±0,11 100,0 0,0

Ликопид 1, и. 16 0,31 ±0,17 1,3,8, II, и, Ь, 16 15,34±0,94 1.07±0,05 100,0 0,0

Без применения иммунотерапии 16 2,45+0,43 16 19,05±1,49 1,ЗОЮ, 12 97,4 2,6

Примечание:

1. различие между группами с применением Амиксина и Ликопида статистически значимо (Р<0,05);

2. различие между группами с применением Иммуновенина и Ронколейкина статистически значимо Р<0,05);

3. различие между группами с применением Иммуновенина и Имунофана статистически значимо (Р<0,05);

4. различие между группами с применением Иммуновенина и Амиксина статистически значимо (Р<0,05);

5. различие между группами с применением Иммуновенина и Ликопида статистически значимо (Р<0,05);

6. различие между группами с применением Церулоплазмина и Ронколейкина статистически значимо (Р<0,05);

7. различие между группами с применением Церулоплазмина и Амиксина статистически значимо (Р<0,05);

8. различие между группами с применением Церулоплазмина и Ликопида статистически значимо (Р<0,05);

9. различие между группами с применением Суппозитоферона и Ронколейкина статистически значимо

(Р<0,05);

10. различие между группами с применением Суппозитоферона и Амиксина статистически значимо

(Р<0,05);

11. различие между группами с применением Суппозитоферона и Ликопида статистически значимо (Р<0,05);

12. различие между группами с применением Ронколейкина и Имунофана статистически значимо (Р<0,05);

13. различие между группами с применением Ронколейкина и Ликопида статистически значимо (Р<0,05);

14. различие между группами с применением Имунофана и Амиксина статистически значимо (Р<0,05);

15. различие между группами с применением Имунофана и Ликопида статистически значимо (Р<0,05);

16. различие с группой без иммунотерапии статистически значимо (Р<0,05).

Результат пошагового дискриминангного анализа всех иммунологических показателей до начала (а) и на 7-10 день (б) лечения для прогноза наиболее благоприятного исхода абдоминального сепсиса (п=96)

Иммунологические показатели Лямбда Уилкса Частная лямбда Толерантность

(НЬА-011+)6, % 0,223157 0,563742 0,641531

(Иммуноглобулин А)6, г/л 0,135214 0,930396 0,752965

(ньА-оа+)а, % 0,145892 0,862299 0,757740

(СОЗ+-лимфоциты)а, % 0,131591 0,956011 0,887211

(Лейкоциты)в, хю7л 0,145281 0,865930 0,637181

(ЦИК)6, у.е 0,150745 0,834542 0,443029

(ЦИК)а, у.е 0,134956 0,932174 0,600386

(Фагоцитарный индексу, % 0,130814 0,961696 0,764843

(С04+-лимфоциты)а, % 0,135173 0,930684 0,747164

(Лимфоциты)б, хЮ'/л 0,130138 0,966690 0,616412

(Фагоцитарный индекс)а, % 0,129072 0,974674 0,835881

(Лейкоциты)а, хЮ'/л 0,129040 0,974917 0,795398

(С08+-лимфоциты)а, % 0,128092 0,982132 0,696708

(Иммуноглобулин С)б, г/л 0,127646 0,985561 0,876099

Проведение ДА только с выбранными тремя ИП и последующая оценка его качества показали, что установленный комплекс ИМ является как значимым, так и достаточным для осуществления прогноза клинического течения АС в рамках сформированной модели и отказ от использования других показателей не сопровождается ухудшением качества прогнозирования. Проведение КА и кластеризации методом «К средних» выявили принадлежность установленных показателей к разным кластерам, что можно расценивать как дополнительное подтверждение правильности результатов ДА. Определены диапазоны данных ИП на 7-10 день лечения, ассоциирующиеся с наиболее благоприятным исходом АС: для уровня лейкоцитов это (4,1-7,7) * 109/л, для ЦИК - (56,0-65,0) у.е., для Н1Л-ОЯ+-лимфоцитов - (20,0-26,0) % (при 80 %-ом интерпроценгильном размахе). Таким образом, соответствие значений ИП указанным диапазонам целесообразно рассматривать как наиболее желательный результат лечения АС на 7-10 день терапии.

Качество дискриминирован™ комплекса трех ИП до начала лечения на соответствие лейкоцитов на 7-10 день лечения АС интервалу (4,10-7,70) х 109/л по всем пациентам составило 77,96610 %, на соответствие ЦИК

интервалу (14,7-23,5) г/л - 85,50725 %, на соответствие НЬА-011+-лимфоцнгов интервалу (0,37-0,70) х109/л - 92,10526 %. Высокий уровень установленного влияния свидетельствует о целесообразности оценки динамики каждого из указанных ИП в желательные интервалы с учетом одновременного изменения значений других показателей.

Далее проведен ДА, оценка качества дискриминирования и осуществлена описательная статистика комплекса исходного содержания лейкоцитов, ЦИК, НЬА-ВЛ+-лимфоцитов на соответствие на 7-10 день лечения АС уровня лейкоцитов диапазону (4,1-7,7) *109/л, ЦИК - (56,0-65,0) у .е., НЬАТЖ+-лимфоцитов - (20,0-26,0) % по каждому ИТЛС и в ГС. Прогноз динамики исходных значений ИП в желательные диапазоны колебался от 100,0 % (для Инферона при попадании в соответствующий интервал по лейкоцитам, Имунофана -в интервал по ЦИК, Имунофана, ЦП - в интервал по НЬА-ОЯ+-лимфоцитам), до 50,0 % (для ГС при попадании в соответствующий интервал по ЦИК).

Проведен контроль качества полученных результатов путем сравнения уровня совпадений реальных результатов лечения с рассчитанными по модели. Он был максимальным при 80 %-ом интерпроцентильном размахе показателей в моделях, построенных с учетом влияния комплекса трех исходных ИП на соответствие на 7-10 день лечения надлежащему диапазону уровня лейкоцитов - 76,0 % - и НЬАТЖ+-лимфоцитов - 68,8 % - при одновременном совпадении значений всех 3 исходных ИП с рассчитанными интервалами.

Отдавая предпочтение наиболее высоким показателям дискрим инирования комплекса исходных ИП по каждому ИТЛС и в ГС, максимальным значениям совпадений реальных исходов лечения с рассчитанными по модели, были сформулированы иммунологические критерии для выбора ИТЛС для лечения АС (таблица 10).

Сравнивая клиническую эффективность использования ИТЛС в лечении АС, в первую очередь ориентировались на исходы заболевания. Наиболее предпочтительными препаратами для ИТздесь выступали ЦП и Инферон - их применение сопровождалось минимальным уровнем негативных исходов лечения (таблица 11). Можно заключить, что использование ИТЛС при лечении АС может сопровождаться по сравнению с группой без их применения снижением уровня летальности, а также сокращением сроков госпитализации, послеоперационной гипертермии, количества проведенных повторных оперативных вмешательств. Препаратами выбора здесь могут служить ЦП и Инферон.

Иммунологические критерии выбора препарата для иммунотерапии абдоминального сепсиса

Препараты Иммунологические показатели Интервалы назначения (при 80 % интерпроцентиль-ном размахе) Обоснование выбора

X я о 1 (4,3-10,5) хЮ'/л Максимальный показатель правила прогноза (94,11 %) при соответствии лейкоцитов на 7-10

а о X 2 (51,0-98,0) у.е. день лечения желательному диапазону. Максимальный уровень совпадений реальных

2 К 3 (16,0-21,0)% результатов с расчетными. Обязательное условие: соответствие интервалу лейкоцитов.

X га 1 (4,1-9,0) *107л Максимальный показатель правила прогноза (100,0 %) при соответствии НЬА-ОЯ+-лимфоцитов на 7-10 день лечения желательному диапазону. Обязательное условие: соответствие интервалу НЬА-ВЯ+- лимфоцитов.

о X 2 (60,0-101,0) у.е.

X 3 (16,0-28,0)%

X о 1 (4,74-10,9) хЮ9/л Максимальный показатель правила прогноза (100,0 %) при соответствии лейкоцитов на 7-10

о. и •е- X 2 (66,0-109,0) у.е. день лечения желательному диапазону. Максимальный уровень совпадений реальных

X 3 (17,0-26,0)% результатов с расчетными. Обязательное условие: соответствие интервалу лейкоцитов.

X X >х (1) О Ьй 1 (4,9-11,0) хЮ'/л Максимальный показатель правила прогноза (88,88 %) при соответствии НЬА-Э^-лимфоцитов на 7-10 день лечения желательному диапазону. Обязательное условие: соответствие интервалу НЬА-ОК/1- лимфоцитов.

2 (60,0-103,0) у.е.

о п. 3 (12,0-23,0)%

X X Е я н с о 1 (5,2-11,4) хЮ'/л Максимальный показатель правила прогноза (100,0 %) при соответствии НЬА-ОЯ+-

2 (56,0-89,0) у.е. лимфоцитов на 7-10 день лечения желательному диапазону. Обязательное условие: соответствие

>, о. и Я" 3 (15,0-21,0)% интервалу НЬА-ОЯ - лимфоцитов.

= 3 1 (5,6-8,2) х107л Максимальный показатель правила прогноза (88,88 %) при соответствии НЬЛ-ОИ*-лимфоцитов на 7-10 день лечения желательному диапазону. Обязательное условие: соответствие интервалу НЬА-ОЯ+- лимфоцитов.

м 1 р * 2 (57,0-108,0) у.е.

X С 3 (16,0-26,0)%

Примечание: 1 - лейкоциты; 2 - ЦИК; 3 - НЬА-011+-лимфоциты.

Сравнение клинических показателей течения абдоминального сепсиса на фоне иммунокоррекции

Иммуномодуляторы Сохранение гипертермии после операции, сут Длительность госпитализации, койко-дни Число операций на одного больного Исходы заболевания, %

позитивный исход (выжили) негативный исход (летальность)

Иммуновенин 4,50+1,52 35,73±6,82 1,36±0,34 81,8 18,2

Имунофан 3,50+0,54 32,10±3,23 1,40+0,37 80,0 20,0

Инферон 2,64+0,59 26,00+3,03 1 1,01 ±0,25 81,9 18,1

Ронколейкин 3,3310,44 33,86+3,20 1,07±0,33 73,3 26,7

Церулоплазмин 3,00+0,55 30,43+1,76 1 1,86±0,27 85,8 14,2

Без применения иммунотерапии 2 4,67+0,48 34,85±5,41 1,52±0,22 66,7 33,3

Примечание: 1 - различие между группами с применением Церулоплазмина и Инферона статистически значимо (Р<0,05);

2 - различие с группой без иммунотерапии статистически значимо (Р<0,05).

На основании проведенного исследования можно заключить, что в клинике хирургических инфекций проведение дифференцированной ИТ позволяет добиться улучшения клинического течения и исходов заболевания. На сформированных моделях с благополучными исходами и клиническим течением гнойно-воспалительного процесса установлено, что одинаковый клинический результат может быть достигнут как без использования ИТ, так и на фоне применения ИТЛС. Однако дифференцированное использование ИМ позволяет расширить границы диапазонов приемлемости исходных ИП. Иммуномодуляторы способны реализовать свой эффект как при минимальных, так и при максимальных для данной категории больных исходных значениях иммунологических показателей. Для некоторых ИТЛС отмечалось сужение диапазона приемлемости ИП в сравнении с группой без использования ИТ. Установлено, что если исходные значения ИП пациента соответствуют прогностически оптимальным интервалам группы сравнения (без применения ИТ) - применение ИМ

нецелесообразно. Следовательно, проведение ИТ в клинике хирургических инфекций должно сопровождаться обязательной предварительной оценкой комплексов наиболее значимых ИП, и выбор ИТЛС целесообразно осуществлять дифференцированно, с учетом установленных диапазонов приемлемости ИП. В противном случае повышается вероятность прогноза менее благополучного клинического течения и исхода заболевания.

Использование разработанных интервалов для

дифференцированного назначения ИТЛС позволит оптимизировать их применение у больных гнойно-септическими заболеваниями и улучшить качество и результаты лечения, а использование реализованных в работе подходов позволит разработать критерии для назначения других иммунотропных лекарственных средств.

выводы

1. Установлено, что у пациентов с абдоминальным сепсисом изменения иммунного статуса отличаются выраженным лейкоцитозом с максимальной лимфопенией, гипергаммаглобулинемией за счет значительного повышения содержания сывороточных иммуноглобулинов класса G, выраженным увеличением содержания ЦИК, минимальным снижением относительного содержания CD3+-лимфоцитов, резким снижением абсолютного содержания CD4+-СD81 -лимфоцитов и естественных киллеров, относительного и абсолютного содержания НЬЛ-ОИЛлимфоцитов, умеренным снижением относительного содержания СD8'-лимфоцитов.

2. Показано, что у пациентов с местным гнойным перитонитом изменения иммунного статуса отличаются наличием умеренного нейтрофильного лейкоцитоза, минимальным содержанием сывороточных иммуноглобулинов классов G и А, наименьшим уровнем повышения ЦИК и снижения содержания CD8'- и CD16'-лимфоцитов, умеренным снижением абсолютного содержания HLA-ОЯ+-лимфоцитов.

3. Установлено, что у пациентов с хроническим остеомиелитом в стадии обострения изменения иммунного статуса отличаются отсутствием лейкоцитоза, наличием выраженной лимфоцигарной реакции, умеренным повышением сывороточных иммуноглобулинов класса G и ЦИК, минимальным относительным содержанием CD8+-лимфоцитов, умеренным снижением абсолютного содержания CD8+-и С016+-лимфоцитов и максимальным уровнем активированных Н1_А-ОК+-лимфоцитов.

4. Для хирургических гнойно-воспалительных заболеваний разработаны модели, позволяющие прогнозировать клиническое течение и исходы.

5. Показано, что для прогноза клинического течения и исходов гнойных хирургических заболеваний достаточно определения комплекса наиболее значимых иммунологических показателей: для местного перитонита - уровня лейкоцитов, IgG и HLA-DR+-лимфоцитов (х109/л), для хронического остеомиелита в стадии обострения - лимфоцитов (%) и HLA-DR*-лимфоцитов (%), для абдоминального сепсиса - лейкоцитов, ЦИК и HLA-DR+-лимфoцигoв (%).

6. Установлено, что если диапазоны наиболее значимых иммунологических показателей на 7-10 день лечения в группах с различной клинической динамикой и исходами статистически значимо различны, эти диапазоны следует рассматривать в качестве прог ностических.

7. Определены интервалы установленных значимых иммунологических показателей для наиболее эффективного клинического применения ряда иммуномодуляторов.

8. Установлено, что назначение иммунотропных препаратов при лечении хирургических гнойно-воспалительных заболеваний должно осуществляться с учетом характера воспалительного процесса и исходных иммунологических показателей.

9. Показано, что иммунотропные препараты проявляют различную клиническую эффективность при различных формах гнойной хирургической патологии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Применение иммунотерапии при лечении больных гнойно-сегтгическими хирургическими заболеваниями должно осуществляться с учетом характера (продолжительности и локализации) воспалительного процесса и показателей иммунного статуса: при местном гнойном перитоните - лейкоцитов, ^С и НЬА-011+-лимфоцитов (х10ч/л), хроническом остеомиелите - лимфоцитов (%) и НЬЛ-ОЯ' -лимфоцитов (%), абдоминальном сепсисе -лейкоцитов, ЦИК и Н[.А-ЭИ.+-лимфоцитов (%).

2. В комплексной терапии больных с местным гнойным перитонитом лучшие клинические результаты достигаются использованием в качестве иммуномодуляторов Ронколейкина или Имунофана, при хроническом остеомиелите - Имунофана или Ликопида, при абдоминальном сепсисе - Церулоплазмина или Инферона.

3. Применение человеческого иммуноглобулина нормального для внутривенного введения (Иммуновенина) рекомендуется в дозе 2550 мл в сутки внутривенно капельно через день, начиная сразу после оперативного вмешательства, на курс 2 введения при одновременном соответствии комплекса иммунологических показателей следующим интервалам: при лечении местного гнойного перитонита - уровню лейкоцитов (3,10-7,90) *107л, ДО (6,85-18,05) г/л и НЬА-ОЯ+-лимфоцитов (0,15-0,55) х109/л; при хроническом остеомиелите -уровню лимфоцитов (31,0-59,0) % и НЬА-ВК+-лимфоцитов (17,045,0) %; при абдоминальном сепсисе - уровню лейкоцитов (4,3010,50) хЮ'/л, ЦИК (51,00-98,00) у.е. и НЬА-ОГ1+-лимфоцитов (16,00-21,00)%.

4. Применение Имунофана в виде ежедневных внутримышечных инъекций в суточной дозе 0,05 мг препарата, назначаемых сразу после оперативного вмешательства, на курс 7-10 инъекций, рекомендуется при одновременном соответствии комплекса иммунологических показателей следующим интервалам: при

лечении местного гнойного перитонита - уровню лейкоцитов (4,07,1) х109/л, ДО (7,0-18,0) г/л и НЬА-ОЯ+-лимфоцигов (0,2-0,4) х109/л; при хроническом остеомиелите - уровню лимфоцитов (29,049,0) % и НЬА-01*+-лимфоцигов (28,0-48,0) %; при абдоминальном сепсисе - уровню лейкоцитов (4,10-9,00) х109/л, ЦИК (60,00-101,00) у.е. и НЬА-ОЯ+-лимфоцитов (16,00-28,00) %

5. Применение лейкоцитарного человеческого интерферона в свечевой форме (Суппозитоферона) ежедневно ректально в дозе 30000 МЕ в сутки в течение 7-10 дней после оперативной санации очага инфекции рекомендуется при одновременном соответствии комплекса иммунологических показателей следующим интервалам: при хроническом остеомиелите -уровню лимфоцитов (23,0-55,0) % и НЬА-ОЯ+-лимфоцитов (18,0-36,0) %

6. Применение лейкоцитарного человеческого интерферона (Инферона) ежедневно внутримышечно в дозе 10000 МЕ в сутки в течение 6-10 дней после оперативной санации очага инфекции рекомендуется при одновременном соответствии комплекса иммунологических показателей следующим интервалам: при лечении местного гнойного перитонита - уровню лейкоцитов (3,90-7,60) хЮ%, ДО (9,40-16,30) г/л и Н 1_А-ОЯ+-лимфоцигов (0,30-0,56) х|09/л; при абдоминальном сепсисе - уровню лейкоцитов (4,74-10,90) хЮ'/л, ЦИК (66,00-109,00) у.е. и НЬА-В^-лимфоцигов (17,00-26,00) %

7. Использование Ликопида по 1-2 мг под язык 1 раз в сутки в течение 5-10 дней, начиная сразу после оперативного вмешательства, рекомендуется при хроническом остеомиелите при одновременном соответствии комплекса иммунологических показателей следующим интервалам: уровню лимфоцитов (27,0-54,0) % и НЬА-ЭЯ+-лимфоцигов (33,047,0) %.

8. Применение Ронколейкина в дозе 1000000 МЕ в сутки внутривенно капельно через день сразу после оперативного вмешательства, на курс 2 введения, рекомендуется при одновременном соответствии комплекса иммунологических показателей следующим интервалам: при лечении местного гнойного перитонита - уровню лейкоцитов (3,70-9,50) хЮ9/л, ДО (5,10-21,90) г/л и НЬА-ОЯ+-лимфоцигов (0,090,57) хЮ9/л; при абдоминальном сепсисе - уровню лейкоцитов (4,911,0) хЮ9/л, ЦИК (60,0-103,0) у.е. и НЬА-ОЯ+-лимфоцитов (12,023,0) %.

9. Использование Церулоплазмина в виде внутривенных введений в дозе 100 мг препарата в сутки через день сразу после оперативного вмешательства, на курс 2 введения, рекомендуется при одновременном соответствии комплекса иммунологических показателей следующим интервалам: при лечении местного гнойного перитонита - уровню лейкоцитов (3,80-9,60) х]09/л, ДО;

(6,50-16,40) г/л и HLA-DR+-лимфоцитов (0,20-0,72) *109/л; при хроническом остеомиелите - уровню лимфоцитов (42,0-60,0) % и Н LA-DR+-лимфоцитов (24,0-46,0) %; при абдоминальном сепсисе -уровню лейкоцитов (5,2-11,4) хЮ9/л, ЦИК (56,0-89,0) у.е. и HLA-DR+-лимфoцитoв (15,0-21,0) %. 10. Использование Амиксина в виде таблеток, принимаемых в дозе 0,125 г препарата в сутки, ежедневно, начиная сразу после оперативного вмешательства курсом 10 дней, рекомендуется при хроническом остеомиелите при одновременном соответствии комплекса иммунологических показателей следующим интервалам: уровню лимфоцитов (20,0-37,0) % и HLA-DR+-лимфоцитов (29,0-46,0) %

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Корженевский A.A., Медведев Ю.А., Мустафин Т.И., Губайдуллин Э.Р. Аналш состояния иммунной системы больных хроническим остеомиелитом // Госпитальная инфекция в реанимации и интенсивной терапии. Актуальные вопросы анестезиологии и реаниматологии : материалы межрегион, науч.-практ. конф. -Уфа, 1996. -С. 83-85.

2. Золотухин К.Н., Корженевский A.A., Галеев Ф.С., Медведев Ю.А., Трофимова Л.В. Клинико-иммунологическая характеристика перигонеальных инфекций // Актуальные вопросы анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии : материалы межрегион, науч.-практ. конф. - Уфа, 1997. - С. 13-15.

3. Корженевский A.A., Царев М.Р., Мустафин Т.И., Губайдуллин Э.Р., Кучукова Г.У., Молодцова P.A. Опыт применения ронколейкина при гнойно-септических заболеваниях// Там же. - С. 21-22.

4. Антонов A.B., Корженевский A.A. Иммунный статус при спинальной травме // Актуальные вопросы ортопедии и травматологии : материалы IX Респ. науч.-практ. конф., посвящ. 40-летию Центра восстановительной травматологии и ортопедии Респ. клинич. б-цы им. Г. Г.Куватова. - Уфа: Слово, 1997. -С. 121-122.

5. Корженевский A.A., Медведев Ю.А., Сперанский В.В., Нартайлаков М.А., Губайдуллин Э.Р., Вагапова Д.Р., Азнабаева Л.Ф., Кильсенбаева Ф.А. Иммунный статус и иммунокоррекция у больных хроническим остеомиелитом // International Journal on Immunorehabilitation. - 1997. - № 4. - P. 136.

6. Корженевский A.A., Медведев Ю.А., Нартайлаков М.А., Мустафин Т.И., Золотухин К.Н. Характеристика иммунодефицитных состояний у больных хроническим остеомиелитом и возможности дифференцированной иммунокоррекции в комплексе их реабилитации //

Актуальные проблемы хирургии и морфологии : материалы Респ. науч,-практ. конф. - Уфа, 1998.-С. 20-21.

7. Мустафин Т.И., Трубицын В.П., Заварухин В.А., Шорнина Н.Ю., Дорофеев В.Д., Арсланов Р.Ф., Ямаев И.М., Корженевский A.A. Вторичные осложнения переломов костей нижних конечностей // Там же. -С. 28-30.

8. Корженевский A.A., Бобкова ЕВ., Ваганова Д.Р., Азнабаева Л.Ф., Кильсенбаева Ф.А., Салахова А.Х. Клинико-иммунологические особенности больных хроническим остеомиелитом // Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии : сб. тр. 2-го Нац. конгр. Рос. Ассоц. Аллергологов и Клинических Иммунологов (РААКИ). -М, 1998. - С. 377.

9. Муртазин З.Я., Корженевский A.A., Нартайлаков М.А., Медведев Ю.А., Золотухин К.Н. Им м у но коррекция в лечении хирургических инфекций // Актуальные вопросы разработки, производства и применения иммунобиологических и фармацевтических препаратов : материалы Всерос. науч. конф., посвящ. 95-летию Уфимского НИИВС им. И.И.Мечникова Гос. унитарного предприятия «Иммунопрепарат». - Уфа, 2000. -Ч. 1. -С. 261-262.

10. Корженевский A.A., Медведев Ю.А., Нартайлаков М.А., Мустафин Т.И., Царев М.Р., Трубицын В.П., Дорофеев В.Д., Шорнина Н.Ю., Заварухин В.А. Иммунокоррекция в лечении хирургических инфекций // Актуальные вопросы организации здравоохранения и практической медицины. - Уфа, 2000. - С. 31-32.

11. Алсынбаев М.М., Бобкова ЕВ., Медведев Ю.А., Кулагин В.Ф., Попова ЕП., Галеев Ф.С., Корженевский A.A., Пахомов Д.В. Оценка эффективности использования лейкоцитарного интерферона в комплексной терапии больных с разными типами гнойно-септических заболеваний // Аллергия, астма и клиническая иммунология. - 2001. - № 2. -С. 13-19.

12. Алсынбаев М.М., Медведев Ю.А., Бобкова ЕВ., Кулагин В.Ф., Исрафилов А.Г., Попова ЕП., Корженевский A.A., Пахомов Д.В., Максютова Л.Ф., Гизатуллин Р.Х. Возможности использования некоторых иммуномодуляторов эндогенной природы в лечении больных гнойно-воспалительной патологией // Мед. иммунология. - 2001. - Т. 3, № 2. - С. 302.

13. Алсынбаев М.М., Медведев Ю.А., Корженевский A.A., Бобкова Е.В., Кулагин В.Ф., Попова ЕП., Пахомов Д.В. Лейкоцитарный интерферон при коррекции иммунодефицитных состояний, сопутствующих гнойно-септическим хирургическим инфекциям // Цигокины и воспаление. -2002. - Т. 1, № 2. -С. 41.

14. Алсынбаев М.М., Хаитов P.M., Тимербулатов В.М., Медведев Ю.А., Бобкова ЕВ., Кулагин В.Ф., Корженевский A.A., Попова ЕП.,

Булгакова А.И., Пахомов Д.В. Лечебно-профилактическое использование лейкоцитарного человеческого интерферона в виде свечевой формы (суппозитоферон): информ.-метод. рекомендации. - Уфа, 2002. - 24 с.

15. Алсынбаев М.М., Медведев Ю.А., Корженевский A.A., Бобкова Е.В., Кулагин В.Ф., Исрафилов А.Г., Попова ЕП., Гизатуллин Р.Х., Пахомов Д.В. Применение препаратов лейкоцитарного интерферона и иммуноглобулинов в качестве иммуномодуляторов при комплексном лечении больных гнойно-септической хирургической инфекцией // Мед. иммунология. - 2002. - Т. 4, № 2. - С. 345-346.

16. Корженевский A.A., Алсынбаев М.М., Медведев Ю.А., Кулагин

B.Ф., Исрафилов А.Г., Гизатуллин Р.Х. Иммуномодулирующее действие препарата иммуноглобулинов для внутривенного введения при комплексном лечении больных гнойно-септической хирургической инфекцией с разными типами иммунодефицитных состояний // Там же. -

C. 363-364.

17. Алсынбаев М.М., Медведев Ю.А., Корженевский A.A., Бобкова Е.В., Кулагин В.Ф., Исрафилов А.Г., Пахомов Д.В. Комплексное лечение больных с гнойно-септической хирургической инфекцией с использованием препаратов лейкоцитарного интерферона и иммуноглобулинов // Материалы II конф. иммунологов Урала. - Пермь, 2002. - С. 25-26.

18. Корженевский A.A., Алсынбаев М.М., Медведев Ю.А., Кулагин В.Ф., Исрафилов А.Г. Особенности иммуномодулирующего действия препарата иммуноглобулинов для внутривенного введения у больных гнойно-сегттической хирургической инфекцией в зависимости от состояния B-звена иммунной системы // Там же. - С. 42.

19. Галеев М.А., Заварухин В.А., Дорофеев В.Д., Корженевский A.A., Шамсиев Р.Э., Кононов B.C. Диагностика и лечение остеомиелита плоских костей // Лечение ран и раневой инфекции (научный альманах): Материалы межрегиональной конференции «Лечение ран и раневой инфекции» (Ярославль - февраль 2003) и к Организационному съезду Межрегиональной Ассоциации специалистов по хирургической инфекции (Москва - 23 февраля 2003). Под ред. проф. А.Б.Ларичева. - Ярославль-Москва, 2003. - С. 140-141.

20. Корженевский A.A., Заварухин В.А., Шамсиев Р.Э., Дорофеев В.Д., Галеев М.А., Кононов B.C. Роль иммунотерапии в лечении хирургической инфекции// Там же. - С. 147-150.

21. Шамсиев Р.Э., Галеев М.А., Дорофеев В.Д., Заварухин В.А., Кононов B.C., Корженевский A.A. Диагностика и лечение гнойных осложнений острого панктеатига // Там же. - С.188-190.

22. Корженевский A.A. Дифференцированная иммунотерапия в клинике гнойно-септических заболеваний // Аллергология и иммунология. - 2005. - Т. 6, № 2. - С. 258-259.

23. Корженевский A.A. Иммунный статус и иммунокоррекция пациентов с гнойно-септическими заболеваниями// Там же. - С. 259.

24. Алсынбаев М.М., Медведев Ю.А., Бобкова ЕВ., Корженевский A.A., Исрафилов А.Г., Туйгунов М.М. Возможности лечебного и профилактического применения некоторых иммуномодуляторов эндогенной природы при гнойно-септической патологии // Медицинские иммунобиологические препараты в XXI веке: разработка, производство и применение : материалы Всерос. науч. конф. с междунар. участием, посвящ. 100-летию со дня основания филиала «Иммунопрепарат» ФГУП «НПО «Микроген» МЗ и СР РФ. - Уфа, 2005. -Ч. 2. - С. 37.

25. Корженевский A.A., Алсынбаев М.М., Медведев Ю.А. Критерии назначения иммунотерапии некоторыми иммуномодуляторами у хирургических больных с гнойно-сегтгическими заболеваниями // Там же. -С. 39.

26. Корженевский A.A. Особенности клинико-иммунологических показателей с учетом характера гнойно-воспалительного процесса // Иммунология Урала : материалы IV конф. иммунологов Урала. - Уфа, 2005. - С. 64.

27. Алсынбаев М.М., Медведев Ю.А., Корженевский A.A., Туйгунов М.М. Применение некоторых эндогенных иммуномодуляторов в комплексном лечении больных гнойно-септической хирургической инфекцией // Там же. - С. 114.

28. Корженевский A.A., Алсынбаев М.М., Медведев Ю.А. Особенности применения церулоплазмина в клинике гнойной хирургии // Там же. -С. 134-135.

29. Корженевский A.A. Выбор иммуномодулятора при лечении острых локальных гнойно-воспалительных заболеваний // Материалы респ. науч.-практ. конф., посвященной 10-летию пересадки почки в Респ. Башкортостан. -Уфа,2006. -С. 91-93.

30. Корженевский A.A. Иммунотерапия при лечении хронических локальных гнойно-воспалительных заболеваний // Там же. - С. 94-95.

31. Корженевский A.A. Иммунологические критерии для выбора иммуномодулятора при лечении острых системных гнойно-воспалительных заболеваний // Там же. - С. 127-129.

32. Корженевский A.A., Алсынбаев ММ., Медведев Ю.А. Иммунотерапия гнойно-воспалительных заболеваний // Уфа: Шгайм, 2006. - 128 с.

33. Корженевский A.A., Алсынбаев MJV1., Медведев Ю.А. Дифференцированное применение иммунотропных препаратов при лечении гнойно-септических заболеваний // Информ.-метод. письмо. - Уфа : РИО ФГУП «НПО «Микроген» МЗ РФ, филиал «Иммунопрепарат», 2006. -18 с.

34. Корженевский A.A. Обоснование выбора препарата для иммунотерапии хронического остеомиелита // Аллергология и иммунология. - 2008. - Т. 9, № 2. - С. 227-230.

35. Корженевский A.A. Использование показателей иммунного статуса и статистического анализа для прогноза исхода лечения перитонита // Аллергология и иммунология. - 2008. - Т. 9, № 3. - С. 374377.

36. Корженевский A.A. Математического моделирование исходов хирургического сепсиса с использованием иммунологических показателей // Аллергология и иммунология. - 2008. - Т. 9, № 4. - С. 465-467.

37. Корженевский A.A., Хасанов С.Р. Оптимизация комплексной терапии гнойного перитонита // Пермский медицинский журнал. - 2008. -Т. 25, №4. - С. 22-26.

38. Корженевский A.A. Прогностические возможности иммунных технологий в хирургической клинике // Анналы хирургии. - 2008. -№ 5. -С. 67-70.

39. Корженевский A.A., Гипьманов А.Ж. Оценка значимости показателей иммунограммы для назначения иммуномодулирующих препаратов при лечении хирургического сепсиса // Клиническая лабораторная диагностика. -2008. -№ 12. - С. 45-47.

40. Корженевский A.A. Применение дискриминангного анализа и показателей иммунного статуса для прогнозирования исходов хирургических гнойно-воспалительных заболеваний // Пермский медицинский журнал. - 2008. - Т. 25, № 5. - С. 77-81.

41. Сепиашвили Р.И., Корженевский A.A. Дифференцированная иммунотерапия хирургических гнойно-воспалительных заболеваний // Аллергология и иммунология. -2009. - Т. 10, № 1.-С. 5-14.

ПАТЕНТЫ

1. Пат. 2288473 С1 РФ, G 01 N 33/53. Способ выбора препарата для иммунотерапии гнойно-сегтгических заболеваний / А.А.Корженевский. -заявл. 09.03.05; опубл. 27.11.06, Бюл. № 33.

2. Пат. 2296999 С2 РФ, G 01 N 33/53. Способ выявления критериев для проведения адекватной иммунотерапии гнойно-септических заболеваний / А.А.Корженевский. - заявл. 09.03.05; опубл. 10.04.07, Бюл. № 10.

3. Заявка №347088 от 17.12.2008 г. на патент РФ «Способ выбора препарата для иммунотерапии хирургических гнойно-воспалительных заболеваний» / А.А.Корженевский, Р.И.Сепиашвили. - 53 с.

Лиц: на издат. деят. Б848421 от 03.11.2000 г. Подписано и печать 14.01.2009. .. -Формат 60X84/16. Компьютерный набор. Гармшура rimes New Roman. Отпечатано на ризографе. Усл. печ. л. - 2,7. Уч.-изд. л. - 2,5. Тираж 100 экз. Заказ № 263

ИПК БГПУ 450000, г.Уфа, >;к Октябрьской революции. За

Актуальность проблемы

Недостаточная эффективность этиотропной терапии гнойно-септических заболеваний делает актуальной оптимизацию методов патогенетической и, в частности, иммунотропной терапии нарушений в системе иммунитета [Белохвостикова Ю.С., 2005]. В настоящее время при лечении инфекционной патологии хирургического плана применяется подход, предполагающий сочетание хирургической санации очагов инфекции с проведением мероприятий иммунотерапевтического плана, повышающих возможности достижения радикальных результатов лечения или более длительной ремиссии [Черешнев В.А. и др., 1997; Бунатян К.А. и др., 2004; Еи^асИе М.Ь. е1 а1., 1984]. В условиях иммунодефицитного состояния лечение не всегда может носить радикальный характер, а само хирургическое вмешательство без соответствующей иммунокоррекции несет риск диссеминации локального инфекционного процесса [Сачек М.Г. и др., 1994; Курманова Г.М. и др. 2004; Черных Е.Р. и др., 2005; Циклаури М.В. и др., 2006; Винницкий Л.И. и др., 2007].

Несмотря на постоянное увеличение числа лекарственных иммунотропных препаратов, сохраняется актуальной проблема обоснования назначения и разработки критериев эффективного использования не только современных, вновь разработанных средств иммунотерапии, но и давно используемых в клинической практике [Кадагидзе З.Г., 1998; Азолов В.В. и др., 1999; Столяров И.Д., 1999; Медведев Ю.А., Алсынбаев М.М., 2000; Першняк Ж.В. и др. 2006; НасИеп 1993].

Общеизвестно, что иммунотерапия гнойно-воспалительных заболеваний должна осуществляться одновременно с этиотропной антибактериальной терапией. Однако тактика применения иммуномодуляторов у больных с недостаточностью антиинфекционной зашиты у разных авторов различна.

По мнению одних [Хаитов P.M., Пинегин Б.В., 1999, 2000], назначение иммуномодуляторов всегда должно осуществляться на основании результатов клинического и иммунологического обследования, но при этом клиническая картина даже без выявленных изменений иммунологических параметров служит главным критерием для назначения иммуномодуляторов. Так, при наличии хронического инфекционно-воспалительного' процесса, трудно поддающегося адекватному антиинфекционному лечению, больному рекомендуется назначать иммуномодулирующие препараты даже в том случае, если иммунодиагностическое исследование не выявило существенных отклонений в иммунном статусе. Дискутабельным является вопрос о целесообразности применения иммуномодуляторов при острых гнойных инфекционных процессах [Хаитов P.M., Пинегин Б.В., 2003].

Другие авторы категорически не рекомендуют назначать иммуномодулирующие препараты без проведения исследования иммунного статуса [Сепиашвили Р.И., 2002], считая, что- при даже явно выраженных клинических признаках болезни, когда сдвигов в иммунной системе у больного не выявлено, целесообразно проводить динамическое наблюдение за иммунным статусом больного, прежде чем7 назначать иммунотропные препараты.

При проведении иммунотерапии существует тактика назначения иммуномодулятора с учетом преимущественного воздействия на определенные звенья иммунной системы - моноцитарно-макрофагальное, клеточное или гуморальное звено [Хаитов P.M., Пинегин Б.В., 1995, 1999; Ильина Н.И. и др., 2000; Лазанович В.А. и др., 2000; Шевякова В.П., 2002; Нестерова И.В., 2005]. Однако такой подход также может являться предметом дискуссии, так как иммунная система представляет собой сложный и взаимосвязанный механизм, и ответ иммунокомпетентных клеток на иммуномодуляцию является результатов каскадных реакций, изменяющих функциональную активность многих звеньев иммунной системы. Иммуномодулятор может оказывать влияние на соответствующий компонент иммунитета, но конечный эффект его воздействия на иммунную систему всегда будет многогранным.

Кроме того, в инструкциях к применению иммунотропных препаратов в качестве показания производитель, как правило, указывает наличие гнойно-воспалительного заболевания с целью лечения или профилактики вторичных иммунодефицитных состояний.

На сегодня под иммунотерапией понимают разнообразные способы воздействия на иммунную систему с целью прекращения патологического процесса. Выделяют 4 основных вида иммунотропных воздействий: иммуномодулирующее, иммунокорригирующее (иммунокорректирующее), иммуностимулирующее и иммунодепрессивное [Манько Б.М. и др., 2002; Симбирцев A.C., 2002; Хаитов P.M., Пинегин Б.В., 2003]. При гнойно-воспалительных заболеваниях при выявлении признаков ВИДС общепринято проведение позитивной иммуномодулирующей терапии, направленной на стимуляцию дефектно работающего звена иммунной системы, т.е. иммунокоррекции. Но на данный момент не определены показания к проведению ингибирующей иммуномодулирующей терапии, применяемой при избыточной, или неверно направленной функции системы иммунитета.

Отсутствие единой тактики проведения иммунотерапии при лечении заболеваний, сопровождающихся недостаточностью антиинфекционной защиты, наличие широких рекомендаций к клиническому применению иммуномодуляторов со стороны фирм-производителей, ограниченные возможности иммунодиагностической базы в лечебно-профилактических учреждениях способствуют ее неоптимальному и нерациональному применению.

Таким образом, существует необходимость совершенствования методологии наиболее эффективного применения иммуномодуляторов [Манько- Б.М. и др., 2002; Кирилличева Г.Б. и др., 2004; Лусс Л.В., 2007]. Наличие алгоритма выбора иммунотропного препарата, понятного врачам широкой практики, основанного на результатах клинического- обследования и применения доступных методов иммунодиагностики с указанием конкретных диапазонов основных показателей иммуногенеза для оптимального назначения препарата, учитывающего особенности гнойно-воспалительной патологии (продолжительность и распространенность процесса), позволит улучшить качество лечения и исходы гнойно-септических заболеваний. Цель исследования

Разработка клинико-иммунологических критериев для дифференцированного и эффективного использования иммуномодуляторов при иммунотерапии хирургических больных гнойно-септическими заболеваниями, вызываемыми условно-патогенными бактериями. Задачи исследования

1. Установить особенности реагирования основных звеньев иммуногенеза (иммунопоэза, деятельности фагоцитарной, Т- и В-лимфоцитарных систем) у больных с различной распространенностью и длительностью течения гнойно-воспалительной хирургической патологии.

2. Разработать для различных форм гнойно-воспалительной патологии модели, позволяющие прогнозировать клиническое течение и исходы заболевания.

3. Выявить наиболее значимые иммунологические показатели для прогноза клинического течения и исхода различных форм гнойных хирургических заболеваний.

4. Установить диапазоны иммунологических показателей, ассоциирующиеся на 7-10 день лечения хирургических гнойно-воспалительных заболеваний с прогнозом наиболее благоприятного клинического течения и исхода.

5. На основе разработанных моделей для ряда иммунотропных препаратов определить интервалы исходных показателей иммунного статуса, при которых применение данных препаратов сопряжено с прогнозом наиболее благоприятного клинического течения заболевания и исхода.

6. Установить целесообразность учета характера воспалительного процесса и исходных иммунологических показателей для назначения иммунотропных препаратов при лечении хирургических гнойно-воспалительных заболеваний.

7. Сравнить клиническую эффективность ряда иммунотропных препаратов при различных формах гнойной хирургической патологии. Научная новизна разработаны клинико-иммунологические критерии применения иммуномодуляторов при различных хирургических гнойно-воспалительных заболеваниях; для различных форм гнойной хирургической патологии установлены комплексы иммунологических показателей, достаточные и значимые для прогноза клинического течения и исхода заболевания; определены диапазоны иммунологических показателей на 7-10 день лечения хирургических гнойно-воспалительных заболеваний, ассоциирующиеся с прогнозом наиболее благоприятного клинического течения и исхода; установлено, что при благополучных результатах лечения применение иммунотропных препаратов сопровождается изменением границ диапазонов приемлемости исходных иммунологических показателей по сравнению с подходом без использования иммунотерапии; определены интервалы исходных иммунологических показателей, позволяющие оценить целесообразность назначения иммунотропных препаратов; установлены диапазоны иммунологических показателей для назначения иммуномодуляторов для получения оптимального клинического эффекта; установлена различная клиническая эффективность иммуномодуляторов при различной хирургической гнойно-воспалительной патологии.

Научно-практическая значимость работы определены комплексы иммунологических показателей, достаточные и значимые для прогноза клинического течения и исхода различных форм гнойной хирургической патологии; определены диапазоны иммунологических показателей, позволяющие на определенном этапе лечения прогнозировать клиническое течение различных форм гнойной хирургической патологии; определены диапазоны иммунологических показателей для назначения ряда иммунотропных препаратов, ассоциированные с достижением наиболее благоприятного клинического эффекта; определены интервалы иммунологических показателей, при которых оптимальные результаты лечения достигаются без использования иммунотропных препаратов; разработанный подход может быть использован для построения правила прогноза клинической динамики, при применении различных иммунотропных препаратов; определены препараты выбора для иммунотерапии различных хирургических гнойно-воспалительных заболеваний. Внедрение результатов исследования в практику Оценка состояния иммунной системы и проведение дифференцированной иммунокорригирующей терапии при лечении гнойно-воспалительных заболеваний внедрены в клиническую практику Противосептического центра, отделения реанимации и интенсивной терапии, консультативной поликлиники Республиканской клинической больницы им. Г.Г.Куватова г. Уфы, Республиканской клинической больницы № 2 г. Уфы, Военно-медицинской службы Управления ФСБ России по Республике Башкортостан, госпиталя медико-санитарной части МВД Республики Башкортостан.

Материалы работы включены в процесс преподавания студентам Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и практическим врачам по циклу усовершенствования.

Материалы диссертации вошли в информационно-методические рекомендации МЗ РБ «Лечебно-профилактическое использование лейкоцитарного человеческого интерферона в виде свечевой формы (Суппозитоферон)», информационно-методическое письмо МЗ РБ «Дифференцированное применение иммунотропных препаратов при лечении гнойно-септических заболеваний», монографию «Иммунотерапия гнойно-воспалительных заболеваний», предназначенных для практических врачей.

По материалам диссертации получены патенты Российской Федерации на изобретения №2288473 от 2006 г. «Способ выбора препарата для иммунотерапии гнойно-септических заболеваний» и №2296999 от 2007 г. «Способ выявления критериев для проведения адекватной иммунотерапии гнойно-септических заболеваний». Подана заявка на выдачу патента Российской Федерации на изобретение «Способ выбора препарата для иммунотерапии хирургических гнойно-воспалительных заболеваний» №347088 от 17.12.2008 г.

Основные положения, выносимые на защиту 1. У пациентов с абдоминальным сепсисом изменения иммунного статуса отличаются выраженным лейкоцитозом с максимальной лимфопенией, гипергаммаглобулинемией за счет значительного повышения содержания сывороточных иммуноглобулинов класса в, выраженным увеличением содержания ЦИК, минимальным снижением относительного содержания СОЗ+-лимфоцитов, резким снижением абсолютного содержания СЭ4+-, СЭ8+-лимфоцитов и естественных киллеров, относительного и абсолютного содержания НЬА-ОЯ-лимфоцитов, умеренным снижением относительного содержания С08+-лимфоцитов.

У пациентов с местным гнойным перитонитом изменения иммунного статуса отличаются наличием умеренного нейтрофильного лейкоцитоза, минимальным содержанием сывороточных иммуноглобулинов классов й и А, наименьшим уровнем повышения ЦИК и снижения содержания СБ8+- и СБ 16+-лимфоцитов, умеренным снижением абсолютного содержания НЬА-БК+-лимфоцитов. У пациентов с хроническим остеомиелитом в стадии обострения изменения иммунного статуса отличаются отсутствием лейкоцитоза, наличием выраженной лимфоцитарной реакции, умеренным повышением сывороточных иммуноглобулинов класса в и ЦИК, минимальным относительным содержанием С08+-лимфоцитов, умеренным снижением абсолютного содержания СБ8+- и СБ16+-лимфоцитов и максимальным уровнем активированных НЬА-ОЯ -лимфоцитов.

Для хирургических гнойно-воспалительных заболеваний целесообразно построение моделей, позволяющих прогнозировать клиническое, течение и исходы.

Для прогноза клинического течения и исходов гнойных хирургических заболеваний достаточно определения только комплекса наиболее значимых иммунологических показателей.

Если диапазоны наиболее значимых иммунологических показателей на 7-10 день лечения в группах с различной клинической динамикой и исходами статистически значимо различны, эти диапазоны можно рассматривать в качестве прогностических.

При иммунотерапии больных с хирургическими гнойно-воспалительными заболеваниями для ряда иммуномодуляторов установлены интервалы иммунологических показателей, при которых их применение будет наиболее эффективным.

Назначение иммунотропных препаратов при лечении хирургических гнойно-воспалительных заболеваний должно осуществляться с учетом характера воспалительного процесса и исходных иммунологических показателей.

9. При различных формах гнойной хирургической патологии иммунотропные препараты проявляют различную клиническую эффективность. Апробация работы

Материалы диссертации докладывались на межрегиональных научно-практических конференциях "Госпитальная инфекция в реанимации и интенсивной терапии" (Уфа, 1996), "Актуальные вопросы анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии" (Уфа, 1997), Международном конгрессе по иммунореабилитации и реабилитации в медицине (Израиль, 1997), Национальном конгрессе Российской Ассоциации Аллергологов и Клинических Иммунологов (Москва, 1998), Республиканской научно-практической конференции "Актуальные проблемы хирургии и морфологии" (Уфа, 1998), обществе иммунологов Республики Башкортостан (Уфа, 1998), Всероссийской научной конференции, посвященной 95-летию Уфимского НИИВС им. И.И.Мечникова Государственного унитарного предприятия «Иммунопрепарат» (Уфа, 2000), II Конференции иммунологов Урала (Пермь, 2002), Межрегиональной конференции «Лечение ран и раневой инфекции» (Ярославль, 2003), Всероссийской научной конференции с международным участием, посвященной 100-летию со дня основания филиала «Иммунопрепарат» ФГУП «НПО «Микроген» МЗ и СР РФ (Уфа, 2005), IV конференции иммунологов Урала (Уфа, 2005), II съезде анестезиологов и реаниматологов Приволжского федерального округа (Уфа, 2005), Республиканской научно-практической конференции, посвященной 10-летию пересадки почки в Республике Башкортостан (Уфа, 2006), Международная конференция «Физиология и патология иммунной системы», IV Международная конференция по иммунотерапии, посвященная 100-летию присуждения И.И.Мечникову Нобелевской премии и 25-летию Всесоюзного научного общества иммунологов (Москва, 2008).

Диссертация обсуждена на совместном заседании кафедры общей хирургии и Центральной научно-исследовательской лаборатории Башкирского государственного медицинского университета (протокол № 57 от 07.04.2006 г.); на совместном заседании кафедр микробиологии, вирусологии и иммунологии, общей хирургии лечебного факультета, хирургических болезней и новых технологий, анестезиологии и реаниматологии, пропедевтики внутренних болезней с курсом физиотерапии, эпидемиологии, лабораторной диагностики ИПО, Центральной научно-исследовательской лаборатории Башкирского государственного медицинского университета, филиала ФГУП «НПО «Микроген» «Иммунопрепарат» (протокол № 25 от 20.12.2006 г.), совместном заседании кафедры аллергологии и иммунологии Российского университета дружбы народов и Института иммунофизиологии (протокол № 4 от 25.06.2008 г.).

Публикации

По материалам диссертации опубликована 41 научная работа, в том числе одна монография, получены 2 патента Российской Федерации на изобретение, подана заявка на выдачу патента Российской Федерации на изобретение.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 229 страницах, содержит 62 таблицы и 18 рисунков. Список литературы включает 282 источника (200 отечественных и 82 иностранных).

Обзор литературы

Выводы

1. Установлено, что у пациентов с абдоминальным сепсисом изменения иммунного статуса отличаются выраженным лейкоцитозом с максимальной лимфопенией, гипергаммаглобулинемией за • счет значительного повышения содержания сывороточных иммуноглобулинов , класса G, выраженным увеличением содержания ЦИК, минимальным снижением относительного содержания CD3+-лимфоцитов, резким снижением абсолютного содержания CD4;f-, CD8+-лимфоцитов и естественных киллеров, относительного и абсолютного содержания НЪА-БК+-лимфоцитов, умеренным снижением относительного содержания CD8+-лимфоцитов.

2. Показано, что у пациентов с местным гнойным перитонитом изменения иммунного статуса отличаются наличием умеренного нейтрофильного лейкоцитоза, минимальным содержанием сывороточных иммуноглобулинов классов G и А, наименьшим уровнем повышения ЦИК и снижения содержания CD8+- и CD 16"*-лимфоцитов, умеренным снижением абсолютного содержания НЕА-ВК+-лимфоцитовг

3:. Установлено, что у пациентов с хроническим остеомиелитом ;в стадии обострения- изменения иммунного статуса отличаются отсутствием лейкоцитоза, наличием выраженной лимфоцитарной реакции, умеренным повышением сывороточных иммуноглобулинов класса G и ЦИК, минимальным относительным содержанием С08+-лимфоцитов, умеренным снижением! абсолютного содержания CD8+- и CD16+-лимфоцитов и максимальным уровнем активированных HLA-DR+-лимфоцитов;

4. Для хирургических гнойно-воспалительных заболеваний разработаны модели, позволяющие прогнозировать клиническое течение и исходы.

5. . Показано, что для прогноза клинического течения и исходов гнойных хирургических заболеваний достаточно определения комплекса наиболее значимых иммунологических показателей: для местного перитонита - уровня лейкоцитов, ^О и НЬА-ОК+-лимфоцитов (хЮ9/л), для хронического остеомиелита в стадии обострения - лимфоцитов (%) и НЬА-ВК+-лимфоцитов (%), для абдоминального сепсиса - лейкоцитов, ЦИК и НЬА-011+-лимфоцитов (%).

6. Установлено, что если диапазоны наиболее значимых иммунологических показателей на 7-10 день лечения в группах с различной клинической динамикой и исходами статистически значимо различны, эти диапазоны следует рассматривать в качестве прогностических.

7. Определены интервалы установленных значимых иммунологических показателей для наиболее эффективного клинического применения ряда иммуномодуляторов.

8. Установлено, что назначение иммунотропных препаратов при лечении хирургических гнойно-воспалительных заболеваний должно осуществляться с учетом характера воспалительного процесса и исходных иммунологических показателей.

9. Показано, что иммунотропные препараты проявляют различную клиническую эффективность при различных формах гнойной хирургической патологии.

Практические рекомендации

Применение иммунотерапии при лечении больных гнойно-септическими хирургическими заболеваниями должно осуществляться с учетом характера (продолжительности и локализации) воспалительного процесса и показателей иммунного статуса: при местном гнойном перитоните - лейкоцитов, и НЬА-ОЯ+лимфоцитов (х 10%), хроническом остеомиелите - лимфоцитов (%) и НЬЛ-ОИЛлимфоцитов (%), абдоминальном сепсисе - лейкоцитов, ЦИК и НЬЛ-ОИЛлимфоцитов (%).

В комплексной терапии больных с местным гнойным перитонитом лучшие клинические результаты достигаются использованием в качестве иммуномодуляторов Ронколейкина или Имунофана, при хроническом остеомиелите - Имунофана или Ликопида, при абдоминальном сепсисе - Церулоплазмина или Инферона. Применение человеческого иммуноглобулина нормального для внутривенного введения (Иммуповенина) рекомендуется в дозе 25-50 мл в сутки внутривенно капельно через день, начиная сразу после оперативного вмешательства, на курс 2 введения при одновременном соответствии комплекса иммунологических показателей следующим интервалам: при лечении местного гнойного перитонита - уровню лейкоцитов (3,10-7,90) х109/л, 1ёО (6,85-18,05) г/л и НЪА-ВЯ+-лимфоцитов (0,15-0,55) х109/л: при хроническом остеомиелите - уровню лимфоцитов (31,0-59,0) % и НЬА-БК+-лимфоцитов (17,0-45,0) %; при абдоминальном сепсисе - уровню лейкоцитов (4,30-10,50) х109/л, ЦИК (51,00-98,00) у.е. и НЬА-ОЯ'-лимфоцитов (16,00-21,00) %. Применение Имунофана в виде ежедневных внутримышечных инъекций в суточной дозе 0,05 мг препарата, назначаемых сразу после оперативного вмешательства, на курс 7-10 инъекций, рекомендуется при одновременном соответствии комплекса иммунологических показателей следующим интервалам: при лечении местного гнойного перитонита - уровню лейкоцитов (4,0-7,1) х109/л, 1§0 (7,0-18,0) г/л и НЬА-ОЯ+-лимфоцитов (0,2-0,4) хЮ9/л; при хроническом остеомиелите -уровню лимфоцитов (29,0-49,0) % и НЬА-1Ж+-лимфоцитов (28,0-48,0) %; при абдоминальном сепсисе - уровню лейкоцитов (4,10-9,00) хю9/л, ЦИК (60,00-101,00) у.е. и НЬА-ОК+-лимфоцитов (16,00-28,00) %.

5. Применение лейкоцитарного человеческого интерферона в свечевой форме (Суппозитоферона) ежедневно ректально в дозе 30000 МЕ в сутки в течение 7-10 дней после оперативной санации очага инфекции рекомендуется при одновременном соответствии комплекса иммунологических показателей следующим интервалам: при хроническом остеомиелите - уровню лимфоцитов (23,0-55,0) % и НЬА-ЭБ^-лимфоцитов (18,0-36,0) %.

6. Применение лейкоцитарного человеческого интерферона (Инферона) ежедневно внутримышечно в дозе 10000 МЕ в сутки в течение 6-10 дней после оперативной санации очага инфекции рекомендуется при одновременном соответствии комплекса иммунологических показателей следующим интервалам: при лечении местного гнойного перитонита - уровню лейкоцитов (3,90-7,60) хЮ9/л, (9,40-16,30) г/л и НЬА-011+-лимфоцитов (0,30-0,56) хю9/л; при абдоминальном сепсисе - уровню лейкоцитов (4,74-10,90) хЮ9/л, ЦИК (66,00-109,00) у.е. и НЪА-ОБ1+-лимфоцитов (17,00-26,00) %.

7. Использование Ликопида по 1-2 мг под язык 1 раз в сутки в течение 510 дней, начиная сразу после оперативного вмешательства, рекомендуется при хроническом остеомиелите при одновременном соответствии комплекса иммунологических показателей следующим интервалам: уровню лимфоцитов.(27,0-54,0) % и НЬА-ОЯ+-лимфоцитов (33,0-47,0) %.

8. Применение Ронколейкина в дозе 1000000 МЕ в сутки внутривенно капельно через день сразу после оперативного вмешательства, на курс 2 введения, рекомендуется при одновременном соответствии комплекса иммунологических показателей следующим интервалам: при лечении местного гнойного перитонита - уровню лейкоцитов (3,70-9,50) х109/л, ДО (5,10-21,90) г/л и НЬА-[Ж+-лимфоцитов (0,09-0,57) хЮ9/л; при абдоминальном сепсисе - уровню лейкоцитов (4,9-11,0) х107л, ЦИК (60,0-103,0) у.е. и НЬА-ОЯ+-лимфоцитов (12,0-23,0) %.

9. Использование Церулоплазмина в виде внутривенных введений в дозе 100 мг препарата в сутки через день сразу после оперативного вмешательства, на курс 2 введения, рекомендуется при одновременном соответствии комплекса иммунологических показателей следующим интервалам: при лечении местного гнойного перитонита - уровню лейкоцитов (3,80-9,60) хЮ9/л, ДО (6,50-16,40) г/л и НЬА-[Ж+-лимфоцитов (0,20-0,72) х109/л; при хроническом остеомиелите - уровню лимфоцитов (42,0-60,0) % и НЬА-[Ж+-лимфоцитов (24,0-46,0) %; при абдоминальном сепсисе - уровню лейкоцитов (5,2-11,4) хю9/л, ЦИК (56,0-89,0) у.е. и НЬА-ОЯ+-лимфоцитов (15,0-21,0) %.

10. Использование Амиксина в виде таблеток, принимаемых в дозе 0,125 г препарата в сутки, ежедневно, начиная сразу после оперативного вмешательства курсом 10 дней, рекомендуется при хроническом остеомиелите при одновременном соответствии комплекса иммунологических показателей следующим интервалам: уровню лимфоцитов (20,0-37,0) % и НЬА-ОЯ+-лимфоцитов (29,0-46,0) %.