Автореферат и диссертация по медицине (14.03.09) на тему:Методы диагностики аутоиммунной крапивницы и эффективность лечения с использованием отечественного препарата "Габриглобин IgG"

На правах рукописи

-'-О-'

БОЛЬЦ Елена Александровна МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ АУТОИММУННОЙ КРАПИВНИЦЫ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ОТЕЧЕСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА «ГАБРИГЛОБИН ДО»

14.03.09 - Клиническая иммунология, аллергология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 з мдр гш

Пенза-2012

005013544

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Пензенский институт усовершенствования врачей» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель: Официальные оппоненты:

Молотилов Борис Александрович

доктор медицинских наук, профессор

Ляшенко Всеволод Андреевич

доктор медицинских наук, профессор, завлабораторией детских вирусных инфекций НИИ вакцин и сывороток им. И.И.Мечникова РАМН

Федоскова Татьяна Германовна

доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник научно-консультативного отделения ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И.Разумовского» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита состоится « М» и/1/гМ 2012 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 208.046.02 при Федеральном бюджетном учреждении науки «Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по адресу: 125212, г. Москва, ул. Адмирала Макарова, д. 10.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФБУН «Московский НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского» Роспотребнадзора.

Автореферат разослан « 8 »12 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Л.И.Новикова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы.

Хроническая крапивница (ХК) является достаточно распространенным заболеванием, по данным литературы болеют от 0.1% до 5% населения в популяции (Горячкина JT.A., Борзова Е.Ю., 2004; Özdemir О., 2006), причем, преимущественно, лица трудоспособного возраста (Ortonne J.P., 2003). Данное заболевание находится в сфере интересов врачей различных специальностей - педиатров, аллергологов, дерматологов, инфекционистов, ревматологов. В настоящее время крапивница рассматривается как гетерогенная группа заболеваний, отличительным признаком которых является наличие уртикарий. В случае хронической крапивницы уртикарии возникают ежедневно или. почти ежедневно на протяжении не. менее 6 недель. Выраженный зуд, нарушения сна, косметические проблемы, длительное и упорное течение заболевания приводят к утрате^ трудоспособности и снижению качества жизни больных (Zuberbier Т. и соавт., 2006; Staubach Р. и соавт., 2011).

Центральная роль в развитии крапивниц отводится тучным клеткам, которые при стимуляции высвобождают биологически: активные вещества, в частности, гистамин (Becky М. и соавт., .2005; Schocket A.L., 2006; Kaplan А.Р., Greaves М., 2009). Гетерогенность клинического течения хронических крапивниц и зачастую недостаточная эффективность терапии антигистаминными препаратами позволяют предположить, что в патогенезе различных форм заболевания принимают участие и другие медиаторы аллергического воспаления. Однако их вклад в развитие хронической крапивницы изучен недостаточно.

Несмотря на то, что внешние проявления крапивницы имеют много общего, этиология и патогенез заболевания многообразны. Хроническая крапивница может вызываться физическими факторами (Хаитов P.M. и соавт., 2002; Silpa-Archa N., Kulthanan К., Pin-kaew S., 2010), бактериальными (Мокроносова М.А. и соавт., 2002; Батуро А.П., Романенко Э.Е., Мокроносова М.А., 2006) и вирусными (Суетина И.А. и соавт., 1990; Zawar V., Godse К., Sankalecha S., 2010) инфекциями, глистными инвазиями, пищевыми добавками, лекарственными препаратами (Wai Y.C., Sussman G.L., 2002) и т.д. Исследования показали, что у 30-50% больных с хронической крапивницей имеется аутоиммунный вариант течения (Altrich М.,

2009). В основе ее развития лежит накопление у больных аутоанти-тел к высоко-аффинному IgE рецептору и к самой молекуле иммуноглобулина класса Е (Hide М. и соавт., 1993; Kaplan А.Р., 2002; Fiebiger Е. и соавт., 2005). Диагностика аутоиммунной хронической крапивницы чрезвычайно важна для выбора методов лечения.

Представляет интерес изучение клинических, патогенетических и диагностических особенностей аутоиммунной хронической крапивницы в связи с тем, что только при правильно установленном диагнозе и выявлении причины заболевания возможно эффективное и патогенетически обоснованное назначение лечения. Возможно, хроническая крапивница обусловлена аутоиммунными процессами (Leznoff A., Sussman G.L., 1989). Обсуждается взаимосвязь хронической крапивницы и с Н. pylori. Несмотря на.то, что проведено много работ по изучению данной нозологии, проблема диагностики причин возникновения хронической аутоиммунной крапивницы остается одной из наиболее значимых в практической аллергологии. Скрининговым тестом для диагностики аутоиммунной крапивницы является проба с аутосывороткой (Hide М. и соавт., 1993). По данным зарубежных исследований, специфичность данной пробы подвергается сомнению (Godse K.V., 2004; Guttman Е., 2006; Taskapan О., Kutlu A., Karabudak О., 2008; Belot V. и соавт.,

2010). В настоящее время четкие критерии для дифференциальной, диагностики аутоиммунной крапивницы отсутствуют. Можно предположить, что невысокий уровень диагностики является результатом недостаточно четких клинико-патогенетических характеристик различных форм заболевания и отсутствия диагностического алгоритма.

Лечение аутоиммунной крапивницы также не разработано. Базисной терапией крапивниц являются антигистаминные препараты и кортикостероиды системного действия. Однако эффективность лечения в значительной степени определяется возможностью проведения патогенетической терапии, которая только при определении причины заболевания становится возможной.

Есть различные работы по использованию внутривенных иммуноглобулинов для лечения аутоиммунной крапивницы (Lam L. и соавт., 1993; O'Donnell B.F. и соавт., 1998; Klote М., Nelson М.Р., Engler R.J., 2005; Pereira С. и соавт., 2007; Mitzel-Kaoukhov Н. и со-

авт., 2010). В нашей стране подобных исследований не проводилось.

Вышеизложенное явилось основанием для проведения исследования по разработке алгоритма диагностики аутоиммунной крапивницы и ее лечения иммуноглобулинами. Одним из таких иммуноглобулинов является отечественный препарат «Габриглобин 1§0Ь>.

Цель исследования

Разработать диагностические критерии аутоиммунной крапивницы и оценить эффективность ее лечения с использованием отечественного препарата «Габриглобин ХдС».

Задачи исследования:

1. Определить особенности клинического течения аутоиммунной крапивницы.

2. Оценить диагностическую значимость внутрикожной пробы с аутосывороткой у больных с хронической аутоиммунной крапивницей и предложить новый алгоритм ее интерпретации.

3. Разработать дополнительные критерии для диагностики хронической аутоиммунной крапивницы.

4.: Проанализировать частоту встречаемости Н.ру1оп у больных с хронической аутоиммунной крапивницей и установить его роль в этиологии данной формы крапивницы.

5. Оценить клиническую эффективность отечественного препарата «Габриглобин ^в» в комплексной терапии больных с аутоиммунной крапивницей.

Новизна исследования

Предложена новая интерпретация результатов пробы с аутосывороткой у больных с хронической аутоиммунной крапивницей с целью повышения ее диагностической значимости: результат 7 мм и более считать как резкоположительный; 4,5 - 6,5 мм - положительный; 2 - 4 мм - сомнительный; менее 2 мм - отрицательный. Разработан комплекс дополнительных диагностических мероприятий, доступных к применению в практическом здравоохранении, для установления диагноза аутоиммунной крапивницы

Впервые проведено лечение аутоиммунной крапивницы с использованием отечественного внутривенного иммуноглобулина «Габриглобин IgG». Показана наибольшая эффективность проводимой терапии данным препаратом по сравнению с традиционным методом лечения.

Практическая значимость работы

В результате проведенной работы для практического здравоохранения предложен доступный к выполнению алгоритм диагностики аутоиммунной крапивницы: на первом этапе всем больным с хронической крапивницей проводится проба с аутосывороткой, при результате пробы 7 мм и более диагноз аутоиммунной крапивница считается установленным, при результате пробы менее 7 мм требуется использование дополнительных критериев диагностики, которые включают: определение значений общего IgE и АтТПО, а также диагностика патологии щитовидной железы. Обоснован метод патогенетической терапии с использованием отечественного внутривенного иммуноглобулина «Габриглобин IgG» для лечения данного заболевания.

Апробация работы

Диссертация обсуждена и одобрена на заседании межкафедральной комиссии ГБОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (протокол № 1 от 20 января 2012 года).

Основные положения диссертации доложены на III региональной научной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования» (Пенза, 2011.), на VI Всемирном конгрессе по иммунопатологии и респираторной аллергии (Москва, 2011), на XV межрегиональной научно-практической конференции ГБОУ ДПО ПИУВ Минздравсоцразвития России «Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных» (Пенза, 2011), XXII World Allergy Congress (Cancun, Mexico, 2011).

Положения, выносимые на защиту

1. У большинства больных с хронической аутоиммунной крапивницей наблюдается заболевание средней степени тяже-

сти, толерантное к проводимой традиционной терапии. Наличие хеликобактерной инфекции у большинства больных с хронической аутоиммунной крапивницей не влияет на тяжесть ее течения.

2. Наиболее достоверным критерием диагностики аутоиммунной крапивницы для выбора дальнейшей тактики лечения следует считать размер пробы с аутосывороткой (не менее 7 мм). Дополнительными критериями для постановки диагноза являются: значения общего Т«Е (43 Ме/мл и ниже), повышение уровня АтТПО (от 35 ед/мл и выше), наличие патологии щитовидной железы.

3. Использование препарата «Габриглобин 1§С» позволяет получить быстрый клинический эффект у больных с хрониче,-ской аутоиммунной крапивницей и значительно увеличить длительность ремиссии, что является основанием для его включения в алгоритм ведения больных с данной патологией.

Внедрение результатов работы в практику

Предложенный алгоритм диагностики хронической аутоиммунной крапивницы и метод ее лечения отечественным внутривенным иммуноглобулином «Габриглобин ^в» внедрены в работу ал-лергологического отделений ГБУЗ ГКБ №4 г. Пензы и областного аллергологического центра ГБУЗ «Пензенская областная больница им. Н.Н.Бурденко», а также в учебный процесс кафедры аллергологии и иммунологии ГБОУ ДПО ПИУВ Минздравсоцразвития России.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 16 печатных работ, из них 9 в рецензируемых ВАК журналах.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения.

Работа изложена на 138 страницах. Содержит 19 таблиц и 22 рисунка. Библиографический список включает 174 источника, из них 37 отечественных и 137 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Группы обследованных и материалы

Исследование проводилось с сентября 2009 г. по январь 2012 г. на базе аллергологического отделения ГБУЗ городской клинической больницы №4 г. Пензы (заведующая отделением -Л.В.Варганова). При выполнении данной работы были использованы аллерго-иммунологические, инструментальные, клинические и клинико-лабораторные методы обследования больных. В исследование было включено 126 человек в возрасте .от 18 до 60 лет, которые на основании клинико-лабораторных, аллергологических и инструментальных данных были разделены на 6 групп: 28 пациентов с хронической аутоиммунной крапивницей (ХАК), 24 пациента с хронической идиопатической крапивницей (ХИК), 5 пациентов с физической формой хронической крапивницы, 10 человек-с полли-нозом, 37 пациентов с острой крапивницей и 22 человека составили группу здоровых добровольцев. Все пациенты с диагнозом «крапивница» (острая и хроническая) были обследованы для выявления этиологии заболевания (аллергическая, физическая, идиопатиче-. екая) и наличия сопутствующей патологии (заболевания щитовид-: ной железы, наличие обсемененности Н.ру1оп; патология ЖЬСТ).,

Для оценки эффективности лечения «Габриглобином 1§0» отбирали больных с диагнозом аутоиммунной крапивницы, которые были разделены на две группы (группа сравнения и основная группа). Пациенты группы сравнения (13 человек) получали; базисное лечение (антигистаминные препараты I и II поколения, десенсибилизирующие препараты, кортикостероиды коротким курсом - пять-семь дней при тяжелом течении крапивницы), пациенты основной группы (15 человек) дополнительно к традиционному лечению были пролечены «Габриглобином ^О» в дозе 2,5 грамма в сутки (0,03 - 0,04 г/кг веса) в течение 4 дней. Критериями включения в исследование по изучению эффективности «Габриглобина ^в» были:

а) возраст больных от 18 до 60 лет,

б) продолжительность крапивницы более 6 недель,

в) наличие критериев аутоиммунной крапивницы (с1 пробы с аутосывороткой 7 мм и более, низкий уровень патология щитовидной железы),

г) согласие больных на применение препарата.

Из исследования исключались пациенты, имеющие:

а) индивидуальную непереносимость составляющих компонентов препарата,

б) беременность, период лактации,

в) психические заболевания,

г) крапивницу другой этиологии,

д) сопутствующую декомпенсированную соматическую патологию,

е) гематологические нарушения,

ж) онкологическую патологию

«Габриглобин ^в» является препаратом нормального внутривенного иммуноглобулина и выпускается ЗАО «ИММУНО-ГЕМ», Россия.

Клиническая эффективность лечения оценивалась по разработанной. бальной схеме, основанной на 4-х бальной шкале, предложенной А.Д.Адо (1976). Оцениваемыми параметрами были: проба с аутосывороткой, динамика количества высыпаний, изменение интенсивности зуда, которые оценивались не зависимо друг от друга по 4-х бальной шкале от -1 до 2 для оценки динамики клинических проявлений заболевания, и от 0 до 3 для оценки длительности ремиссии, с последующим суммированием результатов, где -1 - это увеличение количества высыпаний, усиление зуда* и увеличение размеров пробы с аутосывороткой, 0 - это отсутствие изменений после курса лечения, 1- уменьшение размеров пробы с аутосывороткой и количества высыпаний, снижение интенсивности зуда, 2 -негативация пробы с аутосывороткой, полная клиническая ремиссия заболевания. Длительность ремиссии оценивалась по следующей шкале: отсутствие ремиссии после курса лечения - 0 баллов, длительность ремиссии менее. 6 мес. - 1 балл, длительность ремиссии более 6 мес. - 2 балла, длительность ремиссии более 12 мес. - 3 балла. Сумма баллов менее 4-х соответствовала отсутствию эффекта от проводимой терапии, 4-5 баллов - удовлетворительный результат, 6-7 баллов - хороший результат, 8-9 баллов - отличный результат.

После выписки из аллергологического отделения за всеми больными проводилось диспансерное наблюдение не менее 1 года.

При этом контрольные осмотры осуществлялись через 6 и 12 месяцев после проведенного лечения.

Биологическим материалом для иммунологического и аллерго-логического исследований служили образцы крови и сыворотки, полученные от пациентов всех трех групп и здоровых добровольцев. Сыворотку отделяли методом центрифугирования и хранили до использования в замороженном состоянии. Для постановки ау-тологичной серологической кожной пробы использовали свежеприготовленную сыворотку.

Методы исследования

Клинические и клинико-лабораторные методы

Диагноз хронической аутоиммунной крапивницы устанавливался на основании жалоб, данных анамнеза и длительности заболевания, клинической картины и оценки тяжести процесса, анализа данных сопутствующих заболеваний и результатов объективного обследования пациентов. На каждого больного по результатам опроса была заполнена разработанная нами «Индивидуальная регистрационная карта», которая также включала в себя результаты кли-нико-лабораторных, инструментальных, аллергологических и иммунологических методов исследования. Степень тяжести ХАК определяли на основании российского национального согласительного документа, принятого в 2007 г., при этом симптомы крапивницы (зуд и количество высыпаний) оценивались независимо друг ¡от друга по 4-х бальной шкале от 0 до 3 с последующим суммированием результатов, где 0 - это отсутствие симптомов, 1 - зуд незначительный, количество высыпаний не превышает 20; 2 - зуд умеренно выражен, количество высыпаний от 20 до 50; 3.-. выраженный зуд, количество уртикарных элементов более 50. Сумма баллов от 0 до 2 соответствовала легкой форме заболевания, 3-4 балла -заболевание средней степени тяжести, 5-6 баллов - тяжелое течение крапивницы.

По показаниям проводились консультации врачей-специалистов (оториноларинголог, гастроэнтеролог, гинеколог, эндокринолог).

Клинико-лабораторные методы исследования выполняли в лаборатории ГБУЗ городской клинической больницы №4 г. Пензы (зав. лабораторией - Березина Л.В.):

• общий клинический анализ крови,

• биохимический анализ крови (общий белок, билирубин, мочевина, креатинин, фибриноген, амилаза, щелочная фосфатаза, АлАТ, АсА-Т, глюкоза),

• общий анализ мочи,

• реакция микропреципитации на сифилис.

При исследовании функции щитовидной железы определяли уровни гормонов ТЗ, Т4, ТТГ, а также уровни антител к тиреопе-роксидазе (методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) в соответствии' с инструкцией, прилагаемой фирмой «Хе-ма», Россия).

Количественное определение СРБ проводили на базе ЦНИЛ ГБОУ ДПО ПИУВ Минздравсоцразвития России турбодиметриче-ским методом, с помощью набора фирмы «DiaSys», Германия (зав. ЦНИЛ - профессор Б.А.Молотилов).

Инструментальные методы

Инструментальные) методы выполнялись на базе поликлиники ГБУЗ ГКБ №4 (главный врач - Шкадов С.А.) й включали:

1) ультразвуковое исследование органов брюшной полости,

2) эзофагогастродуоденоскопию,

3) электрокардиографию,

4) рентгенографию органов грудной клетки,

5) рентгенографию придаточных пазух носа (по показаниям).

Аллерго-иммунологические методы

Аллергологическое обследование включало изучение аллерго-логического анамнеза, определение общего IgE и постановку кожной пробы с аутосывороткой. Внутрикожную пробу с аутосыворот-кой выполняли методом, предложенным Hide М. с соавторами в 1993 г. Антигистаминные препараты отменяли не менее чем за двое суток, доксепин и другие трициклические антидепрессанты - за 10 суток до исследования. Обязательным условием постановки внут-рикожной пробы с аутосывороткой являлось наличие клинических проявлений заболевания у больного на момент тестирования. Забор крови осуществлялся в стеклянные пробирки натощак из локтевой вены в объеме 5 мл без катализатора свертывания. Кровь оставляли для свертывания в течение 30 минут при комнатной температуре.

Далее для получения сыворотки производилось центрифугирование крови при 500 g в течение 15 минут. Свежую сыворотку использовали для постановки аутологичной серологической внутрикожной пробы в день забора крови.

Постановку пробы с аутосывороткой осуществляли путем введения 50 мкл неразведенной сыворотки внутрикожно во внутреннюю поверхность предплечья больного. Положительным контролем являлся раствор гистамина (5 мг/мл, 0,02 мл), отрицательным -физиологический раствор (0,02 мл 0,9% раствора ЫаС1). Расстояние между каждой внутрикожной инъекцией составляло не менее 5 см. Оценку реакции проводили через 30 и 60 минут. Внутрикожная прооа с аутосывороткой расценивалась как резко положительная при возникновении в месте инъекции волдыря диаметром на .7 мм больше, чем в отрицательном контроле, результат пробы от 4,5 до 6,5 мм оценивался как положительный, при диаметре волдыря от 2 до 4 мм результат считался сомнительным. Всем пациентам с диаметром пробы 7 мм и более был выставлен диагноз, ХАК, пациенты с диаметром пробы менее 7 мм или с отрицательным результатом пробы были отнесены в группу ХИК за исключением тех больных, у которых при дальнейшем обследовании была выявлена физическая форма ХК.

Постановку, внутрикожной пробы с аутосывороткой у всех больных с хронической крапивницей производил и оценивал один исследователь, что позволяло исключить вариации в технике, оценке и обеспечивало большую надежность теста. Результаты пробы вносились в статистическую карту больного.

Проводилось определение концентрации иммуноглобулинов ^в-класса к Н.ру1оп методом ИФА с использованием диагностической тест-системы "1тшипоСотЬ"(Израиль) на базе ДНИЛ ГБОУ ДПО ПИУВ Минздравсоцразвития России (зав. ЦНИЛ -профессор Б.А.Молотилов).

Содержание циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) определялось методом селективной преципитации полиэтиленгли-колем на базе лаборатории ГБУЗ ГКБ №4 (зав.лабораторией - Бере-зинаЛ.В.)

Определение уровня общего ^Е в сыворотках проводилось методом ИФА наборами ЗАО «АлкорБио» (Россия) на базе ГБУЗ ГКБ №4 (зав. лабораторией - Березина Л.В.).

Статистический анализ.

При статистическом анализе данных использовались методы сравнения выборок (U критерий Манна-Уитни), анализ таблиц сопряжённости (точный критерий -Фишера) и анализ выживаемости (метод Каплан-Мейера). Проверка на нормальность распределения по выборке осуществлялась с помощью критерия Коломогрова-Смирнова. Результаты считались статистически значимыми при р < 0,05. Данные представлены в виде медианы, верхней и нижней квартилей. Статистический анализ полученных результатов проводился с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.0, а также с применением программы SPSS для проведения дискриминант-ного и ROC: анализов.

Результаты исследований и их обсуждение

Из 126 обследованных пациентов в 57 случаях была диагностирована хроническая крапивница. При дальнейшем обследовании у 28 пациентов была диагностирована аутоиммунная форма заболевания (ХАК)* 24 человека составили группу пациентов с идиопати-ческой формой (ХМК) и у 5 пациентов была выявлена физическая .: форма хронической крапивницы. У большей части больных (64;3%). ХАК наблюдалось средне-тяжелое течение заболевания'-..18 человек, у четверти (25%) больных было отмечено тяжелое течение - 7 человек и лишь у 10,7% пациентов заболевание протекало в легкой форме - 3 человека.

При анализе тяжести течения заболевания пациентов с ХИК оказалось, что наиболее часто встречалось тяжелое течение заболевания - 10 человек (41,7%), течение средней тяжести было отмечено в 25% случаев - 6 человек, а легкая степень тяжести встречалась у 8 человек (33,3%). Данные представлены на рис. 1.

Данные, различия являются статистически значимыми (Х Пирсона = 8,545, р= 0,014). Несмотря на преобладание пациентов с тяжелым течением заболевания в группе ХИК при анализе балла тяжести заболевания, оказалось, что различий в тяжести течения заболевания выявлено не было, так как медиана в группе с ХАК и в группе с ХИК оказалась равной и составила 4 балла. Таким образом, пациенты в обеих группах имели средне-тяжелое течение заболевания (тест Mann-Whitney, р=0,7410).

Тяжелое Средней Легкое течение

- течение тяжести-

Рис.1. Распределение пациентов с ХАК и ХИК по тяжести течения заболевания.

На основании данных анамнеза и результатов клинико-лабораторного обследования удалось установить у большинства больных ХАК наличие сопутствующих хронических заболеваний, как правило, сочетанных друг с другом. Чаще других были выявлены заболевания желудочно-кишечного тракта и патология; щитовидной железы, которые встречались в 71,4% и 76,9% случаев соответственно. У 41,6% женщин была выявлена гинекологическая патология в анамнезе. Наличие другой соматической патологии представлено в таблице 1.

При анализе клинического течения хронической аутоиммунной крапивницы по сравнению с идиопатической формой было отмечено, что у больных с ХАК чаще имеется непрерывно-рецидивирующее и более длительное течение заболевания, плохо поддающегося традиционному лечению с использованием антигис-таминных препаратов в стандартных дозировках и системных ГКСГ (двухсторонний точный метод Фишера, р=0,0072). Также, проведенное нами исследование не подтверждает более тяжелое течение ХАК по сравнению с ХИК, отмеченное многими авторами, так как при оценке частоты встречаемости тяжелой степени тяжести и всех других вариантов течения заболевания, было выявлено,

что между данными группами больных достоверных различий нет (двухсторонний точный метод Фишера, р=0,2447).

Сопутствующая патология у больных

Таблица 1

Сопутствующее заболевание % выявляемое™

Патология ЖКТ 71,4%

Патология щитовидной железы 76,9%

Гинекологическая патология 41,6%

Аллергопатология 28,5%

Патология ЛОР органов 25%

Очаговое витилиго 14,2%

Хронический пиелонефрит 10,7%

Ревматоидный полиартрит 3,5%

Миопия 3,5%

Астено-невротический синдром 3,5%

Значительный интерес представляло сопоставление инфицированное™ Н.ру]оп у больных с ХАК, с ХИК, у пациентов с острой крапивницей, а также в группе здоровых добровольцев. Результаты представлены в таблице 2.

Таблица 2

Распространенность хеликобактерной инфекции у пациентов с различными формами крапивницы и

Хроническая аутоиммунная крапивница, п=16. Хроническая идиопатическая крапивница, п=10 Острая крапивница, п=12 Здоровые п=15

10 (62,5%) 6 (60%) 7 (58,3%) 13(86,6%)

Таким образом, при анализе частоты встречаемости Н.ру1оп у данных групп пациентов статистически значимых различий выявить не удалось (критерий х2 = 3,429, р=0,3300), несмотря на то, что у здоровых добровольцев частота инфицированное™ была наибольшей. Полученные данные свидетельствуют об отсутствии ви-

димой связи между H.pylori и развитием ХАК. Но нельзя исключить тот факт, что реализация иммунного ответа при инфицирован-ности данным возбудителем происходит по типу прямой анафилаксии тучной клетки через-специфические IgE к H.pylori, а не по ау-тоаллергическому механизму. <

Также в нашем исследовании не было подтверждено влияния хеликобактерной инфекции на тяжесть течения крапивницы, так как пациенты с тяжелым и среднетяжелым течением заболевания распределились практически равномерно среди инфицированных и не инфицированных данным возбудителем больных (тест MannWhitney, p=0,5l52). Тем не менее, мы считаем оправданным проведение иррадикационной терапии данной группе больных с целью санации, одного из очагов хронической инфекции,, что может благоприятно повлиять на течение ХК.

•При изучении уровня гормонов щитовидной1 железы, выявлении антител к тиреопероксидазе, а также ультразвуковом исследовании щитовидной железы у больных с ХАК:и;с ХИК оказалось, что аутоиммунный тиреойдит у пациентов с ХАК встречается статистически достоверно чаще по сравнению с ХИК (двухсторонний точный метод Фишера, р=0,0148), что свидетельствует о патогенетической связи между аутоиммунным тиреоидитом и ХАК. ¡Также у пациентов с ХАК повышен достоверно чащелуровень АтТПО по сравнению с больными с ХИК и острой крапивницей (тест Kruskal -Wallis, р=0,0121). Большая доля больных с повышенным уровнем антитиреоидных антител при ХАК, возможно;¡объясняется поли-клональной активацией B-клеток при сочетанной аутоиммунной патологии. Таким образом, рутинное исследование уровня антитиреоидных антител наряду с ультразвуковым исследованием щитовидной железы и гормонами щитовидной железы является целесообразным у всех больных с ХК для диагностики аутоиммунной формы.

При анализе распределения значений общего IgE у пациентов с ХАК и с ХИК было отмечено, что у пациентов с аутоиммунной формой крапивницы чаще встречаются значения общего IgE до 100 Ме\мл (рис.2).

20 18

14

12

Диагноз: ХАК Диагноз: ХИК

№

Рис.2. Распределение значений общего IgE у пациентов с ХАК и с ХИК.

Таким образом, для больных с ХАК характерен более низкий уровень общего-IgE по сравнению с пациентами с ХИК. Данное отличие является статистически значимым (тест Mann-Whitney, р=0,0427).

Для установления диагностической значимости внутрикожной серологической пробы при ХАК нами было обследовано данным методом 57 пациентов с ХК, 37 пациентов с острой крапивницей, 10 больных с поллинозом и 22 здоровых добровольца. Результаты представлены в таблице 3.

При анализе полученных данных оказалось, что у пациентов с ХК данная проба была резко положительной в 49,1% случаев, в 8,1% случаев у пациентов с острой крапивницей и ни у одного из групп с поллинозом и здоровых добровольцев. Также обращает на себя внимание, что при дальнейшем динамическом наблюдении в течение года за пациентами с острой крапивницей с резко положительным результатом пробы было обнаружено, что длительность обострения у них составила 4 месяца, в результате чего окончательный диагноз у этих больных был «хроническая крапивница».

Данный факт свидетельствует о неблагоприятном прогнозе течения острой крапивницы у пациентов с резкоположительным результатом пробы и переходе ее в хроническую форму в 100% случаев.

Таблица 3

Результаты постановки внутрикожной пробы с аутосывороткой у больных с хронической и острой крапивницами, у больных с пол-линозом и в группе здоровых добровольцев__

Результат внутрикожной пробы с аутосывороткой Хроническая крапивница (п=57) Острая крапивница (п=37) Поллиноз (п=10) Здоровые (п=22)

Резко положительный (средний диаметр волдыря 7 мм и более) 28 3 0 0

Положительный (средний диаметр волдыря 4,5 - 6,5 мм) 11 3 0 0

Сомнительный (средний диаметр волдыря 2-4 мм) 4 9 0 1

Отрицательный 14 22 10 21

При расчете диагностической значимости резко положительного результата внутрикожной аутологичной пробы с аутосывороткой, были получены следующие значения: чувствительность - 49% специфичность - 91 %

диагностическая ценность положительного результата - 90% диагностическая ценность отрицательного результата - 46%. Таким образом, предложенная нами интерпретация результатов пробы с аутосывороткой характеризуется средней чувствительностью (49%) и высокой специфичностью (91%). Недостаточная чув-

ствительность данной пробы может являться причиной гиподиаг-ностики ХАК в связи с тем, что не учитываются результаты более низких значений данного теста, поэтому таким пациентам требуются дополнительные диагностические методики > для уточнения диагноза.

Диагностическая ценность положительной внутрикожной пробы с аутосывороткой, равная 90%, показывает, что доверять диагнозу ХАК, установленному на основании данного метода, можно в 90% случаев, в то же время отрицательная проба с аутосывороткой позволяет исключить данный диагноз лишь у 46% пациентов. Эти данные указывают на необходимость уточнения диагноза аутоиммунной формы ХК пациентам с диаметром пробы менее 7 мм с помощью дополнительных диагностических алгоритмов, доступных в практическом здравоохранении.

Таким образом, на основании полученных данных можно , заключить, что для постановки диагноза ХАК наиболее достоверным, является результат пробы, превышающий отрицательный .тест-контроль на 7 мм и.бол ее. Диаметр пробы от. 4,5 до .6,5 мм является, неблагоприятным, прогностическим признаком, возможно, свидетельствует о развитии в дальнейшем у этих больных; аутоиммунной формы болезни и требует применения дополнительных методов диагностики. По нашему мнению, при диаметре пробы менее. 4,5' мм результат является сомнительным и не может учитываться при постановке диагноза ХАК, так как наличие волдыря и гиперемии у данных пациентов может быть обусловлено другими неспецифиче-. скими триггерами, такими как реакция на механическое повреждение кожного покрова и ответ на контакт с металлом иглы, что мы и наблюдали у 4,5% здоровых добровольцев. Также следует отметить, что резко положительный результат кожной пробы с аутосывороткой у пациентов с острой крапивницей является неблагоприятным прогностическим признаком заболевания и свидетельствует о том, что возможен переход в хроническую форму.

Далее для статистической оценки полученных различий и возможности их использования в диагностике ХАК, нами был проведен дискриминантный анализ наиболее значимых показателей, которые были выявлены при проведении однофакторного анализа (диаметр пробы с аутосывороткой, общий 1»Е, АтТПО и патология щитовидной железы). По результатам дискриминантного анализа

были выявлены три переменные, на основании которых статистически достоверно можно диагностировать ХАК в 95 % наблюдений (диаметр пробы, р=0,000; общий ^Е, р=0,008; АтТПО, р=0,039).

Для проведения дифференциальной диагностики между аутоиммунной и идиопатической формами хронической крапивницы нами был проведен в дальнейшем ИОС - анализ с целью определения пороговых значений для показателей «диаметр пробы», «общий 1§Е», «АтТПО», так как на основании данного анализа можно распределить наблюдения в две альтернативные группы.

Для показателя «диаметр пробы» пороговым значением явился размер 6,75 мм, который классифицирует наблюдения на ХАК и ХИК со 100%-ной чувствительностью и 100%-ной специфичностью. Данный размер был округлен до 7 мм для простоты использования в практическом применении.

Для показателя «общий ^Е» пороговым значением оказалось 43,65 Ме/мл, на основании которого можно диагностировать ХАК с достоверностью 80 %, что является вполне допустимым, так как диаметр пробы является высокочувствительным методом и задача дополнительных критериев не допустить гипердиагностики ХАК. Для практического применения уровень общего ^Е был округлен до 43 Ме/мл.

Также было определено пороговое значение для'АтТПО, которое оказалось равным 35,85 ед/мл со специфичностью 90 %. Для практического применения уровень АтТПО также был адаптирован и принят равным 35 ед/мл.

Таким образом, для диагностики ХАК было принято необходимым использовать основной и второстепенные критерии (при пограничных значениях пробы).

Основной критерий:

• Положительный результат пробы с аутосывороткой 7 мм и более

Второстепенные критерии:

• Общий ^Е 43 Ме/мл и ниже

• АтТПО 35 ед/мл и выше

• Наличие патологии щитовидной железы

На основании полученных нами результатов обследования ■ в соответствии с целями и задачами работы мы разделили пациентов с диагнозом хронической аутоиммунной крапивницы на две груп-

пы: первой (группа сравнения) группе пациентов (13 человек) было проведено традиционное лечение с использованием антигистамин-ных препаратов и ГКСГ системного действия, вторая (основная) -группа (15 человек) наряду с традиционным лечением была пролечена отечественным внутривенным иммуноглобулином «Габригло-бин ^в» (табл.4).

При проведении анализа клинической эффективности традиционного лечения и традиционного лечения в сочетании с «Габригло-бином 1§0» учитывались динамика купирования основных симптомов заболевания (интенсивности кожного зуда, распространенности и характера уртикарной сыпи), длительность купирования симптомов, а также отдаленные результаты лечения (частота и тяжесть рецидивов через 6 .и 12 месяцев после проведенной терапии).

Таблица 4

Группы обследованных больных_

Группы обследования Количество больных Метод лечения

Группа сравнения (гр. 1) 13 Традиционная терапия

Основная группа (гр.2) 15 Традиционная терапия'+ «Габриглобин1яСт»

Установлено, что при проведении традиционной терапии клинические проявления заболевания продолжали рецидивировать у 92,3% пациентов, что требовало постоянной смены препаратов и увеличения дозы ГКСГ и антигистаминных средств. Полная клиническая ремиссия после курса традиционной терапии наступила только у 7,7% больных. Диаметр пробы с аутосывороткой до и после лечения остался без изменений.

У пациентов второй группы, находившихся на комбинированном лечении, к 4-му дню лечения наблюдалось наступление полной клинической ремиссии в 80% случаев. Таким образом, при анализе частоты наступления клинической ремиссии у пациентов с ХАК оказалось, что при комбинированной терапии в сочетании с «Габ-риглобином ^в», ремиссия наступает в 10,3 раза чаще, чем при традиционном лечении. Диаметр пробы с аутосывороткой умень-

шился (медиана до лечения - 9 мм, после лечения - 6,5 мм), данное различие является статистически значимым (Wilcoxon's test, р=0,049).

При бальной оценке клинической эффективности данных методов лечения получилось, что доля отличных и хороших результатов при комбинированной терапии выше, чем при традиционном методе лечения (табл.5). Данное отличие является статистически значимым (тест Mann - Whitney, р=0,0037).

При оценке отдаленных результатов лечения через 12 месяцев мы получили, что в основной группе больных было зафиксировано . 5 рецидивов из 15 больных (33,3 %), в то время как в группе сравнения обострение возникло у 12 из 13 пациентов (92,3 %). Данное отличие является статистически значимым (точный метод Фишера, р=0,0021).

Таблица 5

Клиническая эффективность лечения больных с ХАКв основной группе и группе сравнения_

Группы Клиническая эффективность

больных Отличная Хорошая Удовлетворит. Неудовлетворит.

Группа 0% 15,4% 46,2% 38,4%

сравнения

Основная 26,7% 53,3% 6,7% 13,3%

Группа

При оценке сроков наступления обострения методом Kaplan -Meier были выявлены очевидно лучшие результаты у пациентов основной группы по сравнению с пациентами, находившимися на традиционном лечении (Log - Rank test, р=0,0069, Gehan's Wilcoxon test, p=0,034). В группе, находившейся на традиционном лечении, обострение возникло у 75% пациентов через 8,75 месяцев, медиана составила 4 месяца. В основной группе медиана не может быть подсчитана, так как более 50 % пациентов не имели обострений в период наблюдения (рис.3).

о Рецидив + Отсутствие рецидива

4 6 8 10 12 14 " Габриглобин |дО

— Традиционное лечение Сроки наблюдения (мес.),

. Рис.3. Оценка сроков наступления обострения у пациентов группы сравнения и основной группы.

Таким образом, комбинированная терапия с включением внутривенного отечественного иммуноглобулина «Габриглобина ^в» является более эффективным методом лечения больных.хронической аутоиммунной крапивницей, особенно в случаях малой эффективности традиционной терапии, и ее следует рекомендовать использовать для лечения больных с ХАК. Необходимо отметить отсутствие каких-либо серьезных побочных реакций у больных с ХАК на введение препарата.

ВЫВОДЫ

1. Клинической характеристикой хронической аутоиммунной крапивницы является непрерывно-рецидивирующее и более длительное течение заболевания, плохо поддающегося традиционной терапии (р=0,0072), и наличие большего числа обострений в год (до 5-ти) по сравнению с идиопатической формой (до 3-х обострений в год) (р=0,0218).

2. Для проведения диагностики ХАК и ее дифференциальной диагностики с идиопатической формой необходимо в диагностический алгоритм включать внутрикожную пробу с аутосывороткой,

пороговым значением которой следует считать 7 мм (пороговые значения вычислялись с помощью ROC-анализа), при котором данный метод диагностики обладает 100 %-ной чувствительностью и специфичностью и может быть отнесен к основному диагностическому критерию данного заболевания.

3. Дополнительными критериями диагностики ХАК в сомнительных случаях могут служить уровень общего IgE с пороговым значением 43 Me/мл и ниже и уровень АтТПО с пороговым значением 35 ед/мл и выше (ROC-анализ), а также наличие сопутствующей патологии щитовидной железы.

4. Инфицирование H.pylori не может считаться основным патогенетическим фактором индукции аутоантител при ХАК, так как между пациентами исследуемых групп (ХАК, ХИК, острая крапивница, здоровые добровольцы) не было выявлено статистически значимых различий (р=0,3300).

5. Включение в комплексную терапию хронической аутоиммунной крапивницы отечественного внутривенного иммуноглобулина «Габриглобин IgG» повышает клиническую эффективность, так как позволяет сократить сроки купирования обострения в 80 % случаев и удлинить ремиссию у 63,7 % больных (Log-Rank test, р=0,0069, Gehan's Wilcoxon test, p=0,034). У пациентов, прошедших курс лечения препаратом «Габриглобин IgG», медиана диаметра: пробы с аутосывороткой уменьшилась на 2,5 мм, что может свидетельствовать о патогенетичности проведенной терапии (Wilcoxon's test, р=0,049). «Габриглобин IgG» не вызывает серьезных побочных реакций и обладает хорошей переносимостью.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для установления диагноза ХАК необходимо проведение комплексного обследования, которое включает постановку внутрикожной пробы с аутосывороткой, определение общего IgE, ультразвуковое исследование щитовидной железы, оценку её функционального состояния, а также определение уровня антител к тиреоидной пероксидазе.

2. Для лечения больных с ХАК в случаях малой эффективности традиционных методов терапии, необходимо применение внутривенного иммуноглобулина «Габриглобина». Введение препарата

следует проводить в остром периоде заболевания по 2,5 г в сутки (0,03 - 0,04 г/кг) внутривенно капельно в течение 4 дней.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. К анализу специфичности пробы с аутоиммунной сывороткой у больных с крапивницей / Молотилов Б.А., Больц Е.А., Орлова Е.А. // Вестник Уральской медицинской академической науки. Тематический выпуск по аллергологии и иммунологии. - 2010. - №2/1 (29). - стр.176-177.

2. Многообразие форм хронической крапивницы и методы ее диагностики / Молотилов Б.А., Орлова Е.А., Больц Е.А. // Тезисы Всероссийской научно-практической конференции. «Вакцинология 2010. Совершенствование иммунобиологических средств профилактики, диагностики и лечения инфекционных болезней». - Москва, 2010. - стр.84.

3. Этиологическая характеристика крапивницы по данным аллерго-логического отделения клинической больницы №4 / Больц Е.А., Молотилов Б.А., Орлова Е.А., Варганова JI.B., Бирюзова Л.И., Оси-пова М.В. // Сборник трудов 17 межрегиональной научно- практической конференции памяти академика H.H. Бурденко. «Актуальные. проблемы современного и практического здравоохранения». -Пенза, 2010.-стр. 54.

4. Аутоиммунная крапивница и ее связь с хелнкобактерной инфекцией / Больц Е.А., Молотилов Б.А., Орлова Е.А., Левашова O.A., Новикова Л.И. // Журнал «Врач-аспирант». - 2011. -№5.2 (48). - стр. 341-346.

5. Диагностика хронической аутоиммунной крапивницы / Молотилов Б.А., Орлова Е.А., Больц Е.А. // Медицинские науки. Клиническая медицина. - 2011. - №4 (20). - стр.59-64.

6. Клинический опыт применения «Габрнглобина» при хронической аутоиммунной крапивнице / Больц Е.А., Молотилов Б.А., Орлова Е.А., Левашова O.A., Алешкин В.А., Лготов А.Г., Новикова Л.И., Шкадов С.А. // Журнал «Врач». - 2011. - №13. -стр. 43-45.

7. К вопросу о диагностике хронической аутоиммунной крапивницы / Больц Е.А. // Материалы XV межрегиональной конференции ГОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей» Федерального агентства по здравоохранению и социальному разви-

тию. «Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных». - Пенза, 2011. - стр.43-44.

8. Новый метод лечения хронической аутоиммунной крапивницы / Орлова Е.А., Молотилов Б.А., Алешкин В.А., Новикова Л.И., Лю-тов А.Г., Больц Е.А. // Материалы XV межрегиональной конференции ГОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию. «Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных». - Пенза, 2011. - стр. 173-175.

9. Новое в диагностике и лечении аутоиммунной хронической крапивницы / Орлова Е.А., Молотилов В.А., Алешкин В.А., Новикова Л.И., Лготов А.Г., Больц Е.А. // Материалы III Межрегиональной научной конференции. «Актуальные проблемы медицинской науки и образования». - Пенза, 2011. - стр.117 - 118.

10. Монтелукаст в лечении хронической крапивницы / Орлова Е.А., Молотилов Б.А., Больц Е.А. // Материалы III Межрегиональной научной конференции. «Актуальные проблемы медицинской науки и образования». - Пенза, 2011. - стр.118-119.

11. Роль Helicobacter pylori в патогенезе хронической аутоиммунной крапивницы / Больц Е.А., Молотилов Б.А. // «Завадские чтения» Материалы VI научно-практической конференции молодых ученых с международным участием, посвященное 95-летию кафедры внутренних болезней №1. - Ростов-на-Дону, 2011. - стр.26-27.

12. Эффективность лечения аутоиммунной крапивницы внутривенными иммуноглобулинами / Больц Е.А., Молотилов Б.А., Орлова Е.А., Алешкин B.A., Лютов А.Г., Новикова Л.И. // Журнал «Аллергология и иммунология». - 2011. - том 12. - №2. -стр.222.

13. Helicobacter pylori в патогенезе аутоиммунной крапивницы / Больц Е.А., Молотилов Б.А., Орлова Е.А., Левашова О.А., Новикова Л.И. // Российский аллергологический журнал. - 2011. -№4. - вып.1. - стр.56-58.

14. Новые аспекты в диагностике и лечении аутоиммунной крапивницы / Молотилов Б.А., Караулов, Орлова Е.А., Больц Е.А., Алешкин В.А., Новикова Л.И., Лютов А.Г. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2011. - № 4. - стр.11 - 14.

15. Аутоиммунная крапивница - актуальная проблема современной аллергологии / Орлова Е.А., Больц Е.А., Молотилов

Б.А. // Уральский медицинский журнал. - 2012. - №1. - стр.105 -112.

16. Клиническая характеристика хронической аутоиммунной крапивницы. / Молотилов Б.А., Больц Е.А.. Орлова Е.А. //Российский аллергологическнй журнал. - 2012. - №1. - вып.1. - стр.212-214.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АлАТ - аланинаминотрансфераза АсАТ - аспартатаминотрансфераза АтТПО - антитела к тиреопероксидазе ГКСГ - глюкокортикостероидные гормоны ЖКТ - желудочно-кишечный тракт ИФА - иммуноферментный анализ

ГБУЗ ГКБ - государственное бюджетное учреждение'здравоохранения городская клиническая больница СРБ - С реактивный белок ТТГ - тиреотропный гормон ТЗ - трийодтиронин Т4 - тетрайодтиронин (тироксин) ХАК - хроническая аутоиммунная крапивница ХК - хроническая крапивница ХИК - хроническая идиопатическая крапивница ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы ЦНИЛ - центральная научная исследовательская лаборатория ^Е - иммуноглобулин Е - иммуноглобулин О

Подписано в печать 07.03.2012 г. Формат 60x90/16. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Roman. Печать офсетная. Усл.печ.л. 1,75. Тираж 100 экз. Отпечатано в типографии "OFFset", г. Пенза. Тел: 8-927-289-99-37