Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клинические особенности и эффективность иммуномодулирующей терапии вирусного гепатита С у подростков, употребляющих наркотические вещества

2 8

На правах рукописи

САМОНИНА СВЕТЛАНА ВЛАДИМИРОВНА

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА С У ПОДРОСТКОВ, УПОТРЕБЛЯЮЩИХ НАРКОТИЧЕСКИЕ ВЕЩЕСТВА

14.00.10 - инфекцонные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соисканне ученой степени кандидата медицинских наук

Пенза 2002 год

Работа выполнена в >' Пензенском институте усовершенствования врачей.

Научные руководители: доктор медицинских наук

И.П. Баранова; доктор медицинских наук, профессор A.B. Горелов

Официальные оппонент ы: доктор медицинских наук,

профессор Ю.Л.Ильинский, доктор медицинских наук С.В.Шабалина

Ведущая организация:

Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова

/у, /у

Защита диссертации состоится ">л ¿¿Л/*? 2002 г. в 'ч._мин.

на заседании диссертационного соппа Д 208.114.01 в Центральном научно-исследовательском институте эпидемиологии МЗ РФ (111123, Москва, ул. Новогиреевская, За).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центрального научно-исследовательского института эпидемиологии МЗ РФ.

Автореферат разослан " " 2002 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

A.B. Горелов

РПУ ь /у. / (Ь

Актуальность проблемы:

Гепатит С остается серьезной проблемой здравоохранения. Об этом свидетельствует рост показателей заболеваемости гепатитом С и развитие неблагоприятной эпидемической ситуации по гепатиту С в последние годы (Г.Г.Онищенко, Н.В. Шахгильдян, 1997). Известно также, что рост заболеваемости вирусным гепатитом С в настоящее время связан с распространенностью парентеральной наркомании (Г.К.Алексеева, А.С.Шамов, Н.Д.Юшук, 1998). Особенно резкий рост заболеваемости гепатитом С наблюдается среди лиц в возрасте 15-30 лет, что в значительной мере объясняется "разгулом наркомании и социальной революцией в стране" (В.И.Покровский, 1996). В последние годы получено много данных, касающихся клинической картины и исходов ГС. Несмотря, на проводимые исследования следует отметить, что течение вирусного гепатита С (ВГС) в различном возрасте имеет свои особенности. Однако проблеме вирусного гепатита С у подростков, употребляющих наркотические вещества, уделялось недостаточно внимания.

Вирусный гепатит С у подростков, страдающих наркоманией, остается одной из актуальных проблем инфекционной патологии не только в связи с ростом заболеваемости у данной категории лиц, но и частым переходом инфекционного процесса в хроническую форму, с развитием в дальнейшем у части больных цирроза и первичного рака печени. Одним из важнейших аспектов : проблемы ГС является поиск путей активной специфической терапии, которая позволила бы добиться стабильного купирования инфекционного процесса. Выбор терапии при гепатите С ограничен, а затраты на лечение высоки. Наиболее многообещающим является лечение а-интерфероном. Однако прием его должен быть продолжительным (многие месяцы), препарат дает немало побочных эффектов и оказывает только временное тормозящее воздействие на воспаление печени и на размножение вируса гепатита С в печеночных клетках (A.Bosma, F.J.ten Kate, 1998). К сожалению, опыт, накопленный в разных странах мира, в большинстве случаев относится к лечению больных хроническим

гепатитом С. Опыта по лечению острого ГС и, особенно у лиц, употребляющих наркотические вещества, мало и проблема остается нерешенной. В тоже время, наркомания является противопоказанием для назначения интерферонов (Strolin Р.,Tromm A., May В., 1997). В последние годы появились работы, в которых приведены данные о высокой противовирусной активности индукторов интерферонов при лечении ХГС, обеспечивавшей элиминацию ВГС-РНК у 57% больных (Л.Г.Горячева и др. 1999, М.Г.Романцов и др. 2000). И все же следует констатировать, что проблема лечения этого заболевания с помощью индукторов интерферона у лиц, употребляющих наркотические вещества, остается пока мало изученной.

Таким образом, лечение гепатита С у подростков-наркоманов, актуальная и во многом не решенная проблема, требующая углубленного изучения. В связи с чем, представляется перспективным изучение терапевтической эффективности отечественного индуктора интерферона - циклоферонау больных данной возрастной группы.

Цель исследования: Разработать диагностические критерии вирусного гепатита С у подростков-наркоманов, определить прогностическую ценность клинико-лабораторных и иммунологических признаков с учетом тяжести заболевания, а также повысить эффективность иммуномодулирующей терапии.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические особенности вирусного гепатита С, в том числе с учетом тяжести заболевания у подростков, употребляющих наркотические вещества, в сравнении с естественным течением вирусного гепатита С.

2. Изучить особенности биохимических показателей вирусного гепатита С, в том числе в зависимости от тяжести заболевания у подростков, употребляющих наркотические вещества, в сравнении с биохимическими показателями естественного течения вирусного гепатита С.

3. Изучить клинико-иммунологические особенности вирусного гепатита С, в том числе в зависимости от тяжести заболевания у подростков, употребляющих наркотические вещества.

4. Оценить терапевтическую эффективность циклоферона для орального применения при вирусном гепатите С у подростков, употребляющих наркотические вещества. Сравнить терапевтическую эффективность различных лекарственных форм циклоферона при лечении вирусного гепатита С у этой категории больных.

5. Изучить отдаленные результаты лечения вирусного гепатита С у подростков-наркоманов, получавших циклоферон и находившихся на базисной терапии.

Научная новизна

Проведено изучение клинических, биохимических, иммунологических особенностей вирусного гепатита С (ВГС) в зависимости от тяжести заболевания у подростков, употребляющих наркотические вещества, изучены клинические особенности заболевания в зависимости от изменений в системе иммунитета и оценена терапевтическая и иммуномодулируюшая эффективность различных лекарственных форм циклоферона (таблетированная и инъекционная формы в сравнении) в лечении вирусного гепатита С у молодых наркоманов.

Практическая значимость работы:

1. Показана необходимость и прогностическая ценность иммунологического контроля наряду с обычным клинико-биохимическим обследованием, позволяющие прогнозировать в ранние сроки характер течения и исход НСУ-инфекции у подростков, употребляющих наркотические вещества.

2. Разработаны клинические и лабораторно-иммунологические особенности (критерии) гепатита С у молодых наркоманов с учетом тяжести заболевания.

3. Определена терапевтическая эффективность различных лекарственных форм отечественного индуктора интерферона-циклоферона у больных НСУ-

инфекцией подросткового возраста, употребляющих наркотические вещества, что позволит шире внедрять циклоферон при вирусном гепатите С у молодых наркоманов.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы используются в клинической практике городской инфекционной больницы и городской больницы № 6 г. Пензы, в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней ПИУВ. Среди внедрений: «Способ лечения гепатита С у подростков-наркоманов таблетированными формами цик-лоферона», «Способ лечения гепатита С у подростков-наркоманов инъекционными формами циклоферона», «Оценка иммунологического профиля при гепатите С у подростков-наркоманов».

По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на III Российской научно-практической конференции с международным участием "Гепатит В, С и D - проблемы диагностики, лечения и профилактики» (стендовый доклад - Москва, 1999), на VIII научно-практической конференции ПИУВ (Пенза, 2000), на IV и V Всероссийских научно-практических конференциях (Пенза, 2ООО, 2001). Основные положения исследования доложены и обсуждены на расширенном заседании кафедры инфекционных болезней ПИУВ (2002г.) и межкафедральной конференции ПИУВ (2002 г.).

Положения, выносимые на защиту

1. Вирусный гепатит С у подростков-наркоманов в сравнении с естественным течением болезни характеризуется полиморфизмом клинических проявлений, большей выраженностью цитолитического, мезенхимально-воспали-тельного синдромов и нарушений пигментного обмена.

2. При HCV-инфекции у наркозависимых подростков формируется вторичный Т-клеточный иммунодефицит. Степень выраженности иммунологиче-

ского дисбаланса клеточного звена иммунитета коррелирует с длительностью введения наркотических веществ.

3. Инъекционные и таблетированные формы циклоферона оказывают одинаковый терапевтический и иммунокоррегируюший эффект при лечении вирусного гепатита С у подростков-наркоманов.

Структура работы и объем диссертации

Диссертация изложена на 195 страницах и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы (130 отечественных и 89 иностранных источников), приложения, иллюстрирована 39 таблицами, 21 рисунками.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методики исследования

Настоящая работа выполнена в 1998-2001 г.г. на кафедре инфекционных болезней Пензенского института усовершенствования врачей (зав.каф. - д.м.н. И.П. Баранова), а также на базе городской больницы № 6 (главный врач - заслуженный врач РФ Ю.П.Алпатов) и городской инфекционной больницы (главный врач - О.Б.Зейгер).

Для выполнения поставленных задач проведено обследование 146 подростков, больных вирусным гепатитом С, и 30 здоровых юношей. Всего обследовано 176 человек в возрасте от 15 до 18 лет.

На основании клинико-эпидемиологических характеристик и с учетом дополнительных методов обследования выделены две группы больных. I группа - 116 человек, больных вирусным гепатитом С на фоне употребления наркотических веществ и II группа - 30 человек, подростки с естественным течением вирусного гепатита С. Группу здоровых (III гр.) составили 30 подростков в возрасте 15-18 лет. Этиологическую верификацию гепатитов проводили методом иммуноферментного анализа (HBsAg, anti-HBcorAglgM, HBeAg, anti-HCV) с помощью тест систем ЗАО "Вектор-Бест" (г. Новосибирск), ПЦР РНК-HCV (ампли-тест ЗАО "Ниармедик Плюс" г. Москва).

Всем подросткам проводились клинические анализы крови, биохимические исследования крови (общий билирубин и его фракции, АлАТ, АсАТ, тимоловая проба, общий белок и его фракции, протромбиновый индекс), общий анализ мочи, определение желчных пигментов в моче по методу Фуше. Лабораторные показатели (клинический анализ крови, мочи, биохимические параметры) изучены в динамике болезни. Показатели клеточного и гуморального звеньев иммунитета у пациентов с ВГС, употребляющих наркотические средства, оценивали в периоды до и после лечения. Исследование иммунного статуса, включало определение:

- уровней СД4+ и СД8+ лимфоцитов (при помощи моноклональных AT методом непрямой мембранной иммунофлюоресценции с применением набора МКА НПО "Препарат", г. Н.Новгород); коэффициента иммунорегуляции; реакции бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ) с митогеном (ФГА); уровень сывороточных иммуноглобулинов (методом радиальной иммунодиффузии по Манчини); циркулирующих иммунных комплексов (метод преципитации). Кроме того, для определения нормальных показателей клеточного и гуморального иммунитета была сформирована контрольная (III группа) из 30 здоровых юношей. Контрольная группа (III) состояла из здоровых юношей в возрасте от 15 до 18 лет, проживающих в этой местности, и не имеющих сопутствующих заболеваний.

Статистическая обработка материала проводилась по общепринятым методикам вариационной статистики. Набор и корректура текста, графические изображения выполнены с помощью программ Microsoft Word 7.0 и Microsoft Excel 7.0 в операционной оболочке Windoows 97. Распечатка производилась на принтере hp Laser Jet 1200 sériés.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Проведенные исследования позволили выявить клинико-биохимические особенности вирусного гепатита С у подростков-наркоманов. В результате анализа заболевания между двумя группами больных, имеющихся сходный

(парентеральный) путь инфицирования, установлено, что продолжительность преджелтушного периода в I группе пациентов была достоверно короче, чем в группе сравнения (II): 4,3+0,31 дней, против 8,3+0,7 (р<0,05). Уменьшение длительности продромального периода в I группе, возможно связано как с большей инфицирующей дозой, так и с продолжающимся в начальном периоде заболевания, применением наркотических веществ. Внутривенное введение кустарно-изготовленн'ых наркотиков сопровождалось также поступлением в организм значительного количества антигенных раздражителей -химически активных веществ, используемых в процессе изготовления.

Ведущими симптомами преджелтушного периода являлась общая слабость, которая регистрировалась у пациентов I группы в 49+4,6% случаев и у 12 (40+8,9%) больных II группы (р>0,05). Этот симптом беспокоил больных с первых дней заболевания, на протяжении всего преджелтушного периода, постепенно усиливаясь к моменту появления желтухи. Достаточно часто в преджел-тушный период у больных I группы регистрировались диспепсические расстройства: снижение аппетита (63,7+4,5%, р<0,05), тошнота (55,1+4,6%), рвота (12,9+3,1%). Болевой синдром, проявлявшийся в большинстве случаев чувством "распирания", тяжести в правом подреберье и эпигастрии, встречался с одинаковой частотой (р>0,05) у больных I (33,6+4,3%) и II (33,3+8,6%) групп. При анализе частоты различных вариантов преджелтушного периода выявлено, что у потребителей наркотических веществ достоверно преобладали диспепсический (37+4,5%) и смешанный (28,4+4,2%) варианты и реже - гриппоподоб-ный (18,1+3,6%), артралгический (3,4+1,7%) и астеновегетативный (6,9+2,3%). А у больных II группы доминировал смешанный вариант продромы болезни (60+8,9%) (р<0,05). Достоверно чаще в I группе больных отмечалось отсутствие продромального периода. В основном частота выявления жалоб и симптомов в продромальном периоде не имела значительных различий между группами. Однако, у наркоманов чаще регистрировались артралгии, преимущественно крупных суставов. Кроме того, у этой категории пациентов, чаще выявлялись

такие симптомы как головная боль, сонливость, слабость. Выявленные отличия в клинической картине лреджелтушного периода у больных ВГС, страдающих наркоманией, по сравнению с пациентами, не применяющих наркотики, касаются преимущественно симптомов общей интоксикации. Большая степень выраженности указанного симптомокомплекса, вероятно, связана с эффектом суммационного воздействия текущего инфекционного процесса и абстинентного синдрома вследствие изменения схемы приема наркотиков. С появлением синдрома желтухи состояние больных как основной, так и групп сравнения не улучшалось, а субъективные жалобы и клинические симптомы преджелтушно-го периода сохранялись или прогрессировали. В разгар заболевания желтуха являлась наиболее типичным признаком и ее интенсивность, как правило, соответствовала тяжести болезни. Средняя продолжительность желтушного периода при НСУ-инфекции для I группы больных составляла 24,3+1,31 дней, а во II - 17,06+1,34 дня (р<0,05). Симптомы диспепсического и астеновегетативного характера (общая слабость, снижение аппетита, тошнота, рвота) сохранялись в желтушный период заболевания. В желтушном периоде у больных с НСУ на фоне наркомании (1 группа) чаще (при р>0,05), чем в группе сравнения регистрировались снижение аппетита (69+4,3% и 53,3+9,1%), тошнота (60,3+4,5% и 46,6+9,1%). Из ранних внепеченочных проявлений у больных I группы отмечалась экзантема (2,58+1,5%), мышечно-суставные боли (8,6+2,6% при р<0,05), и эти симптомы не регистрировались у пациентов II группы. У всех пациентов как основной, так и группы сравнения обнаружено увеличение размеров печени. Гепатомегалия у больных основной группы была более значительной (р<0,05) и характеризовалась плотностью печени, а также пролонгированными сроками сокращения (р<0,05). Показатели содержания общего билирубина, трансаминаз и тимоловой пробы в период разгара у наркоманов были несколько выше (р>0,05), чем в группе сравнения. Имело место достоверное снижение концентраций альбумина, показателей протромбинового индекса, глобулино-вых фракций, что свидетельствовало о большей степени нарушения пигментно-

го обмена, большей выраженности цитолитического и мезенхимально-воспалительного синдромов. У 29,3% больных I группы показатели АлАТ превышали 2,1 мккат/л, а во II группе таких пациентов было 10% (р<0,05).

В периоде ранней реконвапесценции нормализация общего билирубина отмечалась у 11 (27,5+4,1%) больных 1-й и 21 (70+8,3%) 11-й группы (р<0,05), а сывороточной АлАТ - у 6 (15+3,3%) и 6 (20+7,3%) больных, соответственно (р>0,05). К моменту выписки из стационара нормализация размеров печени произошла у 9 (22,5+3,8%) больных I группы и у 19 (63+8,8%) больных II группы (р<0,05).

Проведено изучение течения заболевания у наркоманов-подростков в зависимости от степени тяжести. Такой подход дал возможность дать более полную клинико-биохимическую характеристику ГС, что существенно дополняет и расширяет представление об этом заболевании. Изучено течение ГС у 23 с легким, у 75 со среднетяжелым и 18 больных с тяжелым течением болезни. Длительность преджелтушного периода у больных легкой формой составила 3,8±0,45 дней, при среднетяжелой 4,2±0,33, при тяжелой 4,9±0,6 (р,.2>0,05, р, з>0,05, р2.з>0,05). Таким образом, с нарастанием тяжести заболевания наблюдалась лишь некоторая тенденция к удлинению преджелтушного периода. Обнаружено отсутствие преджелтушного периода при легкой форме болезни у 6 (26+9,1%) больных, при р<0,05. Достоверно, преджелтушного периода продолжительностью 8-14 дней не было при легких формах заболевания.

При анализе выраженности основных синдромов преджелтушного периода установлено, что у больных с легкой формой заболевания преобладал диспепсический вариант - 34,4±9,9%, другие варианты проявлялись астеновегета-тавным - 8,6±5,8%, гриппоподобным - 8,6+5,8% и смешанным - 21,7±8,5% синдромокомплексами. У больных со среднетяжелой формой заболевания диспепсический вариант преджелтушного заболевания диагностирован у 38,6±5,6% больных, астеновегетативный - у 8±3,1%, гриппоподобный - у 18,6±4,5%, смешанный - у 29,3±5,2% пациентов. Астеновегетативный и грип-

поподобный синдромы преджелтушного периода регистрировались у больных со среднетяжелым течением заболевания в основном в составе смешанных вариантов продром (р|.2>0,05, ри>0,05, р2.з>0,05). При тяжелой форме заболевания различные варианты преджелтушного периода были распределены следующим образом: диспепсический вариант - у 38,8±П,4%, гриппоподобный -у 27+10,4%, смешанный -у 33,3±11,1%; но отсутствовали артрапгический и ас-теновегетативный. Артрапгический синдром в преджелтушном периоде отмечался только в группе со среднетяжелой формой заболевания и не встречался при легком и тяжелом течении ВГС. Таким образом, клинические проявления преджелтушного периода при ВГС у подростков, употребляющих наркотические вещества, зависят от степени тяжести заболевания и частота диспепсических, смешанных и гриппоподобных вариантов взрастает по мере прогрессиро-вания тяжести болезни. В то же время, следует отметить, что полученные нами данные статистически не достоверны (р),2>0,05, ри>0,05, р2,з>0,05).

В период разгара болезни сохранялись жалобы на сниженный аппетит, тошноту, боли в животе, слабость, лихорадку, но по сравнению с преджелтуш-ным периодом возросла частота этих симптомов. Различия в частоте этих симптомов (снижение аппетита, тошнота, рвота, боли в животе, слабость, лихорадка, катаральные симптомы) в зависимости от степени тяжести статистически достоверны (р|,2<0,05, ри<0,01, р2,з <0,01). Гепатомегалия зарегистрирована у всех больных ВГС, употребляющих наркотические вещества, но при легкой степени тяжести чаше регистрировалась незначительная и умеренная гепатомегалия, тогда как при среднетяжелом и тяжелом течении возрастала доля лиц со значительной гепатомегалией. Значительная гепатомегалия (3 см и более ниже реберной дуги) достоверно чаще встречалась при тяжелых формах заболевания: так у больных с легкими формами НСУ-инфекции она обнаружена у 26+9,1%, при среднетяжелой - у 48+5,7%, а при тяжелых - у 72,2+10,5% (р,12<0,05, Р1,з<0,05, р2,з<0,05). Установлено, что у подростков-наркоманов с утяжелением заболевания идет повышение билирубинемии, трансаминаземии, что свиде-

тельствует о нарастании нарушений пигментного обмена и выраженности ци-толитического синдрома с прогрессированием тяжести ВГС. При анализе биохимических показателей в период ранней реконвалесценции нами выявлены достоверные отличия в уровнях билирубинемии у больных легкой формой заболевания в сравнении с тяжелым течением (pi,3<0,05). Средний уровень общего билирубина составил при легкой форме 29,8+5,39 ммоль/л, при среднетяже-лой 30,5+1,31 ммоль/л (pi2>0,05); при тяжелом течении 52,8+9,5 ммоль/л (Рг,з>0,05). Показатели активности АлАТ в периоде ранней реконвалесценции у больных с разной степенью тяжести ГС достоверно не отличались (при легкой форме - 0,53±0,1 мккат/л, при среднетяжелой - 0,62±0,04 мккат/л, при тяжелой -0,85± 0,2 мккат/л, при р,,2>0,05, р,,3>0,05, р2.3>0,05).

В настоящее время не вызывает сомнений роль иммунной системы в развитии механизмов поражения печени при вирусном гепатите (М.Маин, 1996 г.). Нами были изучен иммунный ответу 76 больных HCV-инфекцией. Результаты иммунологических исследований показали, что для острого периода заболевания характерен ряд изменений, характеризующийся угнетением Т-клеточного звена иммунитета. Это проявилось снижением числа субпопуляции Т-хелперов до 37,52+1,79% (р<0,01), функциональной активности в реакции бластгранс-формации лимфоцитов с неспецифическим митогеном до 24+0,9% (р<0,05), повышением уровня субпопуляции Т-супрессоров до 29,76+1,22% (р<0,01). Поскольку в развитии иммунного ответа проявляются сложные изменения имму-норегуляторных популяций лимфоцитов, большинство авторов рассчитывает соотношение Т-хелперов/Т-супрессоров, как определяющее сочетанное воздействие иммуноцитов указанных популяций. Снижение соотношения субпопуляций Т-лимфоцитов расценивается как угнетение иммунного ответа. В нашей работе мы выявили снижение коэффициента соотношения субпопуляций Тх/Тс до 1,5+0,16, это было обусловлено преимущественно угнетением Т-хелперного клона лимфоцитов, что является характерным проявлением иммунологической составляющей патогенеза вирусных инфекций. Нами был изучен уровень Ig

всех классов и ЦИК|, ЦИК2, установлено, что на фоне изменений клеточных составляющих, имеет место активация гуморального звена иммунитета, а именно достоверное (р<0,05) повышение иммуноглобулинов всех классов и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК1 и ЦИК2) по сравнению с контрольной группой: ^А до 2,78+0,14 г/л; ^М до 4,22+0,21г/л; 1§0 до 14,7+0,67г/л; ЦИК, до 85,83±5,3 УЕ; ЦИК2 до 215±9,37 УЕ.

Нами был проведен анализ иммунологических показателей в зависимости от тяжести заболевания, что позволило наиболее полно охарактеризовать иммунный ответ при НСУ-инфекции у подростков-наркоманов. Наиболее характерными изменениями в иммунограммах больных НСУ-инфекцией явилась Т-клеточная иммунодепрессия за счет угнетения хелперного звена иммунитета, особенно при легких (34+4,18%) и среднетяжелых (38+1,26%) формах болезни. В то же время у подростков-наркоманов при НСУ-инфекции содержание уровня Т-супрессоров было повышено, но степень повышения находилась в обратной зависимости от тяжести процесса. При легкой форме количество СД8+ повышалось на 45,2%, по сравнению с контролем (р<0,01), при тяжелой на 28,3% (р>0,05).

При изучении гуморального звена иммунитета в разгар заболевания выявлено повышение уровня всех классов иммуноглобулинов, прогрессирующее с нарастанием тяжести процесса, и уровня циркулирующих иммунных комплексов. При легкой форме уровень 1§А составил 2,06+0,28 г/л при среднетяжелой форме - 2,18+0,14 г/л, при тяжелой - 2,9+0,54 г/л (при р>0,05). Концентрация при тяжелой форме (4,47+0,7 г/л) превысила контрольный показатель в 2,5 раза (р<0,05), так и содержание у больных легкой и среднетяжелой формой (на 12,7% и 3,8%, при р>0,05). Уровень при тяжелой форме превысил не только контрольный, но и соответствующий показатель при среднетяжелой и легкой формах заболевания (на 21,2%; 7,7%; 12,9% соответственно, при р>0,05). Концентрация ЦИК1 при легкой форме составила 61,3+12,1 УЕ, при среднетяжелой

- 92,8+7,1 УЕ, при тяжелой - 96,08+13,4 УЕ; ЦИК2 - 109,3+26,1 УЕ; 141,5+19,1 УЕ и 165,8+12,5 УЕ, соответственно.

С учетом важности значения Т-клеточного иммунитета в патогенезе НСУ-инфекции нами изучено влияние продолжительности наркомании на Т-клеточный иммунный ответ. У больных НСУ-инфекцией установлена отрицательная средняя достоверная корреляционная зависимость (г=-0,56) между показателями уровня СД4+ и длительностью введения наркотиков. С другой стороны, выявлена прямая, средняя, достоверная корреляционная связь (г=0,67) между показателями содержания уровня СД8+ и продолжительностью наркомании. Таким образом, путем корреляционного анализа у больных НСУ-инфекцией подросткового возраста установлено, что степень клеточного иммунитета (Т4,Т8) находится в достоверной корреляционной взаимосвязи с длительностью введения наркотических веществ.

С целью выявления зависимости клинического течения ВГС от характера иммунологических нарушений у подростков-наркоманов проводился сравнительный клинико-биохимический анализ между двумя группами больных. Первую группу (I;)) составили 36 человек, у которых наблюдалось угнетение хел-перной функции и (1е) группа - 7 человек, где не отмечалось снижение данных показателей. Среди обследованных больных легкое течение отмечалось у 9 пациентов (25+7,2%) ]а группы и у 1 (14,2+13,1%) - 1е группы (р>0,05), средне-тяжелое у 20 (55,5+8,2%) и у 5 (71,8+17%) (р>0,05), тяжелое у 7 (19,4+6,5%) и 1 (14,2+13,1%),соответственно (р>0,05). Продолжительность преджелтушного периода в группе 4+0,27 дней и 4,8+0,77 дней в 1е гр., соответственно (р>0,05). Среди симптомов преджелтушного периода преобладали диспепсические расстройства, такие как снижение аппетита в 1а группе у 19 (52,7+8,3%) больных, в 1е - у 6 (85,7+13,2) р<0,05, тошнота у 16 (44,4+8,2%) и 7 (100%) при р<0,05.

Клиническая картина НСУ-инфекции при наркомании в подростковом возрасте в группе больных с угнетением хелперного звена иммунитета в срав-

нении с больными с сохраненной хелперной функцией характеризовалась большей частотой астеновегетативного 11,1+5,2% и гриппоподобного синдрома (16,6+6,2%) р<0,05 (с выраженными катаральными явлениями) в периоде про-дромы; появлением ранних внепеченочных проявлений в периоде разгара, таких как артралгии 11,1+5,2%, кожный зуд 16,6+6,2% (р<0,05). Выявлена большая степень нарушения пигментного обмена, так если в группе среднее значение обшего билирубина составило 128,5+11,2 ммоль/л, то в 1е группе 118,5+17,8 ммоль/л, (р>0,05), более высокий уровень трансаминаз 1,37+0,07 мккат/л и 1,21+0,2 мккат/л, соответственно, (р>0,05). Имели место длительная гиперферментемия и гепатомегалия.

В связи с ведущей ролью состояния иммунной системы в реализации инфекционного процесса при вирусных гепатитах, важное значение в лечении приобретает применение иммунотропных препаратов. В нашей работе проведено изучение терапевтической и иммуномодулирующей эффективности цикло-ферона в таблетированной и инъекционной формах у больных вирусным гепатитом С подросткового возраста на фоне наркомании.

Метод применения циклоферона

Препарат применялся по схеме: 2 таблетки (300 мг) с интервалом в 24 часа - 2 приема, затем в той же дозе с интервалом 48 часов - 3 приема и в последующем 5 приемов с интервалом 72 часа (всего на курс - 10 приемов циклоферона внутрь по указанной схеме). Циклоферон внутримышечно применялся в разовой дозе 12,5% (0,25 г) водный раствор в ампулах по 2 мл по приведенной схеме - 10 инъекций на курс. Препарат назначался на 5-7 день желтушного периода. Клиническо-лабораторная эффективность терапии ВГС изучена у 116 наркозависимых подростков. Больные были разделены на 3 группы: 1А группа -36, получавших циклоферон в таблетированной форме; 1в группа - 40 человек, получавшие циклоферон парентерально (ампульная форма); 1с группа - 40 человек, находились на базисной терапии. Назначение циклоферона (в инъекционной и таблетированной формах), оказывало положительное влияние на кли-

ническое течение заболевания (таблица 1). Наблюдалось достоверное уменьшение (р|<0,01, р3<0,01) продолжительности желтушного периода, а также болевого синдрома (р,<0,01, р3<0,05) и диспепсических явлений (р!<0,01, рз<0,01).

Таблица 1

Клинико-лабораторная эффективность циклоферона при ВГС у наркозависимых подростков

№ п/п Показатели 1а гр. п=36 1в гр. п=40 1с гр. п=40 Р1 _Р2 Рз

Клиническая эффективность циклоферона

1 Желтушный период (дней) 19,25+1,33 18,75+1,63 24,37+1,31 <0,01 >0,05 <0,01

2 Диспепсический синдром (дней) 6,1 ±0,3 5,89+0,45 9,2+1 <0,01 >0,05 <0,01

3 Болевой синдром (дней) 5,4+0,7 7,6+0,9 13,8+1,2 <0,01 >0,05 <0,05

Биохимические показатели в период лечения

4 Гипербили- рубинемия после лечения (ммоль/л) 23,3+3,1 25,06+2,2 32,07+2,07 <0,05 >0,05 <0,05

5 Гиперфер- ментемия до и после лечения АлАТ (мккат/л) 1,43+0,07 0,59+0,04 1,37+0,09 0,58+0,03 1,57+0,06 0,61 ±0,02 <0,05 >0,05 <0,05

Примечание:

Р1 - достоверность различий между 1А и 1с группами Рг - достоверность различий между 1А и 1в группами рэ - достоверность различий между 1с и 1в группами

Уменьшение показателей цитолитического синдрома происходило быстрее, чем у пациентов, находившихся на базисной терапии: по показателям АлАТ различие в Ц и 1в группах по сравнению с 1с статистически достоверно

(Р1<0,05, р3<0,05). На фоне лечения циклофероном (таблетированная форма) наблюдалось более быстрое снижение билирубинемии (р|<0,05, р3<0,05). Так, по окончании курса лечения показатели общего билирубина в сыворотке крови составили в 1А группе (23,3+3,1 ммоль/л) и в 1в группе (25,06+2,2 ммоль/л), что ниже, чем у пациентов 1с группы, где циклоферон не назначался (32,07+2,07 ммоль/л). При анализе клинико-лабораторных показателей в период ранней ре-конвалесценции выявлено, что к моменту выписки нормализация уровня билирубина произошла у больных в 1А группе на фоне приема таблетированного циклоферона у 24 пациентов - 66,6%, в 1в группе на фоне циклоферона в инъекционной форме у 17 больных (47,5%), на фоне традиционной базисной терапии в 1с группе у 10 человек (25%) р|<0,05; р2>0,05; р3<0,05. При анализе АлАТ нормализация произошла в 1А группе у 13 человек (36,1%), в 1в группе у 15 пациентов (37,5%), в 1с группе у 8 человек ( 20%) р,>0,05; р2>0,05; р3>0,05. К моменту выписки из стационара нормализация размеров печени отмечалась в 1А группе у 16 человек (44,4%), в 1в группе - у 17 пациентов (42,5%) и в 1с группе - у 9 подростков ( 22,5%) р]<0,05; р2>0,05; р3<0,05. В то же время, достоверных клинико-лабораторных различий в действии циклоферона для парентерального введения и приеме внутрь не выявлено, что свидетельствует об одинаковой эффективности препарата как в инъекционной, так и в таблетированной формах.

Исследовано также влияние циклоферона на иммунологические показатели крови у больных ВГС на фоне наркомании. Изучено состояние клеточного и гуморального иммунитета у 76 больных ВГС на фоне наркомании до начала лечения и после курса терапии циклофероном (таблица 2).

Таблица 2

Влияние циклоферона на иммунологические показатели

у подростков-наркоманов, больных вирусным гепатитом С

Показатели Здоровые лица п=30 п=76 1а гр- п=36 1вгр-п=40 Р1 Р2 Рз Р4

д/лечения п/лечения п/лечения

СД4+ (%) 46+2,1 37,52+1,7 45,6+1,37 41,64+1,17 <0,01 >0,05 <0,01 <0,05

СД8+ (%) 23+1,6 29,73+1,19 26,88+0,98 29,5+1,86 <0,01 >0,05 >0.05 >0,01

ИРИ (к) 2+1,31 1,5±0,16 2,15+0,19 1,87+0,3 >0,05 >0,05 <0,01 >0,05

РБТЛ (ФГА) (%) 27,2+1,3 24+0,9 36,47+1,25 33,05+1,31 <0,05 >0,05 <0,01 <0,01

ЦИК, (УН) 23+3,4 85,83+5,3 57,7+8,8 40,83+2,85 <0,01 >0,05 <0,01 <0,01

ЦИК2 (УЕ) 46+1,2 141,57+9,23 93,6+11,9 68±5,34 <0,01 >0,05 <0.01 <0,01

1вА (Г/Л) 1,6+0,7 2,78+0,14 2,37+0,19 1,66+0,32 <0,05 >0,05 <0,01 <0,01

(г/л) 1,8+1,1 4,22+0,21 2,94+0,22 2,92+0,29 <0,05 >0,05 <0,01 <0,01

(г/л) 12,5+0,9 15,32+0,6 13.07+0,92 12,94+0,34 <0,05 >0,05 <0,05 <0.05

Примечание:

р, - сравнение показателей у здоровых лиц и у больных до лечения; р2 - сравнение показателей у больных 1д и 1в группы после лечения; рз- сравнение показателей у больных до лечения и после лечения у больных 1А группы;

р4 - сравнение показателей у больных до лечения и после лечения у больных 1В группы.

Результаты иммунологических исследований показали, что включение циклоферона в комплексную терапию больных ВГС способствовало уменьшению степени угнетения Т-клеточного звена иммунитета, что проявилось повышением Т-хелперов (р3<0,01 и р4<0,01), снижением Т-супрессоров (р3>0,05 и р4>0,05). Изменения гуморального иммунитета на фоне терапии циклофероном проявились снижением концентраций 1§А (р3<0,01 и р4<0,01), ^М (р3<0,01 и р4<0,01), (р3<0,05, р4<0,05) и комплексообразования (ЦИК] и ЦИК2)

(рз<0,01, р4<0,01). Побочных явлений при лечении циклофероном не наблюдалось. Полученные данные свидетельствуют о положительном терапевтическом эффекте и хорошей переносимости таблетированной и инъекционной форм циклоферона. При проведении сравнительной характеристики отдаленных результатов лечения нами было установлено, что в группе больных, получавших циклоферон, через год после перенесенного ВГС признаки хронизации процесса отмечались у 5 подростков (27,7%), а в группе, не получавших циклоферон у 11 (50%), что в 1,8 раза больше.

Таким образом, мы получили убедительное подтверждение преимущества включения циклоферона в терапию ВГС у подростков-наркоманов, что позволило не только ускорить клинико-биохимическое выздоровление, восстановить иммунологическик показатели, а также снизить риск хронизации.

ВЫВОДЫ:

1. Клинические проявления манифестной формы вирусного гепатита С у подростков-наркоманов в сравнении с естественным течением болезни характеризуются острым началом, достоверным укорочением продромального периода или отсутствием его, большей частотой развития диспепсических вариантов продромы с развитием слабости и анорексии. Период разгара заболевания характеризуется выраженностью желтушного, болевого, астеновегетатив-ного синдромов и большей продолжительностью желтушного периода.

2. При вирусном гепатите С у подростков-наркоманов в сравнении с вирусным гепатитом С у подростков, не употребляющих наркотические вещества, имеется большая степень нарушений пигментного обмена, белково-синтетической функции печени, большая выраженность цитолитического и ме-зенхимально-воспалительного синдромов, а также затянувшаяся реконвалес-ценция с длительной гиперферментемией, билирубинемией, диспротеинемией и остаточной гепатомегалией.

3. Клинические проявления преджелтушного периода при вирусном гепатите С у подростков-наркоманов достоверно зависят от тяжести заболевания и

частота диспепсических, смешанных и гриппоподобных синдромов возрастает по мере прогрессирования тяжести болезни. Развитие клинических симптомов в периоде разгара заболевания и уровень изменения биохимических показателей зависят от степени тяжести вирусного гепатита С и достоверно определяют тяжесть болезни. В периоде ранней реконвалесценции выраженность остаточной гепатомегалии и уровень гиперферментемии не зависели от степени тяжести заболевания.

4. При НСУ-инфекции у подростков-наркоманов формируется вторичный Т-клеточный иммунодефицит, характеризующийся достоверным снижением уровня Т-хелперов на фоне повышенного содержания Т-супрессоров. Повышение концентраций ЦИК,, ЦИК2 иммуноглобулинов классов А, М и в свидетельствует об активации гуморального звена иммунитета. Инъекционная наркомания у подростков при НСУ-инфекции является фактором, способствующим угнетению клеточного иммунитета, а степень выраженности иммунологического дисбаланса клеточного звена иммунитета (Т4, Те) находится в достоверной корреляционной связи от длительности введения наркотических веществ.

5. Клиническая характеристика НСУ-инфекции у подростков-наркоманов с угнетением хелперного звена иммунитета, в сравнении с больными с сохраненной хелперной функцией, проявляется достоверно частым развитием асте-новегетативного и гриппоподобного синдромов (с выраженными катаральными явлениями) в периоде продромы, ранних внепеченочных симптомов в периоде разгара и затянувшейся реконвалесценцией с длительной гиперферментемией, гипербилирубинемией и остаточной гепатомегалией. У больных с сохраненной хелперной функцией в преджелтушном периоде достоверно чаще отмечаются снижение аппетита, тошнота, лихорадка, в периоде разгара сохраняется выраженная анорексия, а в периоде ранней реконвалесценции уровень билирубина нормализуется быстрее.

6. Циклоферон в таблетированной и инъекционной формах при вирусном гепатите С у подростков-наркоманов оказывает одинаковый и достоверный положительный терапевтический эффект, выражающийся в сокращении сроков исчезновения диспепсического, болевого синдромов и укорочении желтушного периода. Положительное влияние таблетированных и инъекционных форм цик-лоферона на показатели пигментного обмена и синдрома цитолиза характеризуется достоверно быстрым снижением уровней билирубина и трансаминазе-мии.

7. Циклоферон в таблетированной и инъекционной формах при лечении вирусного гепатита С у подростков-наркоманов оказывает достоверное и одинаковое иммунокорригирующее действие, что проявляется достоверным увеличением Т-хелперного потенциала, снижением комплексообразования и уменьшением концентраций иммуноглобулинов всех изучаемых классов.

8. Циклоферон при лечении вирусного гепатита С у наркозависимых подростков приводит к развитию клинико-биохимической ремиссии заболевания и уменьшает риск хронизации процесса. Положительная клиническая, клинико-лабораторная, иммунологическая динамика заболевания, терапевтическая и иммунокорригирующая эффективность циклоферона позволяют рекомендовать его в качестве иммуномодулирующей терапии вирусного гепатита С у подростков-наркоманов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Отсутствие нормализации размеров печени при ВГС у подростков-наркоманов в 77,5% случаев, а также остаточная ферментемия у 85% подростков, свидетельствует о продолжающемся мезенхимально-воспалительном и ци-толитическом синдроме у данной категории пациентов, что указывает на необходимость проведения длительного клинико-лабораторного и инструментального диспансерного наблюдения за реконвалесцентами.

2. Всем наркозависимым подросткам, больным НС-вирусной инфекцией, должно проводиться исследование иммунологической реактивности макроор-

ганизма для решения вопроса о последующем назначении препаратов иммуно-корригирующего действия.

3. Угнетение Т-хелперного потенциала при вирусном гепатите С у подростков-наркоманов является неблагоприятным прогностическим фактором и способствует развитию хронического процесса. Контрольное исследование иммунологических показателей может быть использовано для прогнозирования характера течения заболевания.

4. При лечений ВГС у наркоманов подросткового возраста целесообразно применение циклоферона в качестве иммуномодулируюшей терапии как в таб-летированной, так и в инъекционной формах.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Динамика инфекционной заболеваемости среди взрослого населения, проживающего на территории городских терапевтических участков // К 150-летнему юбилею Нила Федоровича Филатова. - Пенза, 1997. - С. 165-167 (соавт. И.П.Баранова, И.Н.Лесная, Н.В.Гришаева).

2. Современный отечественный индуктор интерферона циклоферон и его эффективность в лечении вирусного гепатита С у подростков, злоупотребляющих наркотиками // Прогрессивные технологии в медицине. - Пенза, 1999. -С. 170 (соавт. И.П.Баранова, И.Н.Лесная, Л.И.Мусаткина).

3. О применении таблетированной формы циклоферона для лечения вирусного гепатита С у наркоманов подросткового и юношеского возраста // Актуальные вопросы современной психиатрии и наркологии. - Пенза, 1999. -С.66-68 (соавт. И.П.Баранова, И.Н.Лесная, С.Н.Болдина, Т.В.Чепасова).

4. Таблетированный циклоферон и его эффективность в терапии вирусного гепатита С у наркоманов подросткового и юношеского возраста // Актуальные вопросы инфекционной патологии и современные методы лечения. - Пенза, 1999. - С.8-9 (соавт. И.П.Баранова, И.Н.Лесная, М.В.Никольская, Т.В.Чепасова).

5. Отечественный индуктор интерферона циклоферон в терапии вирусного гепатита С у подростков на фоне наркомании // Гепатиты В, С, О - проблемы диагностики, лечения и профилактики. - Москва, 1999. - С. 15-16 (соавт. И.П.Баранова, И.Н.Лесная).

6. Циклоферон в лечении вирусного гепатита С при наркомании у больных подросткового возраста // Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных. - Пенза, 2000. - С.37-39 (соавт. И.П.Баранова, И.Н.Лесная, В.В.Фунтикова, Л.Ф.Дидковская).

7. 7. Циклоферон и его эффективность в лечении вирусного гепатита С у молодых // Гепатит С (Российский консенсус). - Москва, 2000. - С. 10-11 (со-авт. И.П.Баранова, И.Н Лесная, М.В.Никольская, Л.И.Мусаткина).

8. Клинико-лабораторная характеристика острого вирусного гепатита С у молодых наркоманов // Актуальные вопросы инфекционной патологии и современные методы лечения. - Пенза, 2000. - С.48-50.

9. Особенности интерфероногенеза у подростков-наркоманов с вирусным гепатитом В на фоне терапии циклофероном // Актуальные проблемы инфекционной патологии. - Казань, 2000. - С. 114-115 (соавт. И.П.Баранова, Л.И.Мусаткина, М.В.Никольская, И.Н.Лесная).

10.Опыт использования циклоферона в лечении острого вирусного гепатита С у наркозависимых подростков // Актуальные проблемы инфекционной патологии. - Казань, 2000. - С. 45-47 (соавт. И.П.Баранова,Л.И.Мусаткина, М.В.Никольская, И.Н.Лесная).

11.11. Клинико-лабораторные особенности течения гепатита С в зависимости от степени тяжести на фоне наркомании у подростков // Актуальные вопросы инфекционной патологии и современные методы лечения. - Пенза, 2001. -С. 37-38.

12.Способ лечения вирусного гепатита С у подростков-наркоманов.// Эпидемиология и инфекционные болезни. - Москва, 2001. - С. 21-24 (соавт. И.П.Баранова, М.В.Никольская, И.Н.Лесная).

13.Клинико-эпидемиологические особенности и социальные факторы риска вирусных гепатитов у молодых наркоманов // Прогрессивные технологии в медицине. - Пенза, 2001. - С. 35-37 (соавт. И.П.Баранова, М.В.Никольская, Л.И.Мусаткина, И.Н.Лесная)

14.Особенности терапии вирусных гепатитов В и С у подростков, злоупотребляющих психоактивными веществами // Материалы IX съезда педиаторов России. - Москва, 2001. - С.68 (соавт. И.П.Баранова, И.Н.Лесная, Л.И.Мусаткина, М.В.Никольская).

15.Социально-эпидемиологические и клинико-терапевтические аспекты парентеральных гепатитов у наркоманов подросткового возраста // Материалы III Международного форума «Человек и инфекция». - Н.Новгород. 2002. -С.89-92 (соавт. И.П.Баранова, И.Н.Лесная, М.В.Никольская, Л.И.Мусаткина).