Автореферат и диссертация по медицине (14.00.26) на тему:Туберкулезная инфекция у детей и подростков из семей с высокой эпидемиологической опасностью по туберкулезу

ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНСТВО ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ

НОВОСИБИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

pre оъ

2 2 ФЕВ Ш

Поддубная Людмила Владимировна

ТУБЕРКУЛЕЗНАЯ ИНФЕКЦИЯ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ ИЗ СЕМЕЙ С ВЫСОКОЙ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЙ ОПАСНОСТЬЮ ПО ТУБЕРКУЛЕЗУ

□0306805Б

14.00.26 - фтизиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Новосибирск - 2006

003068056

Работа выполнена в Новосибирском государственном медицинском университете Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный консультант

доктор медицинских наук, профессор

Кононенко Владимир Григорьевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук

Никонов Сергей Даниловнч

доктор медицинских наук, профессор

Корецкая Наталья Михайловна

доктор медицинских наук, профессор

Копылова Инна Федоровна

Ведущая организация: Уральский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию

Защита состоится «- 2007 года в 10 часов на заседании диссертационного совета

Д 208 062.01 при Новосибирском государственном медицинском университете Росздрава по адресу 630091, г Новосибирск, Красный проспект, 52

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского государственного медицинского университета

Автореферат разослан « —2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент

Патурина Н.Г.

Актуальность проблемы.

Проблема туберкулеза у детей всегда представляла интерес, в современных условиях она более обострена и актуальна Дети оказались заложниками неблагополучной эпидемиологической ситуации, обусловленной накоплением «бациллярного» ядра в обществе, увеличением количества больных, выделяющих лекарственно-устойчивые микобакгерии туберкулеза (ЛУ МВТ), ростом числа заболевших женщин (Корецкая Н М., 2002, ШиловаМ.В ,2003, Ковганко П А., 2003).

Обстановка по туберкулезу в Новосибирске и Новосибирской области характеризуется ростом доли больных с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя среди впервые выявленных бактериовыделителей и среди контингентов больных бациллярными формами, превышающими долю в Сибирском федеральном округе и в России (Краснов В А с соавт, 2002, 2005, Дорагань В А., 2005).

Ухудшившаяся ситуация по туберкулезу существенно повлияла на инфицированность и заболеваемость туберкулезом детей и подростков, на территории России отмечен их рост в несколько раз. Наиболее заметно они возрастают при контакте с больными, выделяющими микобакгерии туберкулеза (Фирсова В А, 1994, Чарыкова Г П, 1999, Аксенова В А, 2002; Шилова MB , 2001, 2003) Наряду с ростом заболеваемости туберкулезом отмечается утяжеление структуры клинических форм, связанное с увеличением частоты прогрессирующих форм туберкулеза и лекарственной устойчивости МБТ (Митинская Л А., 1995, 1999; Яворский К М , 1994, Король О И, 1992, 1995, 2002; Фирсова В.А., 2001, Аксенова В А, 2001, 2002, Русакова Л.И., 2005, 2006) Это затрудняет лечение детей и подростков

Особенностью эпидемиологической ситуации в Новосибирске и Новосибирской области является высокая заболеваемость детей до года (11 на 100 тысяч соответствующего возраста) и подростков (56 на 100 тысяч) (Погожева ЛМ с соавт., 2005) В России - рост числа заболевших преимущественно дошкольного и младшего школьного возраста (Чарыкова Г П , 1999, Аксенова В А, 2002)

Детский туберкулез имеет очень важную с эпидемиологической точки зрения отличительную особенность - он возникает, как правило, в семейных очагах и превышает заболеваемость детей среди общего населения (Савелова С.А, 2001, Миляев А А, 2003, Губкина М Ф., 2003) Вместе с тем, в настоящее время отсутствуют четкие данные о структуре, особенностях клинических проявлений и течения туберкулезных процессов у детей из разных эпидемиологических условий, недостаточно освещены в литературе вопросы влияния факторов на прогрессирование туберкулеза, а также влияние туберкулезной инфекции матери на здоровье ребенка

В сложившейся ситуации появились противоречивые мнения о вакцинации БЦЖ, ее эффективности, нет единого мнения по вопросу об эффективности химиопрофилакгики При этом высказываются предложения о возможности пересмотра сроков ревакцинации, о необходимости дифференцированного подхода к проведению профилактического лечения, но не разработаны и научно не обоснованы показания к назначению превентивного лечения

Проблема лечения туберкулеза у детей и подростков до настоящего времени является актуальной и требует дальнейшего совершенствования В современных эпидемиологических условиях на фоне роста прогрессирующих форм, особенно у лиц из контакта, требуются эффективные методы с целью преодоления лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза, а также высокой лекарственной нагрузки, ее токсических и аллергических проявлений Во фтизиопедиатрии особо возрастает роль высокоэффективного и щадящего больного комплекса лечебных мероприятий, что достигается при парентеральном введении противотуберкулезных препаратов в интермиттирующем режиме.

В последние годы большое внимание в лечении больных туберкулезом уделяется методам целевой доставки препаратов с целью увеличения концентрации специфических

препаратов в очаге поражения Эндолимфатическое введение противотуберкулезных препаратов позволяет максимально приблизить их доставку к очагу воспаления и создать высокие концентрации в лимфатической системе легких, усилить лимфообразование и лимфоток в пораженном участке, которые повышают местную, антитоксическую, барьерную, иммунную функции и блокируют дальнейшее распространение инфекции (Никонов С.Д., 2002; Пеленева И.М, 2005; Аксенова В.А., 2005) Использование лимфотропной терапии в интермитгирующем режиме у подростков, больных инфильтративным туберкулезом в фазе распада, позволило обеспечить высокую эффективность в отношении возбудителя туберкулеза и уменьшить курсовую дозу препаратов (Гордеева Е К , 2001)

Использование комбинированных методов введения препаратов внутривенного капельного и лимфотропного в интенсивную фазу лечения прогрессирующего туберкулезного процесса у подростков, а также комбинации парентерального введения изониазида с рифампицином, пиразинамидом в интермитгирующем режиме, потенцированной курсом органного электрофореза, в лечении туберкулеза детей в возрасте до 7 лет, в литературе не встречали.

Цель исследования: совершенствование лечебно-профилактических мероприятий в условиях неблагополучной эпидемиологической ситуации, предупреждающих развитие заболевания и прогрессирование туберкулезной инфекции у детей и подростков из семейных очагов

Задачи исследования: 1 Изучить эпидемиологическую ситуацию по туберкулезу у детей Новосибирска в 19702003 годы, выявить особенности их инфицированности и заболеваемости в периоде резкого ухудшения обстановки по туберкулезу

2. Оценить качество проводимых профилактических мероприятий в семейных очагах туберкулеза, установить прогностические приоритеты, определяющие риск прогрессирования туберкулезной инфекции у детей и подростков

3. Изучить особенности течения туберкулеза у детей и подростков с учетом медико-биологических и социально-эпидемиологических факторов. Оценить влияние туберкулезной инфекции матери на развитие и течение туберкулеза у детей первого года жизни и разработать алгоритм профилактических мероприятий, предупреждающих заболевание ребенка.

4 Оценить информативность внутрикожной пробы с 0,001 ТЕ ППД-Л и уровень противотуберкулезных антител в определении активности туберкулезной инфекции, позволяющей дифференцированно проводить превентивное лечение у детей с субклиническим ее течением.

5 Разработать комплекс медико-социальных и противоэпидемических мероприятий с применением лечебно-оздоровительных методов и контролируемого превентивного лечения для детей с риском прогрессирования туберкулезной инфекции и обучающую программу «школу - семинар» для подростков и оценить их эффективность

6 Обосновать и усовершенствовать метод парентеральной высокоэффективной и щадящей противотуберкулезной терапии на стационарном этапе лечения больных туберкулезом органов дыхания, оценить клиническую эффективность и показания к ней

Научная новизна.

Впервые в Новосибирске и области на основе эпидемиологического, клинико-рентгено-морфолошческого материалов изучены проявления туберкулезной инфекции у детей и подростков в периоде эпидемиологического благополучия и в периоде неблагополучия по туберкулезу Прослежена эффективность специфического поствакцинального иммунитета, определены дополнительные критерии, позволяющие установить состояние предболезни и проведен комплекс профилактических мероприятий, включающий превентивное лечение в семейных очагах туберкулеза

Впервые установлено, что первые признаки ухудшения эпидемиологической ситуации по туберкулезу у детей за последние 30 лет имели место в 1985-1992 годы, что связано с ростом первичного туберкулезного комплекса, генерализованного туберкулеза с менингоэнцефалитической формой ЦНС на фоне низких показателей заболеваемости В последнее десятилетие отрицательный патоморфоз туберкулеза характеризуется увеличением случаев острого течения и прогрессированием форм с ростом частоты распада, бактериовыделения и лекарственной устойчивости МБТ.

Впервые в условиях эпидемии дана клинико-реитгенологическая характеристика туберкулеза в возрастных группах детей в зависимости от эпидемиологической опасности в семье Показана роль больной туберкулезом матери в развитии врожденного туберкулеза у новорожденного, генерализации инфекции с поражением ЦНС и летального исхода у детей грудного возраста. Установлен высокий риск развития распространенных прогрессирующих форм заболевания у детей и подростков из контакта с больными, выделяющими лекарственно-устойчивые МБТ, а также из семей, где регистрировались случаи смерти от туберкулеза Доказано, что сочетание медико-биологических и отрицательных социально-эпидемиологических факторов увеличивает вероятность прогрессирования туберкулезной инфекции

Отмечено, что у детей в условиях суперинфекции протекгивность вакцинации БЦЖ снижается; оценка эффективности по размеру поствакцинального кожного знака утрачивает свое значение, химиопрофилактика одним препаратом недостаточна, особенно при использовании ее детям из контакта с больными, выделяющими лекарственно-устойчивые МБТ.

Разработан комплекс медико-социальных и противоэпидемических мероприятий с индивидуализированным применением лечебно-оздоровительных методов и контролируемого превентивного лечения для детей с риском прогрессирования туберкулезной инфекции, обоснованной активностью инфекции, характеризующейся низкой пороговой туберкулиновой чувствительностью и повышенным уровнем противотуберкулезных антител. Прямым показанием для его проведения являются сочетание медико-биологических и отрицательных социально-эпидемиологических факторов

Предложенный высокоэффективный комплекс лечебных мероприятий на основе парентерального введения противотуберкулезных препаратов в интермитгирующем режиме, потенцированный методами целевой доставки лекарств (лимфотропной регионарной терапии, органного электрофореза), позволяет в укороченные сроки лечения получить положительную клинико-рентгенологическую динамику

Впервые разработана и апробирована обучающая программа школа-семинар «Раннее выявление туберкулеза и его профилактика», позволяющая повысить уровень знаний об инфекции, выработать настороженность по заболеванию, повысить роль профилактических методов выявления туберкулеза

Практическая значимость

Клинико-рентгенологические различия туберкулезного процесса, встречающиеся у детей и подростков в неблагополучных эпидемиологических условиях (увеличение частоты осложненных и распространенных форм), обосновывают необходимость выделения группы риска по прогрессирующему туберкулезу Определены факторы, прогнозирующие развитие прогрессирующих форм: туберкулез у матери, контакт с больными, выделяющими лекарственно-устойчивые штаммы МБТ, туберкулез в семьях, где регистрируются случаи смерти от него, а также больные родители, отягощенные асоциальным поведением В этих группах требуется усиление работы по раннему выявлению и профилактике туберкулеза, проведению комплекса лечебно-оздоровительных мероприятий.

На основании установленных факторов, в том числе и возраста, выделены группы детей (раннего возраста, 4-7 лет и подростки), наиболее уязвимые для инфекции в

условиях неблагополучной эпидемической ситуации, даны рекомендации по своевременному выявлению туберкулеза в семье. Высокий риск инфицирования и развития заболевания у привитых БЦЖ детей требует пересмотра сроков ревакцинации и усовершенствования вакцины

Ретроспективный анализ заболевания детей раннего возраста выявил дефекты при проведении иммунизации не всегда учитывался контакт с больными родителями и близкими родственниками Для своевременного выявления и предупреждения туберкулеза у детей раннего возраста предложен алгоритм пренатального и постнатального периода наблюдения за беременными и новорожденными детьми из группы риска по заболеванию туберкулезом, включающий проведение индивидуальных противотуберкулезных мероприятий.

Показана целесообразность проведения своевременного комплекса лечебно-оздоровительных мероприятий и контролируемого превентивного лечения детям из группы риска по прогрессированию туберкулезной инфекции Предложены информативные дополнительные диагностические тесты «скрытой» активности туберкулеза, характеризующейся положительными реакциями на внутрикожную пробу с 0,001ТЕ ППД-Л и повышенным уровнем противотуберкулезных антител в реакции ИФА ( 1,0 и выше у е.).

Рекомендованная обучающая программа «школа-семинар» для учащихся призвана повысить знания о туберкулезе и позитивно относиться к методам профилактического обследования

Разработана эффективная технология лечения больных туберкулезом на основе парентерального введения изониазида в интермиттирующем режиме, потенцированного методами целевой доставки лекарств (курсом лимфотропной терапии, органного электрофореза), что позволяет получить положительную клинико-рентгенологическую динамику, сократить сроки стационарного лечения

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу у детей характеризовалась в 1977-1984 годы снижением заболеваемости, в 1985-1992 годы утяжелением структуры клинических форм при низких показателях заболеваемости, в последнее десятилетие ростом заболеваемости в 3 раза, появлением прогрессирующих форм, учащением распада, выделением микобактерий туберкулеза, в том числе с лекарственной устойчивостью, увеличением «виража» туберкулиновых проб и смещением первичного инфицирования на детей раннего возраста

2. Дети в возрасте до 7 лет и подростки являются группой высокого риска по заболеванию в условиях семейного и периодического контакта с больными туберкулезом, что обусловлено низким качеством проводимых противоэпидемических мероприятий, а также быстрым снижением напряженности поствакцинального иммунитета Вакцинация БЦЖ эффективна при проведении комплекса профилактических мероприятий, включая полную изоляцию ребенка от источника инфекции и лечение взрослых больных Супер- и реинфекция детей в семейных очагах снижают протективные свойства вакцины, что повышает требования к качеству проведения прививки, обосновывает необходимость пересмотра сроков ревакцинации и усовершенствование вакцины

3. Увеличение распространенных деструктивных и остропрогрессирующих процессов, массивное бактериовыделение и лекарственная устойчивость МБТ, появление врожденного, генерализованного туберкулеза с преобладанием менингоэнцефалитической формы и высоким риском летальности обосновывают выделение группы риска по развитию прогрессирующего туберкулеза у детей и подростков Сочетание медико-биологических и социально-эпидемиологических факторов, поздняя диагностика, несвоевременное обращение за медицинской помощью увеличивают в 17 раз риск прогрессирования инфекции и требуют совершенствования лечебно-профилактических мероприятий

4. Дополнительными методами отбора детей в группу риска по заболеванию, особенно с низкими туберкулиновыми реакциями пробы Манту с 2 ТЕ ППД-Л, служат внутрикожная проба с 0,001ТЕ ППД-Л и повышенный уровень противотуберкулезных антител, определяющих активность туберкулезной инфекции субклинического периода, обосновывающих назначение превентивного лечения детям из контакта с больными туберкулезом

5. Комплекс медико-социальных и противоэпидемических мероприятий с применением лечебно-оздоровительных методов и индивидуального подхода к превентивному лечению детей снижает туберкулиновую аллергию, предупреждает развитие заболевания Обучающая программа школа-семинар повышает информированность детей подросткового возраста по туберкулезной инфекции, повышает настороженность по заболеванию

6. Индивидуальный подход к лечению больных туберкулезом детей определяется возрастом, клинической формой, характером специфического процесса, лекарственной чувствительностью МБТ у пациента и источника инфекции. Комбинация противотуберкулезных препаратов с парентеральным введением изониазида в интермитгирующем режиме, потенцированная методами целевой доставки лекарств (лимфотропным введением и электрофорезом) позволяет добиться положительной клинико-рентгенологической динамики в более ранние сроки стационарного этапа лечения (у 92,7% - прекращения бактериовыделения - до 4 месяцев, сокращения сроков закрытия полостей распада на 2 месяца)

Внедрение в практику

Результаты исследования используются в практике работы Новосибирского областного и городских диспансеров, детского туберкулезного отделения муниципальной детской больницы №2 и детского отделения старшего возраста специализированной больницы №2 Полученные сведения применяются в процессе преподавания на кафедре фтизиопульмонологии, на кафедре туберкулеза ФУВ ППВ Новосибирского государственного медицинского университета

Апробация работы Материалы исследования доложены на

• 4-й Съезде научно-медицинской ассоциации фтизиатров (Йошкар-Ола, 1999 г.),

• Российском съезде фтизиатров (Москва, 2003);

• Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Новосибирск, 1998, Москва, 2001, Санкт-Петербург, 2003);

• научно-практической конференции с международным участием (Томск, 2004);

• межрегиональной научной конференции, посвященной 40-летию Пермской медицинской академии (Пермь, 2005),

• научной конференции, посвященной 70-летию НГМА (Новосибирск, 2005) Кроме того, результаты исследования докладывались на научных конференциях областного и городского уровня, Новосибирского НИИ туберкулеза, на заседаниях областного общества фтизиатров

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 48 работ, из них 7 в центральной печати, методические рекомендации — 5

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 306 страницах машинописного текста, состоит из 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 97 таблицами и 33 рисунками Список литературы содержит 488 работ, в том числе 393 отечественных и 95 зарубежных

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Настоящее исследование выполнено в 2001 - 2005 годах на клинической базе кафедры фтизиопульмонологии НГМУ, муниципальной специализированной больнице №2 Новосибирска

Под наблюдением находились 723 ребенка с латентной туберкулезной инфекцией (в городском санатории и диспансере) и 856 больных детей и подростков Новосибирска и районов Новосибирской области, лечившихся в детском и подростковом отделениях в 1995-2002 годах. Половину (п=437) из числа наблюдавшихся составили дети до 7 лет, вторую половину (п=419)- старшего и подросткового возраста В возрасте до 7 лет преимущественно встречались мальчики (64,5±2,2%), а в группе старшего возраста -девочки (60,6±2,3%)

У детей в возрасте до 7 лет ведущей формой туберкулеза являлся туберкулез внутригрудных лимфоузлов (ТВГЛУ) (63,6%) У ИЗ больных диагностированы осложненные формы первичного туберкулеза, среди них наиболее часто встречался туберкулез центральной нервной системы (ЦНС) У детей 8-14 лет с одинаковой частотой диагностировали первичные и вторичные формы туберкулеза У подростков туберкулез был в основном (98%) вторичного генеза (табл 1)

У большинства (80%) больных в возрасте 8-17 лет встречался туберкулез легких Ведущее место в структуре клинических форм занимала инфильтративная форма (53,7%), с деструкцией легочной ткани - в 57,3% случаев (табл 1) Всего с туберкулезом легких в фазе распада наблюдалось 154 больных, с выделением микобактерий туберкулеза (МБТ) -ИЗ, с лекарственной устойчивостью (ЛУ) МБТ -39

Для решения задач были выполнены следующие исследования. По 1 задаче - проанализированы статистические отчетные данные по туберкулезу в Новосибирске за 1970- 2003 годы (показатели общей и детской заболеваемости, «виража» туберкулиновых проб).

По 2 задаче - изучены эпидемиологические, социальные и медико-биологические факторы у 1020 пациентов, профилактические мероприятия, проводимые детям из семейных очагов туберкулезной инфекции в группах сравнения 1 составили дети больные туберкулезом (п=541), 2 - дети с латентной туберкулезной инфекцией (п=479) Оценены кожные поствакцинальные знаки у 718 инфицированных детей и 237 больных туберкулезом в возрасте до 7 лет, из них у 564 (354 инфицированных и 210 больных туберкулезом) - поствакцинальная аллергия

По 3 задаче - изучены особенности течения туберкулеза у 437 детей в возрасте до 7 лет и у 419 детей старшего возраста и подростков, из семей с разной эпидемиологической ситуацией у 541 больного из контакта с больными туберкулезом и 315 - из «здорового» семейного окружения. Проанализированы протоколы патологоанатомического вскрытия 31 умершего ребенка от туберкулеза в 1970-2002 годы.

По 4 задаче - определены реакция на внутрикожное введение туберкулина 0ДТЕ -0,001 ТЕ ППД-Л у 217 больных и 89 детей с латентной туберкулезной инфекцией, уровень антител к антигенам МБТ - у 95 детей в возрасте до 7 лет

По 5 задаче - изучена эффективность профилактического лечения у 345 детей из группы высоко риска по заболеванию туберкулезом, в том числе комплекс лечебно-оздоровительных мероприятий с использованием превентивного лечения у 162 детей

По 6 задаче - оценена у 260 больных эффективность комплекса лечебных мероприятий на основе комбинации противотуберкулезных препаратов с парентеральным введением изониазида в интермитгирующем режиме, потенцированного методами целевой доставки лекарств' органным электрофорезом у больных в возрасте до 7 лет (п=134), и курсом лимфотропной терапии у больных деструктивным туберкулезом (п=126)

У всех больных детально изучались анамнестические данные (вакцинации, ревакцинации БЦЖ, туберкулиновая чувствительность в динамике, срок от начала до

развития заболевания, наличие сопутствующих заболеваний, наличие отрицательных социальных факторов). Комплексное обследование пациентов включало тщательное изучение эпидемиологического анамнеза (характер и длительность контакта, определение лекарственной чувствительности МБТ у предполагаемого источника инфекции), социальное положение источника инфекции и семей, в которых проживали дети

Проводились традиционные клинические, лабораторные и рентгено-томографическое обследования (через 1 месяц, затем - каждые 3 месяца), исследование материала на МБТ (3-хкратно, методами прямой люминесцентной микроскопии и посева на питательные среды) Чувствительность к туберкулину определялась при поступлении у всех больных по пробе Манту с 2ТБ, ее результаты и степень туберкулиновой чувствительности оценивали соответственно общепринятой методике Бронхоскопия проведена 96 больным туберкулезом легких с распадом и бактериовыделением.

Определение противотуберкулезных антител к МБТ у 51 ребенка, инфицированного МБТ, и у 30 больных туберкулезом проводили в иммунологической лаборатории на базе ФГУ ((Новосибирский НИИ туберкулеза». Использовали набор «АТ-Туб-Бест-стрип» ЗАО «Вектор-Бесг», определяющий суммарный пул специфичных противотуберкулезных антител (ПТАТ) ^ в, ^ А, ^ М.

Уровень ПТАТ оценивали по индексу позитивности, который представлял собой отношение оптической плотности продукта реакции в лунках к значению оптической плотности, выше которого исследуемые образцы считаются положительными (заданной производителем тест-системы), за единицу измерения уровня антител принята условная единица (у е) Контрольную группу составили неинфицированные дети, вакцинированные БЦЖ в роддоме (п=14)

Комплекс медико-социальных и противоэ пидемических мероприятий для детей с высоким риском заболевания и прогрессирования туберкулезной инфекции включал применение лечебно-оздоровительных методов и контролируемого превентивного лечения с обязательной изоляцией в санаторий до абацилирования источника инфекции

В проведении лечебно-оздоровительных мероприятий выделены этапы' полного клинического обследования и адаптации (10-14 дней), активного оздоровления ребенка с использованием методов физического воспитания и закаливания, общеукрепляющих мероприятий (ЛФК, массаж, бассейн), лечения сопутствующей патологии и параллельно -проведения превентивного лечения (3-6 месяцев), подготовку к туберкулинодиагностике (соблюдение гипоалллергенной диеты, проведение курса десенсибилизирующей терапии по показаниям). Эффективность профилактического лечения изучили у детей из семейного контакта с больными, выделяющими МБТ, которые были разделены на 3 группы 1 группу составили лица (п=116), получавшие в санатории комплекс лечебно-оздоровительных мероприятий с использованием двух противотуберкулезных препаратов (изониазид - 10 мг/кг массы тела и пиразинамид - 25 мг/кг или этамбутол - 20 мг/кг массы тела). 2 группу - дети (п=109), которые в санатории получали комплекс лечебно-оздоровительных мероприятий с использованием изониазида 3 группу - пациенты (п=74), получавшие химиопрофилакгику (изониазидом) в амбулаторных условиях 4 группу составили дети (п=46), часто и длительно болеющие, с высокой чувствительностью к туберкулину, из социально-неблагополучных семей, лечившиеся в санатории двумя противотуберкулезными препаратами Критерием эффективности профилактического лечения были 1) динамика туберкулиновой чувствительности в сторону снижения или ее стабилизации; 2) отсутствие случаев заболевания в течение 2-3 лет после проведенного курса профилактики.

Оценена эффективность лечения комбинацией 3-4 препаратов с парентеральным введением изониазида в интермиттирующем режиме у 198 детей в возрасте до 7 лет с осложненными (п=80) и неосложненными формами (п=118), у 126 больных старшего возраста и подростков с деструктивным процессом в легких

С целью увеличения концентрации специфических препаратов в очаге поражения в интенсивную фазу лечения использованы методы регионарной целевой терапии у 56 больных старшего возраста и подростков - курс лимфотропной регионарной терапии, у 75 больных в возрасте до 7 лет применен органный электрофорез.

Лечение комбинацией из 3-4 препаратов (интенсивная фаза) проводилось до получения положительной клинико-рентгенологической динамики: уменьшения симптомов интоксикации, прекращения бактериовыделения, значительного рассасывания инфильтрации, с последующим переходом на поддерживающую терапию 2-3 противотуберкулезными препаратами.

В интенсивной фазе лечения больных в возрасте до 7 лет использовали следующие схемы-

• Схема лечения 1 «А» В интенсивную фазу лечения в течение 4-8 недель применяли 4 противотуберкулезных препарата (ГГГО) ежедневно внутривенно капельно - 10%-ный раствор изониазида (в дозе 15-20 мг/кг) и рифампицин (10 мг/кг), внутримышечно -стрептомицин /канамицин (20 мг/кг), внутрь - пиразинамид (25 мг/кг), этамбутол на фоне детоксикации, симптоматической и патогенетической терапии При достижении клинического улучшения (снижении температуры, улучшения самочувствия и повышении активности) больные переводились на интермитгирующее (через день) введение ПТП (внутримышечное - изониазида в комбинации с вышеуказанными препаратами) Фаза интенсивной терапии составляла 4-6 месяцев (в зависимости от динамики процесса) В фазе продолжения лечения использовали 3 ПТП (изониазид, рифампицин, пиразинамид и /или этамбутол). Эта схема лечения использована у 30 больных с осложненными формами туберкулеза

• Схема лечения 1 «Б» Внутримышечно - 10%-ный раствор изониазида, стрептомицин, внутрь - рифампицин в интермитгирующем режиме (через день) с первых дней химиотерапии у 38 больных с осложненным течением

• Схема лечения 2 «А» В интермитгирующем режиме (через день) - комбинация внутримышечно - 10%-ный раствор изониазида, стрептомицин/канамицин, рифампицин применена у 43 больных с неосложненным туберкулезом Через 3-6 месяцев - 2 АБП (изониазид, рифамшщин/пиразинамид или изониазид, пиразинамид/этамбутол)

• Схема лечения 2 «Б» В интермитгирующем режиме комбинация внутримышечно -изониазид, стрептомицин/канамицин, рифампицин в сочетании с органным электрофорезом применена у 39 пациентов с неосложненным течением Через 3 месяца - 2 АБП (изониазид, рифампицин/пиразинамид или изониазид, пиразинамид/этамбутол).

• Схема лечения 3 Внутримышечно - 10%-ный раствор изониазида, внутрь -рифампицин, пиразинамид в интермитгирующем режиме в сочетании с органным электрофорезом Через 3 месяца - 2 ПТП (изониазид, пиразинамид/рифампицин или изониазид, пиразинамид/этамбутол) применена у 36 больных с неосложненным процессом

• Схема лечения 4 Контрольная группа больных, получавших внутримышечно -стрептомицин, внутрь - изониазид и рифампицин в ежедневном режиме Пролечен 21 больной с осложненным и 49 - с неосложненным течением туберкулеза

Больные старшего возраста и подростки были разделены на 2 группы группа 1 (основная, п=56) - в лечении использовали комбинированное введение препаратов: внутривенно капельно - изониазид, рифампицин, внутримышечно - стрептомицин / канамицин, внутрь — пиразинамид /этамбутол (3 раза в неделю), с курсом лимфотропного введения 2 ПТП - изониазид, стрептомицин/канамицин Лимфотропную смесь вводили 2 раза в неделю посредством пункции переднего средостения из точки Марфана (п=15) или вводили в клетчатку подмышечной ямки (п=41) на стороне пораженного легкого в течение 1,5-2 месяцев (20 инъекций)

Группа 2 (контрольная, п=70) - в лечении применяли внутривенное капельное введение изониазида рифампицина, внутримышечно - стрептомицин/канамицин, внутрь -пиразинамид/этамбутол (3 раза в неделю)

Коррекцию химиотерапии по результатам определения чувствительности МВТ провели у 39 бактериовыделителей с лекарственной устойчивостью возбудителя, из них у 64% - к 2 и более препаратам, к изониазиду и рифампицину - у 13% При лекарственной устойчивости МБТ к стрептомицину применяли канамицин или амикацин (п=32) или антибиотики из класса фторхинолонов (п=12) Изониазид назначался внутривенно капельно или внутримышечно, лимфотропно в дозе 10-15 мг/кг массы тела, в том числе детям из контакта с бактериовыделителями, у которых определялась устойчивость к этому препарату

Базовой терапией, проводимой во всех группах, была патогенетическая терапия, которая включала в себя гигиено-диетический режим, антиоксиданты, витамины, десенсибилизирующие средства, дезинтоксикационную терапию с использованием энтеросорбентов, иммуномодуляторы У больных с выраженными казеозно-некротическими изменениями в легких с целью купирования каскада протеолитических реакций и профилактики дальнейшего распространения казеозно-некротического воспаления использовали ингибиторы протеолиза (ингитрил, контрикал)

Методика комбинированной внутривенной капельной терапии с курсом лимфотропного введения лекарственной комплексной смеси

Курс комбинированной химиотерапии начинали сразу же по завершению обследования поступивших пациентов Противопоказаниями к выполнению процедур лимфотропной терапии считали заболевания кожи и подкожно-жировой клетчатки в области инъекций

Методика включала в себя сочетание внутривенного капельного и лимфотропного методов введения противотуберкулезных препаратов изониазид вводили внутривенно капельно, стрептомицин /канамицин - внутримышечно в интермиттирующем режиме (3 раза в неделю) и 2 раза в неделю лимфотропно, рифампицин внутривенно капельно либо внутрь, пиразимииамид/этамбутом - внутрь (3 раза в неделю)

В условиях процедурного кабинета в положении пациента лежа измеряли артериальное давление, подсчитывали частоту сердечных сокращений После этого на 1-2 см каудальнее вершины мечевидного отростка проводили вкол внутримышечной иглой и под углом 10 - 15° к горизонтальной поверхности в направлении к яремной вырезке грудины продвигали иглу под мечевидный отросток на глубину 4 - 5 см. После выполнения аспирационной пробы производили ретростернальное введение лекарственной комплексной смеси

Субаксиллярное введение проводили в положении лежа на боку, проколом кожи и введением растворов в подкожную клетчатку подмышечного пространства на стороне пораженного легкого Состав лимфотропной смеси гепарин - 5 ООО ЕД, лидаза - 16 ЕД, разведенная в 1 мл 5 %-ной глюкозы, суспензия гидрокортизона - 25 мг, лидокаин - 0,5 мл Затем вводили 10%-ный изониазид, стрептомицин/канамицин - в стандартных возрастных дозировках

Результаты лечения оценивались по данным клинико-рентгенологнческих исследований, лабораторных показателей в динамике купированию симптомов интоксикации, бронхолегочного синдрома, прекращению бактериовыделения, закрытию полостей распада, по характеру остаточных туберкулезных изменений.

Информированность детей о туберкулезе проводилось путем анкетирования учащихся 7-11 классов общеобразовательных школ и колледжей Новосибирска Анкеты содержали вопросы, касающиеся возбудителя, источников туберкулезной инфекции, путей заражения, основных клинических проявлений болезни и методов выявления туберкулеза и профилактики

Использованы следующие методы статистического анализа расчет относительных показателей, средних величин, ошибки средних величин, корреляционный анализ. Анализ альтернативных признаков по F- критерию Фишера, сравнение средних значений количественных показателей по критерию Стьюдента Корреляционный анализ проводился на компьютере с использованием пакета прикладных программ Microsoft Excel для Windows-98 Уровень достоверной значимости составил 0,05 (Р<0,05) Результаты исследования

Анализ динамики основных эпидемиологических показателей по туберкулезу (общая заболеваемость, заболеваемость детей, «вираж») в 1970-2003 годы в Новосибирске позволил выделить 4 периода эпидемиологической ситуации у детей (рис 1)

Рис 1 Динамика «виража» туберкулиновых проб, заболеваемости туберкулезом населения и детей в 1970-2003 гг в Новосибирске

Установлено, что I период (1970-1976 годы) характеризовался высокой заболеваемостью детей, стабильным показателем первичного инфицирования (0,5%) при ежегодном снижении заболеваемости населения в среднем на 5,3% Во II периоде (19771984 годы) - благоприятной эпидемиологической ситуацией заболеваемость детей снижалась быстрыми темпами, опережающими убыль заболеваемости населения в 3,5 раза (13,5% и 3,6%) При этом наблюдался рост «виража» с 0,5±0,01% до 1,2±0,09%; (р<0,05), установлена высокая отрицательная корреляция его с показателем детской заболеваемости (г=-0,95), что свидетельствовало о качественной работе по раннему выявлению туберкулеза у детей. В III периоде (1985-1992 годы) достигнута стабилизация показателей заболеваемости общей (44±1,8 на 100 тысяч населения) и детской на самых низких значениях за весь анализируемый период Заболеваемость детей в Новосибирске была на 49% ниже, чем в среднем по России (6,1±0,48 и 8,4±0,19 на 100 тысяч детского населения, р<0,001) Однако в этом периоде появились предпосылки ухудшения обстановки по туберкулезу за счет утяжеления структуры клинических форм у детей. Так, в 2 раза чаще диагностировали первичный туберкулезный комплекс (НТК) (22,7±3,2% и 11,2±1,6%; р<0,001), туберкулез ЦНС (5,2±1,2,% и 14,6±2,5 %; р<0,001), а туберкулезная интоксикация регистрировалась в 3 раза реже по сравнению со вторым периодом

В 1993 - 2003 годы (IV период) показатели детской заболеваемости увеличились в 3 раза по сравнению с предыдущим периодом (6,1 ±1,1 и 17,3+0,9 на 100 тысяч детского населения) и были выше, чем средне-российские (17,3±0,9 и 14,3±0,5, р<0,001). Период эпидемиологического неблагополучия характеризовался ростом

заболеваемости детей в 3 раза, при этом ее темпы опережали общую заболеваемость в 2,5 раза, увеличением количества детей с «виражом» туберкулиновых проб до 2,0+0,34% Среди контингентов с «виражом» в 2002 году увеличилась доля детей раннего возраста до 21,7±0,6% по сравнению с 10,2±0,4% в 1985 году (р<0,001) Установлена прямая сильная корреляция «виража» с показателем бациллярной насыщенности (1=0,659) и смертности (г=0,659), это позволяет считать первичное инфицирование показателем эпидемиологической «напряженности» в обществе

В 1999 году инфицированность детей в дошкольном возрасте (4 -7 лет) выросла в 2-3 раза по сравнению с 1994 годом, и составила 20-40% Это являлось одной из причин низкого охвата ревакцинацией БЦЖ детей в декретированном возрасте (в 7 лет - 24%, в 14 лет - 14%)

В периоде эпидемиологического неблагополучия отрицательный патоморфоз туберкулеза у детей в возрасте до 7 лет проявился в ухудшении клинической структуры, связанной с регистрацией казеозной пневмонии (6,5%), хронически текущих форм первичного генеза (6,5%), комбинацией осложнений при прогрессировании инфекции (15,2%), появлением единичных случаев врожденного туберкулеза

У детей старшего возраста, больных туберкулезом легких, в 2 раза участилась деструкция легочной ткани (19,7±4,2 % и 41,1±2,6 %), в 2,5 раза - выделение микобактерий туберкулеза (13,8±3,7% и 30,3+2,5%), у каждого третьего определялась лекарственная устойчивость МБТ

Под нашим наблюдением находились 1020 детей из контакта с больными туберкулезом, одну половину из них составили больные туберкулезом (п=541), а другую -дети с латентной туберкулезной инфекцией (п-479) Большинство пациентов в этих группах были из семейного контакта с больными, выделяющими микобактерии туберкулеза (82,4% и 93,3% соответственно) В неблагоприятных эпидемиологических условиях у 1/3 больных заболевание развилось при первичном инфицировании, у 2/3 - на фоне длительного инфицирования в результате трансформации латентной инфекции в болезнь

На основании анализа социально-эпидемиологической характеристики семейных очагов туберкулезной инфекции, выделены факторы эпидемиологической «напряженности», усугубляющие риск трансформации латентной инфекции в заболевание и прогрессирования туберкулеза у детей и подростков

• Туберкулез у матери как с выделением микобактерий туберкулеза, так и без бактериовыделения

• Туберкулез у 2-х и более членов семьи

• Казеозная пневмония у источников инфекции

• Лекарственная устойчивость возбудителя у взрослых представляет опасность инфицирования детей устойчивыми МБТ к тем же препаратам, что и у источника инфекции, и развития прогрессирующего процесса у 94% детей раннего и у 50% подросткового возраста

• Случаи смерти от туберкулеза в семье У детей из таких семей риск развития заболевания возрастал в 4 раза по сравнению с латентным течением инфекции У каждого второго заболевшего ребенка с выделением МБТ была установлена лекарственная устойчивость возбудителя

• Отягощенность больных родителей отрицательными социальными факторами Риск заболевания у детей из семейных контактов даже без бактериовыделения увеличивался при отягощенности родителей асоциальным поведением и крайне низким материальным благосостоянием семьи

Выделены возрастные группы риска по туберкулезу

• Дети раннего возраста, которых следует считать «барометром» семейного туберкулеза, так как дети в возрасте до 3 лет заболевали в условиях контакта в 15 раз чаще, чем в «здоровом» семейном окружении (9,1±1,7% и 0,6±0,4%,

р<0,0Ш) Это подтверждает и то, что в 23% случаях по заболеванию ребенка выявлен туберкулез у родителей,

■ Деги в возрасте 4-7 лет и подростки «качались подвержены туберкулезной инфекции независимо от эпидемиологической обстановки в семье Это объясняется низкой резистентностью организма к инфекции, что напрямую связано со снижением специфического поствакцинального иммунитета, ассоциированного с угасанием ноет вакцинальной аллергии (ПВА), средняя продолжительное!!, которой составила 3,12+0,09 года, з пик «виража» соответствовал возрасту 4 года. У детей в этом возрасте ! 1ПЛ определялась в 3,5 раза реже, чем в возрасте 1 года, а «виражи регистрировали в 32 раза чаще (р<0,001).

Данные факты требуют проведения ежегодного обследования родителей и близкое окружение на туберкулез в семьях, особенно, где есть дети в возрасте до 7 лег.

Туберкулез у 26% больны* детей в возрасте до 7 лет имел осложненное течение Наиболее часто (52,2%) инфекция прогрессировала лимфогематогенным путем, с чем связано развитие дисссминировашюй формы и туберкулеза ЦНС. У 1/3 процесс осложнился ателектазом, в 17% - распадом легочной ткани, в 8%.- плевритом Осложненные формы характеризовались выраженной интоксикацией и бронхол срочными симптомами, относительной лимфопенней - в 48%, туберкулиновой анергией - в 23%, бактери о вы делением - в 20%, из них с ЛУ MKT - в 58%, в том числе со множественной -в 15,4%.

Осложненное течение туберкулеза встречалось в основном у детей из семейно-родст венных контактов, отягощенных отрицательными социальными факторами (95%). При этом у детей из контакта с больными родителями, один из которых злоупотреблял алкоголь, такое течение заболевания встречалось в 2 раза чаще, а из асоциальных семей -в 3 раза чаще, чем у детей из благополучных очагов.

Туберкулез Ц11С у детей чаще (74%) встречался в форме менингопнцефалита, исходной формой которого в большинстве Случаев был ГПК, прогрессирующий с поражением многих органов и систем В условиях эпидемиологического неблагополучия отмечается смещение туберкулеза ЦНС на младший возраст, что объясняет утяжеление его клинических форм (рис. 2)

1 9 7 0 -1 9 в 4 1905-200?

Qqc 1 г

СИ .1 г-3 г

3 .1 г-5 л □ а.щ - г л

Рис. 2 Возрастная структура больных с туберкулезом ЦНС

У каждого второго больного определялась дистрофия, туберкулиновая анергия, сочетание с вирусной (цитомегаловирусной) и бактериальной неспецифической инфекцией, что подтвердили [1 результаты патологоаяатомического исследования 24 умерших детей. В 19% случаях отмечено атипичное течение заболевания, протекавшее по типу кишечной инфекции, гнойного менингита, серозного энцефалита с высоким летальным исходом (у 7 из 8)

Необратимые процессы в ЦНС в результате распространенного казеозно-некротического воспаления явились причиной летального исхода (57%) и инвалндизации детей, что связано со снижением интеллекта - 78%, синдромом двигательных расстройств, выраженной гидроцефалией - 56%

В современных условиях растет заболеваемость туберкулезом женщин, что отрицательно влияет на здоровье новорожденных и детей грудного возраста (Фишер Ю.Я, 1994, Аксенова К И, 2003) Это требует своевременного выявления болезни у матери и проведения активных профилактических мероприятий, предупреждающих инфицирование и заболевание детей раннего возраста.

Здоровье новорожденного и детей грудного возраста зависело от своевременного выявления туберкулеза у матери, клинической формы, распространенности процесса и эффективности лечения заболевания. У женщин с инфильтративным туберкулезом в фазе распада, диссеминированным и казеозной пневмонией новорожденные рождались недоношенными в 6 раз чаще, чем у женщин, неболеющих туберкулезом (86,9±7,0% и 14,1±6,5%; р<0,01)

У детей грудного возраста от женщин с вышеуказанными формами развивался генерализованный туберкулез с поражением ЦНС в форме менингоэнцефалита (56,5±10,3%), прогрессирование процесса с развитием деструкции легочной ткани в 1/3 случаев В 17,4% случаев (4 из 23) у заболевших детей был диагностирован врожденный туберкулез Все дети родились от женщин с остропрогрессирующим процессом (милиарный -1, диссеминированный в фазе распада - 2, туберкулезный спондилит -1), у 2 из них имел место туберкулезный эндометрит У новорожденного от женщины с туберкулезным спондилитом инфицирование произошло в интранатальном периоде при заглатывании инфицированных околоплодных вод, на что указывало развитие туберкулезного отита, поражение околоушных лимфатических узлов у ребенка в возрасте до 1 месяца В периоде новорожденное™ туберкулезную этиологию диагностировали только у одного ребенка, родившегося с признаками внутриутробной инфекции, у 3 детей диагноз верифицирован на 2 месяце жизни В половине случаев (2 из 4) констатировали летальный исход матери и ребенка

У 74% детей симптомы заболевания появились в возрасте до 3 месяцев, причем у 'А

- в периоде новорожденное™, у 'Л — на 2 -3 месяце жизни Все неоднократно лечились с обструктивным бронхитом, пневмонией, кишечной инфекцией на фоне гипотрофии недоношенности, анемии Туберкулезная этаология заболевания была установлена через 3

- 5 месяцев от первых признаков болезни. Частыми клиническими признаками заболевания были вялость или беспокойство, низкая прибавка массы тела, а затем и ее отсутствие, диспепсические явления, периодические подъемы температуры, покашливание, приступообразный кашель, экспираторный стридор.

Установленные дефекты в проведении профилактических мероприятий среди новорожденных были связаны, прежде всего, с поздней диагностикой туберкулеза у женщин в период беременности и после родов (у 24% матерей заболевание выявлено после диагностики туберкулеза у детей), отсутствием изоляции детей от больной матери Проводимая вакцинация БЦЖ не позволила защитить ребенка от прогрессирующего течения инфекции, так как дети выписывались из роддома в очаг туберкулеза.

Для предупреждения развитая заболевания у детей раннего возраста нами разработан алгоритм пренатального и постнатального этапов наблюдения за новорожденными детьми (рис 16 и 17). Выделены группы риска беременных женщин и их новорожденных по заболеванию' женщины асоциального поведения, не наблюдавшиеся у гинеколога во время беременности, не проходившие ФЛГ год и более, беременные с симптомами интоксикации и другими признаками неясного заболевания При своевременной диагноешке и лечении туберкулеза у женщины (и в период беременности) возможно предупредить развитие заболевания в 100% случаев Так, у 37% беременных женщин, больных инфильтративным туберкулезом легких в фазе распада, были допущены к родам, все получали противотуберкулезную терапию, случаев заболевания детей в этах семьях не зарегистрировали

Ретроспектавный анализ клинического и рентгенологического течения и исходов заболевания у 419 детей старшего возраста и подростков позволил выделить 3 варианта

развившегося процесса в легких, инфильтративно-пневмонический, инфильтративно-деструктивный, остропрогрессирующий Это поможет более объективно характеризовать течение специфического процесса в легких, выбрать соответствующий режим лечения и прогнозировать дальнейшую тактику ведения больного.

Инфильтративно-пневмонический процесс характеризовался ограниченным распространением, преимущественно односторонней локализацией (92,5%), малосимптомным течением, умеренно выраженными симптомами интоксикации, малыми остаточными изменениями в 45% случаев Такое течение процесса наблюдали у половины больных (с очаговой, инфильтративной формами туберкулеза легких, с ПТК в фазе инфильтрации)

Инфильтративно-деструкгивный процесс сопровождался одиночной полостью распада (34%), характеризовался чаще постепенным развитием и нарастанием выраженности синдрома интоксикации и бронхолегочных симптомов, бактериовыделением у 56% пациентов, лекарственной устойчивостью МБТ в единичных случаях, формированием выраженных остаточных изменений (44%), в том числе туберкулем (21%)

Остропрогрессирующий процесс в легких имел место у 53 больных казеозной пневмонией, диссеминированным и инфильтративным туберкулезом с прогрессированием У 2/3 пациентов отмечено острое начало заболевания, которое диагностировали в течение 2-3 недель после появления первых клинических симптомов У 1/3 больных бактериовыделителей с Л У МБТ болезнь прогрессировала на фоне проводимой химиотерапии. Процесс был распространенный двусторонний (70%), с поражением доли легкого - 26%, с деструкцией и полостями распада, нередко множественными (64%), с очагами бронхогенной диссеминации в 53% случаев Характеризовался выраженными клиническими симптомами и лабораторными изменениями (повышением СОЭ, увеличением сиаловых кислот, СРБ).

Наиболее благоприятно протекал процесс у лиц с инфильтративно-пневмоническим вариантом' у 69% симптомы интоксикации исчезали в течение первых 2 недель от начала лечения, у всех были купированы в течение 2,7±0,16 недель У лиц с инфильтративно-деструктивным туберкулезом к указанному сроку лечения интоксикационный синдром не определялся в 40,4% случаев, а к месяцу лечения - почти у всех (98%), средние сроки составили 3,2±0,14 недель

У больных с остропрогрессирующим туберкулезом купирование симптомов интоксикации и бронхолегочного синдрома наблюдалось в более поздние сроки, прекращение бактериовыделения и заживление деструкции запаздывало на 2 месяца по сравнению с инфильтративно-деструктивным (табл 2)

Таблица 2

Сроки достижения клинико-рентгенологической эффективности в зависимости от характера туберкулезного процесса в легких_

Клинико-рентгенологическая эффективность Вариант течения туберкулеза легких

Инф - пневм п=154 Инф - дестр п=119 Остропрогр п-53

Купирование симптомов интоксикации (недели) 2,7±0,1б 4,5±0,3 7,4+1,5

Купирование бронхолегочного синдрома (недели) 3,5± 0,3 5,1± 0,4* 8,8±0,9*

Прекращение бактериовыделения (месяцев) 2,3 ±0,2* 4,0±0,8*

Закрытие полостей распада 5,6±0,3* 7,7±0,7*

Примечание: * Р<0,01 И-Д и ОПТ

Исход заболевания в туберкулему, фиброзную полость чаще встречался у больных с остропрогрессирующим процессом (32,5±6,2%), чем у больных с инфильтративно-деструктивным (21,3±3,7%) и инфильтративно-пневмоническим (13,4±2,5%), р<0,01.

Анализируя особенности туберкулезного процесса, выделены основные признаки, определяющие тяжесть специфического процесса, которые у детей старшего возраста и

подростков И1 семей с разной эпидемиологической ситуацией распределились следующим образом ( рис 31 У детей в условиях массивной экзогенной суперинфекции в 3 раза чаще, чем из Контакта с больными без бактерии выделения, и в 2 раза чаще, чем у детей из «здорового» семейного окружения развивались обширное поражение легких с распадом, бактериовыделением, лекарственной устойчивостью МБТ и осложнения: плеврит, кровохарканье, туберкулез бронхов, внелегочная локализация (рис. 3)

□ Контакт MST- n~36 (3) И И > здоров.окруж. п*1Бб :2: И Контакт с МБТ+п=227 (11

42,7 44,4

я Вн.Л.

Рис. Признаки, определяющие тяжесть специфического процесса у детей старшею возраста и подростков

Важно отмстить, что у большинства пациентов из контакта с больными, выделяющими лекарственне^устойчивые МБТ, и из семей, где регистрировались случаи смерти от туберкулеза, определялись деструкция (83,3% и 52,6% соответственно), массивное бактсриовыделение (75% и 70,4%) и ЛУ МБТ (75% и 48%). При этом у V* пациентов из контакта с больными, выделяющими лекарственно-устойчивые штаммы МБТ, рачвивался про1рессирующий процесс.

Таким образом, развитие генерализованного с преобладанием менншоэнцефалитической формы ЦНС и высоким риском летальности (57%) от него, увеличение количества распространенных, деструктивных форм, массивного бактерии выделения и лекарственной устойчивости возбудителя, появление врожденного туберкулеза обосновывает выделение группы риска по прогрессирующему туберкулезу у детей.

Значение вакцинации БЦЖ в предупреждении прогрессировать туберкулезной инфекции сохраняется и в современных условиях Так, у невакцинированных детей заболевание развивалось в 5 раз чаще, осложненное течение - в 3 раз чаще, чем у привитых БЦЖ. У 74% заболевших детей, ревакцинированных БЦЖ, в легких развивался инфплыративно-ппевмонический процесс, в то время как у 89% нерсвакцинированных -остропрогрессирующий Ревакцинацию не имело большинство больных диссеминированным туберкулезом легких (93%), казеозиой пневмонией (90%)

Оценивая эффективность прививки БЦЖ у 718 инфицированных и 438 заболевших туберкулезом детей в возрасте до 7 лез, мы отметили, чз'о в условиях эпидемиологического неблагополучия оценка эффективности прививки БЦЖ но формированию рубчика сохраняет практическое значение, а но размеру рубчика утрачивает целесообразность Наиболее угрожаемые но туберкулезу дети, вакцинированные без сформировавшегося рубчика, так как большинство (92%) из них инфицировались МБТ и заболели туберкулезом (73%) в возрасте до 4 лет На формирование рубчика после вакцинации ЬЦЖ влияли индивидуальные особенности организма и техника проведения прививки. Так, в группе детей (n=t 14) без рубчика мальчики встречались в 2 раза чаще, чем девочки После дополнительной иммунизации этих детей в 2 года рубчик определялся в 92% случаев

Заболевали туберкулезом дети независимо от размера (до 3 мм и 4-8 мм) рубчика с одинаковой частотой (34,2±2,6% и 33,4+2,5%; р>0,05) Поствакцинальная аллергия у привитых с размером рубчика до 3 мм и 4-8 мм определялась с одинаковой частотой (49,2±4,4% и 59,2±3,7% соответственно, р>0,05), при этом чаще, чем у детей без рубчика (12,5±4,4%), р<0,01.

Нами установлено, что заболеванию чаще были подвержены дети, у которых поствакцинальная аллергия не определялась (75%) или угасала через 2 года после прививки. Снижение напряженности поствакцинального иммунитета, ассоциируемого с угасанием ПВА, обусловлено особенностями жизнедеятельности штамма БЦЖ (Авербах М.М, 1970, Урсов ИГ., 1998, Mon Тоги, 2001), сопутствующей патологией, частыми заболеваниями органов дыхания и индивидуальными особенностями организма ребенка В условиях эпидемии по туберкулезу возлагать надежды только на иммунизацию вакцинной БЦЖ в профилактике туберкулеза - ошибочная позиция, так как только комплекс мероприятий (медицинских, социальных и противоэпидемических) предупреждает развитие и прогрессирование туберкулезной инфекции Супер- и реинфекция МБТ при несоблюдении противоэпидемических мероприятий снижают протективные свойства вакцины, на что указывает развитие генерализованного туберкулеза у непривитых и иммунизированных детей из контакта с бактериовыделителем При контакте с больной туберкулезом матерью прогрессирующее течение первичного туберкулеза наблюдали как у невакцинированных детей, так и у привитых почти с одинаковой частотой (85,7±7,3% и 77,7±9,5%, р>0,05) Полученные данные обосновывают необходимость усовершенствования противотуберкулезной вакцины, требуют повышения качества проведения прививки, а также пересмотра сроков ревакцинации у детей с высоким риском заболевания туберкулезом

При анализе профилактических мероприятий, проводимых в очагах туберкулезной инфекции, выявлены недостатки, связанные с несвоевременным выявлением контакта с больными туберкулезом, нарушением и несоблюдением санитарно-противоэпиде-мических мероприятий, а также с недостаточной эффективностью мероприятий в связи с бесконтрольным их проведением Важно подчеркнуть, что в современных условиях риск прогрессирования туберкулезной инфекции был связан с проживанием детей в «скрытых» очагах, в которых противоэпидемические мероприятия не проводились. Так у 45% заболевших детей и подростков туберкулез диагностирован при первичном обследовании по контакту с впервые выявленными бактериовыделителями - родителями или близкими родственниками, у 19% пациентов - после регистрации случаев смерти от туберкулеза в семье При этом у 74,7% детей и подростков были осложненные и прогрессирующие формы туберкулеза

Риск заболевания и прогрессирования туберкулезной инфекции у детей зависел от качества проводимых противотуберкулезных мероприятий (табл 3)

Таблица 3

Профилактические мероприятия в очагах туберкулеза, где больные выделяют МБТ

Профилактические мероприятия в очагах туберкулезной инфекции МБТ+ Больные туберкулезом п=244 абс •/• Дети с латентной ТБ- инфекцией п=447 абс %

Регулярное наблюдение детей в IV А гр 130 53,3±Э,2 398 89,1 ±1,4

Нерегулярное наблюдение детей в IV А гр 114 46,7±3,2** 49 ' 10,9±1,4"

Разобщение контакта с больным туберкулезом не проводилось 164 67,2±0,8 157 35,1±2,2

Санитарно-противоэпидемический режим не соблюдался 144 59,1*3,1** 89 19,9±1,9"

Изоляция детей из «асоциальных» очагов проводилась 35 14,3±0,6" 78 87,6±3,4'*

Охват ХП Всего 164 67,2±0,8 »* 405 90,6±1,7*«

в амбулаторных условиях 120 7Э,2±3,4** 197 48,6±2,4**

в детских учреждениях 44 26,8±3,4* 208 51,4±2,4'«

Примечание * - Р<0,01, Р<0,001

Одной из причин трансформации латентной туберкулезной инфекции в заболевание явилась супер-и реинфекция МБТ детей, что встречалось в очагах инфекции, где нарушалась регулярность наблюдения, отсутствовало разобщение с бактериовыделителем, не соблюдался санитарно-противоэпидемический режим. Наибольшую угрозу в таких случаях имели дети и подростки из «асоциальных» очагов. При этом у 74,4% больных развился туберкулез ЦНС, и у 33,8% детей старшего возраста и подростков - инфильтративно-деструктивный процесс Химиопрофилактика (ХП) детям в очагах проводилась преимущественно в амбулаторных условиях (на дому)

В условиях эпидемического неблагополучия следует говорить и о недостаточной эффективности ХП изониазидом у детей из семейного контакта с больными родителями, выделяющими ЛУ МБТ, из очагов, где регистрировались случаи смерти, где больные туберкулезом родители представляли асоциальную группу Так, 60% детей, отягощенных указанными факторами, получив курс ХП изониазидом, заболели туберкулезом

Развитие туберкулеза у 86% детей в возрасте до 7 лет и у 48% детей старшего возраста и подростков наблюдали на фоне сопутствующей патологии При этом наличие 2 и более сопутствующих заболеваний являлось неблагоприятным фоном для прогрессирования инфекции Так, у детей раннего возраста, родившихся недоношенными и/илн с перинатальным поражением ЦНС, в 3 раза увеличивался риск развития осложненного первичного туберкулеза по сравнению с неосложненным (48,6+4,8% и 15,1 ±1,9%, р<0,001) У детей старшего возраста и подростков, с наличием 2 и более сопутствующих заболеваний чаще диагностировали остропрогрессирующий процесс (47,1±8,5%), чем инфильтративно-пневмонический (11,9±2,8%)

Полученные результаты исследования доказывают, что развитие и прогресс-сирование туберкулезной инфекции у детей обусловлено сочетанием факторов социально-эпидемиологических и медико-биологических У большинства больных с осложненным течением туберкулеза определялось сочетание социально-эпидемиологических факторов, а с неосложненными формами - в 2,5 раза реже (85,8±3,2% и 36,4±2,6%, р<0,001) По коэффициенту корреляции между характером течения специфического процесса с количеством факторов, установлено, что вероятность прогрессирующего течения находится в прямой зависимости от увеличения их количества Положительная корреляция установлена между прогрессирующим процессом и наличием 5 и более факторов (рис 4)

Рис 4 Количество факторов и риск прогрессирующего течения первичного туберкулеза

У детей раннего возраста из семейного контакта с больными, выделяющими микобактерии туберкулеза, отягощенных социальными факторами, и при наличии у них сопутствующих заболеваний, риск развития прогрессирующих форм увеличивается в 17 раз Больные с сочетанием вышеуказанных факторов в группе с осложненным течением составили 25,3+5,3%, с неосложненным - 1,5±1,1%; р<0,001. У детей старше 3 лет при сочетании выше указанных факторов вероятность осложненного течения возрастала в 7 раз (15,1±4,3% и 2,3±1,3% соответственно группам), р<0,01.

Результаты исследования указываю!' на недостаточно качественную работу по раннему выявлению туберкулеза, особенно среди детей старшего возраста и подростков

Характер чувствительности к туберкулину по результатам пробы Манту с 2ТЕ у 137 детей 8-17 лет при поступлении в отделение и за год до заболевания представлен на рис 5 Обращав внимание, что при развитии заболевания отмечено нарастание реакции на туберкулин н 46% случаев, снижение - в 12% по сравнению с данными о чувствительности к туберкулину за гол до заболевания.

■ Слабая G Средняя И Выраженная □ Гиперергаческая

Рис 5 Изменение чувствительности к туберкулину у детей до развития и при заболевании туберкулезом

За год до выявления заболевания у 24% пациентов регистрировались выраженные и гиперергнческие реакции, но консультированы фтизиатром но этому поводу только 5% детей Четверо из пятерых пациентов, нуждающихся в обследовании специалистом, не осмотрены, гак как в 64% случаев дети не явились к фтизиатру, а 1/3 не были направлены к специалисту.

Данные результаты позволили отмстить и другую особенность в 42% случаев заболевание развилось на фоне монотонных реакций пробы Манту с 2ТЕ, в основном с размером папулы 9-14 мм, что затрудняло своевременное выявление туберкулеза у детей. В таких случаях при отборе детей в группу риска возрастает роль отрицательных факторов, наличие которых требует обследовании на туберкулез.

Клнннко-рени енологические и лабораторные Признаки болезни у каждого пятого пациента свидетельствовали о несвоевременном выявления туберкулеза даже при регулярно проводимых профилактических методах обследования Так, среди 202 пациентов, выявленных при профилактическом обследовании, у 23% специфический процесс в легких был в фазе распада, у 19% - установлено бактериовыделенйе (рис.6) У 60% больных, выявленных профилактическими методами, еще за 1-3 месяца до обследования отмечались симптомы заболевания, однако к врачу за медицинской помощью родители с детьми не обращались.

В современных эпидемиологических условиях возрастает значение клинического метода выявления туберкулеза, т.е. своевременной диагностики заболевания по жалобам. В группе пациентов, выявленных при обращении к врачу за медицинской помощью, у одной половины процесс имел инфильгративно-нневмоническип характер, а у другой — ийфильтратиВНо-деструктивный, в том числе у 50% больных - остро прогрессирующий процесс, верифицированный в течение 2 недель от начала заболевания (рис. 6).

О низкой фтизиатрической настороженности врачей общей лечебной сети свидетельствуют следующие данные: у 50% больных в возрасте до 7 лет с осложненным течением и у 16% пациентов старшего возраста с туберкулезом легких лечение до диагностики заболевания составило 2-3месяца При ?гом недостаточно качественно изучался эпидемиологический анамнез (все были из контакта с больными туберкулезом)

Проф, мат. По порань. По bpj.ii

(л-202) ко нт. (п=128) (п=89)

Рис 6 Характеристика туберкулезного процесса у детей и подростков » зависимости от методов выявления

Следует отметить и определенные трудности в диагностике специфического заболевания Гак. трансформация инфицирования н заболевание происходила чаще при экзогенной реинфекции длительно инфицированных детей (63%) на фоне монотонных реакций Манту с 2 ТО (42%), а про:реесироваиие туберкулеза - на фоле туберкулиновой анергии (20%) Кроме того, острое или ттодострос начало болезни, общие признаки интоксикационного и бронхолегочного Синдромов при отсутствии у большинства детей выделения возбудителя, отсутствие сведений о контакте (45%) затрулня-м диагностику туберкулеза.

Причины прогрессировал ия инфекции и совершенствование методов профилактики, которые представлены на схеме (рис 7).

Рис 7. Причины и профилактика [[репрессирования туберкулезной инфекции у детей

Таким образом, в современных условиях возрастает необходимость в повышении качества работы по раннему и своевременному выявлению заболевания, преемственности фтизиатров с врачами общей лечебной сети При этом повышается роль клинического метода выявления туберкулеза у детей и подростков Это требует повышения фтизиатрической настороженности и уровня знаний врачей общей лечебной сети в вопросах туберкулеза, а также повышения уровня информированности об инфекции населения, в том числе детей и подростков С этой целью необходимо внедрять обучающие программы

Для детей из контакта с больными, выделяющими микобактерии туберкулеза, мы разработали комплекс медико-социальных и противоэпидемических мероприятий, который предполагает обязательное разобщение ребенка с источником инфекции, клиническое обследование с привлечением узких специалистов, активное проведение лечебно-оздоровительных мероприятий, индивидуальный подход к назначению ХП изониазидом или превентивному лечению В современных социально-эпидемиологических условиях противотуберкулезный санаторий является профилактическим и лечебно-диагностическим учреждением, а также выполняет социальную защиту детей, угрожаемых по заболеванию туберкулезом

Клиническое обследование с привлечением узких специалистов, позволило дополнительно выявить у большинства детей сопутствующую патологию (табл 4)

Таблица 4

Сопутствующие заболевания, установленные при обследовании ребенка

Имели контакт с больными бактериовыделителями Контакт не установлен

Сопутствующие заболевания 1 группа (H+Z/E) п= 116 абс % 2 группа (Н -контр ) п- 109 абс •/. 3 группа (Н-ксконтр ) п= 74 абс % 4 группа (H+Z/E) п46 абс '/•

Сопутствующие заболевания (С 3 ) 103 88,8±2,9 94 86,2±3,3 30 40,5±5,7 46 100

Простудные заболевания 5 и более раз в год 21 18,1±3,5 22 20,2±3,8 13 17,5±4,3 46 100

Патология лор органов хрон тонзиллит, адеиоидкт, синуситы 40 34,5±4,4 36 33,1±4,5 5 6,7±2,9 29 63,1 ±7,1

Кариес зубов 34 29,3±4.2 31 28,4±4,3 2 2,7±1,8 16 34,8±6,9

Аллергические заболевания 8 6,9±2,3 5 4,6±2,0 -

Глисгно-паразитарная инвазия 25 21,6±3,8 26 23,8±4,0 6 8,1±3,1 10 21,7±4,0

«Педагогически запушенные» дети 21 18,1±3,5 19 17,4±3,6 16 34,8±7,0

При рентгенологическом исследовании органов грудной клетки установлены неструктурность корня легкого, обогащение и/или усиление легочного рисунка у 50 детей, в том числе у 25% из 1 группы и у 74% из 4 группы, которые требовали исключения «малой» формы ТВГЛУ.

Эффективность предложенного комплекса профилактических мероприятий в условиях санатория оценивали у детей из контакта с больными, выделяющими МБТ, получавших превентивное лечение изониазидом и пиразинамидом / этамбутолом - 1 группа и химиопрофилактику изониазидом - 2 группа Результаты неконтролируемой химиопрофилактики изониазидом изучены у детей из таких же эпидемиологических условий - 3 группа.

При проведении комплекса лечебно-оздоровительных мероприятий с использованием превентивного лечения уменьшение размеров реакции Манту у детей наблюдали в 3 раза чаще, чем у лиц, получавших контролируемую химиопрофилактику изониазидом (62,2±4,5% и 27,5±4,3%), и в 6 раз чаще, чем неконтролируемую (62,2±4,5% и 10,9+3,6%) Важным являлось уменьшение доли лиц с выраженной и гиперергической чувствительностью к туберкулину после контролируемого курса профилактического лечения детей 1, 2 и 4 групп У детей, принимавших изониазид на дому, напротив,

отмечалось увеличение доли лиц с аналогичной чувствительностью к туберкулину 18,9±4,5 до 28,4 ± 5,2% (табл5)

Таблица 5

Туберкулиновая чувствительность у детей до и после курса профилактического лечения

Группы До профилактического лечения После профилактического лечения

Выраженная абс */• Гиперергич абс •/• Всего абс % Выраженная абс •/. Гиперергич абс •/, Всего абс %

1-я (н+г/Е) п=116 11 9,5±2,7 11 9,5 ± 2,7 22 19,0±Э,6 3 2,6±1,4 2 1,7±1Д 5 4,3± 1,9

2-я (Н контр) п= 109 10 9,2±2,8 И 10,1±Э,1 21 19,3 ±3,8 8 7,3±2,5 4 3,7±1,8 12 11,1±3,0

3-я (Н неконтр ) п-74 6 8,1±3,2 8 10,8±3,6 14 18,9±4,5 10 13,5±Э,9 11 14,8±4,1 21 28,4 ±5,2

4-я (Н+г/Е) п™ 46 9 19,6±5,8 16 34,8±7,0 25 54,4±5,7 3 6,5±3,6 3 6,5±3,6 6 8,9±4,1

Примечание * Р<0,01 между группами (1и 2, 1 и 3), $ Р<0,01 между группами (2 и 3)

В продолжении курса профилактического лечения до 6 месяцев нуждались дети, получавшие превентивное лечение, в 4,8 раз реже, чем лица, которые получали химиопрофилактику изониазидом (р<0,01) Контролируемая профилактика изониазидом снижала необходимость продолжения лечения в 3 раза по сравнению с ее проведением в амбулаторных условиях (р<0,01) (рис 8)

*Р<0,01 ~Р<0,01

Прев, леч Щ+Т)

П«119

XII контр. 411 - неконтр. п=109

Рис 8 Гиперергические реакции у детей в зависимости от вида профилактического лечения и контроля за химиопрофилактикой

Эффективность комплекса лечебно-оздоровительных мероприятий, включающих превентивное лечение у детей с высоким риском заболевания, подтверждалась отсутствием случаев заболевания в течение 3 лет (в 1 и в 4 группах) Среди детей из контакта с больными, выделяющими микобактерии туберкулеза, и из очагов смерти, получавших комплекс лечебно-оздоровительных мероприятий с курсом контролируемой химиопрофилактики, риск развития болезни уменьшался в 3 раза

В сложных диагностических случаях малых форм туберкулеза у детей с высоким риском заболевания превентивное лечение использовалось как пробная терапия.

Выявление активной туберкулезной инфекции на ранних этапах ее развития является мощным средством профилактики осложненных и прогрессирующих форм (Овчинникова Ю Э и соавт, 2002, Лебедева Л В , 2002, Аксенова К И, 2002) Проба Манту с 2Е недостаточно информативна в определении начальных проявлений

туберкулезной инфекции, так как не отражает степени ее активности (Овчинникова Ю.Э и соавт., 2002) Поэтому своевременная диагностика начальных проявлений туберкулезной инфекции, особенно у детей из групп повышенного риска, является приоритетным направлением фтизиопедиатрии сегодняшнего дня

Мы выделили дополнительные критерии, позволяющие определить период предзаболевания, который характеризуется активностью инфекционного процесса при субклиническом течении туберкулезной инфекции Это низкий порог туберкулиновой чувствительности (0,001ТЕ ППД-Л) и повышенный уровень суммарного пула антител к антигенам МБТ, позволяющие использовать принцип индивидуального назначения превентивного лечения детям

Активность туберкулезной инфекции, опосредована реакцией гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), что подтверждают гиперергические реакции на пробу Манту с 2 ТЕ у больных детей, однако нормергические реакции не исключают ее активность Так, гиперергические реакции у больных определялись в 2 раза чаще, чем у детей с латентной инфекцией, а выраженные и средние реакции - с одинаковой частотой (рис 9)

[■Больны» ТБ(п-217) РИнфиц. МБТ {п=В9) | 41,6

31,3**

' Р<0,01 "Р<0,01

Слабая

Средняя

Выраж.

Гип»р«рг.

Рис 9 Чувствительность к туберкулину на пробу Манту с 2ТЕ ППД-Л у больных и детей с латентной туберкулезной инфекцией

Мы изучили проявление специфической сенсибилизации у 217 больных и у 89 детей с латентной туберкулезной инфекцией по результатам внутрикожной пробы на 0,1 -0.001ТЕ 111Щ-Л Положительные результаты на 0,01 и 0,001ТЕ у больных определялись в 2 раза чаще, чем у детей с латентной инфекцией (рис 10)

50

40

30

* р<0,01 20

**р<0,01 10

Ар<0,01 0

|И Больные п=217 Р Инфицир-« п»89 |

43

0.1ТЕ

о,оие

Рис.10 Порог туберкулиновой чувствительности у больных и детей с латентной туберкулезной инфекцией

Это может служить дополнительным критерием, оценивающим высокую специфическую сенсибилизацию и активность инфекционного процесса у инфицированных детей в период субклинического течения инфекции

Считаем, что наиболее информативным тестом активности туберкулезной инфекции является внутрикожная проба с 0,001ТЕ. У больных туберкулезом с разной степенью чувствительности к туберкулину на 2 ТЕ общим признаком были положительные результаты на 0,001 ТЕ, свидетельствующие о высокой специфической сенсибилизации У больных детей со слабыми и с гиперергическими реакциями регистрировались положительные пробы на 0,001ТЕ с одинаковой частотой (15±7,9% и 22,1±5,0% соответственно, р>0,05) (рис 11).

■■■ Чувств-ть на 2ТЕ ППД-Л * Чувств ит-ть на 0.001ТЕ

Рис. 11 Порог чувствительности (0,001 ТЕ) у больных туберкулезом с разной степенью туберкулиновой чувствительностью на 2ТЕ.

Поэтому внутрикожную пробу с 0,001 ТЕ следует использовать для отбора детей в группу риска по заболеванию туберкулезом, особенно со слабыми и средними реакциями на 2 ТЕ ППД-Л

Определяя уровень суммарного пула противотуберкулезных антител (ПТАТ) -в, ^ А, М в реакции ИФА у больных активным туберкулезом (п=30), у инфицированных из разных эпидемиологических условий (п=51) и у неинфицированных, привитых БЦЖ (п=14) детей нами установлено (табл 6)

• Уровень ПТАТ у неинфицированных не достигал 1,0 у е , а средний уровень составил 0,57±0,05 у е, что свидетельствовало о низком гуморальном ответе на вакцинальный штамм БЦЖ

• Уровень ПТАТ 1,0 у е и выше встречался только у больных и инфицированных детей (63,3*8,7% и 54,8±6,9%, р> 0,01)

• Специфический гуморальный ответ был наиболее высоким у детей с локальной формой туберкулеза (1,3±0,09 уе) У инфицированных детей он составил 1,09+0,05 у е.; р<0,01) (табл 6)

• У больных туберкулезом и у инфицированных из контакта с больными, выделяющими микобактерии, средний уровень ПТАТ был одинаков (1,3±0,009 уе и 1,2±0,007 уе соответственно, р>0,01)

• У детей с локальной формой и инфицированных при частой реинфекции МБТ в одинаковом проценте случаев определялся уровень антител 1,4 у.е и выше (30±8,3% и 30,3±7,9% соответственно, р>0,05) Это свидетельствует об активности инфекционного процесса, подтверждает его специфичность и может быть дополнительным критерием в диагностике долокальной формы туберкулеза

• У инфицированных детей из контакта с больными, выделяющими микобактерии туберкулеза, уровень ПТАТ был выше, чем у детей из «здорового» семейного окружения (1,2+0,07 у е. и 0,92±0,06 у е. соответственно, р<0,001)

• У половины детей из «здорового» семейного окружения уровень ПТАТ соответствовал уровню антител контрольной группы (0,3-0,9 у е ), а у другой половины он был 1,0 -1,3 у е

Таблица 6

Уровни суммарного пула противотуберкулезных ан тител у наблюдавшихся детей

Урончи ГПГАТ иончдексу позитивное™ Контр гр (нсичфицир.) Больные "1 К Дет и с латентной П Ь-инфекцнен

П=|* вое % п=зо айс % Всего п=51 абс % Из кенггякта с МБТ+ 11=33 абс Уп мздор » окружения Г1=!8 айс %

0,3 0,5 « 51,1 5 1,9*; ,9 \

0,6 0,« 6 42,8 11 36,7+8,7 23 45.2*6,9 15 45,5+8.6 8 44.411 Г. 7

1 1.3 - 10 )3,3±8,б 17 33,3+6,5 К 24,217,4 9 50 + 1 1,7

1,4 1.7 - 4 13,30+6,1 4 7,813,7 4 12,1+5.6

1,8 2,1 - 5 16,716.» 6 1 1.8+4.5 6 18,216,7 -

Ср значение 0.37+0,05 * "1,3±0.09 * "1,0910,05 * 1,2+0,07 ■"0,92+0,06

Максимальное значении 0,4 2,1 2,45 2,45 1,3

Минимальное значения 0,36 0,65 «.5 0,6 0.5

Примечание * Р<0,0) для контр. ]р с 1 и 2, ** Р<0,01 для 1 и 2

Таким образом, у всех наблюдавшихся детей определялись специфические антитела, однако у больных локальным туберкулезом и инфицировании* из контакта их уровень в 2 -3 раза превышал значения контрольной группы. Это имеет диагностическое значение для выделения группы детей с пограничным состоянием и обосновывает необходимость превентивного лечения этому контингенту, а также для подтверждения лолокадыгой формы туберкулеза

При изучении уровня ПТАТ у детей с разной -чувствительность» к туберкулину установлено, что у 2/3 детей с гпперер! ическими и выраженными реакциями уровень ПТАТ был выше 1,0 у е., причем у 40% пациентов он составил 1.4 у.е. и выше, У 1/3 детей с аналогичной кожной аллергией имел место низкий гуморальный ответ (уровень ПТАТ был ниже 1,0 у с ) При сравнении уровня специфических антител н зависимости от степени чувствительности к туберкулину отмечено, что у детей с гиисрсргическими и выраженными реакциями уровень специфических антител равный 1,4 ус и выше определялся в 2,5 раза чаще, а уровень менее 1,0 у е. - в 2 раза реже, чем у детей со слабой и средней чувствительностью к туберкулину (р<0,0!) (рнс 12)

Гингрещч. + Срсями + е

*Р<0,01 трек. (П-23) (0-«|

Рис. 12 Уровень ПТАТ у детей с разной чувствительностью на пробу Манту с 2ТЕ ПЦД-Л

При сопоставлении уровня специфических антител со степенью чувствительности к туберкулину отмечено, что высокая (гиперсргическая и выраженная) чувствительность к туберкулину и высокий уровень антител (1,4 у.е. и выше) определялись у 10% заболевших туберкулезом и у !3,7% детей, инфицированных МЫ из семейного контакта, у которых имели место симптомы интоксикации (бледность кожных покровов, снижение тургора

тканей, снижение массы тела) Это является подтверждением туберкулезной интоксикации

Гиперергические и выраженные реакции сопровождались уровнем специфических антител равным 1-1,3 уе с одинаковой частотой как у больных (6,7%), так и у инфицированных (7,1%)

Высокие реакции на туберкулин и низкий уровень ПТАТ (ниже 1,0 уе) встречались у 23,3±7,7% пациентов с локальными формами, у инфицированных такое сочетание иммунного ответа определялось в 5 раз реже (3,9±2,7%) (рис 13)

■ Больные ТБ (п=30) □ Инфиц. МВТ (п=51)

43.2

«р.

Выс. Чув. Выс. Вые. Ср. Ср. Ср.чув.+

+1,4 Чув.+1-1,ЗЧув.+ 0,5 - чув.+1,4 чув+1-1,3 0,5-0,8

0,«

Рис 13 Чувствительность к туберкулину и уровень ПТАТ у детей с локальными формами и инфицированных МБТ

У больных туберкулезом с папулой размером 5-14 мм на пробу Манту 2ТЕ уровень ПТАТ в среднем составил 1,28±0,1 у.е и был выше, чем у инфицированных МБТ с аналогичными пробами (1,01±0,004 у е.), р<0,01 Слабая и средняя степень чувствительности к туберкулину и высокий гуморальный ответ (ПТАТ выше 1,4 уе) отмечались у каждого пятого больного, что у инфицированных детей встречалось в 3,5 раза реже (20±7,3% и у 5,9±3,2 %, р<0,05) Группу инфицированных лиц составили дети из контакта с больными, выделяющими МБТ

Обращает внимание, что у детей с аналогичной чувствительностью к туберкулину уровень специфических антител менее 1,0 у.е встречался в основном у инфицированных лиц из «здорового» семейного окружения, при этом в 3,5 раза чаще, чем у больных туберкулезом

Уровень 1-1,3 у е. у детей с аналогичными результатами на пробу Манту с 2ТЕ определялся с одинаковой частотой (у каждого четвертого) у пациентов с локальными формами туберкулеза и у инфицированных, причем как из контакта, так и из «здорового» семейного окружения Это позволяет детей с аналогичными результатами относить в группу риску по развитию заболевания

Таким образом, при субклиническом течении инфекции у детей со слабой и средней чувствительностью к туберкулину определение противотуберкулезных антител является важным дополнительным методом диагностики активного инфекционного процесса - предзаболевания Исходя из полученных данных, мы считаем, что дети из контакта с больными, выделяющими микобактерии туберкулеза, а также дети из «здорового» семейного окружения с уровнем ПТАТ выше 1,0 у.е. нуждаются в проведении комплекса профилактических мероприятий, включающего превентивное лечение Уровень ПТАТ равным 1,4 уе и выше является дополнительным диагностическим критерием долокальной формы первичного туберкулеза.

Прослежена динамика противотуберкулезных антител у 30 инфицированных дет,ей из семейного контакта с больными, выделяющими МБТ Так, у 2/3 детей при поступлении в санаторий средний уровень ПТАТ был выше 1,0 у е После 3-хмесячного курса лечебно-

оздоровительных мероприятий с применением превентивного лечения наблюдали снижение уровня специфических антител у всех пациентов, У большинства (70±8,3%) детей после курса профилактического лечения уровень ПТАТ составил 0,2-0,7 у.с и только у 6,7±4,5% - был выше I у.е. (рис. 14).

*Р<0,001 До курса Поело 3 мчс.

ЛОЗМ кури лозм

Рис. 14. Динамика уровня противотуберкулезных антител до и после Проведения комплекса лечебно-оздоровительных мероприятий у инфицированных

детей

Па основании нодученных результатов разработаны показания для превентивного лечения в комплексе лечебно-оздоровительных мероприятий б условиях санатории, с целью предупреждения развития и л реи ресси рова н и я туберкулезной инфекции:

• сочетание факторов риска (эпидемиологические, социальные и меднко-би 0логиче ские);

• факторы эпидемиологической напряженности семейных очагов (контакт с больными, выделяющими МШ\ также при наличии лекарственной устойчивости возбудителя у источника инфекции, туберкулез у матери, двух или более членов семьи, регистрация случаев смерти),

• гипсрсргичсские и выраженные реакции Манту с 2 ТЕ ППД-Л, независимо от показателя гумирального иммунитета;

• положительные внутри кожные пробы на 0,001 ТЕ;

• слабая и средняя чувствительностью к туберкулину с уровнем суммарного пула противотуберкулезных антител равным и выше 1,0 ус.;

• уровень 1ГГАТ равный 1,4 у.с и выше считать диагностическим критерием до локальной формы первичного туберкулеза.

Нами разработана новая форма неспецифической профилактики - образовательная про|ра.мма - школа-семинар «Раннее выявление и меры профилактики туберкулеза у детей и подростков» и апробирована в 2 муниципальных образовательных школах Новосибирска и педагогическом колледже. Охвачено 652 учащихся. По результатам анкетирования после проведения школы-семинара большинство (78%) подростков отметили, что получили неизвестную для них раннее информацию о т уберкулезе. Школа-семинар позволяет расширить информированность учащихся о туберкулезной инфекции, клинических признаках, методах ее выявления, факторах риска заболевания, повысить ответственность за своевременное профилактическое обследование, обучить подростков мерам профилактики в условиях контакта е больными туберкулезом.

Эффективность комплексного лечения оценена у 27! больного в возрасте до 7 лет с исоеложненным (НТК - 32 и ТВГЛУ - 135) и с осложненным (п= 104) течением С целью увеличении концентрации специфических препаратов в очаге поражения у 59 Сольных е осложненными и у 75 с неосложненными формами примесями комбинацию противотуберкулезных препаратов с парентеральным введением изониазида, дополненную органным электрофорезом

При использовании парентерального введения изониазида у 65±5,3% больных с осложненными формами через 1-2 месяца от начала лечения наблюдали уменьшение симптомов интоксикации, что было в 2 раза чаще, чем в контрольной группе (37,5±9,8%) Купировали синдром интоксикации на 1 месяц раньше, чем у больных контрольной группы (4,8±0,25 и 5,7±0,39 месяцев соответственно, р<0,05) (табл.7).

Таблица 7

Сроки купирования синдрома интоксикации _у больных в возрасте до 7 лет __

Течен ие туб Режимы ХТ Кол-во больн ых Синдром интоксикации Всего Среди Срок (мес )

уменьш купирован

Осло жк 1-2 вмес абс % 1- 3 мес абс •/. 4-6 мес абс % 7-9 мес абс %

Схема 1«А» 51 26 51,0 14 27,5 13 25,5 3 5,8 30 58,8± 6,8 4,9±0,35

Схема 1 «Б» 29 26 89,6 11 37,9 16 55,2 2 6,9 29 -- 100- 4,7±0,28

Всего Схема 1 (парент ) 80 52 65 25 31,2 29 36,3 5 6,3 59- 73,7±4,9 4,8±0,25

Схема 4 (кокгр) 24 9 37,5 5 20,8 12 50 4 16,7 21 87,5±б,8 5,7±0,39

Неосл ож Схема 2 «А 43 31 72,1 34 79,1 8 18,6 1 2,3 43 100 3,7±0,25

Схема -2 «Б» 39 36 92,3 34 87,2 5 12,8 - 39 100 3,4±0,15

Схема- 3 36 33 91,6 31 86,1 5 13,9 - 36 100 3,4±0,18

Всего парен 118 100 84,7 99 83,9 18 15,2 1 0,9 118 100 3,5±0,11

Схема 4 (конгр ) 49 20 40,8 31 63,3 15 30,6 3 6,1 49 100 4,3±0,25

Следует отметить, что у 24 больных генерализованным туберкулезом, несмотря на интенсивную терапию, копстатирован летальный исход у большинства 83,3% - в течение 2 месяцев от начала противотуберкулезной терапии, у остальных (16,7%) - на 3-6 месяце лечения

У детей с неосложненным течением туберкулеза первичного генеза при использовании комплексной терапии с парентеральным введением изониазида в интермиттирующем режиме темпы купирования симптомов интоксикации опережали таковые у больных, лечившихся стандартной схемой Так, к 3 месяцам от начала лечения симптомы интоксикации исчезли у 84,7±3,3% и у 40,8+7,0% соответственно, р<0,01 Исчезновение интоксикационного синдрома у первых констатировали на месяц раньше, чем у пациентов, получавших препараты в ежедневном режиме (3,5±0,11 и 4,3±0,25 месяцев соответственно, р<0,01) (табл 7)

При парентеральном введении изониазида в сочетании с органным электрофорезом в интермиттирующем режиме у больных с осложненным и неосложненным течением рассасывание специфического воспаления через 3 месяца отмечали в большинстве случаев (76,3±5,5% и 85,6±3,2% соответственно) Это позволило сократить курс стационарного этапа лечения на месяц по сравнению со сроками лечения пациентов контрольной группы (при осложненном - 9,9±0,2 и 11,5 ±0,3 месяцев соответственно, при неосложненном - 9,1±0,1 и 10,5±0,3 месяцев соответственно), р<0,01 (табл.8)

Использование региональной доставки ПТП путем проведения органного электрофореза у 75 больных (схема 2 «Б» и 3) позволило ускорить темпы купирования интоксикационного синдрома и темпы рассасывания специфического воспаления по сравнению с результатами применения схемы 2 «А» и контрольной группой Так, к 3 месяцам от начала лечения симптомы интоксикации не определялись в 92,1±3,1% случаев,

рассасывание воспалительных изменений констатировали в 93,3±2,8% случаев, а в группе со схемой 2»А» - в 72,1±6,8%; р<0,05 (табл 7 и 8).

Таблица 8

Динамика рентгенологических изменений у больных первичным туберкулезом в возрасте до 7 лет

Течени етуб-за Режимы ХТ Кол-во больн ых Воспалит изменения уменьш Завершение рассасывания воспалительных изменений у больных в сроки

Осложн енное 3 мес абс % 6 мес абс % 9 мес абс % 12 мес абс % 15 мес абс % Среди срок

Схема 1 (основ ) 59 45 76,3±5,5 4 6,8±3,2 35 59,3±6,3 20 33,9±б,1 9,9±0,2

Схема 4 (контр ) 21 9 37,5±10,5 5 23,8±9,2 15 71,4±9,8 1 4,8 11,5± 0,3

Неосло жненно е Схема 2 «А» 43 31 72,1 ±6,8 4 9,3±4,4 30 б9,8±7,0 9 20,9±б,2 - 9,3±0,2

Схема 2 «Б» 39 35 89,7±4,8 6 15,4±5,7 26 66,6±7,5 7 17,9±6,1 - 9,1±0,2

Схема 3 36 35 97,2±2,7 6 1б,7±6,2 24 66,6±7,8 6 16,7±6,2 - 9,0 ± ОД

Итого (основн ) 118 101 85,6±ЗД 16 13,6±3,1 80 67,8±4,3 22 18,6± 3,5 - 9,1±0,1

Схема 4 (контр) 49 29 59,2± 7,0 3 6,1±3,4 21 42,8±7,1 23 46,9±7,1 2 4,1 10,5±0,3

Более быстрые темпы достижения положительной клинико-рентгенологической динамики позволили сократить сроки стационарного лечения на 1,5 месяца по сравнению с контрольной группой (9,0+0,2 месяцев и 10,5±0,3 месяцев, р<0,01)

У 36 больных с неосложненными формами туберкулеза апробирована схема лечения 3 (внутримышечно-10 % раствор изониазида, внутрь пиразинамид и рафампицин в сочетании с органным электрофорезом). Лечение больных с пиразинамидом (схема 3) вместо стрептомицина (схема 2 «Б») по эффективности равноценны (табл 10 и 11), но у первых токсические реакции не регистрировались, в то время, как у пациентов, получавших стрептомицин - в 20,7% случаев (17 из 82) Это дает возможность рекомендовать режим лечения без использования стрептомицина

Комплексное лечение с применением парентерального введения изониазида в интермиттирующем режиме способствовало уменьшению развития побочного действия препаратов (32,3±3,4% и 51,4±5,9%), прежде всего, частоты токсических реакций (8,8±1,9 и 21,4±4,9% соответственно), р<0,01

При рассмотрении исходов заболевания у больных туберкулезом органов дыхания в зависимости от режима химиотерапии и способа введения изониазида установлено, что минимальные и малые остаточные изменения определялись преимущественно (92,2%) у детей, лечившихся в интенсивной фазе комбинацией препаратов с парентеральным введением изониазида (177 из 192) Использование в терапии региональной доставки препаратов позволило добиться у большинства больных (92,1%) рассасывания специфических изменений с минимальными остаточными изменениями, а в контрольной группе - у 44,3+5,9%, р<0,01.

Таким образом, индивидуальный подход к использованию режима бактерицидной интермиттирующей химиотерапии,- потенцированного методом целевой доставки препаратов у больных с осложненным и неосложненным течением, сокращает сроки стационарного лечения, уменьшает частоту побочного действия препаратов, формирует минимальные и малые остаточные изменения.

Использование в лечении органного электрофореза с целью региональной доставки препаратов ускоряет рассасывание специфического воспаления без видимых остаточных изменений в большинстве случаях, а лечение больных с неосложненным процессом комбинацией ПТП внутримышечно-10 % раствор изониазида, внутрь пиразинамид и

рафампицин в сочетании с органным электрофорезом (без стрептомицина) - улучшает переносимость терапии

У 126 больных инфильтративно-деструктивиым и прогрессирующим туберкулезом с целью усиления бактерицидного эффекта за счет более длительного сохранения концентрации препаратов предложено комбинированное введение препаратов в интенсивную фазу ХТ внутривенное капельное и лимфотропное

Внутривенное капельное введение изониазида в комбинации с курсом лимфотропной терапии способствовало прекращению выделения микобактерий туберкулеза через 4 месяца от начала лечения у 92,1±4,2% больных, а без курса лимфотропного введения лекарственной смеси - у 72±8,9% (р<0,01)

Таблица 9

Сроки прекращения выделения микобактерий туберкулеза у больных подросткового __возраста в зависимости от лечения__

Всего с бактерио- выделением п=63 Прекращение бактериовыделения Средний срок (мес )

Всего абс •/. 2 мес абс % 4 мес абс •/. 6 мес абс % 8 мес абс % 10 мес абс •/. 12-14 мес абс %

62 98,4 40 13 4 3 1 1 2,8±Ю,26

Комбиниров (ввк+лт) (основная) п=38 38 100 26 68,4±7,5 9 23,7±6,8 2 5,3±3,6 1 2,б±2,5 0 0 2,5±0,25*

вва 10% р-ра Н (контрольн ) п=25 24 96 14 60±9,7 4 12±6,4 2 8±5,4 2 8±5,4 1 4±3,9 1 4±3,9 3,3 ±0,59*

Примечание ♦ Р<0,05

Частота закрытия полостей распада у больных с деструкцией при сравниваемых схемах лечения была одинакова, в том числе и хирургическим методом (табл. 10) Однако, у больных, получавших комбинированное введение препаратов (внутривенное капельное и лимфотропное), заживление деструктивных изменений отмечали на 2 месяца раньше по сравнению с лечением без их лимфотропного введения (табл 10)

Таблица 10

Сроки заживления деструктивных изменений у больных туберкулезом легких

подросткового возраста в зависимости от лечения

Схемы лечения Всего больных Закрытие полостей распада у больных

Всего закрыто абс % 3 мес 6 мес 9 мес 12 мес 15 мес 18 мес Средние сроки Хирургич абс %

Комбиниров (ввк + лт) (основная гр ) п=56 55 98,2 16 25 II 2 1 5,1 ±0,3« 4 7,3±3,5

вва 10% р-ра Н (контрольна) 11=70 68 97,1 12 31 14 5 4 2 7,2±0,4' 7 10,3±3,6

Примечание * Р<0,05

Использование комбинированного способа введения препаратов позволяет чаще получить благоприятное течение процесса с малыми остаточными изменениями (60,7±6,5% и 42,8±5,9% соответственно, р<0,01) Преимущества такого лечения очевидны, не встречалось случаев летального исхода, в 2 раза реже наблюдалась хронизация процесса с формированием туберкулемы, фиброзной полости (18,5±5,1% и 35,2±5,7% соответственно схемам лечения, р<0,01) (рис 15)

|ПВВК+ЛТ(п«56) ШВВК(п=70) |

-ЪТТ

о

ГУ ВВК (п=70) ВВК+ЛТ (п=56)

Малые ост Множ изм. фибр- очаг, тени

Туб- ма ФибрознаяЛетал. исх каверна

Рис 15 Остаточные изменения у больных с деструктивным туберкулезом легких

Побочные действия противотуберкулезных препаратов токсического и аллергического характера развивались почти с одинаковой частотой в обеих группах (19,5±2,2% и 15,1*2,0%, р>0,05) Зависимости от схемы лечения не установлено, осложнений у больных в процессе лечения также не встречалось

Таким образом, комплексное лечение больных туберкулезом легких комбинацией 4-5 противотуберкулезных препаратов с использованием внутривенного капельного введения изониазида, потенцированное курсом лимфотропной терапии ускоряет темпы достижения клинико-рентгенологической эффективности, способствует благоприятному течению процесса с малыми остаточными изменениями, предупреждает прогрессирование заболевания с летальным исходом

Нами сформулированы основные показания для проведения в интенсивной фазе лечения комбинированного введения препаратов (внутривенное капельное и лимфотропное)

• наличие деструкции в легком,

• прогрессирование впервые выявленного туберкулеза легких на фоне лечения противотуберкулезными преп аратами,

• устойчивость МБТ к противотуберкулезным препаратам у ребенка или у предполагаемого источника заражения,

• непереносимость препаратов (рвота, тошнота),

• обострение и рецидив туберкулезного процесса у оперированных больных

в зависимости от лечения

Схема наблюдения за новорожденными из группы риска по туберкулезу

Пренатальный этап: организационные и медицинские мероприятия по выявлению ТБ у беременной женщины

' Беременные с активным ТБ ч

. Беременные с симптомами "' обшей интоксикации, жалобы на' кашель, мокроту (более 3 ■ 'недель) """'■'

% Беременные из групп риска по . заболеваниюТБ 'V . ? (социально-неблагополучные лицаГ -имели контакт с больным МБТ+ и др.)

Решение вопроса о сохранении беременности

(совместно фтизиатр и гинеколог)

Беременность

прервать

(прямое го оказание

прогрессирующим.

генерализованный

ТБ)

Наблюдение у гинекопога ' V-

^П^тдаиубе^иезн»^!"-^ 'ъ химиотерапия

После родов в течение первых 3 дней-обследовать на ТБ. Ребенка от матери изолировать на время ее обследования и уточнения д-за

Родив

специализированном роддоме

Роды в обычном роддом изоляцией от Других ром е с обязательной сениц

г

ТБ выявлен

ТБ

не выявлен

Госпитализация больной в туб бч4у

Рис 16 Алгоритм пренатального наблюдения за беременными из группы риска по туберкулезу

Рис 17 Постнатальный этап наблюдения за новорожденным

ВЫВОДЫ:

1. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу среди детей Новосибирска характеризовалась в 1977-1984 годы снижением заболеваемости высокими темпами, превышающими снижение общей заболеваемости населения в 3,5 раза. В 1985-1992 годы - ухудшением структуры клинических форм туберкулеза, увеличением первичного туберкулезного комплекса - в 2 раза, туберкулеза ЦНС - в 2 раза на фоне низкой заболеваемости (6,1 на 100 тысяч детского населения). В 1993 - 2003 годы-увеличением детей с «виражом» туберкулиновых проб, в том числе раннего возраста в 2 раза, ростом заболеваемости в 3 раза. Отрицательный патоморфоз туберкулеза проявляется ростом прогрессирующих форм, учащением распада с 19,8% до 50,0%, выделением микобактерий туберкулеза с 13,7 до 32,6 %, лекарственной устойчивостью микобактерий - у каждого третьего

2. Осложненное течение первичного туберкулеза встречается у 26% детей в возрасте до 7 лет, у каждого второго - лимфогематогенное прогрессировать с поражением ЦНС в форме менингоэнцефалита, у 'Л - в сочетании с неспецифической бактериальной микрофлорой и вирусной инфекцией, с высоким летальным исходом (57%) У каждого третьего процесс в легких осложняется ателектазом, у 1/10 -распадом или развитием казеозной пневмонии, бактериовыделением - в 22%, из них у половины - с лекарственной устойчивостью возбудителя У 72% детей старшего возраста диагностируется туберкулез вторичного генеза. Ведущее место принадлежит инфильтративной форме. С учетом распространенности, клинического течения выделены 3 варианта туберкулезного процесса в легких инфильтративно-пневмонический (50%), инфильтративно-деструктивный (35%) и остропрогрессирующий (15%)

3. Высокая эпидемиологическая опасность очагов туберкулезной инфекции, обусловленная суперинфекцией, лекарственной устойчивостью микобактерий, невыполнением санитарно-противоэпидемических мероприятий (67%), способствует трансформации латентной инфекции в локальный туберкулез. Прогрессирование туберкулезной инфекции развивается в 17 раз чаще при сочетании медико-биологических, эпидемиологических, социальных факторов Прогностически неблагоприятными являются- семейный контакт с больными асоциального поведения, выделяющими микобактерии туберкулеза, очаги, где регистрировались случаи смерти от туберкулеза, наличие 2-х и более сопутствующих заболеваний Риск прогрессирования увеличивался при несвоевременной верификации заболевания, при позднем обращении за медицинской помощью

4. Вакцинация БЦЖ сохраняет свое профилактическое значение, но обязательно -при условии соблюдения комплекса противоэпидемических мероприятий, так как супер-и реинфекция снижают протективные свойства вакцины. Заболеванию туберкулезом чаще подвержены привитые дети, у которых не регистрируется поствакцинальная аллергия или она угасает в ранние сроки. Оценка эффективности иммунизации БЦЖ по размеру кожного знака в условиях эпидемиологического неблагополучия не имеет прогностического значения

5. Своевременное выявление и лечение туберкулеза у женщины предупреждает внутриутробное инфицирование плода, проведение противоэпидемических мероприятий в постнатальном периоде снижает риск развития заболевания туберкулезом у детей грудного возраста Прогрессирующая туберкулезная инфекция у беременной является причиной рождения недоношенных новорожденных, врожденного туберкулеза (17%), развития генерализованного туберкулеза у детей грудного возраста, летального исхода больных (матери и ребенка)

6. У половины детей из контакта с больными, выделяющими лекарственно-устойчивые микобактерии туберкулеза, из семей, в которых регистрируются случаи смерти от туберкулеза, развивается остропрогрессирующий процесс в легких. Он

характеризуется острым и подострым началом, выраженной интоксикацией и бронхолегочным синдромом, у каждого четвертого - кровохарканьем, увеличенной СОЭ, острофазовыми показателями, массивным бактериовыделением (72%), с лекарственной устойчивостью (90%), внелегочной локализацией (8%), рентгенологически распространенным процессом (69,8%), деструкцией и множественными полостями распада (70%), у каждого второго - очагами бронхогенной диссеминации (52,8%)

7. Определение противотуберкулезных антител является важным дополнительным методом диагностики активного инфекционного процесса - состояния предзаболевания у детей при субклиническом течении инфекции, особенно, со слабой и средней чувствительностью к туберкулину. Уровень ПТАТ равным 1,4 у е и выше является дополнительным диагностическим критерием долокальной формы первичного туберкулеза. Повышенный уровень ПТАТ (выше 1,0 у.е), низкий порог туберкулиновой чувствительности (0,001ТЕ) являются показанием к проведению комплекса профилактических мероприятий, включающего превентивное лечение

8. Комплекс лечебно-оздоровительных мероприятий с обязательным лечением сопутствующих заболеваний и индивидуальным применением превентивного лечения детей из группы высокого риска по туберкулезу, проводимый в санаторных условиях, снижает гиперергическую чувствительность к туберкулину в 5 раз (с 9,5 до 1,7%), предупреждает развитие заболевания в 3-5 раз Образовательная программа для детей и подростков - школа-семинар «Раннее выявление туберкулеза и его профилактика» повышает уровень знаний о туберкулезной инфекции

9. Применение в интенсивную фазу лечения комбинации противотуберкулезных препаратов с парентеральным введением изониазида в интермипирующем режиме, потенцированного органным электрофорезом, купирует интоксикацию у большинства больных с неосложненными формами к 3 месяцам от начала химиотерапии, сокращает стационарный курс лечения до 9 месяцев, снижает в 2 раза частоту побочного действия препаратов Больные с осложненными формами туберкулеза нуждались в более длительном лечении (до 12 месяцев) в стационаре.

10. Использование комбинированного введения изониазида (внутривенного капельного и лимфотропного) в интенсивную фазу лечения больных деструктивным туберкулезом легких ускоряет темпы прекращения выделения микобактерий туберкулеза (к 4 месяцам - у 92%), сокращает сроки закрытия полостей распада на 2 месяца, снижает долю лиц с формирующимся хроническим течением туберкулеза легких, предотвращает риск летального исхода

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Анализ возрастной структуры больных туберкулезом позволил выделить возрастные группы риска по заболеванию, независимо от ситуации в семье, раннего, дошкольного, подросткового. Все члены семьи, в которой проживают дети указанного возраста, должны ежегодно обследоваться на туберкулез (ФЛГ, исследование мокроты на МВТ)

2. С целью своевременного проведения профилактических мероприятий, предупреждающих заболевание туберкулеза детей грудного возраста, рекомендован алгоритм наблюдения за беременными женщинами и новорожденными Новорожденных детей от родильниц с симптомами интоксикации неясной этиологии, социально-неблагополучных, а также необследованных ФЛГ в течение 1 и более лет, необходимо изолировать до исключения у матери туберкулеза.

3. Для повышения информированности о туберкулезе, санитарно-гигиенических навыках и позитивного отношения к профилактическим обследованиям населения предложена обучающая программа для детей и подростков - школа-семинар ((Раннее выявление туберкулеза и его профилактика»

4. Обосновано выделение группы риска по прогрессирующему туберкулезу, которую должны составить дети и подростки из семей, в которых больна туберкулезом мать, где зарегистрированы больные, выделяющие лекарственно-устойчивые микобактерии туберкулеза, регистрируются случаи смерти от туберкулеза, отягощенность родителей алкоголизмом В этих группах необходимо проводить мероприятия по раннему выявлению и профилактике в виде комплекса лечебно-оздоровительных мероприятий с использованием превентивного лечения в санатории, выполняющего функцию органа социальной защиты

5. Профилактика прогрессирующих форм туберкулеза подразумевает повышение контроля над качеством проведения вакцинации ЕЦЖ и ревакцинации Иммунизированные вакцинной БЦЖ дети должны быть изолированы от источника инфекции не менее чем на 2 месяца. Проведение флюорографического обследования не только отца ребенка, но и близких родственников до выписки ребенка из роддома

6. Дополнительным критерием активности туберкулезной инфекции, определяющей состояние предболезни у детей, являются положительные результаты на 0,001ТЕ, повышенный уровень противотуберкулезных антител, определяемый по тест- системе «АТ-Туб-Бест-стрип»

Показания для превентивного лечения в комплексе лечебно-оздоровительных мероприятий с целью предупреждения развития и прогрессирования туберкулезной инфекции

• сочетание факторов риска (эпидемиологические, социальные и медико-биологические),

• факторы эпидемиологической напряженности семейных очагов (ЛУ МБТ у источника инфекции, туберкулез у матери, двух или более членов семьи, регистрация случаев смерти),

• гиперергические и выраженные реакции Манту с 2 ТЕ ППД-Л, независимо от показателя гуморального иммунитета,

• положительные внутрикожные пробы на 0,001ТЕ,

• слабая и средняя чувствительностью к туберкулину с уровнем суммарного пула противотуберкулезных антител равный 1 у е и выше,

• уровень ПТАТ равный 1,4 у.е и выше считать диагностическим критерием долокалыюй формы первичного туберкулеза

7. В лечении детей и подростков больных осложненными и прогрессирующими формами туберкулеза рекомендовано использовать комбинацию противотуберкулезных препаратов с учетом лекарственной чувствительности микобактерии у пациента и у предполагаемого источника инфекции, с парентеральным введением изониазида в интермиттирующем режиме, усиленную методами целевой доставки препаратов, органного электрофореза на грудную клетку у больных в возрасте до 7 лет, эндолимфатического введения лекарственной комплексной смеси ретростернально или в подкожную клетчатку подмышечного пространства у детей старшего возраста и подростков Показания для проведения в интенсивной фазе лечения внутривенного капельного и лимфотропного введения препаратов наличие деструкции в легком, прогрессироваиие впервые выявленного туберкулеза легких после месячного лечения, лекарственная устойчивость МБТ к противотуберкулезным препаратам у ребенка или у предполагаемого источника заражения, непереносимость препаратов (рвота, тошнота), обострение и рецидив туберкулезного процесса у оперированных больных.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Белова Л Г., Теньковская Т.Г., Поддубиая Л В Туберкулезный менингит у детей в современных условиях // Труды СХУ, МНИИТ М: Сб.тр.-1989 - С 66-68

2. Кононенко В Г., Теньковская Т.Г, Поддубная Л В. Влияние отрицательных факторов на возникновение туберкулеза у детей в возрасте до 7 лет // Пробл туберкулеза -1991 -К» 3-С. 21-22

3. Кононенко В.Г., Поддубная Л В., Теньковская Т.Г. Менингоэнцефалит - причина смерти детей при туберкулезе // Пробл. туберкулеза - 1992 - № 5-6,- С 56-57.

4. Поддубная Л.В., Теньковская Т Г., Дубакова Г.Ф, Ваулина Г.А Лечение локальных форм туберкулеза у детей дошкольного возраста // Новые методы лечения и профилактики' науч -практ конф. врачей - Новосибирск, 1993,- С.268-269

5 Теньковская Т.Г, Поддубная Л В , Гордеева Е К, Нечухаева Е В. Характеристика локальных форм туберкулеза у детей и подростков // Актуальные вопросы современной медицины, науч -практ конф врачей - Новосибирск, 1994 - С 343-344

6 Кононенко В Г, Теньковская Т.Г, Дербикова Т И, Поддубная Л.В Диссеми-нированный туберкулез в современных условиях // Актуальные вопросы современной медицины науч.-практ конф врачей - Новосибирск, 1995 - С. 268-269

7 Поддубная Л.В, Теньковская Т.Г, Кононенко В Г. Локальный туберкулез у вакцинированных БЦЖ детей в возрасте до 7 лет // Съезд Ш научно-медицинской ассоциации фтизиатров 17-20 июня 1997г. Екатеринобург, 1997,- № 214 - С 64.

8. Поддубная Л В , Теньковская Т.Г., Кононенко В Г. Роль противотуберкулезного санатория в современных условиях // Материалы науч.-практ. конф врачей и научн сотрудников, посвященная 75 лет фтизиатрической службы Омской области. - Омск, 1998.-С. 133-134.

9. Поддубная Л.В , Кононенко В Г, Теньковская Т Г Эпидемические и социальные факторы в заболевании туберкулезом детей // Материалы науч -практ конф. врачей и научн сотрудников, посвященной 75 лет фтизиатрической службы Омской области сб тр -Омск,1998-С. 20-23.

10 Теньковская Т Г, Поддубная Л В , Гордеева Е К Инфильтративный туберкулез у подростков // Проблемы инфекционной патологии в регионах Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера : науч-практ конф 10-11 апреля 1998г-Новосибирск, 1998 - С 195196

11. Теньковская Т.Г., Поддубная Л.В , Рыжкова Л В. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу у детей г. Новосибирска за 1992-1997 гг // Актуальные вопросы современной медицины, науч.-практ конф врачей.- Новосибирск, 1998.- С 142

12. Поддубная Л.В , Теньковская Т Г, Кононенко В Г, Ремезова Л С, Тертова Е Б Значение контролируемой химиопрофилактики у детей в возрасте до 7 лет из очагов туберкулезной инфекции // Актуальные вопросы современной медицины, науч.-практ. конф врачей - Новосибирск, 1998 - С 155-156

13. Кононенко В Г., Теньковская Т Г, Поддубная Л В , Федорова М В Показания к бактерицидной терапии больных туберкулезом и ее организационные формы // Актуальные вопросы современной медицины науч -практ конф врачей - Новосибирск, 1998.-С 149-150.

14. Поддубная Л В , Кононенко В Г, Теньковская Т Г. Эпидемические и социальные факторы в заболевании туберкулезом детей в возрасте до 7 лет // Журнал «Сибирский консилиум» - 1998 - № 12 - С 20-24.

15 Поддубная Л В., Кононенко В Г, Теньковская Т Г. Туберкулез у детей из очагов туберкулезной инфекции, отягощенных социальным неблагополучием // 4-й Съезд научно-медицинской ассоциации фтизиатров 5-7 октября 1999г - Йошкар-Ола - М ,1999 -С 146-№528

16 Поддубная JIB, Кононенко ВГ, Теньковская ТГ Современные клинические аспекты локального туберкулеза детей // 4-й Съезд научно-медицинской ассоциации фтизиатров 5-7 октября 1999г -Йошкар-Ола - М, 1999 - С 73-74 -№253

17 Поддубная JIВ, Кононенко В.Г., Теньковская Т.Г. Парентеральная интермитгирующая химиотерапия туберкулеза у детей и подростков // Химиотерапия туберкулеза- сб тр МЗ РФ, Московской медакадемии им И.М Сеченова, НИИ фтизиопульмонологии, М, 2000 - С 62-63

18 Поддубная ЛВ, Рябенко Л А, Свалов Л В Характеристика контингента IV" А" группы диспансерного учета // Своевременная фтизиатрия и проблемы туберкулеза на пороге XXI века : Юбилейная науч.-практ. конф. фтизиатров - Новосибирск, 2000 - С 5658

19 Поддубная ЛВ, Кононенко В Г., Белозерова СИ, Ремезова Л С Профилактическая помощь детям в условиях противотуберкулезного санатория // Своевременная фтизиатрия и проблемы туберкулеза на пороге XXI века' Юбилейная науч -практ конф фтизиатров -Новосибирск, 2000 - С 60-61

20 Поддубная Л В, Кононенко В Г., Теньковская Т Г Чувствительность к туберкулину у детей и подростков в современных эпидемиологических условиях // «Тезисы докладов научной сессии, посвященной 65-летию НГМА» Новосибирск, 2000 -С. 88

21.Гордеева ЕК, Смагин А А, Любарский МС, Поддубная ЛВ, Кононенко В Г. Эффективность лечения инфильтративного деструктивного туберкулеза легких у детей и подростков с использованием интермиттирующей лимфотропной терапии // «Актуальные вопросы современной медицины научно-практ конф врачей - Новосибирск, 2001 - С 139

22 Поддубная Л В , Кононенко В Г, Теньковская Т Г., Гордеева Е К, Семенюк М.Б Инфильтративный туберкулез у детей и подростков // Журнал «Сибирский консилиум» -

2001 -№1-19-С 12-14

23 Поддубная Л В , Кононенко В Г, Теньковская Т Г, Рябенко Л А, Елисеенко Т.Ю Дополнительная иммунизация детей с некачественно проведенной прививкой БЦЖ // Материалы Юбилейной сессии, посвященной «80-летию Центрального НИИ туберкулеза РАМН» - Москва, 2001 - С 215-216

24 Поддубная Л В., Белозерова С И, Ремезова Л С , Гончукова М.Ю, Чернорай Л А Значение туберкулезного детского санатория // Материалы Юбилейной сессии, посвященной «80-летию Центрального НИИ туберкулеза РАМН» - Москва, 2001 - С. 255257

25. Поддубная Л.В , Кононенко В Г., Белозерова С.И , Ремезова Л С, Дубакова Г Ф , Рябенко Л А. Превентивное лечение детей, угрожаемых по заболеванию туберкулезом // Материалы Юбилейной сессии, посвященной «80-летию Центрального НИИ туберкулеза РАМН»-Москва,2001,-С 254-255.

26 Поддубная Л В., Гордеева Е К, Ильиных Е П, Теньковская Т.Г, Кононенко В Г Течение туберкулеза органов дыхания у детей и подростков с лекарственной устойчивостью к противотуберкулезным препаратам // Актуальные вопросы современной медицины научно-практ конф врачей - Новосибирск, 2002,- С. 240-244

27. Поддубная Л В., Белозерова С И., Ремезова Л С , Гончукова М Ю., Кононенко В Г Сроки излечения и исходы у больных с локальными формами первичного туберкулеза // Актуальные вопросы современной медицины научно-практ. конф врачей - Новосибирск,

2002 - С. 257-258

28 Поддубная Л В , Кононенко В Г. Туберкулез органов дыхания у детей из очагов туберкулезной инфекции // 12 Национальный конгресс по болезням органов дыхания-Москва, 2002 - LIX.33 - С 413

29 Поддубная Л.В , Ильиных Е П, Теньковская Т Г., Гордеева Е К, Кононенко В Г Бактериовыделение и лекарственная устойчивость у больных туберкулезом детей

старшего возраста и подростков // Новые технологии во фтизиатрии Юбилейная научно-практ конф. с междунар. участием - Томск, 2002 - С. 123-124.

30 Поддубная JIВ, Кононенко В.Г, Теньковская Т.Г. Туберкулез центральной нервной системы у детей дошкольного возраста // Пробл туберкулеза, 2003 - № 2 -С 3133

31 Шилова Е.И., Поддубная ЛВ, Гордеева ЕК., Дунтау А.П, Власова В В Комбинированная химиотерапия туберкулеза легких у детей и подростков // Материалы VII Российского съезда фтизиаторов - М, 2003 - С. 164-165.

32 Шилова Е И, Поддубная Л В., Кононенко В.Г, Гордеева Е.К, Власова В В Клинико-рентгенологическая характеристика туберкулеза у детей старшего возраста и подростков // Актуальные вопросы современной медицины научно-практ конф врачей -Новосибирск, 2003 - С. 216-217.

33 Поддубная Л.В, Кононенко В Г., Теньковская Т Г, Дубакова Г.Ф Клиническая туберкулинодиагностика у больных туберкулезом детей // Материалы VII Российского съезда фтизиатров -М., 2003 -С. 151

34 Поддубная Л.В., Е П Шилова Туберкулиновая чувствительность у детей в условиях эпидемиологического неблагополучия // Современные проблемы борьбы с туберкулезом межрегион научно-практ конф , посвященная 40-летию кафедры туберкулеза ПГМА -Пермь, 2004 - С 175-183

35 Поддубная Л В, Шилова Е П Варианты течения туберкулеза легких у детей старшего возраста и подростков // Медицина и образование в XXI веке науч -практ конф. с междунар участием, посвященная 70-летию НГМА - Новосибирск, 2004 - С 124126

36 Шилова Е.И, Поддубная Л В , Кононенко В Г, Гордеева Е К Комплексная внутривенно-лимфотропная химиотерапия деструктивных форм туберкулеза легких у подростков // Проблемы туберкулеза и современные пути их решения научно-практ конф с междунар участием.-Томск, 2004-С 134-135

37. Поддубная Л В, Рябенко Л А. Прививка БЦЖ в современных эпидемических условиях II Актуальные вопросы современной медицины, научно-практ конф врачей-Новосибирск, 2004 - С. 17-18

38 Шилова Е.П, Поддубная Л В, Кононенко В Г, Гордеева Е К Остропрогрессирующие формы туберкулеза легких у детей старшего возраста и подростков // Актуальные вопросы современной медицины научно-практ конф врачей.-Новосибирск, 2004 - С 27-28.

39 Шилова Е П, Поддубная Л В, Кононенко В.Г, Гордеева Е К Лечение остропрогрессирующих форм туберкулеза легких у детей старшего возраста и подростков // Актуальные вопросы современной медицины: научно-практ. конф врачей -Новосибирск, 2004.- С. 26-27.

40 Поддубная Л.В., Дунтау А П, Рябенко Л А Эпидемическая характеристика туберкулеза у детей Новосибирска в 1970-2003 гг. Своевременная фтизиатрия и проблемы туберкулеза на пороге XXI века науч -практ конф. фтизиатров - Новосибирск, 2005 - С 9-11

41.Игошина ИЮ, Поддубная Л В Методы выявления туберкулеза у детей // Своевременная фтизиатрия и проблемы туберкулеза на пороге XXI века: научно-практ конф фтизиатров .'- Новосибирск, 2005 - С 29-30.

42. Шилова Е.П, Поддубная Л В , Кононенко В Г, Гордеева Е К Побочные реакции на противотуберкулезные препараты у детей старшего возраста и подростков // Своевременная фтизиатрия и проблемы туберкулеза на пороге XXI века: научно-практ конф. фтизиатров .-Новосибирск, 2005 - С 51-52

43 Поддубная Л В. Туберкулез у детей, его значение в оценке эпидемической ситуации по туберкулезу // Журнал клинической и экспериментальной медицины-Новосибирск, 2005 - С 156-165

44. Поддубная JIВ Химиопрофилакгика у детей с высокой опасностью заболевания туберкулезом // 15-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания - Москва 29 ноября - 2 декабря 2005,- Москва, 2005 - № 685 - С 188

45. Поддубная JI.B., Шилова Е П., Гордеева Е К. Особенности течения туберкулеза органов дыхания у детей старшего возраста из разных эпидемиологических условий //15-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания, Москва, 29 ноября - 2 декабря 2005 г - Москва, 2005,-№ 686 - С 188

46 Поддубная Л В , Соснин С M, Гуляевская H В Санитарно-гигиеническое обучение детей подросткового возраста по раннему выявлению и профилактике туберкулеза // 15-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания, Москва, 29 ноября - 2 декабря 2005 г - Москва, 2005 - № 687,- С 188

47. Поддубная Л В Значение противотуберкулезных антител в определении активности туберкулезной инфекции / Л В Поддубная, В В. Романов // Пробл туберкулеза, 2006 - №3.- С.37-39.

48 Поддубная Л В Вакцинация БЦЖ и ее эффективность у детей // Пробл. туберкулеза, 2006 - № 1 - С 13-16

Список терминологических сокращений

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ИП - индекс позитивности

ЛУ - лекарственная устойчивость

МБТ - микобактерии туберкулеза

МБТ+ - бактериовыделитель

НИИ — научно-исследовательский институт

НСО Новосибирская область

Н - изониазид

в -стрептомицин

К -канамицин

К -рифампицин

Ъ - пиразинамид

Е -этамбутол

ПТК - первичный туберкулезный комплекс

ГГГАТ- противотуберкулезные антитела

Рис - рисунок ТБ -туберкулез

Табл -таблица

ТВГЛУ - туберкулез внутригрудных лимфатических узлов ФЛГ - флюорография

Туберкулез не ликвидирован ни в одной стране и в настоящее время остается распространенным заболеванием, как в России, так н во всем мире. Возможность ликвидации этого заболевания даже в отдельно взятой стране, декларированная ВОЗ в XX веке не оправдалась, несмотря на то, что в 1970-1980 гг. были достигнуты значительные благоприятные сдвиги в эпидемиолога и туберкулеза [49; 52; 53; 93; 166; 167; 170; 171; 247].

Период (19МЫ980 гг.) снижения и стабилизации эпидемиологических показателей по туберкулезу а России сменился повсеместным ростом заболеваемости и утяжелением структуры клинических форм с 1990 г (297; 373; 398; 518; 483]. Ряд авторов ведущими в эндемии туберкулеза считают социальные факторы риска, роль которых особенно возросла в последние годы. Это заболевание заявило о себе как болезнь голодных и обездоленных людей, этого же мнения придерживаются и эксперты ВОЗ [43; 165; 183; 235; 327; 450; 471J.

По мнению многих авторов, важными причинами сложившейся эпидемической ситуации явились несвоевременность диагностики и неэффективность лечения; миграция; эндемическая ВИЧ-инфекции [163; 323; 399, 476; 483; 484J.

Нельзя исключить, что происходящие эпидемиологические изменения связаны с общими тенденциями развития эпидемического процесса [117; 267J. Происходящие перемены в экологии, мл кроокруженин человека существенно повлияли на этнологическую структуру инфекций, свойства возбудителей и неблагоприятно сказались на характере вызываемых ими заболеваний. Открыты десятки новых болезней, возвращаются в новом качестве некоторые из старых [308]. На примере туберкулеза можно утверждать, что эпидемиологическая ситуация осложняется не только ростом случаев заболевания, но и изменением его клинических проявлений [257; 344; 437; 471].

Особую опасность в обществе представляют больные туберкулезом, выделяющие лекарственно-устойчивые микобактерни туберкулеза [445; 446; 448). ВОЗ в (997 Г- выступила с предупреждением: «Если начнется эпидемия туберкулеэа с МЛУ (множественной лекарственной устойчивостью), нам, возможно, никогда мс удастся остановить eclw По оценке ВОЗ порядка 50 миллионов человек уже инфицированы штаммами МВТ невосприимчивыми к противотуберкулезным препаратам» что в настоящий момент это лишь «верхушка айсберга» Следует отметить, в список «горячих точек», где регистрируется циркуляция резистентных МВТ, включена » Россия [448].

Резкие отрицательные сдвиги в эпидемиологии туберкулеза особенно ярко проявились в Сибирском регионе, где она в конце девяностых годов приняла характер эпидемии [ИГ.Урая.Ш]. По данным R.A- Краснова, с соавт., 2005 г эпидемическая обстановка в Сибирском Федеральном округе остается напряженной, В округе it 2003 Г- по сравнению с 2002 г, наметилась стабилизация территориального показателя заболеваемости, но в 2004 г. он вырос на 4,2% и составил 130 на 100 тысяч населения.

В Новосибирской области средняя заболеваемость туберкулезом в течение последних лет остается выше, чем в Сибирском округе и и Росснн. Доля больных с множественной лекарственной устойчивостью среди больных с выделением микобактерий туберкулеза (МВТ) впервые выявленных и среди кои-тннгентов превышает их долю в Сибири и в Росснн {89; 152; 153].

Проблема туберкулеза у дегей всегда представляла интерес, а современных условиях она более обострена и актуальна. Дети оказались заложниками неблагополучной эпидемической ситуации, обусловленной накоплением «бациллярного» ядра в обществе; больных, выделяющих лекарственно- устойчи-выме МВТ; ростом заболеваемости туберкулезом женщин [236; 289; 291; 108; 141; И2].

Ухудшившаяся ситуация по туберкулезу существенно повлияла на ннфи-цнрованность и заболеваемость туберкулезом детей и подростков, на территории России отмечен их рост в несколько раз[5; 6; 24]. Наиболее заметно они возрастают при контакте с больными, выделяющими МВТ 119; 55; 328J. Наряду с ростом заболеваемости туберкулезом отмечается утяжеление структуры клинических форм, связанное с увеличением частоты прогрессирующих форм туберкулеза и лекарственной устойчивости МБТ, а это затрудняет лечение детей и подростков [13; 22; 23; 38; 127;180; 338].

Особенностью эпидемиологической ситуации в Новосибирске и Новосибирской области является высокая заболеваемость детей до года (11 на 100 тысяч соответствующего возраста) и подростков (56 на 100 тысяч) [153]. В России среди заболевших туберкулезом преимущественно встречаются дети дошкольного и младшего школьного возраста [9; 11].

Детский туберкулез имеет очень важную с эпидемиологической точки зрения отличительную особенность - он возникает, как правило, в семейных очагах, и превышает заболеваемость детей среди общего населения [82; 276; 288]. Вместе с тем, в настоящее время отсутствуют четкие данные о структуре, особенностях клинических проявлений и течения туберкулезных процессов у детей из разных эпидемиологических условий, недостаточно освещены в литературе вопросы влияния факторов на прогрессирование туберкулеза, а также влияние туберкулезной инфекции матери на здоровье ребенка.

В сложившейся ситуации появились противоречивые мнения о вакцинации БЦЖ, ее эффективности; нет единого мнения по вопросу об эффективности химиопрофилактики. При этом высказываются предложения о возможности пересмотра сроков ревакцинации, о необходимости дифференцированного подхода к проведению профилактического лечения, с применением превентивного лечения, но не разработаны и научно не обоснованы показания к назначению превентивного лечения.

Проблема лечения туберкулеза у детей и подростков до настоящего времени является актуальной и требует дальнейшего совершенства [13] В современных эпидемиологических условиях на фоне роста прогрессирующих форм, особенно у лиц из контакта, требуются эффективные методы с целью преодоления лекарственной устойчивости МБТ, а также высокой лекарственной нагрузки, ее токсических и аллергических проявлений. Во фтизиопедиатрии особо возрастает ролы высокоэффективного и щадящего больного комплекса лечебных мероприятий, что достигается при парентеральном введении противотуберкулезных препаратов в ннтермкттнрующем режиме.

В последние годы большое внимание а лечении больных туберкулезом уделяется методам целевой доставки препаратов с целью увеличения концентрации специфических препаратов в очаге поражения (3; 4; 13,], Применяется зндолнмфатнчсское (лимфотронное) введение противотуберкулезных препаратов, что позволяет максимально приблизить доставку ту беркулос г а тн ко в к очагу воспаления и создать высокие концентрации антибиотиков в лимфатической системе легких, усилить лимфообразование и лимфоток в пораженном участке к регионарных лимфатических коллекторах, который повышает местную, антитоксическую, барьерную, иммунную функции и блокирует дальнейшее распространение инфекции [172: 234; 256; 318]. Использование лнмфотропнон терапии в ннтсрмнттируклцсм режиме у подростков ннфил ьтритивны м ту бе рку летом в фате распада позволило обеспечить высокую эффективность в отношении возбудителя туберкулеза н уменьшить курсовую дозу препаратов [77]. Использование комбинированных методов введении препаратов (внутривенного капельного и лнмфотропного) в интенсивную фазу лечения прогрессирующего туберкулезного процесса у подростков, а также парентерального введения изонназнда в комплексе с рифампицнном. пирззннамндом в ннтермиттнрую-щем режиме, потенцированного курсом органного электрофореза в лечении туберкулеза детей в возрасте до 7 лет, в литературе не встречали.

Цель исследования: совершенствование лечебно-профилактических мероприятий в условиях неблагополучной эпидемиологической ситуации, предупреждающих развитие заболевания и прогресс ирование туберкулезной инфекции у детей и подростков из семейных очагов.

Задачи исследования:

1. Изучить эпидемиологическую ситуацию по туберкулезу у детей Новосибирска в 1970-2003 годы, выявить особенности их инфицированности и заболеваемости в периоде резкого ухудшения обстановки по туберкулезу.

2. Оценить качество проводимых профилактических мероприятий в семейных очагах туберкулеза, установить прогностические приоритеты, определяющие риск развития и прогрессирования туберкулезной инфекции у детей и подростков.

3. Изучить особенности течения туберкулеза у детей и подростков с учетом медико-биологических и социально-эпидемиологических факторов. Оценить влияние туберкулезной инфекции матери на развитие и течение туберкулеза у детей первого года жизни и разработать алгоритм профилактических мероприятий, предупреждающих заболевание ребенка.

4. Оценить информативность внутрикожной пробы с 0,001 ТЕ ППД-Л и уровень противотуберкулезных антител в определении активности туберкулезной инфекции, позволяющей дифференцированно проводить превентивное лечение у детей с субклиническим ее течением.

5. Разработать комплекс медико-социальных и противоэпидемических мероприятий с применением лечебно-оздоровительных методов и контролируемого превентивного лечения для детей с риском прогрессирования туберкулезной инфекции и обучающую программу («школа - семинар») для подростков и оценить их эффективность.

6. Обосновать и усовершенствовать метод парентеральной высокоэффективной и щадящей противотуберкулезной терапии на стационарном этапе лечения больных туберкулезом органов дыхания, оценить клиническую эффективность и показания к ней.

Научная новизна.

Впервые в Новосибирске и области на основе эпидемиологического, клинико-рентгено-морфологического материалов изучены проявления туберкулезной инфекции у детей и подростков в периоде эпидемиологического благополучия и в периоде неблагополучия по туберкулезу. Прослежена эффективность специфического поствакцинального иммунитета, определены дополнительные критерии, позволяющие установить состояние предболезни и проведен комплекс профилактических мероприятий, включающий превентивное лечение в семейных очагах туберкулеза.

Впервые установлено, что первые признаки ухудшения эпидемиологической ситуации по туберкулезу у детей за последние 30 лет имели место в 1985-1992 годах, что связано с ростом первичного туберкулезного комплекса, генерализованного туберкулеза с менингоэнцефалитической формой ЦНС на фоне низких показателей заболеваемости. В последнее десятилетие отрицательный пато-морфоз туберкулеза характеризуется увеличением случаев острого течения и прогрессированием форм с ростом частоты распада, бактериовыделения и лекарственной устойчивости МБТ.

Впервые в условиях эпидемии дана клинико-рентгенологическая характеристика туберкулеза в возрастных группах детей в зависимости от эпидемиологической опасности в семье. Показана роль больной туберкулезом матери в развитии врожденного туберкулеза у новорожденного, генерализации инфекции с поражением ЦНС и летального исхода у детей грудного возраста. Установлен высокий риск развития распространенных прогрессирующих форм заболевания у детей и подростков из контакта с больными, выделяющими лекарственно-устойчивые МБТ, а также из семей, где регистрировались случаи смерти от туберкулеза. Доказано, что сочетание медико-биологических и отрицательных социально-эпидемиологических факторов увеличивает вероятность прогрессирования туберкулезной инфекции.

Отмечено, что у детей в условиях суперинфекции протективность вакцинации БЦЖ снижается; оценка эффективности по размеру поствакцинального кожного знака утрачивает свое значение; химиопрофилактика одним препаратом недостаточна, особенно при использовании ее детям из контакта с больными, выделяющими лекарственно-устойчивые МБТ.

Разработан комплекс медико-социальных и противоэпидемических мероприятий с индивидуализированным применением лечебно-оздоровительных методов и контролируемого превентивного лечения для детей с риском прогресси-рования туберкулезной инфекции, обоснованной активностью инфекции, характеризующейся низкой пороговой туберкулиновой чувствительностью и повышенным уровнем противотуберкулезных антител. Прямым показанием для его проведения являются сочетание медико-биологических и отрицательных социально-эпидемиологических факторов.

Предложенный высокоэффективный комплекс лечебных мероприятий на основе парентерального введения противотуберкулезных препаратов в интер-миттирующем режиме, потенцированный методами целевой доставки лекарств (лимфотропной регионарной терапии, органного электрофореза), позволяет в укороченные сроки лечения получить положительную клинико-рентгеиологическую динамику.

Впервые разработана и апробирована обучающая программа - школа-семинар «Раннее выявление туберкулеза и его профилактика», позволяющая повысить уровень знаний об инфекции, выработать настороженность по заболеванию, повысить роль профилактических методов выявления туберкулеза.

Практическая значимость. Клинико-рентгенологические различия туберкулезного процесса, встречающиеся у детей и подростков в неблагополучных эпидемиологических условиях (увеличение частоты осложненных и распространенных форм), обосновывают необходимость выделения группы риска по прогрессирующему туберкулезу. Определены факторы, прогнозирующие развитие прогрессирующих форм: туберкулез у матери; контакт с больными, выделяющими лекарственно-устойчивые штаммы МБТ, туберкулез в семьях, где регистрируются случаи смерти от него, а также больные родители, отягощенные асоциальным поведением. В этих группах требуется усиление работы по раннему выявлению и профилактике туберкулеза, проведению комплекса лечебно-оздоровительных мероприятий.

На основании установленных факторов, в том числе и возраста, выделены группы детей (раннего возраста, 4-7 лет и подростки), наиболее уязвимые для инфекции в условиях неблагополучной эпидемической ситуации, даны рекомендации по своевременному выявлению туберкулеза в семье. Высокий риск инфицирования и развития заболевания у привитых БЦЖ детей требует пересмотра сроков ревакцинации и усовершенствования вакцины.

Ретроспективный анализ заболевания детей раннего возраста выявил дефекты при проведении иммунизации: не всегда учитывался контакт с больными родителями и близкими родственниками. Для своевременного выявления и предупреждения туберкулеза у детей раннего возраста предложен алгоритм пренатального и постнатального периода наблюдения за беременными и новорожденными детьми из группы риска по заболеванию туберкулезом, включающий проведение индивидуальных противотуберкулезных мероприятий. Показана целесообразность проведения своевременного комплекса лечебно-оздоровительных мероприятий и контролируемого превентивного лечения детям из группы риска по прогрессированию туберкулезной инфекции. Предложены информативные допол-нительные диагностические тесты «скрытой» активности туберкулеза, характеризующейся положительными реакциями на внутрикожную пробу с 0,001 ТЕ ППД-Л и повышенным уровнем противотуберкулезных антител в реакции ИФА (>1,0 по индексу позитивности). Рекомендованная обучающая программа «школа-семинар» для учащихся призвана повысить знания о туберкулезе и позитивно относиться к методам профилактического обследования.

Разработана эффективная технология лечения больных туберкулезом на основе парентерального введения изониазида в интермиттирующем режиме, потенцированного методами целевой доставки лекарств (курсом лимфотропной регионарной терапии, органного электрофореза), что позволяет получить положительную клинико-рентгенологическую динамику, сократить сроки стационарного лечения.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу у детей характеризовалась в 1977-1984 годы снижением заболеваемости; в 1985-1992 годы утяжелением структуры клинических форм при низких показателях заболеваемости; в последнее десятилетие ростом заболеваемости в 3 раза, появлением прогрессирующих форм, учащением распада, выделением микобактерий туберкулеза, в том числе с лекарственной устойчивостью, увеличением «виража» туберкулиновых проб и смещением первичного инфицирования на детей раннего возраста.

2. Дети в возрасте до 7 лет и подростки являются группой высокого риска по заболеванию в условиях семейного и периодического контакта с больными туберкулезом, что обусловлено низким качеством проводимых противоэпидемических мероприятий, а также быстрым снижением напряженности поствакцинального иммунитета. Вакцинация БЦЖ эффективна при проведении комплекса профилактических мероприятий, включая полную изоляцию ребенка от источника инфекции и лечение взрослых больных. Супер- и ре-инфекция детей в семейных очагах снижают протективные свойства вакцины, что повышает требования к качеству проведения прививки, обосновывает необходимость пересмотра сроков ревакцинации и усовершенствование вакцины.

3. Увеличение распространенных деструктивных и остропрогрессирующих процессов, массивное бактериовыделение и лекарственная устойчивость МБТ, появление врожденного, генерализованного туберкулеза с преобла данием менингоэнцефалитической формы и высоким риском летальности обосновывают выделение группы риска по развитию прогрессирующего туберкулеза у детей и подростков. Сочетание медико-биологических и социально-эпидемиологических факторов, поздняя диагностика, несвоевременное обращение за медицинской помощью увеличивают в 17 раз риск прогрессирова-ния инфекции и требуют совершенствования лечебно-профилактических мероприятий.

4. Дополнительными методами отбора детей в группу риска по заболеванию, особенно с низкими туберкулиновыми реакциями пробы Манту с 2 ТЕ ППД-JI, служат внутрикожная проба с 0,001 ТЕ ППД-Л и повышенный уровень противотуберкулезных антител, определяющих активность туберкулезной инфекции субклинического периода, обосновывающих назначение превентивного лечения детям из контакта с больными туберкулезом.

5. Комплекс медико-социальных и противоэпидемических мероприятий с применением лечебно-оздоровительных методов и индивидуального подхода к превентивному лечению детей снижает туберкулиновую аллергию, предупреждает развитие заболевания. Обучающая программа «школа-семинар» повышает информированность детей подросткового возраста по туберкулезной инфекции, повышает настороженность по заболеванию.

6. Индивидуальный подход к лечению больных туберкулезом детей определяется возрастом, клинической формой, характером специфического процесса, лекарственной чувствительностью МБТ у пациента и источника инфекции. Комбинация противотуберкулезных препаратов с парентеральным введением изониазида в интермиттирующем режиме, потенцированная методами целевой доставки лекарств (лимфотропным введением и электрофорезом) позволяет добиться положительной клинико-рентгенологической динамики в более ранние сроки стационарного этапа лечения (у 92,7% - прекращения бактерио-выделения - до 4 месяцев, сокращения сроков закрытия полостей распада на 2 месяца).

Внедрение в практику.

Результаты исследования используются в практике работы Новосибирского областного и городских диспансеров, детского туберкулезного отделения муниципальной детской больницы №2 и детского отделения старшего возраста специализированной больницы №2. Полученные сведения применяются в процессе преподавания на кафедре фтизиопульмонологии, на кафедре туберкулеза ФУВ ППВ Новосибирского государственного медицинского университета, Красноярской медицинской академии.

Апробация работы. Материалы исследования доложены на:

4-й съезде научно-медицинской ассоциации фтизиатров (Йошкар-Ола, 1999г.); Российском съезде фтизиатров (Москва, 2003);

Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Новосибирск, 1998; Москва, 2001; Санкт-Петербург, 2003); научно-практической конференции с международным участием (Томск, 2004); межрегиональной научной конференции, посвященной 40-летию Пермской медицинской академии (Пермь, 2005); научной конференции, посвященной 70-летию НГМА (Новосибирск, 2005). Кроме того, результаты исследования докладывались на научных конференциях областного и городского уровня, Новосибирского НИИ туберкулеза, на заседаниях областного общества фтизиатров. Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 48 работ, из них 7 в центральных рецензируемых журналах, методические рекомендации - 5.

ВЫВОДЫ;

1, Ухудшение эпидемиологической ситуации по туберкулезу среди детей Новосибирска отмечено в 1985-1992 годы, что обусловлено ухудшением структуры клинических форм туберкулеза (увеличением первичного туберкулезного комплекса - в 2 раза, туберку леза ЦНС - в 2 раза) на фоне низкой заболеваемости (6,1 на 100 тысяч детского населения). Отрицательный цатоморфоз туберкулеза проявился а 1993 - 2003 годы ростом заболеваемости в 3 раза, прогрессирующих форм, учащением распада с 19,8% до 50,0%, выделением микобак-тернй туберкулеза с 13,7 до 32,6%, лекарственной устойчивостью мнкобакте-рнй - у каждого третьего. А также увеличением детей с «виражом» туберкулиновых проб, смешением первичного инфицирования на ранний возраст.

2. Осложненное течение первичного туберкулеза установлено у 26% летей в возрасте до 7 лет, у каждого второго - ли мфо гематогенное прогресснро-вание с поражением ЦНС в форме менннгаэнцефалита, у Vi - в сочетании с неспецифической микрофлорой н вирусной инфекцией, с высоким летальным неходом (57%). У каждого третьего процесс в легких осложняется ателектазом, у 1/10 - распадом нлн развитием казеозной пневмонии, бактерновыделением - в 22%, нз ннх у половины - с лекарственной устойчивостью возбудителя. У 72% детей старшего возраста диагностируется туберкулез вторичного генеза. Выделены 3 варианта туберкулезного процесса в легких: инфн л ьтратнвно-пневмонический (50%), ннфильтратнвно-деструктнвный (35%) и остропрогрессирующий (] 5%).

3. Высокая эпидемиологическая напряженность очагов туберкулезной инфекции, обусловленная суперннфекцней, лекарственной устойчивостью мн-кобактерий, невыполнением санитарно-протнвоэпндемнческнх мероприятий (67%), способствует трансформации латентной инфекции в локальный туберкулез с протрессированием туберкулезной инфекции, что встречается в J 7 раз чаще при сочетании медико-биологических, эпидемиологических, социальных факторов. Прогностически неблагоприятными являются: семейный контакт с больными асоциального повеления, выделяющими микобактерни туберкулеза, очаги, в которых регистрируются случаи смерти от туберкулеза, наличие 2-х н более сопутствующих заболеваний. Риск прогресснровання увеличивается при несвоевременной верификации -заболевания, при позднем обращении за медицинской помощью.

4. Вакцинация БЦЖ сохраняет свое профилактическое значение, но обязательно - при условии соблюдения комплекса противоэпидемических мероприятий, так как супер- и ре инфекция снижают протектнаные свойства вакцнны, Заболеванию подвержены привитые дети, у которых не регистрируется но-ствакиннальная аллергия или ока угасает в ранние сроки. Оценка эффективности иммунизации БЦЖ но размеру кожного знака в условиях эпидемиологического неблагополучия не имеет прогностического значения.

5, Своевременное выявление н лечение туберкулеза у женщины предупреждает внутриутробное инфицирование плода, проведение противоэпидемических мероприятий в постнатальном периоде снижает риск развития заболевания туберкулезом у детей грудного возраста. Прогрессирующая туберкулезная инфекция у беременной является причиной рождения недоношенных новорожденных, врожденного туберкулеза (17%), развития генерализованного туберкулеза у детей грудного возраета, летального исхода больных (матери н ребенка).

6, У половины детей из контакта с больными, выделяющими лекарственно-устойчивые микобактерин туберкулеза, из семей, в которых регистрируются случаи смерти от туберкулеза, развивается остропрогрессиругощнй процесс в легких. Он характеризуется острым и подострим началом, выраженной интоксикацией и бронхолегочным синдромом, у каждого четвертого - кровохарканьем, увеличенной СОЭ, острофлзоны.чн показателями, массивным бактс-рновыдслением (72%\ с лекарственной устойчивостью (90%), распространенным процессом с деструкцией н множественными полостями распада (70%), у каждого второго - очагами бронхогенной днсссмннаинн (52,8%),

7, Определение противотуберкулезных антител является дополнительным критерием в определении состояния предзаболевання у детей при субклиническом течении инфекции, особенно, со слабой и средней чувствительностью к туберкулину, Уровень ПТАТ, равный 1.4 у.е и выше является дополнительным диагностическим критерием долокальной формы первичного туберкулеза. Повышенный уровень ПТАТ (выше 1,0 у,е.), низкий порог туберкулиновой чувствительности (0,001ТЕ) являются показанием к проведению комплекса профилактически* мероприятий, включающего превентивное лечение.

8. Комплекс лечебно-оздоровительных мероприятий с индивидуализированным применением превентивного лечения детей из группы высокого риска по туберкулезу, проводимый в санаторных условиях, снижает гиперергическую чувствительность к туберкулину в 5 раз (с 9,5 до 1,7%), предупреждает развитие заболевания в

3-5 раз. Образовательная программа для детей и подростков - школа-семинар по раннему выявлению туберкулеза и его профилактике повышает уровень знаний о туберкулезной инфекции,

9. Применение в интенсивную фазу лечения комбинации противотуберкулезных препаратов с парентеральным введением нзонназида в интермиттн-рующем режиме, потенцированного органным электрофорезом, купирует интоксикацию у большинства больных с неосложненнымн формами к 3 месяцам от начала химиотерапии, сокращает стационарный курс лечения до 9 месяцев, снижает в 2 раза частоту побочного действия препаратов. Больные с осложненными формами туберкулеза нуждаются в более длительном лечении (до 12 месяцев) в стационаре.

10. Использование комбинированного введения нзонназида (внутривенного капельного и лнмфотропного) в интенсивную фазу лечения больных деструктивным туберкулезом легких ускоряет темпы прекращения выделения ми-кобактерни туберкулеза (к 4 месяцам - у 92%), сокращает сроки закрытия полостей распада на 2 месяца, снижает долю лиц с формирующимся хроническим течением туберкулеза легких, предотвращает риск летального исхода.

ПР АКТИЧ ЕС КИЕ РЕ КОМЕНД АЦИ И

1. Анализ возрастной структуры больных туберкулезом позволил выделить возрастные группы риска по заболеванию, независимо от ситуации в семье: раннего, дошкольного, подросткового. Все члены семьи, в которой проживают дети указанного возраста, должны ежегодно обследоваться на туберкулез (ФЛГ, исследование мокроты на МБТ).

2. С целью своевременного проведения профилактических мероприятий, предупреждающих заболевание туберкулезом детей грудного возраста, рекомендован алгоритм наблюдения за беременными женщинами и новорожденными. Новорожденных детей от родильниц с симптомами интоксикации неясной этнологии, социально-неблагополучных, а также необследованных ФЛГ в течение I н более лет, необходимо изолировать до исключения у матери туберкуяезз

3. Для повышения информированности о туберкулезе, санитарно-гигиенических навыках и позитивного отношения к профилактическим обследованиям населения предложена обучающая программа для детей и подростков - школа-семннар «Раннее выявление туберкулеза и его профилактика»,

4. Обосновано выделение группы риска по прогрессирующему туберкулезу, которую должны составить дети и подростки нз семсй, в которых больна туберкулезом мать, где зарегистрированы больные, выделяющие лекарственно-устойчивые микобактерии туберкулеза, регистрируются случаи смерти от туберкулеза, отягощенностъ родителей алкоголизмом- В этих группах необходимо проводить мероприятия по раннему выявлению и профилактике в виде комплекса лечебно-оздоровительных мероприятий с использованием превентивного лечения в санатории, выполняющего функцию органа социальной за-щнты.

5. Профилактика прогрессирующих форм туберкулеза подразумевает повышение контроля над качеством проведения вакцинации БЦЖ и ревакцинации, строгим соблюдением эпидемиологических и медицинских протнвопокааз1

ЭДИКЙ- Проведение флюорографического обследования всех членов семьи до выписки ребенка го роддома.

6, Дополнительнымн критериями активности туберкулезной инфекции, определяющей состояние предболезнн у детей, являются положительные результаты на 0,00! ТЕ, повышенный уровень противотуберкулезных антител, определяемый по тест- системе «АТ-Туб-Бсст-стрнп»,

Показания для превентивного лечения в комплексе лечебно-оздоровительных мероприятий с целью предупреждения развития н прогрессирования туберкулезной инфекции:

- сочетание факторов риска (эпидемиологические, социальные и медико-биологические);

- факторы эпидемиологической напряженности семейных очагов (ЛУ МЕТ у источника инфекции, туберкулез у матери, двух или более членов семьи, регистрация случаев смерти);

- гнперсргические и выраженные реакции Манту с 2 ТЕ ППД-Л, независимо от показателя гуморального иммунитета;

- положительные анутрикожные пробы на 0,001 ТЕ;

- слабая и средняя чувствительностью к туберкулину с уровнем суммарного пула противотуберкулезных антител, равный ) ,0 у.е. и выше;

- уровень ПТАТ, равный 1,4 у.е и выше считать диагностическим критерием долокальной формы первичного туберкулеза.

7, Показания для проведения в интенсивной фазе лечения внутривенного капельного и лимфотропного введения препаратов; наличие деструкции в легком, прогрсссироваиие впервые выявленного туберкулеза легких после месячного лечения, лекарственная устойчивость МБТ к противотуберкулезным препаратам у ребенка нлн у предполагаемого источника заражения, непереносимость препаратов (рвота, тошнота), обострение н рецидив туберкулезного процесса у оперированных больных. з