Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-иммунологическая характеристика детей групп риска по развитию локального туберкулеза

На правах рукописи

ТЮЛЬКОВА ТАТЬЯНА ЕВГЕНЬЕВНА

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕТЕЙ ГРУПП РИСКА ПО РАЗВИТИЮ ЛОКАЛЬНОГО ТУБЕРКУЛЕЗА

14.00.09 - педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Тюмень 2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Тюменской государственной медицинской академии Министерства здравоохранения РФ

Научный руководитель: заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук,

профессор Кашуба Эдуард Алексеевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Олехнович Владимир Мечиславович

доктор медицинских наук,

профессор Волкова Антонина Васильевна

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Омская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения РФ

Защита состоится 3 декабря 2004г. в 9 часов на заседании Диссертационного совета Д 208.101.01 ГОУ ВПО Тюменской государственной медицинской академии МЗ РФ (625023 г. Тюмень, ул. Одесская 54)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тюменской государственной медицинской академии

Автореферат разослан «

2004г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Фролова О.И.

- ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы. Тюменская область занимает одно из ведущих мест по заболеваемостью туберкулезом. (В.А. Аксенова, 2002 г.) На это оказывает влияние ряд причин тяжелые социально-экономические условия, появление «новых» слоев населения, способствующих распространению инфекционной патологии и т.д. Наиболее восприимчивым к M. tuberculosis является детское население. В 1989 г. заболеваемость туберкулезом была 7,4 на 100 тыс. детского населения, в 2000 г. - 17,8 на 100 тыс. населения (В.А. Аксенова, 2002 г.). Особую группу составляют подростки из-за особенностей функционирования нейро-иммунно-эндокринной системы.

На сегодняшний день основным методом массового профилактического обследования детского населения по поводу туберкулезной инфекции по-прежнему остается туберкулинодиагностика (В.М. Сухов, 2002г., Флетчер И.И., 2002г.). Проведенные исследования доказывают, что выявление активных форм туберкулезной инфекции по данным туберкулиновых проб осуществляет крайне редко (Барышникова Л.А., Сухов В.М., 2001г.).

В течении ряда лет кожная чувствительность к туберкулину может оставаться неизменной и (или) имеет тенденцию к увеличению, что расценивается фтизиатрами как тубинфицирование и такие дети, как правило, не подлежат диспансерному наблюдению. Монотонное увеличение туберкулиновых проб и отсутствие специфических клинических проявлений первичной туберкулезной инфекции не вызывает настороженности и у педиатров. Вообще, в последнее время появилась тенденция к увеличению размеров папулы кожной чувствительности на туберкулин, в том числе на фоне неспецифических и аллергических заболеваний (Грачева Р.П. и др. 1990г., Урсов И.Г. и др. 1999г., Гусева Е.М., Ефимова Э.П. и др.2001г.). В связи с этим объясняется актуальность изучения клинико-иммунологических особенностей при инфицировании МБТ.

Формирующийся при туберкулезе иммунитет является клеточно-гуморальным (М.Н. Ломако, 1999г, А.Н. Маянский, 2001 г). Не только МБТ вызывают супрессирующее действие на иммунную систему, но и туберкулезная инфекция может развиваться на фоне уже имеющегося иммунодефицитного состояния, выраженность которого зависит от сопутствующих заболеваний и конституциональной предрасположенности ребенка.

Таким образом, широкая распространенность туберкулезной инфекции, полиорганность повреждений, вероятность длительного персистирования возбудителя и риск развития локального туберкулеза у лиц с латентнотекущей инфекцией свидетельствуют об актуальности избранной проблемы для современной медицины.

Цель исследования: Выявить клинико-иммунологических особенности

у детей в группах с различными проявлениями туберкулезной инфекции и на

основании этого определить диагностические крптарпп гигка развития

--------- "t>HAf 1

туберкулеза.

рос НАЦИОНАЛЬНАЯ| БИБЛИОТЕКА СПет*й»г()<Э(

ОЭ Ш] «О «А

Задачи исследования:

1. Изучить особенности иммунопатогенеза у больных туберкулезом органов дыхания.

2. Определить иммунный профиль в группе детей с монотонным изменением туберкулиновой чувствительности (тубинфицированных).

3. Изучить иммунореактивность у детей, впервые инфицированных МБТ (вираж).

4. Изучить иммунный статус у детей, имеющих гиперэргическую чувствительность к туберкулину.

5. Выделить наиболее значимые клинико-иммунологические критерии, предшествующие развитию локального туберкулеза.

Научная новизна

Проведенный анализ клинико-иммунологических особенностей туберкулезной инфекции у детей показал определяющее влияние преморбидного фона на клинические проявления и прогноз ТИ. Впервые изучены иммунопатогенетические особенности у детей групп риска по развитию туберкулеза («вираж» - т.е., инфицированные, длительностью до года; инфицированные более года с положительной реакцией при введении туберкулина и дети, имеющие гиперэргическую чувствительность к туберкулину). Уточнены лабораторные иммунологические параметры, характеризующие иммунную систему болеющих туберкулезом органов дыхания детей в климатоэкологической обстановке юга Западной Сибири. В результате сравнительного анализа выделены наиболее значимые клинико-иммунологические параметры, предшествующие развитию локального туберкулеза и обоснована целесообразность проведения индивидуальной иммунореабилитации детей из группы риска по туберкулезу.

Практическая значимость

В итоге проведенных исследований показано, что гиперэргическое усиление кожной туберкулиновой чувствительности может быть признаком дезорганизации иммунной системы. Установлены особенности функционирования иммунной системы у детей групп риска с измененной чувствительностью к туберкулину и больных туберкулезом. Разработаны прогностические критерии неблагоприятных исходов при различных проявлениях туберкулезной инфекции.

Положения, выносимые на защиту:

1. Манифестация туберкулезной инфекции сопровождается нарушением баланса ТЫ (y-INF) - зависимого и Th2 (IL-4) — зависимого иммунитета.

2. При туберкулезной инфекции имеют значение следующие иммунолабораторные показатели: число эозинофилов, лимфоцитов, моноцитов и экспрессия СБ54+-рецептора на мембране лимфоцитов, СОГ4*-рецегггора на мембране моноцитов, уровни Ig E, y-INF, IL-4.

3. Гиперэргическая реакция на туберкулин у детей в большей степени отражает реактивность иммунной системы и предрасположенность к аутоиммунной патологии и в меньшей степени свидетельствует об активации туберкулезной инфекции.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены в практику Городского лечебно-профилактического учреждения Тюменской области «Центр охраны материнства и детства», ГЛПУ ТО «Областной противотуберкулезный диспансер», учебный процесс Тюменской и Уральской государственных медицинских академий.

Основные положения диссертации доложены на Международном симпозиуме «Медицина и охрана здоровья» (Тюмень, 2002г); VII Всероссийской конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (С-Петербург 2003г); Ш съезде иммунологов Урала (Екатеринбург, 2004), "Ш Всероссийской конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (С-Петербург 2004 г);

Работа апробирована 8 октября 2004 года на совместном заседании проблемной комиссии «Вопросы охраны материнства и детства», кафедры инфекционных болезней с курсом детских инфекций, иммунологии и аллергологии и кафедры туберкулеза ТюмГМА.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 23 печатные работы, в том числе в центральной печати «Проблемы туберкулеза» №3, 1999г., «Аллергология, иммунология», 2004г, «Научный вестник», 2004г.

Структура и объем диссертации

Диссертация содержит 103 страницы машинописного текста и состоит из введения, обзора литерахуры, описания, объема клинических наблюдений и методов исследования. 3-я глава посвящена результатам собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов. Имеются выводы, практические рекомендации и библиографический указатель литературы, включающий 184 отечественных и 49 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 33 таблицами, 6 диаграммами и 8 рисунками.

Работа выполнена на кафедре инфекционных болезней с курсом детских инфекций, иммунологии и аллергологии Тюменской государственной медицинской академии.

Исследование проведено в период с октября 2000 по декабрь 2003 г.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе обобщены результаты наблюдения и обследования 223 детей с различными проявлениями туберкулезной инфекции. Группы были сформированы на основании приказа МЗ РФ №109 от 21 марта 2003 г, по

совокупности результатов эпидемиологических, клинических данных, результатов лабораторного и бактериологического обследования, пробы Манту с 2ТЕ, Р-обеледования ОГК ребенка и его окружения:

1 - со стойкой (на протяжении 3-5 лет) сохраняющейся реакцией на туберкулин с инфильтратом 10 мм и более. Т.е., дети этой группы соответствовали диагнозу «тубинфицированные» (п=93), с исследованием иммунологического профиля у 38 пациентов (40,8%), чей средний возраст составил 11,7±3,09г.

2 - «вираж» туберкулиновой пробы - ранний период ПТИ без симптомов туберкулезной интоксикации и локальных изменений, (п=43). Исследование иммунологического профиля проведено у 33 пациентов (76,7%), чей средний возраст составил 12,09+2,9 г.

3-е гиперергической реакцией на туберкулин при определении размера папулы 17мм и более, (п=25) с исследованием иммунологического профиля у 23 пациентов (92,0%), чей средний возраст составил 12,27+3,05 г. 4 - больные инфильтративным туберкулезом легких в активную фазу развития процесса (п=62). Иммунологическое обследование проведено у 48 пациентов (77,4%), чей средний возраст был 14,0+2,33 г. В этой группе сравнение иммунологических показателей проводилось в зависимости от наличия поствакцинального кожного знака, уровня ПТАТ, концентрации TNF-a.

Отбор больных осуществлялся методом случайной выборки. Контрольную группу сравнения иммунологических параметров составили 15 пациентов соответствующего возраста (12,7+2,3г.) и пола, не болевшие в течение последних 6 месяцев и не имеющие в анамнезе рецидивирующих или хронических воспалительных процессов и аллергических заболеваний.

Для достижения цели и решения поставленных задач в работе применены следующие методы исследования:

1. Детализация жалоб, тщательный сбор анамнеза, объективный осмотр;

2. Для выявления клинико-анамнестических признаков иммунной недостаточности до заболевания была использована «Карта выявления иммунной недостаточности у детей при иммуноэпидемиологическом обследовании», предложенная Институтом Иммунологии МЗ РФ.

3. Для выявления дефектов функционирования иммунной системы и установления степени их выраженности использовали комплекс иммунологических тестов 1 и 2 уровней (Фримель Г. 1987): общий анализ крови с лейкоцитарной формулой; иммунофенотипирование лимфоцитов (Лф) с помощью моноклональных антител (Сорбент Лтд, г. Москва) к молекулам CD3+, CD4\ CDS*, CD20+, CD 16+, а также к дифференцировочным антигенам (CD5+, CD7+), к маркерам активации (CD25+, HLA-DR+) и адгезии (CD54+, CD1 lb+), к рецептору пролиферации (CD71+) и проапоптотическим молекулам (CD95+), рецепторы к иммуноглобулину IgE (CD23+), а также определялись рецепторы к липополисахаридам на мембранах моноцитов (CD14+) (Блиндарь В.Н. с соавт.,1994). Концентрацию сывороточных иммуноглобулинов определя-

ли методом радиальной иммунодиффузии по Манчини (1965). Уровень общего сывороточного IgE исследовали методом ИФА. Определение уровня циркулирующих иммунных комплексов осуществлялось методом солюбилизации с полиэтиленгликолем разной концентрации (Ю.А. Гриневич, А.Н. Алферов 1981). Фагоцитарную активность нейтрофилов с латексом определяли методом М.А. Фроловой с соавт. (1972), степень завершенности фагоцитоза - по формуле СЗФ= ФШ207ФП30'*100 (в ед). Исследование метаболической активности нейтрофилов оценивали в спонтанном и стимулированном тесте с нитросиним тетразолием (Шубич М.Г., Медникова В.Г., 1978; Park В. et al.,1968). Концентрацию цитокинов (IL-ip, IL-2, IL-4, INF-y, TNF-a) в сыворотке крови пациентов определяли методом ИФА («Протеиновый контур», СПб). Противотуберкулезные антитела к Micobacterii tuberculosis исследовали в сыворотке пациентов в разведении 1\100 методом ИФА на аппарате «Эфос», используя реактивы «Вектор-Бест», г. Новосибирск.

4. Полученные в ходе исследования данные статистически обработаны на персональном компьютере IBM Pentium IV с помощью пакета прикладных программ "Microsoft Excel 97", БИОСТАТИСТИКА для Windows v.4.03 [С.Гланц, 1999]. В ходе исследования мы использовали основные статистические характеристики: среднее (М), стандартное отклонение среднего (5) и стандартную ошибку доли . Проверка нормальности распределений производилась визуально на вероятностной бумаге и наблюдавшаяся близость экспериментальных точек к прямой позволила не отвергать гипотезу о нормальности распределения. Проверка гипотезы о равенстве двух средних проводилась с помощью t-критерия Стьюдента. В случаях множественных сравнений использовали поправку Бонферрони.

- За статистически значимые различия принимался уровень значимости р<0,05. Для сравнительного анализа иммунного статуса у детей групп риска были применены методы, предложенные Земсковым A.M. с соавт. (1995), которые включали: вычисление степени иммунных расстройств; составление формул иммунных нарушений с использованием коэффициента диагностической ценности.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Исследуя особенности преморбидного состояния у детей с измененной туберкулиновой чувствительностью в раннем возрасте, установлено, что в группе с ГЭ реакцией на туберкулин 20,0+8,0% детей реагировали на календарные профилактические прививки, кроме БЦЖ, синдромом интоксикации, повышением температуры, кожными высыпаниями. В других группах подобные явления имели единичный характер (4,8+2,2%, 3,4+2,8%, и 1,6+1,6%, соответственно, р<0,05). Исходя из этого, можно предположить, что реакции на вакцинные препараты могут иметь дети, предрасположенные к гиперэргической реакции на любые раздражители, в том числе, на туберкулин.

При оценке иммунокомпроментированности выявлено, что иммунопатологические синдромы встречались чаще у детей с монотонным ИТЧ (р<0,05) (рис.1). Достоверных отличий между другими группами риска (вираж, ГЭ на туберкулин) относительно группы с ТОД не обнаружено (р>0,05).

В структуре клинических проявлений иммунной недостаточности чаще отмечался инфекционный синдром, регистрируемый во всех описываемых группах с одинаковой частотой (р>0,05). Аллергический синдром встречался у большего числа пациентов в группах риска: с монотонным ИТЧ и виражем туб.проб в сравнении с больными туберкулезом (р<0,001 и р<0,005) (рис.1). Проявления аутоиммунного синдрома выявлены только у детей, имеющих ГЭ реакцию на туберкулин (р<0,05).

Ти Вираж ПЭ ТОД

О Инфекционный синдром ■ Аллергический синдромм

□ Аутоиммунный синдром ОБез клинических проявлений ИН

Рис. 1 Структура иммунопатологических синдромов при разных проявлениях туберкулезной инфекции

В ходе исследования выявлено, что группы с монотонным ИТЧ и виражем туб.проб по частоте клинических проявлений ИН были идентичны друг другу: инфекционный и аллергический синдромы встречались в равном проценте случаев (рис.1).

У детей с ГЭ реакцией на туберкулин инфекционный, аллергический синдромы обнаруживались с той же частотой, что и в других группах риска (р>0,05). Наличие проявлений аутоиммунного синдрома, выявляемых только в этой группе детей, делает ее отличной от других изучаемых групп.

В современных условиях массовой вакцинации БЦЖ, аллергизации организма, неблагоприятной климато-экологической обстановки происходит патоморфоз туберкулезной инфекции: чаще регистрируются «малые» формы болезни, не определяемые современными лучевыми методами диагностики (Яворский К.М.,1998, Позднякова А.С., 1999, Губкина М.Ф. с соавт., 2002)

Анализ клинических проявлений туберкулезной инфекции в каждой изучаемой группе выявил признаки неспецифической интоксикации.

Основным отличием было острое начало (20,9+5,0%) и наличие аускультативной (25,8+5,6%), Р-логической (100%) симптоматики, регистрируемое у больных туберкулезом..

Группа детей с монотонным ИТЧ и больные туберкулезом по данным клинической симптоматики отличались по наличию жалоб на кашель (5,3+2,2% и 38,7+6,2%, р<0,001) и снижение аппетита (18,3+4,0% и 30,6+5,9%, р<0,01), которые у детей с монотонным ИТЧ отмечены значительно реже. Жалобы на субфебрилитет предъявляли одинаковое количество детей в группе с монотонным ИТЧ и больных ТОД (5,3+2,2% против 6,4+3,1%, р>0,05). Катаральный синдром выявлен у трети пациентов каждой группы (28,0+4,7% и 38,7+6,2%, р>0,05). Частота встречаемости симптомов интоксикации в обеих сравниваемых группах была одинаковой (51,2+7,6% против 40,3+6,2%, р>0,05): слабость определялась у трети пациентов (35,5+5,0% и 37,0+6,1%, р>0,05), чуть реже утомляемость (18,3+4,0% и 27,4+5,7%, р>0,05) и потливость (15,1 +3,8% и 17,7+4,8%, р>0,05). Лимфаденопатия, как признак наличия очагов хронической инфекции, обнаруживалась у большего числа тубинфицированных (81,7+4,0% против 53,0+6,3% у больных ТОД, р<0,005).

Жалобы на затяжной кашель дети в группе с виражем предъявляли значительно реже, чем больные туберкулезом (18,6+5,9% и 38,7+6,2%, р<0,05). Синдром интоксикации у них отмечался с одинаковой частотой (30,2+7,0% против 40,3+6,2%, р>0,05). Такие симптомы неспецифической интоксикации как головная боль, слабость, утомляемость, снижение аппетита, усиленное потоотделение по частоте встречаемости не различались между группами. Лимфаденопатия при вираже туб.проб определялась с такой же частотой, что у больных туберкулезом (72,1 +6,8% против 53,0+6,3%, р>0,05). Гепатомегалия при осмотре была обнаружена в таком же проценте случаев, что и при ТОД (4,6+3,2% и 4,8+2,7%, соответственно, р>0,05).

В группе детей, имеющих ГЭ реакцию на туберкулин, жалобы на кашель продолжительностью от 2 недель до 12месяцев предъявляли реже, чем в группе больных ТОД (12,0+6,5% против 17,7+4,8%, р<0,05). Проявления катарального синдрома у детей из группы риска были в виде гиперемии зева (36,0+9,6% против 17,7+4,8%, р>0,05) и гипертрофии миндалин (8,0+5,4% и 1,6+1,6%, р>0,05), что не отличалось от группы больных ТОД. Синдром интоксикации выявлялся реже у детей с ГЭ реакцией на туберкулин (24,0+8,5% против 40,3+6,2%, р<0,05). В этой группе детей периорбитальный и\или периоральный цианоз, выявляемый почти в половине случаев (48,0+10,0%,) и бледные кожные покровы, выявляемые в 44,0+9,9% случаев, встречались реже, чем при ТОД (р<0,01 и р<0,05, соответственно). Увеличение периферических лимфатических узлов (72,0+9,0% и 53,0+6,3%, р>0,05) и гепатомегалия (12,0+6,5% и 4,8+2,7%, р>0,05) были обнаружены у равного количества детей среди группы с ГЭ и больными ТОД.

Таким образом, на основании клинических проявлений туберкулезной инфекции и наличия иммунопатологических синдромов у детей с

монотонным ИТЧ и виражем туб.проб доказано, что эти две группы имеют признаки латентной туберкулезной инфекции. Группа детей с гиперэргической реакцией на туберкулин менее всего похожа на другие описываемые группы риска и больных ТО Д.

Достаточно условный подход к состояниям «тубинфицирование», «вираж» и гиперэргическая чувствительность к туберкулину за которыми, тем не менее, кроется морфологический субстрат туберкулезной инфекции без выраженных клинических проявлений, требует детализации: как изменяется иммунная система при вышеназванных состояниях. В результате собственных исследований проведена оценка лабораторных иммунных характеристик у детей каждой группы с изменением туберкулиновой чувствительности относительно больных локальным туберкулезом.

В сравнении с нормативными иммунными показателями детей г.Тюмени соответствующего пола и возраста, установлен ряд отличий в иммунных характеристиках у детей, больных туберкулезом органов дыхания.

Нф.%

ЦИК 3.5% ' ЧфЛ СЭФ Лф%

НСТ спонт А 1 Ми

Рис.2 Особенности иммунной системы у больных туберкулезом

При изучении иммунного профиля у больных туберкулезом регистрировалось отсутствие усиления экспрессии СО 14+-рецептора при нормальном уровне Мц, которое мы связали с попыткой организма ограничить проникновение МБТ и препятствовать их дальнейшему размножению внутри клеток. Установленная нами нейтропения (р<0,01) у больных туберкулезом относительно группы здоровых, способствовала изменению фагоцитарных и иммунногенных свойств моноцитов\макрофагов, что в свою очередь, приводило к усилению процессов презентации антигена лимфоцитам, что подтверждалось повышением экспрессии HLA-DR-рецептора (р<0,05) в сочетании с увеличением СО25+-Лф (р<0,05). Несмотря на это, нами зарегистрирована низкая концентрация Ш-2 (р<0,05), и как

следствие этого - нарушение процессов активации: снижена экспрессия рецептора пролиферации СБ71+ (р<0,001), маркеров ранней активации СБПЬ (р<0,005) и 1САМ-1 (р<0,005). В ходе нашего исследования нами отмечено повышение концентрации 1КЫ-у (р<0,001) и 1Ь-1 (р<0,01), способствующие привлечению в очаг инфекциичТЫ-Лф (р<0,001). Причем, 1Ь-1 (р<0,01) участвовал в активации не только клеточного, но и гуморального пути ИО. Установлено, что при повышении концентрации 1Ь-1 (р<0,01) одновременно регистрировалось увеличение СО20+-Лф (р<0,05). Обнаружено, что у детей с ТОД помимо увеличения концентрации иммуноглобулинов класса IgA (р<0,05) и ^М (р<0,01), участвующих в репаративных процессах, имело место высокое содержание ^Е (р<0,005), которое соотносилось с усиленным синтезом 1Ь-4 (р<0,005) (рис.2).

Таким образом, нами доказано, что у больных туберкулезом имелось одновременное повышение ШК-у и 1Ь-4. Причем, при активации главного и адекватного для туберкулезной инфекции ТЫ-пути отмечено низкое содержание ПТАТ (менее 0,5 усл.ед. опт. пл.), соответствующее благоприятному течению и исходам инфекционного процесса. Активация ТЪ2-пути сопровождалась повышением концентрации ПТАТ (>0,5 усл. ед. опт. пл.) в сыворотке больных ТОД, а в клинической картине чаще отмечалось формирование фиброза (10%) и деструкции легочной ткани (40%).

Исследуя особенности ИС у детей с ТОД в подгруппах, имеющих разные концентрации ТКБ-а, выявлено, что у пациентов при отсутствии этого провоспалительного ЦК, играющего важную роль в ограничении туберкулезного процесса, регистрировались косвенные признаки активации нерационального для туберкулезной инфекции ТЬ2-пути.

Кроме того, в группе больных туберкулезом нами обнаружено отсутствие поствакцинального кожного знака у 5 человек. У этих детей ограничение инфекции, вероятно, происходило за счет филогенетически наиболее древних в организме человека убТСЯ-клеток, количество которых было в 3 раза выше, чем у детей с наличием ПВЗ (6,34% против 2%). В иммунном профиле у детей без ПВЗ выявлена относительная лимфопения (р<0,001). При этом регистрировалось увеличение разницы между СБ7+ (р<0,05) и СБ3+ Лф в группе детей без ПВЗ, что соответствовало нарушению процессов дифференцировки лимфоцитов в тимусе. Наряду с этим отмечалось повышение экспрессии рецептора СБ95+ (р<0,005), что способствовало развитию иммунных нарушений при внедрении МБТ. Усугубляло отмечаемые отклонения в группе детей без кожного знака низкое содержание у-ШБ(р<0,001) и высокая концентрация 1Ь-4 (р>0,05), относительно детей, имеющих ПВЗ (рис.3)

Рис.3. Основные показатели активности клеточного звена, апоптоз лимфоцитов и уровень цитокинов у детей без поствакцинального знака

В группе тубинфицированных нами установлено, что защита против инфекционных агентов (том числе МБТ) осуществлялась за счет увеличения убТСЯ-клеток (р<0,05). Показатели основных маркеров лимфоцитов (CD7+, CD3+, CD4+, CD8+), были идентичны друг другу в группах с активной и латентной туберкулезной инфекцией (р>0,05) (рис.4).

Рис.4. Особенности функционирования иммунной системы у детей с монотонным изменением туберкулиновойчувствительности

Кроме того, у них выявлены одинаково низкая экспрессия молекул адгезии, участвующих в противоинфекционном иммунитете ICAM-I (CD54*) (р<0,001), CDllb (р<0,01) и маркера пролиферации CD71+ ф<0,001) относительно нормативных значений. Наряду с этим в обеих группах

отмечался высокий уровень провоспалительных ЦК (ГОБ-С и ГЬ-Ш) (р<0,05) относительно группы контроля (рис.4).

Основным отличием между этими группами явилось низкое содержание у-ШБ (р<0,05) и 1Б-2 (р<0,001) в группе с монотонным ИТЧ, тогда как у больных туберкулезом повышенный синтез у-ШБ соотносился с увеличением количества Мц (р<0,05). Вместе с этим, у детей с ТОД отмечено достоверное повышение количества Н1А-ОК+-1Т<|) (р<0,01). Отсюда следует усиление антиген-презентирующей функции в группе больных туберкулезом. Кроме этого только у детей при активном инфекционном процессе нами обнаружены высокие концентрации иммуноглобулинов класса (р<0,01), ^М (р<0,05), IgE (р<0,001) с увеличением крупно- и среднемолекулярных ЦИК (р<0,001), а также повышение уровня кортизола (р<0,05) (рис.4).

То есть, у пациентов с монотонным ИТЧ и активным туберкулезным процессом были выявлены однонаправленные изменения в иммунных характеристиках.

При проведении математических . вычислений с использованием коэффициента диагностической ценности и степени иммунных расстройств получили следующие данные:

Табл. 1

Формула нарушений иммунной системы у детей с монотонным _изменением туберкулиновой чувствительности_

Группы сравнения

Формула иммунных нарушений

ИТЧ - здоровые

1еЕэ+; т-ШР3+; СР54г-

ИТЧ-ТОД

МцГ; ЦИК5% кортизол/

Из этого следует, что у детей с монотонным увеличением туб.проб, имеющих нормальный уровень ^Е, у-ШБ и отсутствие снижения экспрессии СР54+-рецептора на Лф, риск развития активного процесса практически отсутствует. В том случае, когда помимо прочего имеет место увеличение количества моноцитов, уровня кортизола и среднемолекулярных иммунных комплексов, то возможность перехода латентного туберкулеза в активный значительно возрастает.

В группе детей с виражем туб. проб большая половина имели ревакцинацию (53,5-ё7,6%), что не отличалось от группы больных туберкулезом (35,5+6,1%, р>0,05). Позитивное влияние от повторного введения БЦЖ было нами обнаружено при исследовании иммунологических показателей.

Нф,%

кортизол 3 Эф,%

г-1ЫР 2,5

2

Лф,%

СО 4+

№

СО 20+

11-2

СО 23+

II-1 в'

СО 25+

Т№-б<

СО 54+

НЬА-ОЯ

СБ 14+

СО 95+

С071+

Ив

-•— вираж+ЯУ —Лг- вираж +У — контроль

Рис.5. Особенности функционирования иммунной системы в зависимости от наличия ревакцинации

Регуляторным медиатором, способствующим активации противотуберкулезного иммунитета, является y-INF. По данным нашего исследования его уровень значительно возрастал в подгруппе детей с наличием ревакцинации (р<0,05) при сравнении с подгруппой, где ревакцинация не проводилась. В результате этого у них преобладал ТЫ-путь активации лимфоцитов. ТЫ -лимфоциты вырабатывают ЦК I типа, которые у детей с ревакцинацией были повышены: TNF-a (р<0,05) и ГИ(3 (р<0,05). Кроме того, в этой подгруппе была замечена тенденция к увеличению количества В-Лф (р<0,05), которые совместно с повышенным содержанием HLA-DR-клеток (р<0,05), способствовали процессам презентации антигена. Вместе с этим, у детей при наличии ревакцинации, отмечена достоверно высокая концентрация кортизола в сыворотке крови (р<0,05). Тогда как в подгруппе детей без ревакцинации нами выявлено повышенное содержание Ш-2, Ш-4 (р<0,05 относительно подгруппы детей с ревакцинацией), и несколько сниженный уровень у-ШБ (р<0,05), что свидетельствовало о возможной активации Тп2-лимфоцитов. Подтверждением активности гуморального иммунного ответа явился усиленный синтез ^Е (р<0,05) в подгруппе без ревакцинации.

Таким образом, ревакцинация БЦЖ у детей с виражем туб.проб способствует развитию адекватного для туберкулеза ТЫ-пути иммунного ответа с усиленным синтезом у-ШБ, тогда как у детей с виражем туб.проб без ревакцинации повышены уровни противовоспалительного Ш-4 и общего проаллергического иммуноглобулина Е.

В целом, у детей с виражем туб. проб были установлены особенности функционирования иммунной системы, которые препятствуют распространению МБТ. Одной из них является низкая экспрессия CD14*-рецептора (р<0,01 относительно больных туберкулезом и контроля), выявляемая при нормальном содержании моноцитов (р>0,05 относительно контроля) (рис.6).

Рис.6. Особенности функционирования иммунной системы у детей с виражем туберкулиновых проб

Проведенное исследование выявило, что объединяет группы детей с • виражем туб.проб и ТОД высокая продукция у-ЮТ (р<0,05 относительно контроля), которая способствует презентации антигена не только моноцитами\макрофагами, но и В-лимфоцитами совместно с И^^Я'-Лф (р<0,05 относительно контроля). Стимулируют синтез 1КЫ-у ТЫ-лимфоциты, привлеченные в очаг инфекции при помощи П.-1 (р<0,05 относительно контроля) и TNF-a (р<0,05 относительно контроля). На активность ТЫ-лифоцитов оказывает влияние, помимо прочего, доза антигена и время, прошедшее после инфицирования. Т.к. момент виража -это ранний период инфицирования, а МБТ являются единственным антигенами при туберкулезной инфекции, то закономерно выявление у детей этой группы признаков активации только ТЫ-пути. Нами показано, что у детей с виражем туб.проб, несмотря на высокое количество В-Лф (р<0,05 относительно контроля и р>0,05 относительно больных туберкулезом), уровень Ш-4 (р<0,05) и концентрация иммуноглобулинов класса ^Е (р<0,005) были ниже, чем при ТОД. Т.е., у них отсутствовала активация гуморального звена (рис.6).

Таким образом, в нашем исследовании у детей, имеющих вираж туб.проб выявлены признаки активации клеточного иммунного ответа, характерного для туберкулезной инфекции.

При проведении математических вычислений с использованием коэффициента диагностической ценности и степени иммунных расстройств получили следующие данные:

Табл.2

% Формула нарушений иммунной системы у детей с виражем

туберкулиновых проб

Группы сравнения Формула иммунных нарушений

Вираж - здоровые y-INF/; 1L42+; CD54/

Вираж - ТОД СД14Г; ЦИК5%2"; кортизол,"

По данным таблицы следует, что у детей с виражем туб.проб, имеющих нормальный уровень y-INF, невысокую концентрацию IL-4 и не сниженную экспрессию СО54+-Лф, риск развития активного процесса практически отсутствует. В том случае, когда имеет место увеличение экспрессии CD 14+-рецептора на моноцитах, повышение уровня кортизола и иммунных комплексов, то возможность перехода латентного туберкулеза в активный значительно возрастает.

В группе с ГЭ реакцией на туберкулин обнаружены нейтропения (р=0,001 относительно контроля и р<0,05 относительно группы с ТОД) и лимфоцитоз (р<0,005 относительно контроля). При этом было выявлено снижение количества моноцитов (р<0,05) и эозинофилов (р<0,01) относительно больных туберкулезом (рис.7).

Рис.7. Особенности функционирования иммунной системы у детей с гиперэргической реакцией на туберкулин

Среди иммунологических показателей у детей из группы с ГЭ реакцией на туберкулин на фоне снижения количества моноцитов (р<0,05), отмечен нормальный уровень y-INF (р<0,001) относительно группы с ТОД. Одинаково высокая концентрация провоспалительного цитокина Ш-1р обнаружена в обеих исследуемых группах относительно контроля (р<0,05). Результатом совместного действия Ш-1р с TNF-a (р<0,05), при высоком их содержании в сыворотке крови у детей обеих групп, явилась активация ТЫ-Лф. Дальнейшим в иммунопатогенезе туберкулезной инфекции, нами зарегистрировано повышение экспрессии рецептора CD25+ (р<0,05 относительно контроля), которое было более выражено у детей с ГЭ реакцией на туберкулин (р<0,01 относительно группы с ТОД). При этом связанное с ним увеличение Н^^Я+-реи.епТора обнаруживало лишь тенденцию в группе больных туберкулезом (р<0,05), а в группе риска уровень этого рецептора был в пределах нормативных значений. Нами установлено, что в обеих группах имело место нарушение процессов активации: снижалась экспрессия рецепторов CDllb (р<0,05), CD54* (р<0,01), CD71* (р<0,05 относительно контроля) на лимфоцитах. В группе с ГЭ реакцией на туберкулин, выявленное нарушение активационных процессов с увеличением СЮ25+-лимфоцитов (р<0,01), сопровождалось снижением количества проапоптотических молекул (р<0,05 относительно группы с ТОД). Мы считаем, что такие изменения могли способствовать накоплению в организме клеток, способных к аутоповреждениям. Это становится значимым в совокупности с увеличением количества CD5+-B1-клеток в 2-2,5 раза при сравнении с больными ТОД и контролем. Помимо этого, мы определяли только в группе детей с ГЭ реакцией незавершенный фагоцитоз (р<0,005 относительно контроля), а также зарегистрированы высокие концентрации крупномолекулярных иммунных комплексов (р<0,05 относительно контроля). Со стороны гуморального звена у детей из группы риска отклонений обнаружено не было. Наоборот, у детей с ТОД выявлены высокие уровни иммуноглобулинов класса 1&А (р<0,05), ^М (р<0,001) и IgE (р<0,05), зависимого от экспрессии высокоаффинного рецептора CD23+ на В-лимфоцитах и уровня Ш-4. Высокие концентрации IL-4 (р<0,01 относительно контроля) обнаружены у детей с активным туберкулезным процессом.

Т.е., нами показаны различия в иммунопатогенезах туберкулезной инфекции у детей с гиперэргической реакцией на туберкулин и больными туберкулезом, свидетельствующие об особом месте гиперэргии в структуре иммунопатологии.

При проведении математических вычислений с использованием коэффициента диагностической ценности и степени иммунных расстройств получили следующие данные:

Табл.3

Формула нарушений иммунной системы у детей с гиперэргической реакцией на туберкулин

Основываясь на данных таблицы, можно предположить, что у детей с ГЭ реакцией на туберкулин при снижении концентрации IL-4, нормальной экспрессии рецептора CD54+ на Лф и неизмененного НСТ теста в стимулированном варианте, возможно, прогнозировать благоприятный исход. В случае, когда при ГЭ на туберкулин имеет место увеличение количества эозинофилов, концентрации IL-2, иммуноглобулинов класса IgA в сыворотке крови и снижение уровня СОЗ+лимфоцитов, то риск развития туберкулеза органов дыхания повышается.

Таким образом, нами установлено, что при туберкулезе иммунная система подвергается динамической перестройке, направленной на элиминацию возбудителя или хотя бы на ограничение инфекции. Иммунологические показатели у лиц с монотонным изменением туберкулиновой чувствительности, виражем туб.проб и туберкулезом органов дыхания носят однонаправленный характер. Тогда как гиперэргическая реакция на туберкулин является, скорее всего, маркером иммунных нарушений, а не признаком туберкулезной инфекции.

ВЫВОДЫ:

1. У детей, больных туберкулезом органов дыхания проживающих на юге Западной Сибири, имеет место одновременно высокое содержание y-INF, запускающего иммунный ответ по клеточному пути и противовоспалительного цитокина IL-4, характеризующего активацию гуморального пути и обуславливающего осложненное течение специфического процесса.

2. У детей, больных туберкулезом органов дыхания, без поствакцинального кожного знака, выявлены: лимфопения, увеличение количества CD3+CD4~Cn8 и отсутствие ожидаемого увеличения синтеза y-INF относительно больных, имеющих поствакцинальный знак.

3. У детей с монотонным изменением туберкулиновой чувствительности зарегистрированы однонаправленные с больными туберкулезом изменения, но менее выраженные: повышение уровня провоспалительных ЦК (TNF-a и IL-1), повышение CD3+CD4-~CD8 и снижение экспрессии СО54+-рецептора на мембране лимфоцитов.

4. У детей с виражем туберкулиновых проб отмечены показатели, подобные больным туберкулезом: повышение уровня провоспалительных цитокинов (y-INF, TNF-a, IL-1), противовоспалительного IL-4, общего проаллергического иммуноглобулина IgE и снижение экспрессии CD54+-

рецептора на мембране лимфоцитов. Причем, ревакцинация БЦЖ способствует развитию клеточного (ТЫ) иммунного ответа, тогда как у детей без ревакцинации преобладает гуморальный (ТИ2) путь.

5. У детей с гиперэргической реакцией на туберкулин отмечаются иммунологические признаки иммунокомплексных заболеваний: снижение уровня цитотоксических (СБ8+ЛО) и маркера апоптоза (СБ95+) при увеличении субпопуляции хелперов (СО4+Лф), СБ5+-Б1-клеток и повышение степени завершенности фагоцитоза. У каждого пятого ребенка этой группы отмечались реакции на введение вакцинных препаратов в раннем возрасте и аутоиммунные заболевания в школьном.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Ведение пациентов с измененной туберкулиновой чувствительностью должно сопровождаться исследованием иммунного профиля: клеточный состав периферической крови с определением экспрессии СБ54+-рецепторов на мембране лимфоцитов, С014+-рецепторов на мембране моноцитов, концентрации иммуноглобулина класса ]^Е, уровня ЦК (у-ШБ, 1Ь-4).

2. Диагностическими критериями, требующими проведения специфической химиопрофилактики туберкулеза в группах с измененной туберкулиновой чувствительностью без установленного контакта следует считать совокупность лабораторных иммунологических показателей.

у детей с монотонным изменением туберкулиновой чувствительности - высокий уровень ^Е и у-ШБ при низкой экспрессии С054+-рецептора на Лф;

у детей с виражем туб.проб - усиленный синтез 1Ь-4, сниженное количество рецептора СБ54+ на лимфоцитах и увеличение экспрессии СО14+-рецептора на моноцитах; у детей, имеющих гиперэргическую реакцию на туберкулин -увеличение продукции 1Ь-4 и снижение С054+-рецептора на лимфоцитах при высоком содержании у-ШБ,

3. Диагностическими критериями неблагоприятного течения и исхода туберкулеза органов дыхания следует считать совокупность лабораторных иммунологических показателей: снижение концентрации ТКБ-Л до нормальных значений или «нулевой» отметки, снижение синтеза у-ШБ, увеличение содержания !Ь-4 и общего проаллергического ^Е.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Тюлькова Т.Е., Козлова А.В. Контингента раннего возраста из специализированного стационара // Проблемы туберкулеза. - 1999, №3. -с.25-26.

2. Чебышева Е.В., Кашуба ЭА, Тюлькова Т.Е., Подклетнова Л.Ф., Шуравина М.Г., Шахматинова И.В. Роль первичной туберкулезной инфекции в развитии локального туберкулеза у детей // Сб. матер, международного симпозиума "Медицина и охрана здоровья". - Тюмень, 2001.-с. 61.

3. Чебышева Е.В., Тюлькова Т.Е., Чугаев Ю.П., Подклетнова Л.Ф., Кашуба ЭА Значимость факторов диагностики и риска первичного инфицирования и развития локального туберкулеза у детей // Материалы 3 терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики, лечения, профилактики наиболее распространенных заболеваний внутренних органов». - Тюмень, 2002, № 1. - с. 103.

4. Кашуба ЭА, Чебышева Е.В., Тюлькова Т. Е., Подклетнова Л.Ф., Чугаев Ю.П., Шуравина М.Г., Шахматинова И.В. Сравнительная характеристика иммунного статуса детей с локальным туберкулезом и другими проявлениями первичной туберкулезной инфекции // Материалы 1-й конф. иммунологов Урала. - Екатеринбург, 2001. - с. 57.

5. Тюлькова Т.Е., Подклетнова Л.Ф., Чебышева Е.В., Кашуба Э.А., Чугаев Ю.П., Шуравина М.Г. Сравнительная характеристика иммунологических показателей при разных формах первичной туберкулезной инфекции // Сб. науч. трудов VI Всероссийской конф. «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» «Молекулярные основы иммунорегуляции, иммунодиагностики и иммунотерапии». - СПб, 2002. - с. 263.

6. Кашуба ЭА, Чебышева Е.В., Подклетнова Л.Ф., Тюлькова Т.Е., Молокова О.М. Особенности иммунореактивности детского организма при различных проявлениях туберкулезной инфекции // Материалы 1 Конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей». - Москва, 2002. - с.67-68.

7. Кашуба Э.А., Подклетнова Л.Ф., Чебышева Е.В., Тюлькова Т.Е. Влияние туберкулезной инфекции на иммунореактивность организма детей с описторхозной инвазией // Сб. матер. 2-й научной конф. с междунар. участием "Проблемы инфекционной патологии в регионах Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера". - Новосибирск, 2002. - с. 188.

8. Тюлькова Т.Е., Подклетнова Л.Ф., Чебышева Е.В., Кашуба ЭА Иммунологические особенности гиперергической реакции на туберкулин у детей с локальным туберкулезом // Сб. матер. 2-й научной конф. с международн. участием "Проблемы инфекционной патологии в регионах Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера". - Новосибирск, 2002. - с. 213.

9. Каленова Л.Ф., Чебышева Е.В., Кашуба Э.А., Тюлькова Т.Е. Взаимовлияние туберкулезной инфекции и описторхозной инвазии на

иммунореактивность организма детей с микстпатологией // Сб. матер, международн. симпозиума "Медицина и охрана здоровья". - Тюмень, 2002. - с. 74.

Ю.Чебышева Е.В., Кашуба Э.А., Тюлькова Т.Е., Подклетнова Л.Ф., Чугаев Ю.П., Шуравина М.Г. Состояние иммуно-эндокринных взаимосвязей при туберкулезной инфекции у детей // Материалы 2-й конф. иммунологов Урала. - Пермь, 2002. - с. 105.

11.Кашуба Э.А., Чебышева Е.В., Чугаев Ю.П., Тюлькова Т.Е., Каленова Л.Ф., Карабинская Е.В. Активность Т-хелперов 1 и 2 типа при туберкулезе органов дыхания на фоне хронического описторхоза у детей // Материалы VII Российского съезда фтизиатров «Туберкулез сегодня». - Москва, 2003. -с.68.

12.Чебышева Е.В., Кашуба, Чугаев Ю.П., Тюлькова Т.Е., Каленова Л.Ф., Молокова О.М. Активность Т-хелперов I и 2 типа при туберкулезе органов дыхания у детей // Материалы VII Российского съезда фтизиатров «Туберкулез сегодня». - Москва, 2003. - с. 164.

13.Чебышева Е.В., Чугаев Ю.П., Кашуба ЭА, Тюлькова Т.Е., Каленова Л.Ф. Состояние клеточного иммунитета при различных проявлениях первичной туберкулезной инфекции у детей // Материалы VII Российского съезда фтизиатров «Туберкулез сегодня». - Москва, 2003. - с. 164.

14.Тюлькова Т.Е., Чебышева Е.В., Кашуба ЭА, Чугаев Ю.П., Каленова Л.Ф. Сравнительная характеристика иммунного статуса у пациентов с активным туберкулезом в зависимости от уровня противотуберкулезных антител // Медицинская иммунология.- Материалы VII Всероссийского научного Форума с международным участием им. академика В.И.Иоффе «Дни иммунологии в Санкт- Петербурге». - СПб, 2003, Т.5, № 3-4. - с.479.

15.Тюлькова Т.Е., Чугаев Ю.П., Кашуба Е.В., Кашуба ЭА, Каленова Л.Ф., с соавт. Активационные маркеры лимфоцитов детей, первично инфицированных М. TUBERCULOSIS после применения специфической химиопрофилактики // Тезисы докладов объединенного иммунологического форума 31 мая - 4 июня 2004г. - Екатеринбург, 2004. - с. 183.

16.Кашуба Е.В., Чугаев Ю.П., Кашуба ЭА, Тюлькова Т.Е., Подклетнова Л.Ф. Особенности иммунопатогенеза туберкулеза органов дыхания и его сочетания с хроническим описторхозом у детей // Материалы научно -практической конференции Уральского НИИ фтизиопульмонологии 14 апреля 2004 г. «Актуальные вопросы мониторинга эпидситуации и деятельности противотуберкулезной службы». - Екатеринбург, 2004. -с.196-200.

17.Тюлькова Т.Е., Чебышева Е.В., Кашуба ЭА, Чугаев Ю.П., Каленова Л.Ф., Шуравина М.Г. Сравнительная характеристика иммунного статуса у детей активным туберкулезом в зависимости от уровня противотуберкулезных антител. // Материалы научно-практической конференции Уральского НИИ фтизиопульмонологии 14 апреля 2004 г. «Актуальные вопросы мониторинга эпидситуации и деятельности противотуберкулезной службы». - Екатеринбург, 2004. - с.201 - 204.

18.Тюлькова Т.Е., Чебышева Е.В., Кашуба Э. А.,Чугаев Ю.П.,Шуравина М.Г., Шахматинова И. В. Особенности иммунной системы у детей с гиперэргической реакцией на туберкулин. //Мед. иммунология.-Материалы VIII Всероссийского научного Форума с международным участием им. академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в С-Петербурге». - СПб, 2004, Т.6, № 3-5. - с.343.

19.Тюлькова Т.Е., Чебышева Е.В., Кашуба Э.А., Чугаев Ю.П., Каленова Л.Ф., Шуравина М.Г., Шахматинова И.В. Иммунологические аспекты гиперэргической реакции на туберкулин. // Научный вестник. — Тюмень, 2004, №. - с.

20.Кашуба Е.В., Кашуба Э.А., Чугаев Ю.П., Карначев А.С., Тюлькова Т.Е. Дифференциальная диагностика первичной туберкулезной инфекции у детей при проведении иммунологического скрининга с применением дискриминантного анализа // Аллергология, иммунология.- принято к печати

21.Kashuba E.V., Kashuba E.A., Chugaev Y.P., Tyulkova Т.Е., Podkletnova L.F. Pecularities of immune pathogenesis of ТВ and chronical opistorchosis in children // Pulmonology 2004. 3-rd Congress of European Region International Union against Tuberculosis and Lung Diseases (IUATLD); Russian Respiratory Society 14-th Nathional Congress on Lung Diseases. - Moscow, June 22-26, 2004. - с 67 №242.

22.Kashuba E.A., Kashuba E.V., Chugaev Y.P., Tyulkova Т.Е. Immunoiogic screening, method of discriminant analysis in differential diagnotics of the primary tuberculosis infection in children // Pulmonology 2004. 3-rd Congress of European Region International Union against Tuberculosis and Lung Diseases (IUATLD); Russian Respiratory Society 14-th Nathional Congress on Lung Diseases. - Moscow, June 22-26,2004. - с 42 №144.

23.Tyulkova Т.Е., Kashuba E.V., Kashuba A.A., Chugaev Y.P., Kalyenova L.F. and al, Influence revactination on development of tubercular infection // Pulmonology 2004. 3-rd Congress of European Region International Union against Tuberculosis and Lung Diseases (IUATLD); Russian Respiratory Society 14-th Nathional Congress on Lung Diseases. - Moscow, June 22-26, 2004.-с 82 №302.

СОКРАЩЕНИЯ И УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ.

ГЭ - нарастание туберкулиновой чувствительности по гипертипу ИН - иммунная недостаточность ИО — иммунный ответ

ИТЧ - изменение туберкулиновой чувствительности

ИФА - иммуноферментный анализ

Лф - лимфоциты

МБТ - Micobacterii tuberculosis

ОГК - органов грудной клетки

ПВ А - поствакцинальная аллергия

ПВЗ - постракцинальный кожный знак

ПТАТ - противотуберкулезные антитела

Р-обследование - рентгенологическое обследование

СЗФ - степень завершенности фагоцитоза

ТОД - туберкулез органов дыхания

Туб. проба - туберкулиновая проба

Т\и - тубинфицирование

ЦК - цитокин

CD - кластер дифференцировки

Ig — иммуноглобулины

IL - интерлейкин

y-INF - интерферон - гамма

TNF-a - фактор некроза опухоли - альфа

Th - Т - хелперы

V— вакцинация

RV - ревакцинация

»22328

РНБ Русский фонд

2005-4 21608

Подписано в печать 28 10 04 Усл. печ. л. 1,0. Печать ризограф. Тираж 100 экз. Заказ № 461 Отпечатано в копировальном центре г.Тюмень, ул. Мельникайте, 86