Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клинико-иммунологическая характеристика менингеальных форм иксодовых клещевых боррелиозов и клещевого энцефалита

На правах рукописи

БАЙГЕЛЕНОВ Касымбек Жаиарович

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МЕНИНГЕАЛЫШХ ФОРМ ИКСОДОВЫХ КЛЕЩЕВЫХ БОРРЕЛИОЗОВ И КЛЕЩЕВОГО ЭНЦЕФАЛИТА

14.00.10 - инфекционные болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт7Петербург 2009

003462735

Работа выполнена в ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ

Научный руководитель:

доктор медицинских наук доцент Усков Александр Николаевич Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Тимченко Владимир Николаевич доктор медицинских наук профессор Скрипченко Наталья Викторовна

Ведущая организация: ■ ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия имени И.И. Мечникова»

Защита диссертации состоится :23марта 2009 г. в 10 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.01 при Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д.6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова

Автореферат разослан ч^Оу, 2009

г.

Ученый секретарь совета доктор медицинских наук профессор Пономарснксевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Актуальность и необходимость всестороннего изучения иксодояых клещевых боррелиозов (ИКБ) и клещевого энцефалита (КЭ) во многом объясняется их лидирующим положением по показателям распространенности и уровню заболеваемости населения среди всех инфекционных, природно-очаговых, зоовозных заболеваний, ассоциированных с иксодовыми клещами, встречающихся па территории России (Арумова Е.А., Воронцова Т.В, 2000; Ананьева Л.П., 2002; Злобин В.И., 2005; Коренберг Э.И., 2007; Онищенко Г.Г., 2007; Нафеев A.A., 2004).

Последняя четверть XX столетия отмечена ростом заболеваемости ИКБ и КЭ в России (Воробьева М.С. и соавт., 2005; Злобин В.И., 2006). Число эндемичных территорий к началу XXI столетия достигло 70, а количество случаев заболеваемости - 10 тысяч человек (Иерусалимский А.П., 2001). Анализ заболеваемости населения Российской Федерации ЙКБ и КЭ в настоящее время свидетельствует о том, что наибольшие показатели регистрируются в Уральском, Западно-Сибирском и Восточно-Сибирском регионах. В частности, в Уральском регионе за последние 10 лет показатели заболеваемости ИКБ и КЭ в 8-15 раз превышали общероссийские (Жукова Н.Г. и соавт., 2006; Онищенко Г.Г., 2003, 2007). В 2005 и 2006 г.г. в Свердловской области зарегистрировано наибольшее количество пострадавших от присасывания иксодовых клещей по сравнению с другими субъектами Российской Федерации - 258793 и 243640 человек соответственно (Онищенко Г.Г., 2007).

Отсутствие характерных клинических особенностей поражения центральной (ЦНС) и периферической (ПНС) нервной системы при клещевом энцефалите и иксодовых боррелиозах, обусловливают трудности дифференциальной диагностики этих инфекций (Воробьева H.H., 2000).

Патогенетические механизмы поражения центральной нервной системы при КЭ и ИКБ, в основе которых лежит нарушение целостности ГЭБ, обусловлены как особенностями возбудителя, так и ответными патофизиологическими реакциями организма, в том числе и иммунными, которые определяют клиническое течение и тяжесть состояния больного (Деконенко Е.П., 2004, Команденко Н.И. и соавт., 2006; Studahl М. et al., 2000).

Новые представления о механизмах биологической регуляции при ИКБ и КЭ, рост числа публикаций об исследовании роли цитокинов как иммуномодуляторов в биологических системах, дали новый стимул в изучении иммунопатогенеза ИКБ и КЭ, в частности при одновременном сочетании этих инфекций у одного больного - при микст-инфекции (Бондаренко АЛ. и соавт., 2007; Banks W.A., 2005; Wrona D., 2006).

В последние годы возникла настоятельная необходимость более углубленного ,изучения механизмов реактивности всех звеньев иммунной системы при одновременном инфицировании возбудителями КЭ и ИКБ для определения прогноза течения этих клещевых инфекций и создания терапевтических средств активизации факторов резистентности инфицированного организма с учетом патогенетического значения развившихся нарушений (Ратникова Л.И. и соавт., 2002; Корикова М.Ю., 2002).

Несмотря на большое количество научных исследований, раскрывающих патогенез ИКБ и КЭ, в том числе при менингеальных формах этих заболеваний, иммунологические

аспекты, в том числе и цитокиповая часть их составляющая, остаются изученными недостаточно, что и определило цель настоящего исследования.

Цель работы. Выявить особенности и закономерности клинико-иммунологических проявлений при менингеальной форме клещевого энцефалита и иксодовых клещевых боррелиозах, протекающих преимущественно с менингеальным синдромом, как в случаях изолированного течения заболеваний, так и при смешанных инфекциях (при сочетании иксодового клещевого боррелиоза и клещевого энцефалита).

Задачи исследования.

1. Изучить клинические проявления иксодового клещевого боррелиоза и клещевого энцефалита, протекающих преимущественно с менингеальным синдромом, как при моноинфекции, так и в случаях сочетания иксодового клещевого боррелиоза с клещевым энцефалитом.

2. Установить динамику изменений показателей гуморального звена иммунитета, провоспалительных и противовоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИФН-а, ИФН-у, ИЛ-8, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10) у больных различными формами клещевого энцефалита и иксодового клещевого боррелиоза.

3. Определить наиболее информативные клинико-лабораторные признаки для дифференциальной диагностики менингеальной формы клещевого энцефалита и иксодового клещевого боррелиоза с менингеальным синдромом, в том Числе и при одновременном сочетании этих инфекций.

Научная новизна; Проведено комплексное исследование клинико-лабораторных показателей у пациентов с иксодовыми клещевыми боррелиозами и клещевым энцефалитом, в том числе, протекавших преимущественно с поражением центральной нервной системы и развитием менингеального синдрома у больных в Свердловской области.

Выявлены основные клинико-лабораторные и иммунологические признаки, характеризующие особенности течения заболевания с развитием менингеального синдрома, как при моно-инфекции клещевого энцефалита и иксодового клещевого боррелиоза, так и при сочетании этих двух клещевых инфекций.

Установлены закономерности изменений уровней цитокинов у больных иксодовыми клещевыми боррелиозами и клещевым энцефалитом в зависимости от клинической формы и степени тяжести заболевания, что уточняет представления о механизмах цитокин-опосредованных реакций в иммунопатогенезе этих инфекций.

Выявлены и обоснованы клинико-лабораторные признаки, позволяющие проводить дифференциальную диагностику этиологии менингеального синдрома, в том числе при сочетании иксодового клещевого боррелиоза и клещевого энцефалита. Определены варианты течения заболевания при сочетании клещевого энцефалита и иксодового клещевого боррелиоза в случаях развития менингеального синдрома (синдрома менингита).

Практическая значимость работы. Показано, что при сочетании клещевого энцефалита и иксодового клещевого боррелиоза менингеальный синдром может развиваться как в начале заболевания, так, и отсрочено (позднее 7 дня), что требует проведения в этих случаях дифференциальной диагностики с двухволновым течением клещевого энцефалита.

Установлено, что при сочетании клещевого энцефалита и иксодового клещевого боррелиоза с мешмгеальным синдромом в отличии от моно-инфекцин клещевого боррелиоза могут наблюдаться энцефлитический (7,7%) и менингоэнцефалитический (3,8%) синдромы, что свидетельствует о преимущественной вирусной этиологии этих проявлений и приоритетном выборе противовирусной терапии в этих случаях.

Выявленные изменения параметров гуморального звена иммунитета и снижение активности системы комплемента в целом и отдельных ее компонентов, в частности С1,СЗ, С5 в сыворотке крови пациентов с клещевым энцефалитом и зависимость этих изменений от клинической формы заболевания могут быть использованы как дополнительные критерии дифференциальной диагностики менингеальной и лихорадочной форм.

Определение в динамике уровней провоспалительных и воспалительных цитокинов, в частности - ФНО-а, ИФН-а, ИФН-7, ИЛ-8, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10 позволяет провести дифференциальную- диагностику этиологии менингеалыгого синдрома у больных клещевым энцефалитом и иксодовым клещевым боррелиозом, что особенно важно на ранних стадиях болезни для выбора тактики лечения, когда уровень специфических антител не позволяет достоверно верифицировать диагноз серологическими методами диагностики.

Личное участие автора в получении результатов. Автор осуществил планирование исследования, выполнил клинико-диагностическое обследование 181 больного иксодовьщи клещевыми боррелиозами и клещевым энцефалитом в динамике заболевания. Автором организовано лабораторное обследование пациентов, проведено формирование базы данных, осуществлена статистическая обработка и обобщение полученных результатов исследования.

Основные положения, выпосимые на защиту:

1. Характер клинических проявлений менингеального синдрома при клещевом энцефалите и иксодовых клещевых боррелиозах зависит от этиологического фактора.

При одновременном сочетании возбудителей этих инфекций причиной менингита может быть как вирус клещевого энцефалита, так и В.Ьи^<1ог/еп .г./., что реализуется в нескольких вариантах развития менингеального синдрома.

* Отражением полиморфизма клинических проявлений менингеального синдрома в зависимости от моно-инфекции или микст-иифекции с участием вируса клещевого энцефалита и B.burgdoфri х/. являются частота, выраженность и динамика клинической симптоматики заболевания.

2. Характер изменений цитокинового профиля сыворотки крови больных клещевым энцефалитом и иксодовым клещевым боррелиозом зависит от клинической формы и периода заболевания. Косвенными показателями степени тяжести болезни и выраженности иммуновоспалительных изменений со стороны центральной нервной системы могу служить особенности динамики изменений уровней провоспалительных и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-8).

3. Для дифференциальной диагностики этиологии менингеального синдрома у больных клещевым энцефалитом и иксодовыми клещевыми боррелиозами могут использоваться закономерности изменения уровней ИНФ-у, ИНФ-а, ФНО-а, ИЛ-2 в динамике заболевания.

Реализация и внедрение полученных результатов работы. Результаты исследования внедрены и используются в лечебно-диагностической работе практических врачей медицинских учреждений Приволжско-уральского военного округа. Результаты исследований используются в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней (с курсом медицинской паразитологии и тропических заболеваний) Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова.

Апробация и публикация материалов исследования. Основные результаты исследования доложены и обсуждены на: Всероссийской научной конференции «Современные научные и прикладные аспекты клещевого энцефалита (К 70-летию открытия , вируса клещевого энцефалита)» (г. Москва, 2007); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии», посвященной 85-летию кафедры инфекционных болезней Иркутского государственного медицинского университета (г.Иркутск, 2008); Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: Современные проблемы диагностики и лечения» (г.Сашсг-Петербург, 2008.); совместном заседании кафедр инфекционных болезней (с курсом медицинской паразитологии и тропических заболеваний) и военной эпидемиологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (г. Санкт-Петербург, 2008).

По теме диссертации опубликовано б печатных работ, в том числе 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 237 источников, из них 151 отечественных и 86 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 25 таблицами и 9 рисунками. Приведено 3 клинических примера.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. За период с 2005 по 2008 г. среди больных (986 человек), поступивших в инфекционные ■ стационары г.Екатеринбурга, а также инфекционные отделения некоторых городских больниц Свердловской области и военных госпиталей с подозрением на ИКБ и КЭ было отобрано 181 больных клещевым энцефалитом (КЭ) и иксодовыми клещевыми боррелиозами (ИКБ). Мужчины в обследуемой выборке составили 67,4% (122 человека), женщины - 32,6% (59 человек).

Из них:

а) больные ИКБ - 29 человека преимущественно с менингеальным синдромом ;

б) больные ИКБ - 31 человек без менингеального синдрома;

в) больные КЭ - 30 человек с менингеальной формой КЭ;

г) больные КЭ - 33 человек с лихорадочной формой КЭ;

д) больные микст-инфекцией (КЭ и ИКБ) - 26 человек преимущественно с менингеальным синдромом;

е) больные микст-инфекцией (КЭ и ИКБ) - 32 человека без менингеального

синдрома.

Группы были практически одинаковыми по возрастному, половому составу и достаточно однородные по преморбидному состоянию здоровья, условиям питания, быта и трудовой деятельности.

Критериями включения в группы данного исследования были: пациенты в возрасте от 18 до 35 лет с клинико-лабораторньм подтвержденным диагнозом ИКБ и/или КЭ в острый период болезни и давшие информированное согласие на участие в исследовании. Критерии исключения: больные очаговыми формами КЭ; больные ИКБ с преимущественным поражением опорно-двигательного аппарата и сердечно-сосудистой системы; пациенты с лабораторным подтверждением других инфекционных заболеваний, переносимых клещами (эрлихиоз, анаплазмоз); больные с тяжелой сопутствующей соматической патологией; наличие беременности. Все пациенты отрицали в анамнезе ранее перенесенные инфекции ИКБ и КЭ. При дифференциальной диагностике клинических проявлений инфекций учитывалось наличие в анамнезе у ряда больных сопутствующей соматической и инфекционной патологии, клиническая картина которых сходна с проявлениями ИКБ и в серологических реакциях на боррелиозную инфекцию были возможны ложноположительные результаты исследований (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, сифилис, лептоспироз).

При характеристике клинических форм острого периода КЭ и ИКБ использовали классификацию А.П. Иерусалимского (2001) и Ю.В. Лобзина Ю.В., B.C. Антонова B.C., С.С. Козлова (1996).

Терапия больных КЭ осуществлялась по общепринятой схеме, независимо от ранее проводимых профилактических прививок или серопрофилактики с учетом тяжести течения и формы заболевания. В качестве средства этиотропной терапии применялся иммуноглобулин человеческий против КЭ с титром антител не менее 1:160 согласно рекомендованным дозам и схемам.

Этиотропную терапию ИКБ с менингеальным синдромом проводили цефтриаксоном в суточной дозе 2,0 в течение 15 дней.

Патогенетическая терапия пациентов с КЭ и ИКБ включала использование дезинтоксикационных, десенсибилизирующих и нестероидных противовоспалительных препаратов; при менишеалькой форме (МФ) КЭ и ИКБ с менингеальным синдромом -средств, улучшающих мозговое кровообращение, нейропротекторов, дегидратирующей терапии, противосудорожных средств, витаминотерапии. По показаниям проводилась симптоматическая терапия.

Обследование включало анализ жалоб, анамнеза заболевания и эпидемиологических данных, физикальное обследование с оценкой неврологического статуса по общепринятой методике. По показаниям выполнялась люмбальная пункция с цитологическим, биохимическим и бактериологическим анализами спинномозговой жидкости. Показаниями для проведения исследования служило появление у больного неврологических симптомов (менингит, поражение черепных и периферических нервов) и также с дифференциально-диагностической целью (случаи заболевания с явлениями менингизма).

Пункция проводилась по стандартному методу в L3-L4, под местной анестезией, после осмотра неврологом и офтальмологом. Объем исследований ликвора включал определение давления ликвора (мм водн.ст.), макроскопическое исследование (определение цвета, прозрачности, относительной плотности, примеси крови), микроскопическое исследование (определение клеточного состава - лимфоциты/нейтрофилы) и биохимическое исследование (определение концентрации белка и глюкозы). Всего было выполнено спинномозговых пункций 93 больным в динамике со средним количеством 2,4+0,8 каждому пациенту в этой группе.

Верификация диагноза КЭ и/или ИКБ осуществлялась путем выявления специфических антител иммуноглобулинов классов М и G к антигенам вируса КЭ и/или Borrelia burgdorferi s.l. методом иммуноферментного анализа (ИФА) и проводилась трехкратно: при поступлении, через две и шесть недель от первого исследования.

Иммунологические исследования и определение цитокинового статуса были проведены у пациентов с КЭ, ИКБ и микст-инфекцией в острый период заболевания (на 1-3 день болезни) и период ранней реконвалесценции (на 8-10 сутки от начала заболевания при лихорадочной форме (ЛФ) и на 12-14 день - при МФ КЭ и микст-инфекции (КЭ и ИКБ).

При поступлении больных в стационар больным выполнялись общеклинические исследования крови и мочи, реакция Вассермана. Определяли лейкоформулу, лейкоцитарный индекс интоксикации. По показаниям исследовали некоторые биохимические показатели сыворотки крови (КФК, ЛДГ, СРБ, РФ, АСЛ «О»).

Наличие специфических антител классов IgM и IgG к боррелиям определяли методом ИФА с использованием композиции рекомбинанпшх белков разных геномовидов боррелий, сорбированных на внутренней поверхности лунок полистироловых стрипов.

Использовались тест-системы «Боррелиоз-ИФА-IgM» (ФСП 42-0530-5323-04) и «Боррелиоз-ИФА-IgG» (ФСП 42-05330-5322-04), производства ООО «Омникс» (ранее ООО ППФ «Хеликс»), г. Санкт-Петербург (63 больных) и тест-системы ИФА для определения IgM и IgG к боррелиям производства «Вектор-Бест», г. Новосибирск (119 больных).

Определение специфических антител классов IgM и IgG • к вирусу клещевого энцефалита (КЭ) осуществляли методом ИФА с использованием коммерческих наборов тест-систем производства ЗАО «Вектор-Бест», г. Новосибирск.

Подтверждением клинического диагноза клещевого энцефалита являлось обнаружение антител класса IgM к вирусу. При обнаружении специфических антител к вирусу КЭ класса IgG при первом исследовании выяснялся факт предыдущего инфицирования, либо вакцинации от клещевого энцефалита.

В изучаемые показатели цитокинового статуса входили: уровни в сыворотке крови интерлейкина-2 (ИЛ-2), интерлейкина-4, (ИЛ-4), интерлейкина-8 (ИЛ-8), интерлейкина-10 (ИЛ-10), ИФН-а, ИФН-у в твердофазном ИФА с применением отечественных диагностикумов (НПО «Протеиновый контур», ТОО «Цитокин», г.Санкт-Петербург). ФНО-а - в ИФА с использованием коммерческих тест систем «Boehringer Mannheim» (Австрия).

Уровень иммуноглобулинов классов IgA, IgM и IgG в сыворотке крови оценивали по методике G. Mancini et al. (1965), в модификации А.А. Тихомирова (1977),

Исследовали общую активность системы комплемента (СН50) в сыворотке крови по 50% гемолизу, активность С1-С5 компонентов - методом молекулярного титрования (Красилышков А.П., 1984).

Уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) определяли у по методу, предложенному Ю.А. Гриневичем и А.Н. Алферовьм (1981).

Биохимические исследования крови (КФК, ДДГ, РФ, СРБ, ACJI «О») выполнялись у 7 человек с дифференциально-диагностической целью (исключение острой ишемической патологии сердца, ревматизма и других системных заболеваний соединительной ткаяи). Во всех биохимических исследованиях крови использовались общепринятые лабораторные методики и интерпретация результатов, согласно методическим рекомендациям (Медведев В.В. и Волчек Ю.3.,1995).

Группу контроля составили 30 условно-здоровых лиц (в нее вошли здоровые доноры станции переливания крови (возраст 18-35 лет), военнослужащие по призыву (возраст 18-25 лет), сопоставимые по полу и возрасту, не предъявлявшие на момент обследования жалоб и не обнаруживающие отклонений при физикалъном исследовании, не имеющие хронических заболеваний, подвергнутые аналогичным по объему исследованиям.

По показаниям проводилась электрокардиография. Запись . электрокардиограммы осуществляли по обычной методике в 12 стандартных отведениях с помощью электрокардиографов различных типов при скорости протяжки бумажной ленты 50 мм/с. Всего было выполнено 26 электрокардиографии.

Учет результатов клинических и лабораторных исследований проводился с использованием индивидуальных формализованных медицинских карт обследования пациента и создания общей базы данных в виде электронной таблицы Microsoft Excel.

Статистическая обработка и анализ цифровых данных - описание признака в группе наблюдения, сравнения групп наблюдения по признаку и исследование взаимосвязи признака - проводили общепринятыми методами, рекомендованными Ребровой 0.10. (2003). В зависимости от условий решаемых задач по сравнению, для зависимых или независимых выборок (по количественным или качественным признакам) использовались следующие параметрические или непараметрические методы: метод определения t-критерия Стыодента, вычисление критерия Колмогорова-Смирнова, метод Пирсона и метод гамма корреляции. В ряде случаев использовались также критерий Манн-Уигни и угловой критерий ф («фи»).

Статистическую значимость различий оценивали по вероятности возникновения ошибки (Р) при отклонении от гипотезы об однородности, т.е. отсутствии различий групп по исследуемому признаку. При Р>0,05, принималась нулевая гипотеза об отсутствии различий. При Р<0,05, нулевая гипотеза об отсутствии различий отклонялась и принималась альтернативная о существовании различий групп по исследуемому признаку (различия считались достоверными).

Для исследования взаимосвязи и закономерностей признаков в группе наблюдения использовали многофакторный параметрический дисперсионный анализ и факторный анализ методом главных компонент, с последующим варимаксом.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием прикладных статистических пакетов «Statistica 6.0», «SPSS 10.5.5» (Гланц С., 1999;

Боровиков В., 2001). Результаты исследования, обработанные методами вариационной статистики, выражали в виде средней арифметической и её стандартной ошибки (М±т). Для номинальных данных приведены абсолютные числа больных, выборочная оценка долей в процентах. Для каждого показателя проверялась статистическая гипотеза о нормальности распределения данных. В случае "нормального распределения о достоверности различий средних величин судили по критерию Стьюдента. Если условия нормальности распределения не выполнялись, был применен непараметрический критерий Манна-Уитни. Статистические процедуры, использованные для анализа качественных признаков, включали построение таблиц сопряженности и критерия Различия считали статистически значимыми при р<0,05. Взаимосвязь между исследуемыми параметрами изучали при помощи корреляционного анализа с расчетом коэффициента Спирмена (rs).

Клннико-иммунологическаи характеристика менингеальной и лихорадочной форм клещевого энцефалита. Ведущим путем заражения у больных КЭ являлся трансмиссивный; факт присасывания клеща отмечали 79,0% обследованных (49 человек), 19,4% или 12 пациентов, посещали лесной массив, в одном случае причиной заболевания КЭ было употребление козьего молока.

Присасывание клещей чаще регистрировалось в области живота (18,4%), верхних и нижних конечностей (16,3% и 12,2% соответственно) и спины (12,2%), в остальных случаях -шея и волосистая часть головы. Инкубационный период КЭ варьировал от 1 до 35 суток (в среднем 12,8±0,5 дней), причем он был меньше при ЛФ КЭ, чем при МФ (р<0,001); короче при одноволновом течении заболевания по сравнению с двухволновым (р<0,05).

Острое начало болезни было характерно как для ЛФ, так и МФ КЭ. Двухволновое течение встречалось чаще при МФ КЭ (26,7%, или 8 пациентов), чем при лихорадочной форме заболевания (6 больных, или 18,2%).

При менингеальной форме КЭ во время первой волны лихорадки наблюдали преимущественно общеинфекционный и общемозговой синдром. Общеинфекционный синдром проявлялся субфебрильной температурой тела длительностью 3 и 4 дня, с явлениями общей слабости. Для общемозгового синдрома была характерна умеренная головная боль.

Вторая волна лихорадки сопровождалась более выраженным общеинфекционным, общемозговым и менингеальным синдромами. Общеинфекционный синдром проявлялся фебрильной температурой, длительностью 4 - 7 дней. Общемозговой синдром характеризовался умеренной головной болью, общей слабостью, умеренным оглушением сознания. При ликворологическом исследовании регистрировали обычно смешанный плеоцитоз - 149+3 8,4/ц1, белок - от 0,66 до 1,12 г/л. Санация ликвора происходила в течение 14-19 дней.

Как при лихорадочной, так и менингеальной формах КЭ преимущественно регистрировались случаи заболевания среднетяжелого течения, характеризующиеся однотипным началом с клиническими проявлениями интоксикационного синдрома и явлениями, общемозговой симптоматики.

В целом синдром общей инфекционной интоксикации у больных МФ КЭ характеризовался большей выраженностью, что проявлялось. в более длительном

сохранении симптомов. При лихорадочной форме продолжительность лихорадочного периода (9,2+1,8 дня) была несколько меньше, чем у больных с МФ КЭ (13,5+1,9дня). Длительность сохранения головной боли составила 6,9+0,7 дня при ЛФ и 13,6+0,8 дней при МФ КЭ (р < 0,05), общей слабости - 11,3+1,6 и 17,7+1,7 дней (р < 0,05).

Общемозговой синдром у больных КЭ регистрировали на пике лихорадки в виде головной боли - 69,8% (43 пациента), общей слабости - 36,5% (23 больных), тошноты или рвоты - 20,6% (13 человек). Наряду с этим, менингеальные симптомы (ригидность затылочных мышц, симптомы Кернига и Брудзинского - 1,2,3) определялись только у 60% больных (15 человек) с одноволновым течением МФ КЭ и у 2 из 8 пациентов - с двухволновым течением в период «первой волны» при относительно редком выявлении указанных симптомов у больных с ЛФ КЭ (9,1%, или 3 человека).

В первые дни заболевания у лиц с ЛФ нередко отмечалась умеренная лейкопения (27,3%), а увеличение количества лейкоцитов зарегистрировано лишь в 6,0% случаев. Лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ) больше 1,5 был зарегистрирован у 45,5% больных с ЛФ. При менингеальной форме достоверно чаще обнаруживались лейкоцитоз (у 33,3% больных) и повышенный ЛИИ (у 73,3% пациентов). Сдвиг лейкоформулы влево отмечался у 33,3% больных лихорадочной формой КЭ и у 53,3% пациентов менингеальной формой. Увеличение СОЭ было зарегистрировано более чем у 50% всех больных, наряду с этим при менингеальной форме величина повышения была достоверно выше, чем при лихорадочной форме КЭ.

При двухволновом течении КЭ установлено, что в начале заболевания у половины больных была выявлена лейкопения. На высоте второй волны наблюдалось уменьшение количества больных с лейкопенией (р < 0,05 для ЛФ, р < 0,001 для МФ). На второй волне лихорадки у 24,2% и 43,3% заболевших был выявлен лейкоцитоз (при ЛФ и МФ соответственно). Сдвиг лейкоформулы влево чаще выявлялся в начале заболевания, па второй волне он встречался реже. У каждого второго пациента ЛИИ был повышен на всем протяжении заболевания. Наряду с этим, в группе больных с повышенным ЛИИ не было отмечено зависимости изменения величины ЛИИ от волны болезни.

При ЛФ КЭ преимущественно отмечалась умеренная лейкопения, относительный лимфоцитоз и низкий лейкоцитарный индекс интоксикации в первые дни заболевания. Отклонения эти не достигали критических величин и быстро нивелировались с течением . заболевания и уменьшением выраженности общеинфекционного синдрома. Изменения, наблюдаемые в крови больных при МФ КЭ, были более продолжительными. Наряду с этим, в отличие от пациентов с ЛФ обычно отмечалось увеличение общего количества лейкоцитов, относительная лимфопения, повышение лейкоцитарного индекса интоксикации.

При исследовании яиквора у больных менингеальной формой наблюдали изменения количественных показателей; цитоз в спинномозговой жидкости колебался от 9 до 840/ц1, в среднем 112,4 ± 27.3ДЛ; В значительной части случаев выявляли цитоз 12-124/р! (63,3%), в единичных случаях количество клеток достигало более 650/р1 (6,6%). Содержание белка в среднем составило 0,68 ± 0,32 г/л. Наиболее часто встречалось содержание белка в спинномозговой жидкости от 0,5 до 0,75 г/л (50%), в единичных случаях повышение количества белка в ликворе было более 1,3 г/л. При корреляционном анализе выявлена

слабая степень корреляции между повышением количества клеток и содержанием белка в спинномозговой жидкости, при г5 = 0,36.

При исследовании ликвора гга клеточному составу несколько чаще (у 60,0% пациентов) наблюдался смешанный плеоцитоз, лимфоцитарный плеоцитоз был определен у 40,6% больных. Содержание нейтрофилов в ликворе колебалось от 7% до 98%, в среднем 51,3 ± 24,6%; лимфоцитов от 5% до 93%, в среднем 42,2 ± 28,4%.

Длительность периода санации спинномозговой жидкости составляла от 12 до 48 дней, в среднем 22,5 ±7,4 дня. У большинства больных санация ликвора наступала после 1824 суток (у 70,0%) пациентов лечения.

Определенный интерес в этом случае представлял поиск предполагаемых различий в иммунном статусе у пациентов с ЛФ и МФ КЭ, когда проявления болезни не позволяют прогнозировать форму заболевания и обеспечивать проведение своевременной и адекватной коррекции иммунологических показателей по начальным клиническим признакам КЭ вне зависимости от клинической формы.

Содержание С020-позитивпых клеток и концентрации общих иммуноглобулинов классов ^А, и у больных КЭ как при ЛФ, так и при МФ, в начальном периоде болезни достоверно не отличалось от соответствующих показателей в группе условно-здоровых лиц. Отмечено увеличение содержания ЦИК (в среднем на 20-25 ЕД по сравнению со здоровыми) у больных как с ЛФ, так и МФ КЭ, наряду с этим, достоверных различий в показателях в зависимости от клинической формы клещевого энцефалита не выявлено (р>0,05).

Наблюдалось снижение активности системы комплемента на 20% в целом и отдельных ее компонентов (от 10% до 40%), в частности С1, СЗ, С5 (р < 0,05) в сыворотке крови пациентов с КЭ как при ЛФ, так и при МФ в сравнении с показателями, зарегистрированными в группе условно-здоровых лиц.

В остром периоде клещевого энцефалита у больных мениигеальной формой в сыворотке крови наблюдался значительный рост провоспалительных цитокинов при относительном дефиците ИФН-а и ИФН-у на фоне нормальных значений ИЛ-Ю; при лихорадочной форме клещевого энцефалита отмечалось умеренное повышение их концентраций. В период ранней реконвалесценции уровни изучаемых показателей при лихорадочной форме нормализовались, а при менингеалыюй форме концентрации ИЛ-8, ФНО-а сохранялись на достаточно высоком уровне и сопровождались увеличением продукции ИЛ-10 и ИФН-у.

В остром периоде болезни установлена гиперпродукция провоспалительных цитокинов (ИЛ-8, ФНО-а) с достоверным различием показателей у пациентов с разными формами КЭ в сторону их большего увеличения при МФ КЭ. Так, уровень ИЛ-8 при МФ на 40% превышал средние показатели в группе больных с ЛФ заболевания. Если сывороточная концентрация ФНО-а в первые дни болезни при ЛФ КЭ превышала показатели условно-здоровых лиц в 4,8 раза, то в группе с МФ - в 6,7 раза. При изучении концентрации противовоспалительного цитокина ИЛ-10 было выявлено, что в острый период его значения при ЛФ и МФ КЭ статистически не отличались (р>0,05) от показателя в группе условно-здоровых лиц (8,2+1,9 пг/мл).

Повышенное содержание ИФН-а наблюдалась в обеих группах больных КЭ и достоверно отличалась от показателя условно-здоровых лиц. Значения сывороточных ИФН-а и ИФН-у были достоверно менее высокими при более тяжелом течении КЭ (96,2+8,4 и 48,2+4,2 пг/мл и 132,6+7,6 и 82,3+4,1 пг/мл соответственно).

Концентрация ИЛ-8 и ФНО-а в период ранней реконвалесценции при ЛФ заболевания имела тенденцию к снижению. При МФ КЭ содержание данных показателей оставалось высоким, превышая аналогичные параметры в группах с ЛФ и условно-здоровых лиц (р < 0,05). В то же время при обеих клинических формах КЭ определялось достоверное снижение уровня ИФН-а. У больных с МФ КЭ наблюдался рост концентрации ИФН-у, возможно, свидетельствующий о восстановлении резистентности организма.

В период ранней реконвалесценции КЭ регистрировалось повышение содержания ИЛ-10, в большей степени выраженное при менингеальной форме. Таким образом, совокупность изложенных данных позволила установить особенности изменения иммунологических параметров при ЛФ и МФ КЭ, которые могут быть использованы в ранней диагностике клинических форм заболевания.

Клинические проявления нксодовых клещевых борелиозов с преимущественным менингеальным синдромом.

Под нашим наблюдением находилось 60 больных, у которых заболевание возникло в результате инфицирования В. Ьиг;>с1ог/еп У 29 человек среди других клинических признаков заболевания наблюдался синдром менингита, который преимущественно и ■ определял как особенности течения инфекции, так и тяжесть заболевания в целом.

Мигрирующая эритема у больных с наличием менингита была зарегистрирована у 21 человека (72,4%) и у 24 пациентов (77,4%) без менингиального синдрома. Эритема одинаково часто регистрировалась у мужчин и женщин (71,9% и 72,0%, соответственно).

Инкубационный период при ИКБ у большинства больных (79,3%) с менингеальным синдромом не превышал 2 недель (в среднем - 9,3+5,2 дня), при отсутствии менингеального синдрома - 7,9+3,3 суток (р>0,05).

У больных ИКБ с менингеальным синдромом заболевание п 75,8% случаев (22 человека) развивалось постепенно, у 7 больных (24,2%) - остро. Среди пациентов без менингеального синдрома постепенное начало было отмечено у 18 человек и острое у 12 больных.

Частым симптомом манифестации болезни была мигрирующая эритема (65,0% от всех больных). Чаще всего встречались два вида эритем: кольцевидная (38,8%) и сплошная без инфильтрации (34,4%). Значительно реже обнаруживалась сплошная эритема с инфильтрацией (17,8%) иди кольцевидная с несколькими кольцами покраснения, которые чередовались с невоспаленной кожей (3,9%). В некоторых случаях отмечалось до 3 колец. Редко регистрировалась эритема с проявлениями экссудации (1,1%) либо в виде герпесоподобной сыпи, либо с явлениями мацерации гиперемированной кожи, что, по сути, являлось разными стадиями воспалительного экссудативного процесса у 3 больных (6,7%). Таким образом, сплошная и кольцевидная эритемы встречались приблизительно одинаково часто (53,3% и 42,8% соответственно).

Эритема, как правило, была представлена в. единственном числе, и только у 2 пациентов (4,4% от всех больных эритемной формой ИКБ) отмечалось появление дочерних "вторичных" эритем, которые не бьши связаны с местом присасывания клеща. Относительно редко первыми и единственными симптомами заболевания были: слабость, головная боль, боли в мышцах, озноб, миалгии и артралгии. Обычно все эти проявления в начальном периоде заболевания сочетались с повышением температуры тела. Наличие головной боли в начальном периоде заболевания не имело прогностического значения, так как одинаково часто регистрировалась как у больных с менингеальным синдромом, так и без развития этого синдрома (31,0% и 29,0% соответственно). Начало заболевания у больных с менингеальным синдромом, как правило, характеризовалось наличием синдрома общей инфекционной интоксикации и лихорадки (72,4%). У остальных больных вначале появлялись другие симптомы общей инфекционной интоксикации (чаще в виде общей слабости), на фоне которых через несколько дней (¿-4 дня) отмечалось повышение температуры тела и развитие поражений органов, в том числе и нервной системы. Для больных, у которых в последующем наблюдался менигеальный синдром, было характерным начало заболевания с достаточно выраженного синдрома общей инфекционной интоксикации, когда лихорадка достоверно чаще сопровождалась ознобом и миалгиями. Артралгии одинаково часто встречались как у больных с менингеальным синдромом, так и без развития этого синдрома (13,8% и 16,1% соответственно).

Симптомы менингеального синдрома (ригидность затылочных мышц и симптом Кернига, симптомы Брудзинского - 1,2,3) в начальном периоде регистрировались не чаще чем в 10% случаев. Наряду с этим, ригидность затылочных мышц у больных с менингеальным синдромом регистрировалась достоверно чаще, тогда как симптом Кернига отмечался в единичных случаях в обеих группах (10,3% и 3,2% соответственно).

Наиболее частым проявлением ИКБ в периоде разгара заболевания был симптомокомплекс, который можно охарактеризовать как синдром общей инфекционной интоксикации. Повышение температуры тела наблюдалось у большинства больных, как в случаях с развитием в последующем менингеального синдрома, так и у больных без менингеального синдрома. Частота (90,3%) этого симптома у больных с менингеальным синдромом была достоверно выше (р<0,05) чем у больных без наличия менингеального синдрома (68,9%). Повышение температуры тела у этих больных часто сопровождалось чувством озноба и общей слабостью.

Следующим наиболее частым симптомом у больных была общая слабость. Этот клинический признак часто встречался в обеих группах больных ИКБ (в 58,6% и 70,9% случаях, соответственно). Достоверных различий в частоте проявлений в зависимости от формы заболевания не выявлено. Озноб значительно чаще наблюдался у больных ИКБ с менингеальным синдромом (в 29,0%). В целом, синдром общей интоксикации был более выражен у больных с менингеальным синдромом и косвенно свидетельствовал о более тяжелом течении болезни у этой группы больных.

Соотношение больных с легким и среднетяжелым течением инфекционного процесса составило среди всех больных -2:1.

Длительность ' проявления симптомов, характеризующих синдром общей инфекционной интоксикации у больных, как с менингеальиым синдромом, так и при его отсутствии увеличивалась по мере утяжеления болезни. Наиболее значимое увеличение наблюдалось в группе больных с наличием менингеалыюго синдрома, где показатели длительности всех перечисленных симптомов при легком и среднетяжелом течении достоверно различались (Р<0,05). Среди группы больных с менингеальным синдромом регистрировалась достоверно чаще (83,8% больных) фебрильная температура тела выше 39°С. У больных.ИЮ5 без менингеального синдрома наблюдалось преимущественно умеренное повышение температуры тела до 38°С (у 84,7% пациентов).

Частота регистрации такого симптома как повышенная утомляемость при физических нагрузках отмечалась каждым вторым больным со средней степенью тяжести болезни (53,3%) и каждым третьим (34,2%) с легким течением заболевания. Повышенная психоэмоциональная раздражительность отмечалась у 23,9% - 38,7% больных, в зависимости от степени тяжести болезни.

У больных без менингеального синдрома частота жалоб на сонливость коррелировала со степенью выраженности общеинфекционного синдрома, в то время как бессонница (нарушение процесса засыпания, прерывистый и беспокойный сон, не приносящий чувство отдыха) часто сочетались с психоэмоциональной раздражительностью, обусловливая взаимное возникновение и сохранение этих симптомов. Напротив, у больных с менингитом раздражительность обычно отражала выраженность менингеального синдрома.

Общемозговые и менингеальные симптомы, как правило, появились на фоне синдрома общей инфекционной интоксикации и астеко-вегетативного синдрома, при этом поражения ТДНС у всех больных регистрировались не ранее 7 дня болезни.

Как правило, поражению нервной системы предшествовало возникновение МЭ (при эритемной форме) либо появление других признаков инфекциопного заболевания (при безэритемной форме), и лишь затем появлялись признаки вовлечения в процесс нервной системы. При этом характерным являлось постепенное и последовательное развитие нарушений вначале со стороны ПНС, затем ЦНС.

В 80% случаев заболевание начиналось с появления мигрирующей эритемы, которая часто сопровождалась умеренно выраженным синдромом общей инфекционной интоксикации (лихорадка, чаще субфебрильпая, чувство ломоты в теле и головные-боли). Другим частым симптомом начального периода болезни являлись корешковые и псевдокорешковые боли, которые. отмечали до 63,9% пациентов с поражением нервной системы, в половине случаев они появлялись одними из первых симптомов поражения нервной системы. Относительно редко ранними симптомами были признаки. поражения черепных нервов (11,7%), головные боли (10%), боли в отдельных группах мышц (7%), парастезии. Не выявлено существенных отличий частоты поражения периферической нервной системы у больных с ведущим менингеальным синдромом и в случаях отсутствия признаков менингита.

У больных ИКБ, преимущественно со средней степенью тяжести, на высоте лихорадки наблюдались симптомы, свидетельствующие о возможном вовлечении в процесс мозговых оболочек. Среди этих симптомов наиболее часто клинически выявлялись

общемозговые: тошнота, рвота, гиперестезия,- гиперакузия, которые практически во всех случаях сопровождались усилением головной боли, что и позволяло их отнести к симптомам одного генеза. На фоне этих проявлений выявлялись объективные симптомы раздражения мозговых оболочек - оболочечные симптомы (ригидность затылочных мышц, симптомы Кернига, Брудзинского -1,2,3, Гийена). Наиболее часто встречавшимся симптомом была тошнота, которую отмечали 31% больных. Однократная рвота наблюдалась у 6,9% пациентов, у 1 больного имела место, кратковременная гиперестезия и у 1 - гиперакузия.

Проведенный математический факторный анализ вышеперечисленных симптомов, позволил закономерно объединить их в одну группу. При этом гиперестезия и гиперакузия оказались основными носителями факторной нагрузки (0,76 и 0,71 соответственно). Факторная нагрузка симптома рвоты составила 0,66, а тошноты 0,61.

В период разгара заболевания у 29 пациентов с наличием общемозговых и менипгеальных симптомов при исследовании спинномозговой жидкости выявлены характерные изменения, свидетельствующие о воспалительном процессе мозговых оболочек. '

В ликворе, как лимфоциты, так и лейкоциты обнаруживались в различных пропорциях. Плеоцитоз в спинномозговой жидкости мог составлять от 24 до 302 клеток в 1 мкл (в среднем 119,6+26,2 кл/мкл).

Чаще всего при исследовании ликвора выявлялся лимфоцитарный плеоцитоз со средним содержанием лимфоцитов 96,4+2,1 кл/мкл (у 19 больных, 65,5%). Смешанный плеоцитоз с преобладанием лимфоцитов (в среднем 78,6+6,6%) отмечен у 7 пациентов (24,1%). Преимущественный нейтрофильный плеоцитоз зарегистрирован в 3 случаях (10,4%) и среднее количество клеток (нейтрофилов) в ликворе у таких больных был в пределах 94,4+2,3%. Содержание белка в ликворе было от 0,16 до 0,44 г/л, а концентрация хлоридов и сахара - 119,4-138,2 мкмоль/л и 2,5-3,3 ммоль/л соответственно. Изменения в ликворе, характеризующие воспалительные изменения, были выявлены у 19 (65,5%) Сольных с выраженным менингеальным синдромом. У остальных пациентов он был выражен слабо, в ряде случаев показания для люмбальной пункции были относительными. Двухволновое течение болезни с развитием менингита на второй волне лихорадки отмечено у 7 (24,1%) больных. Причем у половины больных в этих случаях плеоцитоз часто был либо смешанным, либо с преобладанием нейтрофилов (3 больных).

На фоне проводимой этиотропной терапии в среднем через 6,1+1,1 дня наблюдалось исчезновение менингеальных симптомов. В среднем к 12,5+3,5 дню этиотропного лечения наблюдалась нормализация показателей ликвора.

Клшшко-иммунологические проявлении микст-инфекций (сочетание иксодовых клещевых боррелиозов и клещевого энцефалита)

Под нашим наблюдением находилось 58 больных микст-инфекцией (ИКБ+КЭ). Мужчин, средний возраст которых составлял 32,4+4,5 года, было 22 (37,9%) и женщин - 36 (62,1%). Средний возраст больных женщин - 34,4±4,2 года. У 26 пациента заболевание протекало преимущественно с наличием мениягеального синдрома (менингит), у остальных

(32 больных) не было клинических проявлений менингита. Диагноз микст-инфекция был установлен в остром периоде заболевания у 44 человек (75,9%).

В зависимости от преимущественных симптомов и синдромов, наблюдаемых нами у больных с микст-инфекцнсй (ИКБ+КЭ) можно было выделить следующие варианты: лихорадочный - 23 (39,6,3%) больных, менингеальный - 24 человека (41,4%), с очаговой симптоматикой - 2 пациентов (3,49%), полиморфный - 9 больных (15,5%).

В месте присасывания клеща у 22 пациента (37,9%) с микст-инфекцией наблюдали эритему, которая имела как сплошной, так и кольцевидный вид.

В начальном периоде болезни эритема регистрировалась у пациентов с менингеальным синдромом несколько чаще, чем в случаях без менингита (34,6% и 25,0% соответственно). Средний размер эритемы составил 12,4+3,4 см. По своему внешнему виду, характеру появления и динамике разрешения на фоне лечения не выявлено существенных различий у этих больных и пациентов эритемной формой моно-инфекции ИКБ. Анализ показал, что лишь у 37,9% больных от всех пациентов микст-инфекцией (ИКБ+КЭ) регистрировалась мигрирующая эритема, тогда как при ИКБ (моно-инфекция) эритема наблюдалась в 72,4% случаев с наличием менингеального синдрома и у 77,4% больных без менингеального синдрома.

Средняя продолжительность инкубационного периода у больных микст-инфекцией (ИКБ+КЭ) составляла 12,4+2,8 дня. У 46 пациентов (79,3%) заболевание началось в первые две недели после присасывания иксодового клеща. Инкубационный период у большинства больных не превышал трех недель, до 7 дней - у 17,2%, в 6,9% (4 человека) он был более 21 дня. Существенных отличий по длительности инкубационного периода у больных с менингеальным синдромом и при его отсутствии не выявлено.

Острое начало заболевания при микст-инфекции наблюдалось у большинства больных (46 пациентов) и лишь у 12 (20,7%) человек отмечалось постепенное начало болезни, которое более часто регистрировалось у больных без менингеального синдрома.

Повышение температуры тела было характерно в начальном периоде для всех больных. Повышение температуры тела в 12,1% случаев (7 больных) предшествовало появлению мигрирующей эритемы, которая обычно возникала через несколько дней (в среднем 5-7 дней) после повышения температуры тела. Как правило, такие симптомы, как озноб, общая слабость, миалгии и артралгии сочетались с лихорадкой. У 15 человек микст-инфекцией начало заболевания манифестировало другими симптомами (головная боль, озноб, миалгии и др.), на фоне которых в течение 1 -3 дней отмечалось повышение температуры тела. Вторым наиболее частым симптомом манифестации болезни была головная боль (57,8% среди больных с менингеальным синдромом и 34,4% при его отсутствии). Достаточно редким в начале болезни был такой симптом как озноб, который изолированно наблюдался несколько чаще у больных с менингеальным синдромом, однако достоверных различий в частоте этого проявления между группами больных не отмечено (р>0,05). Миалгии, артралгии и общая слабость без лихорадки регистрировались у больных крайне редко, вероятно, по своему характеру являлись эквивалентом общеинфекциошюго синдрома в начале заболевания. У всех больных с этими симптомами в последующем (через

2-3 дня) повышалась температура тела, что позволяло расценивать их наличие как продром болезни.

Таким образам, характер возникновения начальных признаков заболевания у большинства больных микст-инфекцией (ИКБ+КЭ) был сходен, при этом по большинству симптомов отмечено достоверно более частое их проявление у больных с мепингеальным синдромом.

Общеинфекционный синдром в периоде разгара у больных микст-инфекцией характеризовался повышением температуры тела, общей слабостью, миалгиями, головной болью, артралгиями, у некоторых больных - симптомами менингизма: головной болью и гиперестезиями.

Чаще, чем у каждого второго больного без мепингеального синдрома (62,5%) и у трети (30,8%) пациентов с менингеальным синдромом, лихорадка была субфебрильной. Частота регистрации умеренной и высокой температуры тела была выше (р<0,05) у больных с менингеальным синдромом (69,2%) и регистрировалась почти в 2 раза чаще, чем у больных без развития мепингеального синдрома (37,5%).

Длительность проявления большинства симптомов, составляющих синдром общей инфекционной интоксикации у больных с синдромом менингита достоверно (р<0,05) отличалась в зависимости от этиологии заболевания болезни. Так, в случаях, когда причиной развития менингита был вирус клещевого энцефалита эти симптомы были более продолжительнее. Наряду с этим не отмечено достоверных различий при сравнении такого показателя как «длительность сохранения менингеальных симптомов» по группам, сходным по степени тяжести заболевания (р>0,05).

При сравнении частоты регистрации симптомов и синдромов, характеризующих поражение центральной нервной системы у больных микст-инфекцией (ИКБ+КЭ) и изолированной боррелиозной инфекцией было выяснено, что в случаях изолированного ИКБ преимущественно наблюдалось поражение ЦНС с наличием менингеального синдрома, тогда как при сочетании ИКБ и КЭ выявлялись энцефалитический (в 7,7%, 2 пациента) и менингоэнцефалитический (3,8%, 1 больной) синдромы.

При моно-инфекции ИКБ без менингеального синдрома симптомы поражения периферической нервной системы регистрировались у 22,6% (7 больных), а среди пациентов микст-инфекцией (ИКБ+КЭ) в 25,6% (8 случаев). В случаях наличия менингеального синдрома, нарушения периферического звена первной системы регистрировались у 6(20,7%) больных при ИКБ и у 6 (26,%) пациентов при сочетании ИКБ и КЭ. Наиболее характерными синдромами поражения ПНС при микст-инфекции (ИКБ+КЭ) были полирадикулоневритический (5 больных) и менингорадикулоневригический (3 пациента) синдромы. Подобная закономерность распределения этих синдромов ло характеру поражения ПНС отмечалась и у больных (ИКБ+КЭ) с менингеальным синдромом (4 и 2 пациента соответственно).

Артриты практически одинаково часто наблюдались у больных ИКБ, как с наличием менингеального синдрома, так и при его отсутствии (2 и 3 пациента, что соответствовало 6,9% и 9,7% от всех больных в каждой сравниваемой группе больных). При сочетании ИКБ и КЭ поражения опорно-двигателыюго аппарата были зарегистрированы относительно реже

- 1 случай в группе больных без менингеального синдрома и у I пациента в группе с наличием менингеального синдрома.

Поражения сердца (атриовентрикулярная блокада 1-П степени, миокардит, нарушения ритма сердца) при микст-инфекции у больных с менингеальным синдромом отмечались в 2 раза реже, чем у больных боррелиозной инфекцией (4 и 2 пациента соответственно). Заметно более частая регистрация у больных микст-инфекцией (ИКБ+КЭ) с менингеальным синдромом по сравнению с группой (ИКБ+КЭ без. менингеального синдрома) таких симптомов как миалгии, артралгии, оссеалгии, нарушения сна, раздражительность, общая слабость объясняется, вероятно, не столько специфичностью этих проявлений для микст-инфекции с менингеальным синдромом, сколько более выраженным синдромом общей инфекционной интоксикации у этих больных.

Клинические проявления у больных с менингеальным синдромом при микст-инфекции характеризовались: общеинфекционной - 100%, общемозговой - 100% и менингеальной симптоматикой - 65,4%. Сравнительная характеристика проявлений при менингеальной форме КЭ и микст-инфекции (ИКБ+КЭ) позволила выявить достоверные различия (р < 0,05) с увеличением частоты фебрильной лихорадки и удлинением ее продолжительности, значительным возрастанием встречаемости проявлений общемозговой симптоматики и менингеальных симптомов при изолированном течении КЭ, что, вероятно, являлось показателем степени тяжести заболевания у больных В зависимости от этиологии инфекционного процесса.

При сравнении частоты регистрации отдельных симптомов при развитии менингита у больных КЭ и микст-инфекцией (ИКБ+КЭ) обращало на себя внимание относительно низкий процент менингеальных симптомов (симптом Кернига, ригидность затылочных мышц, симптомы Брудзинского-1,2,3) у больных микст-инфекцией. Диагноз менингита у этой группы больных был установлен в 1/3 случаев не по клиническим симптомам и лабораторным исследованиям ликвора, а только по лабораторным исследованиям (исследование ликвора). Показанием для проведения люмбальной пункции у этих больных являлось длительное сохранение головной боли постоянного характера, а также наличие выраженного общеинфекционного синдрома.

Выявлены достоверные отличия более длительного сохранения у больных КЭ по сравнению с пациентами микст-инфекции таких симптомов, как: длительность лихорадки, миалгий, артралгий и общей слабости. Вероятно, это обусловлено выраженностью общеинфекционного синдрома, косвенным подтверждением чему является частота регистрации фебрильной лихорадки у больных. Так, практически у всех больных с менингеальной формой КЭ она была фебрильной, тогда как при микст-инфекции доля подобных больных не превышала 70%.

При исследовании ликвора колебания плеоцитоза в группе больных микст-инфекцией варьировали от 12 до 164/ц1, в среднем - 72,2 ±.49,6/ц1, у большинства пациентов (76,9%) - с преобладанием смешанного плеоцитоза. Отмечалось умеренное повышение содержания белка, которое составило в среднем - 0,69 ± 0,3 г/л и варьировало от 0,4 до 1,12 г/л. Продолжительность периода санации ликвора составили 18-29 дней, в среднем 22,3 ± 4,8 дня. При сопоставлении показателей ликвора, продолжительности его санации и

длительности периода регресса неврологической симптоматики с данными менингеальной формы КЭ при моноинфекции достоверных различий не выявлено (г5 = 0,33, р > 0,05).

Анализ клинических проявлений, их выраженности, динамики изменения симптомов в течение всего заболевания позволил нам выделить два варианта развития менингеального синдрома у больных микст-инфекцией.

Первый вариант (17 больных, 63,4%) характеризовался развитием менингеального синдрома с первых дней заболевания (1 -3 дня).

Для второго варианта (36,6%) было характерным развитие менингеального синдрома па фоне явлений общей инфекционной интоксикации через несколько дней от начала заболевания. Признаки развития менингита выявлялись не ранее 7 дня от появления первых симптомов инфекции (лихорадка, артралгии миалгии, умеренная непостоянная головная боль). Этот вариант по своему течению и проявлениям был сходен с двухволновым вариантом моно-инфекции клещевого энцефалита. Наряду с этим, у многих этих больных (17 человек, или 65,4% пациентов от всех больных с подобным началом болезни) заболевание начиналось с появления мигрирующей эритемы в месте присасывания клеща.

Отличительной особенностью второго варианта микст-инфекции с менингеальным синдромом от двух волнового течения КЭ было отсутствие периода апирексии. Достоверных различий выраженности менингеального синдрома при этих двух вариантах микст-инфекции не было выявлено.

Другой особенностью начального периода заболевания при микст-инфекции (ИКБ+КЭ) в отличие от КЭ было то, что у больных с острым началом заболевания и лихорадкой относительно редко регистрировались такие симптомы как головная боль (16,6%), общая слабость (3,2%) чувство разбитости (17,9%), нарушения сна (15,4%). Все эти проявления были характерны для начального периода КЭ.

К одним та самых ранних неспецифических ответов на инфекцию относится продукция и секреция противовоспалительных и провоспалительных цитокинов. Ответ развивается быстро, поскольку не требуется предварительного накопления клона клеток, отвечающих на конкретный антиген. Наряду с этим, цитокины являются «посредниками» в модуляции иммунного ответа при инфекции по ТЫ либо ТЫ типу.

В связи с этим, следующей задачей работы было изучение сывороточного уровня цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10, ФНО-а, ИФН-а, ИФН-у) у больных менингеальной формой КЭ и ИКБ с мепингеальным синдромом, в том числе и при микст-инфекции (ИКБ+КЭ) в остром периоде и периоде ранней реконвалесценции. Проведенные исследования установили отчетливую зависимость изменепий в цитокиновом профиле сыворотки крови больных от формы и периода заболевания. Наряду с этим, характер и динамика выявленных изменений уровней цитокинов могут быть косвенными показателями- этиологии иммуновоспалительных изменений.

У всех больных наблюдалось повышение уровней ИНФ-у на всем протяжении заболевания. Наряду с этим, у пациентов с КЭ и при микст-инфекции (ИКБ+КЭ) с менингеальным синдромом уже в начале заболевания уровни этого цитокина были достаточно велики и в 2-3 раза превышали значения у здоровых пациентов. Характерно, что в группах больных ИКБ, как при моно-инфекции, так и при сочетании ИКБ и КЭ, но без

мениигсальиого синдрома происходило достоверное увеличение уровней ИНФ-у лишь к периоду рсконвалесценции, тогда как при наличии менингеалыюго синдрома к периоду выздоровления это увеличение ire было достоверно отличительным от начального периода болезни.

У пациентов с менингеальным синдромом, как при КЭ, так и в случаях микст-иифекции (ИКБ+КЭ) отмечалось значительное повышение уровней ИНФ-а в начале заболевания (в 4-5 раз по сравнению со здоровыми и в 2-3 раза по сравнению с пациентами без менингеалыюго синдрома), что вероятно свидетельствовало о более активной секреции цитокина, отражающей степень воспалительной реакции, обусловленной развитием менингита. Наряду с этим наблюдалась идентичность динамики изменений вне зависимости от этиологии мешшгеального синдрома, что являлось косвенным подтверждением однотипности закономерностей изменения уровня этого противовоспалительного цитокина в зависимости не столько от этиологического фактора, сколько о наличии менингеалыюго синдрома.

Анализ полученных данных свидетельствует об участии ФНО-а в иммуновоспалительном ответе как при КЭ, так и при ИКБ. Наряду с этим, выраженность секреции этого цитокина зависит от этиологии инфекционного процесса. В частности в тех случаях, когда причиной инфекции является В.burgdorferi s.l. во всех группах больных отмечается запаздывание ответа с участием цитокина ФНО-а вне зависимости от выраженности патологического процесса (нет зависимости от наличия или отсутствия мешшгеального синдрома), что подтверждается идентичной динамикой изменений во всех группах, кроме КЭ. Обращает на себя внимание также достоверно высокий уровень ФНО-а в периоде реконвалесценции по сравнению с начальным периодом у больных с участием В.burgdorferi s.l. в инфекционном процессе, что может быть критерием специфичности цитокинового ответа та боррелиозную инфекцию.

Интерлейкин-4 принимает непосредственное участие в антителообразовании и направляет дифференцировку ThO в сторону Th2, а также вместе с некоторыми другими цитокинами ингибирует образование ТЫ лимфоцитов и некоторые функции макрофагов. Характер изменений уровня ИЛ -4 во всех группах был идентичен - возрастали уровни цитокина по мере течения заболевания, что являлось доказательством превалирования гуморального иммунитета над клеточным. Наряду с этим у больных ИКБ (моноинфекция без мешшгеального синдрома) отмечалось запаздывание антительного ответа. Вероятно, что стимулятором повышения активности секреции этого цитокина является преимущественно вирус клещевого энцефалита, а не выраженность воспалительной реакции. Об этом косвенно свидетельствовует тот факт, что к периоду ранней реконвалесценции практически у всех больных выявлялись специфические антитела классоь IgM и IgG к вирусу клещевого энцефалита и/или В. burgdorferi s. I.

При анализе данных, полученных при исследбвашш уровней ИЛ-2 выявлено, что у некоторых больных наблюдалось повышение уровня этого цитокина на протяжении заболевания до величин, превышающих среднепопуляционные показатели в 3 раза (пациенты с менингеальным синдромом, как при КЭ, так и при микст-инфекции с менингеальным синдромом). Наряду с этим отмечалось более высокое содержание ИЛ-2 у

больных с наличием менингеального синдрома в периоде ранней реконвалееценции, тогда как при микст-инфекции (ШСБ+КЭ) и ИКБ без менигеального синдрома, напротив, более высокие значения ИЛ-2 регистрировались преимущественно в периоде разгара заболевания. У пациентов без менингеального синдрома либо не происходило нарастания уровня цктохтт по мере течения заболевания (ИКБ+КЭ без менингеального синдрома), либо отмечалась тенденции к снижению (группа больных ИКБ без менингеального синдрома).

При исследовании динамихи изменения цитокина ИЛ-Ю на протяжении заболевания у всех пациентов во всех группах больных, вне зависимости от этиологического фактора, обусловившего инфекционный процесс отмечена идентичная динамика. Уровни цитокина в начальном периоде болезни не отличались от среднепопуляционных значений здоровых лиц, к периоду выздоровления отмечалось повышение уровней практически у всех больных. Наряду с этим, наибольшие величины зарегистрированы у больных с наличием менингеального синдрома, что вероятно объясняется зависимостью величин уровня ИЛ-10 от степени выраженности инфекционного процесса.

Проведенные исследования установили отчетливую зависимость изменений в цитокиновом профиле сыворотки крови больных от формы и периода заболевания. Наряду с этим, характер и динамика выявленных изменений уровней цитокинов могут быть ■косвенными показателями этиологии иммуновоспалительных изменений.

ВЫВОДЫ

1.Течение менингеальной формы клещевого энцефалита и иксодового клещевого боррелиоза с менингеальным синдромом у больных в. Свердловской области характеризуется преобладанием одноволнового течения клещевого энцефалита (73,3%), наличием мигрирующей эритемы у 72,4% пациентов с боррелиозной инфекцией, преимущественно средней степенью тяжести заболевания с клиническими проявления общеинфекционного, общемозгового и менингиалъного синдромов. Для иксодового клещевого боррелиоза характерно развитие менингеального синдрома на фоне клинических проявлений поражения периферической нервной системы (18,2%), опорно - двигательного аппарата (14,1%), печени (13,2%) и сердечно-сосудистой системы (4,7%) не ранее 7 дня от начала болезни и относительно частой регистрацией слабовыраженных менингеальных симптомов (34,5% пациентов) с умеренно высоким цитозом ликвора от 78,6+6,6 до 96,4+2,1 кл/мкл (лимфоцитарный плеоцитоз - 65,5%, нейтрофильный - 10,4%, смешанный - 24,1% пациентов).

2. Для микст-инфекции (сочетание клещевого энцефалита и иксодового клещевого боррелиоза) с менингеальным синдромом характерно более легкое течение заболевания по сравнению с менингеальной формой клещевого энцефалита и более тяжелое по сравнению с изолированной инфекций иксодового клещевого боррелиоза с менингеальным синдромом. Возможны два варианта развития менингеального сипдрома. Первый вариант (63,4%) характеризовался возникновением меиингеалыго синдрома с первых дней заболевания, который определял в дальнейшем тяжесть и прогноз болезни. Второй вариант (36,6%) характеризовался отсроченным (не ранее 7-10 дня от начала заболевания) развитием менингеального синдрома на фоне преимущественно общеинфекционного синдрома. Отличием второго варианта от двухволнового течения клещевого энцефалита было

отсутствие периода апирексии.

3. В остром периоде мешшгеальной формы клещевого энцефалита у больных в сыворотке крови наблюдалось достоверное повышения уровней провоспалительных цитокинов при относительном дефиците ИФН-а, ИФН-у и ИЛ-2 на фоне нормальных значений ИЛ-10. В период ранней реконвалесцеиции уровни ИЛ-2, ИЛ-8, ФНО-а сохраняются на достоверно высоком уровне в сочетании с увеличением продукции ИЛ-10 и ИФН-у.

4. У больных с менингеальным синдромом при сочетании клещевого энцефалита и иксодового клещевого боррелиоза в отличие от микст-инфекции без мешшгеальнош синдрома уровни ИФН-а, ИФН-у достоверно выше в начале заболевания, а уровни ИЛ-2, ИЛ-10 достоверно возрастают в периоде ранней реконвалесцеиции.

5. Информативными клиническими признаками, позволяющими проводить дифференциальную диагностику менингеальной формы клещевого энцефалита и моноинфекции иксодовых клещевых боррелиозов, а также ври сочетании клещевого энцефалита и иксодового клещевого боррелиоза с менингеальным синдромом являются: мигрирующая эритема, признаки поражения периферической нервной системы, опорно-двигательного аппарата, относительно позднее развитие менингеального синдрома.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Исследование содержания и направленности изменений показателей цитокинового статуса, в частности ШНФ-у, ИНФ-а, ФНО-а на протяжении болезни у больных с разными формами КЭ и ЙКБ позволяют использовать полученные результаты в дифференциальной диагностике этих форм. Возрастание в 4-5 раз уровней ИНФ-у на протяжении болезни свидетельствует о преобладании патогенного воздействия боррелий и отсутствии менингеального синдрома, напротив, высокие уровни ИНФ-а, превышающие в 4 раза среднепопуляционные показатели здоровых лиц, свидетельствуют о наличии менингеального синдрома. Высокие уровни ФНО-а в начальном периоде заболевания с их снижением к периоду реконвалесценциио свидетельствуют о вирусной этиологии менингеального синдрома.

2. Исследование уровней провоспалительных и противовоспалительных цитокинов на протяжении заболевания клещевым энцефалитом и иксодовым боррелиозом позволяет уточнять степень тяжести и может быть использовано для дифференциальной диагностики этих нозологических форм с клинически однотипным менингеальным синдромом. С целью прогнозирования варианта течения и клинической формы клещевого энцефалита (лихорадочная или менингеальная) а также для определения необходимости и оценки эффективности иммунотропной терапии рекомендуется определять содержание цитокинов (ИЛ-8, ИЛ-10, ИФН-а).

3. Исследование показателей активности системы комплемента в целом и отдельных ее компонентов, в частности С1, СЗ, С5 в сыворотке крови пациентов с клещевым энцефалитом могут быть использованы как дополнительные критерии дифференциальной диагностики менингеальной и лихорадочной форм у больных с маловыраженными ■ проявлениями менингеального синдрома для своевременной его диагностики и,

соответственно, определения объема адекватной терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Байгеленов К.Ж. Особенности течения микстинфекции клещевого энцефалита и икеодового клещевого боррелиоза в Свердловской области/ Байгеленов К.Ж.// Современные научные и прикладные аспекты клещевого энцефалита (К 70-летию открытия вируса клещевого энцефалита)// Материалы Всероссийской научной конференции. - Москва., 2007. - С. 11-12.

2. Байгеленов К.Ж. Характеристика клинических проявлений микст-инфекции при сочетании клещевого энцефалита и икеодового клещевого боррелиоза/ Байгеленов К .Ж., Усков А.Н., Гринченко Н.Е.// Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения// Материалы Российской научно-практической конференции. -СПб., 2008.-С.21-22.

3. Бургасова O.A. Дифференциальная диагностика иксодовых клещевых боррелиозов с поражением суставов и псевдотуберкулеза/ Бургасова O.A., Усков А.Н., Байгеленов К.Ж.// Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения// Материалы Российской научно-практической конференции. - СПб., 2008. - С.37-38.

4. Усков А.Н. Некоторые показатели цитокинового ответа у больных с ихсодовыми клещевыми боррелиозами/ Усков А.Н., Байгеленов К.Ж., Гринченко Н.Е.// Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения// Материалы Российской научно-практической конференции. - СПб., 2008. - С.236-237.

5. Усков А.Н., Особенности иммунного ответа у больных иксодовыми боррелиозами с различными клиническими проявлениями/ Усков А.Н., Бургасова O.A., Гринченко Н.Е., Байгеленов К.Ж/ Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения// Материалы Российской научно-практической конференции. - СПб., 2008. -C.237-23S.

6. Усков А.Н. Современные представления о диагностике клещевых инфекций/ Усков А.Н., Байгеленов К.Ж., Бургасова O.A., Гринченко Н.Е.//Сибирский медицинский журнал (Иркутск). -2008.-Т. 82.№7,- С.148-152.

Формат 60x84/16 Заказ № 2\%

Подписано в печать I6J32.09

Объем 1 п.л. Тираж юо экз.

Типография BMA им. С.М. Кирова 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6

Актуальность исследования. Актуальность и необходимость всестороннего изучения иксодовых клещевых боррелиозов (ИКБ) и клещевого энцефалита (КЭ) во многом объясняется их лидирующим положением по показателям распространенности и уровню заболеваемости населения среди всех инфекционных, природно-очаговых, зоонозных заболеваний, ассоциированных с иксодовыми клещами, встречающихся на территории России [10,14,52,64,102,].

Последняя четверть XX столетия отмечена ростом заболеваемости ИКБ и КЭ в России [33,54]. Число эндемичных территорий к началу XXI столетия достигло 70, а количество случаев заболеваемости — 10 тысяч человек [56]. Анализ заболеваемости населения Российской Федерации ИКБ и КЭ в настоящее время свидетельствует о том, что наибольшие показатели регистрируются в Уральском, Западно-Сибирском и Восточно-Сибирском регионах. В частности, в Уральском регионе за последние 10 лет показатели заболеваемости ИКБ и КЭ в 8-15 раз превышали общероссийские [50,109,110]. В 2005 и 2006 г.г. в Свердловской области зарегистрировано наибольшее количество пострадавших от присасывания иксодовых клещей по сравнению с другими субъектами Российской Федерации - 258793 и 243640 человек соответственно [110].

Отсутствие характерных клинических особенностей поражения центральной (ЦНС) и периферической (ПНС) нервной системы при клещевом энцефалите и иксодовых боррелиозах, обусловливают трудности дифференциальной диагностики этих инфекций [31].

Патогенетические механизмы поражения центральной нервной системы при КЭ и ИКБ, в основе которых лежит нарушение целостности ГЭБ, обусловлены как особенностями возбудителя, так и ответными патофизиологическими реакциями организма, в том числе и иммунными, которые определяют клиническое течение и тяжесть состояния больного [39,62,228].

Новые представления о механизмах биологической регуляции при ИКБ и КЭ, рост числа публикаций об исследовании роли цитокинов как иммуномодуляторов в биологических системах, дали новый стимул в изучении иммунопатогенеза ИКБ и КЭ, в частности при одновременном сочетании этих инфекций у одного больного — при микст-инфекции [20,157].

В последние годы возникла настоятельная необходимость более углубленного изучения механизмов реактивности всех звеньев иммунной системы при одновременном инфицировании возбудителями КЭ и ИКБ для определения прогноза течения этих клещевых инфекций и создания терапевтических средств активизации факторов резистентности инфицированного организма с учетом патогенетического значения развившихся нарушений [116,67].

Несмотря на большое количество научных исследований, раскрывающих патогенез ИКБ и КЭ, в том числе при менингеальных формах этих заболеваний, иммунологические аспекты, в том числе и цитокиновая часть их составляющая, остаются изученными недостаточно, что и определило цель настоящего исследования.

Цель работы. Выявить особенности и закономерности клинико-иммунологических проявлений при менингеальной форме клещевого энцефалита и иксодовых клещевых боррелиозах, протекающих преимущественно с менингеальным синдромом, как в случаях изолированного течения заболеваний, так и при смешанных инфекциях (при сочетании иксодового клещевого боррелиоза и клещевого энцефалита).

Задачи исследования.

1. Изучить клинические проявления иксодового клещевого боррелиоза и клещевого энцефалита, протекающих преимущественно с менингеальным синдромом, как при моноинфекции, так и в случаях сочетания иксодового клещевого боррелиоза с клещевым энцефалитом.

2. Установить динамику изменений показателей гуморального звена иммунитета, провоспалительных и противовоспалительных цитокинов (ФИО-ос, ИФН-а, ИФН-у, ИЛ-8, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10) у больных различными формами клещевого энцефалита и иксодового клещевого боррелиоза.

3. Определить наиболее информативные клинико-лабораторные признаки для дифференциальной диагностики менингеальной формы клещевого энцефалита и иксодового клещевого боррелиоза с менингеальным синдромом, в том числе и при одновременном сочетании этих инфекций.

Научная новизна. Проведено комплексное исследование клинико-лабораторных показателей у пациентов с иксодовыми клещевыми боррелиозами и клещевым энцефалитом, в том числе, протекавших преимущественно с поражением центральной нервной системы и развитием менингеального синдрома у больных в Свердловской области.

Выявлены основные клинико-лабораторные и иммунологические признаки, характеризующие особенности течения заболевания с развитием менингеального синдрома, как при моно-инфекции клещевого энцефалита и иксодового клещевого боррелиоза, так и при сочетании этих двух клещевых инфекций.

Установлены закономерности изменений уровней цитокинов у больных иксодовыми клещевыми боррелиозами и клещевым энцефалитом в зависимости от клинической формы и степени тяжести заболевания, что уточняет представления о механизмах цитокин-опосредованных реакций в иммунопатогенезе этих инфекций.

Выявлены и обоснованы клинико-лабораторные признаки, позволяющие проводить дифференциальную диагностику этиологии менингеального синдрома, в том числе при сочетании иксодового клещевого боррелиоза и клещевого энцефалита. Определены варианты течения заболевания при сочетании клещевого энцефалита и иксодового клещевого боррелиоза в случаях развития менингеального синдрома (синдрома менингита).

Практическая значимость работы. Показано, что при сочетании клещевого энцефалита и иксодового клещевого боррелиоза менингеальный синдром может развиваться как в начале заболевания, так, и отсрочено (позднее 7 дня), что требует проведения в этих случаях дифференциальной диагностики с двухволновым течением клещевого энцефалита.

Установлено, что при сочетании клещевого энцефалита и иксодового клещевого боррелиоза с менингеальным синдромом в отличии от моноинфекции клещевого боррелиоза могут наблюдаться энцефлитический (7,7%) и менингоэнцефалитический (3,8%) синдромы, что свидетельствует о преимущественной вирусной этиологии этих проявлений и приоритетном выборе противовирусной терапии в этих случаях.

Выявленные изменения параметров гуморального звена иммунитета и снижение активности системы комплемента в целом и отдельных ее компонентов, в частности CI, СЗ, С5 в сыворотке крови пациентов с клещевым энцефалитом и зависимость этих изменений от клинической формы заболевания могут быть использованы как дополнительные критерии дифференциальной диагностики менингеальной и лихорадочной форм.

Определение в динамике уровней провоспалительных и воспалительных цитокинов, в частности - ФНО-а, ИФН-а, ИФН-у, ИЛ-8, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10 позволяет провести дифференциальную диагностику этиологии менингеального синдрома у больных клещевым энцефалитом и иксодовым клещевым боррелиозом, что особенно важно на ранних стадиях болезни для выбора тактики лечения, когда уровень специфических антител не позволяет достоверно верифицировать диагноз серологическими методами диагностики.

Личное участие автора в получении результатов. Автор осуществил планирование исследования, выполнил клинико-диагностическое обследование 181 больного иксодовыми клещевыми боррелиозами и клещевым энцефалитом в динамике заболевания. Автором организовано лабораторное обследование пациентов, проведено формирование базы данных, осуществлена статистическая обработка и обобщение полученных результатов исследования.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Характер клинических проявлений менингеального синдрома при клещевом энцефалите и иксодовых клещевых боррелиозах зависит от этиологического фактора.

При одновременном сочетании возбудителей этих инфекций причиной менингита может быть как вирус клещевого энцефалита, так и В.burgdorferi s.l., что реализуется в нескольких вариантах развития менингеального синдрома.

Отражением полиморфизма клинических проявлений менингеального синдрома в зависимости от моно-инфекции или микст-инфекции с участием вируса клещевого энцефалита и В.burgdorferi s.l. являются частота, выраженность и динамика клинической симптоматики заболевания.

2. Характер изменений цитокинового профиля сыворотки крови больных клещевым энцефалитом и иксодовым клещевым боррелиозом зависит от клинической формы и периода заболевания. Косвенными показателями степени тяжести болезни и выраженности иммуновоспалительных изменений со стороны центральной нервной системы могу служить особенности динамики изменений уровней провоспалительных и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-8).

3. Для дифференциальной диагностики этиологии менингеального синдрома у больных клещевым энцефалитом и иксодовыми клещевыми боррелиозами могут использоваться закономерности изменения уровней ИНФ-у, ИНФ-а, ФНО-а, ИЛ-2 в динамике заболевания.

Реализация и внедрение полученных результатов работы. Результаты исследования внедрены и используются в лечебно-диагностической работе практических врачей медицинских учреждений Приволжско-уральского военного округа. Результаты исследований используются в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней (с курсом медицинской паразитологии и тропических заболеваний) Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова.

Апробация и публикация материалов исследования. Основные результаты исследования доложены и обсуждены на: Всероссийской научной конференции «Современные научные и прикладные аспекты клещевого энцефалита (К 70-летию открытия вируса клещевого энцефалита)» (г. Москва, 2007); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии», посвященной 85-летию кафедры инфекционных болезней Иркутского государственного медицинского университета (г.Иркутск, 2008); Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: Современные проблемы диагностики и лечения» (г.Санкт-Петербург, 2008); совместном заседании кафедр инфекционных болезней (с курсом медицинской паразитологии и тропических заболеваний) и военной эпидемиологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (г. Санкт-Петербург, 2008).

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 237 источников, из них 151 отечественных и 86 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 25 таблицами и 9 рисунками. Приведено 3 клинических примера.

ВЫВОДЫ

1.Течение менингеальной формы клещевого энцефалита и иксодового клещевого боррелиоза с менингеальным синдромом у больных в Свердловской области характеризуется преобладанием одноволнового течения клещевого энцефалита (73,3%), наличием мигрирующей эритемы у 72,4% пациентов с боррелиозной инфекцией, преимущественно средней степенью тяжести заболевания с клиническими проявлениями общеинфекционного, общемозгового и менингиального синдромов. Для иксодового клещевого боррелиоза характерно развитие менингеального синдрома на фоне клинических проявлений поражения периферической нервной системы (18,2%>), опорно - двигательного аппарата (14,1%), печени (13,2%) и сердечнососудистой системы (4,7%) не ранее 7 дня от начала болезни и относительно частой регистрацией слабовыраженных менингеальных симптомов (34,5% пациентов) с умеренно высоким цитозом ликвора от 78,6+6,6 до 96,4+2,1 кл/мкл (лимфоцитарный плеоцитоз — 65,5%, нейтрофильный - 10,4%, смешанный - 24,1% пациентов).

2. Для микст-инфекции (сочетание клещевого энцефалита и иксодового клещевого боррелиоза) с менингеальным синдромом характерно более легкое течение заболевания по сравнению с менингеальной формой клещевого энцефалита и более тяжелое по сравнению с изолированной инфекцией иксодового клещевого боррелиоза с менингеальным синдромом. Возможны два варианта развития менингеального синдрома. Первый вариант (63,4%) характеризовался возникновением менингеального синдрома с первых дней заболевания, который определял в дальнейшем тяжесть и прогноз болезни. Второй вариант (36,6%) характеризовался отсроченным (не ранее 7-10 дня от начала заболевания) развитием менингеального синдрома на фоне преимущественно общеинфекционного синдрома. Отличием второго варианта от двухволнового течения клещевого энцефалита было отсутствие периода апирексии.

3. В остром периоде менингеальной формы клещевого энцефалита у больных в сыворотке крови наблюдалось достоверное повышение уровней провоспалительных цитокинов при относительном дефиците ИФН-а, ИФН-у и ИЛ-2 на фоне нормальных значений ИЛ-10. В период ранней реконвалесценции уровни ИЛ-2, ИЛ-8, ФНО-а сохраняются на достоверно высоком уровне в сочетании с увеличением продукции ИЛ-10 и ИФН-у.

4. У больных с менингеальным синдромом при сочетании клещевого энцефалита и иксодового клещевого боррелиоза в отличие от микст-инфекции без менингеального синдрома уровни ИФН-а, ИФН-у достоверно выше в начале заболевания, а уровни ИЛ-2, ИЛ-10 достоверно возрастают в периоде ранней реконвалесценции.

5. Информативными клиническими признаками, позволяющими проводить дифференциальную диагностику менингеальной формы клещевого энцефалита и моно-инфекции иксодовых клещевых боррелиозов, а также при сочетании клещевого энцефалита и иксодового клещевого боррелиоза с менингеальным синдромом являются: мигрирующая эритема, признаки поражения периферической нервной системы, опорно-двигательного аппарата, относительно позднее развитие менингеального синдрома.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Исследование содержания и направленности изменений показателей цитокинового статуса, в частности 1ИНФ-у, ИНФ-а, ФНО-а на протяжении болезни у больных с разными формами КЭ и ИКБ позволяют использовать полученные результаты в дифференциальной диагностике этих форм. Возрастание в 4-5 раз уровней ИНФ-у на протяжении болезни свидетельствует о преобладании патогенного воздействия боррелий и отсутствии менингеального синдрома, напротив, высокие уровни ИНФ-а, превышающие в 4 раза среднепопуляционные показатели здоровых лиц, свидетельствуют о наличии менингеального синдрома. Высокие уровни ФНО-а в начальном периоде заболевания с их снижением к периоду реконвалесценциио свидетельствуют о вирусной этиологии менингеального синдрома.

2. Исследование уровней провоспалительных и противовоспалительных цитокинов на протяжении заболевания клещевым энцефалитом и иксодовым боррелиозом позволяет уточнять степень тяжести и может быть использовано для дифференциальной диагностики этих нозологических форм с клинически однотипным менингеальным синдромом. С целью прогнозирования варианта течения и клинической формы клещевого энцефалита (лихорадочная или менингеальная) а также для определения необходимости и оценки эффективности иммунотропной терапии рекомендуется определять содержание цитокинов (ИЛ-8, ИЛ-10, ИФН-а).

3. Исследование показателей активности системы комплемента в целом и отдельных ее компонентов, в частности С1, СЗ, С5 в сыворотке крови пациентов с клещевым энцефалитом могут быть использованы как дополнительные критерии дифференциальной диагностики менингеальной и лихорадочной форм у больных с маловыраженными проявлениями менингеального синдрома для своевременной его диагностики и, соответственно, определения объема адекватной терапии.