Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Клинико-патогенетические особенности клещевого энцефалита, иксодового клещевого боррелиоза у детей в Приморье

На правах рукописи

Черникова Анастасия Анатольевна

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ КЛЕЩЕВОГО ЭНЦЕФАЛИТА, ИКСОДОВОГО КЛЕЩЕВОГО БОРРЕЛИОЗА У ДЕТЕЙ

В ПРИМОРЬЕ 14.01.08 - педиатрия 14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 3 ИЮН 2010

Владивосток 2010

004604784

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Владивостокский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Гордеец Альвина Васильевна Научный консультант:

доктор медицинских наук, доцент Шаркова Валентина Александровна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Бурмистрова Татьяна Ивановна Департамент здравоохранения Приморского края

доктор медицинских наук, профессор Иваннс Виктория Александровна

ГОУ ВПО «Владивостокский государственный медицинский университет

Росздрава»

Ведущее учреждение: ГОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет Росздрава»

Защита состоится « Д» /-¿^¿££¿¿^¿.2010 г. в </3 _ч. на заседании

диссертационного совета К 208.007.01 при Владивостокском государственном медицинском университете по адресу: 690002, г. Владивосток, пр. Острякова, д. 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Владивостокского государственного медицинского университета

Автореферат разослан « & » ^уС^Л-_2010 года

Ученый секретарь диссертационного Совета кандидат медицинских наук, доцент

Шестакова Н.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Природно-очаговые трансмиссивные инфекции, передающиеся при укусе клеща, остаются в Приморском крае весьма распространенными (Леонова Г.Н., 2007; Петрищева Г.В., 2008; Mansfield K.L., 2009). Актуальность проблемы связана с ростом указанных заболеваний, наличием очаговых форм, высокой летальности и возможности развития хронических форм некоторых клещевых инфекций (Злобин В.И., 2006; Кашуба Э.А., 2007; Aalto А., 2007; Qin Z.-1., 2009). Для территории Дальнего Востока характерны тяжелые формы клещевого энцефалита (Захарычева Т.А., 2007; Lindquist L., 2008). Однако отсутствуют сведения о частоте не только очаговых форм, но и лихорадочных, менингеальных форм этой инфекции в Приморье. С 1992 г. в России введена официальная регистрация новой клещевой инфекции - иксодового клещевого боррелиоза. Полиморфизм клинических проявлений с поражением многих органов и систем, склонность к рецидивирующему течению, обусловливают значительные трудности в ранней диагностике, особенно у детей при отсутствии патогномоничного первичного аффекта - кожной эритемы (Скрипченко Н.В., 2004). Экология и другие факторы влияют на клещей - переносчиков трансмиссивных заболеваний. Они часто заражены одновременно несколькими возбудителями инфекций - вирусом клещевого энцефалита, боррелиями. Соответственно при укусе микст-инфицированными клещами дети заражаются не только возбудителями клещевого энцефалита или иксодового клещевого боррелиоза, но и одновременно этими инфекционными агентами. Сочетанные инфекции отличаются от моноинфекции, так как имеет место наслоение и особая реакция отдельных звеньев патогенеза, а иногда парадоксальная ситуация включения двух оппозиционных форм иммунного ответа (Скрипченко Н.В. и др., 2005; Демкина В.А. и др., 2006). Поэтому изучение клинико-патогенетических особенностей клещевых инфекций у детей Приморья, а также их сочетанных форм, позволит нам не только оценить клинические варианты заболевания, а также фазы иммунного ответа, разработать схемы направленной иммунореабилитации детей,

болеющих клещевым энцефалитом, иксодовым клещевым боррелиозом и микстформами инфекции.

Цель исследования: определить клинико-иммунологические особенности моно- и микстформ клещевых инфекций (КЭ и ИКБ) у детей Приморья для оптимизации диагностики и терапии. Задачи исследования.

1. Изучить клинику клещевого энцефалита у детей в различные стадии болезни.

2. Исследовать и описать клиническую картину иксодового клещевого боррелиоза у детей в Приморье.

3. Провести анализ клинической картоны микстформ клещевых инфекций у детей.

4. Определить иммунологические критерии диагностики клещевых инфекций у детей.

5. Оценить корреляционные взаимосвязи показателей клинических данных и иммунологических параметров при клещевом энцефалите, иксодовом клещевом боррелиозе и микстинфекции.

6. Оценить результаты мониторинга содержания в сыворотке крови цитокинов в динамике у больных с КЭ, ИКБ и микстинфекций для патогенетического обоснования коррекции их лечения.

Научная новизна. Изучены клинические проявления различных форм клещевого энцефалита, иксодового клещевого боррелиоза в Приморье в динамике болезни с анализом ранних симптомов инфекции и особенностей клиники на современном этапе у детей раннего возраста.

Впервые проведен анализ клиники, цитокинового статуса, показана взаимосвязь клинической симптоматики и цитокиновой реакции у детей с клещевыми инфекциями.

Оценка цитокинового профиля позволила установить развитие иммунного ответа по иммунному типу ТИ1 реагирования при КЭ и смешанном ТЫЛГЬ2 ответу при ИКБ и микстинфекции у детей в Приморье.

Полученные данные дают возможность оптимизации тактики терапии и разработки новых диагностических и прогностических критериев для лечения КЭ, ИКБ и их микстинфекции.

Впервые показана обоснованность назначения и клинико-иммунологическая эффективность иммунотропного препарата в комплексной терапии пациентов с клещевыми инфекциями.

Практическая значимость. В работе представлены ранние симптомы, характеристика течения и исходов КЭ, ИКБ и их сочетанных форм. Дисбаланс цитокинового статуса играет существенную роль в патогенезе КЭ и микстинфекции и коррелирует с клиническими проявлениями данных клещевых инфекций у детей. Смещение иммунного ответа по ТЫ типу при КЭ и смешанному ТЫ/ТЫ ответу при ИКБ и МИ свидетельствует о прогностически благоприятном течении данных заболеваний.

Выявленные изменения в системе цитокинов при клещевых инфекциях у детей диктует своевременность диагностики и целесообразность назначения иммуномодулирующей терапии в составе комплексного лечения.

У пациентов исследуемых групп иммунотропная терапия в комплексе со специфической опосредовала улучшение динамики клинических проявлений, уменьшение дисбаланса цитокинового спектра. Положения, выносимые на защиту.

1. Клиника КЭ у детей в Приморье характеризуется преимущественным развитием очаговых и лихорадочных форм, реже менингеальных.

2. Клиника ИКБ у детей отличается от этой инфекции в других регионах преимущественным развитием безэритемных форм болезни, которые трудно диагностируются, проявляются длительнее, а также тяжелее в сравнении с эритемной формой.

3. Сочетанные клещевые инфекции характеризуются отсутствием форм болезни с поражением центральной нервной системы, что характерно для клещевого энцефалита, наличием эритемных форм, которые протекают тяжелее, чем безэритемные формы микстинфекций.

4. У детей с клещевыми инфекциями характерны различные типы иммунного реагирования: при КЭ гиперпродукция про- и противовоспалительных цитокинов с преимущественным развитием ТЫ типа иммунного ответа, при ИКБ и МИ формируется смешанный ТЫ/ТЬ2 тип.

5. В комплексном лечении клещевых инфекций целесообразно назначение иммунотропных препаратов, которые являются перспективным направлением совершенствования терапии указанных заболеваний.

Апробация материалов исследования. Результаты исследований были представлены и доложены на различных научных форумах международного, российского и регионального уровней. На VIII международном конгрессе: «Доказательная медицина - основа современного здравоохранения» (Хабаровск, 2009), на V Российском конгрессе детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей» (Москва, 2006), Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции педиатров России «Аюуальные вопросы смешанных инфекций у детей» (Санкт-Петербург, 2007), Всероссийской научно-практической конференции «Неотложные состояния при инфекционных заболеваниях у детей: факторы риска, диагностика, терапия (Санкт-Петербург, 2008) и на региональных: IV, VI, VII, VIII, IX и X Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины» (Владивосток, 2004, 2006, 2007, 2008, 2009), юбилейной научно-практической конференции с ме>вду народным участием, посвященной 70-летаю изучения клещевого энцефалита (Владивосток, 2007), V и VI Дальневосточном региональном конгрессе с международным участием «Человек и лекарство» (Владивосток, 2008,2009).

Внедрение результатов исследования в медицинскую науку и практику. Фрагменты работы включены в методические рекомендации для практического здравоохранения и в пособие для врачей. По материалам работы оформлено изобретение. На основании результатов исследования разработано и внедрено в практическое здравоохранение Приморского края и учебный процесс ВГМУ рационализаторское предложение.

Публикации. По материалам исследований опубликовано 27 научных работ, из них статей - 7, в том числе в печатных изданиях, рекомендованных ВАК РФ - 12, из них статей-3.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 170 страницах, состоит из 7 глав, содержит введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результаты собственных исследований и обсуждения, выводы, практические рекомендации для внедрения в медицинскую науку и практику, список

использованной литературы, содержащий 230 источников (из них 125 отечественных и 105 зарубежных авторов). Диссертация сопровождена 6 клиническими примерами, иллюстрирована 24 таблицами и 28 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования: Проведены клинические наблюдения и исследования 231 пациента с клещевыми инфекциями, в возрасте от 6 месяцев до 15 лет. Диагноз выставлялся в соответствии с МКБ X пересмотра на основании клинико-эпидемиологических, общеклинических, специфических (серологического — ИФА, молекулярно-генетического - ПЦР) и биохимических методов. В работе применялся комплекс иммунологических исследований, позволяющий оценить состояние клеточного и гуморального звеньев иммунитета при КЭ, ИКБ и их микстинфекциях у 48 детей. Определение группы цитокинов (ИЛ-1а, ИФНу, ИЛ-10) проводилось при поступлении больного в стационар в первые 3 дня от начала заболевания и через 10 -14 дней. 10 здоровых детей, составивших группу контроля - однократно. Определение цитокинов проводили с помощью специфических реактивов фирмы ООО «Цитокин» (СПб) методом твердофазного ИФА согласно прилагаемой инструкции. Учет результатов осуществляли с помощью иммуноферментного анализатора «МиШвсап» (Финдляндия). Расчеты количества цитокинов проводили путем построения калибровочной кривой. Количество выражали в пикограммах на миллилитр (пг/мл).

Среди наблюдаемых больных наиболее частой (85,3%) формой клещевых инфекций была среднетяжелая форма заболевания. Тяжелые варианты (14,7%) были при КЭ - менингеальной и очаговых формах; микстинфекции и у детей с ИКБ. На основании проведенных исследований нами были выделены три группы (рис.1).

1 группа: 68 больных КЭ в возрасте от 1 года б мес до 14 лет, большинство заболевших (63,2%) были мальчики. 2 группа: 120 больных ИКБ в возрасте от 6 мес до 15 лет (девочки составили 48,3%, мальчики - 51,7%). 3 группа: 43 пациента с МИ: клещевым энцефалитом и иксодовым клещевым боррелиозом в возрасте от 1 года 2 мес до 14 лет. Среди наблюдаемой группы большинство заболевших (61,8%) мальчики.

18,6%

29,4'

52,0%

И ИКБ 0 КЭ И Микстинфекция

Рис. 1. Структура клещевых инфекций у детей.

58 больным в комплексную терапию был включен препарат «Циклоферон» -индуктор интерферона-а производства «Полисан» НТФ ООО. Применяли таблетированную форму циклоферона в дозах: детям 4-7 лет - по 150 мг (1 таблетка), 7-10 лет - 300 мг (2 таблетки), 10-14 лет - 450 мг (3 таблетки) 1 раз в день за 30 минут до еды по базовой схеме на 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16,18-й день болезни. Дети группы сравнения (68 пациентов) получали только «традиционную» терапию, включающую в себя противовирусные, антибактериальные и симптоматические препараты. Сравниваемые группы были сопоставимы по возрасту, полу и группам здоровья.

Статистическую обработку полученных данных проводили на персональном компьютере IBM PC «Pentium-З» в операционных средах Windows ХР с использованием пакета прикладных программ «Statistika 6,0». Объем проведенных исследований позволял оценить результаты с достоверностью 95-99% при использовании соответствующих статистических методов.

Результаты исследования и обсуждение. Структура клинических вариантов КЭ, полученных нами, представлена на рис. 2.

Полном иелитическа

Лихорадочная; 39,7%

Рис. 2. Формы клещевого энцефалита у детей в Приморье.

Начальные симптомы КЭ (табл. 1), не зависимо от формы болезни, характеризовались выраженной интоксикацией, которая проявлялась фебрилыюй лихорадкой (61,8±5,9%), слабостью, общим недомоганием (95,6±2,5%), головными болями (75,0±5,3%), рвотой (39,7±5,9%), возникновением судорог (17,6±4,6%). Повышение температуры выше 39°С встречалось в единичных случаях (11,8±3,9%).

Сравнивая начальные симптомы моно и микстинфекции в ранние сроки заболевания нами обнаружены достоверные различия (табл. 1). Так, в случаях с МИ достоверно чаще заболевание начиналось с повышения температуры до 38°С (62,8±7,4% и 26,5±5,4%, р<0,01) и достоверно реже до 39°С, по сравнению с моноинфекцией КЭ (30,2±7,0% и 61,8±5,6% р<0,01). Головная боль мало беспокоила заболевших (34,9±7,3% и 75,0±5,3%, р<0,01). Менингеальные симптомы были достоверно чаще при КЭ (48,5±6,1% в сравнении с МИ - 2,3±2,2%, р<0,01), рвота центрального генеза(39,7±5,9% и 16,3±5,6%, р<0,01).

Таблица 1

Симптомы клещевого энцефалита и микстинфекции (КЭ и ИКБ) у детей в начале заболевания, (абс., Р±шр,%)

Симптомы Число случаев (п=101)

Моноинфекция КЭ (п=68) Микстинфекция (п=43) Р

абс. Р±шр,% абс. Р±шр,%

Температура тела 37-38°С 18 26,5 ± 5,4 27 62,8 ±7,4 <0,01

Температура тела 38,1 -39 "С 42 61,8 ±5,9 13 30,2 ±7,0 <0,01

Слабость, недомогание 65 95,6 ±2,5 32 74,4 ±6,7 <0,01

Головная боль 51 75,0 ±5,3 15 34,9 ±7,3 <0,01

Рвота 27 39,7 ±5,9 7 16,3 ±5,6 <0,01

Менингеальные симптомы 33 48,5 ±5,9 1 2,3 ±2,2 <0,01

Наиболее частая лихорадочная форма КЭ в разгар заболевания характеризовалась симптомами интоксикации. Обращали на себя внимание минимально выраженные нестойкие менингеальные симптомы в виде ригидности мышц затылка (14,8±6,8% случаев), не сопровождавшиеся воспалительными изменениями в спинномозговой жидкости. Менингеалыш форма КЭ проявлялась резко выраженным синдромом интоксикации, менингеальными симптомами (в 100,0% случаев) и изменениями в ликворе - наличием плеоцотоза (огг 24 до 205 клеток в 1 мкл), чаще лимфоцитарного характера (80,0±12,6% случаев). В 20,0±12,6% цитоз был смешанного лимфоцитарно-нейтрофильного характера.

Анализируя клинику очаговых форм КЭ, выявили сочетание общеинфекционных синдромов (повышение температуры тела до 39°С -77,4±7,5%, вялости, недомогания в 100,0% случаев) с признаками поражения ЦНС с развитием судорог (29,0±8,2%), нарушения сознания (61,3±8,8%), вялых параличей (16,1±6,6%), гемипарезов спастического характера (41,9±8,9%), появление патологических стопных знаков (29,0±8,2%), развития косоглазия (12,9±4,6%), птоза (22,6±7,5%), бульбарного синдрома (9,7±5,3%), а в 22,6±7,5% случаев отмечалось двухволновое течение болезни.

У 12 детей раннего возраста с КЭ, наблюдаемых нами, заболевание характеризовалось развитием фебрильной лихорадки (58,3±14,2%). Температура сопровождалась ознобом в 33,3±13,6% случаев. Матери детей отмечали снижение аппетита в 83,3±10,7% случаев, до анорексии (16,7±10,7%). Признаки поражения нервной системы отмечались с первых дней заболевания в виде тошноты (50,0±14,4%), рвоты (41,7±14,2%). Достоверно чаще, чем у детей старшего возраста, развивались судороги (58,3±14,2% против 14,7±4,3%, р<0,01). Нарушение сознания отмечалось в 33,3±13,6% случаев, менингеальные симптомы в половине случаев.

Нами проведено наблюдение и анализ клиники у 120 пациентов с ИКБ. В начальном периоде заболевание характеризовалось умеренно выраженными симптомами интоксикации. В большинстве случаев (51,7±4,6%) температура тела была до 38°С (табл. 2).

Таблица 2

Симптомы иксодового клещевого боррелиоза и микстинфекции (КЭ с ИКБ) у

детей

в начале заболевания, (абс., Р±шр,%)

Симптомы Число случаев (п=163)

Моноинфекция ИКБ(п=120) Микстинфекция (п=43) Р

абс. Р±шр% абс. Р±шр%

Температура 37-38°С 62 51,7 ±4,6 27 62,8 ±7,4 >0,05

Температура тела 38,1 -39 °С 37 30,8 ±4,2 13 30,2 ± 7,0 >0,05

Эритема 57 47,5 ±4,6 17 39,5 ± 7,5 >0,05

Озноб 5 4,2 ±1,8 8 18,6 ±5,9 <0,05

Тошнота 14 11,7 ±2,9 12 27,9 ±6,8 <0,05

Рвота 5 4,2 ± 1,8 7 163 ± 5,6 <0,05

Появление клещевой эритемы зафиксировано менее чем в половине случаев -47,5±4,6%. Жалобы на боли в месте укуса клеща пациенты предъявляли в 13,3±3,1% случаев. В первые три дня болезни в 15,0±3,3% наблюдений развилась брадиаритмия, в 5,8±2,1% случаев - тахиаритмия, подтвержденные данными ЭКГ, что явилось дебютом развития лайм-кардита. При сравнении клинических симптомов моноинфекции ИКБ с МИ температура тела повышалась преимущественно до субфебрильных цифр (51,7±4,б% и 62,8±7,4%, рХ),05) (табл. 2). Но при МИ было зафиксировано более частое развитее озноба (18,6±5,9% против 4,2±1,8%, р<0,05), тошноты (27,9±6,8% и 11,7±2,9%, р<0,05), и рвоты по сравнению с моноинфекцией ИКБ (16,3±5,6% против 4,2±1,8%, р<0,05). Появление эритемы в месте укуса клеща зафиксировано с одинаковой частотой (39,5±7,5% против 47,5±4,6%, р>0,05). Не обнаружено достоверных отличий в частоте развития гепагомегалии (9,3±4,4% и 7,5±2,4% соответственно, р>0,05). Лайм-кардит при МИ развивался не чаще, чем при ИКБ (32,6±7,2% против 20,8±3,8%, р>0,05).

В разгар ИКБ достоверных различий в развитии общеинфекционного синдрома у детей с безэритемной ИКБ по сравнению с ЭФ заболевания не было (65,1±6,0% и 59,7±6,5% соответственно, р>0,05). Субъективно дискомфорт, боли в месте укуса не были характерны для детей с безэритемной формой ИКБ (3,2±2,2% против 24,6±5,7%, р<0,05). Гепатомегалия наблюдалась одинаково часто у больных как с БЭФ, так и с ЭФ

(7,943,4% и 5,3±2,9% соответственно, р>0,05). При эритемной форме ИКБ к окончанию первой недели болезни купировались симптомы интоксикации в 91 Д±3,8% случаев, в эти же сроки прекращалась головная боль. Лимфатические узлы уменьшались в диаметре, исчезала болезненность в области их проекции к 10 дню болезни. В конце первой недели лечения синусовая брадиаритмия сохранялась в 10,5±4,1% случаев с ЭФ боррелиоза, синусовая тахиарнтмия в 3,5±2,3% случаев.

При БЭФ боррелиоза к окончанию первой недели болезни купировались симптомы интоксикации в 80,9±4,9% случаев, в эти же сроки уменьшалась головная боль. Лимфатические узлы уменьшались в диаметре, но полное восстановление их размеров в 9,5±3,7% случаев не регистрировалось даже к моменту выписки из стационара. Лайм-кардит сохранялся в 14,3±4,4% случаев в виде брадиаритмии, в 9,5±3,7% наблюдений -тахиаритмии.

ИКБ у наблюдаемых нами 20 детей раннего возраста характеризовался повышением температуры тела до субфебрильных цифр (75,0±9,6%), лимфаденопатией 15,0±7,9%), респираторным синдромом (75,0±9,6%) с неярко выраженными симптомами интоксикации (65,0±10,2%). В 10,0±6,6% случаев развилась брадиаритмия, подтвержденная данными ЭКГ исследования, которую мы расценили как развитие лайм-кардита. Только у детей раннего возраста в 10,0±6,6% случаев определялись непроизвольные судорожные подергивания в икроножных мышцах нижних конечностей как проявления полиневрального синдрома.

Проведено клиническое наблюдение 43 пациентов с сочетанием КЭ с ИКБ. В стадию разгара болезни слабость, недомогание продолжали беспокоить в 55,8±7,6% случаях больных с МИ, головная боль сохранялась в 16,3±5,6% наблюдениях, это были дети с эритемной формой МИ, что не характерно для моноинфекции ИКБ. Температура тела в 16,3±5,6% случаев повышалась до 38°С, в 6,9±3,9% держалась на фебрильных цифрах, все лихорадящие дети были пациентами с ЭФ заболевания. В среднем, лихорадка сохранялась 6,9±1,3 дня. В 18,6±5,9% случаев она носила двухволновый характер, продолжительность апирексии была от 5 до 23 дней, на второй волне лихорадки нарастали симптомы интоксикации, в 4,7±3,2% случаев появилась менингеальная симптоматика и развился серозный менингит, что было схоже с клиникой двухволнового течения КЭ, который развился

в 22,6±7,5% наблюдений. Исследование ликвора было проведено 2 детям, ! обнаружены изменения ее клеточного состава и белка. Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы наблюдались в 32,6±7,2% случаев в виде брадиаритмии, подтвержденной данными ЭКГ, что мы расценили как лайм-кардит.

У 4 пациентов раннего возраста с МИ (КЭ и ИКБ) заболевание характеризовалось развитием фебрильной лихорадки (75,0±21,6%). Температура I сопровождалась ознобом в25,0±21,6% случаев. Отмечалось снижение аппетита в | 100,0% случаев. Эритема в месте укуса клеща развивалась в 25,0±21,6% случаев.

Выраженная головная боль и головокружение беспокоили в 50,0±24,9% наблюдениях. I Поражение сердечно-сосудистой системы в виде тахиаритмии выявлялось в

25,0±21,6% случаев и подтверждалось данными ЭКГ. ; Проведено наблюдение 168 пациентов с клещевыми инфекциями (КЭ - 65,

ИКБ - 60, микстинфекция - 43) в сроки от 1 года до 5 лет после перенесенного заболевания. Выяснено, что у детей, перенесших КЭ, в течение 3-х лет сохранялись жалобы на утомляемость, раздражительность - в 49,21:6,2% случаев, периодические головные боли в 38,5±6,0%, очаговые симптомы в 10,8±3,8% наблюдений (рис. 3). Через 5 лет - в 23,1±5,2% отмечался астеновегетативный синдром. В 7,7±3,3% случаев I признаки поражения ЦНС сохранялись на протяжении 5 лет в виде наличия грубых I атрофий. Это были реконвалесценты полиомиелитической и полиоэнцефаломиелитической форм инфекции.

100% 50% 0%

Н Утомляемость, слабость □ Раздражительность

И Головная боль § Затруднения при обучении в школе

0 Очаговые симптомы

1 год 3 года 5 лет

Рис. 3. Катамнез после перенесенного КЭ (1,3, 5 лег.).

После перенесенного ИКБ у детей астеновегетативный синдром в виде утомляемости, периодических головных болей наблюдался в 25,0±5,6% случаев, кардиальные проявления в виде экстрасистолии были в 6,7±3,2% наблюдений в течение 12 месяцев после перенесенного заболевания (рис.4). Через 3 года повышенная утомляемость беспокоила в 16,7±4,8% наблюдений. В 11,7±4,1% случаев длительно (в течение 5 лет) выявлялись жалобы асгеновегетативного характера, в 5,0±2,8% -затруднения при обучении в школе.

40% 20% 0%

1 год 3 года 5 лет

■ Утомляемость, слабость □ Раздражительность

Ш Головная боль И Затруднения при обучении в школе

■ Кардиальные проявления

Рис. 4. Кагамнез после перенесенного ИКБ (1,3,5 лет.).

У детей, после перенесенной МИ в течение 12 месяцев в 69,8±7,0% случаев

отмечались жалобы на повышенную утомляемость, в 11,6±4,9% - на головные боли, в

18,6±5,9% случаев сохранялись признаки лайм-кардита в виде брадиаритмии (рис. 5).

Через 3 года астеновегетативный синдром был зафиксирован в 11,6±4,9% наблюдений.

В течение 5 лет сохранялась быстрая утомляемость после нагрузки умственной или

физической, беспокоили периодические головные боли - 4,6±3,2%.

80% 60% 40% 20% 0%

Я Утомляемость, слабость □ Раздражительность

0 Головная боль S Затруднения при обучении в школе

й Кардиальные проявления

Рис. 5. Кагамнез после перенесенной микстинфекции (1,3,5 лет.).

В патогенезе клещевых инфекций ведущим фактором являются иммунные нарушения. Ряд авторов считает, что основная роль принадлежит клеточным механизмам (Хаитов P.M., 2000; Фрейдлин И.С., 2005), другие указывают на комплексный характер изменений клеточно-гуморальных звеньев (Скрипченко Н.В.,

2004; Демкина В.А., 2006). Анализируя уровни сывороточных цитокинов, нами определено, что в острый период заболевания максимальное содержание провоспалительных цитокинов в сыворотке крови регистрировалось у пациентов с КЭ и с И КБ (рис. 6). При КЭ ИФНу составил 320,8±25,9 пг/мл (против 75,0±25,9 пг/мл у здоровых детей, р<0,001), ИЛ-1а - 323,2±25,9 пг/мл (в контроле - 35,3±5,9 пг/мл, р<0,001), у детей с ИКБ (162,1±30,3 пг/мл - ИФНу и 235,7±30,6 пг/мл - ИЛ-1 а). При МИ отмечалось только умеренное повышение продукции ИФНу, который составил 120,2±5,5 пг/мл против 75,0±25,9 пг/мл в контроле (р<0,01). Уровень сывороточного ИЛ-1а при МИ недостоверно повышался, составив 53,4±19,9 пг/мл. Гиперпродукция сывороточного ИЛ-10 в дебюте заболевания была характерна только для пациентов с КЭ - 138,6±29,8 пг/мл (против 14,6±1,8 пг/мл, р<0,01). При ИКБ уровень сывороточного ИЛ-10 был 16,6±5,1 пг/мл, а при МИ -41,1±19,7 пг/мл.

Ш Контроль О Клещевой энцефалит И Иксодовый кленовой боррелиоз В Микстинфекция Рис. 6. Содержание сывороточных цитокинов у больных клещевыми инфекциями в начале заболевания, (р<0,01**, р<0,001*** - достоверность различий показателей с группой контроля).

В динамике продукция ИФНу в сыворотке крови детей с КЭ снижалась, составив 222,1±24,1 пг/мл против 75,0±4,1 пг/мл у здоровых детей (р<0,01) (рис. 7). У детей с ИКБ отмечено достоверное снижение содержания ИФНу в сравнении с исходными величинами и его уровень незначительно превышал показатели в контроле (59,1±13,2 пг/мл и 75,0±4,1 пг/мл, р>0,05). У пациентов с МИ, напротив, уровень его вырос в 2 раза, составив 243,3±13,3 пг/мл (р<0,01).

ИФНу ИЛ-1 альфа ИЛ-10

И Контроль □ Клещевой энцефалит И Иксодовый клешевой боррелиоз § Микстинфекция Рис. 7. Содержание сывороточных цитокинов у больных клещевыми инфекциями в разгаре заболевания (достоверность различий показателей с группой контроля р<0,05*, р<0,01**, р<0,001 ***).

В динамике исследования продукция сывороточного ИЛ-1а у детей с КЭ имела тенденцию к снижению 306,4±23,7 пг/мл, тогда как при ИКБ данный монокин снижался интенсивно, составив 52,1±22,9 пг/мл (р<0,001), и статистически не отличался от группы контроля (35,3±5,9 пг/мл, р>0,05). При МИ значительно нарастал уровень сывороточного ИЛ-lot, с превышением контрольных значений в 7 раз -331,2±25,7 пг/мл против 35,3±5,9 пг/мл (р<0,001). У пациентов с КЭ выявлено снижение продукции ИЛ-10 (41,3±11,7 пг/мл), что свидетельствовало о формировании Thl типа иммунного ответа. Среди больных ИКБ при повторном исследовании отмечалась тенденция к повышению уровня данного цитокина (25,8±13,7 пг/мл и 14,6±1,8 пг/мл в контроле, р>0,05), что говорило о формировании смешанного Thl/Th2 типа иммунного ответа. При МИ отмечалось нарастание синтеза ИЛ-10 до 81,9±18,4 пг/мл, однако оно было недостоверным по сравнению с первоначальными показателями (р>0,05), но выше контрольных значений (81,9±18,4 пг/мл против 14,6±1,8 пг/мл, р<0,01). На наш взгляд, при МИ также формируется смешанный Thl/Th2 ответ иммунной системы с максимальной продукцией про- и противовоспалительных цитокинов на второй неделе заболевания.

Эффективность применения индуктора интерферона оценивалась по регрессу клинических симптомов, таких как продолжительность лихорадки, цефалгии, общей слабости, снижения аппетита, длительности сохранения эритемы, а также по динамике иммунологических показателей. Использование индуктора интерферона в комплексной терапии КЭ привело к сокращению продолжительности основных симптомов: лихорадка в исследуемой группе детей регистрировалась в среднем 4,1±0,9 дня (8,5±1,0 дней в группе со стандартной терапией, р<0,01), цефалгия (3,2±1,2 дня и 8,7±1,6 дней, р<0,01), общая слабость (5,6±1,1 дней против 9,9±1,9 дней, р<0,05). Динамика таких клинических признаков как снижение аппетита, боль в глазных яблоках, менингеальные симптомы не существенно менялась в зависимости от методов терапии.

В группе детей с традиционной терапией в динамике инфекционного процесса уровень ИЛ-1а имел тенденцию к понижению, составив 295,0±42,4 пг/мл, сывороточный монокин ИФНу не изменялся, составив 236,7±5,8 пг/мл, а ИЛ-10 интенсивно снижался, составив 23,0±4,0 пг/мл, что соответствовало истощению клеток продуцентов монокина.

Применение иммуномодулятора способствовало снижению концентрации провоспалительных цитокинов: уровень ИЛ-1а составил 251,7±17,6 пг/мл, ИФНу 235,0±7,1 пг/мл, одномоментно отмечалось снижение цитокина ИЛ-10 (47,3±5,1 пг/мл). Выявлены прямые корреляционные взаимосвязи между уровнями как провоспалительных цитокинов, так и дискриминангного ИЛ-10:1=0,9, р<0,05 (рисунок 8).

Рис. 8. Корреляционные плеяды клинических симптомов и уровней цитокинов при КЭ.

Выявлены обратные сильные корреляционные связи между сохранение высоких цифр провоспалительных цитокинов и уменьшением выраженности клинической симптоматики (г=-0,9, р<0,05). Достоверных корреляционных взаимосвязей между клинической симптоматикой и уровнем сывороточного ИЛ-10 мы не выявили.

Применение индуктора эндогенного интерферона в комплексном лечении ИКБ способствовало улучшению состояния быстрее, чем в группе сравнения. Укорачивалась продолжительность лихорадки - 3,6±0,9 дня против 7,5±1,4 дней (р<0,05), общая слабость проходила на 4,3±1,4 день (8,9±1,8 дней в группе сравнения, р<0,05). Длительность цефалгии не имела достоверных отличий с группой сравнения и переставала беспокоить к 3,8±1,3 дню, гепатомегалия нивелировалась на 4,3±0,6 день. Эритема держалась достоверно меньше у пациентов, получавших циклоферон - 3,7±1,3 дня против 7,2±1,1 дней во 2 группе (р<0,05). Явления лайм-кардита в длительности не имели достоверных отличий 4,5±1,5 дня и 7,8±1,4 дня (р>0,05).

У детей с ИКБ, получавших стандартную терапию, на второй неделе заболевания в сыворотке крови провоспалительные цитокины снижались. Уровень ИФНу составил 99,0±17,5 пг/мл, несколько превышая уровень у здоровых детей

(75,0±4,1 пг/мл, р>0,05), уровень ИЛ-1а оставался выше уровня контроля (88,0±11,5 пг/мл и 35,0±5,9 пг/мл, р<0,01). Продукция сывороточного ИЛ-10 несколько усилилась и составила 20,6±6,2 пг/мл. Вышеизложенное свидетельствовало о несбалансированном ТЬ1/ТЬ2 типе иммунного ответа, когда на фоне недостоверного снижения провоспапительного монокина ИЛ-1а не отмечалось роста противовоспалительного ИЛ-10.

У пациентов на фоне иммуномодулирующей терапии уровень сывороточного ИФНу снижался интенсивно, ниже контрольных значений, составляя 41,5±14,4 пг/мл против 75,0±4,1 пг/мл в группе контроля (р<0,05). Выявлены сильные прямые корреляционные связи между всеми исследованными цитокинами (рис. 9).

Прямая корреляционная связь средней интенсивности обнаружена между снижением уровня сывороточного ИФНу и клиническими симптомами (г=0,7, р<0,05). Уровень ИЛ-1а снижался, составив 41,2±10,2 пг/мл, достоверных корреляционных связей между его продукцией и клиникой не выявлено. Уровень ИЛ-10, напротив, повышался в 2 раза по сравнению с контрольными значениями (34,1±13,8 пг/мл против 14,6±1,8 пг/мл, р<0,05), что прямо коррелировало с купированием основных клинических симптомов (г=0,8, р<0,05). Совокупность полученных данных при ИКБ дает основание сделать вывод о том, что при этой инфекции наиболее оптимально развитие смешанного ТЫ/ТЬ2 иммунного ответа.

В комплексном лечении МИ наибольший клинический эффект при применении иммуномодулятора отмечен при исследовании динамики цефалгии (3,3±1,3 дня против 7,4±1,6 дня, р<0,05). Эритема исчезала в течение 3,5±1,1 дней

против 7,3±0,9 в группе сравнения (р<0,01). Длительность лайм-кардита составляла 5,9±1,2 дня, в то время как в группе сравнения 6,8±1,4 дня (р>0,05). Также не было выявлено достоверных отличий в длительности лихорадки, наличия общей слабости и уменьшения размеров печени.

У детей на фоне традиционной терапии уровень ИЛ-1а повышался, составив 350,9±14,3 пг/мл (против 53,4±19,9 пг/мл в дебюте заболевания, р<0,001). ИФНу напротив интенсивно снижался, составив 27,3±4,0 пг/мл, что говорит об истощении клеток-продуцентов ИФНу. Уровень ИЛ-10 повышался (66,0±16,4 пг/мл). Динамика всех сывороточных цитокинов на фоне применения иммуномодулятора характеризовалась повышением. ИЛ-1а (308,3±13,3 пг/мл, р<0,001), ИФНу (221,3±6,3 пг/мл, р<0,001), и ИЛ-10 (93,8±7,5 пг/мл, р<0,05), что, возможно, свидетельствовало о формировании смешанного ТЫ/ТЬ2 ответа. Выявлены сильные корреляционные связи между про- и противовоспалительным цитокинами (рис. 10).

Отмечена сильная обратная корреляционная зависимость между исчезновением клинических проявлений болезни и повышенными уровнями ИЛ-10 и ИФНу: г=-0,9, р<0,05 (рис. 10). Достоверных корреляционных связей между уровнем ИЛ-10 и клиническими симптомами не выявлено.

1. Клещевой энцефалит у детей Приморья характеризуется частым развитием очаговых (45,6%) и лихорадочных форм (39,7%), острым началом заболевания с появления симптомов интоксикации, лихорадки, а для очаговых форм -неврологической симптоматики с последующим нарастанием их выраженности,

Рис. 10. Корреляционные плеяды клинических симптомов МИ и уровней цитокинов.

ВЫВОДЫ

а также появлением судорог, нарушения сознания, вялых параличей и парезов, спастических параличей центрального генеза, признаков поражения черепных нервов, наиболее выраженных у детей раннего возраста.

2. Особенностью иксодового клещевого боррелиоза в Приморье является преобладание безэритемных форм (52,5%), а также умеренные симптомы интоксикации, развитие регионарной лимфаденопатии и появление признаков лайм-кардита (в 20,8% случаев), развитие гепатомегалии с нарушением функциональных печеночных проб.

3. Клещевые инфекции смешанной этиологии (КЭ с ИКБ) выявляются в 18,6% случаев. В начале заболевания характеризуются субфебрильной температурой, умеренными симптомами интоксикации, редким развитием кожной эритемы (39,5%) и частым вовлечением в патологический процесс сердечно-сосудистой системы с развитием лайм-кардита в 32,6±7,2% случаев, с последующим нарастанием гепатомегалии в динамике заболевания, появлением менингеальных симптомов.

4. Исходы лихорадочных и менингеальных форм КЭ у детей в Приморском крае благоприятные, у реконвалесцентов очаговых форм КЭ в 7,7% случаев сформировались грубые остаточные проявления в виде атрофий. После перенесенного боррелиоза у детей в 11,7% случаев в течение 5 лет выявлялись жалобы астеновегетативного характера и в 4,6% случаев у реконвалесцентов микстинфекции.

5. У детей с КЭ в острый период установлена однонаправленность изменений системного цитокинового статуса: гиперпродукция ИЛ-1а, ИНФу и ИЛ-10. В динамике заболевания - активное снижение уровня ИЛ-10, что свидетельствуют о преимущественном развитии ТЫ типа иммунного ответа.

6. У пациентов с ИКБ выявлен в дебюте заболевания рост провоспапительных монокинов, в динамике - их нормализация с формированием смешанного ТЫ/Т112 типа иммунного ответа.

7. У детей, больных МИ установлено изменение цитокинового спектра, характеризующееся высоким уровнем ИНФу, в динамике - гиперсекреция всего спектра цитокинов, что обеспечивает смешанный тип иммунного реагирования с тенденцией к ТЫ.

8. Доказана высокая клинико-иммунологическая эффективность комплексной терапии с применением иммуномодулятора, что способствует более сбалансированной продукции про- и противовоспалительных цитокинов. Обнаружена обратная корреляционная связь уровня провоспалительных цитокинов с купированием основной клинической симптоматики у пациентов с КЭ (г=-0,8, р<0,05). При ИКБ установлены прямые корреляционные взаимосвязи высокой и средней интенсивности между степенью выраженности клинических симптомов и регрессом гиперсекреции ИЛ-1а, ИНФу с восполнением дефицита ИЛ-10 (г=0,7-

0.8. р<0,05). При микстинфекции смешанный тип ТЫ/ТЬ2 иммунного ответа находит своё отражении в обратных корреляционных взаимосвязях высокой интенсивности между высокими уровнями цитокинов и купированием клинических проявлений заболевания (г^0,9, р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для ранней диагностики КЭ необходимо учитывать кроме эпидемиологического анамнеза появление в начале заболевания комплекса симптомов: лихорадки, интоксикации, менингеальных, очаговых неврологических проявлений и утяжеление болезни, особенно у детей раннего возраста.

2. Для диагностики ИКБ у детей предложено на догоспитальном этапе врачам поликлинического звена, сотрудникам скорой медицинской помощи обращать внимание на появление признаков поражения сердечно-сосудистой системы у детей с фактом укуса клеща.

3. Необходимо диспансерное наблюдение детей, перенесших клещевые инфекции, так как астенический синдром, неврологические проявления заболевания наблюдаются длительно (до 5 лет).

4. Дисбаланс цитокинового статуса играет существенную роль в патогенезе клещевых инфекций. Выявленные изменения в системе цитокинов свидетельствуют о смещении иммунного ответа по ТЫ типу при КЭ, по смешанному ТЫ/ТЬ2 типу иммунного реагирования при ИКБ и МИ и диктует своевременность диагностики и целесообразность назначения иммуномодулирующей терапии в составе комплексного лечения.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАН ПЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Особенности клиники клещевого энцефалита у детей в Приморском крае / A.A. Черникова, Л.Г. Ерохина, В.Г. Гаджиева, Е.В. Ананьева // Дальневост. журнал инфекционной патологии. - 2007. - №11. - С. 123-124.

2. Исходы клещевого энцефалита у детей в Приморском крае / A.A. Черникова, О.В. Ященя, Н.Р. Забелина и др. // Дальневост. журнал инфекционной патологии. - 2007. -№11.-С. 124.

3. Цитокиновый статус при отдельных формах клещевого энцефалита у детей /

A.B. Гордеец, О.Ф. Седулина, A.A. Черникова, В.А. Шаркова // Дальневост. журнал инфекционной патологии. - 2007. - №11. - С. 130.

4. Клиника сочетанных инфекций в Приморье / A.B. Гордеец, A.A. Черникова, О.Г. Савина и др. // Тихоокеан. мед. журнал. - 2008. - №3. - С. 50-52.

5. Проявления иксодового клещевого боррелиоза в зависимости от генотипа боррелий в Приморском крае / A.A. Черникова, A.B. Гордеец, В.А. Терновой и др. // Тихоок. мед. журнал. -2009. - №4. - С. 26-29.

6. Гордеец A.B. Клинико-иммунологические аспекты клещевого энцефалита, иксодового клещевого боррелиоза / A.B. Гордеец, A.A. Черникова // Детские инфекции. - 2009. - №4. - С. 15-18.

7. Виферон и Анаферон в профилактике клещевого энцефалита у детей / A.B. Гордеец,

B.А. Шаркова, A.A. Черникова, СЛ. Пискунова // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: материалы 8-го конгресса - М., 2009. -

C. 33-34.

8. Применение иммунокорригиругащего препарата в терапии детей, больных микст-инфекцией / A.A. Черникова, В.А. Шаркова, Л.Г. Ерохина, Т.О. Свиринкова // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: материалы 8-го конгресса- М., 2009. - С. 148-149.

9. Черникова A.A. Изменение уровня ИЛ-1а у больных с разными формами иксодовых клещевых боррелиозов в Приморском крае / A.A. Черникова, А.И. Симакова, Н.В. Мандракова // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической, клинической медицины: тезисы докл. V Тихоокеанской науч.-практ. конф. студентов и молодых ученых с международным участием. - Владивосток, 2004. - С. 196-197.

Ю.Черникова A.A. Некоторые клинико-иммунологические аспекты иксодовых клещевых боррелиозов в Приморском крае / A.A. Черникова, А.И. Симакова // Материалы конференции Московской медицинской академии им. Сеченова - М., 2005. - С. 49-50.

П.Черникова A.A. Некоторые клинико-иммунологические особенности иксодовых клещевых боррелиозов в Приморском крае / A.A. Черникова, А.И.Симакова, Н.В. Мандракова // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической, клинической медицины: тезисы докладов VI Тихоокеанской науч.-пракг. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием. - Владивосток, 2005. - С. 128.

12. Черникова A.A. Клещевые инфекции у детей Приморья / A.A. Черникова, С.А.Савельева, Е.Е. Орехова // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины: тезисы докл. VII Тихоок. науч.-практ. конф. студентов и молодых ученых с международ, участием. - Владивосток, 2006. -С. 123.

13. Здоровье детей, перенесших острое инфекционное заболевание / A.B. Гордеец, О.Г. Савина, A.A. Черникова и др. // Профессиональное гигиеническое обучение. Формирование здорового образа жизни у детей, подростков, молодежи: материалы Всероссийской научно-практ. копф. с международным участием. - М., 2006. - С. 148.

14. Дифференциальная диагностика герпетических и клещевых энцефалитов / A.B. Гордеец, А.А.Черникова, Л.Г. Ерохина, О.Ф. Седулина // Материалы V Российского конгресса детских инфекционистов. - М., 2006. - С. 382.

15.Сочетанные инфекции у детей г. Владивостока / A.B. Гордеец, О.Ф. Седулина, E.H. Юрусова, A.A. Черникова // Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней. - Н. Новгород, 2006. - С. 229.

16. Корнеева М.В. Концешрации оппозиционных цитокинов в сыворотке крови у детей с клещевыми инфекциями / М.В. Корнеева, A.A. Черникова, С.А. Савельева // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической, клинической медицины: тезисы докладов VIII Тихоокеанская науч.- практ. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием. - Владивосток, 2007. - С. 134.

17. Христова О.П. Особенности течения герпетических и клещевых энцефалитов / О.П. Христова, A.A. Черникова // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической, клинической медицины: тезисы докладов VIII Тихоокеанской науч.-практ. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием. -Владивосток, 2007. - С. 139.

18. Цитокиновый статус у больных иксодовым клещевым боррелиозом / A.A. Черникова, О.В. Ященя, Р.В. Ремезкова, О.Л. Аникина // Актуальные вопросы аллергологии и педиатрии: сборник статей V- Региональной науч.- практ. конф. -Владивосток, 2007. - С. 93.

19. Клинико-иммунологические особенности смешанных клещевых инфекций / A.B. Гордеец, В.А. Шаркова, A.A. Черникова и др. // Актуальные проблемы смешанных инфекций у детей: материалы Юбилейной Всеросс. научно-практ. конф. -СПб., 2007.-С. 30.

20. Цитокиновый статус у детей с клещевым энцефалитом / A.B. Гордеец,

A.A. Черникова, Л.Г. Ерохина, О.Ф. Седулина // Актуальные вопросы аллергологии и педиатрии: сборник статей V- Региональной науч.- практ. конф. - Владивосток, 2007.-С. 26-27.

21. Клиника смешанных форм клещевых инфекций у детей / A.B. Гордеец,

B.Г. Малашенкова, A.A. Черникова, Л.Г. Ерохина // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики: материалы VI Конгресса детских инфекционистов России. - М., 2007. - С. 52-53.

22. Иммунологическая характеристика смешанных форм клещевых инфекций на территории Приморья у детей / A.D. Гордеец, О.Ф. Седулина, A.A. Черникова, О.Г. Савина // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики: материалы VI Конгресса детских инфекционистов России. -М„ 2007. - С. 53.

23. Цитокиновый ответ у детей, больных клещевыми инфекциями / A.A. Черникова, A.B. Гордеец, О.Ф. Седулина, O.A. Скалий // Актуальные вопросы иммунопатологии и аллергии: сборник статей VI-ой Региональной науч.-практ. конф. - Владивосток, 2008. - С. 59-60.

24. Дихтяр Т.Н. Кагамнез детей, перенесших клещевые инфекции / Т.Н. Дихтяр, П.А. Голубятников, A.A. Черникова II Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической, клинической медицины: тезисы докладов IX Тихоок. науч.-практ. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием. - Владивосток, 2008. - С. 157.

25. Черникова A.A. Интенсивная терапия детей с клещевыми энцефалитом / А.А.Черникова, М.А.Терпугова // Неотложные состояния при инфекционных заболеваниях у детей: факторы риска, диагностика, терапия: материалы конференции Всероссийской научно-практической конференции. - СПб, 2008. -С. 101.

26. Диспансерное наблюдение за детьми, перенесшими инфекционные заболевания // A.B. Гордеец, В.Г. Малашенкова, Л.Г. Ерохина, A.A. Черникова, О.Г. Савина, E.H. Юрусова: методич. рекомендации. - Владивосток, 2008. - 17 с.

27. Рациональное питание детей с инфекционной патологией / A.B. Гордеец, О.Ф. Седулина, В.Г. Малашенкова, A.A. Черникова, О.Г. Савина, E.H. Юрусова: пособие для врачей. - Владивосток, 2008. - 45 с.

Рационализаторские предложения 1. Совершенствование диагностики иксодового клещевого боррелиоза у детей / A.B. Гордеец, A.A. Черникова, Л.Г. Ерохина, О.Ф. Седулина, Н.Л. Гельцер, М.А. Терпугова, Т.Н. Дихтяр: Рационализаторское предложение (удостоверение №2710 ГОУ ВПО ВГМУ Росздрава г. Владивосток от 27.03.08).

Список сокращений

БЭФ - безэритемная форма

ИКБ - иксодовый клещевой боррелиоз

КЭ - клещевой энцефалит

МИ - микстинфекция

МКБ - международная классификация болезней

ПЦР - полимеразно-цепная реакция

ЭФ - эритемная форма

Thl - Т-лимфоциты хелперы 1 типа

Th2 - Т-лимфоциты хелперы 2 типа

Черникова Анастасия Анатольевна

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ КЛЕЩЕВОГО ЭНЦЕФАЛИТА, ИКСОДОВОГО КЛЕЩЕВОГО БОРРЕЛИОЗА У ДЕТЕЙ

В ПРИМОРЬЕ 14.01.08 - педиатрия 14.03.09-клиническая иммунология, аллергология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Уч. изд. л. 1,0 Тираж 100 экз.

Формат 60 х 84/16 Заказ Л? 225

Отпечатано в типографии РПК МГУ им. адм. Г.И. Невельского 690059 г. Владивосток, ул. Верхнепортовая, 50а

Актуальность проблемы. Природно-очаговые трансмиссивные инфекции, передающиеся через присасывание клеща, остаются в Приморье весьма распространенными. Актуальность проблемы связана с ростом указанных заболеваний, наличием тяжелых форм, высокой летальности и возможности развития хронических форм некоторых клещевых инфекций. Для территории Дальнего Востока характерны очаговые формы клещевого энцефалита. Однако отсутствуют сведения о частоте не только тяжелых форм, но и лихорадочных, менингеальных форм этой инфекции в Приморье. С 1992 г. в России введена официальная регистрация новой клещевой инфекции — иксодового клещевого боррелиоза. Полиморфизм клинических проявлений с поражением многих органов и систем, склонность к рецидивирующему течению обусловливают значительные трудности ранней диагностики, особенно у детей при отсутствии патогномоничного первичного аффекта — кожной эритемы. Экология и другие факторы влияют на клещей — переносчиков трансмиссивных заболеваний. Они часто заражены одновременно несколькими возбудителями инфекций — вирусом клещевого энцефалита, боррелиями. Соответственно при укусе микст-инфицированными клещами дети заражаются не только возбудителями клещевого энцефалита или иксодового клещевого боррелиоза, но и сочетанны-ми формами этих инфекций. Сочетанные инфекции отличаются от моноинфекций, так как имеет место наслоение и особая реакция отдельных звеньев патогенеза, а иногда парадоксальная ситуация включения двух оппозиционных форм иммунного ответа. Все выше перечисленное и недостаточная изученность клещевых инфекций у детей Приморья, а также отсутствие сведений об особенностях клиники, характера лечения сочетанных форм является наиболее актуальной проблемой.

Цель исследования: определить клинико-иммунологические особенности моно- и микстформ клещевых инфекций (КЭ и ИКБ) у детей Приморья для оптимизации диагностики и терапии.

Задачи исследования.

1. Изучить клинику клещевого энцефалита у детей в различные стадии болезни.

2. Исследовать и описать клиническую картину иксодового клещевого боррелиоза детей в Приморье.

3. Провести анализ клинической картины микстформ клещевых инфекций у детей.

4. Определить иммунологические особенности при клещевых инфекциях у детей.

5. Оценить корреляционные взаимосвязи показателей клинических данных и иммунологических параметров при клещевом энцефалите, иксодовом клещевом бор-релиозе и микстинфекции.

6. Оценить результаты мониторинга содержания в сыворотке крови цитокинов в динамике у больных с клещевым энцефалитом, иксодовым клещевым боррелио-зом и микстинфекции для патогенетического обоснования их лечения иммуно-тропным препаратом.

Научная новизна. Изучены клинические проявления различных форм клещевого энцефалита, иксодового клещевого боррелиоза в Приморье в динамике болезни с анализом ранних симптомов инфекции и особенностей клиники на современном этапе у детей раннего возраста.

Впервые проведен анализ клиники, цитокинового статуса, показана взаимосвязь клинической симптоматики и цитокиновой реакции у детей с клещевыми инфекциями в Приморском крае.

Оценка цитокинового профиля позволила установить развитие иммунного ответа по иммунному типу ТЫ реагирования при клещевом энцефалите и микстинфекции, Thl ответу при иксодовом клещевом боррелиозе у детей в Приморье.

Полученные данные дают возможность оптимизации тактики терапии и разработки новых диагностических и прогностических критериев для лечения КЭ, ИКБ и их микстинфекции. »

Впервые показана обоснованность назначения и клинико-иммунологическая эффективность индуктора интерферона в комплексной терапии пациентов с клещевыми инфекциями.

Практическая значимость. В работе представлены ранние симптомы, характеристика течения и исходов клещевого энцефалита, иксодового клещевого боррелиоза и их сочетанных форм. Дисбаланс цитокинового статуса играет существенную роль в патогенезе КЭ и микстинфекции и коррелирует с клиническими проявлениями данных клещевых инфекций у детей. Смещение иммунного ответа по

ТЫ/1Ъ2 типу при клещевом энцефалите и Th2 ответу при иксодовом клещевом бор-релиозе и микстинфекции свидетельствует о прогностически благоприятном течении данных заболеваний.

Выявленные изменения в системе цитокинов при клещевых инфекциях у детей диктуют своевременность диагностики и целесообразность назначения иммуно-модулирующей терапии в составе комплексного лечения.

У пациентов исследуемых групп иммунотропная терапия в комплексе со специфической опосредовала улучшение динамики клинических проявлений, уменьшение дисбаланса цитокинового спектра.

Положения, выносимые на защиту.

1. Клиника клещевого энцефалита у детей в Приморье характеризуется преимущественным развитием очаговых и лихорадочных форм, реже менингеальных.

2. Клиника иксодового клещевого боррелиоза у детей отличается от этой инфекции в других регионах преимущественным развитием безэритемных форм болезни, которые трудно диагностируются, проявляются длительнее, а также тяжелее в сравнении с эритемной формой.

3. Сочетанные клещевые инфекции характеризуются отсутствием форм болезни с поражением центральной нервной системы, что характерно для клещевого энцефалита, наличием эритемных форм, которые протекают тяжелее, чем безэритемные формы микстинфекций.

4. У детей с клещевыми инфекциями характерны различные типы иммунного реагирования: при клещевом энцефалите и микстинфекции гиперпродукция про- и противовоспалительных цитокинов с преимущественным развитием ТЪ2 реакции иммунного ответа, при иксодовом клещевом боррелиозе формируется ТЫ тип.

5. В комплексном лечении клещевых инфекций целесообразно назначение иммуно-тропных препаратов, которые являются перспективным направлением совершенствования терапии указанных заболеваний.

Апробация материалов исследования. Результаты исследований были представлены и доложены на различных научных форумах международного, российского и регионального уровней. На УШ международном конгрессе: «Доказательная медицина — основа современного здравоохранения» (Хабаровск, 2009), на V Российском конгрессе детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей» (Москва, 2006), Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции педиатров России «Актуальные вопросы смешанных инфекций у детей» (Санкт-Петербург, 2007), Всероссийской научно-практической конференции «Неотложные состояния при инфекционных заболеваниях у детей: факторы риска, диагностика, терапия (Санкт-Петербург, 2008) и на региональных: IV, VI, VH, Vin, IX и X Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины» (Владивосток, 2004, 2006, 2007, 2008, 2009), юбилейной научно-практической конференции с международным участием, посвященной 70-летию изучения клещевого энцефалита (Владивосток, 2007), V и VI Дальневосточном региональном конгрессе с международным участием «Человек и лекарство» (Владивосток, 2008,2009).

Внедрение результатов исследования в медицинскую науку и практику. Фрагменты работы включены в методические рекомендации для практического здравоохранения и в пособие для врачей. По материалам работы оформлено изобретение. На основании результатов исследования разработано и внедрено в практическое здравоохранение Приморского края и учебный процесс ВГМУ рационализаторское предложение.

Публикации. По материалам исследований опубликовано 27 научных работ (в том числе 3 статьи в реферируемых изданиях).

147 ВЫВОДЫ

1. Клещевой энцефалит у детей Приморья характеризуется частым развитием очаговых (45,6%) и лихорадочных форм (39,7%), острым началом заболевания с появления симптомов интоксикации, лихорадки, а для очаговых форм - неврологической симптоматики с последующим нарастанием их выраженности, а также появлением судорог, нарушения сознания, вялых параличей и парезов, спастических параличей центрального генеза, признаков поражения черепных нервов, наиболее выраженных у детей раннего возраста.

2. Особенностью иксодового клещевого боррелиоза в Приморье является преобладание безэритемных форм (52,5%), а также умеренные симптомы интоксикации, развитие регионарной лимфаденопатии и появление признаков лайм-кардита (в 20,8% случаев), развитие гепатомегалии с нарушением функциональных печеночных проб.

3. Клещевые инфекции смешанной этиологии (КЭ с ИКБ) выявляются в 18,6% случаев. В начале заболевания характеризуются субфебрильной температурой, умеренными симптомами интоксикации, редким развитием кожной эритемы (39,5%) и частым вовлечением в патологический процесс сердечно-сосудистой системы с развитием лайм-кардита в 32,6±7,2% случаев, с последующим нарастанием гепатомегалии в динамике заболевания, появлением менингеальных симптомов.

4. Исходы лихорадочных и менингеальных форм клещевого энцефалита у детей в Приморском крае благоприятные, у реконвалесцентов очаговых форм клещевого энцефалита в 7,3% случаев сформировались грубые остаточные проявления в виде атрофий. После перенесенного боррелиоза у детей в 11,7% случаев в течение 5 лет выявлялись жалобы астеновегетативного характера и в 4,6% случаев у реконвалесцентов микстинфекции.

5. У детей с клещевым энцефалитом в острый период установлена однонаправленность изменений системного цитокинового статуса: гиперпродукция ИНФу и ИЛ-10. В динамике заболевания - активное снижение уровня ИЛ-10, что вероятно свидетельствует о развитии Thl/Th2 типа иммунного ответа.

6. У пациентов с иксодовым клещевым боррелиозом выявлен в дебюте заболевания рост провоспалительных монокинов, в динамике — их нормализация с формированием Th2 типа иммунного ответа

7. У детей, больных микстинфекцией установлено изменение цитокинового спектра, характеризующееся высоким уровнем ИНФу, в динамике — гиперсекреция всего спектра цитокинов, что обеспечивает Th2 тип иммунного реагирования.

8. Доказана высокая клинико-иммунологическая эффективность комплексной терапии с применением иммуномодулятора, что способствует более сбалансированной продукции про- и противовоспалительных цитокинов. Обнаружена обратная корреляционная связь уровня провоспалительных цитокинов с купированием основной клинической симптоматики у пациентов с клещевым энцефалитом (г=-0,8, р<0,05). При иксодовом клещевом боррелиозе установлены прямые корреляционные взаимосвязи высокой и средней интенсивности между степенью выраженности клинических симптомов и регрессом гиперсекреции ИНФу с восполнением дефицита ИЛ-10 (г=0,7-0,8, р<0,05). При микстинфекции тип Th2 иммунного ответа находит своё отражении в обратных корреляционных взаимосвязях высокой интенсивности между высокими уровнями цитокинов и купированием клинических проявлений заболевания (г=-0,9, р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для ранней диагностики клещевого энцефалита необходимо учитывать кроме эпидемиологического анамнеза появление в начале заболевания комплекса симптомов: лихорадки, интоксикации, менингеальных, очаговых неврологических проявлений и утяжеление болезни, особенно у детей раннего возраста.

2. Для диагностики иксодового клещевого боррелиоза у детей предложено на догоспитальном этапе врачам поликлинического звена, сотрудникам скорой медицинской помощи обращать внимание на появление признаков поражения сердечно-сосудистой системы у детей с фактом укуса клеща.

3. Необходимо диспансерное наблюдение детей, перенесших клещевые инфекции, так как астенический синдром, неврологические проявления заболевания, признаки поражения сердечно-сосудистой системы наблюдаются длительно (до 5 лет).

4. Дисбаланс цитокинового статуса играет существенную роль в патогенезе клещевых инфекций. Выявленные изменения в системе цитокинов свидетельствуют о смещении иммунного ответа по Th2 типу при клещевом энцефалите и микстинфекции, по Thl типу иммунному реагированию при иксодо-вом клещевом боррелиозе и диктует своевременность диагностики и целесообразность назначения иммуномодулирующей терапии в составе комплексного лечения.