Автореферат и диссертация по медицине (14.03.09) на тему:Клинико-иммунологическая характеристика различных форм хронической крапивницы (диагнорстика, патогенетические аспекты, лечение)

На правах рукописи

005050061

ОРЛОВА ЕКАТЕРИНА АЛЕКСАНДРОВНА

КЛИННКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ ХРОНИЧЕСКОЙ КРАПИВНИЦЫ (ДИАГНОСТИКА, ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ, ЛЕЧЕНИЕ)

14.03.09 - Клиническая иммунология, аллергология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

г З ФЕ8 2013

Москва-2013

005050061

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Пензенский институт усовершенствования врачей» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный консультант -

доктор медицинских наук, профессор

Молотилов Борис Александрович

Официальные оппоненты:

Ненашева Наталья Михайловна - доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической аллергологии государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации;

Ляшенко Всеволод Андреевич - доктор медицинских наук, профессор^ главный научный сотрудник федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И. И. Мечникова» Российской академии медицинских наук;

Федоскова Татьяна Германовна - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник научно-консультативного отделения федерального государственного бюджетного учреждения «Государственный научный центр «Институт иммунологии» Федерального медико-биологического агентства России.

Ведущая организация - государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет им. В. И. Разумовского» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится 18 апреля 2013 г., в 10 часов, на заседании диссертационного совета Д 208.046.02 при федеральном бюджетном учреждении науки «Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г. Н. Габричевского» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по адресу 125212, Москва, ул. Адмирала Макарова, 10.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФБУН МНИИЭМ им. Г. Н. Габричевского Роспотребнадзора по адресу 125212, Москва, ул. Адмирала Макарова, 10.

Автореферат разослан 20/3 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

Л. И. Новикова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

На протяжении многих лет хроническая крапивница (ХК) является одной из актуальных медико-социальных проблем в связи с широкой распространенностью, интенсивным ростом заболеваемости, резистентностью к традиционным методам терапии. Распространенность ХК колеблется от 0,1 до 5 % популяции [Л. А. Горячкина, Е. Ю. Борзова, 2004; О. Özdemir, 2006; М. Maurer et al., 2011]. Длительное и упорное течение болезни, выраженный зуд, косметические проблемы приводят к утрате трудоспособности и снижению качества жизни больных с ХК [И. В. Данилычева, Н. И. Ильина, 2001; Т. Zuberbier et al., 2006; М. Maurer, J. P.Ortonne, Т. Zuberbier, 2009; P. Staubach et al., 2011]. Несмотря на то, что последние годы ознаменованы большими достижениями в области фундаментальных исследований по аллергологии, вопросы патогенеза, дифференциальной диагностики и назначения патогенетически обоснованной терапии при ХК представляют наибольшую трудность, что объясняется сложностью и многообразием механизмов, лежащих в основе этой патологии. Тактика лечения ХК различной этиологии и патогенеза должна существенно варьироваться. Несомненно, препаратами первой линии в лечении дерматоза являются антигистаминные препараты (АГП) второго поколения, однако более чем у 50 % пациентов с ХК эффект от проводимой стандартной терапии отсутствует [О. Özdemir, 2006; М. Maurer et al., 2011]. Тем не менее на практике лечение сводится главным образом к эмпирическому подбору АГП, которые больные вынуждены принимать в течение многих лет, а другие возможные лекарственные средства применяются в основном в экспериментальных целях. Появляются сообщения о том, что даже четырехкратное увеличение дозы АГП приносит незначительное облегчение больным с ХК, следовательно, существует большая потребность в разработке новых терапевтических подходов [М. Maurer et al., 2010]. Кроме того, вызывают опасение сведения, что длительный прием АГП и глюкокортикостероидов (ГКС) может иметь негативные последствия [Rio del Р. Rodríguez et al., 2009; Y. J. Chen et al., 2012].

Среди всех форм ХК наиболее сложными для диагностики и лечения остаются психогенная, аутоиммунная и крапивница с повышенной чувствительностью к ненаркотическим анальгетикам.

Дискутируется вопрос о существовании психогенной формы крапивницы, которая относится к психосоматическим заболеваниям

[M. Gupta, A. Gupta, 1996; Е. Panconesi, G. Hautmann, 1996; G. Guiller, I. Chanal, 1998; S. Sachdeva et al., 2011]. Интерес представляет исследование взаимосвязи психической сферы и иммунологических показателей у больных, страдающих хронической психогенной крапивницей (ХПК). Некоторыми авторами показана роль нейрогенного воспаления в патогенезе ХК, в развитии которого участвуют нейропептиды [G. Guillet, С. Garcia, М. Н. Guillet, 1998], однако другие авторы участие данного механизма ставят под сомнение [A. Tedeschi, М. Lorini, R. Asero, 2005]. В настоящее время отсутствует общее представление, цельная картина механизма развития нейрогенного воспаления при ХК и имеются лишь разрозненные работы, констатирующие факт существования нейрогенного воспаления в коже или освещающие отдельные звенья патогенеза, не разработано лечение с учетом этого механизма.

Хроническая аутоиммунная крапивница (ХАК) рассматривается многими авторами как самостоятельная клиническая форма ХК, и считается, что распространенность ее составляет от 30 до 50 % [А. Р. Kaplan, М. Greaves, 2009; М. Altrich, 2009]. Несмотря на то, что проведено немало работ по изучению данной формы, требуется определение дополнительных иммунологических диагностических критериев. Одним из малоизученных аспектов в патогенезе ХАК остается роль цитокинов. В литературе описаны различные способы лечения ХАК [Е. А. Больц, 2012; С. Е. Grattan et al., 1992; Mora P. Montero et al., 2004; A. Tedeschi, 2007; H. Mitzel-Kaoukhov et al., 2010], поэтому особый интерес представляет сравнительное изучение их эффективности при данной нозологии.

Считается, что 20-30 % больных с ХК имеют непереносимость нестероидных противоспалительных препаратов (НПВП), где задействован механизм нарушения метаболизма арахидоновой кислоты [D. Vervloet, М. Pradal, М. I. Castelain, 1999; L. Mastalerz et al., 2004; A. Szczeklik, M. Sanak, 2006]. В Российском национальном согласительном документе для обозначения данной формы используется термин «крапивница с повышенной чувствительностью к ненаркотическим анальгетикам (ХК с ПЧНА)». Исследования в этом направлении очень немногочисленны [L. Mastalerz et al., 2004; М. Setkowicz et al., 2009], и дальнейшие изыскания в области этой проблемы позволят расширить представления о патогенезе ХК с ПЧНА, что откроет перспективы для назначения новых фармакологических лекарственных средств с учетом клинико-патогенетического значения

лейкотриенов (JIT). На данный момент клиническая эффективность антилейкотриеновых препаратов при крапивнице является предметом дискуссии [Z. Erbagci, 2002; S. Sanada et al., 2005; К. S. Wan, 2009]. Все эти вопросы легли в основу данного исследования.

Цель работы - определить клинико-иммунологические особенности психогенной, аутоиммунной и крапивницы с повышенной чувствительностью к ненаркотическим анальгетикам, разработать дифференциально-диагностические критерии и алгоритмы лечения указанных форм с учетом патогенеза заболевания.

Задачи исследования:

1. Определить особенности клинического течения психогенной, аутоиммунной и крапивницы с повышенной чувствительностью к ненаркотическим анальгетикам.

2. Выявить и изучить новые аспекты патогенеза психогенной, аутоиммунной и крапивницы с повышенной чувствительностью к ненаркотическим анальгетикам.

3. Разработать и обосновать клинико-диагностические маркеры для дифференциальной диагностики изучаемых форм хронической крапивницы.

4. На основании проведенных исследований предложить патогенетически обоснованные методы лечения больных психогенной, аутоиммунной и крапивницей с повышенной чувствительностью к ненаркотическим анальгетикам.

5. Провести комплексную оценку эффективности новых методов терапии хронической крапивницы в сравнении со стандартными.

Научная новизна.

Разработаны новые дифференциально-диагностические критерии психогенной, аутоиммунной и крапивницы с повышенной чувствительностью к ненаркотическим анальгетикам. Определены механизмы патогенеза изучаемых форм хронической крапивницы. Впервые выделены клинические варианты течения внутри изучаемых форм хронической крапивницы и обоснована их зависимость от сопутствующей патологии.

Доказано, что клинико-иммунологическими маркерами хронической психогенной крапивницы являются: связь со стрессорным фактором, выраженный кожный зуд, высокий уровень тревожных расстройств - 5 баллов и выше по шкале Гольдберга, наличие комбинации с соматоформной дисфункцией и повышение концентрации в сыворотке крови субстанции Р с пороговым значением 0,02 нг/мл. На осно-

вании комплексного клинико-иммунологического обследования в качестве ведущего звена патогенеза хронической психогенной крапивницы установлена роль нейрогенного воспаления.

Определены основные дифференциально-диагностические критерии хронической аутоиммунной крапивницы, заключающиеся: в положительной пробе с аутосывороткой (6,5 мм и более) и сочетании с хроническим аутоиммунным тиреоидитом. Дополнительными критериями являются изменения показателей аутоиммунного воспаления: увеличение концентрации СРБ, СЗ и С4 компонентов комплемента, ЦИК, АтТПО, АтДНК.

Выявлено, что клинико-иммунологическими критериями хронической крапивницы с повышенной чувствительностью к ненаркотическим анальгетикам являются: связь с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, тяжелое течение, частое сочетание с отеком Квинке, комбинация с хроническим полипозным риносинуситом и смешанной бронхиальной астмой, резко повышенный уровень лейко-триенов С4Б4Е4 - от 0,85 нг/мл, В4 - от 2,35 нг/мл и более. Научно обосновано определяющее значение лейкотриенов С404Е4 и В4 в развитии данной формы крапивницы.

На основании выделенных дифференциально-диагностических критериев изученных форм хронической крапивницы предложен алгоритм лечения в зависимости от клинико-патогенетического течения. Впервые с позиций нейроиммунных взаимодействий обоснована патогенетическая терапия гидроксизином у больных с хронической психогенной крапивницей. Доказано, что приоритетным направлением в лечении хронической аутоиммунной крапивницы следует считать использование отечественного внутривенного иммуноглобулина «Габ-риглобин-^О». Определены механизмы терапевтического влияния «Габриглобина-^Сі». Доказано, что включение монтелукаста в комплексную терапию более эффективно при хронической крапивнице с повышенной чувствительностью к ненаркотическим анальгетикам.

Практическая значимость работы.

В результате проведенной работы предложен комплекс диагностических критериев изученных клинико-патогенетических форм хронической крапивницы для совершенствования диагностики и повышения эффективности терапии.

Предложены эффективные, этиопатогенетически обоснованные методы лечения указанных форм хронической крапивницы. Показано преимущество назначения гидроксизина у больных с хронической психогенной крапивницей по сравнению со стандартной терапией.

В практическое здравоохранение внедрен новый способ лечения больных хронической аутоиммунной крапивницей с использованием внутривенного введения препарата «Габриглобин-1цО» (патент на изобретение № 2011101058/15 (001314) от 12.01.2011 г.). Комплексное лечение с применением монтелукаста при хронической крапивнице с повышенной чувствительностью к ненаркотическим анальгетикам позволяет повысить эффективность терапии, сократить частоту рецидивов, удлинить период ремиссии.

Положения, выносимые на защиту:

1. Выявленные изменения клинико-иммунологических параметров: связь со стрессорной ситуацией, превалирование кожного зуда в качестве основного симптома заболевания, высокий уровень тревожных расстройств (5 баллов и более по шкале Гольдберга), наличие со-матоформных дисфункций, концентрация субстанции Р 0,02 нг/мл и более, изменение показателей компонентов нейрогенного воспаления определяют клинические проявления и патогенез хронической психогенной крапивницы, которая встречается в 9,2 % случаев. Гидрокси-зин способствует нормализации показателей нейрогенного воспаления, приводя к более быстрому разрешению клинических симптомов у больных с хронической психогенной крапивницей.

2. Наиболее достоверными маркерами хронической аутоиммунной крапивницы, которая выявляется в 45,8 % случаев, следует считать положительный результат пробы с аутосывороткой (не менее 6,5 мм), сочетание с хроническим аутоиммунным тиреоидитом, а дополнительными критериями являются изменения показателей аутоиммунного воспаления. Среди хронической аутоиммунной крапивницы выделены клинические варианты: собственно аутоиммунная крапивница и аутоиммунная крапивница в виде симптомокомплекса с другой сопутствующей аутоиммунной патологией, характеризующаяся более тяжелым течением и торпидностью к терапии. Патогенетически обоснованным, эффективным и безопасным методом лечения больных с хронической аутоиммунной крапивницей является применение им-муноглобулинового препарата «Габриглобин-^С», который способствует регуляции цитокинового баланса и нормализации показателей аутоиммунного воспаления.

3. Наиболее характерными признаками хронической крапивницы с повышенной чувствительностью к ненаркотическим анальгетикам, встречающейся в 5,8 % случаев, являются: анамнестическая связь с длительным приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, тяжелое течение, частое сочетание с отеком Квинке, хрониче-

ским полипозным риносинуситом и смешанной бронхиальной астмой, повышенный уровень лейкотриенов C4D4E4 от 0,85 нг/мл, В4 -от 2,35 нг/мл и более. Установленная гетерогенность контингента больных этой формой крапивницы позволяет выделить клинические варианты болезни: только крапивницу и крапивницу в сочетании с полипозным риносинуситом и смешанной бронхиальной астмой, причем последний вариант характеризуется более тяжелым течением. Монтелукаст в составе комплексной терапии хронической крапивницы с повышенной чувствительностью к ненаркотическим анальгетикам показывает высокую эффективность и оказывает патогенетическое воздействие вследствие динамического изменения уровня лейкотриенов.

Внедрение результатов работы в практику.

Предложенный алгоритм дифференциальной диагностики различных форм хронической крапивницы и методы ее лечения внедрены в работу аллергологических отделений и аллергологических кабинетов поликлиник ГБУЗ ПГКБ № 4 г. Пензы и ГБУЗ «Пензенская областная больница имени H. Н. Бурденко», а также в учебный процесс кафедры аллергологии и иммунологии ГБОУ ДПО ПИУВ Минздрава России.

Апробация работы.

Диссертация обсуждена и одобрена на заседании межкафедральной комиссии ГБОУ ДПО ПИУВ Минздрава России (протокол № 20 от 12 декабря 2012 г.).

Основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции «Дни иммунологии и аллергологии в Самаре» (Самара, 2003), на III региональной научной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования» (Пенза, 2011), на VI Всемирном конгрессе по иммунопатологии и респираторной аллергии (Москва, 2011), на XV и XVI юбилейной межрегиональных научно-практических конференциях ГБОУ ДПО ПИУВ Минздравсоцразвития России «Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных» (Пенза, 2011, 2012), на XXII World Allergy Congress (Mexico, Cancun, 2011), на областной научно-практической конференции «Вопросы психотерапии и психосоматических расстройств» (Пенза, 2012), на XXXI World congress of internal medicine (Chili, Santiago, 2012), на Международной виртуальной интернет-конференции «Медицина в 21 веке: тенденции и перспективы» (Казань, 2012), на WAO International Scientific conference (India, Hyderabad, 2012), на Всероссийской научно-практической конференции «Здравоохранение 21 века: проблемы и пути решения» (Саранск, 2012).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 40 печатных работ, из них 23 статьи - в рецензируемых журналах.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 332 страницах, иллюстрирована 66 таблицами и 37 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и 2 приложений. Библиографический список включает 459 источников, из них 93 - отечественных и 366 - зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Группы обследованных и материалы

Исследование проводилось с июня 2003 г. по июль 2012 г. на базах аллергологических отделений ГБУЗ ПГКБ № 4 (заведующая отделением - Л. В. Варганова) и ГБУЗ «Пензенская областная клиническая больница им. Н. Н. Бурденко» (заведующая отделением - Т. В. Ка-сакиза). При выполнении данной работы использованы клинические, клинико-лабораторные, аллерго-иммунологические, инструментальные методы обследования больных. В исследование было включено 229 больных с изучаемыми формами ХК в возрасте от 18 до 60 лет, из которых пациенты с ХПК составили 93 человека, с ХАК - 90 человек и с ХК с ПЧНА - 46 человек. В качестве группы контроля обследовано 46 практически здоровых лиц. Для сравнительной оценки уровня ЛТ обследована группа из 40 пациентов с бронхиальной астмой (БА) и хроническим полипозным риносинуситом (ХПРС), в патогенезе которых был наиболее вероятен механизм нарушения метаболизма ара-хидоновой кислоты.

Больных с изучаемыми клинико-патогенетическими формами ХК включали в исследование в соответствии со следующими критериями включения: возраст больных - от 18 до 60 лет; продолжительность крапивницы более 6 недель; у пациентов должна быть констатирована ХПК, ХАК, ХК с ПЧНА разной степени тяжести; согласие больных на применение лечебных препаратов. Критерии исключения: наличие ХК другой этиологии; индивидуальная непереносимость составляющих компонентов, применяемых для лечения препаратов; наличие бе-

ременности, лактации; бессознательное состояние больного; наличие декомпенсированной соматической патологии; наличие онкологической патологии; нежелание участвовать в исследовании; наличие гипертонической болезни.

После верификации диагноза больные с ХПК были подразделены на две группы: в контрольной группе (30 человек) больные получали стандартную терапию (антигистаминные препараты 2-го поколения, дезинтоксикационные препараты), в основной группе (60 человек) -монотерапию гидроксизином по схеме 25 мг 2 раза в день в течение 3 недель. За всеми больными проводилось наблюдение не менее 1 года, при этом контрольные осмотры осуществлялись через 6 и 12 мес. после проведенного лечения. Лечебную эффективность гидроксизина и стандартной терапии у больных с ХПК оценивали по следующим критериям: динамика клинических проявлений (количество волдырей, интенсивность зуда), изменение уровня тревожных расстройств, продолжительность ремиссии. Длительность ремиссии оценивалась по следующей шкале: отсутствие ремиссии после курса лечения - 0 баллов, длительность ремиссии менее 6 мес. - 1 балл, длительность ремиссии от 6 до 12 мес. - 2 балла, длительность ремиссии более 12 мес. -3 балла. Критерии оценки кожных проявлений и тревожных расстройств (каждый признак оценивался отдельно) приведены в таблице 1.

Таблица 1 - Критерии оценки динамики клинических проявлений у больных с хронической психогенной крапивницей

Критерий/балл Увеличение Без изменений Уменьшение Негативация

Количество волдырей -1 0 1 2

Интенсивность зуда -1 0 1 2

Тревожные расстройства -1 0 1 2

Эффективность лечения определялась по сумме баллов (продолжительность ремиссии и клинические показатели, приведенные в таблице 1): менее 4 баллов соответствовало отсутствию эффекта от проводимой терапии, 4-5 баллов расценивались как удовлетворительный результат, 6-7 баллов - хороший результат, 8-9 баллов - отличный результат.

В соответствии с задачами работы для проведения сравнительного исследования эффективности различных методов лечения больные с ХАК (93 человека) были распределены в четыре равноценные группы: первая группа находилась на традиционном лечении АГП и ГКС

(13 человек), вторая группа (15 человек) получала пять процедур дискретного обменного плазмафереза, третья группа - метотрексат в дозе 2,5 мг каждые 12 часов 2 дня в неделю в течение 4 недель (31 человек) и четвертая (34 человека) - «Габриглобин-^О» по схеме 2,5 г в сутки в/в капельно (0,03-0,04 г/кг веса) в течение 4 дней. Была проведена оценка эффективности «Габриглобина-^О» у 20 больных ХАК с системными проявлениями и у 14 человек с собственно аутоиммунной крапивницей. Лечение «Габриглобином-^О», метотрексатом и плазма-ферезом проводилось на фоне традиционной терапии. Для проведения дискретного обменного плазмафереза использовали рефрижераторную центрифугу ОС-6М, пластиковые контейнеры «Гамасин-500\300». Клинический эффект от проведенной терапии оценивался по разработанной балльной схеме, основанной на шкале А. Д. Адо (1976). Критериями оценки были динамика клинических показателей (изменение пробы с аутосывороткой, количества высыпаний, интенсивности зуда) и длительность ремиссии, которые оценивались независимо друг от друга по балльной шкале от -1 до 2 - для оценки динамики клинических проявлений заболевания и от 0 до 3 - для оценки длительности ремиссии, с последующим суммированием результатов (таблица 2).

Таблица 2 - Критерии оценки динамики клинических проявлений у больных с хронической аутоиммунной крапивницей

Критерий/балл И пробы с аутосывороткой Количество высыпаний Интенсивность зуда

Отрицательная динамика -1 -1 -1

Отсутствие изменений 0 0 0

Положительная динамика 1 1 1

Полная негативация пробы, ремиссия 2 2 2

Длительность ремиссии по балльной шкале оценивалась следующим образом: отсутствие ремиссии - 0 баллов, длительность ремиссии < 6 мес. - 1 балл, длительность ремиссии > 6 мес. - 2 балла, длительность ремиссии > 12 мес. - 3 балла. В течение года через 6 и 12 месяцев после проведения лечения всем больным проводились контрольные осмотры и обследования. Эффективность лечения оценивалась в баллах в сумме по шкале: 8-9 баллов - отличный результат; 6-7 баллов - хороший результат; 4-5 баллов - удовлетворительный результат; менее 4 баллов - неудовлетворительный результат.

После верификации диагноза ХК с ПЧНА 31 пациент получал монтелукаст в дозе 10 мг ежедневно на протяжении 4 недель в дополнение к стандартной терапии. В этой группе была проведена оценка эффективности лечения у 18 пациентов с сопутствующими заболеваниями в виде смешанной БА и ХПРС и у 13 пациентов без данной сопутствующей патологии. Другая часть пациентов оставалась на традиционном лечении (15 человек). Оценка клинической эффективности монтелукаста в составе комплексной терапии у больных с ХК с ПЧНА проводилась по следующим критериям: характер кожных высыпаний (количество волдырей, интенсивность зуда), продолжительность ремиссии. Длительность ремиссии оценивалась по следующей шкале: отсутствие ремиссии после курса лечения - 0 баллов, длительность ремиссии менее 6 мес. - 1 балл, длительность ремиссии от 6 до 12 мес. - 2 балла, длительность ремиссии более 12 мес. - 3 балла. Критерии оценки кожных проявлений (каждый признак оценивался отдельно) приведены в таблице 3.

Таблица 3 - Критерии оценки динамики клинических проявлений у больных крапивницей с повышенной чувствительностью к ненаркотическим анальгетикам

Критерий/ балл Увеличение Без изменений Уменьшение Негативация

Количество волдырей -1 0 1 2

Интенсивность зуда -1 0 1 2

Эффективность лечения определялась по сумме баллов (продолжительность ремиссии и клинические показатели приведенны в таблице 3): от 0 до 1 балла соответствовало отсутствию эффекта от проводимой терапии, 2-3 балла - удовлетворительному результату, 4—5 баллов - хорошему результату, 6-7 баллов - отличному результату.

Методы исследования

Клинико-лабораторные и аллерго-иммунологические методы

Диагноз ХК устанавливался на основании жалоб, данных анамнеза, клинических проявлений болезни, анализа сопутствующих заболеваний и результатов объективного и аллерго-иммунологического обследования пациентов. Крапивницу считали хронической при длительности заболевания более 6 недель. Диагноз ХПК устанавливался при выявлении актуальной психотравмирующей ситуации, манифестации проявлений крапивницы после психогении и отсутствии дру-

гих возможных этиопатогенетических причин. Диагноз ХАК устанавливался на основании положительной пробы с аутосывороткой. Результат пробы 7 мм и более считали достоверным в 100 % случаев для диагностики аутоиммунной крапивницы [Е. А. Больц, 2012]. Дополнительными критериями при пробе от 4,5 до 6,5 мм явились патология щитовидной железы и изменение показателей аутоиммунного воспаления. Диагноз ХК с ПЧНА устанавливался на основании анамнестических данных (дебют и последующие обострения крапивницы были связаны с приемом салициловой кислоты и НПВП, а также учитывались рецидивы, обусловленные употреблением продуктов, содержащих тартразин и салицилаты). По показаниям проводились консультации врачей-специалистов (психотерапевт, эндокринолог, отоларинголог, гастроэнтеролог, гинеколог).

Уровень тревожных расстройств определялся с помощью анкеты «Краткая шкала Гольдберга для оценки тревоги» (Д. Гольдберг, 1988).

При объективном обследовании тяжесть ХК оценивали согласно критериям, изложенным в национальном согласительном документе «Крапивница и ангиоотек: Практические рекомендации для врачей» (2007).

Лабораторные и аллерго-иммунологические методы исследования выполняли в ЦНИЛ ГБОУ ДПО ПИУВ Минздрава России (заведующий лабораторией - профессор д.м.н. Б. А. Молотилов) и лаборатории ГБУЗ ПГКБ № 4 г. Пензы (зав. лабораторией - Л. В. Березина). Биологическим материалом для иммунологического и аллерголо-гического исследований служили образцы крови, сыворотки и плазмы, полученные от пациентов всех групп и здоровых добровольцев. Сыворотку и плазму отделяли методом центрифугирования и хранили до использования в замороженном состоянии. Для постановки ауто-логичной серологической кожной пробы использовали свежеприготовленную сыворотку. Внутрикожную пробу с аутосывороткой выполняли методом, предложенным Hide М. et al. (1993). Оценку реакции проводили через 30 и 60 мин. В соответствии со шкалой, разработанной совместно с Е. А. Больц, диаметр пробы 7 мм и выше расценивался как резко положительный, диаметр пробы от 4,5 до 6,5 мм -положительный, диаметр от 2 до 4 мм - сомнительный и менее 2 мм-отрицательный [Е. А. Больц, 2012]. К группе больных с ХАК были отнесены пациенты с диаметром пробы более 7 мм - 76 человек и 14 человек с диаметром пробы от 4,5 до 6,5 мм.

Уровни гормонов щитовидной железы ТЗ, Т4, ТТГ, а также уровни антител к тиреопероксидазе (АтТПО) определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) наборами фирмы

«Хема» (Россия), содержание циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК 3 %, 4 %) определялось методом селективной преципитации полиэтиленгликолем по V. Haskova et al. (1978), определение уровня общего иммуноглобулина Е (IgE) в сыворотках проводилось методом ИФА наборами ЗАО «АлкорБио» (Россия) на базе ГБУЗ ПГКБ № 4.

Исследования, перечисленные ниже, выполнялись на базе ЦНИЛ ГБОУ ДПО ПИУВ Минздрава России.

Уровень субстанции Р (SP) в сыворотке крови определялся методом ИФА коммерческими наборами «Bachem Peninsula Laboratories, Inc» (США).

Определение антител к нативной ДНК (АтДНК) в сыворотке крови проводили методом ИФА с использованием наборов ЗАО «Вектор-Бест» (Россия).

Количественное определение С-реактивного белка (СРБ) проводили турбодиметрическим методом с помощью набора фирмы «DiaSys» (Германия).

Активность ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в сыворотке крови определяли по образованию Gly-Arg из карбобензокси-Gly-Gly-Arg при рН = 8,2 как активность, ингибируемую каптоприлом.

Цитокиновый профиль - концентрацию рецепторного антагониста интерлейкина 1 (ИЛ-1 РА), ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-17, IFNy в сыворотке крови определяли также методом ИФА наборами ЗАО «Век-тор-Бест» (Россия). Концентрацию ИЛ 12 + р40 определяли в сыворотке крови методом ИФА наборами фирмы «Biosource» (Бельгия).

Суммарные ЛТ C4D4E4 и ЛТ В4 в плазме крови определяли методом ИФА наборами фирмы «Neogen corporation» (США).

Определение СЗ и С4 компонентов комплемента проводили тур-бодиаметрическим методом с помощью набора фирмы «DiaSys» (Германия).

Инструментальные методы исследования

Инструментальные методы выполнялись на базе ГБУЗ ПГКБ № 4 (главный врач - Шкадов С.А.) и включали: эзофагогастродуоденоско-пию, УЗИ органов брюшной полости и щитовидной железы, рентгенографию органов грудной клетки и придаточных пазух носа, ЭКГ.

Статистический анализ

Статистический анализ полученных результатов проводился с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.0, а также с применением программы SPSS для проведения дискриминантного и ROC-ана-лизов. Результаты считались статистически значимыми при р < 0,05.

Выбор методов статистической обработки определялся видом анализируемой выборки. При статистическом анализе данных использовались методы сравнения выборок (U-критерий Манна-Уитни), анализ различия между связанными выборками (критерий Вилкоксона). Проверка на нормальность распределения по выборке осуществлялась с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Данные представлены в виде среднего арифметического значения и его средней ошибки (М±ш) и медианы.

Результаты исследований и их обсуждение

Исходя из цели и задач работы, среди пациентов с ХК были отобраны пациенты с ХПК (93 человека), ХАК (90 человек) и ХК с ПЧНА (46 человек). Проведенный анализ распространенности изучаемых форм ХК в г. Пензе и Пензенской области за годовой период выявил, что ХПК встречается в 9,2 %, ХАК - в 45,8 %, ХК с ПЧНА -в 5,8 % случаев.

Длительность заболевания пациентов с ХПК в среднем составила 25,12 ± 3,36 мес. (медиана - 12 мес.), среди них было 20 (21,5 %) мужчин и 73 (78,5 %) женщины. Длительность заболевания у пациентов с ХАК - 63,04 ± 9,60 мес. (медиана - 12 мес.), среди них было 20 (22,2 %) мужчин и 70 (77,8 %) женщин. Длительность заболевания у больных ХК с ПЧНА - 28,07 ± 4,49 мес. (медиана - 18 мес.), среди них было 19 (41,3 %) мужчин и 27 (58,7 %) женщин. Различий по длительности заболевания выявлено не было, и в целом можно заключить, что крапивница, являясь хроническим дерматозом, в большинстве случаев имеет длительное рецидивирующее течение. Женщины преобладали как при психогенной, так и при аутоиммунной формах ХК, однако при ХК с ПЧНА такой тенденции отмечено не было. Полученные результаты можно объяснить меньшей рефрактерностью женщин к воздействию стрессов при психогенной форме, большей склонностью реагирования по аутоиммунному пути при ХАК. Практически равноценное распределение по полу при ХК с ПЧНА объясняется тем, что заболевания выводящих систем, влияющие на этиопа-тогенез данной формы, встречаются в старшей возрастной группе и не зависимы от пола.

Каждая из изученных форм крапивницы характеризовалась частыми обострениями. Клинические проявления у пациентов с ХПК возникали при наличии стрессовой ситуации и имели с ней причинно-следственную связь, при этом установлено, что в спектре причинно-значимых стрессовых ситуаций в основном преобладали: резкое из-

менение социального статуса (30,1 %), актуальные семейные конфликты (21,5 %), конфликтные взаимоотношения на работе (20,4 %), тяжелые заболевания членов семьи (12,9 %). Другие стрессовые факторы, такие как значимая патология сексуальной сферы (7,5 %), смерть близкого человека (4,3 %) и прочие причины (5,4 %), встречались реже. Все последующие обострения при ХПК связаны были с сохранением и персистированием психотравмирующих ситуаций в 73,1 %, которые поддерживали и индуцировали дальнейшие рецидивы. Средний интервал от стрессовой ситуации до манифестации ХПК составил (в условиях сохраняющейся психотравмирующей ситуации) - 43 ± 8,2 дня. Обострения у пациентов с ХАК в 93,9 % случаев были обусловлены рефрактерностью к проводимой стандартной терапии. У всех пациентов с ХК с ПЧНА исходно дебют дерматоза зафиксирован в связи с приемом НПВП, при этом спектр лекарственной непереносимости у каждого пациента был множественным, однако лидирующую позицию занимал аспирин. В последующем в большинстве случаев рецидивы у больных с ХК с ПЧНА связаны были прежде всего с несоблюдением режима элиминации причинных факторов (65,2 %) в связи с неустановленным патогенезом заболевания. У 34,8 % пациентов в последующем не всегда четко прослеживалась связь обострения крапивницы с приемом препаратов группы анальгетиков, что связано с персистирующим хроническим воспалением, обусловленным наличием сопутствующих заболеваний со сходным патогенезом (ХПРС, БА).

ХПК и ХАК характеризуются средней степенью тяжести заболевания, в то время как у значительной части больных с ХК с ПЧНА преобладала тяжелая форма болезни. Различия по степени тяжести между ХПК и ХАК не являются статистически значимыми (тест MannWhitney, р = 0,132). Между ХПК и ХК с ПЧНА, а также между ХАК и ХК с ПЧНА различия статистически значимы (тест Mann-Whitney, р = 0,002 и р = 0,036, соответственно).

Степень тяжести заболевания определялась как сумма баллов при оценке интенсивности зуда и количества волдырей. Оценка этих клинических составляющих при различных формах ХК выявила, что клиническая картина и степень тяжести ХПК обусловлены интенсивным кожным зудом и в меньшей степени количеством высыпаний, в то время как у больных с ХАК и ХК с ПЧНА высыпания превалируют над кожным зудом (рисунок 1).

0 12 3 15

Рисунок 1 - Клинические составляющие (зуд, волдыри) у больных с изученными формами хронической крапивницы

Различия в интенсивности зуда являются статистически значимыми при сравнении пациентов с ХПК и ХАК, равно как и с ХПК и ХК с ПЧНА (тест Mann-Whitney, р = 0,020 и р = 0,001, соответственно). Различия по количеству высыпаний между группами с ХПК и ХАК, а также между группами с ХПК и ХК с ПЧНА также являются статистически значимыми (тест Mann-Whitney, р = 0,001 и р = 0,000, соответственно). Сравнение групп с ХАК и ХК с ПЧНА не выявило достоверных различий по интенсивности зуда и количеству высыпаний (тест Mann-Whitney, р = 0,928 и р = 0,063, соответственно).

Сопутствующая патология в ряде случаев являлась изначальной причиной развития ХК и видоизменяла ее течение. На основании результатов анамнеза и обследования установлено, что у большинства больных с ХПК (53,8 %) преобладала такая нозология, как соматоформ-ная дисфункция, взаимосвязь с которой характеризует данную форму. Данная патология встречалась достоверно чаще при ХПК при сравнении с ХАК и ХК с ПЧНА (двухсторонний точный метод Фишера, р = 0,008 и р — 0,000, соответственно). У больных ХАК часто выявлялись заболевания ЖКТ, патология щитовидной железы (хронический аутоиммунный тиреоидит (ХАИТ) и функционально-структурные изменения щитовидной железы) и ЛОР патология, которые зарегистрированы в 85,6 %, 53,3 % и 60,0 % случаев, соответственно. В 25,6 % случаев выявлены другие аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит (8,9 %), витилиго (16,7 %), влияющие на этиопато-генез ХАК. Изучение уровня гормонов щитовидной железы, выявление антител к тиреопероксидазе, а также УЗИ у больных с изучаемыми формами ХК показало, что ХАИТ встречается статистически достоверно чаще у пациентов с ХАК (41,1 %) по сравнению с больными

ХПК и ХК с ПЧНА (двухсторонний точный метод Фишера, р = 0,000 в обоих случаях), что свидетельствует о патогенетической связи между аутоиммунным тиреоидитом и ХАК. В целом диагностированные различные аутоиммунные заболевания сопровождали ХАК в 66,7 % случаев. Проанализировав хронологические этапы развития ХАК и сопутствующих аутоиммунных заболеваний, можно предположить, что у данной категории больных развивается системный аутоиммунный процесс с полиорганной локализацией. В связи с выявленным сочетанием ХАК с другими аутоиммунными заболеваниями в работе продемонстрировано два различных по клинике, тяжести и исходу возможных варианта формирования ХАК. Впервые показано, что формирование патологического процесса в виде системной патологии является более неблагоприятным вариантом развития заболевания. Тем не менее возможно формирование собственно аутоиммунной крапивницы, патогенез которой обусловлен, вероятно, лишь образованием аутоантител к ЕсеШа рецептору и молекуле ^Е. Так, в исследовании наблюдалось 33,3 % случаев с верифицированным диагнозом ХАК с резко положительной пробой (более 7 мм), но не имеющих ассоциаций с другой аутоиммунной патологией. Сравнение выделенных вариантов ХАК по тяжести и длительности заболевания, а также по длительности и количеству обострений в год выявило достоверные различия подгрупп по данным показателям (тест Мапп-ШЬкпеу, р = 0,000, р = 0,000, р = 0,026 и р = 0,018, соответственно).

Анализ сопутствующей патологии пациентов с ХК с ПЧНА в отличие от пациентов с ХПК и ХАК выявил у них в большинстве случаев (56,4 %) ассоциацию с заболеваниями, имеющими сходный патогенез (ХПРС - в 39,1 %, смешанная БА в - 4,3 % и смешанная БА и ХПРС в 13,0 % случаев) (двухсторонний точный метод Фишера, р = 0,000 - в обоих случаях). Среди больных с ХК с ПЧНА диагностируются два различных варианта формирования непереносимости НПВП -синдром только крапивницы (43,6 %) и системный процесс (56,4 %) -требующие самостоятельного анализа и отдельной классификационной ниши в каждом из двух случаев. Последний, кстати, образует когорту больных с уникальным фенотипом - больных, у которых все клинические признаки протекают тяжело и сочетанно. Количество и длительность обострений, степень тяжести крапивницы при сочетании с ХПРС и БА были достоверно выше, чем у пациентов, имевших только крапивницу (тест Мапп-ШЫшеу, р = 0,006, р = 0,028 и р = 0,029, соответственно). Существенное значение в формировании клинической картины той или иной формы ХК, безусловно, имеет ассоциация с

отеком Квинке. Сочетание с отеком Квинке у всех трех групп больных с ХК было различным. В первой группе такая ассоциация встречалась в 35,5 %, во второй - 41,1 %, и в третьей - 82,6 % случаев. Таким образом, отек Квинке чаще сопровождает ХК с ПЧНА и может являться определенной клинической характеристикой данной формы ХК. Различие достоверно при сравнении больных ХК с ПЧНА и ХПК, а также ХАК (тест Mann-Whitney, р = 0,005, р = 0,031, соответственно).

В ряде случаев механизм развития и клинические проявления ХАК и ХК с ПЧНА формируются на протяжении нескольких лет и развиваются в определенной последовательности. Отмечено, что сопутствующая аутоиммунная патология во всех случаях предшествовала развитию ХАК, формируя определенные клинические особенности выделенного варианта. Определено, что ХАК имела вторичное развитие практически у всех больных, причем длительность течения ХАИТ до развития ХАК составила в среднем 5,3 года, витилиго -12,2 года, ревматоидного артрита - 4,2 года, что в дальнейшем и привело к развитию полиорганного патологического процесса. Сопутствующие заболевания, выявленные при ХК с ПЧНА - ХПРС и смешанная БА, составляющие астматической триады - не случайное совпадение симптомов, а патогенетически связанная патология. Так, у пациентов, имеющих данное сочетание, выявлено, что в 57,7 % случаев имелось развитие вначале ХПРС и БА, а в 42,3 % случаев развитие крапивницы предшествовало появлению данной патологии. При этой форме крапивницы ХПРС и смешанная Б А развивались за 10 лет до дебюта крапивницы, в то же время в ряде случаев крапивница за 3,7 года предшествовала формированию этой патологии.

Для выявления диагностической ценности внутрикожной пробы с аутосывороткой было обследовано 166 человек с ХК. Проведенный анализ пробы с аутосывороткой подтвердил, что данная проба является диагностическим критерием ХАК, поскольку диаметр пробы 7 мм и более в этой группе ХК встречался в 84,4 %, диаметр пробы от 4,5 до 6,5 мм - 15,6 % случаев, в то время как сомнительные и отрицательные результаты пробы выявлены только у пациентов ХПК и ХК с ПЧНА (сомнительный - у 12,8 % больных ХПК и у 41,4 % больных ХК с ПЧНА, отрицательный - у 87,2 % больных с ХПК и у 41,4 % больных ХК с ПЧНА). Однако обращает на себя внимание факт, что все же у 17,2 % больных ХК с ПЧНА зафиксирован положительный результат пробы от 4,5 до 6,5 мм (рисунок 2). Этот результат свидетельствует о сочетании двух механизмов: аутоиммунного и нарушения метаболизма арахидоновой кислоты.

Рисунок 2 - Результаты внутрикожной пробы с аутосывороткой

Примечание: 1 -я группа - больные с психогенной крапивницей; 2-я группа -больные с аутоиммунной крапивницей; 3-я группа - больные крапивницей с повышенной чувствительностью к ненаркотическим анальгетикам.

В рамках настоящего исследования пациенты со всеми формами ХК проходили анкетирование по шкале Гольдберга для выявления тревожных расстройств. Было доказано, что у больных с ХПК отмечается самый высокий уровень тревоги (почти втрое выше, чем у пациентов с ХАК и ХК с ПЧНА), что является основной чертой личности пациентов данной группы. Среднее значение данного показателя в группе с ХПК - 6,00 балла (медиана - 6 баллов) (клинически значимая тревога), в то время как в группе с ХАК - 2,43 балла (медиана - 2 балла), ХК с ПЧНА - 2,30 балла (медиана - 2 балла) (отсутствие клинически значимых тревожных расстройств). Различия достоверны между группами с ХПК и ХАК, а также - с ХПК и ХК с ПЧНА (тест MannWhitney, р = 0,000 - в обоих случаях). Группы с ХАК и ХК с ПЧНА по степени выраженности тревожных расстройств достоверно не отличаются (тест Mann-Whitney, р = 0,789). Максимально выраженный уровень тревожных расстройств - одна из клинических характеристик психогенной формы ХК в отличие от ХАК и ХК с ПЧНА. Можно предполагать, что именно у больных с ХПК присутствие сомато-формных и тревожных расстройств и есть важная причина особенностей клинических проявлений крапивницы. Возможно, конституциональные особенности личности и реагирования на стрессовые ситуации у данной категории пациентов и определяют у них развитие именно такого варианта психогенного заболевания в виде ХК.

В настоящем исследовании впервые была получена возможность сопоставить нейроиммунные нарушения у больных всех трех форм ХК. Значительный интерес представляло определение уровня субстанции у пациентов изучаемых групп. Наиболее высокая концентрация SP выявлена у больных с ХПК - 8,46 ± 0,95 нг/мл (медиана - 3,20), поэтому можно считать, что в развитии данной формы этот нейропеп-тид играет важную роль. В то же время при других изученных формах ХК изменение этого показателя не имело решающего значения и практически не отличалось от значения у здоровых доноров -0,026 ± 0,02 нг/мл, составив в группе больных с диагнозом ХАК 0,006 ± 0,005 нг/мл, в группе больных с Ж с ГТЧНА - 0,002 ± ± 0,001 нг/мл (медиана - 0,00 - во всех случаях). Выявленные различия между группой с ХПК и группами с ХАК и Ж с ПЧНА, а также здоровых доноров по уровню SP являются статистически значимыми (тест MannWhitney, р = 0,000 - во всех случаях), в то время как группы с ХАК и Ж с ПЧНА по уровню SP не различаются (тест Mann-Whitney, р = 0,894). С учетом полученных данных можно предположить, что в основе ХПК лежат как изменения функций иммунной системы, так и эмоциональные реакции на существование болезни, т.е. комбинированные изменения иммунной и нервной систем. Поскольку известно, что функционирование пептидергической системы, к которой относится SP, в значительной мере определяется пептид-гидролазами, интерес представляло изучение активности фермента АПФ в деградации этого нейропептида у больных с ХПК. Дополнительным доказательством, указывающим на включение нейрогенных звеньев и, в частности SP в патогенез ХПК, является достоверное увеличение активности данного фермента до 37,37 ± 1,83 нМоль продукта реакции на 1 мг белка за 1 мин инкубации по сравнению с группой здоровых доноров -22,29 ± 0,53 нМоль продукта реакции на 1 мг белка за 1 мин инкубации (тест Mann-Whitney, р = 0,003).

Общим критериальным признаком активации гуморального звена иммунитета для кожных форм аутоиммунной патологии и, в частности ХАК, является появление в крови полиспецифических аутоан-тител, принадлежащих к широкому кругу семейств. Подтверждением этого является выявленное достоверное повышение у больных ХАК АтДНК до 27,55 ± 9,62 ME/мл по сравнению с здоровыми донорами (5,83 ± 0,64 ME/мл) (тест Mann-Whitney, р = 0,010). Из литературы известно, что у больных с Ж часто обнаруживается высокий титр АтТПО и АтТГ, по одним данным, в 26,7-27 % случаев [А. Р. Kaplan, 2004; F Cebeci et al., 2006; M. Boguniewicz, 2008; S. Gangemi et al.,

2009], по другим данным - в 46,1 % случаев [Е. А. Больц, 2012]. В связи с этим в ходе дальнейшей работы определенный интерес представлял анализ уровня АтТПО, который показал, что у пациентов с ХАК уровень АтТПО достоверно повышен по сравнению с больными с ХПК, ХК с ПЧНА, а также здоровыми донорами (тест Mann-Whitney, р = 0,000, р = 0,002, р = 0,004, соответственно). Содержание АтТПО при ХПК в среднем составило 17,09 ± 3,50 ME/мл (медиана - 11,60), при ХК с ПЧНА - 27,66 ± 11,28 ME/мл (медиана - 10,00), в то время как при ХАК - 66,65±12,28 ME/мл (медиана - 37,50). У здоровых людей уровень АтТПО составил 12,65 ± 1,62 ME/мл (медиана - 14,00). Исходя из собственных результатов, полученных на большой выборке пациентов, можно константировать, что высокий уровень АтТПО связан именно с аутоиммунным вариантом течения болезни, а значительная доля пациентов с высоким уровнем антитиреоидных антител при ХАК объясняется поликлональной активацией B-клеток при со-четанной аутоиммунной патологии. По-видимому, эта иммунообу-словленная эндокринопатия причинно связана с развитием ХАК. В связи с тем, что именно аутоантитела являются одним из диагностических критериев аутоиммунных заболеваний, их высокий титр у пациентов с ХАК позволяет подтвердить аутоиммунный механизм развития. Таким образом, для диагностики аутоиммунной формы необходимо рутинное определение уровня антитиреоидных антител наряду с исследованием гормонов щитовидной железы и проведением УЗИ.

Одним из маркеров аутоиммунного воспаления является СРБ. В проведенном исследовании больные с ХАК по сравнению с пациентами с ХПК, ХК с ПЧНА и здоровыми донорами имели достоверно повышенный СРБ - 6,40 ± 0,40 мг/л (медиана-5,00) (тест Mann-Whitney, р = 0,018, р = 0,028, р = 0,006, соответственно). В группе больных с ХПК и ХК с ПЧНА высокий уровень СРБ не отмечен, он составил, соответственно, 4,76 ± 0,45 мг/л (медиана - 4,00) и 4,81 ± 0,45 мг/л (медиана - 4,00). Средний уровень СРБ у здоровых - 3,78 ± 0,25 мг/л (медиана - 4,00).

Кроме того, гиперактивация В-звена выражается в повышении количества ЦИК. Отмечено достоверное увеличение в крови ЦИК 3 % у больных с ХАК, со средним значением - 29,12 ± 1,40 у/е (медиана-28,00) по сравнению с больными ХПК - 22,34 ± 2,05 у/е (медиана -19,00) и ХК с ПЧНА - 21,83 ± 2,70 у/е (медиана - 18,00) и здоровыми донорами - 22,84 ± 2,67 у/е (медиана - 22,00) (тест Mann-Whitney, р = 0,003, р = 0,004, р = 0,038, соответственно). Средний уровень ЦИК 4 % в группе больных ХАК достоверно повышен, составил

57,28 ± 2,29 у/е (медиана - 58,00), в то время как у больных ХПК -49,94 ± 2,94 у/е (медиана - 49,00), у больных ХК с ПЧНА - 48,79 ± 3,29 у/е (медиана - 47,00), у здоровых доноров - 49,26 ± 3,68 у/е (медиана -50,00) (тест Mann-Whitney, р = 0,047 - во всех случаях). Не было отмечено достоверных различий по ЦИК 3 и 4 % между группами больных ХПК и ХК с ПЧНА (тест Mann-Whitney, р = 0,580 и р = 0,834, соответственно).

В исследовании выявлено, что у больных с ХАК наблюдался резкий всплеск сывороточного содержания СЗ и С4 компонентов комплемента, что является отражением активного формирования картины аутоиммунного синдрома. Средний уровень СЗ компонента комплемента у больных с ХПК составил 131,00 ± 6,37 мг/дл (медиана -126,00), у больных ХАК - 174,54 мг/дл (медиана - 173,50), у больных ХК с ПЧНА - 135,54 ± 10,29 мг/дл (медиана - 127,00), у здоровых доноров - 132,91 ± 9,52 мг/дл (медиана - 128,00). При сравнительном анализе оказалось, что достоверные различия в показателе имеются между больными с ХАК и пациентами с ХПК и ХК с ПЧНА (тест MannWhitney, р = 0,006 и р = 0,039, соответственно). Средний уровень С4 компонента комплемента у больных с ХПК составил 20,58 ± 1,96 мг/дл (медиана - 18,50), у больных ХАК - 31,19 ± 3,83 мг/дл (медиана - 26), у больных ХК с ПЧНА - 22,17 ± 3,02 мг/дл (медиана - 20,50), у здоровых доноров - 20,20 ± 1,79 мг/дл (медиана - 20,00). При сравнительном анализе оказалось, что достоверные различия в показателе имеются между больными ХАК и больными ХПК и ХК с ПЧНА (тест Mann-Whitney, р = 0,025 и р = 0,048, соответственно). Между ХПК и ХК с ПЧНА достоверных различий по уровню СЗ и С4 компонентов комплемента не было (тест Mann-Whitney, р = 0,607, р = 0,703, соответственно). Повышение СЗ и С4 в группе больных с ХАК является достоверным по сравнению с группой здоровых (тест Mann-Whitney, р = 0,048 - в обоих случаях). Следовательно, можно сделать заключение, что увеличенный уровень СЗ и С4 компонентов комплемента характерен для ХАК в отличие от других изученных форм ХК. Полученные результаты свидетельствуют о вовлечении комплемент-опосредованного механизма в патогенез ХАК.

Концентрируемые в сыворотке крови аутоантитела независимо от специфичности обусловливают формирование аутоиммунного процесса, что находит подтверждение в данном исследовании. Исходя из полученных результатов, аутоиммунный механизм развития ХАК подтверждается достоверным повышением уровня компонентов комплемента, ЦИК, СРБ, АтДНК, АтТПО. Эти показатели могут также

являться маркерами данной формы ХК. Таким образом, развернутая картина классического аутоиммунного синдрома, наблюдаемая у пациентов с ХАК, включает в себя сочетанные признаки полиморфной клинической симптоматики и характерные иммунологические нарушения.

Интерес представляло оценить значения показателей JIT у пациентов всех трех групп с ХК. Оказалось, что между изученными формами ХК имелось существенное достоверное различие в показателях. У больных с ХК с ПЧНА отмечено максимальное повышение показателей ЛТ, иллюстрирующих развитие у данной группы пациентов непереносимость препаратов этой группы. Проведение множественных сравнений с использованием критерия Mann-Whitney позволило установить, что концентрация суммарных JTT C4D4E4 была наибольшей у больных с ХК с ПЧНА - 2,00 ±0,18 нг/мл (медиана - 1,70), что достоверно выше, чем у больных с ХПК - 0,61 ± 0,04 нг/мл (медиана -0,60) и ХАК - 0,92 ± 0,08 нг/мл (медиана - 0,80), а также у здоровых добровольцев - 0,58 ± 0,07 нг/мл (медиана - 0,60) (тест MannWhitney, р = 0,000 - во всех случаях). Также у больных ХК с ПЧНА отмечался повышенный уровень ЛТ В4, составляющий 14,43 ± 0,63 нг/мл (медиана-14,40), что было достоверно выше, чем у больных ХПК-1,52 ± 0,12 нг/мл (медиана - 1,40), ХАК - 8,04 ±0,63 нг/мл (медиана -8,40) (тест Mann-Whitney, р = 0,000 - в обоих случаях) и у здоровых добровольцев - 1,42 ± 0,20 нг/мл (медиана - 1,40) (тест MannWhitney, р = 0,000). Как показал анализ собственных клинико-ла-бораторных данных, цистеиновым JIT принадлежит ключевая роль в патогенезе развития лишь определенной формы ХК. Также в рамках исследования интерес представляло изучить в качестве группы сравнения лейкотриеновый статус у больных со смешанной Б А с XI IPC, при этом показатели суммарных JIT C4D4E4 составили 2,12 ± 0,24 нг/мл (медиана - 1,70) и ЛТ В4 - 15,66 ± 0,70 нг/мл (медиана - 15,85). Поэтому не удивительно, что не было получено отличий по данным показателям у больных с БА в сочетании с ХПРС по сравнению со значениями у больных с ХК с ПЧНА (тест Mann-Whitney, р = 0,965 для ЛТ C4D4E4 и р = 0,139 для ЛТВ4) (рисунок 3).

Оценить различия было важно, так как известно, что ЛТ могут высвобождаться под действием различных стимулов. Также проведено сравнение значений этих показателей в выделенных клинических вариантах ХК с ПЧНА. Достоверных различий в уровне суммарных ЛТ C4D4E4 и В4 у больных крапивницей в виде монозаболевания и крапивницей в составе симптомокомплекса с БА и ХПРС выявлено не было (тест Mann-Whitney, р = 0,603 и р = 0,965, соответственно).

i

ш B4

i! II * C4IJ4E4

................ ............... ............. я

,ЯК' ' ISil" л (i*. 1 l ,i яша .

ХПК ХАК ХКсПЧНА БАсХПРС Здоровые

Рисунок 3 - Сравнительная оценка значений лейкотриенов у больных с различными формами хронической крапивницы, бронхиальной астмой и хроническим полипозным риносинуситом и у здоровых доноров

Развитие хронического воспалительного процесса в коже сопровождалось изменениями цитокинового профиля соответственно каждой форме ХК. Выбор цитокинов был основан на определенных теоретических предпосылках. Описанные в публикациях исследования экспериментальных моделей выявили стимулирующее влияние SP на ряд цитокинов [К. Karimi et al., 2000; А. V. Delgado et al., 2003; А. V. Delgado et al., 2009; J. Zhuang et al., 2011].

При ХПК выявлено резкое повышение цитокинов ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-12, снижение ИЛ-1, уровень IFNy не изменялся. При этом уровни исследованных цитокинов коррелировали с уровнем SP, что предполагает существование взаимосвязи между концентрацией вышеуказанных цитокинов и нейромедиатора. Так, исследование уровня ИЛ-1 выявило, что данная форма крапивницы может развиваться при относительно низкой концентрации этого цитокина на системном уровне — 195,74 ± 27,67 пг/мл (медиана - 204,0), в то время как в группе здоровых доноров показатель составил 313,65 ± 37,32 пг/мл (медиана -390,50). Выявленное различие между группами статистически достоверно (тест Mann-Whitney, р = 0,004). Результаты анализа ИЛ-4 показали его увеличение до 110,36 ± 17,65 пг/мл (медиана - 73,80) по сравнению со значением в группе здоровых людей - 1,60 ± 0,43 пг/мл (медиана - 0,00) (тест Mann-Whitney, р = 0,000). Исследование содержания ИЛ-6 в сыворотке крови при ХПК выявило высокие концентрации -78,82 ± 11,52 нг/мл (медиана - 38,25). В группе здоровых уровень ИЛ-6 составил 30,74 ± 4,60 нг/мл (медиана - 18,05). Выявленное различие между группами статистически достоверно (тест Mann-Whitney,

р = 0,049). Исследование уровня ИЛ-12 выявило увеличение до 24,57 ± 2,79 пг/мл (медиана - 27,50) в отличие от здоровых доноров -11,20 ± 1,51 пг/мл (медиана - 11,60). Выявленное различие между группами статистически достоверно (тест Mann-Whitney, р = 0,005). Исследование INFy показало отсутствие изменений по данному показателю - 10,00 ± 2,29 пг/мл (медиана - 12,1) по сравнению с группой здоровых - 8,42 ± 3,99 пг/мл (медиана - 0,50 пг/мл). Различие между группами статистически недостоверно (тест Mann-Whitney, р = 0,127). Полученные данные о нейроиммунных связях позволяют отводить существенную роль нейрогенному воспалению в патогенезе ХПК. Цитокины являются многофункциональными неспецифическими медиаторами, но при ХПК выявлен определенный дисбаланс цитокино-вой сети, который можно объяснить взаиморегулирующими влияниями между нейропептидом и цитокинами.

Таким образом, основой патогенеза ХПК является повышение уровня SP в результате стрессорного воздействия и, как следствие, вовлечение в каскад воспалительной реакции ряда цитокинов. Рутинное исследование уровня SP при подозрении на психогенную форму крапивницы наряду с применением опросника уровня тревожных расстройств является целесообразным у всех больных с ХК для диагностики психогенной формы.

У больных с ХАК наблюдались несколько иные изменения цито-кинового профиля, а именно, повышение уровней ИЛ-10, ИЛ-4, IFNy. В механизме аутоиммунного воспаления у больных с ХАК важную роль играет INFy, который выделяется преимущественно Thl лимфоцитами. В наших исследованиях его уровень у больных с ХАК составил 48,47 ± 8,19 пг/мл (медиана- 43,10 ), в то время как в группе здоровых - 8,42 ± 3,99 пг/мл (медиана - 0,50). Различие между группами статистически достоверно (тест Mann-Whitney, р = 0,000). У больных с аутоиммунным механизмом развития, вероятно, активируются преимущественно Thl лимфоциты, обеспечивая, таким образом, высокое содержание и активность этого фактора. В ходе исследования доказано, что аутоиммунное воспаление способствует повышению уровня ИЛ-10 до 23,08 ± 14,35 пг/мл (медиана - 1,75), что приводит к дальнейшей активации процесса. Уровень ИЛ-10 в группе здоровых - 0,00 ± 0,00 пг/мл (медиана - 0,00). Выявленное различие между группами статистически достоверно (тест Mann-Whitney, р = 0,000). Таким образом, у больных с ХАК концентрация в крови значительной части цитокинов, в особенности IFNy и ИЛ-10, обнаружила тенденцию к росту, что согласуется с данными других авторов [Dos J. С. Santos et al., 2008;

С. Y. Jin, 2008], продемонстрировавших повышенное содержание этих цитокинов при ХК с аутоиммунным механизмом развития. Однако, кроме того, имелось повышение уровня ИЛ-4 до 85,33 ± 17,11 пг/мл (медиана - 78,00) по сравнению со здоровыми донорами (тест MannWhitney, р = 0,000). В отношении данного цитокина полученные результаты совпадают с мнением Luquin de M. Е. Carlos [Luquin de Carlos M. E., 2004], но не согласуются с данными других исследователей, которые продемонстрировали снижение данного показателя [Dos Santos J. С., 2008]. Выявлено недостоверное снижение уровня ИЛ-6 в группе больных ХАК - 17,89 ± 2,91 нг/мл (медиана - 15,45) по сравнению со здоровыми ^ 30,74 ± 4,60 нг/мл (медиана - 18,05) (тест Mann-Whitney, р = 0,065).

У больных с ХК с ГГЧНА показатели цитокинового профиля характеризовались следующими изменениями. Зарегистрировано достоверное повышение уровня IFNy, составившее — 23,04 ± 3,04 пг/мл (медиана - 19,90), по сравнению со здоровыми донорами (тест MannWhitney, р = 0,000). Кроме того, были достоверно повышены значения цитокинов ИЛ-10 и ИЛ-4, составив 14,23 ± 6,98 пг/мл (медиана - 7,85) и 2,47 ± 0,30 пг/мл (медиана - 2,50) по сравнению со здоровыми донорами (тест Mann-Whitney, р = 0,050, р = 0,000, соответственно). Средний уровень ИЛ-17 в группе больных ХК с ПЧНА составил 5,90 ± 3,36 пг/мл (медиана - 1,60), в группе здоровых - 3,74 ± 0,83 пг/мл (медиана - 3,30), различия между группами не являются достоверными (тест Mann-Whitney, р = 0,647). Исходя из этого можно заключить, что функционально активные цитокины способствуют развитию и поддержанию воспалительного процесса при ХК с ПЧНА.

Проведенный сравнительный анализ по группам выявил определенные закономерности изменения цитокинового профиля при каждой форме ХК. У больных с ХАК имело место максимальное повышение IFNy по сравнению с больными ХПК и ХК с ПЧНА (тест MannWhitney, р = 0,000 и р = 0,011, соответственно). У пациентов с ХАК наиболее ярко прослеживается феномен мгновенного ответа на аутоанти-ген в виде способности к повышенной секреции IFNy. Результаты настоящей работы подтверждают мнение о том, что IFNy - ведущий ци-токин в механизме аутоиммунного воспаления. Следует отметить, что у больных с ХПК и ХАК по уровню ИЛ-4 не было существенных различий, хотя максимальное значение ИЛ-4 нами зафиксировано в группе с ХПК (тест Mann-Whitney, р = 0,970). Группы больных ХПК и ХАК достоверно различаются по уровню ИЛ-6 (тест Mann-Whitney, р = 0,001). При ХПК имеется наиболее значительное повышение данного параметра. Группы больных с ХАК и ХК с ПЧНА достоверно

различаются по уровню ИЛ-10 (тест Mann-Whitney, р = 0,048). Максимальное значение ИЛ-10 определено у больных с ХАК, но изменение данного показателя может иметь место и при ХК с ПЧНА.

В дальнейшем для статистической оценки полученных различий между формами крапивницы и возможности их использования как критериев для установления диагноза (ХПК, ХАК, ХК с ПЧНА) был проведен дискриминантный анализ. Поскольку применение уравнения дис-криминантной функции в клинической практике является неудобным, проведена клиническая адаптация анализа с вычислением некоторых пороговых значений показателей на основании исследования ROC-кривых для каждой группы.

Для показателя «субстанция Р» пороговым значением явился уровень 0,02 нг/мл, для показателя «уровень тревожных расстройств» пороговым значением оказалось - 5 баллов, на основании которых можно диагностировать психогенную форму с достоверностью 76,4 %, что является вполне допустимым. Исходя из проведенного математического анализа, для диагностики ХПК предлагается использовать следующие критерии:

- уровень субстанции Р - 0,02 нг/мл и выше;

- уровень тревожных расстройств — 5 баллов и выше.

Чувствительность в таком случае составляет 76,4 %, специфичность - 80,75 %. Таким образом, если у пациента уровень SP будет выше 0,02 нг/мл и степень тревожных расстройств составит не менее 5 баллов, психогенная форма крапивницы может быть верифицирована в 76,4 % случаев.

В качестве дополнительных критериев следует учитывать:

- связь с психотравмирующей ситуацией;

- наличие выраженного кожного зуда;

- наличие соматоформных расстройств.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о правомерности выделения ХПК в отдельную форму и возможности отграничения ее от иных клинических вариантов ХК.

На основании ROC-анализа для дифференциальной диагностики ХАК было принято решение пороговым значением диаметра пробы принять 6,5 мм. Таким образом, для проведения дифференциальной диагностики аутоиммунной формы ХК необходимо использовать следующие основные критерии:

- положительный результат пробы с аутосывороткой - 6,5 мм и выше (для удобства применения в практическом здравоохранении был оставлен показатель - 7 мм и более);

- наличие хронического аутоиммунного тиреоидита.

При таком диаметре пробы чувствительность теста составит 97,8 %, специфичность теста - 100 %.

Изменения показателей аутоиммунного воспаления (повышенный уровень компонентов СЗ и С4 комплемента, АтТПО, СРБ, ЦИК 3 %, ЦИК 4 %) служат дополнительными критериями.

ROC-анализ был проведен и для некоторых параметров ХК с ПЧНА. На основании проведенного ROC-анализа было принято решение пороговым значением уровня JIT В4 принять 2,35 нг/мл, при этом чувствительность и специфичность теста будут составлять 95,7 %. Пороговым значением уровня JIT C4D4E4 решено принять 0,85 нг/мл, при этом чувствительность теста составит 82,6 %, специфичность — 87,0 %. Определены чувствительность и специфичность совокупности тестов, т.е. если у пациента уровень JIT В4 будет выше 2,35 нг/мл, а уровень суммарных ЛТ C4D4E4 составит не менее 0,85 нг/мл, ХК с ПЧНА может быть верифицирована в 79,0 % случаев. Таким образом, разработаны и внедрены в широкую клиническую практику новые дифференциально-диагностические подходы к ведению больных с ХК.

На основании полученных результатов обследования, в соответствии с целью и задачами работы, был проведен анализ клинической и иммунологической эффективности двух подходов к лечению у больных с ХПК, в связи с чем пациенты с диагнозом ХПК были разделены на две группы: первая группа пациентов (30 человек - группа сравнения) получала традиционное лечение с использованием АГП 2-го поколения, вторая группа (60 человек - основная группа) - монотерапию препаратом гидроксизин. Исходными предпосылками для выбора именно данного препарата были следующие сведения. Гидроксизин — это антигистаминный препарат первого поколения, обладающий наиболее мощным противозудным и седативным влиянием, что важно при лечении стресс-индуцированной крапивницы. Кроме того, препарат обладает умеренной анксиолитической активностью и угнетает активность определенных субкортикальных зон. Лекарство не вызывает психической зависимости и привыкания. Был проведен анализ сопоставимости пациентов, включенных в подгруппы терапии. Анализ клинической и иммунологической эффективности методов терапии проводили с учетом динамики основных симптомов заболевания, уровня тревожных расстройств, на основании оценки отдаленных результатов лечения и длительности ремиссии, изменения уровня SP и цитокинов. Проведенный сравнительный анализ эффективности лечения, оцениваемой в баллах, выявил существенные различия в группах. В группе больных, пролеченных препаратом гидро-

ксизин, преобладали хороший и отличный эффект от проведенного лечения. Напротив, в группе больных, получавших стандартную терапию, преобладали удовлетворительные и неудовлетворительные результаты (рисунок 4).

Гидроксизпн

Стандартная терапия

О,OK 10,0% 20,0% 30,0% -10,0% 50,0%

в отличный результат

и хороший результат

І удовлетворительный результат

Щ неудовлетворительный результат

Рисунок 4 - Результаты лечения больных психогенной формой хронической крапивницы гидроксизином и стандартной терапией

При балльной оценке клинической эффективности данных методов лечения получилось, что доля отличных и хороших результатов при терапии гидроксизином выше, чем при традиционном методе лечения (тест Mann-Whitney, р = 0,000). Сравнительная оценка длительности ремиссии после лечения показала, что группы больных, пролеченных препаратом гидроксизин и получавших стандартную терапию, достоверно различаются (тест Mann- Whitney, р = 0,000).

Средний уровень SP до лечения гидроксизином составлял 9,28 ± 1,22 нг/мл, после лечения - 0,47 ±0,12 нг/мл. Данное различие является статистически значимым (Wilcoxon's test, р = 0,000). Средний уровень SP на фоне стандартной терапии до лечения составил 6,88 ± 1,47 нг/мл, после - 2,40 ± 0,90 нг/мл. Данное различие также является статистически значимым (Wilcoxon's test, р = 0,005), однако снижение данного показателя менее выражено, чем па фоне терапии гидроксизином (рисунок 5). Таким образом, у больных с ХПК, которая сопровождается достоверным повышением концентрации SP в сыворотке крови, на фоне терапии выявлена стабилизация уровня нейромедиатора и тенденция к нормализации показателя.

Станда ртш я Гидроксвдин i ерапня

Рисунок 5 - Динамика изменения уровня субстанции Р до и после лечения

В рамках исследовательской работы был проведен анализ особенности секреции цитокинов до и после лечения гидроксизином. Однако на фоне улучшения клинической картины в полной степени не достигается стабилизация межклеточных взаимодействий, лежащих в основе патогенеза ХПК. Впервые установлено, что применение гидроксизина у больных с ХПК характеризуется клинико-иммунологи-ческой эффективностью, связанной с восстановлением баланса продукции не только SP, но и цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-6. После терапии гидроксизином произошло достоверное снижение показателей ИЛ-4 с 111,52 ± 24,76 пг/мл до 57,14 ± 8,88 пг/мл (Wilcoxon's test, р = 0,001). Показатель ИЛ-6 снизился с 68,82 ± 12,17 пг/мл до 32,74 ± 3,38 нг/мл (Wilcoxon's test, р = 0,000), в то время как показатели ИЛ-12, IFNy и ИЛ-1 существенно не изменились после проведенного лечения (Wilcoxon's test, р = 0,570, р = 0,062, р = 0,142, соответственно). Результаты этого раздела работы свидетельствуют об обратимости ней-роиммунных нарушений при ХПК, развивающейся на фоне стрессовых ситуаций. С практической точки зрения представляется важным, что использование препарата с седативным компонентом (гидрокси-зин) по эффективности воздействия на клинические исходы этой формы заболевания превосходит стандартный метод. Необходимо отметить отсутствие каких-либо серьезных реакций у больных на введение препарата, за исключением седативного компонента, который в данном случае имеет положительный эффект. Таким образом, на фоне лечения гидроксизином отмечен хороший ответ на проводимую терапию, что выражалось в купировании симптомов заболевания, снижении показателей нейрогенного воспаления (концентрации SP и цитокинов), уменьшении уровня тревожных расстройств.

Проведенные исследования открыли перспективы для поиска и создания новых путей терапевтических воздействий на больных с крапивницей с учетом значения аутоиммунного механизма развития. В соответствии с задачами работы для изучения сравнительной эффективности различных методов лечения из больных ХАК были сформированы группы из 13 пациентов, получавших стандартную терапию, 15 пациентов — плазмаферез, 31 пациента - метотрексат и 34 пациентов - «Габриглобин-1цО». Критериями оценки были динамика клинических (изменение пробы с аутосывороткой, количества высыпаний, интенсивности зуда и длительности ремиссии) и иммунологических показателей. С применением иммунотропной терапии связывают перспективы достижения максимально долгосрочной ремиссии при тяжелом упорном течении ХАК, резистентной к традиционным методам лечения. Иммунокорригирующее действие плазмафереза реализуется следующими механизмами: элиминацией избытка ЦИК и продуктов тканевого распада; восстановлением активности Т-лимфоцитов; усилением фагоцитарной активности ней-трофилов; нормализацией энергетических ферментов лимфоцитов. Метотрексат — препарат из группы антиметаболитов, является мощным иммуносупрессором, ингибирующим образование антител. «Габриглобин-^О» - это стерильный высокоочищенный препарат полученный из плазмы доноров, отвечающий всем требованиям ВОЗ, предъявляемым к внутривенным иммуноглобулинам, и выгодно отличающийся от других подобных препаратов наибольшим содержанием мономерного иммуноглобулина О с сохраненным Рс-фраг-ментом, полным отсутствием агрегатов и распределением антител, соответствующим территориальным особенностям. Проведенным исследованием доказано, что терапия с применением препарата «Габриглобин-^С» имеет самую высокую клиническую эффективность по сравнению с метотрексатом, плазмаферезом и стандартной терапией. Так, после курса лечения «Габриглобином-^О» эффективность терапии с учетом отличных и хороших результатов составила 64,7 %, метотрексатом - 20,69 %. При использовании плазмафереза наблюдались только хорошие результаты - 13,33 %, отличных не зафиксировано, при стандартной терапии отмечались только удовлетворительные (46,15 %) и неудовлетворительные (53,85 %) результаты (рисунок 6).

■ отличный результат

ш хороший результат

ш удовлетворительный результат

ш неудовлетворительный результат

Стандартная терапия

Плазмаферез

Метотрексат

Габриглобнн-

IgG

155,17

0,00% 20,00% 40,00% 60,00%

53.85%

Рисунок 6 — Оценка эффективности проводимой терапии у больных с хронической аутоиммунной крапивницей

Кроме того, в группах пациентов, получавших «Габриглобин^С» и метотрексат, было отмечено значительное уменьшение диаметра пробы с аутосывороткой после проведенного лечения, в то время как на фоне лечения плазмаферезом данный показатель после лечения снизился незначительно, а при применении стандартной терапии -несколько увеличился, что, возможно, связано с активацией аутоиммунного процесса (рисунок 7).

22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 -2

Рисунок 7 - Динамика изменения диаметра пробы с аутосывороткой до и после лечения у больных с хронической аутоиммунной крапивницей в зависимости от вида проводимой терапии

диаметр пробы до лечения

Outliers

диаметр пробы после лечения

Outliers

й,

]ф

Габриглобин-lgG Метотрексат

Плазмаферез Стандартная терапия

Вид терапии

Важно и то, что максимальная длительность ремиссии наблюдалась также среди пациентов, получавших «Габриглобин-IgG», со средним значением 9,35 месяца, в то время как длительность ремиссии после лечения метотрексатом составила - 5,23 месяца, плазмафе-резом - 2,93 месяца, стандартной терапии - 2,77 месяца. Данное различие является статистически достоверным (тест Mann-Whitney, р = 0,000 - во всех случаях). Проведенный повторно курс лечения «Габриглобином-IgG» 6 пациентам с неудовлетворительным результатом первоначального лечения (17,65 %) не дал положительного эффекта всего в двух случаях (33,33 %). Важно отметить, что при использовании метотрексата эффективность терапии была также достаточно высокой, но лечение сопровождалось существенными побочными реакциями, тогда как при лечении «Габриглобином-IgG» эти явления были незначительны и не носили системного характера, т.е. препарат характеризовался максимальной безопасностью. Поскольку терапия препаратом «Габриглобин-IgG» впервые используется для лечения больных с ХАК (патент на изобретение № 2011101058/15 (001314) от 12.01.2011 г., авторы В. А. Алешкин, Б. А. Молотилов, А. Г. Лютов, Е. А. Орлова, Л. И. Новикова, С. С. Бочкарева), представляло интерес оценить его эффективность в зависимости от системности аутоиммунного процесса. Межгрупповые различия в клинических признаках и сопутствующих заболеваниях в виде двух клинических вариантов ХАК, описанных выше, нашли отражение и в эффективности лечения «Габриглобином-IgG». Из группы больных с системными проявлениями 20 человек были пролечены «Габриглобином-IgG», средняя эффективность лечения составила 5,32 ± 0,52 балла (медиана — 6,00 баллов). 14 человек с ХАК без сопутствующих заболеваний также получали «Габриглобин-IgG», средняя эффективность лечения составила 7,25 ± 0,57 балла (медиана - 7,00 баллов). Таким образом, эффективность лечения «Габриглобином-IgG» больных с ХАК с системными проявлениями была достоверно ниже (тест Mann-Whitney, р = 0,023), чем при ХАК без сопутствующих аутоиммунных процессов, хотя, безусловно, препарат оказывал положительное влияние в обеих подгруппах. Данный факт можно объяснить вовлечением множественных патологических механизмов при системном аутоиммунном процессе, которые, разумеется, повлияли на конечный исход лечения.

Несмотря на известный из литературы многолетний опыт использования «Габриглобина-IgG» при других заболеваниях, механизмы его воздействия на иммунную систему имеют недостаточное объяснение. По нашим данным, у больных с ХАК на фоне лечения «Габриглобином-IgG» наблюдалось снижение величины показателей аутоим-

мунного воспаления, а именно, АтТПО, ЦИК, СРБ, и изменение цито-кинового баланса. Таким образом, выявлено, что «Габриглобин-IgG» обладает выраженным противовоспалительным действием. После лечения «Габриглобином-IgG» было отмечено достоверное снижение сывороточного IFNy с 38,50 ± 7,52 пг/мл до 7,84 ± 2,55 пг/мл и параллельное снижение показателей ИЛ-4 с 63,70 ± 30,55 пг/мл до 3,54 ± ±2,32 пг/мл, ИЛ-10 с 37,83 ± 22,5 пг/мл до 0,26 ± 0,26 пг/мл (Wilcoxon's test, р = 0,018, р = 0,043, р = 0,043, соответственно). Таким образом, оценивая с иммунологических позиций эффективность «Габриглобина-IgG», необходимо отметить, что применение его для лечения больных с ХАК, с одной стороны, оказывает положительное влияние на цитокиновую продукцию, а с другой, важно подчеркнуть его действие на показатели аутоиммунного воспаления. Об этом свидетельствует снижение уровня АтТПО с 122,27 ± 32,14 МЕ/мл до 46,49 ± 8,52 МЕ/мл, ЦИК 3 % с 31,06 ± 2,10 у/е до 26,00 ± 1,83 у/е, ЦИК 4 % с 59,71 ± 3,70 у/е до 56,84 ± 3,61 у/е, СРБ с 6,74 ± 0,59 мг/л до 4,94 ± 0,47 мг/л после проведенной терапии (Wilcoxon's test, р = 0,000 - во всех случаях). Несомненно, что оптимальным и приоритетным препаратом для лечения больных с ХАК, является отечественный внутривенный иммуноглобулин «Габриглобин- IgG».

В соответствии с задачами проведено сравнительное изучение механизмов клинико-иммунологической эффективности различных подходов к лечению ХК с ПЧНА: стандартной терапии (15 человек) и комплексной с включением монтелукаста (31 человек). Монтелукаст -антагонист рецепторов к ЛТБ4, оказывающий выраженный противовоспалительный эффект. Включение монтелукаста в комплексную терапию привело к тому, что положительные результаты были достигнуты в 90,3 % случаев, из них отличные - в 16,1 %, хорошие - в 45,2 %, удовлетворительные - в 29,0 % случаев. Неудовлетворительные результаты зафиксированы у 9,7 % пациентов. В отличие от основной группы результаты лечения в контрольной группе (стандартная терапия) характеризовались следующим: в целом положительные результаты лечения были достигнуты в 73,3 % случаев, из них отличный результат получен в 6,6 %, хороший - в 20,0 %, удовлетворительный -в 46,7 % случаев. Неудовлетворительный эффект зафиксирован у 26,7 % пациентов (рисунок 8).

Проведенный анализ фармакологического эффекта монтелукаста у больных с ХК с ПЧНА позволяет определить его действие как патогенетическое. Сравнительное изучение показателей ЛТ в динамике показало снижение уровня суммарных ЛТ C4D4E4 под влиянием монтелукаста с 2,04 ± 0,23 нг/мл до 1,16 ± 0,13 нг/мл (Wilcoxon's test,

р = 0,000). Уровень JITB4 статистически достоверно не менялся, составив до лечения 13,72 ± 0,85 нг/мл, после - 13,16 ± 0,71 нг/мл (Wilcoxon's test, р = 0,051) (рисунок 9).

я отличный результат

& хороший результат

удовлетворительный ш результат

ш неудовлетворительный результат

Рисунок 8 - Эффективность монтелукаста в сравнении со стандартной терапией у больных с хронической крапивницей с повышенной чувствительностью к ненаркотическим анальгетикам

И

Ш

о ¥—-—--»---<

C4D4E4 В4

Рисунок 9 - Динамика уровня суммарных лейкотриенов С404Е4 и лейкотриена В4 на фоне комплексной терапии с включением монтелукаста

Следующим этапом исследования явилось изучение зависимости клинического эффекта лечения от тяжести течения болезни и наличия сочетания с другими заболеваниями, в генезе которых предполагалось развитие этого же механизма. Оказалось, что эффективность лечения не зависит от наличия сопутствующих заболеваний, т.е. препарат продемонстрировал высокую лечебную эффективность в выделенных клинических вариантах.

В группе больных с системными проявлениями (18 человек), средняя эффективность лечения монтелукастом составила 3,67 ± 0,44 балла (медиана - 3,50 балла), в то время как у 13 пациентов с ХК без сопутствующих заболеваний средняя эффективность лечения -4,15 ± 0,50 балла (медиана - 5,00). Таким образом, препарат продемонстрировал практически одинаковую высокую лечебную эффективность в выделенных вариантах ХК с ПЧНА (тест Mann-Whitney, р = 0,496). Полученный результат можно объяснить общностью патогенетических механизмов, лежащих в основе развития как ХК с ПЧНА, так и БА и ХПРС. Проведенные исследования показали, что под воздействием монтелукаста у больных с ХК с ПЧНА снижалась интенсивность всех симптомов крапивницы и имелось достоверное изменение уровня суммарных цистеиновых JIT.

Таким образом, комплексное клинико-иммунологическое и ал-лергологическое обследование пациентов с ХК показало, что данное заболевание неоднородно по патогенетическим механизмам и клиническим особенностям. Эти различия послужили основанием для разработки дифференциально-диагностических признаков изученных форм крапивницы, которые представлены в таблице 4.

Таблица 4 - Основные дифференциально-диагностические признаки изученных клинико-патогенетических форм хронической крапивницы, рекомендуемые для практического здравоохранения

Признаки ХПК ХАК ХК с ПЧНА

Степень тяжести Средняя степень Средняя степень Тяжелая степень

Характер высыпаний и зуда Интенсивный кожный зуд превалирует над высыпаниями Количество высыпаний превалирует над кожным зудом Количество высыпаний превалирует над кожным зудом

Провоцирующие факторы Стрессовая ситуация Различные причины Прием НПВП

Сочетание с отеком Квинке Характерно в 35,5 % случаев Характерно в 41,1 % случаев Характерно в 82,6 % случаев

Сочетание с ХАИТ и другой аутоиммунной патологией Не характерно Характерно Не характерно

Сочетание с ХПРС иБА Не характерно Не характерно Характерно

Соматоформные расстройства Характерны Не характерны Не характерны

Уровень тревожных расстройств по шкале Гольдберга 5 баллов и выше Не более 2 баллов Не более 2 баллов

Признаки ХПК ХАК ХКсПЧНА

Проба с аутосыво-роткой Отрицательная Резко положительная (более 6,5 мм) Может быть положительная от 4,5 до 6,5 мм при сочетании с аутоиммунным механизмом

вР Более 0,02 нг/мл Менее 0,02 нг/мл Менее 0,02 нг/мл

ЛТ С4Э4Е4 Менее 0,85нг/мл Могут быть повышены Более 0,85нг/мл

ЛТВ4 Менее 2,35нг/мл Может быть повышен Более 2,35нг/мл

АтТПО Норма Часто повышены Норма

СЗ,С4 Норма Часто повышены Норма

ЦИК 3 и 4 % Норма Часто повышены Норма

СРВ Норма Часто повышен Норма

Полученные результаты позволили прийти к заключению об участии различных механизмов в патогенезе развития изученных форм крапивницы, чему дана соответствующая патогенетическая и клиническая оценка. В связи с этим лечение больных ХК не может ограничиваться только одним стандартным методом: оно должно быть дифференцированным и комплексным, а лечебная тактика меняться в зависимости от клинико-патогенетической формы болезни (рисунок 10).

Рисунок 10 - Алгоритм лечения хронической крапивницы

выводы

1. Выявлено, что среди больных с хронической крапивницей встречаемость психогенной формы составляет 9,2 %, аутоиммунной -45,8 % и крапивницы с повышенной чувствительностью к ненаркотическим анальгетикам - 5,8 %, что свидетельствует о значительной распространенности изученных форм заболевания.

2. Клинической характеристикой хронической психогенной крапивницы является четкая связь со стрессорной ситуацией, высокий уровень тревожных расстройств (5 баллов и более по шкале Гольдберга), выраженный кожный зуд и значительное преобладание соматоформной дисфункции по сравнению с другими формами крапивницы, а также недостаточная эффективность традиционной терапии антигистаминными препаратами без седативного компонента. В спектре причинно-значимых стрессовых ситуаций при психогенной форме крапивницы преобладали: резкое изменение социального статуса (30,1 %), актуальные семейные конфликты (21,5 %), конфликтные взаимоотношения на работе (20,4 %), тяжелые заболевания членов семьи (12,9 %).

3. Ведущим звеном в патогенезе хронической психогенной крапивницы является нейрогенное неаллергическое воспаление, которое сопровождается повышением уровня субстанции Р с пороговым значением 0,02 нг/мл и компонентов нейрогенного воспаления - ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-12 в результате стрессорных ситуаций, взаимосвязь между которыми служит фоном для формирования данной формы крапивницы.

4. Клиническими особенностями хронической аутоиммунной крапивницы являются длительное и непрерывно-рецидивирующее течение заболевания и недостаточный эффект традиционной терапии. Основными дифференциально-диагностическими критериями следует считать положительную внутрикожную пробу с аутосывороткой с пороговым значением 6,5 мм и сочетание с хроническим аутоиммунным тиреоидитом. Дополнительными критериями являются показатели аутоиммунного воспаления: увеличение концентрации СРБ, компонентов комплемента, ЦИК, АтТПО, АтДНК. В зависимости от механизма развития и наличия сопутствующей патологии при аутоиммунной форме крапивницы выделены два клинических варианта болезни: собственно аутоиммунная крапивница (33,3 %) и аутоиммунная крапивница в сочетании с другой системной аутоиммунной патологией (66,7 %), которая имеет более тяжелое течение.

5. Клинико-иммунологическими критериями хронической крапивницы с повышенной чувствительностью к ненаркотическим

анальгетикам являются: анамнестическая связь с длительным и частым приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, тяжелое течение, частое сочетание с отеком Квинке, комбинация с хроническим полипозным риносинуситом и смешанной бронхиальной астмой, резко повышенный уровень лейкотриенов С4Э4Е4 и В4 с пороговыми значениями 0,85 нг/мл и 2,35 нг/мл, соответственно. При хронической крапивнице с повышенной чувствительностью к ненаркотическим анальгетикам выделены клинические варианты: крапивница в форме монозаболевания (43,6 %) и крапивница в составе симпто-мокомплекса в сочетании с хроническим полипозным риносинуситом и смешанной бронхиальной астмой (56,4 %), имеющими сходный механизм развития. Установлена зависимость степени тяжести заболевания от сочетания с полипозным риносинуситом и бронхиальной астмой.

6. На основании разработанного алгоритма диагностических критериев обоснованы дифференцированные подходы к терапии изученных форм хронической крапивницы. Гидроксизин является наиболее эффективным методом лечения хронической психогенной крапивницы. Приоритетным методом лечения больных с хронической аутоиммунной крапивницей следует считать введение отечественного внутривенного иммуноглобулина «Габриглобин-^О» в связи с его наиболее высокой эффективностью и хорошей переносимостью. Наиболее рациональным подходом в лечении хронической крапивницы с повышенной чувствительностью к ненаркотическим анальгетикам является препарат монтелукаст. Применение монтелукаста обосновано выявленными изменениями лейкотриенового статуса у данной категории больных, а также динамическим изменением изучаемых показателей.

Практические рекомендации

1. С целью диагностики хронической психогенной крапивницы целесообразно включение в алгоритм обследования пациентов с крапивницей анкетирования по шкале Гольдберга для определения уровня тревожных расстройств, необходим детальный анализ клинических проявлений болезни (интенсивность зуда и волдырной реакции), показано определение уровня БР и компонентов нейрогенного воспаления: ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-12. Если значение уровня 8Р выше 0,2 нг/мл, уровень тревожных расстройств по шкале Гольдберга 5 баллов и более, то данную форму можно диагностировать с вероятностью 76,4 %. Лечение хронической психогенной крапивницы с использованием гидроксизина по схеме 25 мг 2 раза в день в течение 3 недель носит этиопатогенетический характер и позволяет избежать дальнейшего прогрессирования заболевания.

2. Для верификации диагноза хронической аутоиммунной крапивницы необходимо проведение комплексного обследования, которое включает: проведение внутрикожной пробы с аутосывороткой; определение уровня компонентов аутоиммунного воспаления: АтТПО, АтДНК, ЦИК, комплемента, СРБ; выявление хронического аутоиммунного тиреоидита путем ультразвукового исследования щитовидной железы и оценки ее функционального состояния с последующей консультацией эндокринолога. Если диаметр пробы с аутосывороткой составит более 6,5 мм, то данную форму хронической крапивницы можно диагностировать с вероятностью 97,8 %. В комплексное лечение больных ХАК целесообразно включать внутривенный иммуноглобулин «Габриглобин-IgG». Препарат следует вводить в остром периоде заболевания по 2,5 г в сутки (0,03-0,04 г/кг) внутривенно капельно в течение 4 дней. В случае неэффективности лечения необходим повторный курс введения препарата.

3. Наиболее достоверными критериями диагностики хронической крапивницы с повышенной чувствительностью к ненаркотическим анальгетикам следует считать: анамнестические сведения связи дебюта крапивницы с приемом НПВП, тяжелую степень клинических проявлений, сочетание с отеком Квинке и сопутствующими заболеваниями (хроническим полипозным риносинуситом и бронхиальной астмой), изменение уровня JIT. При этом если значение уровня суммарных JIT C4D4E4 0,85 нг/мл и более, a JITB4 2,35 нг/мл и более, то данную форму можно диагностировать с вероятностью 79,0 %. Мон-телукаст следует рекомендовать в дозе 10 мг ежедневно на протяжении 4 недель в дополнение к стандартной терапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Опыт применения летизена у больных с аллергопатологией / JI. И. Бирюзова, Е. А. Орлова. JL В. Варганова // Объединенный иммунологический форум «Russian Yournal of Immunology». - Екатеринбург, 2004. -№ 9(1) - С. 236.

2. Роль нейропептидов в патогенезе псевдоаллергической крапивницы / Б. А. Молотилов, Е. А. Орлова // Научно практическая конференция Приволжского федерального округа. Дни иммунологии и аллергологии в Самаре. - Самара, 2004. - С . 120-126.

3. Определение уровня субстанции Р и цитокинов у больных с крапивницей / Е. А. Орлова, Б. А. Молотилов, О. А. Левашова // Российский аллергологический журнал. - 2009. - № 3. - Вып. 1. -С. 272-273.

4. Изучение нейрогенного воспаления у больных с хронической крапивницей и оценка эффективности лечения при использовании препарата атаракс / Е. А. Орлова, Б. А. Молотилов, О. А. Левашова // Российский аллергологический журнал. — 2010. -№ 1. - Вып. 1. - С. 139-140.

5. К анализу специфичности пробы с аутоиммунной сывороткой у больных с крапивницей / Б. А. Молотилов, Е. А. Больц, Е. А. Орлова // Вестник Уральской медицинской академической науки. Тематический выпуск по аллергологии и иммунологии. -2010. - № 2/1 (29). - С. 176-177.

6. Многообразие форм хронической крапивницы и методы ее диагностики / Б. А. Молотилов, Е. А. Орлова. Е. А. Больц // Тезисы Всероссийской научно-практической конференции «Вакцинология 2010. Совершенствование иммунобиологических средств профилактики, диагностики и лечения инфекционных болезней». - М., 2010. - С. 84.

7. Этиологическая характеристика крапивницы по данным аллер-гологического отделения клинической больницы № 4 / Е. А. Больц, Б. А. Молотилов, Е. А. Орлова. Л. В. Варганова, Л. И. Бирюзова, М. В. Осипова // Сборник трудов 17 межрегиональной научно-практической конференции памяти академика Н. Н. Бурденко «Актуальные проблемы современного и практического здравоохранения». -Пенза, 2010.-С. 54.

8. Аутоиммунная крапивница и ее связь с хеликобактерной инфекцией / Е. А. Больц, Б. А. Молотилов, Е. А. Орлова, О. А. Левашова, Л. И. Новикова // Врач-аспирант. - 2011. - № 52 (48). С. 341-346.

9. Диагностика хронической аутоиммунной крапивницы / Б. А. Молотилов, Е. А. Орлова, Е. А. Больц // Известие высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. Клиническая медицина. - 2011. - № 4 (20). - С. 59-64.

10. Клинический опыт применения «Габриглобина» при хронической аутоиммунной крапивнице / Е. А. Больц, Б. А. Молотилов, Е. А. Орлова, О. А. Левашова, В. А. Алешкин, А. Г. Лютов, Л. И. Новикова, С. А. Шкадов // Врач. - 2011. - № 13. - С. 43-45.

11. Монтелукаст в лечении хронической крапивницы / Е. А. Орлова, Б. А. Молотилов, Е. А. Больц // Материалы III Межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования». - Пенза, 2011. - С. 118-119.

12. Нейропептиды и «нейрогенное воспаление» в патогенезе крапивницы / Е. А. Орлова. Б. А. Молотилов // Практическая медицина. - 2011. - № 3. - Вып. 51. - С. 98-103.

13. Новое в диагностике и лечении аутоиммунной хронической крапивницы / Е. А. Орлова, Б. А. Молотилов, В. А. Алешкин, JI. И. Новикова, А. Г. Лютов, Е. А. Больц // Материалы III Межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования». - Пенза, 2011. - С. 117-118.

14. Новые аспекты в диагностике и лечении аутоиммунной крапивницы / Б. А. Молотилов, А. В. Караулов, Е. А. Орлова, Е. А. Больц, В. А. Алешкин, Л. И. Новикова, А. Г. Лютов // Иммунопатология, аллергология, инфектология. — 2011. — № 4. — С. 11-14.

15. Новый метод лечения хронической аутоиммунной крапивницы / Е. А. Орлова, Б. А. Молотилов, В. А. Алешкин, Л. И. Новикова, А. Г. Лютов, Е. А. Больц // Материалы XV Межрегиональной конференции ГОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей» федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию. «Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных». - Пенза, 2011. - С. 173-175.

16. Эффективность лечения аутоиммунной крапивницы внутривенными иммуноглобулинами / Е. А. Больц, Б. А. Молотилов, Е. А. Орлова, В. А. Алешкин, А. Г. Лютов, Л. И. Новикова // Аллергология и иммунология.-2011.-Т. 12.-№ 2.- С. 222.

17. Helicobacter pylori в патогенезе аутоиммунной крапивницы / Е. А. Больц, Б. А. Молотилов, Е. А. Орлова. О. А. Левашова, Л. И. Новикова // Российский аллергологический журнал. — 2011. -№4.-Вып. 1.-С. 56-58.

18. Анализ показателей нейрогенного воспаления у больных хронической психогенной крапивницей / Е. А. Орлова. О. А. Левашова, Л. А. Ащина // Сборник статей третьей Международной научно-практической конференции «Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицине». - СПб., 2012. -С. 99-101.

19. Аутоиммунная крапивница - актуальная проблема современной аллергологии / Е. А. Орлова, Е. А. Больц, Б. А. Молотилов // Уральский медицинский журнал. - 2012. - № 1. - С. 105-113.

20. Значение уровня субстанции Р у больных хронической психогенной крапивницей / Е. А. Орлова. О. А. Левашова, И. Ю. Учаева, Л. И. Бирюзова, Л. В. Варганова, Л. А. Ащина // Материалы XVI юбилейной Межрегиональной научно-практической конференции ГБОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей» Минздрав-соцразвития России «Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных». - Пенза, 2012. - С. 37-38.

21. Иммунологические аспекты аутоиммунной формы хронической рецидивирующей крапивницы / Л. А. Ащина, Н. И. Баранова, Е. А. Орлова // Материалы 2 Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых «Сибирские медико-биологические чтения». - Барнаул, 2012. - С. 9-10.

22. Иммунологические аспекты хронической аутоиммунной крапивницы / Н. И. Баранова, Е. А. Орлова, С. В. Коженкова, Л. А. Ащина // Российский аллергологический журнал. - 2012. -№ 1. - Вып. 1.-С. 30-31.

23. К вопросу о выделении психогенной формы хронической крапивницы / Е. А. Орлова. Б. А. Молотилов, А. А. Прибытков, О. А. Левашова // Сборник научных трудов областной научно-практической конференции «Вопросы психотерапии и психосоматических расстройств». - Пенза, 2012. - С. 6-9.

24. К вопросу о диагностике и лечении психогенной крапивницы / Е. А. Орлова. Б. А. Молотилов, А. А. Прибытков, О. А. Левашова // Психические расстройства в общей медицине. - 2012. -№ 4 . - С. 33-37.

25. Клиническая характеристика хронической аутоиммунной крапивницы / Б. А. Молотилов, Е. А. Больц, Е. А. Орлова // Российский аллергологический журнал. - 2012. - № 1. — Вып. 1. -С. 212-214.

26. Клиническая эффективность метотрексата у больных хронической аутоиммунной крапивницей / Е. А. Орлова, Б. А. Молотилов, Л. А Ащина // Российский аллергологический журнал. -2012. - № 5. - Вып. 1. - С. 202-203.

27. Клиническая эффективность плазмафереза у больных хронической аутоиммунной крапивницей / Е. А. Орлова. И. Ю. Учаева, Л. В. Варганова, Л. И. Бирюзова, С. А. Шкадов // Сборник трудов 18 Межрегиональной научно-практической конференции памяти академика Н. Н. Бурденко «Актуальные проблемы современного и практического здравоохранения». - Пенза, 2012. - С. 181.

28. Лейкотриеновый статус у больных с хронической крапивницей и бронхиальной астмой / Е. А. Орлова, Е. М. Костина, Б. А. Молотилов, О. А. Левашова // Врач-аспирант. - 2012. — № 6.2 (55). - С. 323-330.

29. Нейроиммунные показатели у больных хронической крапивницей / Е. А. Орлова. О. А. Левашова, Л. А. Ащина // Сборник трудов Международной виртуальной интернет-конференции «Медицина в 21 веке: тенденции и перспективы». - Казань, 2012. - С. 191-193.

30. Новый подход к лечению хронической аутоиммунной крапивницы / В. А. Алешкин, Б. А. Молотилов, Е. А. Орлова, ,Е. А. Больц, JI. И. Новикова, А. Г. Лютов // Врач-аспирант. 21112. - № 6.3 (55). - С. 445-451.

31. Опыт применения монтелукаста в лечении аллергозабо-леваний / Е. А. Орлова, Е. М. Костина // Вестник уральской медицинской академической науки. - 2012. - № 4. - Вып. 41. - С. 210.

32. Оценка иммунного статуса у больных с аутоиммунной формой хронической рецидивирующей крапивницы / Л. А. Ащина, Н. И. Баранова, Е. А. Орлова // Материалы XVI юбилейной Межрегиональной научно-практической конференции ГБОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей» Минздравсоцразвития России «Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных». - Пенза, 2012. - С. 35-37.

33. Оценка спонтанной и индуцированной продукции цито-кинов у больных с аутоиммунной формой хронической рецидивирующей крапивницы / Л. А. Ащина, Н. И. Баранова, Е. А. Орлова // Вестник уральской медицинской академической науки. 21112. - № 4. - Вып. 41. - С. 83.

34. Первый опыт лечения аутоиммунной крапивницы отечественным препаратом «Габриглобин» / Е. А. Орлова. Е. А. Больц, Б. А. Молотилов, В. А. Алешкин, А. Г. Лютов, Л. И. Новикова // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2012. - № 3. -С. 13-17.

35. Перспективы использования «Габриглобина» для лечения хронической аутоиммунной крапивницы / В. А. Алешкин, Б. А. Молотилов, Е. А. Орлова. Е. А. Больц, А. Г. Лютов, Л. И. Новикова // Материалы XVI юбилейной Межрегиональной научно-практической конференции ГБОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей» Минздравсоцразвития России «Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных». — Пенза, 2012. - С. 20-21.

36. Сравнительная характеристика цитокинового профиля у больных с аутоиммунной и инфекционной формами крапивницы / Н. И. Баранова, Е. А. Орлова. С. В. Коженкова, Л. А. Ащина // Аллергология и иммунология. - 2012. — Т. 13. — № 1. — С. 34.

37. Участие нейрогенного воспаления в патогенезе хронической крапивницы / Е. А. Орлова. Б. А. Молотилов // Практическая медицина. - 2012. - № 6. - Вып. 61. - С. 51-54.

38. Gabriglobin use in treatment of chronic autoimmune urticaria / V. Alyoshkin, B. Molotilov, E. Orlova // WAO International Scientific conference. - India, Hyderabad, 2012. - ID Number 5186.

39. Intravenous immunoglobulin «Gabriglobin» use in patients with autoimmune urticaria / E. Orlova. E. Bolts, B. Molotilov, V. Alyoshkin, L. Novikova // Allergy, astma, immunophysiology: from basic science to clinical application. - 2012. - P. 161-165.

40. ROC-анализ нейроиммунологических показателей у больных с хронической психогенной крапивницей / Е. А. Орлова // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2012. - № 3(85). - С. 133-137.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АГП - антигистаминные препараты

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

АтДНК - антитела к дезоксирибонуклеиновой кислоте

АтТГ - антитела к тиреоглобулину

АтТПО - антитела к тиреопероксидазе

БА - бронхиальная астма

ГБОУ ДПО ПИУВ - государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Пензенский институт усовершенствования врачей»

ГБУЗ ПГКБ - государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Пензенская городская клиническая больница»

гкс - глюкокортикостероиды

ил - интерлейкин

ИФА - иммуноферментный анализ

ЛТ - лейкотриены

нпвп - нестероидные противовоспалительные препараты

СРБ - С-реактивный белок

УЗИ - ультразвуковое исследование

ХАИТ - хронический аутоиммунный тиреоидит

XAK - хроническая аутоиммунная крапивница

ХК - хроническая крапивница

хпк - хроническая психогенная крапивница

ХПРС - хронический полипозный риносинусит

ХК с ПЧНА - хроническая крапивница с повышенной чувствительностью к ненаркотическим анальгетикам

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЦНИЛ - Центральная научно-исследовательская лаборатория

Б - диаметр

ШЫу - интерферон-гамма

БР - субстанция Р

Научное издание

ОРЛОВА Екатерина Александровна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ ХРОНИЧЕСКОЙ КРАПИВНИЦЫ (ДИАГНОСТИКА, ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ, ЛЕЧЕНИЕ)

14.03.09 - Клиническая иммунология, аллергология

Редактор Т. В. Веденеева Технический редактор Р. Б. Бердникова Компьютерная верстка Р. Б. Бердниковой

Подписано в печать 22.01.13. Формат 60x841/16. Усл. печ. л. 2,56. Заказ № 002079. Тираж 100.

Издательство ПТУ. 440026, Пенза, Красная, 40. Тел./факс: (8412) 56-47-33; e-mail: iic@pnzgu.ru