Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Клинико-иммунологическая характеристика и лечение бронхиальной астмы, вызванной сенсибилизацией спорами непатогенных грибов

& Я г*

Лечебно-оздоровительное объединение при И,! СССР ЦЕНТРАЛЬНАЯ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ ЛАБОРАТОРИЯ

На правах рукописи

АЛПАТОВА Наиля Камилевна

Ш 616-056.3-02.582.28-097-07-08

КЛИНЖММУНОЛОтЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТШ, ВЫЗВАННОЙ СЕБСИШЛИЗАЩЕЙ СПОРАМИ НЕПАТОГЕШШХ ГРИБОВ.

14.00.43 - я.ульмонояогия

14.00.36 - аллергология и иммунология -

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских на.ук

Москве - 1992

"Л-

Работа выполнена в Центральном институте .усовершенствования врачей.

Научный руководитель: кандидат медицинских наук, доцент Л.А.Г0РЯЧКИН1

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,, профессор В. Д.СИЛЬВЕСТРОВ доктор медицинских наук, профессор В.М.ШЦКИЯ

Ведущее .учреждение - Петербургский медицинский институт им. академика К.П.Павлова

Защита диссертации состоится /Ш^ХА-. 1992г. в 14 часов на заседании Специализированного совета К. 168.01.01 в Центральной научно-исследовательской лаборатории Лечебно-оздоровительного объединения при Кабинете Министров СССР /103009, г.Москва ул. Грановского, д.2 /.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Лачебно-оздоровительного объединения при Кабинете Министров СССР.

Автореферат разослан /Л*.

Ученый секретарь Специализированного совета Центральной научно-исследовательской лабораторий Лечебно-оздоровительного объединения при Кабинете Министров СССР

доктор М0ДИЦ0НСИИХ яа.ук Н.К.РОЗОВА ^^ ■¡Тс^г А

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

А к ту а л ь н о стьп р о б л е мы. Грибы - одна из наиболее часто встре-! чающихся причин сенсибилизации детей и взрослых, приводящая к возникновении аллергических заболеваний (Адо А.Д.,1978, Salvagglo J,, 1981). Концентрация спор грибов в атмосферной воздухе, по различным данным, может достигать от 4000 до 30000 в кубометре, поэтому основной путь поступления грибов в организн - ингаляционный, что клинически проявляется респираторными аллергическими симптомами, в основном - бронхиальной астмой. Частота сенсибилизации плесневыми грибами у больных бронхиальной астмой по различным данным составляет от 4,6* до 80* (Beamont F. С соавт.,1985, Heed С.,1985). Несмотря на столь широкое распространение м доептэчно тяжелые клинические проявления аллергик к плесени (Mailing Я- J.,1985), литературные сообщения по этой проблеме, пока еце немногочисленны. Степень достоверности и надежности предлагаемых для специфической диагностики этого вида аллергии клинических и лабораторных методов исследования изучена недостаточно, а имеющиеся данные нередко являются противоречивыми. Проблема лечения аллергических заболеваний, обусловленных сенсибилизацией грибами, является наиболее спорной и малоизученной. Ло сих пор не сложился более или менее ясный взгляд на роль специфической иммунотерапии в лечении этой патологии да*е за рубеком. В отечественной литературе такие работы практически отсутствует. Вирокое распространение аллергических заболеваний! обусловленних плесневой сенсибилизацией. создание отечественных аллергенов из грибов НЙИЭН г. Казани, диктует необходи-. ность решения вопросов дифференцированного подходе к специфической диагностике, лечению и профилактике данной патологии.

Цель исследования. Цель настоящей работы состояла, во-первых» в разработке комплексного'подхода к специфической диагностике аллергических заболеваний, вызванных сенсибилизацией непатогенныни грибами; во-вторых, в выделении на основании клинико-иммунологи-чееккх исследований, клинических вариантов течения заболевания, и обосновании целесообразности проведения специфической иммунотерапии и неспецифических методов лечения.

Задачи исследгвания;

1.С помощью поэтапной специфической диагностики уточнить этиологическую роль непатогенных грибов у обследуемых больных.

2. Сопоставить информативность различных методов специфической диагностики клинических и лабораторных.

3. На основании данных клинического течения, имиунологичес-кого обследовании выделить варианты течения респираторных аллергических заболеваний и обосновать показания для проведения специфической иммунотерапии грибковыми аллергенами.

4. Оценив эффективность различных методов терапии, разработать комплексный дифференцированный подход к лечению больных с респираторными аллергическими заболеваниями, сенсибилизированных непатогенными грибами.

Научная новизна. Впервые проведено комплексное клинико-лэбо-раторное обследование, позволившее показать вакную роль плесневых грибов в сенсибилизации больных аллергическими заболеваниями, определить виды грибов, чаще вызывающих аллергии, доказать преобладание немедленных реакций у подавляющего большинства пациентов на все виды грибов. Впервые, на основании особенностей клиники и специфического аллергологического обследс ¡ятя, среди больных плесневой бронхиальной астмой и аллергическим ринитом, били выделены клинико-иммунологичесхие варианты течения, а в зависимости от сезонности заболевании - три модели плесневой респираторной аллергии: сезонная, круглогодичная и круглогодичная с ухудшением в летний период. Установлена взаимосвязь между этими моделями и кли-нико-иммунологическини вариантами течения респираторной аллергии к плесени, а также выяснена виды причинно-значиамх грибов, обусловливающих ту или ину» модель течения. Показано, что проведение провокационных тестов с грибковыми аллергенами является необходимым этапом диагностики повышенной чувствительности к плесени. Самыми надежными и инфорпатизными являются данные анамнеза, клиники, подтвержденные результатами провокационных тестов. Внутрикожные пробы с грибковыми аллергенани, дающие почти в половина случаев ложнопо-ложительные и ложноотрицательные результаты, существенно уступапт по диагностической ценности. Лабораторные тесты: PAGT и ИФА позволяют подтвердить атопические механизмы аллергии к грибах. Впервые

в стране провезена попытка специфической иммунотерапии плесневыми грибами, определены покгзания и противопоказания к этому методу лечения. Выработаны наиболее рациональные схемы и пути введения аллергенов из плесени. Разработаны дифференцированные подходы х специфическому и неспецифическому лечению больных бронхиальной астмой и аллергическим ринитом, обусловленных аллергией к плесени, в зависимости от модели течения заболеваний и их клинике - иммунологических вариантов.

П р я к т и ч е с кая_зна чн мость Результаты исследований позволяют рекомендовать в практику аллергологических кабинетов и стационаров систему поэтапной диагностики, дающую возможность: 1) выявлять больных с подозрением на плесневую аллергию; 2) проводить целенаправленное специфическое обследование для уточнения причинно-значимых аллергенов с помощью последовательных, надежных и достоверных методов диагностики, с учетом их особенностей при грибковой аллергии; 3) оценить модель и клинико-иннунологический вариант течения плесневой аллергии; 4) осуществить дифференцированный подход к выбору наиболее оптимальных методов лечения в зависимости от подели течения респираторной аллергии к грибам и ее клинико - иммунологического варианта. Полученные результаты позволят дать рекомендации врачам-аллергологам по выбору наиболее рациональных схем специфической иммунотерапии аллергенами из грибов, пути и длительности их введения, профилактики побочных реакций в зависимости от клинико-иимунологмческих особенностей больных.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены в клиническую практику аллергологического отделения и аллергологического кабинета консультативной поликлиники 52 горбольницы г.Москвы, излагаются в лекционном курсе, а семинарах и практических занятиях на кафедре клинической аллергологии ЦПУ В.

Апробация работы. Материалы исследования доложены на международном симпозиуме "Актуальные вопросы медицинской микологии в 1987 г. в г.Ленинграде, на Всесоюзной конференции по пищевой аллергии в 1989 г. в г.Рязани, на Конференции молодых ученых ЦИУВ в 1988 г. в г.Москве, на Международном симпозиуме "Современные аспекты не-

специфического лечения аллергических заболеваний в 1991 г. в г.Москве, на совместной научной конференции кафедр клинической аллергологии и I кафедры терапии ЦКУВ, врачей и ординаторов аллерго-логического отделения 52 ГКБ г.Москвы в 1991 г.

Публикации^ По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Обгем_и_.структура диссертации. Диссертация излоаена на 165 страницах машинописного текста, состоит из введения, 3 глав, обзора литературы, метров исследования, собственных исследований; заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 73 работы отечественных и 51 - зарубежник авторов. Работа содержит 29 таблиц, 15 рисунков.

СОДЕРЖАНКЕ РАБОТЫ

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Наряду с общеклкнкческини методами обследования больных осуществлялось специфическое обследование, включающее а) аллергологи-ческий ананнез, б) скарификациокные, внутрикожные, при необходимости провокационные аллергические тесты с иеинфекционными аллергенами, в) внутрикожные аллергические тесты с аллергенами из грибов, изготовленными НИИЭМ г.Казани и фирмой "SEVAC" ЧССР из следующих видов: Candida, Alternarla, Asperglllius, Rliizopus, Cladosporlum, Mucor, Pcnicillium, Fuzerlum, г) провокационные назальные » ингаляционные аллергические тесты с грибховиия аллергенами, испояьзу-еныни для кожной диагностики. Из лабораторных тестов дла специфической аллергологической диагностики использовались: а) радиоал-лергосорбентный тест (РАСТ), осуществляемый по общеизвестной методике, рекоиендуеной фирмой "Фармация " Ввеция с использованием стандартных дисков этой фирны с плесневыми грибами, б) иинунофер-нентный анализ (ИФА) для определения уровня аллергенспецифических IgE к грибам по нетолике МНИИВС им. К.К.Мечникова, в) тест ÜI1K (показатель повреждения нейтрофмлов по В.А.Фрадкину) по авторской

методике со специально изготавливаемыми КазННИЭН аллергенами из плесневых грибов.

В лечении больных были использованы общепринятые подходы к терапии аллергических респираторных заболевания. Специфические метода включали элиминация и специфическую иннунотерапнп (СИТ) с подкожным и пероральным ввеаениен грибковых аллергенов. Клинический эффект СИТ оценивался следующим образом: "с улучшением", "без перемен", "с ухудшением" (оценка "с улучшением" включала отличнып, хороший и удовлетворительный эффекты). Оценка проводилась на основании сравнения тяжести клинических симптомов заболевания, необходимости использования противоастнатических препаратов в период обострения, длительности периода обострения до проведения СИТ и после ее окончании. У части больных оценивалась чувствительность "шоковых" органов и кожи к грибковым аллергенам до и после лечения. Основу неспецифнческого лечения составило медикаментозное. Математическая обработка данных исследования осуществлялась частично на ПЭВН IBM - РС-АТ при помощи пакета STATGRAF и дополнительных сервисных программ, разработанных на языке ПАСКАЛЬ, частично - с поноцыз методов вариационной статистики, корреляционного анализа.

COBCTBEHHUE ИССЛЕДОВАНИЯ

Согласно поставленным задачам работа проводилась по двум зта-пап. На X этапе среди больных аллергическими заболеваниями, набли-давшимися с 1984 по 198Э г.г. в аллергологическом отделении 52 ГКВ г.Москвы, было выделено по данный анамнеза и клиники 402 пациента, подозреваемых на наличие сенсибилизации плесенью. Из них мужчин было 182 (45,3%), женщин- 220 (54,7%) в возрасте от И до 60 лет. По основному диагнозу 293 пациента (72,9*) страдали бронхиальной астмой, 76 (18,9Х( - хроническим астматическим бронхитон, 29 (7,2%) - хроническим аллергическим ринитом, 4 больных (1%) - рецидивирующей крапивницей. Всем больнын были поставлены внутрикожние тесты с грибковыми аллергенами, показавшие положительные результаты у 373 пациентов (92,8К). Столь высокий процент объясняется

тси, что для кожного тестирования отбирались только больные, подозреваемые по анамнезу и клинике на сенсибилизации плесенью. Из 373 пациентов только у 73 (19,6Х) кожные пробы были положительный» лишь с одним наименованиен грибкового аллергена, у 72 <19,3&) - с двумя, у остальных - с тремя и более наименованиями аллергенов из грибов. У 68 больных <17Х) в ответ на постановку кохных тестов возникли синдрокные и общие реакции, причем у троих из них - при отрицательных кожных ответах.

Чаще всего выявлялась сенсибилизация грибами рода Cladospo-rium - у 76,3%, Далее - грибами рода Candida - у 70,9%, Khizopus -у 60,6%, Alternaría - 58,G%, Pénicillium - 55,4%, Fuzariuio -45,2%, Aspergillius - 42,6K, Mucor - 41,2™. По степени выраженности кожных тестов преобладали слабоположительные (+) - 47,4% и умереннополежительные (++) - 41,7% реакции, в то время как резко-положительные (+++ и ++++) реакции составляют 10,3». Наиболее выраженными были реакции с аллергенами Candida и Cladosporiua, наименее - с аллергенами Pénicillium и Aspergillius.

Б ответ на введение аллергенов из плесени в кожу, в среднем у 87% больных ( от 78% при введении Aspe gillius до 95% - при введении аллергена Khizopus, 0=6,4, К=7,4%) возникают немедленные реакции, учитываемые через 15-20 минут. Отсроченные или так называемые поздние реакции, учитываемые в период от 4 до РА часов, зарегистрированы реже: от 14,8Х при введении аллергена Khizopus до 44,4% при введении Cladosporiun. Замедленные реакции, возникавшие через 24-48-72 часа, фиксировались еще реже: от 2% на аллерген Penicil-liura до 9,8%- на Aspergillius. Изолированные немедленные реакции составили в среднем 66,6% положительных тестов ( от 51,ЗХ при введении Alternarla до 82,8% при введении Rbizopus, G=12,9; К=19,4Х). Изолированные "поздние" реакции возникали реже: от 2,4Х при введении Khizopus до 15,6% - на аллерген Alternaría. Характерные для грибковых аллергенов "двойные" реакции кохи (вслед за немедленным ответом - отсроченный) возникали в 2,5 раза чаще при введении аллергенов Cundida, Clttdosporium и Alternarla ( в средней в 31,5*, С=2,2; К=7Г,), чем при введении в кожу аллергенов Rhisopua, Pénicillium, Aspergillius и Mucor (в среднем в 12,7Х, G=2,26; К= 18*).

49 пациентам на I этапе были поставлены PACT и тест ЛПН с плесневыми грибани. Сопоставление данных PACT ч косного тестирования выявило, что положительные результаты кожных тестов (94) только в 13!4 подтверждаются положительным PACT (12) с плесневыми грибами. 42 случаям отрицательных кожных тестов отрицательные результаты PACT соответствовали в 36 случаях (96%), а в 8 - оказались положительными. Таким образом, результаты PACT и хо.кных тестов совпали в 35Х. 99 положительны« кожным тестам с грибковыпи аллергенами соответствовали 33 положительных теста ППН (33%), а 59 отрицательный кожным тестам- 43 отрицательно теста ППН (73"), т.е. результаты кожных тестов и ППН совпали в 48"4. Сопоставление результатов PACT и ППН показало, что 15 положительны:! PACT соответствует только 6 положительных теста ППН (40%), 77 отрицательным результатам PACT - 54 отрицательных теста ППН (70%), а 23 оказались положительными. i

Таким образом, результаты исследования, подученные на I этапе, выявили следующее: преобладание множественно!! повышенной чувствительности я нескольким видам плесневых грибов (у 80% пациентов; как наиболее часгув причину плесневой сенсибилизации аллерген Cladosporium ( у 76%); слабо - и умеренноеыраженнуи степень положительной кожной реакции на грибы почти у 90К пациентов; ре-агиновый характер кохного ответа на грибковые аллергены у подавляющего большинства пациентов - в 87»; у кандого третьего пациента "двойные" реакции кожи < после немедленного ответа - отсроченный) на аллергены Candida, Cladosporiuo и Alternaria; возможность поз" никновения синдрояних реакций (у 17%) в ответ на введение грибковых аллергенов в кожу; низкий процент совпадения результатов PACT и ППН с данными кожных тестов с грибковыми аллергенами (35% и 48% соответственно), а частности положительных результатов - в 13% и в ЗЗК соответственно; возможность ложноотрицательных результатов кожных проб с грибковыми аллергенами, доказанную синдрокнкми реакциями и положительными PACT при отрицательных кожных ответах; и 60% отрицательные результаты теста ППН при положительном PACT предполагают существенное различие в иммунологических механизмах этих тестов.

Вторым этапом работы явилось выделение из обследованных на I этапе лиц группы больных из 74 человек с респираторныни аллергическими заболеваниями, у которых основным ведущим фактором сенсибилизации оказалась плесень, проведение им после более углубленного специфического аллергологического обследования специфических и неспецифических методов лечения и изучение их эффективности. Из 74 человек женщин было 50, мужчин - 24, в возрасте от 15 до 54 лет. 55 больных (74,3%) страдали бронхиальной астмой в сочетании с аллергическим ринитом, двое - с атопическик дерматитом, 5 пациентов (6,8%)- изолированной астмой, 8 больных <10,8%) - аллергическим ринитом, двое в сочетании с рецидивирувдей крапивницей, 6 пациентов (8,1%) - хроническим астматическим бронхитом с аллергическим ринитом. Из 60 больных бронхиальной астмой у 24 (40%) была астма легкого течения, у 33 (56Я) - средней тяжести, у 3 (5%) -тякелого течения; у двоих - аспириновая астма. Таким образом, аллергия к плесени чаще всего проявляется бронхиальной астмой в сочетании с аллергическим ринитом, причем астмой, преимущественно среднетяжелого течения.

Почти у половина больных заболевание началось с обструкции бронхов. У подавляющего большинства пациентов респираторной плесневой аллергией в анамнезе выявляются фактора, способствующие формированию этого вида сенсибилизации: проживание в сырых квартирах, в деревянных доках, в болотистой местности, вблизи водоемов, работа в условиях повышенной концентрации плесневых спор, частая и длительная антибиотикотерапия. Время действия неблагоприятных факторов до первых клинических проявлений зависит от возраста больного и его аллергической конституции. Большинство больных отмечавт ухудшение б сирув погодуI туман, некоторые - в сухую ветреную погоду, а также в деревянных и старых сирых помещениях, в сыром лесу, у водоемов, в местах хранения овощей и фруктов, при работе с землей, древесиной, овощами, во врекя уборки и ремонта квартиры. У 30% пациентов имеется лекарственная непереносимость антибиотиков, чаще всего - пенициллина, проявляющаяся, в основном, обструкцией бронхов. Около 40% больных отмечает непереносимость пищевих продуктов, содержащих дрожжевые и плесневые грибы, проявляюаувсп обо-

стрениен основных симптомов заболевания. У 45% пациентов аллергия к плесени имеет сезонное течение с пиками обострений в середине весны и/или в конце лета - первой половине осени. У 31% больных имеется круглогодичное течение, d основном обусловленное проживанием или работой в условиях повышенной концентрации плесени и ее спор. У 24% пациентов, с грибковой аллергией на фоно круглогодичного течения болезни особенное ухудшение отмечается в летнее время. У половины больных (55%) плесневая сенсибилизация сочетается с другими видаки сенсибилизации: домашней пыльп (у 47%), библиотечной пылыа (у 15%),' пыльцой (у 24%), эпидермальными аллергенами (у 7%). СИГ этики аллергенами чаще иало - или неэффективна. Резковыраженные реакции на аллерген из домашней пыли, положительные реакции на аллерген из библиотечной пыли позволяют заподозрить плесневу» сенсибилизацию.

На XI этапе диагностики помимо внутрикожного специфического обследования с грибковыми аллергенами, было проведено 202 провокационных теста: назальных - 140, ингаляционных - 62, выявивших следующее.'1). В диагностике аллергии к плесневым грибам необходимым этапом является провокационное тестирование. Невозможность ограничиться только кожными пробами с грибковыми аллергенами объясняется тем, что лишь половина их результатов подтверждается провокационными тестами. Положительные кожные пробы подтверждаются положительной провокацией грибковыми аллергенами в 52%, Процент совпадения положительных результатов несколько чаще с грибами А1-ternaria и Cladoaporium - в 63%, но значительно реже - с аллергеном Candida - в 33%. Почти в половине случаев (в 46%) при отрицательных кокних пробах у больных с подозрением на аллергии к грибам была выявлена повышенная чувствительность бронхов и слизистой носа к последним. 2). Не найдено корреляции между выраженностью кожных реакций и степенью чувствительности "шоковых" органов к грибковому аллергену. 3). При этом типы ответов кожи и "шоковых" органов на грибковый аллерген совпадают полностью в 55%, наполовину - в 38%, и лишь в 7% наблюдается полное несоответствие. Это дает право считать, что по типам кожных и органных реакций можно достаточно объективно в большинстве случаев представить иммунологические меха-

низки повышенной чувствительности к грибам у каждого больного. 4). Назальный пропокационный тест с грибковыми аллергенами является специфичны» диагностическим тестом и у больных с бронхиальной астмой в 72% сопровождается обструкцией бронхов, однако уступает ингаляционному по чувствительности. В связи с этим можно рехомен-доплть у больных с бронхиальноП астмой и аллергическим ринитом с-подозрониен из грибковую аллергию начинать провокацию с назальной, по при отрицательных результатах для окончательного ответа необходимо проведение ингаляционного теста с грибковым аллергеном. 5). В отпот на провокации грибкового аллергена в 88Х возникает немедленная реакция бронхов и слизистой носа, регистрируемая у большинства через 5-20 минут, реже - 30-40 минут или 1 час. Отсроченный ответ "шоковых" органов (через 2-12 часов) возникает в 33%, и лишь у единиц у них бывает изолированным, а чаще следует за немедленной реакцией, образуя "двойной" тип ответа. У 17* наряду с перечисленными реакциями возникает обструкция бронхов через 18-24 часа после провокации. 6). Провокация чаще всего положительная с разведением грибкового аллергена 1:10.

На II этапе уровень аллергенспецк.ического IgE к грибам в сыворотках больных определялся в 89 PACT и 11 реакциях ИФА в лаборатории аллергенов ГИСК им. Д.А. Тарасовича. Результаты выявили следующее. 1). Данные кожных тестов с грибковыми аллергенами подтверждаются результатами PACT в 44S: положительные - в 23*, отрицательные - в 89*. Тем самым продемонстрирована возможность возникновения в редких случаях ложноотрицательнах результатов кожных проб с аллергенами из плесени. 2). Данные провокационных тестов с грибковыми аллергенами поятверждаптся результатами PACT в 51*, положительные - в 24%, отрицательные - в 100%. Отсюда следует, что отрицательный результат провокации с грибковым аллергеном исключает клинически значимую аллергий к нену, что совпадает с мнением Mailing Н-J., (1986). 3). Результаты небольшого количества исследований ИФА с плесневыми грибами выявляют больший процент его совпадения с клиническими данными, чем PACT. Скорее всего это объясняется использование» одних и тех же подвидов грибов в аллергенах для теста ИФА, кожных и провокационных тестов.

Сопоставление результатов специфической аллергологической диагностики и клинических проявлений плесневой аллергии позволило выявить следупиее.

1). Еще раз подтвердить высокую информативность провокационного тестирования с грибковыми аллергенани при сопоставлении результатов кожного и провокационного тестирования в группах больных с различными моделями течения плесневой аллергии. Несмотря на одинаково высокую частоту положительных кожных тестов с грибами Alternaria и Cladosporlum у больных с сезонным и круглогодичным течением, повышенная чувствительность "шоковых" органов к этим грибам в провокационных тестах при сезонном течении встречается в 22,5 раза чаще, чем при круглогодичном, что подтверждает важную этиологическую роль грибов Alternarla и Cladoaporium в развитии сезонного течения плесневой аллергии.*Результаты кожных тестов, как показано, такой информации нам не несут.

2). Выделить в зависимости от иммунологических механизмов повышенной чувствительности к плесневым грибам 5 вариантов ответов кожи, бронхов и слизистой носа на грибковые аллергены. 1 вариант. Реагиновый характер кожной реакции (через 10-15 кинут) назального и бронхиального ответов при провокации (в пределах 1 часа), у 50% выявляется аллергенспецифический IgE к плесневым грибам. XI вариант. Резковырахенная немедленная реакция кожи у лиц молодого возраста, болеющих с детства, увеличивающаяся и превращающаяся к 5-6 часу в значительный отек, сохраняющийся несколько дней. При провокации немедленный ответ. Высокий титр аллергенспецифических 1йЕ к грибам практически у всех больных подтверждает реагиновый характер реакции. III вариант. "Двойная" реакция (немедленная и отсроченная) кожи, бронхов и слизистой носа с большей степенью выраженности немедленной реакции. Ведущуп роль реагинов подтверждает выявление аллергенспецифических 1«Е к грибам у 40% больных. IV вариант. "Двойная" реакция кожи и "шоковых" органов с большой степенью выраженности отсроченного ответа кожи (через 6-24 часа), бронхоэ и слизистой носа (через 2-12 часов). Аллергенспецифический 1гЕ к грибам практически не выявляется, что подтверждает преимущественное участие нереагиновых механизмов. V вариант. Поздний ответ

кожи, бронхов и слизистой носа (через 6-8 часов), сопровождающийся часто общими сннптомапи: слабостью, недомоганием, субфебрилитетом, го.югпэй болью, что указывает на иммунокомплексный механизм реакции. При сезонном течении плесневой аллергии чаще встречается 1,11 и III варианты, при круглогодичном - чаще 1,111 и IV, редко V, при круглогодичном течении с сезонным (летним) ухудшением - чаще III» IV, роа:е I и V.

В соответствии с задачей разработки дифференцированного подхода к специфическому и неспецифическому лечению больных с респираторной плесневой аллергией, 4 5 пациентам была проведена специфическая иммунотерапия (СИТ) аллергенами из плесневых грибов. Критериями отбора больных для СИТ служили: несомненный убедительный диагноз аллергии к плесневый грибам, поставленный на основе тщательно проведенной специфической диагностики, каждый результат которой оценивался по системе оценок 0, 1, 2 (отрицательный, сомнительный, убедительно положительный результат), предложенный в работе Mailing H-J., (1986), а также отсутствие общеизвестных противопоказаний для С1!Т. Из 45 человек женщин было 30, мужчин - 15, в возрасте от 16 до 54 лет, средний возряст - 34 года. У 36 пациентов заболевание проявлялось бронхиальной астной в сочетании с аллергическим ринитом, у двоих - только астмой, у 5 - аллергическим ринитом, у 2 - астматическим бронхитом и аллергическим ринитом. У 2 больных наряду с респираторными проявлениями наблюдалась хроническая рецидивирующая крапивница, обострявшаяся в апреле - мае и осень», у 1 больного - атопический дерматит. Из 38 больных бронхиальной астмой легкое течение было у 12, средней тяжести - у 25, у одного - тяхелое течение. У 22 человек течение заболевания было сезонным, у 13 - круглогодичным, у 10 - с сезонным (летним) ухудшением на фоне круглогодичного течения. СИТ подкожным методом получили 38 пациентов, пероральнып - 7. Один курс СИТ грибковыми аллергенами получили 29 пациентов, 2 курса - 7 пациентов, 3 курса -2 пациента.

Результаты СИТ аллергенами из плесневых грибов оказались следующими: 25 пациентов (55%) пролечено с улучшением, 12 человек (27%) - без изменений, 8 больных (18%) - с ухудшением. При ана-

лизе эффективности СИТ по группам больных налицо высокая эффективность при сезонном течении: 82% - с улучшением, причем 77% - с от-личнын и хорошим результатом; 14% - без изменения и 4% - с ухудшением. В группах больных с круглогодичным течением и с сезонным (летним) ухудшением на фоне круглогодичного течения этот метод лечения оказался малоэффективным: с улучшением 31% и 30% соответственно. в основном, с удовлетворительным эффектом; без изменений

- 38% и 40%; с ухудшением - 31% и 30%. Лри^подкожном введении грибковых аллергенов эффективность СИТ оказалась выше: с улучшением - 61%, без изменения - 23%, с ухудшением - 1SS, при оральном

- 29%, 42%, и 29% соответственно. Пациентам с преимущественно ре-агиновыми реакциями, т.е. 1,11 и III выделенными нами иммунологическими вариантами, достаточным было проведение предсезонных 5-7 месячных курсов СИГ. Лицам, у которых в формировании иммунологического ответа на грибковые аллергены наряду с реагиновыми, широкое учвстие принимают и нереагиновые механизмы, более эффективным оказался длительный (около года) курс лечения. Для достижения стойкого эффекта необходимо проведение 2-3 курсов СИТ аллергенами из плесневых грибов в течение 2-3 лет подряд.

Улучшение выражалось в облегчении симптомов заболевания при обострении, сокращении сроков обострения, в существенном уменьшении количества используемых медикаментов: эуфиллина, В-агонистов, кортикостероидов, интала, или в отсутствии необходимости их использования. Повторный контроль чувствительности "шоковых" органов и кожи к грибковому аллергену, которым проводилась СИТ, продемонстрировал одно - двукратное снижение степени немедленной чувствительности "шоковых" органов вплоть до отрицательной реакции, особенно после 2-3 курсов СИТ, а также уменьшение выраженности немедленной кожной реакции у больных, пролеченных "с улучаением". Изменение "поздних" органнвх и кожных реакций у этих больных оказалось не столь однозначным: у части они остались без изменений, у чзсти

- уменьшились, частично - возросли.

Выделены факторы "риска" возникновения осложнения и неудачного исхода СИТ, т.е. относительные противопоказания: 1) круглогодичное течение плесневой аллергии, особенно если дома имеется рост

плесени (1 этаж, сырая квартира, деревянный дон и др.); 2) чаще это больные с IV и v иммунологическим« вариантами с более выраженной степенью "поздней" обструкции» т.е. преимущественно с нереаги-новыми механизмами аллергической реакции на грибы; 3) аспириновая астна; 4) тяжелое течение бронхиальной астмы.

В ходе СИТ аллергенами из плесени у 60% больных возникали синдронные реакции немедленные или "поздние". Для предупреждения их необходин правильный выбор начального разведения аллергена для лечения исходя из степени чувствительности "шоковых" органов, схемы и кратности введения'аллергена, а также своевременное назначение препаратов интала, дитека. задитена, тинсета. Повторные общие реакции, возникающие в редких случаях, сопровождающиеся недомоганием, субфебрилитетом, слабостью, головной болью, артралгией, бронхоспазмом через 6-8 часов после введения грибковых аллергенов и свидетельствующие об иннуноконплексных осложнениях, требупт отмены этого вида лечения. Местные реакции наблюдаются в основном у лиц со II клинико - иммунологическим вариантом и предотвращаются •антигистаминными препаратами.

Элиминация, как метод специфической терапии аллергических заболеваний, является методом выбора у больных с круглогодичным течением плесневой аллергии, обусловленной проживанием или работой в условиях роста плесени и/или высокой концентрации плесневых спор в помещениях. Наиболее эффективным является смена жилья или работы. Нерв частичной элиминации (ремонт) и СИТ у таких больных малоэффективны.

Подход к неспецифической терапии должен быть также дифференцированным в зависимости от клинико-инмунологических особенностей аллергии к плесени. При сезонном течении и преимущественно реаги-новом ответе бывает достаточным назначение В-агонистов, препаратов интала и кетотифена на период максимального спорообразования. Круглогодичное течение, а также участие нереагиновых механизмов требуют применения в лечении дополнительно местных кортикостеро-идоп и препаратов ксантинового ряда.

В заключении хотелось бы изложить наш взгляд иа формулировку диагноза бронхиальной астмы, обусловленной аллергией к плесневым

грибам. Как показано s работе, при плесневой аллергии ведущим иммунологическим механизмом повыиенной чувствительности являете ре-агиновый. Однако по принятой в нашей стране классификации бронхиальной астмы, при аллергии к плесневым грибом в диагноз должна выноситься инфекциокно - аллергическая форма заболевания. Такая трактовка ориентирует практических врачей на соответствующие методы ведения и лечения больных, существенно отличавшиеся от таковых при атопическоЯ форме. В связи с этик,-''нам кажется целесообразным до окончательного ресения вопросов классификации бронхиальной астмы, в тех случаях, когда аллергия к плесневым грибам обусловлена в основном реагиновыми механизмами, форму бронхиальной астмы указавать, как агопическув. Это позволит врачам более грамотно проводить лечение таких пациентов.

ВЫВОДЫ

1. Плесневые гриба вызывают сенсибилизации и возникновение бронхиальной астмы и аллергического ринита. У 55* обследованных аллергия к плесоня сочетается с сенсибилизацией другими видами аллергенов: домавней пыль» (у 47Х), бяб-иотечной пыльп <у 1SX), пыльцой (у 24*), эпидерпалышмм аллергенами (у 7%). Клиническая картина плесневой аллергии является ведущей и определяет тяжесть заболевания.

2.. В специфической диагностике грибковой аллергии наиболее надежными и информативными являются данные аллергологического анамнеза и клиники, подтвержденное провокационными тестами (ингаляционными и назальнкии), результаты которых совпадают с данными коянах проб в 53*, PACT - в 51%.

3. Имеется 5 вариантов ответов кожи, бронхов и слизистой носа на грибковые аллергена в зависимости от иммунологических механизмов повышенной чувствительности к плеснеьым грибам.

I вариант. Реагиновий характер кожней пробы, назального и бронхиального ответа при провокации через 10-15 минут (возможно в пределах часа).

II вариант. Резковыраженная немедленная реакция кожи у лиц молодого возраста, болевших с детства, увеличивавшаяся и переходящая к 4-6 часу в отек, сохраняющийся несколько дней. При провокации немедленный ответ. Высокий титр аллергенспецифическнх IgE к грибам подтверждает реагмновый характер реакции,

■III вариант. Двойная реакция кожи, бронхов и слизистой носа с большей степенью выраженности немедленной реакции.

IV вариант. Двойная реакция кожи, бронхов и слизистой носа с большей степенью выраженности "позднего" ответа кожи <6-24 часа) и шоковых органов (2-12 часов), что указывает на широкое участие не-реагиновых механизмов.

V вариант. Иммунокомплексный механизм реакции: поздний ответ кожи (от 6 до 24 часов), бронхов и слизистой носа (6-8 часов), сопровождающиеся общими симптонани.

4. В зависимости от сезонности проявлений болезни выделены 3 модели течения респираторной плесневой аллергии: а) сезонное течение (август - сентябрь), у 52% больных выявляются аллергенспецифи-ческие IgE к грибам; б) круглогодичное течение, связанное с постоянным контактом с аллергенами плесени, аллергенспецифический IgE выявляется у 12« больных; в) круглогодичное течение заболевания с усилением симптомов летом, в начале осени, аллергенспецифические IfiE выявляются у 20% больных.

5. Специфическая иммунотерапия (СИТ) при грибковой бронхиальной астме и аллергическом рините является эффективные методом лечения. Эффект зависит от иммунологического варианта аллергии на грибы и соответствующей ему модели течения болезни: а) при сезонной модели СИТ эффективна у 82% больных; б) при круглогодичной - у 31%; в) при круглогодичном течении с ухудаенмен в летнее.время - у эо%.

6. Неспецифическая терапия больных: а) с сезонным течением включает назначение препаратов динатриевого хроногликата и В-аго-нистов (как вариант, препарат Дитек), при недостаточном эффекте сочетающихся с ингаляционными кортккостероидани со второй половины лета до конца октября, иногда в апреле; б) при круглогодичной течении для поддерживающей терапии эффективны ингаляционные кортико-

стероиды с В-агонистаии и теофиллином, реяо препараты динатриевого хромогликата, а в периоды резкого обострения показаны короткие курсы системных кортикостероидов! в) при круглогодичном течении с ухудшением в летнее время максимальное назначение профилактических и поддерживающих симптоматических средств показано в летне-осенний период.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ X. Спецу^и'юскапдиагностикароспи роторной анергии к плесени-

1. Необходимо думать об аллергии к плесени у больных с обострениями бронхиальной астмы и аллергического ринита в теплое время года, особенно в августе - сентябре и с круглогодичными симптомами заболевания при проживании или работе в условиях повышенной концентрации плесени. При обострении заболевания в сырую погоду, туман, а также в деревянных, сирых помещениях, в лесу, у водоемов, при работе с овощами и землей, при непереносимости пищевых продуктов, сояерззяих дроиевае и плесневые грибы также необходимо подозревать аллергии к плесени. При отсутствии эффекта элиминации и неэффективности специфической иммунотерапии у больных с аллергией к домашней пыля, при продолжении симптомов заболевания у больных с пвльцевой аллергией вне сезона палинации и неэффективности СНГ пыльцой, тахяе зозноана аллергия к плесени.

2. Внугрикокнае тести с грибковым« аллергенами чаще выявляют немедлемшй или двойной ответ кожи (через 10 - 15 минут и 4 - 24 часа), у 40% сочетающийся с синдроннымм реакциями, в связи с чен необходимо контролировать кожную и синдроиную реакции в эти интервалы времени. Отрицательные результаты кожных тостов не исключают аллергию к плесени.

3. Провокации с грибковыми аллергенами можно начинать с назального теста, но при отрицательных результатах и несомненных дзнних кдкннхи необходимо проведение ингаляционного теста. Как ингаляционная, так и назальная провокации во время их проведения и в течение 12 часов после окончания требупт объективного контроля,

контроля ПГН или ФВД| так как характерной является наряду с изолированной немедленной реакцией, двойная реакция шоковых органов (в течение часа и через 2-12 часов)• Провокации с грибковыми аллергенами можно не проводить в случаях сочетания убедительных данных анамнеза и клиники 1) с положительными результатами кожных тестов, РАСТ и/или ИФА и, 2) с положительной кожной и органной реакцияни на внутрикожнов введение грибкового аллергена. Отрицательный результат ингаляционной провокации исключает аллергии к этому виду плесени.

4. В специфической диагностике грибковой аллергии наиболее оправдано применение РАСТ и ИФА для выявления аллергенспзцифичсс-ких IgE к плесени.

5. Для диагноза плесневой аллергии наиболее информативными и достаточными являются данные анамнеза и клиники, подтвержденные положительной провокацией.

IX. Лечение респираторной плесневой аллергии

Тактика лечения определяется моделью течения респираторной аллергии к плесени и ее клинико - иммунологическим вариантом.

1. При сезонном течении и преимущественно реагиновом механизме повышенной чувствительности к плесневым грибам методом выбора является специфическая иммунотерапия. Чане всего выявляется аллергия к грибам Cladosporiun и/или Alternarla, реже - к Candida. В ходе СИТ подкожное* введение грибковых аллергенов желательно проводить с декабря - января до июля - августа. Начальная доза, схема и кратность введения аллергенов определяются степеньи повышенной чувствительности больного к грибковый аллергенам и переносимостью лечения. Ориентировочная схема СИТ аллергенами из плесени приводится в приложении. Стабильный эффект достигается проведением 2 -3 курсов СИТ подряд (ежегодно). Для предупреждения органных реакций целесообразно назначение препаратов динатриевого хромогликата и кетотифена, уменьшение кратности инъекций. СИТ противопоказана: 1) при возникновении иммунокомплексных реакций (поздняя реакция бронхов через 6 - 8 часов, сопровождающаяся общими симптомами:

Схена подкогного введения грибковых аллергенов.

разведешь доза аллергенов (мл)

. д ппопгоипо

ал .ли у 1спин I вариант II вариант

N 1 -7 0.1 0.1

10 0.3 0.3

0.7 0.5

0.7

0.1 0.1

N 2 -б 0.3 0.3 .

10 0.7 0.5

0.7

0.1 0.1

N 3 -5 0.3 0.3

10 0.7 0.5

0.7

0.1 0.1

N4 -4 0.3 0.3

10 0.7 0.5

0.7

0.1 0.1

!! 5 -3 0.3 0.2

10 0.5 0.3

0.7 0.4

0.5

О.в

0.7

0.8

0.1 0.1

N 6 -2 0.2 0.2

10 0.3 0.3

0.4 0.4

0.5 0.5

0.6 0.6

0.7 0.7

0.8 0.8

0.1 0.1

Н 7 -1 0.2 0.2

10 0.3 0.3

0.4 0.4

0.5 0.5

0.6 0.6

0.7 0.7

0.8 0.8

Инъекции вводили амбулатории 3 раза б недели, в стационаре еаедневно по

1 инъекции.

Аибулаторно 2 раза в недела, или 1 раз в недела.

1 раз в недела

Начальные разведения аллергена N1 или N2 или N3 определяли в зависимости от порога чувствительности "иокового" органа. Если провокационный тест был положительным в разведении 1:100. то СИТ начинали с разведения НИ10-?),1:10-Н2(10-6).1:1- с разведения N3(10-5).При хорошей переносимости - I вариант.при возникновении вырааенных синдромных реакций-11 вариант.

субфебрилитетом, головной боль», слабостью, болями в суставах), 2) при тяжелом течении бронхиальной астмы, 3) при аспириновой бронхиальной астие.

Неспецифическая терапия проводится при невозможности специфического лечения и включает применение препаратов динатриевого хро-ногликата, В-агонистов (как вариант препарат дитек), кетотифена, при необходимости - местных кортикостероидов в период максимального спорообразования.

2. При круглогодичном течении аллергии к плесени, обусловленном проживанием или работой в условиях высокой концентрации плесневых грибов, необходима полная элиминация, т.е. снена бытовых или профессиональных условий на нормальные, либо частичная элиминация (устранение источников плесени). СИТ малоэффективна, показана в начале заболевания при легком течении бронхиальной астмы и реаги-новых механизмах повышенной чувствительности к грибам. Неспецифическая терапия включает назначение поддерживающих средств: В-агонистов, препаратов ксантинового ряда в сочетании с препаратами динатриевого хромогликата и ингаляционными кортикостероидами. В период резкого обострения необходимо лечение в условиях стационара с применением системных кортикостероидов.

3. При круглогодичном течении с летним ухудшением тактика лечения такая же как при круглогодичном течении. СИТ "сезонными" грибами возможна после элиминационных мероприятий больным с преимущественно реагиновыми механизмами повышенной чувствительности к плесени. Максимальное назначение профилактических и симптоматических препаратов необходимо в летне - осенний период.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Рошаль Н.И..Алпатова Н.К. Роль условно-патогенных грибов в развитии аллергических болезней // Актуальные вопросы медицинской микологии. - Л., 1987. - с.10.

2. Фрадкин В.А..Лодинова Л.П.,Рошаль Н.И..Алпатова Н.К., Иванов В.Г. Диагностика сенсибилизации к условно-патогенным грибам

ин виво и ин витро у больных аллергическими заболеваниями // Иммунология. -1989. , от 29.11, Д-8822•

3. Алпатова И.К. Факторы внешней среды,способствующие возникновению микогенной сенсибилизации и развитию аллергических заболеваний //Проблемы региональной аллергологии.-Таикент. 1989. -С.14

4. Горячхина Л .А. .Алпатова 1!.К. .Ненашева H.H. Клиническая оценка зффективности препарата беклокорт при различных формах бронхиальной астмы и аллергического ринита //Новости фармации и медицины.-1983.-Н5.-С.10-14

5. Фрадкин В.А.,Лодииова Л.И..Роваль Н.И..Алпатова Я.К., Иванов В.Г. Оценка аллергии к условно-патогенным грибам // Лабораторное дело.-1990. N8.С.51-54

в. Ропаль Н.И..Фрадкин В.А..Алпатова Н.К. Сенсибилизация во-дорослпии у больных бронхиальной астмой // Аллергические заболевания у детей: Тез. всесовэ. жонф. - 1991. с. 154

35-100 ЦШ