Клинико-иммунологическая характеристика применения новых аэрозольных форм рекомбинантных цитокинов для лечения больных с острыми назофарингитами

Савлевич, Елена Леонидовна

Диссертации по медицине → Болезни уха, горла и носа

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.03) на тему:Клинико-иммунологическая характеристика применения новых аэрозольных форм рекомбинантных цитокинов для лечения больных с острыми назофарингитами

ДИССЕРТАЦИЯ

Клинико-иммунологическая характеристика применения новых аэрозольных форм рекомбинантных цитокинов для лечения больных с острыми назофарингитами - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Савлевич, Елена Леонидовна Санкт-Петербург 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.03

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-иммунологическая характеристика применения новых аэрозольных форм рекомбинантных цитокинов для лечения больных с острыми назофарингитами

На правах рукописи

0034Э2175

САВЛЕВИЧ Елена Леонидовиа

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРИМЕНЕНИЯ НОВЫХ АЭРОЗОЛЬНЫХ ФОРМ РЕКОМБИНАНТНЫХ ЦИТОКИНОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМИ НАЗОФАРИНГИТАМИ

14.01.03 - болезни уха, горла и носа 14.03.09- клиническая иммунология, аллергология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 1 фев ад

Санкт-Петербург - 2010

003492175

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Абдулкеримов Хийир Тагирович Симбирцев Андрей Семенович

Рязанцев Сергей Валентинович Назаров Петр Григорьевич

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский Университет имени академика И.П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «_»_2010 года в_часов на заседании диссертационного совета Д 208.091.01 при Федеральном государственном учреждении «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт уха, горла, носа и речи Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» (190013, Санкт-Петербург, ул. Бронницкая, д. 9)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт уха, горла, носа и речи Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» (190013, Санкт-Петербург, ул. Бронницкая, д. 9).

Автореферат разослан «_»_2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

Дроздова М.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Спектр возбудителей острых назофарингитов (ОНФ), сопровождающихся интоксикационным синдромом, отличается разнообразием и, примерно в 90%, вызываются респираторными вирусами (Таточенко В.П., 2004; Туровский А.Б. и соавт., 2009). Наличие более 200 инфекционных агентов, вызывающих ОНФ, и отсутствие универсальной вакцины, которая бы обеспечивала защитный эффект при полном соответствии антигенной формуле эпидемического класса возбудителя, делают актуальным поиск новых, эффективных, безопасных и простых в применении средств лечения ОНФ (Гарашенко Н.И. 2004; Семененко Т.А. и соавт., 2005; Proud D., 2008). Учитывая патогенез заболевания, многие авторы (Jly-чихин Л.А., Полякова Т.С., 2004; Пискунов Г.З., Пискунов С.З., 2004; Михай-ленко A.A. и соавт., 2005; Плужников М.С., 2005; Малый В.П. и соавт., 2007; Туровский А.Б. и соавт., 2009) указывают, что на слизистую оболочку респираторного тракта предпочтительно местное применение препаратов в виде аэрозоля. Аэрозольный способ введения дает возможность снизить лечебную дозу лекарственного препарата, осуществить целевую доставку, уменьшить токсичность и побочные действия.

Государственным НИИ особо чистых биопрепаратов разработаны и запатентованы аэрозольные препараты рекомбинантного рецепторного антагониста интерлейкина-1 (Патент РФ № 2326947 от 20.06.2008г. Приоритет от 23.11.2004г.) и рекомбинантного интерферона-а2Ь (Патент № 2303063 от 20.07.2007г. Приоритет от 29.09.2005г. и Патент РФ № 2294372 от 27.02.2007г. Приоритет от 16.06.2005г.), прошедшие доклинические испытания и проходящие процедуру регистрации в МЗ России.

Комплексное изучение клинических проявлений и характера иммунологических изменений при остром назофарингите с интоксикационным синдромом на фоне лечения новыми отечественными аэрозольными формами рекомбинантного интерферона-а2Ь и рецепторного антагониста интерлейкина-1 (РАИЛ) позволит оценить их эффективность и возможность широкого использования в практической медицине.

Цель исследования

Изучить клинико-иммунологическую эффективность местного применения препаратов рекомбинантных цитокинов интерфсрона-а2Ь и рецепторного антагониста интерлейкина-1 с целью улучшения результатов лечения больных острым назофарингитом с интоксикационным синдромом.

Задачи исследования

1. Исследовать показатели местного и системного иммунитета у пациентов с острым назофарингитом с интоксикационным синдромом.

2. Изучить клиническую эффективность топического применения аэрозольных форм препаратов рекомбинантного интерферона-а2Ь и рецепторного антагониста интерлейкина-1 при лечении острого назофарингита с интоксикационным синдромом у взрослого населения по сравнению с симптоматической терапией.

3. Провести сравнительный анализ изменений показателей местного и системного иммунитета у пациентов с острым назофарингитом с интоксикационным синдромом в динамике лечения аэрозольными препаратами рекомбинантного интерферона-а2Ь и рецепторного антагониста интерлейкина-1.

4. Обосновать показания к терапии больных с острым назофарингитом с интоксикационным синдромом аэрозольными формами рекомбинантных препаратов с формулированием практических рекомендаций.

Научная новизна

1. Впервые изучена клиническая эффективность местного применения аэрозольной формы рекомбинантного интерферона-а2Ь и рецепторного антагониста интерлейкина-1 при ОНФ с интоксикационным синдромом у взрослых и выявлено их положительное влияние на скорость купирования клинических проявлений, что обосновывает целесообразность применения этих препаратов при ОНФ.

2. Впервые проведено комплексное исследование клинико-иммунологических показателей системного и местного иммунитета у больных с острым назофарингитом при лечении аэрозольными формами рекомбинантного интерферона-а2Ь и рецепторного антагониста интерлейкина-1.

3. Впервые выявлено, что при топическом использовании механизм действия препаратов связан с повышением функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов в сыворотке крови, повышением уровня секреторного 1§А в назальной слизи при применении интерферона-а2Ь и с увеличением содержания абсолютного числа В-лимфоцитов, СБЗ+ Т-лимфоцитов в сыворотке крови, уровня ИФН-а и ИЛ-8 в назальной слизи при использовании РАИЛ.

Практическая значимость работы

1. Разработан новый оригинальный способ эффективной терапии ОНФ с интоксикационным синдромом с использованием аэрозольных форм рекомбинантного интерферона-а2Ь и рецепторного антагониста интерлейкина-1.

2. Разработаны схемы лечения указанными препаратами у взрослых при остром назофарингите с интоксикационным синдромом.

3. Определены показания к применению аэрозольной формы интерферо-на-а2Ь и рецепторного антагониста интерлейкина-1 у пациентов с острым назофарингитом с интоксикационном синдромом.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Применение аэрозольной формы рекомбинантного интерферона-а2Ь в качестве монотерапии при остром назофарингите с интоксикационным синдро-

мом приводит к сокращению сроков выздоровления и способствует профилактике развития осложнений.

2. Механизм лечебного действия аэрозольного интерферона-а2Ь при местной терапии больных острым назофарингитом заключается в повышении функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов в сыворотке крови и повышении уровня секреторного IgA в назальной слизи.

3. Применение аэрозольной формы рекомбинантного рецепторного антагониста интерлейкина-1 в качестве основного противовоспалительного средства у больных острым назофарингитом приводит к сокращению сроков выздоровления и способствует профилактике развития осложнений.

4. Механизм лечебного действия аэрозольного РАИЛ связан с повышением содержания абсолютного числа B-лимфоцитов, CD3+ Т-лимфоцитов в сыворотке крови, увеличением уровня ИФН-а и ИЛ-8 в назальной слизи.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты диссертационного исследования внедрены в практическую деятельность отоларингологического и I инфекционного отделений городской клинической больницы №40 г. Екатеринбурга и используются в учебной работе и научной деятельности кафедры оториноларингологии ГОУ ВПО Уральской государственной медицинской академии Росздрава.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании научного общества оториноларингологов Свердловской области в г. Екатеринбурге, на III конференции «Современные технологии в оториноларингологии» в г. Челябинске, на VIII конгрессе ринологов России в г. Оренбурге, областной научно-практической конференции «Актуальные вопросы оториноларингологии» в 2009 г.

Публикации

По теме работы опубликовано 5 научных работ, из них 4 - в рецензируемых журналах, входящих в бюллетень ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация имеет традиционную структуру, изложена на 149 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материа-

лов и методов исследования, двух глав собственных клииических и лабораторных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 31 таблицей и 26 рисунками. Список использованной литературы включает 248 работ, из них 164 отечественных и 84 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Было обследовано 94 больных ОНФ с интоксикационным синдромом, из них 36 мужчин и 58 женщин, средний возраст 37,8±12,2 лет. Возраст больных указан в виде среднего значения и среднего отклонения.

Для оценки эффективности лечения проводилось клинико-инструменталыюе обследование больных с первого по восьмой день. Всем пациентам был предписан постельный режим, витаминизированная диета, обильное теплое питье (чай с лимоном, малиной, фруктовые соки). Больные были разделены на 3 группы.

В первой группе, состоящей из 32 пациентов в возрасте 34,4±10,3 лет, проводилась традиционная симптоматическая терапия, которая включала применение НПВП (парацетамол или ацетилсалициловая кислота по 0,5 1-3 раза в сутки), симптоматическое лечение (сосудосуживающие капли в нос, муколитиче-ские препараты, средства для местного применения - септолете, шалфей в виде таблеток для рассасывания).

Лечение 30 пациентов в возрасте 41,1±13,7 лет во И группе осуществлялось в виде монотерапии аэрозольным интерфероном-а2Ь, в терапевтической дозе - 10 ООО МЕ, по 1 дозе в каждую половину носа через каждые 2 часа в первые два дня от начала заболевания, с последующим введением 3 раза в день на третьи - пятые сутки заболевания.

Входившие в третью группу 32 человека с ОНФ в возрасте 38,1± 12,0 лет, получали препарат рецепторного антагониста интерлейкина-1 по 1 дозе в каждую половину носа и на заднюю стенку глотки 2 раза в день в течение 5 дней.

Для определения региональных нормативов иммунологических параметров исследуемых цитокинов и б^А в носовой слизи были взяты образцы у 20

условно-здоровых человек, проживающих в Екатеринбурге, не различающихся по полу и возрасту от исследуемых групп.

Основными критериями включения в исследование больных ОНФ являлись:

1. Оформление листа информированного добровольного согласия пациента на участие в исследовании.

2. Пациенты с диагнозом ОНФ в остром периоде болезни, не позднее второго дня от начала заболевания и с обязательным наличием интоксикационного синдрома.

3. Заболевание средней степени тяжести при отсутствии осложнений.

Основные критерии исключения из исследования:

1. Отказ пациента участвовать в исследовании.

2. Возраст менее 18 лет.

3. Хроническая патология JIOP-органов.

4. Аллергия на лекарственные препараты.

5. Беременность.

6. Лечение иммуномодулирующими препаратами в сроки менее чем за 3 месяца до включения пациента в исследование (Савиных Н.А., 2008).

Была разработана клинико-анамнестическая анкета, куда заносились все клинические и лабораторные показатели в динамике. Результаты анкетирования суммировались в электронной базе данных, используемой для дальнейшей статистической обработки, Лабораторно-иммунологическое обследование больных проводилось дважды, что позволило проследить динамику течения иммунопатологического процесса до лечения и на седьмые сутки от начала лечения.

Параметры общего анализа крови определяли с помощью гематологического анализатора Cobas Micros 60 («АВХ»). Иммунофенотипирование лимфоцитов с использованием пар моноклональных антител CD3-FITC/CD19-PE, CD3-FITC/CD4-PE, CD3-FITC/CD8-PE, CD3-FITC/CD16+56-PE («10 Test») и бактерицидную активность лейкоцитов проводили методом проточной цитофлюориметрии на цитометре FACS Canto И («Becton Dickinson») (Петров Р.В. и соавт., 1984). Функционирование НАДФ-оксидазной системы нейтрофилов оценивали при помощи спонтанного и стимулированного НСТ-теста (Демин А.А., 1981). Состояние

гуморального иммунитета оценивалось определением концентрации сывороточных иммуноглобулинов IgG, IgM, IgA в сыворотке крови методом радиальной им-мунодиффузии (РИД) в агаре no Mancini с использованием моноспецифических и стандартных сывороток с известной концентрацией иммуноглобулинов производства Московского НИИ им. Гамалея. Содержание циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) оценивали фотометрически после преципитации их 4% раствором ПЭГ- 6000 (Гашкова В. и соавт., 1978). В сыворотке крови и носовой слизи оценивали содержание интерлейкинов (ИЛ) 10,6, 8, интерферона-а твердофазным иммуноферментным методом (ИФА) с использованием реактивов фирмы ООО «Цитокин» (г. Санкт-Петербург). Определение секреторного IgA в слизистой носа производили тест-системой «IgA секреторный - ИФА - БЕСТ» методом твердофазного ИФА.

Критериями клинической эффективности препаратов при ОНФ являлись сроки и темпы обратного развития основных проявлений болезни:

1. Сроки нормализации температуры тела, измеренной утром и вечером.

2. Продолжительность симптомов интоксикации.

3. Длительность периода катаральных проявлений.

4. Развитие бактериальных осложнений.

Степень выраженности клинических симптомов оценивалась с использованием визуально-аналоговой шкалы (ВАШ) по модифицированной схеме Kennedy/Lund с выраженностью симптомов от 0 до 3 баллов (Grant S. et al., 1999).

Для статистического анализа данных использовались свободные (не требующие оплаты лицензии) программы AtteStat версия 10.2.1 (автор Гайдышев И.П., 2002) и R версия 2.8.0 (R Development Core Team, 2008) для Windows и Microsoft Excel 2005. В связи с тем, что распределения признаков были отклонены от нормального, применялись методы непараметрической статистики. Значения признаков представлены в виде медианы с границами межквартильного интервала в скобках.

Результаты клинических наблюдений

При анализе клинических проявлений заболевания отмечено острое начало с повышением температуры тела, симптомами интоксикации в виде головной и мы-

шечной боли, слабости и признаками воспаления слизистой верхних дыхательных путей (табл. 1), что соответствует данным литературы (Бобров М.В., 2007).

Таблица 1

Частота встречаемости симптомов у пациентов, включенных в обследование

Клинические симптомы Группы больных Всего, Абс 7%

Группа 1 Традиционная терапия, Абс./% Группа 2 Аэрозольный ИФН-а2Ь, Абс./% Группа 3 Аэрозольный РАИЛ, Абс./%

Повышение 1° 37,0-38,0 15/46,9 14/46,67 14/43,75 43/45,7

38,0-39,0 13/40,6 12/40 10/31,25 35/37,2

39,0-40,0 4/12,5 4/13,33 8/25 16/17,02

Всего 32/100 30/100 32/100 94/100

Головная боль 28/87,5 27/90 28/87,5 83/88.3

Миалгия, артралгия 24/75 21/70 18/56,25 63/67,02

Слабость, адинамия 30/93,75 30/100 32/100 92/97,87

Ринорея 29/90,63 29/96,67 29/90,63 87/92,55

Чихание 27/84,4 30/100 25/78,12 82/87,23

Боль при глотании 28/87,5 28/93,33 27/84,38 83/88,3

Назальная обструкция 28/87,5 26/86,67 30/93,75 84/89,36

Кашель 20/62,5 19/63,3 21/65,6 60/64

Все выборки достоверно не различаются между собой (р>0,05)

Изучение клинической эффективности рекомбинантных препаратов ин-терферона-а2Ь и РЛИЛ выявило достоверное влияние препаратов на основные проявления болезни - синдром интоксикации и катарального воспаления слизистой верхних дыхательных путей (табл.2). Отмечена хорошая переносимость препаратов, ни в одном случае не было выявлено развития нежелательных явлений, в том числе аллергических реакций. Бактериальных осложнений при лечении рекомбинантными цитокинами зарегистрировано не было, в отличие от первой группы, где зафиксировано 28,12% осложнений. Главными критериями терапевтической эффективности используемых препаратов были сроки обратного

развития клинических симптомов при сравнении результатов традиционной терапии с результатами применения новых аэрозольных препаратов.

Таблица 2

Средняя продолжительность основных клинических симптомов в днях _ у пациентов разных групп__

Симптом Группа 1 Традиционная терапия Группа 2 Аэрозольный ИФН-о2Ь Группа 3 Аэрозольный РАИЛ

Ринорея 6,0 (5,0-7,0) 2,0(2,0-2,3)* 2,5(1,0-3,0)*

Чихание 3,5 (3,0-4,8) 2,0(1,0- 3,0)*# 1,0(1,0-2,0)*

Боль при глотании 5,0 (4,0- 6,0) 2,0(2,0-2,3)* 2,0(2,0-3,0)*

Кашель 6,0 (5,0-8,0) 2,0(1,0-3,0)* 2,0(2,0-4,0)*

Заложенность носа 8,0 (6,0- 8,0) 4,0 (3,0- 4,0)*# 2,0(1,3-3,0)*

Головная боль 4,0(3,0-5,0) 2,0(1,0-2,0)* 2,0(1,0-3,0)*

Мналгия 3,0(2,0-4,0) 1,0(0,0- 1,0)* 1,0(0,0-2,0)*

Повышение ^ 4,0 (3,0-6,0) 2,0(1,0- 2,0)*# 2,0(2,0-3,0)*

Слабость 7,5 (5,3-8,0) 3,0(3,0-4,0)* 3,0(2,0-4,0)*

* - Выборки достоверно отличаются (р<0,001) при сравнении с группой 1

# - Группы 2 и 3 достоверно отличаются (р<0,001) при сравнении друг с другом

Было выявлено, что применение ИФН-а2Ь и РАИЛ в ранние сроки при ОНФ способствует сокращению продолжительности проявления всех симптомов заболевания по сравнению с традиционной терапией. В группе 2 быстрее купировалось чувство слабости и кашель, и нормализовалась температура, а в третьей группе чихание и назальная обструкция.

Проводя анализ динамики отдельных признаков ОНФ с полным регрессом симптома при нулевых значениях медианы и межквартильных интервалов, при традиционном лечении наблюдали нормализацию температуры на седьмые сутки. Признаки системной воспалительной реакции в виде миалгии и артрапгии купировались на пятые сутки, головная боль полностью регрессировала на седьмые сутки заболевшшя. Чувство слабости на восьмой день лечения сохранялась у 40,6% человек. Катаральный синдром в первой группе был, по сравнению с пациентами, получавшими терапию рекомбинантными цитокинами, более длительным. Боль при глотании полностью прекратилась на седьмые сутки, чихание

на шестые. На восьмой день наблюдения сохранялись кашель в 56,2 %, заложенность носа в 62,5% и ринорея в 25% случаев.

На фоне лечения интерфероном-а2Ь отмечалась наиболее быстрая нормализация температуры тела уже на третий день от начала его приема. Боль в мышцах и суставах полностью регрессировала на вторые сутки, головная боль на третьи сутки, чувство слабости - на пятый день заболевания. Также было выявлено сокращение продолжительности проявления местной воспалительной реакции слизистой верхних дыхательных путей. Полное прекращение кашля, чихания и ринореи отмечали на четвертые сутки, боли при глотании - на третьи сутки наблюдения, заложенность носа купировалась на пятый день заболевания.

При применении рекомбинантного РАИЛ температура тела нормализовалась на четвертые сутки. Боль в мышцах и суставах регрессировала на третий, головная боль - на четвертый день, а чувство слабости - на шестые сутки наблюдения. В этой группе пациентов отмечалась быстрая элиминация симптомов чихания - на третьи сутки и назальной обструкции - на четвертые сутки заболевания. Ринорея и боль при глотании полностью регрессировали на четвертый, а кашель на пятый день после начала лечения.

Таблица 3

Динамика индекса тяжести у пациентов при применении различных методов лечения

Группа 1 Группа 2 Группа3

День Традиционная Аэрозольный Аэрозольный

терапия ИФН-а2Ь РАИЛ

1 1,72(1,55-1,83) 1,77(1,44-2,33) 1,77 (1,55-2,05)

2 1,38(1,22-1,67) 0,89(0,55-1,11)* 1 (0,67-1,33)*

3 1,44(1,14-1,75) 0,33 (0,22-0,67)* 0,49(0,25-0,78)*

4 1,22 (1-1,44) 0,11(0-0,14)* 0,11 (0- 0,22)*

5 0,89(0,78-1,11) 0* 0*

6 0,73 (0,44-0,97) 0* 0*

7 0,44 (0,22-0,67) 0* 0*

8 0,33(0,11-0,55) 0* 0*

*- Выборки достоверно отличаются (р<0,005) при сравнении с группой 1

Степень выраженности симптомов проводилась у каждого больного по 3-х балльной шкале. На этом основании вычислялся клинический индекс тяжести (ИТ) по формуле:

ИТ= (а+б+в+г—+и), 9

где а, б, в, г...и - оценка в баллах основных симптомов,

9 - количество симптомов (табл. 3).

Снижение ИТ проходило сравнительно равномерно при использовании ре-комбинантных цитокинов, и на пятый день он был равен нулю в обеих группах. При симптоматической терапии, начиная со второго дня, отмечались более высокие цифры ИТ. На восьмые сутки наблюдения он имел значения 0,33 (0,11- 0,55), что свидетельствует об отсутствии выздоровления части пациентов в первой группе.

Продолжительность воспалительного процесса во второй и третьей группах также оказалась достоверно короче. Выздоровлением считался день, когда отсутствовали все анализируемые нами симптомы. При лечении рекомбинант-ными цитокинами показатель длительности заболевания в обеих группах был 4 (4—5) дня. При симптоматической терапии на восьмой день наблюдения в 84,4% не отмечалось полного клинического выздоровления, так как имелся в наличии один или несколько симптомов заболевания (рис. 1). Таким образом, интерфе-рон-а2Ь и РАИЛ являются эффективными лечебными препаратами при терапии ОНФ с интоксикационным синдромом.

2 о

Группа! Группа II Группа III

Дни

Рис. 1. Средняя продолжительность одного случая

Особенности иммунологических реакций у больных ОНФ при использовании традиционного и нетрадиционного методов лечения

Оценка иммунного статуса показала, что до лечения отклонения от общепринятых норм, кроме снижения процентного содержания CD8+ лимфоцитов, стимулированного HCT теста и уровня IgG, отсутствовали.

После лечения у пациентов первой группы выявилось снижение абсолютного и относительного количества B-лимфоцитов, уровня IgM, IgA, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), абсолютного числа CD3+, CD4+ лимфоцитов, абсолютного и относительного числа CD8+ лимфоцитов, спонтанного и стимулированного НСТ-тестов. Достоверно было увеличено абсолютное и относительное число нейтрофилов, NK и TNK-клеток. Во второй группе выявлено снижение уровня IgM, возросли показатели спонтанного и стимулированного НСТ-тестов, что отражает степень активации кислородзависимого метаболизма клетки. В третьей группе было обнаружено повышение абсолютного количества B-лимфоцитов, уровня IgG, ЦИК, повышение спонтанного и стимулированного НСТ-тестов, увеличение абсолютного числа CD3+ лимфоцитов одновременно с достоверным снижением их процентного содержания. Уменьшилось относительное количество CD4+ лимфоцитов, повысилось относительное число CD8+ клеток, абсолютное и относительное число NK и показатели бактерицидной активности. Только в этой группе наблюдалось увеличение коэффициента стимуляции нейтрофилов.

При исследовании цитокинов носовой слизи в начале инфекционного процесса, по сравнению с группой здоровых добровольцев, обнаружено низкое количество ИФН-а и slgA во всех исследуемых группах. К концу лечения по всем параметрам, кроме уровня ИЛ-6, группы достоверно отличались друг от друга. Уровень ИЛ-6 во всех исследуемых группах не отличался от условно-здоровых лиц, но в первой группе он снизился по сравнению с первым днем заболевания. При традиционном лечении отмечалось снижение всех исследуемых цитокинов носовой слизи. Уменьшился уровень ИЛ-1, ИЛ-8, ИФН-а, slgA у всех пациентов и был достоверно ниже по сравнению со второй, третьей группами и группой здоровых добровольцев. В 70% содержание ИФН-а было равно нулю, чего не

отмечалось при лечении рекомбинантными цитокинами, хотя концентрация ИФН-а во всех группах на седьмой день оставалась достоверно меньше по сравнению с условно-здоровыми лицами (рис. 2).

35 Г"|

30 ш I

25 щ |

пг/ мл 20

• О До лечения

15- -"1 щ

5 ■ После

1 лечения

шмш

здоровые Группа 1 Группа II Группа 111

Рис. 2. Динамика ИФН-а в назальной слизи по группам наблюдения

Только при использовании ИФН-а2Ь, уровень э^А повысился до значений б^А здоровых добровольцев. В этой группе наблюдалось снижение уровня ИЛ-1 в слизи, без достоверных отличий от группы здоровых добровольцев и уменьшение ИФН-а. В третьей группе отмечалось увеличение концентрации ИЛ-8 до значений, превышающих уровень ИЛ-8 у здоровых лиц, повышение ИФН-а и снижение содержания ИЛ-1, хотя в меньшей степени по сравнению с двумя другими группами. Последнее, возможно, связано с тем, что местное применение РАИЛ приводит к накоплению свободного ИЛ-1 на поверхности слизистой, при недоступности его рецепторов. Концентрация ИЛ-1 при лечении аэрозольными цитокинами на седьмой день была в пределах значений ИЛ-1 здоровых лиц.

Учитывая полученные результаты, можно полагать, что изменение цито-кинов слизи и э^А коррелирует с клинической картиной: чем быстрее происходит излечение больных, тем быстрее синтез цитокинов приближается к нормальным значениям, а иногда и превышает их, что происходит, по-видимому, за счет компенсаторного увеличения их продукции.

При исследовании динамики цитокинов сыворотки крови в процессе лечения все изменения были в пределах общепринятых нормативных значений. Уровень ИФН-а и ИЛ-8 максимально повысился во второй группе, чем отличался от

двух других групп; В первой группе ИФН-а увеличился в меньшей степени, а уровень ИЛ-8 не изменился. В третьей группе на седьмой день лечения концентрация ИФН-а и ИЛ-8 снизилась. При изучении ИЛ-6, в третьей группе наблюдалось значимое увеличение его уровня, что отличалось от первой и второй группы. При лечении ИФН-а ИЛ-6 на седьмой день уменьшился, а в первой группе не изменился. В начале заболевания в сыворотке крови во всех группах выявлен повышенный уровень ИЛ-1. На седьмой день отмечалась тенденция к его снижению, статистически значимая в первой и третьей группе. Разница в динамике ИЛ-1 между группами на седьмой день отсутствовала.

При применении разных методов лечения острого назофаринита отмечался разноплановый характер изменения показателей иммунитета (табл. 4). При симптоматическом лечении наблюдалось снижение показателей как клеточного, так и гуморального звена иммунитета, что проявлялось в снижении абсолютного количества СШ+, СБ4+, СБ8+ клеток и В-лимфоцитов. Противоинфекционная защита осуществлялась за счет системы врожденного иммунитета, повысилось абсолютное и относительное число нейтрофилов, натуральных киллеров и ТЫК-клеток. Учитывая тот факт, что у пациентов этой группы была самая низкая скорость регресса всех клинических признаков ОНФ, высокие показатели длительности заболевания и коэффициента индекса тяжести, можно предположить, что депрессия иммунного ответа и сдвиг защитных реакций в сторону системы врожденного иммунитета приводит к отсутствию эффективной борьбы с возбудителями респираторной инфекции.

Под влиянием РАИЛ отмечался достоверный рост абсолютного числа В-клеток, повышение уровня ЦИК, при сохранении популяции СОЗ+ клеток. Повышение бактерицидной активности сыворотки крови и коэффициента стимуляции нейтрофилов может свидетельствовать о сохранении потенциала врожденного иммунного ответа. Все эти изменения привели к быстрой эрадикации возбудителя. Кроме того, в отличие от других групп, при использовании РАИЛ наблюдалось повышение ИФН-а в назальной слизи, что предполагает опосредованное действие препарата на его синтез и обеспечивает более длительную противовирусную защиту пациента.

Таблица 4

Суммарные данные направленности изменений иммунологических показателей в сравниваемых группах после проведенного лечения

Группа 1 Группа 2 Группа 3

Показатель Традиционная Аэрозольный Аэрозольный

терапия интерферон-а2Ь РАИЛ

Лейкоциты, 1 х 10'7л ТОТ 1 (N) t(N)

Сегменто-ядерные, абс. 1 х 10'/л T(N) 0#(N) 1#(N)

Сегменто- ядерные, % t(N) UN) UN)

Моноциты, абс. 1 х Ю'/л 0(N) 0(N) i(N)

Моноциты, % UN) 0(N) 0(N)

Лимфоциты, абс. 1 х 107л UN) 0(N) 0(N)

Лимфоциты, % t(»N) t(>N) T(>N)

IgM, г/л UN) UN) 0(N)

IgG, г/л 0(<N) 0(<N) I(N)

IgA, г/л i(<N) 0(N) 0(< N)

ЦИК, Ед. UN) 0(N) t(>N)

B(CD19,20) лимфоциты, абс., 1 х 107л H«N) Of/ (N) t#(N)

B(CD19,20) лимфоциты, % H<N) O(N) 0(N)

Т (CD3) лимфоциты, абс. 1 х 107 UN) 0#(N) t«(>N)

Т (CD3) лимфоциты, % 0(N) 0(N) UN)

Т (CD4) лимфоциты, абс. I х Ю7л UN) O(N) O(N)

Т (CD4) лимфоциты, % 0(N) 0(N) UN)

Т (CD8) лимфоциты, абс. I х 10'/л UN) 0(N) 0(N)

Т (CDS) лимфоциты, % H<N) 0 (<N) T (до N)

NK клетки (CD 16), абс. 1 х 107л T (N) 0(N) T (N)

NK клетки (CD 16), % T (N) 0(N) T (N)

TNK,% T(N) 0(N) 0(N)

Бактерицидная активность % 0(N) 0(N) t(N)

НСТ споетаиный % UN) t#(>N) 0(N)

НСТ стимулированный % U<N) T#(<N) 0#(<N)

Коэффициент стимуляции нейтрофилов 0 0 T#&

Интерферон-а крови T(N) (N) 1&(N)

Интерферон-а слизи U<N) (< N) T#& (<N)

ИЛ-1 крови 1 (до N) 0(N) UfloN)

ИЛ-1 слизи U<N) (N) 1 № (N)

ИЛ-б крови 0(N) J& (N) |#&(N)

ИЛ-6 слизи U<N) 0(N) 0(N)

ИЛ-8 крови 0(N) W& (N) l#& (N)

ИЛ-8 слизи IU<N) 0#& (N) T#& (>N)

slgA JU<N) Т#&(до N). IW& (<N)

Т- показатели между первым и контрольными днями исследования достоверно возросли 1- показатели между первым и контрольными днями исследования достоверно уменьшились О- нет достоверных изменений между первым и контрольными днями исследования #- р<0,05 разница между 1 и остальными группами &—р<0,05 разница между И и III группами

(N) - параметры в диапазоне общепринятых норм, (<N)/(>N) - ниже/выше нормативных показателей

При применении ИФН-а2Ь отмечена незначительная динамика параметров системного иммунитета. Можно предположить, что его действие на инфекциоиный процесс ограничило развитие системной воспалительной реакции, что также подтверждается быстрым купированием интоксикационного синдрома. Повышение спонтанного и стимулированного НСТ-теста во второй группе указывало на возрастание функциональной активности нейтрофилов. Наблюдался рост который обеспечивает противоинфекционную устойчивость слизистых оболочек. В других группах такого иммуномодулирующего эффекта не отмечалось.

Для изучения функциональных зависимостей между параметрами иммунного статуса был проведен корреляционный анализ с расчетом ранговой корреляции Спирмена. Изучали модели абсолютных показателей лимфоцитов, в которые также включали значения параметров адаптивного и врожденного иммунитета, выраженные в условных единицах. Выявленные нами функциональные зависимости между компонентами иммунной системы косвенно отражают формирование отбора им-мунокомпетентных клеток, участвующих в иммунном ответе при остром назофа-рингите, а их значительное количество свидетельствует о напряженности иммунитета, как на системном, так и на локальном уровне (табл.5). Изменение корреляционных зависимостей при различной медикаментозной терапии должно свидетельствовать об ее эффективности.

Было установлено, что использование традиционного метода лечения увеличило количество функциональных зависимостей между исследованными компонентами иммунной системы, как на системном, так и на локальном уровне. С одной стороны, это указывало на высокую функциональную нагрузку структурных компонентов иммунитета, которая впоследствии может привести к нарушению функционирования системы, с другой - на низкую эффективность проводимой терапии (рис. 3, 4).

После приема рекомбинантных цитокинов состояние системного и локального иммунитета существенно изменялось, в сторону уменьшения взаимосвязей между различными компонентами иммунной системы, выявленных у этой категории пациентов (рис. 5).

Таблица 5

Корреляционные связи между показателями иммунной системы у больных ОНФ после проведенной медикаментозной терапии

До лечения, все группы Группа 1, после лечения Группа 2, после лечения Группа 3, после лечения

Корреляционные пары к Корреляционные пары к Корреляционные пары к Корреляционные пары К

IgM-CD19, абс. 0,56 IgM- CD 19, абс. 0,56 IgM-ЛСЙКОЦШЫ 0,58 ИФН кр.-ИЛ-1 кр. 0,45

IgA-CD16, абс. -0,60 lgA-CD16, абс. -0,61 ИФН слюи-sIgA -0,38 ИЛ-6 Kp-CD3, абс. 0,48

ЦИК -лейкоциты -0,64 ЦИК- лейкоциты -0,64 ИЛ-1 сл-ИФН сл.. 0,39 ИЛ-6 кр- CD19 абс. 0,72

CD3 абс.-IgM 0,61 CD3 абс - IgM 0,61 IgM-лейкоциты 0,58 ИЛ-8 сл.-ИФН сл. 0,81

CD4 aSc.-!gM 0,72 CD4 вбс.-lgM 0,72

CD8 абс.-lgM 0,50 CD4 абс. - ЦИК 0,52

CD 19 абс.-IgM 0,56 CD8 абс.-lgM 0,5

CD4 абс.-ЦИК 0,52 НСТстим -CD8 абс. 0,51

IgA-CD16, абс. -0,60 ИЛ-1 сл.-ИФН сл. 0,39

ИЛ-1 сл.-ИФНсл. 0,39 ИЛ-6 сл.-ИЛ-l сл. 0,42

ИЛ-6 сл-ИЛ-1 ся 0,42 ИЛ-6 сл.- ИФН сл. 0,81

Ш1-6 СЛ.-ИФНСЛ 0,81 ИЛ-8 сл.-ИФН сл. 0,81

ИЛ-8сл. -ИФНсл 0,48 ИЛ-8 сл.-ИЛ-l сл. 0,53

ИЛ-8 сл-ИЛ-1 сл 0,41 slgA- ИЛ-8 слизи 0,74

sIgA-ИЛ-в слизи 0,38 slgA- ИФН слизи 0,72

IgM-CD19, абс. 0,56 IgM- CD19a6c. 0,56

IgA-CD16, абс. -0,60 IgA-CD16 абс. -0,61

ЦИК- лейкоциты -0,64

CD3 абс,- IgM 0,61

Примечание: а исследования включены только межсистемные корреляционные связи иммунитета (между клеточным, гуморальным и неспецифическими факторами защиты), выраженные в абсолютных значениях.

Сисюмный иммунигог .

)

I СРЗ |-1 ЦИК I --- --.

' I 1 ' I ' 1 I-1 МК I

& |-1 |дМ }-} СР4 I

| 1а<з~~|

Локильный и"имуии

I я|зД I

| Ил-8 |-¡1х1Н<Е>с/|

| Мп-1 I-1 Мл-6 I

Рис. 3. Корреляционные зависимости между параметрами иммунитета у больных ОНФ до лечения (а - системный иммунитет, б - локальный иммунитет)

Системный иммунитет

Локальный иммунитет

Рис. 4. Корреляционные зависимости между параметрами системного и локального иммунитета после традиционного лечения больных ОНФ

Системный иммунитет а)

Пдм

Лей/ц

Системный иммунитет а)

[СР19|-[ И л-61-

соз

Локальный иммунитет 6)

Ил-1 |-[ИНФд]

Локальный иммунитет б)

Ил-1 ИНФа Б|дА

Ил-8

-|иНФа

Рис. 5. Корреляционные зависимости между параметрами иммунитета на системном (а) и локальном (б) уровне у больных ОНФ после использования интерферона-а2Ь и РАИЛ

Таким образом, проведенное исследование показало основные преимущества новых препаратов.

1. Высокая эффективность при ОНФ с купированием интоксикационного и катарального синдромов.

2. Безопасность, отсутствие аллергических реакций и побочных эффектов при применении.

3. Положительное влияние на параметры иммунитета у пациентов с ОНФ.

4. Удобство приема аэрозольной формы препарата для пациентов и возможность амбулаторного лечения.

ВЫВОДЫ

1. При ОНФ с иитоксикационным синдромом в начальной стадии заболевания выявлено снижение показателей местного иммунитета, заключавшееся в уменьшении содержания ИФН-а и секреторного IgA в носовой слизи.

2. Использование в топической терапии ОНФ с интоксикационным синдромом аэрозольных форм рекомбинантного интерферона-а2Ь и рецепторного антагониста интерлейкина-1, приводит к снижению проявлений интоксикационного и катарального синдромов и сокращению сроков заболевания в среднем на 3 дня по сравнению с традиционными методами терапии.

3. Местное применение аэрозольного рекомбинантного интерферона-а2Ь приводит к повышению функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов периферической крови и повышению уровня секреторного IgA в назальной слизи по сравнению с пациентами, проходящими симптоматическую терапию.

4. Использование аэрозольного рекомбинантного РАИЛ приводит к повышению содержания абсолютного числа B-лимфоцитов, CD3+ Т-лимфоцитов в периферической крови, увеличению уровня ИФН-а и ИЛ-8 в назальной слизи по сравнению с пациентами, получавшими симптоматическое лечение.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Показанием для применения исследуемых препаратов является ранний период острого назофарингита с интоксикационным синдромом.

Для лечения больных острым назофарингитом целесообразно применять аэрозольную форму рекомбинантного интерферона-а2Ь по схеме: интраназально по 1 дозе в каждую половину носа через каждые 2 часа в течение первых трех дней затем 3^4 раза в день до полного выздоровления.

Аэрозольный препарат рецепторного антагониста интерлсйкина-1 для лечения острого наофарингита следует использовать по 1 дозе в каждую половину носа 2 раза в день до регрессирования клинических проявлений.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Савлевич Е.Л. Результаты применения аэрозольной формы рекомбинантного интерферона-а2Ь человека в лечении больных ОРВИ1 Х.Т. Абдулкеримов, A.C. Симбирцев, Е.Л. Савлевич, О.Б. Бродовская // Российская ринология. -2009.-№2(39).-С. 28-32.

2. Савлевич E.JI. Наш опыт применения рекомбинантного интсрферона-а2Ъ в лечении больных ОРВИ / Х.Т. Абдулкеримов, E.J1. Савлевич, Т.Н. Тарасе-вич // Российская ринология. - 2009. -№2. - С.73.

3. Савлевич E.J1. Клиническая оценка эффективности в лечении ОРВИ / Абдулкеримов, ЕЛ. Савлевич, О.Б. Бродовская// Вестник первой областной клинической больницы. - 2009.-№1. - С. 9-13

4. Савлевич E.JI. Клинико-иммунологическая эффективность применения новой аэрозольной формы рекомбинантного интерферона-а2Ь в лечении больных с острыми назофарингитами / Е.Л.Савлевич, О.Б.Бродовская, И.И.Ремизова, Г.Н.Чистякова, А.М.Ищенко, А.С.Симбирцев //Цитокины и воспаление. - 2010. -№1. -С.42-46.

5. Савлевич ЕЛ. Современные иммуномодуляторы в лечении острых на-зофарингитов / ЕЛ.Савлевич, Х.Т. Абдулкеримов, A.C. Симбирцев, О.Б. Бродовская //Российская оториноларингология. - 2010.-№1. - С.107-111.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВДП- верхние дыхательные пути

ВОЗ- Всемирная организация здравоохранения

ИЛ- интерлейкин

ИТ- индекс тяжести

ИФА- иммуноферментный анализ

ИФН- интерферон

НПВП- нестероидные противовоспалительные препараты

HCT- нитросиний тетразолий

ОНФ- острый назофарингит

ОРИ- острые респираторные инфекции

РАИЛ-рецепторный антагонист интерлейкина-1

РИД- радиальная иммунодиффузия

ЦИК- циркулирующие иммунные комплексы

ЦТЛ- цитотоксические лимфоциты

CD- кластеры (группы) дифференцировки (cluster of differentiation)

lg- иммуноглобулин

slgA- секреторный иммуноглобулин А

NK-клетки- естественные киллеры (natural killer)

TNK- CD3+CD16+CD56+ лимфоциты

САВЛЕВИЧ Елена Леонидовна

КЛИНИКО - ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРИМЕНЕНИЯ НОВЫХ АЭРОЗОЛЬНЫХ ФОРМ РЕКОМБИНАНТНЫХ ЦИТОКИНОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМИ НАЗОФАРИНГИТАМИ

14.01.03 - болезни уха, горла и носа 14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 20.01.2010 г. Формат 60x84 1/16 Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 9. Отпечатано в типографии ГОУ ВПО УГМА Росздрава, г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 3.

Оглавление диссертации Савлевич, Елена Леонидовна :: 2010 :: Санкт-Петербург

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Этиология и факторы риска, способствующие развитию и распространению ОНФ с интоксикационным синдромом.

1.2. Иммунопатогенез острых назофарингитов с интоксикационным синдромом.

1.3. Цитокины и феномен ранней цитокиновой реакции при ОНФ.

1.4. Иммунобиологические свойства и возможности клинического применения рецепторного антагониста интерлейкина-1.

1.5. Иммунобиологические свойства интерферона-а при ОНФ.

1.6. Возможности иммунотерапии при ОНФ с интоксикационным синдромом.

1.7. Клиническое применение различных форм интерферона-а при ОНФ

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Общая клиническая характеристика обследуемых лиц.

2.2. Общая характеристика диагностических методов.

2.3. Схема лечения больных.

2.4. Оценка клинических результатов.

2.5. Методы статистической обработки результатов исследования.

Глава 3. Результаты клинических наблюдений.

3.1. Результаты клинического обследования больных ОНФ с интоксикационным синдромом.

3.2. Сравнительная оценка эффективности различных схем лечения ОНФ с интоксикационным синдромом.

Глава 4. Особенности иммунологической реактивности у больных острым назофарингитом с интоксикационным синдромом при использовании традиционного и нетрадиционного методов лечения.

4.1. Динамика гематологических показателей.

4.2. Оценка иммунологических показателей у больных ОНФ с интоксикационным синдромом в зависимости от метода лечения.

4.3. Сравнительная оценка содержания цитокинов в назальной слизи по группам наблюдения.

4.4. Оценка динамики провоспалительных цитокинов сыворотки крови по группам наблюдения.

4.5. Обобщенные данные направленности изменений иммунологических показателей в сравниваемых группах после проведенного лечения.

Введение диссертации по теме "Болезни уха, горла и носа", Савлевич, Елена Леонидовна, автореферат

Воспалительные инфекционные заболевания верхних дыхательных путей являются самой распространенной патологией и занимают лидирующее положение по обращаемости за врачебной помощью, временной утрате трудоспособности, количеству потребляемых лекарств среди всех возрастных категорий [31, 33, 139]. Они относятся к наиболее обширной группе заболеваний, имеющих устойчивый характер и широкое распространение в течение многих столетий [39, 40]. Спектр возбудителей острых назофарингитов (ОНФ), сопровождающихся интоксикационным синдромом, отличается разнообразием. Но, примерно в 90% случаев, они вызываются респираторными вирусами [99, 140]. По сведениям ВОЗ, каждый третий житель планеты ежегодно и более 25% больных ежедневно обращается за медицинской помощью по поводу острой респираторной инфекции (ОРИ), на эти заболевания приходится 98% потерь учебного времени и 70% рабочего времени [37, 157, 158, 207, 235]. Заболеваемость ОРИ составляет до 90% инфекционной патологии [9, 17, 127, 174]. В России ежегодно регистрируется от 27,3 до 41,2 млн. больных ОРИ с интоксикационным синдромом, с летальным исходом более 2000 человек в год [34]. Поскольку часть больных не обращаются за медицинской помощью, реальный уровень заболеваемости еще выше [147].

По различным источникам средние экономические потери во время эпидемического сезона заболеваемости острыми респираторными инфекциями в Российской федерации оцениваются экспертами в сумму более 50 млрд. рублей [56, 160]. В США прямые затраты на лечение составляют от 1 до 3 млрд. долларов, непрямые 10-15 млрд. долларов в год [11, 56, 160, 208]. Ущерб, причиненный одним случаем ОРИ, по оценкам российских экспертов (в виде выплат по листкам нетрудоспособности, неполученной предприятием прибыли и расходов на амбулаторное медицинское обслуживание) составляет сумму

3000-5000 рублей. При стационарном лечении данные цифры возрастают многократно [81, 83].

Одной из причин такого широкого распространения острых назофарингитов с интоксикационным синдромом является крайне разнообразная этиология заболевания - наличие более 200 инфекционных агентов и отсутствие универсальной вакцины, которая бы обеспечивала защитный эффект при полном соответствии антигенной формуле эпидемического класса возбудителя [27, 107, 221]. Кроме того, респираторные вирусы обладают большой контагиозностыо, часто формируют микст-инфекции, для них характерен высокий круглогодичный фон, быстрая мутабельность генома, развитие резистентности к препаратам [37, 86].

Как правило, течение ОНФ является нетяжелым и кратковременным, однако, эти заболевания опасны осложнениями [18, 146]. На их фоне у больных с врожденной или приобретенной дисфункцией иммунной системы может произойти реактивация эндогенных вирусных инфекций (вирус простого герпеса, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барра и др.), активизация условно-патогенной бактериальной флоры верхних дыхательных путей, вызывающая осложнения в виде отита, пневмонии, синусита, или приводящая к обострению хронических легочных заболеваний (бронхиальная астма, хр. бронхит) и других очагов хронической инфекции (хр. пиелонефрит, хр. тонзиллит и т.д.). В итоге могут сформироваться хронические процессы в легких и в других системах, включая болезни сердечно-сосудистой системы, почек, неврологические заболевания и вызывать или углублять вторичные иммунодефициты [101].

Учитывая вышеизложенное, нельзя пренебрегать лечением острых респираторных заболеваний, даже если болезнь достаточно легко переносится. В большинстве случаев терапия пациентов с ОНФ носит преимущественно симптоматический характер. Ввиду того, что пациент, как правило, имеет несколько симптомов поражения верхних и нижних дыхательных путей, в терапии на первый план выходит проблема полипрагмазии, больные получают по 5-7 симптоматических препаратов. Последствием этой проблемы может стать развитие нежелательных побочных явлений [33]. С учетом вышеперечисленных факторов, поиск новых, эффективных, безопасных и простых в применении средств лечения остается по-прежнему актуальным [97].

В связи с этим в последнее время большое внимание уделяется разработке препаратов с плейотропным характером биологической активности, обладающих воздействием на большинство респираторных инфекционных агентов, а также улучшающих состояние иммунной системы и повышающих, вследствие этого, устойчивость организма к возбудителям ОНФ [82, 96]. Местное лечение предпочтительнее для системы верхних дыхательных путей, поскольку именно при таком способе лекарственный препарат попадает непосредственно на слизистую оболочку респираторного тракта и здесь воздействует на возбудителя [78].

В последние годы пристальное внимание исследователей привлекает проблема изучения лекарственных средств, содержащих интерферон (ИФН), биологическая активность которого направлена против всех известных РНК и ДНК-содержащих вирусов [41, 167, 200]. ИФН относится к неселективному противовирусному средству. В настоящее время в арсенале врачей имеются лекарственные формы интерферона в виде мазей, капель, свечей, инъекций. Учитывая то, что патогенез ОНФ - воспалительный процесс в месте входных ворот инфекции, обоснованным является использование интерферона в виде аэрозольной формы для местного применения на слизистые носовой полости и ротоглотки [6]. Аэрозольный способ введения дает возможность снизить лечебную дозу лекарственного препарата, осуществить целевую доставку, уменьшить токсичность и побочные действия.

Следующим приоритетным направлением терапии ОНФ является применение патогенетических средств, в том числе и местного применения, направленных на торможение или ликвидацию развития воспалительной реакции. Для этой цели внедрено в практику большое количество нестероидных противовоспалительных препаратов, альфа-адреномиметиков (деконгестантов), топических кортикостероидов и антагонистов Н1-гистаминовых рецепторов в виде различных комбинаций. Воспаление - неспецифическая реакция организма, динамика которого связана с сигнальным действием его медиаторов, в том числе химокинов, цитокинов, биогенных аминов, лизосомальных ферментов, катионных белков и прочих веществ, которые усиливают явления альтерации, деструкции, стимулируют синтез острофазных белков, окислительный стресс [12]. Тем не менее, раннее развитие адекватных воспалительных процессов способствует ограничению очага поражения, повышению барьерных функций, регенерации, заживлению тканевого дефекта, предотвращению системных осложнений [46]. Поэтому перспективным представляется топическое применение противовоспалительных цитокинов, которые действуют на все звенья патологического процесса, реализуют свой биологический эффект посредством связи с рецепторами, локализующимися на мембранах клеток-мишеней, регулируя интенсивность, распространенность и продолжительность воспаления [63, 87]. < •

Государственным НИИ особо чистых биопрепаратов разработаны и запатентованы аэрозольные препараты рекомбинантного рецепторного антагониста интерлейкина-1 (Патент РФ № 2326947 от 20.06.2008 г. Приоритет от 23.11.2004 г) и рекомбинантного интерферона-а2Ь (Патент № 2303063 от 20.07.2007 г. Приоритет от 29.09.2005 г. и Патент РФ № 2294372 от 27.02.2007 г. Приоритет от 16.06.2005 г.), прошедшие доклинические испытания и проходящие процедуру регистрации в МЗ России.

Комплексное изучение клинических проявлений и характера иммунологических изменений при ОНФ с интоксикационным синдромом на фоне лечения новыми отечественными аэрозольными формами интерферона и рецепторного антагониста интерлейкина-1 позволит оценить их эффективность и возможность широкого использования в практической медицине.

Цель исследования: изучить клинико-иммунологическую эффективность местного применения препаратов рекомбинантных цитокинов интерферона-а2Ь и рецепторного антагониста интерлейкина-1 с целью улучшения результатов лечения больных острым назофарингитом с интоксикационным синдромом.

Задачи исследования

4. Обосновать показания к терапии больных с острым назофарингитом с интоксикационным синдромом аэрозольными формами рекомбинантных препаратов с формированием практических рекомендаций.

Научная новизна

3. Впервые выявлено, что при топическом использовании механизм действия препаратов связан с повышением функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов в сыворотке крови, повышением уровня секреторного IgA в назальной слизи при применении интерферона-а2Ь и с увеличением содержания абсолютного числа В-лимфоцитов, CD3+ Т-лимфоцитов в сыворотке крови, уровня ИФН-а и ИЛ-8 в назальной слизи при использовании рецепторного антагониста интерлейкина-1. Практическая значимость работы

3. Определены показания к применению аэрозольной формы интерферона-а2Ь и рецепторного антагониста интерлейкина-1 у пациентов с острым назофарингитом с интоксикационном синдромом.

Внедрение результатов работы Результаты диссертационного исследования внедрены в практическую деятельность отоларингологического и I инфекционного отделений городской клинической больницы №40 г. Екатеринбурга и используются в учебной работе и научной деятельности кафедры оториноларингологии ГОУ ВПО Уральской государственной медицинской академии Росздрава.

Апробация работы Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании научного общества оториноларингологов Свердловской области в г. Екатеринбурге, на III конференции «Современные технологии в оториноларингологии» в г. Челябинске, на VIII конгрессе ринологов России в г. Оренбурге, областной научно-практической конференции «Актуальные вопросы оториноларингологии», в 2009 г.

Публикации

По теме работы опубликовано 5 научных работ, из них 4 — в рецензируемых журналах, входящих в бюллетень ВАК.

Объем и структура диссертации Диссертация имеет традиционную структуру, изложена на 149 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав собственных клинических и лабораторных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 164 отечественных и 84 зарубежных источника. Текст иллюстрирован 31 таблицей, 26 рисунками.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-иммунологическая характеристика применения новых аэрозольных форм рекомбинантных цитокинов для лечения больных с острыми назофарингитами"

ВЫВОДЫ

1. При ОНФ с интоксикационным синдромом в начальной стадии заболевания выявлено снижение показателей местного иммунитета, заключавшееся в уменьшении содержания ИФН-а и секреторного в носовой слизи.

2. Использование в топической терапии ОНФ с интоксикационным синдромом аэрозольных форм рекомбинантного интерферона-а2Ь и рецепторного антагониста интерлейкина-1, приводит к снижению проявлений интоксикационного и катарального синдромов и сокращению сроков заболевания в среднем на 3 дня, по сравнению с традиционными методами терапии.

3. Местное применение аэрозольного рекомбинантного интерферона-а2Ь приводит к повышению функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов периферической крови и повышению уровня секреторного ^А в назальной слизи по сравнению с пациентами, проходящими симптоматическую терапию.

4. Использование аэрозольного препарата рекомбинантного рецепторного антагониста интерлейкина-1 приводит к повышению содержания абсолютного числа В-лимфоцитов, СБЗ+ Т-лимфоцитов, увеличению уровня ИФН-а и ИЛ-8 в назальной слизи по сравнению с пациентами, получавшими симптоматическое лечение.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Показанием для применения исследуемых препаратов является ранний период острого назофарингита с интоксикационным синдромом.

2. Для лечения больных острым назофарингитом целесообразно применять аэрозольную форму рекомбинантного интерферона-а2Ь по схеме: интраназально по 1 дозе в каждую половину носа через каждые 2 часа в течение первых трех дней затем 3-4 раза в день до полного выздоровления;

3. Аэрозольный препарат рецепторного антагониста интерлейкина-1 для лечения острого наофарингита следует использовать по 1 дозе в каждую половину носа 2 раза в день до регрессирования клинических проявлений.

116

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Савлевич, Елена Леонидовна

1. Александрова В.А. Основы иммунологии и принципы иммунотропной терапии/ В.А. Александрова. СПб.: Издательский дом Санкт-Петербург МАЛО, 2004. - 40 с.

2. Активность естественных киллеров у больных гриппом/ Г.И. Савицкий, С.В. Грищенко, В.Ф. Крылов и др. // Вопросы вирусологии. 1988 -№3 - С. 290-292.

3. Алешина Е.Н. Современные препараты в лечении гриппа и ОРВИ. Оциллококцинум// Е.Н. Алешина, А. Лапицкая, Ж Ларусси, Е.П. Селькова, И.П. Штундер//Русский медицинский журнал. 2008. - Т. 16, №22.'- С.1510-1515.

4. Анютин Р. Г. Местное медикаментозное лечение воспалительных заболеваний ротоглотки / Р. Г. Анютин, Р. А. Корниенко // Consilium medicum. -2006.-№10.-С. 14-16.

5. Арефьева Н.А. Иммунологические аспекты оториноларингологии/ Н.А.Арефьева, Ю.А.Медведев// Новости оториноларингологии и логопатологии. 1997. -Т. 12, №4. - С. 3- 10.

6. Арефьева H.A. Иммунология, иммунопатология, диагностика иммунологических нарушений и их коррекция при заболеваниях верхних дыхательных путей/ H.A. Арефьева, Л.Ф. Азнабаева // Российская ринология. -2007. -№3.-С.11-14.

7. Афанасьева И.А. Комплексная терапия ОРВИУ И.А. Афанасьева// Русский медицинский журнал. 2007. - Т.15, №18. - С.1358-1359.

8. Белозеров Е.С. Терапия вирусных инфекций/ Е.С. Белозеров, Ю.И. Буланьков. Элиста: Джангар, 2007. - 104 с.

9. Белоусов Ю.Б. Эффективность и безопасность лекарственных средств, применяемых при ОРВИ и гриппе/ Ю.Б. Белоусов, С.К. Зырянов, К.Г. Гуревич// Русский медицинский журнал. 2004. - Т. 12, №2 (202). - С. 80- 82.

10. Белоцкий С.М. Воспаление. Мобилизация клеток и клинические эффекты/ С.М. Белоцкий, Р.Р. Авталион,- М.: Бином, 2008. 239 с.

11. Беседнова H.H. Иммунокорректоры в комплексном лечении вирусных инфекций/ H.H. Беседнова, Г.Н. Леонова, Т.С. Запорожец// Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. — 2006. №3. — С.111-117.

12. Бобров М.В. Клинико-экономическое обоснование этиотропного лечения респираторных вирусных инфекций у детей: автореф. дис. . к-та. мед. наук: 14.00.09, 14.00.10/ Бобров Андрей Владимирович; Волгоград, гос. мед. унт. Волгоград, 2006. - 23 с.

13. Букринская А.Г. Вирусология/ А.Г. Букринская. М.: Медицина, 1986. -336 с.

14. Васяева A.A. Гексализ в лечении острых и хронических фарингитов/ A.A. Васяева, H.A. Арефьева, Л.Ф. Азнабаева// Медицинская наука и образование. 2007. - №5. - С.70-74.

15. Величко Т.В. Грипп: современные средства терапии и профилактики/ Т.В. Величко//Русский медицинский журнал. 2006. - Т. 14, №21. - С. 15761580.

16. Вирусные заболевания как предрасполагающий фактор развития ото- и риногенных бактериальных менингитов/ В.Ф. Антонив, H.A. Малогинова, Е.В. Коваленко и др. // Вестник оториноларингологии. 2005. - №6. - С. 10-13.

17. Влияние рецепторного антагониста 1L-1 на развитие оксидативного стресса в легких/ JI.H. Данилов, Е.С. Лебедева, И.В. Двораковская и др. // Цитокины и воспаление. 2003. - №4. - С. 14-20.

18. Воздействие белков вируса гриппа на иммунокомпетентные клетки организма хозяина/ И.Н. Жилинская, Н.М. Калинина, Е.П. Полякова и др. // Вестник Российской академии медицинских наук. 1995. - №9. - С. 15-38.

19. Волков А.Г. Клинические проявления вторичного иммунодефицита при заболеваниях ЛОР органов/ А.Г. Волков, С.Л. Трофименко. — Элиста: Джангар, 2007.- 174 с.

20. Ворюшина Е.А. Анализ иммуностимулирующего действия интелейкина- lß при местном применении у человека: автореф. дис. . к-та. биол. наук: 14.00.36/ Ворюшина Елена Анатольевна; НИИ Экспериментальной Медицины РАМН СПб., 1999. - 19 с.

21. Гараев Т.А. Интерферонотерапия острых и хронических тонзиллитов: автореф. дис. . к-та. мед. наук: 14.00.04/ Гараев Тачмурад Атагельдыевич; Туркменский гос. мед. институт — СПб.,-1996.-14 с.

22. Гаращенко М.В. Бактериальные иммунокорректоры в практике и лечении патологии ЛОР органов в группе часто болеющих детей / Т.И. Гаращенко, М.Р. Богомильский и др. //Материалы XVI съезда оториноларингологов РФ. Сочи. 2001. - С. 348-354.

23. Гаращенко М.В. Клинико- иммунологическое обоснование гомеопатических препаратов в профилактике и лечении гриппа и ОРВИ/ М.В.

24. Гаращенко, Т.И. Гаращенко, М.В. Мезенцева//-2005. Т. 13, №21. - С. 14321442.

25. Гарашенко Т.И. Элиминационная терапия слизистых оболочек верхних дыхательных путей в профилактике гриппа и ОРВИ/ Т.И. Гарашенко, Л.И. Ильенко, М.Ю. Гарашенко// Вестник оториноларингологии. — 2004. №5. — С.58- 59.

26. Гендон Ю.З. Этиология острых вирусных заболеваний/ Ю.З. Гендон// Вакцинация. 2001. - №5 (17). - С. 4-5.

27. Григорьева А.А. Роль интерферона в возникновении и лечении острого гнойного синусита: автореф. дис. . к-та. мед.наук: 14.00.04, 03.00.07/ Григорьева Алла Александровна; Российская медицинская академия постдипломного образования М., 2004. - 22 с.

28. Гриневич Ю.А. Определение иммунных комплексов/ Ю.А. Гриневич, А.И. Алферов// Лабораторное дело. 1981. -№4. - С. 493-496.

29. Грипп и другие респираторные вирусные инфекции: эпидемиология, профилактика, диагностика и терапия/ под редакцией О.И. Киселева. СПб, Боргес, 2003.-245 с.

30. Дворецкий Л.И. Эффективность противовоспалительной терапии при ОРВИ у взрослых в амбулаторной практике: результаты программы «Эскулап»/ Л.И. Дворецкий, А.В. Полевщиков, А.С. Соколов// Consilium medicum. 2006. -№10.-С. 20-25.

31. Деева Э.Г. Грипп, на пороге пандемии/ Э.Г. Деева. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 198 с.

32. Демин А.А. НСТ- тест при бактериальных и небактериальных заболеваниях/ А.А. Демин // Советская медицина. 1976. - №12. - С. 16-20.

33. Демьянов А.В. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике / А.В. Демьянов, А.Ю. Котов, А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2003. - Т.2, №3. - С.20-36.

34. Дидковский Н.А. ОРВИ и грипп: вопросы профилактики и лечения/ Н.А. Дидковский, И.К. Малашенкова, А.Н. Танасова// Русский медицинский журнал. 2006. -Т.14, №22. - С. 1583-1588.

35. Енин И.В. Морфологические изменения слизистой оболочки полости носа и слуховых труб при простудных заболеваниях/ И.В. Енин// Российская ринология. 2007. - №2. - С. 6.

36. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты/ Ф.И. Ершов.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006.-312 с.

37. Ершов Ф.И. Возможна ли рациональная фармакотерапия гриппа и других ОРВИ7/Ф.И. Ершов, Н.В. Касьянова, В.П. Полонский// Consilium medicum. Инфекции и антимикробная терапия. 2003, Т.6. - №5. - С. 55-59.

38. Ерщов Ф.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств) / Ф.И. Ершов, О.И. Киселев. М.: ГЭОТАР- Медиа, 2005. - 356 с.

39. Ершов Ф.И. Медицинская значимость интерферонов и их индукторов/ Ф.И. Ершов// Вестник Российской академии медицинских наук. 2004. - №2. -С. 9-13.

40. Ершов Ф.И. Новое поколение препаратов для профилактики вирусных инфекций/ Ф.И. Ершов// Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 2007. - №4. - С. 100-103.

41. Ершов Ф.И. Принципы профилактики и лечения гриппа и ОРВИ/ Ф.И. Ершов// Фармацевтический вестник. 2006. — Т. 8, № 10. - С. 46-51.

42. Железникова Г.Ф. Резистентность к возбудителю инфекции и иммунный ответ/ Г.Ф. Железникова// Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 2005. - №2. - С. 104- 112.

43. Зайчик А.Ш. Общая патофизиология с основами иммунопатологии: учеб. пособие для студентов высш. учеб. заведений/ А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов. 3-е изд., испр. и доп. - СПб.: ЭЛБИ- СПб, 2005. - 656 с.

44. Захарова Н.Г. Разработка системы клинического отбора эффективных противогриппозных препаратов, дис. . д-ра мед. наук: 14. / СПб., 1997.- 282 с.

45. Земсков A.M. Специфическая и неспецифическая иммунокоррекция/ А.М.Земсков, В.М. Земсков, В.И. Золондов, Е. Бжозовский // Успехи современной биологии. 1997. - №3. — С. 261-268.

46. Иванова В.В. Иммунопатогенез инфекционной болезни у детей/ В.В. Иванова, Г.Ф. Железникова, И.В. Шилова// Педиатрия. -2005. №4. - С. 61-65.

47. Изучение иммуностимулирующей активности нового пептидного соединения бестима/ Н.В. Пигарева, A.C. Симбирцев, A.A. Колобов и др. // Иммунология.- 2000,- №1. С. 33-35.

48. Иммунология/ Д. Мейл, Дж. Бростофф, Д.Б. Рот и др.. М.: Логосфера, 2007. - 556 с.

49. Иммунология и патогенез гриппа и гриппоподобных заболеваний. В.А. Исаков, A.A. Яковлев, B.C. Омельченко и др . СПб., 1991. - 150 с.

50. Интерфероновые иммунобиологические препараты. Перспективы их применения в лечении инфекционных больных/ С.С. Афанасьев, В.А. Алешкин, Л.В. Феклисова и др. // Вестник Российской академии медицинских наук. -2003. — №1. — С.44- 48.

51. Интерферонотерапия инфекционных заболеваний состояние проблемы и перспективы/ С.С. Афанасьев, В.А. Алешкин, A.A. Воробьев и др. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. - 2005. - №6. -С.94-99.

52. Исаков В.А. Современная терапия и реабилитация больных тяжелыми формами гриппа/ В.А. Исаков// Аллергология и иммунология. 2002. - Т.З, №3.-С. 385-389.

53. Исследование эффективности виброакустического метода терапии для профилактики осложненного течения гриппа и других ОРЗ: методические рекомендации/ В.М. Волжанин, А.Ю. Ковеленов, А.Н. Михальцов и др.. — СПб.: Изд-во BMA, 2005. 20с.

54. Йодантипирин новое эффективное средство для профилактики гриппа и других ОРВИ / А. В. Лепехин, А. С. Саратиков, Н. Н. Пучкова и др. // Сибирский медицинский журнал. - 2000. - Том 15, № 2. - С. 19-21.

55. Камышенцев М.В. Грипп: путь решения проблемы /М.В. Камышенцев, В.Е. Стефанов. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2002. - 238 с.

56. Карпухин Г.И. Грипп/Г.И. Карпухин.- СПб.: Гиппократ, 2001. 359 с.

57. Карпухин Г.И. Острые негриппозные респираторные инфекции/ Под ред. Г.И. Карпухина.- СПб.: Гиппократ, 1996. 319 с.

58. Кетлинский С.А. Иммунология для врача/ С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина.- СПб.: Гиппократ, 1998. 156 с.

59. Кетлинский С.А. Цитокины/ С.А. Кетлинский, A.C. Сибирцев. СПб.: «Фолиант», 2008.- 550 с.

60. Киселев О.И. Современные средства патогенетической и симптоматической терапии гриппа и ОРЗ/ О.И. Киселев, И.А. Васильева// Русский медицинский журнал.- 2004. Т. 12, №2 (202). - С.91-93.

61. Клинико- иммунологический эффект интерферона при гриппе/Л.Н. Волкова, H.H. Воробьева, А.Л. Бондаренко и др. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. — 2007. — №6. С.50-53.

62. Клиническая иммунология для врачей/ В.П. Лесков, А.Н. Чередеев, Н.К. Горлина и др.. -М.: Медицина, 2005. 143 с.

63. Клиническая эффективность Виферона в комплексной терапии атопической бронхиальной астмы, у лиц страдающих повторными ОРВИ/ JI.B. Jlycc, Е.Б, Тузлукова, С.В. Царев, Т.Ю. Репина// Российский аллергологический журнал. 2006. -№1. - С. 59-64.

64. Козлов B.C. Роль воспаления в патогенезе респираторных заболеваний B.C. Козлов В.В. Шиленкова, О.Д. Чистякова// Consilium medicum. 2003. -Т.5, №10. - С. 566-573.

65. Колобухина Л.В. Виферон в лечении и профилактике острых респираторных вирусных инфекций / Л. В. Колобухина // Русский медицинский журнал. 2003. - Том 11, №5. - С. 306-308.

66. Колобухина Л.В. Лечение и профилактика гриппа/ Л.В. Колобухина// Русский медицинский журнал. 2004. - том 12, №17 (217). - С. 1000- 1002.

67. Колобухина Л.В. Современные возможности лечения и профилактики гриппа/ Л.В. Колобухина// Русский медицинский журнал. 2005. - том 13.- №4 (228).- С. 203-205.

68. Кондрашев П.А. Роль вирусных и вирусо- бактериальных ассоциаций в этиологии острых синуситов: автореф. дис. . д-ра мед. наук : 14.00.04/ Кондрашев; Ростовский гос. мед. университет. Ростов н/Д, 2005. - 22 с.

69. Консервативные и хирургические методы в ринологии / Под ред. М.С. Плужникова. -СПб: Изд-во Диалог, 2005. 440 с.

70. Коршиков В.Н. Эффективность цитокинотерапии при острых воспалительных заболеваниях верхнечелюстных пазух: автореф. дис. . к-та мед. наук : 14.00.36/ Коршиков Владимир Николаевич; Курский гос. мед. ун-т-Курск, 2000.-21 с.

71. Кузнецов В. П. Интерфероны в каскаде цитокинов: исторические и современные аспекты/ В.П. Кузнецов // Антибиотики и химиотерапия.-1998. -Т. 43, №5.-С. 28-40.

72. Литвинов A.B. Норма в медицинской практике: справочное пособие/ A.B. Литвинов. М.:МЕДпресс - информ, 2000.- 144 с.

73. Лучихин Л.А. Возможности снижения антибиотического прессинга в ЛОР- практике с использованием иммуномодуляторов/ Л.А. Лучихин, Т.С. Полякова// Вестник оториноларингологии. 2004. - №5. - С. 49- 51.

74. Макарова З.С. Профилактический противогриппозный эффект лейкоцитарного интерферона у детей/ З.С. Макарова, Т.В. Тонкова-Ямпольская, Л.И. Неклюдова // Вопросы вирусологии. 1981. - №5. - С. 565567.

75. Малашенкова И.К. Интерфероны и индукторы их синтеза/ И.К. Малашенкова, Э.Б. Тузулахова, H.A. Дидковский// Терапевтический архив. -1998. Т.70, №11.- С.35-39.

76. Малашенкова И.К. Современные подходы к профилактике и лечению гриппа/ И.К. Малашенкова, H.A. Дидковский// Русский медицинский журнал. -2006. Т. 14, №27. - С. 1968- 1972.

77. Малашкин А.Б. Циклоферон- средство повышения неспецифической резистентности при респираторных заболеваниях у детей/ А.Б. Малашкин, М.Г. Романцов, К.А. Малашкин// Лечащий врач. 2000. - №9. - С. 48-49.

78. Малый В.П. Грипп: пособие для врачей / В.П. Малый, М.Г. Романцов, Т.В. Сологуб. СПб- Харьков: Тактик- Студио, 2007. - 108 с.

79. Мартынова И.А. Этиопатогенетические механизмы формирования осложнений верхних дыхательных путей при ОРВ инфекциях у детей: автореф. дис. . д-ра мед. наук : 14.00.10/ Мартынова. СПб., 2003. - 20 с.

80. Маянский А.Н. Нуклеарный фактор- кВ и воспаление/А.Н. Маянский, H.A. Маянский, М.И. Заславская// Цитокины и воспаление. 2007. - Т.6, №2. -С. 3-9.

81. Маянский H.A. Общая вирусология/ H.A. Маянский, B.C. Кропотов, А.Н. Маянский. Нижний Новгород: НГМА, 2008. - 112 с.

82. Мезенцова М.В. Закономерности функционирования и направленная коррекция цитокиновой регуляторной сети : автореф. дис. . д-ра. биол. наук: 14.00.36/ Мезенцева Марина Владимировна; НИИ эпидемиологии и микробиологии. -М., 2006. 41 стр.

83. Местная терапия ронколейкином гнойных синуситов: пособие для врачей / М.С. Плужников, Г.В. Лавренова, Е.Б. Кати нас и др. СПб.: Ясный свет, 2003. - 42 стр.

84. Мизерницкий Ю.Л. Иммунокоррекция в комплексной терапии респираторных заболеваний/Ю.Л. Мизерницкий, И.М. Мельников, В.И. Марушков// 2005. Т.7, №1. — С. 180-185.

85. Москалев A.B. Инфекционная иммунология/А.В. Москалев, В.Б. Сбойчиков,- СПб.: Фолиант, 2006. 172 с.

86. Неспецифическая профилактика гриппа и острых респираторных вирусных инфекций препаратом «Анаферон» на территории Московской области/ А.И. Каира, Г.В. Ющенко, P.P. Ахмадуллина, H.A. Черкасова// Инфекционные болезни. 2005. № 3. - С. 64-66.

87. Нечаева И.А. Новые технологии в реабилитации детей, часто болеющих ОРВИ : автореф. дис. . к-та мед. наук : 14.00.09/ Нечаева Ирина Александровна; Кемеровская гос. мед. акад. Екатеринбург, 2006. - 24с.

88. Никитин A.B. Направления адьювантной патогенетической терапии инфекционных и аутоиммунных заболеваний/А.В. Никитин // Антибиотики и химиотерапия. 2000. -№12.- С. 17-22.

89. Никулин Б.А. Оценка и коррекция иммунного статуса/ Б.А. Никулин.-М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. 376 с.

90. Новикова Д.К. Иммунология и аллергология для ЛОР- врачей: руководство для врачей / Под ред. Д.К. Новикова.- М.: Медицинское информационное агентство, 2006. 512 с.

91. Новое в профилактике и терапии гриппа и ОРВИ у детей/ JI.B. Осидок, О.И. Афанасьева, Е.В. Образцова и др. //Лечащий врач. 2003. -№2. - С. 7576.

92. Овчинников А.Ю. Опыт лечения воспалительных заболеваний ротоглотки/ А.Ю. Овчинников, В.А. Габедава, И.А. Овчинников// Фарматека. -2007.-№4.-С. 48-52.

93. Опыт применения рибомунила/ Н.В. Хорошилова, Н.Ф. Снегова, Н.И. Ильина и др. //Иммунология.- 2001. -№4. С. 37- 41.

94. Острый тонзиллофарингит/ А.Б. Туровский, Ю.В. Талалайко, Г.Н. Изотова и др. //Русский медицинский журнал. 2009. - №19 (358). - С. 12451249.

95. ЮО.Пальчун В.Т. Целесообразность и эффективность антибиотикотерапии в ЛОР практике/ В.Т. Пальчун, Л.А. Лучихин// Вестник оториноларингологии. -2006.-№3,-С. 27-30.

96. Патогенез тяжелых форм гриппа/О.И. Киселев, В.А. Исаков, Б.П. Шаронов и др. // Вестник Российской академии медицинских наук. 1994. -№9.-С. 32-36.

97. Петров В.А. Современные взгляды на профилактику респираторных инфекций у детей/ В.А. Петров, М.В. Бобров// Лекарственный вестник. -2004. -№1 С. 37-40.

98. Петров Р.В. Оценка иммунного статуса человека: методические рекомендации/ Р.В. Петров, Ю.М. Лопухин, А.Н. Чередеев//М.: МЗ СССР, 1984. -36 с

99. Петрунин Д.Д. Аналитический обзор препаратов Интерферона-а2 в форме суппозиториев, зарегистрированных в Российской Федерации/ Д.Д. Петрунин, В.Ю. Уджуху, A.A. Кубылинский// Вестник Российской академии медицинских наук. 2005. -Т.11, №5. - С.31-33.

100. Пискунов Г.З. Клиническая ринология/ Г.З.Пискунов, С.З. Пискунов.-М.: Медицинское информационное агентство, 2006. 559 с.

101. Плужников М.С. Основные принципы иммунокоррегирующей терапии в оториноларингологии/ М.С. Плужников, Г.В. Лавренова, Е.Б. Катинас// Вестник оториноларингологии. 2008. - №4. - С. 38-44.

102. Показатели иммунного статуса при специфической и неспецифической профилактики гриппа у лиц пожилого возраста/ Т.А. Семененко, Е.П. Селькова, Т.П. Готвянская и др. //Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 2005. - №6. - С. 24-28.

103. Попович A.M. Интерлейкин-2: опыт клинического применения/ A.M. Попович, В.Н. Егорова. СПб: издательский дом «Новости правопорядка», 2006. - 7 с.

104. Портенко Г.М. Местное применение аэрозолей левомизола для снижения заболеваемости ОРИ у рабочих мебельного комбината/ Г.М. Портенко// Журнал ушных, носовых и горловых болезней. 1987. - №7. - С. 47- 50.

105. ПО.Похилько A.B. Стресс и вирусная инфекция: динамика экспрессии антигенов вируса гриппа А под действием иммобилизационного стресса/ A.B. Похилько, Г.Л. Крамская, Р.Я. Поляк // Вопросы вирусологии. 1995. - Т.40. -№2. - С. 76-79.

106. Применение сверхмалых доз антител к гамма-интерферону в лечении и профилактике вирусных инфекций/ А.Н. Васильев, А.Н. Сергеева, С.А. Качанова, М. В. Тарасов и др. // Антибиотики и химиотерапия. 2008. -Т. 53, №3/4.-С. 32-35.

107. Прогнозирование эффективности интерферонотерапии при различных формах патологии/ М.В. Мезенцова, А.Н. Наровлянский, Т.П. Оспельникова и др. // Иммунология. 2001. - №4. - С. 41- 44.

108. Протасова С.Ф. Новые препараты на основе интерферонов против вируса гриппа, включая A (H5N1)/ С.Ф. Протасова, Л.И. Леонтьева, Н.М. Козлова// Цитокины и воспаление. 2007. - Т.6. - №3. - С. 20-26.

109. Профилактика гриппа и ОРЗ с помощью сублингвального применения полиоксидония/ A.A. Михайленко, О.С. Макаренко, O.A. Самошин, Р.И. Сизякова// Иммунология. 2005. - №4. - С. 214- 21.

110. Профилактика острых респираторных вирусных инфекций у работников промышленных предприятий/ Е.А. Вострикова, С. Н. Гойхман, Н. В. Шабалина и др. //Лечащий врач. 2007. - №10. - С. 81-82.

111. Пб.Рабсон А. Основы медицинской иммунологии/ А. Рабсон, А. Ройт, П. Делвз. — М.: Мир, 2006.-320 с.

112. Радциг Е.Ю. О возможности монотерапии ринита различной этиологии/ Е.Ю. Радциг, Т.И. Гарашенко, М.Р. Богомильский// Вестник оториноларингологии. — 2008. — №1. — С. 65- 66.

113. Растворимые изоформы рецептора интерферона I типа и антиинтерфероновые антитела как регуляторы действия экзогенного и эндогенного интерферона/ A.B. Караулов, Е.О. Рубальский, С.С. Афанасьев и др. // Иммунология. 2007. - Т.28, №4. - С. 240-243.

114. Романцов М.Г. Индукторы интерферона/ М. Романцов, А.Л. Коваленко, О. Шульдякова// Врач. 2004. - №3. - С. 56-57.

115. Романцов М.Г. Индуктор интерферона циклоферон. Итоги и перспективы применения: методические рекомендации / М.Г. Романцов, А.Л.Коваленко.- СПб,: Полисан, 2007. - 22 с.

116. Романцов М.Г. Индукторы интерферона: перспективы применения в клинике/ М. Романцов, Ф. Ершов, А. Коваленко// Врач. 1999. - №2. - С. 3639.

117. Рязанцев C.B. Роль слизистой оболочки в защите ЛОР-органов от потенциально патогенных для организма антигенных факторов/ C.B. Рязанцев, Н.М. Хмельницкая, Е.В. Тырнова// Вестник оториноларингологии. — 2000. -№3. С. 60- 63.

118. Савиных Н.А. Клинико-иммунологическая эффективность интерферона в таблетках при гриппе.: автореф. дис. . к-та. мед. наук: 14.00.10, 14.00.36/ Савиных Наталия Анатольевна; Кировская гос. мед. академия.- М., 2008.- 23с.

119. Садовникова И.И. Некоторые вопросы клиники, диагностики и лечения ОРВИ/ И.И.Садовникова//Русский медицинский журнал. 2005. -Т. 13, №21. -С. 1397- 1400.

120. Сапин М.Р. Иммунная система и иммунодефицит/ М.Р. Сапин // Клиническая медицина 1999 - №1-С. 5-11.

121. Свистушкин В.М. Эмпирическая антибактериальная терапия при острых воспалительных заболеваниях верхних отделов дыхательных путей./ В.М. Свистушкин // Русский медицинский журнал. 2005.- Т. 13, №4 (228) .С. 216-218.

122. Селькова Е.П. Новые технологии в профилактике и лечении острой респираторной вирусной инфекции/ Е.П. Селькова//Педиатрия. 2007.-Т.9, №1. - С. 66-69.

123. Сенцова Т. Б. Иммуномодуляторы в общеврачебной практике / Т. Б. Сенцова // Consilium medicum. 2006. -№ 10. - С. 25-30.

124. Серкова Н.А. Использование нового отечественного иммуномодулятора ликопида для снижения сезонной заболеваемости/ Н.А. Серкова, И.Л. Серков, А.В. Кулаков // Иммунология. 2000. - № 3. -С. 62-63.

125. Серов В.В. Воспаление: руководство для врачей/ В.В. Серов. М.: Медицина, 1995. - 640 с.

126. Симбирцев А.С. Интерлейкин-1. Биологические свойства и перспективы применения в клинике/ А.С. Симбирцев// Новости оториноларингологии и логопатологии. 1997. - №4 (12). — С. 10-15.

127. Симбирцев А.С. Применение препарата "Беталейкин" в клинической практике/ А.С. Симбирцев// Terra Medica Nova. 2002- № 2. - С. 10-12.

128. Слепушкин А.Н. Современные особенности эпидемиологии и профилактики гриппа/ А.Н. Слепушкин// Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 2001. — №1. — С. 95-99.

129. Слободенюк A.B. Механизмы протективного действия препарата эраконд при гриппе/ A.B. Слободенюк, Ю.В. Григорьева, Н.Я. Пашнина// Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. —2003— №1— С. 7880.

130. Смирнов B.C. Современные средства профилактики и лечения гриппа и ОРВИ/ B.C. Смирнов. СПб.: ФАРМиндекс, 2008- 49 с.

131. Современный взгляд на вопросы диагностики и лечения аутовоспалительных заболеваний у детей/ Н.Н.Кузьмина, С.П.Федоров, Г.Р.Мовсисян, С.О.Салугина// Лечащий врач. 2008. - №4. - С. 28-33.

132. Современные подходы к комбинированному лечению рецидивирующего респираторного папилломатоза/ М.С. Плужников, М.А. Рябова, С.А. Карпишенко и др. // Вестник оториноларингологии. 2008. -№4. - С.29-37.

133. Справочник по иммунотерапии для практикующего врача/ под ред. A.C. Симбирцева. СПб.: Диалог, 2002. - 478 с.

134. Сысоева Г.М. Перспективы использования индукторов интерферона в лечении и профилактики гриппа и ОРВИ/ Г.М. Сысоева, В.И. Масычева, Е.Д. Даниленко// Вестник Российской академии медицинских наук. 2004. - №11. -С. 33- 38.

135. Таточенко В.К. Бронхиты у детей/ В.К. Таточенко. М.: Медицина, 2004. - 97 с.

136. Токмалаев А.К. Афлубин- новый подход к лечению и профилактике ОРВИ/ А.К. Токмалаев// Врач. 2000. -№8. - С. 42.

137. Тотолян A.A. Клетки иммунной системы. Т. 1. Нейтрофилы. Т.2.Моноциты/Макрофаги/ A.A. Тотолян, И.С. Фрейдлин. СПб.: Наука, 2000. -231 с.

138. Трушинская Г.Н. К вопросу о роли естественных цитотоксичесих лимфоцитов (естественных киллеров) в патогенезе гриппа/ Г.Н. Трушинская, В.М. Жданов// Вопросы вирусологии. 1988. - №1 - С. 105- 110.

139. Туровский А.Б. Лечение острого ринита / А.Б. Туровский, Р.Б. Хамзалиева// Русский медицинский журнал. 2005. - Т. 13, №21. — С.1406-1410.

140. Уздеников A.A. Лекарства от простуды/ A.A. Узденников// Вестник оториноларингологии. — 2002. №3. — С.47-49.

141. Ушкалова Е.А. Проблема рациональной антибиотикотерапии инфекций дыхательных путей и ЛОР- патологии у амбулаторных больных/ Е.А. Ушкалова//Фарматека. 2005.-№19 (114). - С. 21-31.

142. Фрейдлин И.С. Кинетика воспаления и иммунного ответа/ И.С. Фрейдлин// Мед. иммунология. 1999. -Т.1, №3-4. - С. 25-26.

143. Функциональная клиническая иммунология — перспективное направление современной науки/ Д.В. Стефани, Т.В. Виноградова, Е.А. Ружицкая и др. // Иммунология. 2002. - №23 (3). - С. 164-166.

144. Хаитов P.M. Иммуномодуляторы: механизм действия и клиническое применение/ P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин// Иммунология. -2003. Т. 24, №4. - С. 196-203.

145. Хаитов P.M. Продукция a-, ß- и А,- интерферонов эпителиальными и мононуклеарными клетками при гриппе/ P.M. Хаитов, V. Laza- Stantsa, M.R. Edwards, S.L. Jonston// Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. -2006.-№7. -С. 63- 69.

146. Хаитов P.M. Современные представления о защите организма от инфекции/ P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин// Иммунология. 2000. - №1.- С. 61- 64.

147. Царегородцева M.B. Патогенетические аспекты формирования аутоиммунного оофорита при хронических воспалительных заболеваниях органов малого таза и его восстановительная терапия/ М.В. Царегородцева // АГ- инфо. 2007. - №2.- С.32-36.

148. Ципранди Г. Определение содержания цитокинов в смывах из полости носа у детей- аллергиков после применения Bacillus clausii: экспериментальное исследование/ Г. Ципранди, М. Миланезе, Д. Калиго// Здоров'я Украши. 2008. - №18.- С. 30-31.

149. Циркулирующие комплексы Ag-At у больных с иммунокомплексными заболеваниями/ В. Гашкова, И. Матл, И. Кашлик и др. // Чехословацкая медицина. 1978. - № 1. - С.111-120.

150. Чеботарева Т.А. Интерфероновый статус и эффективность виферона при гриппе и других ОРВИ у детей: автореф. дис. . к-та мед. наук : 14.00.10./ Российская мед. академия постдипломного образования. Москва 2000г. - 22 стр.

151. Чучалин А.Г. Инфекционные заболевания нижних дыхательных путей/ А.Г. Чучалин// Пульмонология. 1999. - №2. - С. 6-9.

152. Шарипова Э.Р. Интерлейкин-lß в иммунопатогенезе рецидивирующих гнойных риносинуситов: дис. . к-та мед. наук: 14.00.04, 14.00.36 / Шарипова Эльмира Рашитовна; Башкирский гос. мед. университет. Уфа, 2007. - 127 с.

153. Этиопатогенетические подходы к лечению ОРВИ у детей/ Ф.И. Ершов, С.С. Григорян, Т.Г. Орлова и др. // Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. 2006. - Т. 3, № 6. - С. 62-68.

154. Эффективность виферона при гриппе у взрослых больных/ Р.З. Гатич, JI.B. Колобухина, Е.И. Исаева и др. // Русский медицинский журнал. 2004. -Т.12, №14 (214). - С. 898-900.

155. Эффективность применения препарата Канн- Янг у детей с острой респираторной вирусной инфекцией, по данным клинико-функциональногоисследования/ Е.Г. Шахова, А.А. Спасов, О.В. Островский и др. // Вестник оториноларингологии — 2003. №3. - С.48- 50.

156. Юрковский О.И. Методы взятия крови для клинико-лабораторных исследований / О.И. Юрковский // Мед. помощь. 1998. - № 5. - С. 27-30.

157. Яковлев С.В. Рациональное использование антибиотиков при инфекциях верхних дыхательных путей в амбулаторной практике/ С.В. Яковлев// Consilium medicum. 2003,- Т.5, №10. - С. 564-566.

158. Ярилин А.А. Основы иммунологии/ А.А. Ярилин.- М.: Медицина, 1999. -720 с.

159. A novel influenza A virus mitochondrial protein that induces cell death/ W. Chen, P.A. Calvo, D. Malide et al. // Nature Medicine. 2001. - Vol. 7. - P. 13061312.

160. Activation of interferon Regulatory Factor 3 Is Inhibited by the Influenza A Virus NS1 Protein/ J. Talon, С. M. Horvath, R.Polley,3 C. F. Basler// Journal of Virology. 2000. - Vol. 74, №17. - P. 7989-7996.

161. Beck G. Interleukin-1: a common endogenous mediator of inflammation and the local Shwartzman reaction/ G. Beck, G.S. Habicht, J.L. Benach, F. Miller// Journal of Immunology. 1986. -Vol.136. -P. 3025-3031.

162. Belshe R. Influenza prevention and treatment: current practices and new horizonts/ R. Belshe// Annals of internal medicine. 1999. - Vol.131, №.8. - P. 621623.

163. Blatteis C.M. Neuromodulative actions of cytokines/ C.M. Blatteis// Yale journal of biology and medicine. 1990. - Vol. 63, № 2. - P. 133-146

164. Bone R.S. Sir Isaac Newton, sepsis, SIRS, and CARS/ R.S/ Bone//Crit Care Med. -1996. Vol. 24, №.7.-P.l 125-1128.

165. Brandtzaeg P. Immunocompetent cells of the upper airway: functions in normal and diseased mucosa/ P. Brandtzaeg// European Archives Otorhinolaryngology. 1995. - Vol. 252. - P. 8-21

166. Brandtzaeg P. Immunobiology and immunopathology of the upper airways mucosa/P. Brandtzaeg, F.L. Farstad// Folia Otorhinolaryng et Pathol Respiratoriae. -1998.-Vol. 4, № 1-2.-P. 151-159.

167. Brigth R. Incidence of adamantine resistance among influenza A (H3N2) viruses isolated worldwide from 1994 to 2005: a cause of concern/ R. Brigth, M. Medina, X. Xu//Lancet. 2005. 366. - P. 1175-1181.

168. Clinical signs and symptoms predicting influenza infection/ E. Halt, K.G. Moons, T.J. Verheij, A.W. Hoes// Arch, intern. Med. 2001. - Vol.161. - P.1351-1352.

169. Combined antiviral- antimediator treatment for the common cold/ J. Gwaltney, B. Winther, J. Patrie et al. // Journal of infection diseases. 2002. - Vol. 186.-P. 149-157.

170. Desbiens N.A. Lessons learned from attempts to establish the blind in placebo-controlled trials of zinc for the common cold/ N.A. Desbiens// Ann Intern Med 2000.-Vol.133. P. 302-303.

171. Ebell M.N. Systematic review of the history and physical examination to diagnose influenza/ M.N. Ebell, L.L. White, T.A. Casault// J. Am. Board. Fam. Pract. -2004.-Vol.17.-P. 1-5.

172. Effective treatment of a colchicine-resistant familial Mediterranean fever patient with anakinra/ L. Kuijk, A. Govers, W. Hofhuis, J. Frenkel// Annals of the Rheumatic Diseases.- 2007.- Vol.66.- P. 1545-1546.

173. Effects of rhinovirus infection on histamine and cytokine production by cell lines from human mast cells and basophiles/ M. Hosoda, M. Yamaya, T. Suzuki, N. Yamada//Journal of immunology. 2002.-Vol. 169.-P. 1482-1491.

174. Examining the cellular pathways involved in influenza virus induced apoptosis/ S. Schultz-Cherry, M. Koci, E. Thompson, T. M. Tumpey// Avian Disease. -2003.-Vol. 47.-P. 968-971.

175. Exposition to chickenpox of two children with autoinflammatory syndromes under treatment with anakinra/ R. Donato, A. Valentina, B. Alfredo, B. Giulia// Rheumatology international 2008. - Vol. 28, №8. - P. 793-796.

176. Expression of cytokines on human bronchial epithelial cells induced by influenza virus A/ M. Adachi, S. Matsukura, H. Torunaga et al. // A Int. Arch. Allergy. Immunol. 1997.-Vol. 113.-P.307-311.

177. Fatal outcome of human influenza A (H5N1) is associated with high viral load and hypercytokinemia / M. Jong, C. Simmons, T. Thanh et al. // Nature medicine. 2006. - Vol. 12.-P. 1203-1207.

178. Frenkel J. Anakinra in colchicine resistant familial mediterrean fever/ J. Frenkel// 14th European Paediatric Rheumatology Congress. Sept. 5-7. Istanbul, Turkey. Abstract Book. - 2007. - P.252.

179. Hayden F. G. Antiviral resistance in influenza viruses- implications for management and pandemic response/ F.G. Hayden// New England journal of medicine. 2006. - Vol. 354, № 8. - P. 785-788.

180. Hens G. The nose: gatekeeper and trigger of. bronchial disease/ G. Hens, P.W. Hellings// Rhinology 2006. Vol. 44. - P. 179-187.

181. How cells respond to interferons/ G.R. Stark, I.M. Ken-, B.R. Williams et al. // Ann. Rev. Biochem. 1998. - Vol. 67. - P. 227-264.

182. Huber M. Thl-orientated immunological properties of the bacterial extract ОМ-85-BV/ M. Huber, H. Mossmann, WG Bessler// Eur J Med Res. -2005. -Vol.10, №5.-P.209-217.

183. Human and avian influenza viruses target different cell types in culture of human airway epithelium. / M.N. Matrosovich, T.Y. Matrosovich, T. Gray et al. // Proc Natl Acad Sci USA/ 2004, - Vol. 101, № 13. - P. 4620-4624.

184. Increased interleukine-6 levels in nasal lavage samples following experimental influenza A virus infection/ D. Gentile, W. Doyle, T. Whiteside et al. // Clin Diagn Lab Immunol. 1998. -Vol. 5. - P. 604-608.

185. Induction of proinflammatory cytokines in primary human macrophages by influenza A virus (H5N1) is selectively regulated by IFN regulatory factor 3 and p38 МАРК/ K.P.Y. Hui, S.M.Y. Lee, C. Cheung et al. //J. Immunol. 2009. - Vol. 182. -P. 1088- 1098.

186. Induction of proinflammatory cytokines in human macrophages by influenza A (H5N1) viruses: a mechanism for the unusual severity of human disease/ C.Y. Cheung, L.M. Poon, A.S. Lu et al.// Lancet. 2002. - Vol. 360. - P. 1831-1837.

187. Influenza A virus NS1 protein prevents activation of NF-кВ and induction of alpha/beta interferon/X. Wang, M. Li, H. Zheng, T. Muster et al. // J. Virol. 2000. -Vol. 74.-P. 11566-11573.

188. Influenza A and Sendai viruses induced differential chemokine gene expression and transcription factor activation in human macrophages./ S. Matikainen, J. Pirhonen, C. Govenius- Vintola et al.// Virology. 2000. - Vol. 276. - P. 138147.

189. Innate antiviral responses by means of TLR7 mediated recognition of single- stranded RNA/ S.S. Diebold, T. Kaisho, H. Hemmi et al. // Science. 2004. -Vol. 303.-P. 1529- 1531.

190. Interferon-A, contributes to innate immunity of mice against influenza A virus but not against hepatitropic viruses/ M. Mordstein, G. Kochs, L. Dumoutier et al. // PLoS Pathog. 2008. - Vol. 4, N.9. - P. 275-279.

191. Jayasekera J. Natural antibody and complement mediate neutralization of influenza virus in the absence of prior immunity/ J. Jayasekera, E. Moseman, M. Carroll// Journal of virology. 2007. - Vol. 81, № 7. - P. 3487-3494.

192. Joseph P. Acute lower respiratory tract infection/ P. Joseph, Sc.D. Mizgerd// NEJM. -2008. -Vol. 358.-P. 716-727.

193. Kozak W. Molecular mechanisms of fever and endogenous antipyresis/ W. Kozak, M.J. Kluger, J. Tesfaigzi// Annals of New York Academy of siences. 2000. -Vol. 917.-P. 121-134.

194. Kumar M. Sinusitis prescribing / M. Kumar// Br. Dent, J. 2000. - Vol.189, №9. - P.468.

195. Lindberg K. Cytokines in nasopharyngeal secretions: evidens for defective IL- 1(3 production in children with recurrent episodes of acute otitis media/K. Lindberg, B. Rynnel- Dagoo, K. Sundquist // Clin. Exp. Immunol. 1994. - Vol. 97, №3 - P. 396-402.

196. Linder J.F. Antibiotic treatment of adults with sore throat by community primary care physicians: a national survey, 1989-1999/ J.A. Linder, R.S. Stafford// JAMA.-2001.-Vol. 286. P. 1181-1186.

197. Local and systemic cytokine responses during experimental human influenza A virus infection/ F.G. Hayden, R.S. Fritz, M.C. Lobo, W.G. Alvord// Journal of clinical investigation.- 1998. Vol.101, №3. - P. 643-649.

198. Management of influenza symptoms in healthy children/ B. Rothberg, D. Fisher, B. Kelly, D. Rose// Arch Pediatr Adolesc Med. 2005. - Vol.159. - P. 10551062.

199. Mancini G. Immunochemical quantitation of antigens by single radial immunodiffusion/ G. Mancini, A.O. Carbonara, J.T. Heremans// Immunochemistry. — 1965. Vol. 2, № 3. - P. 235-254.

200. Miller J.L. Virus- cell interactions in the induction of type I interferon by influenza virus in mouse spleen cells/ J.L. Miller, A.E. Margot// J. Gen. Virol.- 2003. -Vol. 84.-P. 193-202.

201. Molecular diagnosis of human rhinovirus infections: comparison with virus isolation/ T. Hyypia, T. Puhakka, O. Ruuskanen, M. Makela et al. // Journal of clinical microbiology. 1998. - Vol. 36, №.7. - P. 2081-2083.

202. Molecular pathogenesis of influenza A virus infection and virus- induced regulation of cytokine gene expression/ I. Julkunen, T. Sarenova, J. Pirhonen et al. // Cytokines a. Growth Factor Reviews. 2001. -Vol. 12.- P. 171-180.

203. Montalto N.J. An office- based approach to influenza: clinical diagnosis and laboratory testing/ N.J. Montalto// Am. Fam. Physician. 2003. - Vol. 67, №.1. - P. 111-118.

204. Neuraminidase inhibitor resistant and sensitive influenza B viruses isolated from an untreated human patient/ A.C. Hurt, P. Ianello, K. Jachno et al. // Antimicrob. Agents Chemother. -2006. Vol. 50, №5. - P. 1872-1874.

205. Nickerson C.L. Pulmonary antibacteriae defenses during mild and severe influenza virus infection/ C.L. Nickerson, G.J. Jakab// Infect. Immun. 1990. - Vol. 58 (242), №9. - P. 2809-2614.

206. NS1 Protein of Influenza A Virus Down-Regulates Apoptosis/ O.P. Zhimov, T. E. Konakova,1 T. Wolff,2 H.-D. Klenk// J. Virol. 2000. - Vol. 76, №4. - P. 16171625.

207. Proinflammatory cytokine responses induced by influenza A (H5N1) viruses in primary human alveolar and bronchial epithelial cells/ MCW Chan, CY Cheung, WH Chui et al. // Respiratory Research. 2005. - Vol. 6. - P.135.

208. Protective role of beta interferon in host defense against influenza A virus/1. Koerner, G. Kochs, U. Kalinke et al. // Journal of virology. 2007. - Vol. 81, № 4. -P. 2025-2030.

209. Proud D. Upper airway viral infections/ D. Proud// Pulmonary Pharmacology and Therapeutics. 2008. - Vol.21, №3. - P. 468-473.

210. Quantification for staging sinusitis/ V.J. Lund, D.W. Kennedy, W. Draf et al. // Ann Otol Rhinol Laryngol Suppl. 1995. - Vol. 167. - P. 17-21.

211. Recognition of double- standarded RNA and activation of -kappa B by tolllike receptor 3/ L. Alexopoulou, A.C. Holt, R. Medzhitov, Flavell R.A// Nature. -2001.-Vol. 413.-P. 732-738.

212. Respiratory syncytial virus infection in elderly and high-risk adults/ A.R. Falsey, P.A. Hennessey, M.A. Formica et al. // NEJM. 2005. - Vol. 352. - P. 1749-1759.

213. Respiratory viruses and severe lower respiratory tract complications in hospitalized patients/ J. Garbino, M.W. Gerbase, W. Wunderli et al. // Chest.2004.-Vol. 125.-P. 1033-1039.

214. Riccio A.M. Cytokine pattern in allergic and non- allergic chronic rhinosinusitis in asthmatic children/ A.M. Riccio, M.A. Tosca, C. Cosentino et al. // Clin. Exp. Allergy . 2002. -Vol. 32. - P. 422-426.

215. Rodrigez M. Prognostic value of cytokines in SIRS general medical patients/ M. Rodrigez, F. Santolaria, A. Jarque// Cytokine. 2001. - Vol. 15. - P. 232-236.

216. Salomon R. Inhibition of cytokine response does not protect against lethal H5N1 influenza infection/ R. Salomon, E. Hoffmann, R.G. Webster// PNAS. 2002. -Vol. 104, №30.-P. 12479-12481.

217. Secretory IgA antibodies provide cross-protection against infection with different strains of influenza B virus/ Y. Asahi- Ozaki, T. Yoshikawa, Y. Iwakura et al. // J. Med. Virol. 2004. - Vol. 74. - P. 328-335.

218. Skoner D. Evidence for cytokine mediation of disease expression in adults experimentally infected with influenza A virus/ D. Skoner, D. Gentile, A. Patel// Journal of infectious diseases. 1999. - Vol.180. - P. 10-14.

219. Snow V. Principles of appropriate antibiotic use for treatment of nonspecific upper respiratory tract infections in adults/ V. Snow, C. Mottur-Pilson, R. Gonzales// Ann Intern Med.-2001.-Vol. 134.-P. 487-489.

220. Snow V. Principles of appropriate antibiotic use for acute sinusitis in adults/ V. Snow, S. Lascher, C. Mottur-Pilson// Ann Intern Med. 2001. - Vol. 134. - P. 495-497.

221. Steinman M. Predictors of broad- spectrum antibiotic prescribing for acute respiratory tract infections in adult primary care/ M. Steinman, C. Landefeld, R. Gonzales// JAMA. 2003. - Vol. 289. - P.719-724.

222. Suara R. Effect of zinc salt on respiratory syncytial virus replication/ R. Suara, J. Crowe// Antimicrobial agents and chemotherapy. 2004. - Vol.48, №3. -P.783-790.

223. Successful use of anakinra to treat refractory Schnitzler's syndrome/ F. Dybowski, N. Sepp, HJ Bergerhausen, J. Braun// Clin Exp Rheumatol 2008. - Vol. 26.-P. 354-357.

224. Tamura S. Defense mechanisms against influenza virus infection in the respiratory tract mucosa/ S. Tamura, T. Kurata// Jpn. journal infection diseases. — 2004. № 57. - P. 236-247.

225. Taniguchi T. The interferon a/(3 system in antiviral responses a multimodal machinery of gene regulation by the IRF family of transcription factors/ T. Taniguchi, A. Takaolca// Current Opinion Immunology. 2002. - Vol. 14. - P. 111116.

226. The Comet Assay of Nasal Epithelia: Measurement of DNA Damage for the Assessment of Genotoxic Air Pollution/U. Gluck, J.O.Geebers, B.M. Sutherland et al. //Laryngoscope 2000.-Vol. 100.-P. 123-125.

227. The RNA helicase R1G-1 has an essential function in double- stranded RNA-induced innate antiviral responses/ M. Yoneyama, M. Kikuchi, T. Natsukawa et al. // Nat. Immunol. -2004. Vol.5, № 7. - P.730- 737.

228. Treatment of rheumatoid arthritis with recombinant human interleukinl receptor antagonist/ B. Bresnihan, JM AlvaroGracia, M. Cobby, et al. // Arthritis Rheum. 1998. - Vol.41. - P.2196-2204.

229. Tumor necrosis factor alpha enhances influenza a virus-induced expression of antiviral cytokines by activating RIG-I gene expression/ S. Matikainen, J. Siren, J. Tissari, V. Veckman et al.// Journal of Virology. 2006. - Vol. 80, №7. - p. 35153522.

230. Turner R. Studies of "natural" remedies for the common cold: pitfalls and pratfalls/ R. Turner// CMAJ. 2005. - Vol. 173, № 9. - P. 1051-1052.

231. Two roads diverged: interferon-a/(3 and interleukin-12 mediated pathways/ L.P. Cousens, R. Peterson, S. Hsu et al. //J. Exp. Med. -1999. Vol.189. - P. 13151327.

232. Type IIFN modulates innate and specific antiviral immunity/ J.E. Durbin, A. Fernandez- Sesma, C.K. Lee et al. // J. Immunol. 2000. - Vol. 164. - P. 42204228.

233. Virus clearance through apoptosis-dependent phagocytosis of influenza A virus-infected cells by macrophages/ I. Fujimoto, J. Pan, T. Takizawa, Y. Nakanishi// J. Virol. 2000. - Vol.74. - P. 3399-3403.

234. Waris T. A rapid method for the demonstration of cutaneous catecholamines in cryostat section with glioxylic- acid- induced fluorescence/ T. Waris, Z. Rechardt// Acta Anat. 1977. - Vol. 99, №3. - P. 323-324.

235. Woof J.M. Mucosal immunoglobulins/J.M. Woof, J. Mestecky// Immunol. Rev. 2005. - Vol. 206. - P. 64-82.

Оглавление диссертации Савлевич, Елена Леонидовна :: 2010 :: Санкт-Петербург

Введение диссертации по теме "Болезни уха, горла и носа", Савлевич, Елена Леонидовна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Савлевич, Елена Леонидовна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций