Совершенствование диагностики и профилактики туберкулезной инфекции у детей старшего возраста и подростков

Тюлькова, Татьяна Евгеньевна

Диссертации по медицине → Фтизиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.16) на тему:Совершенствование диагностики и профилактики туберкулезной инфекции у детей старшего возраста и подростков

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Тюлькова, Татьяна Евгеньевна Москва 2010 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.16

Автореферат диссертации по медицине на тему Совершенствование диагностики и профилактики туберкулезной инфекции у детей старшего возраста и подростков

004609643 На правах рукописи

ТЮЛЬКОВА ТАТЬЯНА ЕВГЕНЬЕВНА

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ДИАГНОСТИКИ И ПРОФИЛАКТИКИ ТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ СТАРШЕГО ВОЗРАСТА И ПОДРОСТКОВ

14.01.16. - Фтизиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 6 СЕН 2010

Москва-2010

004609643

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию в соответствии с планом НИР Федерального Государственного учреждения «Уральский Научно - исследовательский институт фтизиопульмонологии» Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи

Научные заслуженный работник Высшей школы РФ,

консультанты: член - корр. Российской академии естественных наук, доктор медицинских наук, профессор Чугаев Юрий Петрович

Официальные доктор медицинских наук, профессор оппоненты: Овсянкина Елена Сергеевна

доктор медицинских наук, профессор Аксенова Валентина Александровна

доктор медицинских наук, профессор Стаханов Владимир Анатольевич

Ведущая ГОУ ВПО Московский государственный

организация - медикостоматологический университет Росздрава

Защита диссертации состоится «28» сентября 2010 г. в 13-00 часов на заседании диссертационного совета Д 001.052.01 при ГУ ЦНИИТ РАМН по адресу: г. Москва, Яузская аллея, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ ЦНИИТ РАМН по адресу: 107564, г. Москва, Яузская аллея, 2, а с текстом автореферата - на сайте ВАКа Министерства образования и науки Российской Федерации: http://vak.eb.qov.ru.

Автореферат разослан "....."...........2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета заслуженный деятель науки РФ

д.м.н., профессор

В.А. Фирсова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Проблема туберкулеза в III тысячелетии, как в масштабе человечества, так и России, остается современной и актуальной. Несмотря на то, что показатель заболеваемости несколько стабилизировался, а коэффициент смертности снизился на 19,6%. Напряженность эпидемической обстановки по туберкулезу определяется, в основном, двумя факторами: числом не выявленных и не излеченных больных, которые являются источниками инфекции (Шилова М.В., 2009, Пузанов В.А., 2009). Особое значение имеет заболеваемость детей и подростков, которая отражает истинное положение дел по туберкулезу в целом (Аксенова В.А., 2002, Александрова E.H., 2009). При снижении общих показателей риск первичного инфицирования среди детей в последнее десятилетие увеличился более, чем в 2 раза (Перельман М.И., 2002). В то же время ежегодно увеличиваются отказы родителей от вакцинации, туберкулинодиагностики и химиопрофилактики (Мейснер А.Ф., 2009). Повысить уровень мотивации населения к проведению диагностических и профилактических мероприятий возможно только при наличии современных методик и убедительной доказательной базы.

Требования к диагностическим тестам - это объективность и достоверность, что не всегда может обеспечить туберкулинодиагностика. Новые методы ранней диагностики туберкулезной инфекции разработаны на основе современных достижений науки. (Аксенова В.А. 2009, Киселев В.И. с соавт 2005, 2009, Mazurek G.Y., et all. 2005, Meier T. 2005, Manuel. О. et all., 2008). «QuantiFERON-TB» определяет уровень интерферона IFN-y, T-SPOT.TB - количество сенсибилизированных Т-лимфоцитов, способных к продукции IFN-y. Оба теста проводятся in vitro. При проведении in vivo «Диаскинтеста» используется в качестве антигена белки ESAT-6 и CFP-10, имеющиеся только у М. tuberculosis, что помогает дифференцировать поствакцинальную и инфекционную аллергии. В основе нового теста, как и при туберкулиновой пробе на 2 ТЕ ППД-Л, лежит гиперчувствительность замедленного типа, выраженность которой зависит не только от наличия возбудителя, но и от иммунореактивности организма.

Туберкулез является иммунопатологическим заболеванием (Маянский А.Н. 2001). При первой встрече с МБТ происходит аллергическая перестройка (Чугаев Ю.П. 2000). Исход этой встречи зависит от состояния иммунологической компетентности организма. Подростковый возраст характеризуется повышенным риском развития туберкулезной инфекции вследствии физиологической перестройки эндокринной, нервной и иммунной систем (Перельман М.И. 2004, Чеботарева A.A. 2008).

иммунологические механизмы перехода латентного туберкулеза в клинически выраженный. Также нет работ по изучению объективных критериев, прогнозирующих осложненное течение этой инфекции в детском возрасте и критериев, оценивающих эффективность диспансеризации. В этом заключается актуальность нашего исследования.

Цель исследования: совершенствование диагностики и профилактики туберкулезной инфекции у детей старшего возраста и подростков.

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-иммунологические особенности туберкулезной инфекции в зависимости от наличия факта установленного контакта с бактериовыделителем у детей с измененной туберкулиновой чувствительностью (вираж туберкулиновых проб и гиперергическая реакция на туберкулин)

2. Доказать принадлежность детей с высокой чувствительностью на 2 ТЕ ППД-Л (15-16 мм) к VIБ группе диспансерного учета

3. Оценить динамику туберкулиновой чувствительности пациентов VI группы диспансерного учета в зависимости от наличия факта установленного контакта и проведенной специфической химиопрофилактики

4. Определить влияние возраста на особенности иммунного ответа при туберкулезной инфекции

5. Изучить преморбидный фон и его влияние на осложненное течение туберкулеза у детей

6. Разработать иммунологические критерии перехода латентного туберкулеза в клинически выраженный

Научная новизна

Впервые получена информация о состоянии иммунной системы детей старшего возраста и подростков при первичном инфицировании и гиперергической реакции на туберкулин в зависимости от характера контакта с бактериовыделителем. Установлено отсутствие клинических проявлений иммунной патологии и иммунологические позиции у детей с измененной туберкулиновой чувствительностью (вираж и гиперергия) при известном контакте аналогичны таковым показателям больных туберкулезом, кроме кортизола. Его концентрация отмечена достоверно ниже в группах риска. Доказано, что дети с виражом туберкулиновых проб без установленного контакта имеют признаки низкой антигенной нагрузки и одновременного увеличения интерлейкинов 1Ь-2 и 1Ь-4. В этой группе шансы встретить аллергодерматозы в 1,4 раза чаще, чем в группе с установленным контактом. По иммунологическим показателям пациенты с гиперергической реакцией на туберкулин при неустановленном контакте с бактериовыделителем имели одновременно увеличение 1Ь-2 и 1Ь-4, высокую СЗФ и снижение экспрессии С054+ на лимфоцитах, уровня циркулирующих иммунных комплексов (3,5%, 5%, 7,5%). На основе иммунологических переменных

сформулированы КДФ, позволяющие классифицировать пациентов. Установлено, что дети с гиперергией на туберкулин без контакта с бактериовыделителем в 13,3% случаев по иммунологическим позициям идентичны лицам из неблагоприятного эпидокружения, в 30% - больным. 56,7% детей из этой группы имеют изменение кожной чувствительности вследствие сопутствующей патологии (т.ч. 26,67% -дисбиоз кишечника).

По данным иммунологических показателей методом регрессионного анализа впервые доказана принадлежность детей с высокой реакцией на туберкулин (15-16 мм) к группе детей с гиперергией (17 мм и более).

Отсутствие динамики туберкулиновых проб в зависимости от наличия контакта, проведения СХП свидетельствовало, что кожная ГЗТ на 2 ТЕ ППД-Л не может быть критерием эффективности диспансерного наблюдения. Она является функциональным тестом, отражающим состояние иммунной системы в единицу времени. По данным КДФ выявлено, что среди лиц VIA и VIE групп, получивших СХП, только 20% соответствуют группе условноздоровых, каждый пятый человек при снятии с диспансерного учета имеет иммунологические показатели, характерные для пациентов до начала приема ПТП. Объективным критерием эффективности диспансеризации следует считать совокупность иммунологических переменных.

Доказано, что на иммунный ответ при первичном и вторичном туберкулезе у детей влияет возраст. В 10-14 лет при первичном туберкулезе имеются дефекты в местной защите слизистых (снижение иммуноглобулина IgA), и низкой экспрессии CD14+ на моноцитах, а также снижение уровня представления рецептора CD38+ на лимфоцитах. У пациентов старшего возраста при вторичном туберкулезе отмечены высокие абсолютные показатели уровня эозинофилов, гиперпродукция кортизола, которая приводит к угнетению Th-1 пути иммунного ответа. Иммунный ответ по ТЬ2-пути в педиатрической практике наиболее характерен для лиц подросткового возраста, что отражается на иммунологических характеристиках не только при вторичном, но и при первичном туберкулезе.

Осложненное течение туберкулеза встречается в 42,7% случаев. Преморбидный фон не отличается у больных туберкулезом в зависимости от наличия осложнений. Впервые выделены и обоснованы иммунологические критерии, различающие пациентов от наличия осложнений.

Из совокупности иммунологических показателей выделены те, которые помогают определить принадлежность пациентов к больным или лицам с только измененной туберкулиновой чувствительностью (патент РФ №2367952 и положительное решение о выдаче патента от 9.07.2009, №-20081127715/15(013813).

Практическая значимость

В результате выполненной нами работы усовершенствован комплекс диагностических и профилактических мероприятий на основании клинико -иммунологических показателей у детей старшего возраста и подростков с измененной туберкулиновой чувствительностью.

Развитие инфекционного процесса начинается с момента первичного инфицирования МБТ. На этом этапе в 26-56% случаев регистрируются ложноположительные результаты туберкулинодиагностики за счет сопутствующей патологии (аллергодерматозы, дисбиоз кишечника). Следовательно, прием противотуберкулезных препаратов у них не оправдан. Эти дети нуждаются в наблюдении у аллерголога - иммунолога.

Созданный нами алгоритм применения иммунологического скрининга для ранней и своевременной диагностики туберкулеза у детей с измененной чувствительностью к туберкулину, позволяет дифференцировано подходить к формированию групп риска для проведения превентивной терапии, специфической химиопрофилактики и объективно оценивать их эффективность. При этом предполагается экономия до 25% материальных средств за счет целевого использования ПТП. Врачебная нагрузка участкового фтизиатра сокращается до 2556% за счет перераспределения потока к врачам других специальностей. Использование иммунологических показателей позволяет проводить обоснованную иммунореабилитацию лиц с измененной туберкулиновой чувствительностью при наличии сопутствующей патологии и иммунопатологических синдромов.

Использование формулы иммунологического скрининга исключает из процесса диагностики субъективный фактор и сокращает время, затраченное на проведение уточняющих тестов для исследования индивидуальной туберкулиновой чувствительности.

Своевременная диагностика осложненных форм туберкулеза органов дыхания позволяет провести коррекцию лечебного процесса. При прогнозировании осложненного течения на ранних этапах госпитализации по данным иммунологического скрининга обосновано назначение более широкой патогенетической терапии с применением иммунотропных препаратов.

Положения, выносимые на защиту:

1. У детей с измененной туберкулиновой чувствительностью при установленном контакте с бактериовыделителем иммунологические характеристики совпадают с аналогичными данными больных туберкулезом

2. Вираж туберкулиновых проб, при отсутствии достоверных данных о контакте с больным туберкулезом, в трети случаев сопровождается аллергодерматозами и характеризуется иммунологическими показателями в виде одновременного увеличения концентрации интерлейкинов 1Ь-2, 1Ь-4, Т1ЧР-а при низком уровне у-ШЫ и ЦИК (5%, 7,5%)

3. У лиц с гиперергией на туберкулин, в случае неустановленного контакта с бактериовыделителем, 30% пациентов имели иммунологические признаки, характерные для больных; 13,3% - для лиц с установленным контактом. В половине случаев (56,7%) изменение кожной чувствительности на 2 ТЕ ППД-Л отмечается вследствие неспецифической аллергии (т.ч. 26,67% по причине дисбиоза кишечника)

4. Иммунный ответ при высокой чувствительности к туберкулину (15-16 мм) идентичен таковому в группе детей с гиперергической реакцией на туберкулин

5. Наличие контакта с больным туберкулезом, а также факт проведения СХП не влияют на динамику кожной ГЗТ с 2 ТЕ ППД-Л, которая свидетельствует об иммунных дисфункциях организма разной степени выраженности. Критерием эффективности диспансеризации является совокупность иммунологических переменных

6. В возрасте 10-14 лет при первичном туберкулезе регистрируется снижение местной защиты слизистых, моноцитов с экспрессией рецептора СВ14+ и угнетение клеточных реакций. При вторичном туберкулезе у детей 10-14 лет увеличено абсолютное количество эозинофилов, кортизола, приводящее к угнетению ТЬ-1 пути иммунного ответа.

В возрасте 15-17 лет при первичных и вторичных формах туберкулеза изменения в иммунной системе характеризуются угнетением 1Ъ-1 пути иммунного ответа и активностью ТЬ-2 пути иммунного ответа

7. У больных с осложненным течением туберкулеза отсутствуют клинические проявления иммунной патологии. Отличительными иммунологическими параметрами являются повышенный уровень лейкоцитов, иммуноглобулина класса ^А, мелкомолекулярных иммунных комплексов (ЦИК 7,5%) и лимфоцитов, экспрессирующих рецепторы СБ8+, СБ5+

8. Критериями перехода латентного туберкулеза в клинически выраженный являются: уровень рецептора С014+ на моноцитах, спонтанный вариант восстановления нитросинего тетразолия (ЫБТсп), концентрация иммуноглобулина класса ^Е и мелкомолекулярных иммунных комплексов (ЦИК 7,5%), кортизола

Область применения

Полученные результаты исследования внедрены в учебный процесс ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава, Уральской медицинской академии, в работу ГЛПУ ТО "Областной противотуберкулезный диспансер", в работу врачей общей практики поликлиник г.Тюмени. Утверждены методические рекомендации для врачей. Предложенный иммунологический скрининг и алгоритм формирования групп по развитию локальных форм туберкулеза предназначены для врачей общей практики, педиатров, фтизиатров для оптимизации диагностики туберкулезной инфекции и объективного, обоснованного подхода к проведению специфической химиопрофилактики.

Личное участие автора

Наблюдение и ведение пациентов в стационаре ГЛПУ ТО «ОПТД» в отделении легочного туберкулеза для детей, осмотр детей в ГЛПУ ТО противотуберкулезный санаторий «Верхний бор» с оформлением карты. Консультативный прием в ГЛПУ ТО «Перинатальный центр» в отделении иммуно -аллергологического консультирования. Автор лично оформляла карты иммуно -эпидемиологического обследования всем пациентам. На этапе лабораторной диагностики проводила исследование показателей периферической крови

(лейкоформулы, показателей фагоцитарного звена). Автором лично проведен анализ первичной медицинской документации и материалов официальной статистики.

Внедрение результатов исследования

• Получен Грант Губернатора Тюменской области на разработку научно -исследовательских проектов 2007 г. по теме: «Методы раннего выявления туберкулеза и его осложненного течения у детей и подростков».

• Тюлькова Т.Е., Чугаев Ю.П., Кашуба Э.А. Иммунологические особенности туберкулезной инфекции на разных этапах ее развития: Монография. -Тюмень: ООО «Сити-пресс», 2008. - 60с.

• Разработаны и утверждены методические рекомендации: «Иммунологический скрининг и алгоритм выбора групп риска детей и подростков с измененной туберкулиновой чувствительностью для проведения специфической химиопрофилактики туберкулеза», г.Екатеринбург, 2010.

• Получены 1 патент на изобретение: №2367952 «Способ экспресс -диагностики туберкулезной инфекции» и положительное решение о выдаче патента от 9.07.2009 «Способ диагностики туберкулезной инфекции»

• Внедрены иммунологический скрининг и алгоритм выбора групп для проведения СХП в работу ГЛПУ ТО противотуберкулезный санаторий «Верхний бор» и ГЛПУ ТО «Областной противотуберкулезный диспансер», отделение легочного туберкулеза для детей, г. Тюмени.

• Материалы диссертации включены в программу учебного процесса ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава и Уральской медицинской академии для студентов 5 курса терапевтического и 5 - 6 курсов педиатрического факультетов, интернов и клинических ординаторов, а также оформлен лекционный материал для врачей общей практики, педиатров, фтизиатров и ГОУ ДПО Уральской медицинской академии последипломного образования, г. Челябинск.

Апробация работы

Материал доложен на VIII съезде фтизиатров России (Москва, 2007г.), в 2 докладах на конференции, посвященной 45-летию санатория «Верхний Бор» (Тюмень, 2007г.); на конференции, посвященной Дню фтизиатра (Тюмень, 2008г): «Новое в диагностике туберкулезной инфекции у детей», на 1 объединенном Форуме педиатров, 19-23 мая 2008г., г. Орел; на XVIII конгрессе РРО болезней органов дыхания, 9-12 декабря 2008г., г. Екатеринбург, в материалах электронной конференции "Диагностика и лечение наиболее распространенных заболеваний человека", на заседаниях Ученого Совета УНИИФ в 2008г. и январе 2010 г.

Диссертационная работа прошла экспертизу и обсуждена на заседаниях Ученого совета УНИИФ (г. Екатеринбург, 2010), ГУ ЦНИИТ РАМН (г. Москва, 2010)!

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 28 научных работ, в т.ч. 10 публикаций в журналах, рекомендованных ВАК. Издана 1 монография и 1 методическое руководство для практических врачей. Получены 2 патента на изобретения.

Структура и объем диссертации:

Диссертационная работа изложена на 280 страницах машинописного текста. Состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, 2 приложений. Библиография включает 304 отечественных и 134 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 65 таблицами и 21 рисунком.

Автор выражает глубокую признательность заслуженному работнику Высшей школы РФ, член — корр. РАЕН, д.м.н., профессору Ю.П. Чугаеву, заслуженному деятелю науки РФ, д.м.н., профессору Э.А. Кашуба, ведущему научному сотруднику ТНИИКИП д.м.н. A.C. Корначеву, главному врачу ГЛПУ ТО «Перинатальный центр» д.м.н. Е.В. Кашуба, главному врачу ГЛПУ ТО «ОПТД» И.Б. Куликовой, главному врачу ГЛПУ ТО противотуберкулезного санатория «Верхний бор» В.Ф. Кулькиной.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе обобщены результаты наблюдения и обследования 150 больных с проявлениями активной туберкулезной инфекции и 100 школьников с измененной туберкулиновой чувствительностью в возрасте 10-17 лет за период 2004 - 2009 г.г. Пациенты были обследованы в ГЛПУ ТО «Областной противотуберкулезный диспансер» (главный врач Куликова И.Б.) и противотуберкулезный санаторий «Верхний Бор» (главный врач Кулькина В.Ф.). Исследование иммунного статуса проводилось в ГЛПУ ТО «Перинатальный центр» г. Тюмени (главный врач, д.м.н. Е.В Кашуба).

Группы сформированы согласно требованиям приказа Министерства Здравоохранения Российской Федерации №109 от 21 марта 2003г «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации»:

• 1-ую группу составили дети с «виражом» туберкулиновой пробы, что соответствует раннему периоду туберкулезной инфекции без симптомов туберкулезной интоксикации и локальных изменений. Об этом свидетельствовал переход ранее отрицательных реакций в положительные, нарастание туберкулиновой чувствительности за год на 6 мм и более, (п=47). Средний возраст этих пациентов был 12,96±2,06г.

• 2-ую группу составили дети с гиперергической реакцией на туберкулин при определении размера папулы 17мм и более, а также с папулой любого размера с некрозом, везикулезом или лимфангоитом (п=53). Средний возраст обследуемых этой группы - 12,85±2,04 г.

• в 3-ю группу отнесены больные с активными проявлениями первичного (туберкулез внутригрудных лимфоузлов (п=15), первичный туберкулезный комплекс (п=35)) и вторичного туберкулеза (очаговый (п=24), инфильтративный (п=66), диссеминированный (п=7), в единичных случаях фиброзно-кавернозный, цирротический туберкулез и казеозная пневмония) без сопутствующей иммунокомплексной патологии. Общая численность пациентов с первичными формами составила 50 человек (средний возраст 12,58±2,13 г.), с вторичными - 100 человек (средний возраст 15,35±1,28 г).

Обследуемые нами пациенты не получали иммуностимулирующей, иммуномодулирующей терапии весь период наблюдения.

Контрольную группу составили 15 детей в возрасте 10-14 лет и 15-17 лет, которые не болели в течение последних 6 месяцев, не имели в анамнезе рецидивирующих или хронических воспалительных процессов и аллергических заболеваний.

Клинические методы исследования проводились с заполнением анкеты на каждого пациента, включая данные анамнеза. Всем проведено комплексное клинико - эпидемиологическое обследование с определением туберкулиновой чувствительности с 2 ТЕ и клинического минимума, который включал общий анализ крови, общий анализ мочи, рентгенограмму/томограммы органов грудной клетки, компьютерную томографию органов грудной клетки, мазок с задней стенки глотки на наличие МБТ или анализ мокроты или промывных вод желудка на

наличие МБТ. Кроме того, больным активными формами туберкулеза выполнено биохимическое исследование с изучением уровня острофазовых белков, протеинограммы, трансаминаз, общего билирубина и его фракций.

В ходе исследования был применен метод иммунологического скрининга, разработанный в Институте Иммунологии МЗ СССР и рекомендованный Всесоюзной Проблемной комиссией «Эпидемиология иммунодефицитов и оценка иммунного статуса». Метод предусматривает формирование групп риска по развитию иммунной недостаточности по анализу клинико-анамнестических иммунопатологических симптомов и синдромов [Кашуба Е.В., 2004, Федотова Т.А., 2006].

Методы исследования иммунного профиля.

Изучение иммунного статуса проводилось детям с измененной туберкулиновой чувствительностью до проведения СХП и через 12 месяцев при снятии с диспансерного учета. Больным туберкулезом исследование проводили до начала СХТ, после окончания интенсивной фазы и в фазе продолжения. Оно включало общий анализ крови с лейкоцитарной формулой; иммунофенотипирование лимфоцитов на проточном цитофлюориметре (FACScan) с помощью моноклональных антител (Сорбент ЛТД, г.Москва) к молекулам CD3+, CD4+, CD8+, CD20+, CD16+, а также к дифференцировочным антигенам (CD5+, CD7+), к маркерам активации (CD25+, HLA-DR+) и адгезии (CD54+), к проапоптотическим молекулам (CD95+), рецепторам к иммуноглобулину IgE (CD23+). Изучали экспрессию рецепторов к липополисахаридам на мембранах моноцитов (CD14+). Для изучения гуморального звена иммунитета определяли концентрацию сывороточных иммуноглобулинов IgA, IgM, IgG (по Манчини) и общего IgE (методом ИФА), уровень ЦИК с различной способностью реагирования с полиэтиленгликолем (3,5%, 5%, 7,5%) методом преципитации. Фагоцитарное звено оценивали путем определения фагоцитарной (ФП) и биоцидной активности нейтрофилов (NST-тест) с изучением СЗФ. Концентрацию интерлейкинов (IL-ip, IL-2, IL-4), интерферона - у (INF-y), фактора некроза опухоли-a (TNF-a) и кортизола в сыворотке крови пациентов определяли методом ИФА («Протеиновый контур», СПб).

Статистические методы исследования.

Полученные в ходе исследования данные были подвергнуты статистической обработке на персональном компьютере IBM Pentium IV с помощью пакета прикладных программ "Microsoft Excel 2007", БИОСТАТИСТИКА для Windows v.4.03, SPSS- 14.0., предназначенного для выполнения всех этапов фундаментального научного статистического анализа, согласуемого с принципами клинической эпидемиологии "evidence based medicine".

Отбор больных осуществлялся методом случайной выборки. Данные, представленные интервальными переменными, анализировались с помощью описательных статистик для оценки формы распределений с визуализацией выбросов, измерением медианы, среднего, стандартного отклонения, стандартной

ошибки, внутригрупповых дисперсий и расчетом доверительных интервалов. Данные, представленные дискретными переменными, анализировали с помощью таблиц сопряженности для расчета относительного риска и отношения шансов.

Для определения ненормальности распределения и однородности внутригрупповых дисперсий использовали критерий равенства дисперсий Ливиня. Исходя из его значений, проводились расчеты /-критерия для независимых выборок. Если значимость /-критерия была меньше 0,05, то гипотеза о равенстве сравниваемых групп по определенному показателю отвергалась. При расчете разности между сравниваемыми средними, определяли ее 95%-й доверительный интервал. Если он не содержал внутри себя 0, то гипотеза о равенстве средних отвергалась, с достоверностью в 95% можно утверждать, что исследуемые группы различались между собой.

В случаях множественных сравнений для оценки различий в группах применялся дисперсионный анализ с использованием поправок Бонферрони, Геймса-Хоуэлла. Если данные не подчинялись нормальному распределению, то -непараметрический критерий Крускала - Уоллиса, медианный метод.

Для определения принадлежности пациентов с высокой туберкулиновой чувствительностью применялся регрессионный метод. Дискриминантный анализ помогал осуществлять интегрированную оценку состояния взаимодействия микро и макро организмов и с достаточной точностью классифицировать пациентов.

При визуализации результатов исследований, использовался метод преобразования исходных данных в z-значения. Они показывали, на какое количество стандартных отклонений наблюдение отклоняется от генерального среднего в ту или иную сторону. При этом генеральное среднее z-значений анализируемого показателя всегда соответствовало 0, а его 5= 1.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

Туберкулез у детей и подростков чаще развивается по экзогенному сценарию в течение первого года с момента встречи Mycobacterium tuberculosis и человека. Определить этот момент возможно только по данным туберкулинодиагностики.

Фактором, определяющим исход встречи МБТ с макроорганизмом, являлась длительность контакта. При этом инфицирующая доза, попавшая в организм человека, значительно выше в случае постоянного контакта в сравнении с кратковременным и\или непостоянным, а также случайным контактом. Последний, нередко расценивается как неустановленный. В связи с этим, количество инфекта, попавшее к восприимчивому контингенту, вероятно, настолько мало, что без дополнительных факторов развитие инфекции не возможно. Одним из таких факторов явилось состояние иммунной системы. Иммунологические показатели отражали способность в защите от МБТ. В случае постоянного, продолжительного контакта они будут отличны от аналогичных данных после кратковременной, случайной встречи с возбудителем. Предположив, что пациенты с неустановленным контактом имели менее продолжительный по времени и силе воздействия контакт с бактериовыделителем, мы выявили особенности функционирования иммунной системы, которые были не только следствием ее «тренировки» малыми дозами МБТ,

но и результатом влияния сопутствующей патологии и\или иммунопатологических синдромов.

Таблица 1

_Наличие и длительность установленного контакта_

Сритерий вираж, п=47 гиперергия,п=53 туберкулез,п=150

Наличие установленного контакта с гальным туберкулезом, п (%) 10(21,27) 18(33,9) 83(55,3)*

[Длительность контакта до 6 мес,п(%) 4(40) 7(38,8) 12 (14,4)

[Длительность контакта 6-12мес,п(%) 2(20) - 4 (4,8)

Длительность контакта >12 мес, п(%) 4(40) И (61,2) 67 (80,8)**

Примечание: *-р = 0,016 **-р = 0,000

Анализируя табл.1, обращало внимание, что наличие установленного контакта с больным туберкулезом оказывало решающее значение на развитие клинически выраженного туберкулеза (р=0,016). Длительность контакта с больными туберкулезом продолжительное время (более 12 месяцев) определяла исход встречи с возбудителем (р=0,000) и могла оказывать влияние на формирование заболевания.

Клинико - иммунологические особенности детей с виражом туберкулиновых проб

При взятии в VLA группу диспансерного учета переход из отрицательных реакций Манту в положительные отмечался у 78,7±6,0% детей, нарастание на 6 мм за прошедший год - у 12,8±4,9%, инфильтрат достигал 15-16 мм на 2 ТЕ ППД - Л у 8,5±4,1%. Последние были выделены в отдельную (1В) группу.

Средний размер папулы у 43 человек с виражом туберкулиновой чувствительности определялся на уровне 9,95±2,72 мм. Через 12 месяцев при снятии с учета инфильтрат на 2 ТЕ ППД - Л составил 8,88±3,3 мм (р>0,05).

Среди иммунопатологических синдромов у пациентов с виражом туберкулиновых проб, в зависимости от наличия установленного контакта, не обнаружено достоверных различий: инфекционный и аллергический синдромы регистрировались с одинаковой частотой. У пациентов с виражом туберкулиновых проб без установленного контакта в 30,3±8,0% отмечались аллергодерматозы (р=0,048). Оценка риска встретить эту патологию в 1,43 раза выше у лиц без контакта. Т.о., эта нозология может быть причиной увеличения туберкулиновой чувствительности, затрудняя ее интерпретацию. Как результат ложноположительных реакций Манту - неоправданное наблюдение пациентов с проведением химиопрофилактики.

Для изучения иммунного ответа у детей с виражом туберкулиновых проб в зависимости от установленного контакта с бактериовыделителем, сформированы группы: 1А - пациенты с виражом туберкулиновых проб из установленного контакта (п=10), 1Б - пациенты с виражом и неустановленным, возможно кратковременным и\или случайным, эпизодическим контактом (п=33), 3 - больные туберкулезом (п=92).

TNF

1Б группа 3-я группа здоровые

ЦИК 7,5%-

*-р<0,05 **-р<0,005 *"-р<0,001

Рис.1 Особенности иммунного ответа у детей с виражом туберкулиновых проб в зависимости от наличия установленного контакта

Первыми на встречу с возбудителем устремляются нейтрофилы -непрофессиональные (в отношении МБТ) фагоциты, которые погибая в очаге инфекции, становятся составной частью казеозных масс. Нейтропения отмечена только в группе больных туберкулезом (рис.1). Численность моноцитов не отличается между группами риска и больными туберкулезом. Экспрессия рецептора (CD14+) на моноцитах выявлена достоверно ниже в 1Б группе (рис.1). Подобное явление возможно при отсутствии достаточного количества МБТ, их антигенов (липополисахаридов) или в случае низкой вирулентности МБТ, не способной в достаточной мере активировать фагоциты. Снижение моноцитов с рецепторами CD14+ возможно в случае блокировки механизма, способствующего распознаванию моноцитами МБТ, т.о. создавались предпосылки для формирования рефрактерности одного из этапов фагоцитоза. Молекулы к липополисахаридам на моноцитах (CD14+) регулировали синтез у -IFN, содержание которого у детей из группы риска без установленного контакта определялось достоверно ниже, чем у больных и детей с виражом, имеющих неблагоприятное эпидокружение. Это подтверждало высказанное предположение об отсутствии или низкой дозе МБТ у пациентов 1Б группы.

Отсутствие или незначительная антигенная нагрузка у детей с виражом без установленного контакта подтверждалась достоверно низким уровнем средне молекулярных и мелкомолекулярных ЦИК (рис.1). Составным компонентом ЦИК является антиген, без которого не происходит их синтеза. Поэтому, при снижении содержания ЦИК, логично предположить малую дозу антигена или его отсутствие. А также нарушение процессов их элиминации из организма.

От дозы антигена и длительности его экспозиции, зависит уровень кортизола. Предполагая, что больные туберкулезом имели большее количество МБТ и продолжительный контакт, это обуславливало высокие значения кортизола только в группе больных.

Макрофаги, после встречи с возбудителем, активируясь, продуцировали цитокины 1Ь-1(3 и "ШР-а, которые привлекали в очаг инфекции лимфоциты, несущие на себе рецептор СБ4+. В свою очередь, эти клетки, стимулировали синтез у-ШЫ. У детей 1Б группы низкий уровень лимфоцитов с рецептором СБ4+ соответствовал гипопродукции у-ШК в этой же группе (рис.1). Концентрация ТМ^а у них достоверно снижалась относительно 3-ей группы, тогда как с 1А группой отличий не выявлено.

Совместное действие 1Ь-1р и ЮТ-а способствовало усилению экспрессии 1Ь-211 и повышенному синтезу интерлейкина 1Ь-2. Уровень представления СБ25+ на лимфоцитах не отличался между группами, тогда как концентрация 1Ь-2 была достоверно выше у детей 1Б группы относительно 1А и 3 групп (рис.1). Увеличение его расценивалось как признак активации иммунной системы по ТЬ-1 пути, что способствовало активации клеточного пути иммунного ответа и усиленному контролю над размножением МЕТ без развития заболевания. Другой причиной гиперпродукции 11,-2, возможно, явился ответ на антигенную стимуляцию, полученную при введении самого туберкулина.

Как правило, цитокины 1Ь-2 и 1Ь-4 являются антагонистами, способствуя развитию ТЫ\ТЬ2 путей иммунного ответа, соответственно. Дети с виражом туберкулиновых проб без установленного контакта характеризовались достоверно высоким уровнем интерлейкина 1Ь-2 (р=0,002) и 1Ь-4 (р=0,046). Это свидетельствовало об одновременной активации ТЬ-1 и ТЬ-2 путей иммунного ответа. Увеличение концентрации цитокинов 1Ь-2,1Ь-4 при снижении у-И-Ы у детей 1Б группы явилось признаком активации иммунной системы в ответ на стимуляцию. Причем, не только и не столько МБТ. Дети с виражом - это дети с наличием антигенного прессинга неспецифической этиологии, а измененная туберкулиновая чувствительность - результат активации иммунной системы и свидетельство того, что дети перед туберкулинодиагностикой не обследованы и не подготовлены. Высокий уровень интерлейкина 1Ь-4 и низкая концентрация свидетельствовали о преимущественной стимуляции гуморального иммунного ответа и, как следствие, изменение чувствительности на2ТЕППД.

Отличия между группами риска по развитию туберкулеза и больными туберкулезом касались представления маркеров поздней активации (СБ54+), уровень которых регистрировался в 1А и 1Б группах ниже, чем в 3-ей (рис.1).

Т.о., у пациентов с виражом туберкулиновых проб без установленного контакта шансы встретить аллергодерматозы в 1,43 раза выше, чем в случаях с установленным контактом. Это могло привести к изменениям кожной чувствительности. Возможно, что при этом МБТ либо отсутствовали, либо их количество незначительно, о чем свидетельствовала низкая концентрация кортизола, гипопродукция мелкомолекулярных и среднемолекулярных иммунных комплексов (ЦИК 7,5% и ЦИК 5%), снижение экспрессии СП14+рсцептора на моноцитах, а также гипопродукция у-П*Ы и ТКТ-а.

В случае установленного контакта с бактериовыделителем иммунологические характеристики соответствовали группе больных туберкулезом, отличаясь более низкой продукцией кортизола.

Клиника-иммунологические характеристики детей с гиперергической реакцией на туберкулин

В группе с гиперергической реакцией на туберкулин из 53 человек, отмечалась высокая чувствительность (15-16 мм) на 2 ТЕ ППД - Л у 10. Они были выделены в отдельную подгруппу. Т.е., в группе с гиперергической реакцией на туберкулин (17 мм и более) остались 43 пациента: 2А -из очагов туберкулезной инфекции (п=13), 2Б-без установленного контакта с больным туберкулезом (п=30). Группу сравнения (3) составили пациенты с клинически выраженной туберкулезной инфекцией (п=92).

При изучении иммунопатологических синдромов у детей с гиперергической реакцией на туберкулин нами не выявлено достоверных отличий в группах в зависимости от наличия установленного контакта: инфекционная патология регистрировалась в подавляющем большинстве случаев (69,2±14,6 % и 60,0±8,5%, р>0,05), аллергическая патология реже (23±13,3% и 30,0±8,0%, р>0,05). В единичных случаях у пациентов с гиперергией на туберкулин обнаруживалась аутоиммунная патология (7,7±8,4% и 16,6±6,5%, р>0,05), что подтверждало мнение о дисфункции иммунной системы при гиперергической реакции на туберкулин.

Оценивая патологические состояния, в генезе которых отмечена иммунная дисфункция организма, выявлено, что дети с гиперергией без установленного контакта страдали рецидивирующим бронхитом, грибковыми заболеваниями, дисбиозом кишечника (р>0,05). Последнее состояние регистрировалось более, чем в четверти процентов (26,67%) случаев (значение одностороннего критерия Фишера р=0,04. Оценка риска встретить эту патологию показала, что при отсутствии контакта у лиц с гиперергией она в 1,6 раза выше, чем без контакта. Т.о., синдром избыточного роста микрофлоры кишечника чаще встречался при гиперпробе без контакта и был способен изменить иммунный статус, способствуя увеличению кожной чувствительности, в том числе на 2 ТЕ ППД-Л, что приводило к затруднениям в интерпретации результатов и неоправданному приему противотуберкулезных препаратов. Это, в свою очередь, отражалось на состоянии микрофлоры кишечника и, вновь создавались предпосылки к изменению кожной реактивности.

По данным рис.2 у пациентов 2А группы выявлено снижение экспрессии СЭ54+ на лимфоцитах (р=0,046), концентрации кортизола (р=0,045), иммуноглобулина класса ^М (р=0,037) относительно больных. Снижение уровня 1Ь-4 (р<0,000) и достоверное увеличение уровня 1Ь-1(3 (р<0,000) зафиксировано относительно больных и детей 2Б группы, а также снижение 1Ь-2 относительно 2Бгруппы (р=0,016).

кортиз

СЗФ

здоровые

2А группа 2Б группа 3 группа

ЦИК 3,5%

Рис.2 Иммунологические показатели у пациентов с гиперергией в зависимости от установленного контакта с бактериовыделителем

У пациентов 2Б группы снижены 1Ь-1р относительно детей с известным контактом (р=0,000) и увеличены одновременно 1Ь-2 (р<0,005) и 1Ь-4 (р<0,05) относительно 3-ей и 2А групп, а также отмечалась высокая СЗФ (р=0,019) при низких значениях иммунных комплексов 7,5% (р=0,0001), 5% (р=0,0009) и 3,5% (р=0,031) относительно группы больных туберкулезом.

У пациентов 2Б группы снижалась продукция 1Ь-1|3 при одновременном увеличении 1Ь-2 и 1Ь-4 относительно 2Агруппы, что определяло одновременную активацию ТЬ-1 и ТЪ-2 путей иммунного ответа. В этой группе снижение иммунных комплексов ЦИК 7,5% и ЦИК 5%, как наиболее патогенных и образуемых в ответ на антигенную нагрузку, отмечалось вследствие низкой инфицирующей дозы МБТ или ее отсутствием. Низкий синтез крупномолекулярных иммунных комплексов (ЦИК 3,5%) во 2Б группе относительно группы больных туберкулезом подтверждал высказанное предположение. Причины снижения ЦИК - отсутствие антигена в необходимой дозе для их синтеза или ускоренная их элиминация за счет усиленного фагоцитоза.

Во 2А группе выявлены признаки низкой антигенной нагрузки: гипопродукция кортизола и иммуноглобулина класса ^М, а также снижение экспрессии рецептора СБ54+ на лимфоцитах. При этом повышалась концентрация 1Ир, которая активировала фагоциты, способные уничтожать МБТ. В виду низкого синтеза 1Ь-2 отсутствовали признаки активации ТЬ-1 пути, необходимого для ограничения специфического воспаления.

Учитывая, что исходные показатели были с разными единицами измерений, мы привели все значения в единую шкалу г-значений.

z-3Hg|a%-2)"

V-,

г-знач(сзФ;

Z-3HaH(IL-4)

Z-3Ha4(lg M)

Z^he 4{IL-'1 b,*-)-

г-знач(ЦИК 7,5%)'

• 2A группа - " - 2 Б группа

— t.— 3 группа

- -- - .Среднее для групп

*-р<0,05

Рис.3 Иммунологические переменные в группах с гиперергией на туберкулин в зависимости от установленного контакта и больных туберкулезом

Анализируя данные рис.3, обращало внимание, что область показателей 2А группы полностью находилась в области значений 3 - ей, а 2Б лишь незначительно перекрывала показатели больных туберкулезом, что подтверждало мнение, что среди пациентов 2Б группы имелись больные туберкулезом и дети с иммунопатологическими заболеваниями.

При проведении дискриминантного анализа на основе иммунологических показателей сформированы КДФ. При классификации пациентов обнаружено, что дети 2А группы в 100% правильно стратифицированы в группу риска. Дети 2Б группы в 13,3% имели иммунологические показатели, характерные для 2А группы, в 30% - для 3-ей группы. В этих случаях необходимо обследование органов дыхания на компьютерном томографе и проведение превентивной терапии. Больше половины детей (56,7%) с гиперергией из неустановленного контакта имели изменение кожной чувствительности на 2 ТЕ ППД-Л вследствие неспецифической аллергии (т.ч. 26,67% по причине дисбиоза кишечника).

У пациентов с гиперергической реакцией на туберкулин независимо от факта установленного контакта доказана низкая антигенная нагрузка, способная изменить иммунное равновесие и увеличить кожную чувствительность на 2 ТЕ ППД-Л, но не способная привести к клинически выраженному процессу. В случае неустановленного контакта выявлены признаки одновременной активации Thl и Th2 путей иммунного ответа. Группу детей с гиперергией на туберкулин с неустановленным контактом формировали и те, кто имел измененную туберкулиновую чувствительность из-за сопутствующей патологии и те, кто инфицирован М. tuberculosis.

Т.о., предположив, что у пациентов с измененной туберкулиновой чувствительностью (вираж и гиперергия) выявление контакта (его продолжительность и скученность) способствовало развитию заболевания, мы обнаруживали иммунологические признаки, характерные для больных. Следовало

считать, что дети с измененной туберкулиновой чувствительностью вследствие вирулентного инфицирования МБТ и наличием лабораторных признаков вторичного иммунодефицита при отсутствии клинических и рентгенологических показателей туберкулезной инфекции — есть пациенты с латентным туберкулезом.

У пациентов с виражом или гиперергией на туберкулин без установленного контакта происходило изменение туберкулиновых проб за счет извращенной кожной ГЗТ вследствие наличия сопутствующей патологии (в 30,3% регистрировались аллергодерматозы при вираже и в 26,7% - дисбиоз при гиперергии). Очевидно, что инфекционное начало (МБТ) в последней подгруппе отсутствовало по данным иммунологических тестов.

Клинико-иммунологические особенности пациентов с папулой 15-16 мм на 2 ТЕ Ш1Д-Л в сравнении с группами детей, имеющих вираж туберкулиновых проб или гиперергическую реакцию на туберкулин

В литературе нет единого мнения по поводу высокой чувствительности на туберкулин (15-16 мм). Ряд авторов считает этот размер гиперергической реакцией. В связи с этим, мы решили выделить пациентов с высокой чувствительностью на туберкулин в отдельную подгруппу: 4 человека из наблюдавшихся в У1»А» группе и 10 человек из VI «Б» группы.

Изучены пары групп: 1) дети с виражом туберкулиновых реакций (1А+1Бгруппы,п=43) и дети, имевшие папулу 15-16 мм на 2 ТЕ ППД-Л (1В группа, п=14); 2)дети с папулой 15-16 мм на 2 ТЕ ППД-Л (1В, п=14) и с гиперергической реакцией на туберкулин (2А+2Б группы, п=43).

Сравнение клинических проявлений иммунной недостаточности в обеих парах обнаружило статистически значимые различия в частоте встречаемости грибковых поражений кожи и слизистых. Эта патология чаще отмечалась в анамнезе пациентов 1В группы (21,4% против отсутствия этой патологии у детей с виражом, р=0,012 и 2,3% у лиц с гиперергией, р=0,042). В иммунопатогенезе грибковых заболеваний, как и при туберкулезной инфекции, основная роль принадлежит гамма -интерферону. Другие патологические состояния или заболевания (рецидивирующие инфекции различной локализации, аллергопатология) встречались у пациентов всех трех групп с одинаковой частотой.

С помощью регрессионного моделирования сформированы две математические модели, позволяющие соотносить пациентов 1В группы к пациентам 1А+Б или 2А+Б групп. В качестве независимых переменных использовались иммунологические данные. В процессе исследования проверялась гипотеза: если пациенты исследуемых пар групп имели достоверные различия в величине папулы, то итоги регрессионного моделирования, на основе выбранных иммунологических переменных, должны это подтвердить. В этом случае сконструированные размеры папулы у сравниваемых групп также должны иметь достоверные различия.

Сформированная математическая модель для пары групп 1В и 1А+Б включала в себя шесть иммунологических переменных: количество лимфоцитов, несущих на своей поверхности рецептор СБ5+ и СБЗ+; количество палочкоядерных нейтрофилов, уровень иммуноглобулина класса ^Е, мелкомолекулярных

циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК 7,5%) и кортизола. По полученным коэффициентам, три переменные (количество лимфоцитов, несущих на своей поверхности рецептор С054; количество палочкоядерных нейтрофилов и уровень иммуноглобулина класса ^А) приводили к уменьшению размера папулы (т.е. их повышенное количество отмечалось у пациентов с меньшим размером папулы). Другие три показателя: количество лимфоцитов, несущих на своей поверхности рецептор СБЗ+; мелкомолекулярные циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК 7,5%) и кортизол, способствовали увеличению размеров инфильтрата (т.е., регистрировались у пациентов с большим размером папулы).

16 15

95%доверительные итерв&лы средних значений размера ' ^ папулы в мм.

■9? Ю, ■ ю,с - 9,1 ■Г 11,( I в ,4/ Ш13-5 а\г,( )

Вираж Размер Папула 15 мм. апулы в мм доСХП Вираж Предсказан папулы у папулой 15 Папула 15 мм. ный фактиче пациентов с TJnstandardi2 с кий размер виражем и ed Predicted

Рис.4 Доверительные интервалы фактических и предсказанных, с помощью регрессионной модели, средних размеров папулы в исследуемых группах пациентов

Выбранные переменные, включенные в математическую модель, достоверно различали сравниваемые группы пациентов до и после исследования (рис.4). Предсказанные, с помощью этих переменных, размеры папулы у пациентов с виражом туберкулиновых проб в среднем на 3,09 мм меньше, чем у детей с папулой 15-16 мм. С учетом 95% доверительных интервалов разность средних варьировала от -1,91 до -4,28 мм. Т.е., исходя из показателей иммунной системы, 1В и 1А+Б группы достоверно различались между собой.

В ходе дальнейшего исследования с помощью регрессионного анализа оценивалось сходство и различие пациентов 1В и 2А+Б групп. Из общего количества иммунологических показателей выбраны четыре: количество лимфоцитов, несущих на своей поверхности рецептор CD5+ и молекулы ранней активации CD25+, концентрация крупно - и - среднемолекулярных циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК5% и ЦИКЗ,5%). Установлено, что экспрессия рецепторов CD5+, CD25+ на поверхности лимфоцитов и среднемолекулярные циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК5%) приводили к уменьшению размера папулы, в то время как мелколекулярные иммунные комплексы (ЦИКЗ,5%) способствовали ее увеличению. Исходя из данных частных коэффициентов, наибольшее влияние на зависимую переменную оказывали циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК5% и ЦИКЗ,5%).

20 19

95% доверительные интервалы средних 17 размеов папулы |б

15 14

■ 19,25 18,67

■ 18,10

18,34

■ 17,90 Т 17,97

" ~ 15л4 14,9' 6

Папула 15 мм. Размер г Гиперэргия апулы в мм. доСХП Папула 15 мм. Предсказан папулы у п гиперэр Гиперэргия гый фактиче авдентов с п гией (ип$гап ский размер апулой15 и йапНгей

Рис.5 Доверительные интервалы средних размеров папулы в исследуемых группах пациентов (при помощи регрессионного анализа)

Выбранные переменные, включенные во вторую математическую модель, свидетельствовали о том, что иммунный ответ на внедрение МБТ у пациентов с папулой 15 - 16 мм на 2 ТЕ ППД-Л и гиперергией был примерно одинаковым. В результате статистически значимых различий в предсказанных размерах папулы не обнаружено (рис.5).

Т.о., учитывая доказанную принадлежность пациентов с папулой 15-16 мм на туберкулин к пациентам с гиперергией, необходимо наблюдение этих детей в VI «Б» группе с проведением соответствующих мероприятий.

Влияние специфической химиопрофилактики на иммунологическую реактивность детей с измененной туберкулиновой чувствительностью

Ожидаемое уменьшение туберкулиновой чувствительности положено в основу критериев эффективности профилактических мероприятий при диспансеризации вследствие того, что специфическая химиопрофилактика, направлена на снижение антигенной нагрузки.

Средний размер папулы в группе детей с виражом туберкулиновых проб с установленным контактом при постановке на диспансерный учет (10,0±2,9 мм) не отличался от такового пациентов без контакта (9,94±2,7 мм, р>0,05). При снятии с диспансерного учета инфильтрат на введение 2 ТЕ ППД-Л у лиц с виражом из контакта составил 7,9±3,6 мм, что не имело достоверных различий с детьми с виражом без контакта (9,18±3,2 мм, р=0,28). Т.е., у пациентов с виражом туберкулиновых проб не выявлены достоверные отличия ни между группами в зависимости от наличия контакта, ни в зависимости от проведенной диспансеризации (р>0,05). Пациенты с гиперергической реакцией на туберкулин с установленным контактом при взятии на диспансерный учет имели папулу 19,46±2,18 мм, что было схожим с результатами группы детей без контакта (18,33±1,65 мм, р=0,069). При снятии с учета в противотуберкулезном диспансере у детей с гиперергией из контакта реакция на 2 ТЕ ППД-Л отмечалась на уровне 15,08±3,64 мм, а в группе без контакта - 14,17±3,43 мм, р=0,437), что

свидетельствовало об отсутствии динамики туберкулиновой чувствительности между группами в начале и конце диспансеризации. В то же время при сравнении размеров кожной ГЗТ в каждой группе при постановке и снятии с учета отмечено снижение результатов реакции Манту (р=0,005 и р=0,0000, соответственно)

Т.о., результат туберкулинодиагностики у детей с измененной туберкулиновой чувствительностью (вираж и гиперергия) не зависел от факта установленного контакта с больным. При сравнении размеров инфильтрата на 2 ТЕ ППД - JI в начале и конце диспансеризации, динамика отмечена только у детей с гиперергической реакцией. Т.е., чем выше размер папулы при взятии на диспансерный учет, тем более выражено его снижение.

В настоящее время у фтизиатров бытует мнение, что прием ПТП приводит к снижению антигенной нагрузки, следовательно к уменьшению количества сенсибилизированных Т- лимфоцитов и снижению ГЗТ с 2 ТЕ.

Оценка динамики на индивидуальном уровне, осуществляемая фтизиатрами, основана на изменении размеров папулы при проведении реакции Манту с 2 ТЕ ППД-Л при взятии на учет (до назначения СХП) и через 12 месяцев при снятии с учета. Снижением (увеличением) папулы считали те случаи, когда разница между первичным и контрольным обследованием составила 2 мм и более в сторону уменьшения (увеличения). Дети с измененной туберкулиновой чувствительностью (вираж туберкулиновых проб и гиперергия на туберкулин) принимали ПТП в 76,7% случаев (66 человек), в 23,3% (20 человек) отказались от проведения СХП. Среди тех, кто принимал 11111 снижение результатов реакции Манту выявлено у 26 (39,4%) и нарастание у 17 пациентов (25,8%), отсутствие какой - либо динамики отмечено у 23 человек (34,8%). Среди отказавшихся от СХП снижение папулы имело место у 8 человек (40%) и нарастание только у 4 (20%), а отсутствие динамики туберкулиновой чувствительности у 8 человек (40%). Сравнительный анализ динамики туберкулиновых проб между пациентами в зависимости от приема ПТП, достоверных отличий не выявил, т.е. проведение СХП не влияло на результаты кожной ГЗТ (р>1,00).

При изучении средних размеров папулы на введение 2 ТЕ ППД-Л у пациентов, выполнивших рекомендации фтизиатра, обнаружено, что размер папулы при взятии на учет (до лечения) был 13,53±5,06 мм и снизился до 11,06±4,52 мм (р<0,000) при снятии с него. Это расценивалось как положительный эффект от приема ПТП. Причем, конечный результат туберкулинодиагностики прямопропорционален выраженности реакции Манту до назначения СХП (г=0,66). У пациентов, которые отказались от СХП, размер папулы регистрировался при постановке на диспансерный учет на уровне 16,9±3,65 мм и снижался до 13,65±3,24 мм (р<0,005) при снятии с него, что свидетельствовало о снижении туберкулиновой чувствительности без профилактического лечения. Динамика туберкулиновых проб в случае отказа от СХП также зависела от первоначального результата, но в меньшей степени, чем в группе детей с приемом ПТП (г=0,37).

Т.о., в зависимости от использования подходов к интерпретации туберкулинодиагностики, получены данные об отсутствии влияния приема ПТП на кожную ГЗТ. В связи с тем, что результаты туберкулинодиагностики определялись двумя разноплановыми показателями: состоянием инфицированное™ и

иммунореактивности, они должны читаться в совокупности с иммунологическими показателями.

Изучение иммунного ответа у пациентов VI группы диспансерного учета при взятии на учет и снятии с него проводилось при сравнении с контрольной группой условноздоровых детей соответствующего возраста.

г-знач(1д Е;

7-знач(кортизо]

г-знач(С07)

\2-знач(С095)*

г-знач(И-2)

2-энач(сегментоядёрныё" нейтрофилы)*

г-энач(лимфоциты)*

« до схп

— Ф — После СХП Здоровые - — Итого

Рис.б Лепестковая диаграмма иммунологических переменных у детей с измененной туберкулиновой чувствительностью при взятии на учет и снятии с него

Известно, что первыми на борьбу с МБТ направлялись «непрофессиональные» фагоциты - сегментоядерные нейтрофилы, уровень которых при взятии на учет достоверно выше значений контрольной группы и снижался при снятии с него (рис.6). Лимфоциты, как иммунокомпетентные клетки, статистически выше в начале диспансеризации. При этом зарегистрированное незначительное снижение рецептора СОТ на лимфоцитах, еще более усугублялось при снятии с учета. Уменьшение количества лимфоцитов в периферической крови, отмечаемое при завершении диспансеризации, приводило к снижению клеток, экспрессирующих дифференцировочных маркеры. Молекулы СБ7+ на лимфоцитах обладают костимулирующими свойствами для 1Ь-2. Уровень экспрессии СБ7+ рецепторов соответствовал динамике провоспалительного цитокина 1Ь-2. Его концентрация, регистрируемая ниже контрольных значений при взятии на учет, достоверно снижалась при снятии с него. Снижение активационных молекул (СБ7+) и провоспалительного цитокина 1Ь-2 сопровождалось статистически значимым снижением рецептора СЭ95+ на лимфоцитах детей при взятии на учет относительно контроля. Характерно, что при завершении диспансеризации замечено некоторое увеличение клеток с рецепторами С095+ на мембранах лимфоцитов, как необходимость сдерживания иммунной системы от гиперактивации в отсутствии возбудителя (МБТ).

У пациентов при постановке на учет отмечалось увеличение иммуноглобулина класса ^Е относительно здоровых, что расценивалось как признак параспецифической аллергии, влияющей на увеличение туберкулиновой чувствительности.

На продукцию кортизола оказывала влияние не только антигенная нагрузка, но и ее длительность (время экспозиции), что подтверждалось динамикой концентрации кортизола. Его содержание увеличивалось в группе пациентов через 12 месяцев наблюдения.

Т.о., обнаруживались признаки вторичного иммунодефицита у пациентов с измененной туберкулиновой чувствительностью (вираж, гиперергия) на начальных этапах диспансерного наблюдения. Увеличение уровня сегментоядерных нейтрофилов, лимфоцитов, иммуноглобулина 1§Е регистрировалось при снижении уровня 1Ь-2 и клеток с костимулирующими для него молекулами (С07+). При снятии с учета увеличивался уровень кортизола и количество клеток, экспрессирующих рецепторы СБ95+ на лимфоцитах. Выбранные показатели отражали основные звенья иммунопатогенеза туберкулезной инфекции на этапах диспансеризации.

Достаточно точный прогноз об эффективности проведенной диспансеризации мы получили на основании дискриминантного анализа, когда оценивали не отдельные показатели, а их совокупность. На основании КДФ, проводилась классификация наблюдений (пациентов). Установлено, что 2 пациента (20±12,6%) при снятии с учета, по иммунологическим позициям соответствовали уровню начального этапа диспансеризации. Это возможно в случае, когда химиопрофилактика не эффективна и у детей сохранялись признаки антигенного прессинга с формированием иммунных дисфункций. Стратификация 2 пациентов (20±12,6%) в контрольную группу свидетельствовало о полной нормализации иммунологических показателей.

Т.о., установленный контакт с бактериовыделителем и профилактический прием ПТП не оказывали влияния на динамику туберкулиновой чувствительности. Реакция Манту с 2 ТЕ ППД-Л в качестве критерия, оценивающего эффективность диспансеризации, не отражала полной картины взаимодействия макро и микроорганизма. Она свидетельствовала не столько о наличии в организме МВТ, сколько о состоянии иммунной системы организма. Реакцию Манту следовало интерпретировать как функциональный тест, отражающий состояние иммунной системы в определенную единицу времени. Совокупность иммунологических параметров может быть рекомендована в качестве объективного критерия, оценивающего эффективность диспансеризации.

Клинико - иммунологические признаки первичного и вторичного туберкулеза у детей старшего возраста

Наличие анатомо-физиологических особенностей иммунной системы у детей 10-14 лет и 15-17 лет и регистрация первичных форм в более молодом возрасте определяла, что главную роль в клинических проявлениях туберкулезной инфекции играл не сам возраст, а особенности иммунной системы. Возраст детей и подростков с первичными формами туберкулеза был 12,60±2,11 л, а при вторичных формах -15,53±1,28 лет (р<0,001), что подтверждало влияющее значение возраста на клинические проявления туберкулезной инфекции. В связи с этим мы разделили больных на подгруппы в зависимости от возраста: 10-14 лет и 15-17 лет.

Размер папулы на 2 ТЕ ППД-Л у детей 10-14 лет, больных туберкулезом (первичным и вторичным) до начала терапии составил 12,55±5,25 мм, а после завершения интенсивной фазы - 11,63±4,34 мм (р>0,05). При этом отмечена прямая зависимость результатов туберкулинодиагностики после интенсивной фазы от выраженности кожной ГЗТ до СХТ (г=0,441). В подростковом возрасте размер папулы до лечения соответствовал 12,57±4,93 мм и после него 11,79±4,2 мм (р>0,05). При этом также определялась прямая зависимость снижения результатов туберкулинодиагностики от размеров первоначального инфильтрата (г=0,405). Т.е., отсутствие динамики кожной ГЗТ после проведенной СХТ свидетельствовало не только об уровне сенсибилизированных лимфоцитов, но и о состоянии иммунитета в целом.

При изучении пациентов в возрасте 10-14 лет мы сформировали 2 группы: ЗА! составили те, кто страдал первичными формами туберкулеза (ПТК, ТВГЛУ), п=40; ЗБ) - вторичным туберкулезом (очаговый, инфильтративный, фиброзно-кавернозный, цирротический), п=17; контрольную группу (4А) сформировали дети соответствующего возраста, которые не болели 6 месяцев и не имели хронических очагов инфекции.

Пациенты ЗА, группы имели увеличение уровня кортизола (р=0,004) при снижении экспрессии рецептора СБ38+ на лимфоцитах (р=0,006), СБ14+ на моноцитах (р=0,022) относительно группы контроля (рис.7). У больных вторичным туберкулезом отмечались высокие абсолютные значения эозинофилов (р=0,018), кортизола (р=0,004) и концентрации иммуноглобулина класса А (р=0,035) при низкой экспрессии рецептора СЭ7* на лимфоцитах (р=0,068), относительно 4А группы (рис.7). Между собой изучаемые группы отличались по уровню представления рецептора к ЛПС на моноцитах (р—0,028) снижение которого замечено при первичных формах туберкулезной инфекции (рис.7).

Исходя из полученных показателей, по которым отмечены различия между группами с первичными и вторичными формами туберкулезной инфекции, мы проанализировали особенности иммунного ответа.

Первая линия обороны при проникновении МВТ в организм представлена фагоцитами: нейтрофилами и моноцитами\макрофагами. Функциональная активность моноцитов зависела от уровня экспрессии рецептора СБ 14 . У пациентов ЗА1 группы этот показатель регистрировался ниже, чем в ЗБ( и 4А группах, что могло быть причиной рефрактерности первой линии обороны, способствуя развитию инфекции. При вторичном туберкулезе включались других механизмы для борьбы с МВТ. Кроме того, низкий уровень СВ14+, свидетельствовал о низкой дозе антигена (липолисахарида) на поверхности МБТ, и\или о низкой дозе самого возбудителя. Это подтверждалось низким уровнем кортизола у пациентов ЗА1 группы относительно ЗБ1 и увеличением относительно 4А(р<0,000). Одной из причин, способствовавших развитию инфекции, являлся низкий уровень представления молекул поздней активации СБ38+на лимфоцитах у больных ЗА1 группы. Особое значение для внедрения возбудителя играл местный барьер на слизистых. Косвенным показателем этого был низкий уровень иммуноглобулина класса 1§А, определяемый в ЗА] группе (р=0,03).

Зафиксированное у пациентов ЗБ! группы увеличение уровня кортизола привело к угнетению ТЬ-1 пути иммунного ответа, что подтверждалось низкой экспрессией рецептора СТ)Т, являющегося костимулирующим для синтеза 1Ь-2. Кроме того, в этой группе отмечались высокие абсолютные показатели уровня эозинофилов.

Т.о., у детей 10-14 лет с первичными проявлениями туберкулезной инфекции отмечены дефекты местной защиты слизистых (снижение иммуноглобулина ^А), клеток моноцитарно \ макрофагального ряда (низкая экспрессия молекул СП>14+ на моноцитах) и угнетение клеточных реакций (снижение рецептора СБ38+ на лимфоцитах). Т.е. при недостаточной местной защите происходило внедрение возбудителя в слизистые оболочки ротоглоточного кольца и респираторного тракта с последующим нарушением фагоцитарной функции клетками моноцитарно-макрофагального ряда. При снижении экспрессии СВ14+рецептора, страдал захват МВТ фагоцитами, и, как следствие, отсутствовала активация иммунной системы, что приводило к размножению МБТ и развитию заболевания.

¿-знач(зозиисфилы')

1,00 1 _

• ЗА] группа

КДФ 2 для анализа 1 «и—-Г" . " > г-знач(С07)

КДФ 1 для анализа 1 М\<Г\ -г.Ру ) )*/Р,р-7 2-знач(С038"

■ЗБ]группа - 4А группа

2-знач(кортизол"?-~....¿¡¡^ .... •>г-знач(С014*)

-р<0,05

**-р<0,005 г-знач(1дА*)

--Среднее для

всех групп

Рис.7 Особенности иммунного ответа у детей 10-14 лет с различными формами туберкулезной инфекции

На основании описанных иммунологических показателей, сформулированы КДФ, положенные в основу классификации пациентов. При определении принадлежности пациентов обнаружено, что 17,5% пациентов с первичными формами могли быть отнесены к вторичному туберкулезу. Принадлежность пациентов с первичными (12,5%) и вторичными формами (23,5%) к группе условноздоровых детей подтверждала мнение об инапперцептном течении туберкулезной инфекции, что особенно характерно при своевременной ее диагностике.

Клинико - иммунологические признаки первичного и вторичного туберкулеза у подростков

Группу подростков разделили по клиническим формам туберкулезной инфекции: ЗА2 группа - это пациенты с первичными формами, п=10; ЗБ2 группа - с вторичными формами (очаговыми и инфильтративными), п=83; контрольную

группу (4Б) сформировали дети соответствующего возраста, которые не болели 6 месяцев и не имели хронических очагов инфекции

Среди клинических проявлений иммунной патологии нет достоверных отличий между больными ЗАг и ЗБг группами. Инфекционный синдром выявлен у половины пациентов ЗА2 группы и в 67,4±5,1% случаев в ЗБ2 (р>0,05). Аллергопатология (бронхиальная астма, атопический дерматит, экзема) почти в 2 раза чаще отмечалась при вторичных формах инфекции (18,0±4,2% против 10,0±9,5%, р>0,05). Аутоиммунная патология отмечалась только в ЗБ2 группе в единичных случаях (3,6±2,0%).

Подростки с первичным туберкулезом имели признаки высокой антигенной нагрузки, проявляющиеся в высокой концентрации кортизола (р=0,08) и мелкомолекулярных ЦИК (р=0,0000) (рис.8).

г-знач(кортизол)

Рис.8 Особенности иммунного ответа подростков с различными проявлениями туберкулезной инфекции

Увеличение мелкомолекулярных иммунных комплексов свидетельствовало не только об увеличении одного из компонентов ЦИК - антигена, но и их второго компонента - антител. Это соответствовало активации ТЬ-2 пути иммунного ответа. Способствовала этому тенденция к гиперпродукции кортизола, при которой отмечалось угнетение ТЪ-1 пути иммунного ответа, что зафиксировано в виде достоверно низкой экспрессии рецепторов С038+ (р=0,0008) и СБ95+ на лимфоцитах (р=0,01). У пациентов ЗБ2 группе зафиксированы аналогичные показатели относительно 4Б группы: увеличение ЦИК 7,5% (р=0,01) и концентрации кортизола (р=0,0000) при снижении экспрессии СБ38'(0,0000) и СБ95'на лимфоцитах(р=0,001) (рис.8).

Т.о., у подростков независимо от клинических проявлений туберкулезной инфекции отмечены однонаправленные изменения иммунной системы, характеризующиеся активностью ТЬ-2 пути иммунного ответа.

При классификации пациентов согласно полученным результатам КДФ, доказано, что у четверти детей ЗБ2 определялось сходство с ЗА2 и в 16,9% с 4Б группами.

В целом, в иммунопатогенезе первичного туберкулеза, основную роль играли клетки моноцитарно\макрофагального ряда. Они являлись не только фагоцитами, но и антигенпрезентирующими клетками, определяющими развитие иммунного ответа. При вторичных формах у детей старшего возраста и подростков преобладала активность Th-2 пути иммунного ответа.

Клинико -иммунологические характеристики у больных при осложненнопротекавшем туберкулезе органов дыхания

Неблагоприятная эпидемиологическая ситуация по туберкулезу сказывается на динамике заболеваемости подростков и наряду с ее увеличением, в последнее время, регистрируются осложненные формы. Осложненное течение туберкулезной инфекции зарегистрировано у 43,5±4,5% больных в возрасте 10-17 лет.

Нами изучались пациенты, которые были сгруппированы по течению туберкулезной инфекции: ЗВ группа - дети с туберкулезом органов дыхания с осложненным течением (п=53); ЗГ группа - туберкулезом с неосложненным течением (п=71).

К осложненному течению туберкулеза у детей и подростков отнесены распад легочной ткани (66%), выделение МВТ (28,3%), обсеменение (15,1%), плеврит (5,7%), туберкулез бронхов (1,9%).

Средний возраст в ЗВ группе составил 15,0±1,6 лет, в ЗГ группе - 14,0±2,11 лет (р<0,05), что свидетельствует о влиянии возраста на наличие осложнений. Основную роль при этом играло состояние иммунной системы.

Пациенты с осложненным течением в 71,7±6,2% случаев страдали инфекционными заболеваниями и в 7,5±3,6% - аллергической патологией (астма, атопический дерматит, экзема, аллергический дерматит, аллергический ринит). В группе с неосложненным течением инфекционный синдром отмечался в 76,0±5,1%, аллергический в 19,7±4,7% случаев (р>0,05). В структуре этих синдромов различий не выявлено.

Различия зарегистрированы на уровне лабораторных иммунологических показателей. Учитывая отсутствие различий в клинических проявлениях иммунной патологии в ЗВ и ЗГ группах можно предположить, что именно лабораторные иммунологические показатели ответственны за развитие осложнений. Тем самым созданы предпосылки о возможности считать отклонения иммунологических показателей первичными и определяющими осложнения.

У пациентов ЗВ группы выявлено увеличение уровня лейкоцитов (р<0,05) и иммуноглобулинов класса IgA (р<0,05). Повышенная концентрация последнего при гиперпродукции мелкомолекулярных иммунных комплексов (р<0,05) в этой группе предполагала активацию лимфоцитов по Th-2 пути иммунного ответа.

У пациентов ЗГ группы экспрессия молекул CD8+ на поверхности лимфоцитов способствовала продукции цитокинов Th-1 типа и повышению рецепторов CD5+, являющихся костимулирующими в синтезе IL-2. Наоборот, снижение рецепторов CD5 и CD8+ на лимфоцитах ЗВ группы свидетельствовало об угнетении Th-1 пути иммунного ответа. Т.е., у пациентов ЗВ группы доказано наличие косвенных признаков активации Th2 и угнетении Th-1 пути иммунного ответа.

Таблица 2

Формулы дифференциальной оценки результатов иммунологического обследования для определения принадлежности пациента с осложненным и неосложненным ____ течением _

показатели группы ФИО данные пациента Прогноз пациента (заполняется автоматически)

ЗВ ЗГ ЗВ ЗГ

1 2 3 4 5 6

Leu 2,13 1,7 8 17,04 13,6

CD 8* 0,58 0,64 27 15,66 17,28

CD 5* 0,8 0,86 89 71,2 76,54

IgA 0,02 0,01 210 4,2 2,1

ЦИК 7,5% 0,03 0,02 243 7,29 4,86

(Константа) -45,07 -45,42 -45,07 -45,42

сумма баллов 70,32 58,96

Полученные иммунологические переменные (CD8+; CD5+; ЦИК 7,5%; Leu; IgA), претендовали на роль главных критериев, характеризующих течение инфекционного процесса при туберкулезе. Эти критерии легли в основу формирования уравнений для двух канонических классифицирующих функций. Одно уравнение для предсказания осложненного течения туберкулеза (табл.2, столбец 2 и 5), другое для неосложненных форм (табл.2, столбец 3 и 6). Коэффициенты данных уравнений представлены в формуле.

После проведенного расчета показателей, полученных при обследовании пациента, следует отнести его к той группе, в которой он набрал наибольшее количество баллов.

Результаты классификации пациентов по исходным данным, показали, что правильно классифицировали 77,8% пациентов. При перекрестно - проверяемых сгруппированных наблюдениях правильная классификация проведена в 73,3% случаев. Следовательно, выбранные в ходе дискриминантного анализа переменные обладали высокой чувствительностью и специфичностью.

Иммунологические критерии перехода латентного туберкулеза в клинически выраженный

Методы ранней диагностики, позволяющие констатировать развитие активной туберкулезной инфекции у лиц с измененной туберкулиновой чувствительностью, на современном этапе вызывают определенные сложности. Туберкулинодиагностика, в связи с всеобщей иммунизацией БЦЖ, ростом сопутствующей патологии, в том числе и аллергопатологии, снижает свою информативность.

Изучены 37 иммунологических переменных в 161 наблюдении с клинически выраженным туберкулезом и в 62-с измененной туберкулиновой чувствительностью. В ходе исследования отличными между группами оказались показатели экспрессия CD8+, CD7+, CD54+, и CD95+ на поверхности лимфоцитов, соотношения CD4+\CD8+, количество палочкоядерных нейтрофилов, эозинофилов и представление молекул CD14+ на моноцитах, уровень спонтанного теста восстановления нитросинего тетразолия NSTcn, IgA, IgM, IgE, кортизола и ЦИК 7,5%, ЦИК5%.

На очередном этапе дискриминантного анализа с использованием г-значений, из 16 показателей отобраны пять (СБ14+; ЫБТ ШП; ЦЖ 7,5%; 1§ Е; кортизол), претендующих на роль главных критериев. Они характеризовали иммунопатогенез туберкулезной инфекции.

Первым звеном иммунитета при встрече макроогранизма с МБТ явился фагоцитоз, а важнейшим механизмом бактерицидной функции фагоцитов -респираторный взрыв, при котором могло образовываться большое количество активаторных форм кислорода, оказывающих повреждающее действие на микробы посредством развития цепной реакции перекисного окисления их мембранных липидов. Маркер этой реакции - способность восстанавливать нитросиний тетразолий в спонтанном тесте. Этот показатель достоверно отличался в группе больных. Моноциты, при туберкулезной инфекции становясь источником тканевых, в том числе легочных, макрофагов, несли на себе рецепторы для липополисахаридов - СИ 14 , обнаруженные нами в большем объеме на поверхности клеток у больных туберкулезом. Они способны сами уничтожать клетки-мишени с помощью свободно-радикального и лизосомального механизма, а также их комбинации. Моноциты, наращивая свой бактерицидный потенциал за счет возрастающей мощности окислительного стресса при встрече клетки с МБТ и являясь источником цитокинов, способствовали привлечению в очаг инфекции Т-лимфоцитов. Маркерами активации гуморального пути иммунного ответа был повышенный синтез циркулирующих иммунных комплексов, преимущественно 7,5% и гиперпродукция иммуноглобулина класса ^Е. Как проявление повышенной инфекционной нагрузки, угнетения клеточного звена иммунной системы выявлено повышение уровня кортизола, преимущественно в группе больных.

Описанные критерии легли в основу формирования уравнений для двух канонических классифицирующих функций. Одно уравнение для предсказания активной формы туберкулеза (табл. 3, столбец 2), а другое - для измененной туберкулиновой чувствительности без клинико-рентгенологических признаков инфекции (табл. 3, столбец 3).

Таблица 3

Иммунологический скрининг для определения принадлежности пациента к

соответствующей группе

показатели группы ФИО данные пациента Прогноз пациента заполняется автоматически

туберкулез Измененная реакция Манту туберкулез Измененная реакция Манту

1 2 3 4 5 6

СШ4+ 1,087928 1,033075 95,2 103,5708 98,34873

№Тсп -0,06494 -0,1002 48 -3,11732 -4,80977

ЦИК 7,5% 0,084577 0,050673 145 12,26373 7,347539

0,007352 0,004278 9 0,066168 0,038505

кортизол 0,009401 0,006463 353 3,318542 2,281345

(Константа) -54,6288 -44,1056 -54,6288 -44,1056

сумма баллов 61,47308 59,10079

Классификация по исходным данным правильно стратифицировала 84% пациентов. При перекрестно-проверяемых сгруппированных наблюдениях - в 81,0%

зо

случаев. Следовательно, выбранные переменные обладали высокой чувствительностью и специфичностью и позволяли обеспечить правильное предсказание развития инфекционного процесса.

Для внедрения результатов исследования в практику здравоохранения разработан иммунологический скрининг, позволяющий на основе стандартных показателей иммунной системы, без проведения сложных статистических вычислений, организовать мониторинг детей с измененной чувствительностью к туберкулину. Созданный иммунологический скрининг реализован в электронной таблице «EXCEL». Медицинский работник должен заполнить только 4 столбец, вставив фактическое значение показателей, полученных в ходе лабораторного исследования ребенка. Все остальные действия выполнялись автоматически с помощью формул, «зашитых» в электронную таблицу. Затем, в зависимости от суммы набранных баллов, ребенок был отнесен к той группе, где он набрал большее количество баллов (см. табл.3, столбцы 5 и 6).

Предложенный способ дифференциальной диагностики измененной туберкулиновой чувствительности, латентного и клинически выраженного туберкулеза, апробирован в ГЛПУ ТО «Областной противотуберкулезный диспансер» и противотуберкулезного санатория «Верхний Бор» г.Тюмени в 2008 -2009г.г. Нами выявлено, что из 44 человек на разных этапах специфической терапии 7 пациентов (15,9±5,5%) имели изменения в иммунном статусе, отличные от больных. При анализе этих пациентов обнаружено, что двое были обследованы после окончания интенсивной фазы специфической химиотерапии, что свидетельтствовало о нормализации показателей иммунной системы. Четверо имели малые формы (трое - первичный туберкулезный комплекс, один - очаговый туберкулез легких), в единичном случае расхождение диагноза зафиксировано при инфильтративном туберкулезе (бронхолобулярный инфильтрат). Описанные формы туберкулезной инфекции являются «малым» проявлением специфического процесса, при котором возможно инапперцептное течение.

Среди 49 детей, наблюдавшихся в VIA и VIB группах диспансерного учета, иммунологические признаки активного туберкулезного процесса имели 30 (61,2±7,0%), что требовало проведения превентивной терапии. У 19 человек из VIA и VIB подтверждено отсутствие иммунологических признаков клинически выраженного туберкулеза. Из них, у 7 детей (14,3% от общего числа обследованных) установлен контакт с больным туберкулезом, что требовало проведения СХП. 12 детей (24,5%) с изменением туберкулиновой чувствительности, без иммунологических признаков клинически выраженного заболевания и без установленного контакта, в приеме ПТП не нуждались.

Во время наблюдения (12 месяцев) из VIА и VIE групп, без иммунологических признаков активного процесса, не заболел никто. В группе с измененной туберкулиновой чувствительностью и наличием иммунологических признаков, характерных для клинически выраженного туберкулеза, 1 пациент (Ш.М) заболел туберкулезом.

Т.о., построенные с помощью выбранных иммунологических показателей уравнения классифицирующих дискриминантных функций позволили строго формализовать данные и с высокой точностью классифицировать пациентов по

исследуемым группам. Этот факт может удовлетворять требованиям иммунологического прогнозирования развития туберкулеза у детей с измененной туберкулиновой чувствительностью.

***

В ходе проведенного исследования нами подтверждено, что в группах риска по развитию клинически выраженного туберкулеза, сформированных на основании туберкулинодиагностики, особую роль играл контакт с бактериовыделителем. При изучении иммунологических характеристик обнаруживалось, что пациенты с измененной туберкулиновой чувствительностью (вираж и гиперергия) из неблагоприятного эпидемиологического окружения более соответствуют группе больных. При отсутствии установленного контакта у детей с виражом риск обнаружить агшергодерматозы в 1,4 раза выше, чем при наличии такового. При гиперергической реакции без установленного контакта 13,3% пациентов определены как дети из неблагоприятного эпидокружения, 30% - как больные, нуждающиеся в проведении превентивной терапии. Большинство детей (56,7%) с гиперергией из неустановленного контакта имели изменение кожной чувствительности на 2 ТЕ ППД-Л вследствие неспецифической аллергии (т.ч. 26,7% вследствие дисбиоза кишечника).

Туберкулинодиагностика у детей 10-17 лет не может быть критерием диагностики туберкулезной инфекции и эффективности проводимых мероприятий, т.к. она не отражает полной картины взаимодействия макро и микроорганизма. Реакция Манту оценивает не столько наличие в организме МБТ, сколько состояние иммунной системы организма, т.е является функциональным тестом.

У детей старшего возраста изменения в иммунном статусе при первичном туберкулезе касались фагоцитарного звена и клеточных реакций (Thl лимфоциты), тогда как при вторичном туберкулезе преобладали показатели Th-2 пути иммунного ответа. У подростков независимо от формы туберкулезной инфекции доказана активность Th-2 пути иммунного ответа.

Прогностические критерии перехода латентного туберкулеза в клинически выраженный (CD14+; NST сп; ЦИК 7,5%; IgE; кортизол) и осложненного течения инфекции (CD8+; CD5+; ЦИК 7,5%; Leu; IgA) позволяли классифицировать пациентов с высокой точностью. Для внедрения результатов исследования в практику здравоохранения нами разработан алгоритм, позволяющий на основе стандартных показателей иммунной системы, без проведения сложных статистических вычислений, организовать иммунологический скрининг детей, проводить СХП и превентивную терапию.

ВЫВОДЫ:

1. Пациенты с измененной туберкулиновой чувствительностью (вираж и гиперпроба) с установленным контактом с бактериовыделителем по клиническим проявлениям иммунопатологических состояний не отличаются от детей 10-17 лет, больных туберкулезом. Иммунологические характеристики не имеют достоверных различий в описываемых группах риска и больных туберкулезом, кроме кортизола. При вираже туберкулиновых проб из неблагоприятного эпидокружения концентрация кортизола - 426,3±40,7нмоль\л против 657,0±28,3нмоль\л у больных,

р=0,018. При гиперергической реакции на туберкулин из контакта-468,4±64,7нмоль\л, р=0,045.

2. При первичном инфицировании МБТ без установленного контакта с бактериовыделителем аллергодерматозы регистрируются в 1,4 раза чаще, чем в группе с виражом из контакта. Иммунологические показатели этой группы характеризуются увеличением концентрации интерлейкинов IL-2 (71,0±18,5 против 25,6±9,4, р=0,002), EL-4 (253,1±42,9 против 147,7±20,8, р=0,04б), TNF-a (259,б±51,6 против 329,3±86,4, р=0,004) и низким уровнем y-IFN (7,8±2,4 против 28,4±5,0, р=0,007), среднемолекулярных (ЦИК5% 32,6±5,4 против 44,8±2,9, р=0,001) и мелкомолекулярных (ЦИК7,5% 126,3±12,8 против 154,5±7,0, р=0,026) иммунных комплексов.

3. Дети с гиперергической реакцией на туберкулин в случаях неустановленного контакта с бактериовыделителем представляют неоднородную группу: 30% пациентов имеют иммунологические показатели, характерные для больных, 13,3% -для лиц с установленным контактом. У большей части (56,7%) изменение кожной чувствительности на 2 ТЕ ППД-JI происходит вследствие наличия сопутствующей патологии (т.ч. 26,67% дисбиоз кишечника).

4. Иммунный ответ на внедрение МБТ у пациентов с папулой 15-16 мм на 2 ТЕ ППД-JI и гиперергической реакцией на туберкулин был одинаковым. Создана математическая модель иммунного ответа в группах детей с высокой чувствительностью на 2 ТЕ и гиперпробой на основе иммунологических показателей: уровень лимфоцитов, экспрессирующих молекулы CD5+ и CD25+, а также ЦИК5% и ЦИКЗ,5%. Первые три показателя способствуют снижению размера папулы, тогда как последний его увеличивает. Выбранные переменные, включенные в математическую модель, формируют размеры папулы 17,36±0,27 и 17,97±0,18, р>0,05.

5. Результат туберкулинодиагностики не зависит от факта установленного контакта с бактериовыделителем у детей с измененной туберкулиновой чувствительностью (при вираже из контакта 10,0±0,9мм против 9,94±0,5 мм, р>0,05 и при гиперпробе 19,46±0,61мм против 18,33±0,3мм, р=0,069).

У детей с виражом туберкулиновых проб, независимо от факта установленного контакта, отсутствует динамика туберкулиновых проб за период наблюдения в VIA группе. У детей с гиперергической реакцией отмечено снижение кожной гиперчувствительности замедленного типа (из установленного контакта 15,08±1,01 мм, р=0,005, без контакта - 14,№0,63 мм, р=0,0000).

6. Дети с измененной туберкулиновой чувствительностью (вираж туберкулиновых проб и гиперергическая реакция на туберкулин) в четверти случаев (23,3%) отказались от проведения превентивной терапии. При этом динамика туберкулиновых проб не отличалась от тех, кто получил противотуберкулезные препараты.

Размер папулы на введение 2 ТЕ ППД-Л у пациентов VIA и VIE групп диспансерного учета, выполнивших рекомендации фтизиатра, до лечения -13,53±0,62 мм, после приема противотуберкулезных препаратов - 11,06±0,56мм

(р<0,000). Конечный результат туберкулинодиагностики прямопропорционален выраженности реакции Манту до назначения превентивной терапии (г=0,66).

Размер папулы на туберкулин у пациентов, отказавшихся от превентивной терапии, при постановке на диспансерный учет - 16,9±0,81 мм, при снятии с него -13,65±0,72 мм (р<0,005). Динамика туберкулиновых проб в случае отказа от превентивной терапии также зависит от первоначального результата, но в меньшей степени, чем в группе детей с приемом противотуберкулезных препаратов (г=0,37). В связи с тем, что результаты туберкулинодиагностики определяются не только состоянием инфицированное™ индивидуума, но и состоянием его иммунореактивности, они должны читаться в совокупности с иммунологическими показателями.

7. Объективным критерием, оценивающим эффективность профилактических мероприятий, является каноническая дискриминантная функция. При помощи которой выявлено, что среди лиц с измененной туберкулиновой чувствительностью, получивших превентивную терапию, только 20% отнесены в группу условноздоровых, каждый пятый человек при снятии с диспансерного учета имеет иммунологические показатели, характерные для пациентов до начала превентивной терапии, у 60% изменения соответствуют периоду инфицирования. Реакция Манту -функциональный тест, отражающий состояние иммунной системы в определенную единицу времени.

8. В возрасте 10-14 лет первичные формы встречаеются в 7 раз чаще (р=0,000), а вторичные в 3 раза реже (р=0,000), чем у подростков 15-17 лет.

В возрасте 10-14 лет при первичном туберкулезе зарегистрировано снижение местной защиты слизистых, фагоцитарной функции клеток моноцитарно-макрофагального ряда (CD14+ 79,3±1,4% против 85,4±1,6%, р=0,028).

Высокая концентрация кортизола при вторичном туберкулезе у детей 10-14 лет (711,2±84,2нмоль/л против 384,6±23,8нмоль/л, р=0,000) и подростков, больных первичным и вторичным туберкулезом (596,2±70,3нмоль\л и 663,5±29,05нмоль\л против 412,9±30,65нмоль\л, р=0,07 и р=0,0000) приводит к угнетению клеточного и активности гуморального путей иммунного ответа.

9. Осложненное течение туберкулезной инфекции зарегистрировано у 42,7±4,5% больных в возрасте 10-17 лет. Размер папулы на туберкулин до начала терапии в группе с осложненным течением - 13,55±0,72мм и 12,62±0,62 мм при неосложненном туберкулезе (р>0,05). После интенсивной фазы специфической химиотерапии размер папулы - 11,37±1,06 мм и 12,37±1,17мм, (р>0,05). Между группами больных, в зависимости от наличия осложнений, достоверных отличий в частоте проявлений иммунопатологических синдромов не зафиксировано (инфекционный синдром, р—0,161; аллергический синдром, р=0,94). Изменения отмечены на доклиническом этапе. Пациентов с осложненным течением туберкулезной инфекции от больных с неосложненным течением отличает наличие высокого лейкоцитоза (6,67±0,25 и 5,36±0,14, р=0,012), гиперпродукция иммуноглобулинов класса Ig А (274,75±17,7мг\% и 181,24±9,8мг\%, р=0,001) и мелкомолекулярных иммунных комплексов (ЦИК7,5% 179,87±14,3 усл.ед.опт.пл. и 129,79±11,0 усл.ед.опт.пл., р=0,006), а также снижение экспрессии CD5+

(66,27±1,5% и 71,1±0,75%, р=0,012) и CD8+ на поверхности лимфоцитов (21,96±0,55% и 25,5±0,45%, р=0,022).

10. У туберкулинположительных лиц прогностическими критериями развития клинически выраженного туберкулеза являются: количество моноцитов с экспрессией рецептора CDI4+ на моноцитах, тест восстановления нитросинего тетразолия в спонтанном варианте, уровень мелкомолекулярных иммунных комплексов (ЦИК7,5%), иммуноглобулины класса IgE, кортизол, что представлено формулами классифицирующих функций.

11. Туберкулез следует считать латентным при наличии лабораторных признаков иммунодефицитного состояния и отсутствии клинико-рентгенологических проявлений у туберкулинположительных пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Наблюдать детей с высокой чувствительностью к туберкулину (15-16 мм на 2 ТЕ ППД - JI) в VI «Б» группе диспансерного учета с проведением соответствующих мероприятий.

2. Эффективность диспансеризации независимо от приема ПТП оценивать по данным иммунологического скрининга.

3. Использовать иммунологический скрининг «Формула дифференциальной оценки результатов иммунологического обследования для определения принадлежности пациента к соответствующей группе». В случае классификации пациента с измененной туберкулиновой чувствительностью в группу больных, рекомендовать ввести в план обследования компьютерную томографию органов грудной клетки.

4. В целях оптимизации химиопрофилактики назначение противотуберкулезных препаратов осуществлять только лицам, набравшим большее количества баллов в графе «туберкулез» при иммунологическом скрининге.

5. Признать, что пациенты с латентным туберкулезом - это дети с изменением туберкулиновой чувствительности и наличием иммунологических дисфункций (вторичного дефицита) без клинико-рентгенологических признаков заболевания.

6. Пациентам с признаками латентного туберкулеза требуется проведение превентивной химиотерапии двумя противотуберкулезными препаратами.

7. Пациентам с измененной туберкулиновой чувствительностью из контакта с отсутствием иммунологических признаков заболевания, проводить химиопрофилактику одним противотуберкулезным препаратом.

8. Детям с измененной туберкулиновой чувствительностью без установленного контакта с бактериовыделителем и отсутствием иммунологических признаков заболевания рекомендовать консультацию аллерголога-иммунолога без проведения превентивной терапии.

9. Использовать иммунологические критерии формирования осложнений при туберкулезе с целью оптимизации патогенетической терапии.

10. Применять иммунотерапию, основываясь на особенностях иммунного ответа при различных формах туберкулезной инфекции у детей разного возраста.

ОСНОВНЫЕ НАУЧНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Тюлькова Т.Е. Дифференциальная диагностика первичной туберкулезной инфекции у детей методом иммунологического скрининга с применением дискриминантного анализа / Кашуба Е.В., Кашуба Э.А., Чугаев Ю.П., Корначев A.C., Тюлькова Т.Е.// Аллергология и иммунология. - 2004. -Том 5, №4. — С.535 - 542.

2. Тюлькова Т.Е. Оптимизация ранней диагностики туберкулеза у инфицированных микобактериями детей и оценки качества болезни при возникновении паразитоценоза (сочетание туберкулеза с хроническим описторхозом) / Кашуба Е.В., Кашуба Э.А., Тюлькова Т.Е., Чугаев Ю.П., Корначев A.C., Фомин В.В. // Особенности эпидемического процесса туберкулеза в Уральском Федеральном округе: характеристика угроз территориального и внутрибольничного распространения и меры их минимизации (1993 - 2004): Сборник материалов межрегиональной научно - практической конференции 27 июля 2005 года. / Тюмень: Изд-во Тюменского государственного университета, 2005. - с.77-98.

3. Тюлькова Т.Е. Иммунологические особенности туберкулезной инфекции у подростков в современных условиях / Тюлькова Т.Е., Кашуба Е.В., Чугаев Ю.П., Каленова Л.Ф., Шуравина М.Г., Шахматинова И.В. // Медицинская наука и образование Урала. - 2006. - №2 (41). - С.129-136.

4. Тюлькова Т.Е. Сравнительная характеристика иммунных показателей у детей старшего возраста и подростков при вираже туберкулиновых проб и туберкулезе органов дыхания / Тюлькова Т.Е., Чугаев Ю.П., Кашуба Э.А., Козлова A.B., Козлов Н.В., Молокова О.М., Мясунова А.Ю. // Материалы VIII Российского съезда фтизиатров. - 2007. - С.240

5. Тюлькова Т.Е. Клинико - иммунологические аспекты при гиперергической реакции на туберкулин у детей старшего возраста и подростков / Тюлькова Т.Е., Чугаев Ю.П., Кашуба Э.А., Козлова A.B., Чернова А.П., Молокова О.М., Мясунова А.Ю. // Материалы VIII Российского съезда фтизиатров. - 2007. -с.241

6. Тюлькова Т.Е. Состояние иммунной системы у детей старшей возрастной группы и подростков на разных этапах специфической химиотерапии / Тюлькова Т.Е., Чугаев Ю.П., Кашуба Э.А., Козлова A.B., Андреева Л.В., Белобородова Н.Г., Молокова О.М., Мясунова А.Ю. // Материалы VIII Российского съезда фтизиатров. -2007. -С.264

7. Тюлькова Т.Е. Особенности клинической картины у детей с первичной туберкулезной инфекции / Тюлькова Т.Е., Чебышева Е.В., Кашуба Э.А., Шахматинова И.В., Шуравина М.Г. // Материалы VIII Российского съезда фтизиатров. - 2007. — с.265

8. Тюлькова Т.Е., Чугаев Ю.П., Кашуба Э.А. Иммунологические особенности туберкулезной инфекции на разных этапах ее развития. - Тюмень: ООО «Сити-пресс», 2008. - 60с.

9. Тюлькова Т.Е. Влияние типа высшей нервной деятельности на течение и исход туберкулезной инфекции / Тюлькова Т.Е., Тарасов Д.О. // Вестник РГМГУ. -2008. - №4 (63) - с.51

10.Тюлькова Т.Е. Взаимное влияние описторхозной инвазии и туберкулезной инфекции на функционирование иммунной системы / Кашуба Е.В., Корначев A.C., Тюлькова Т.Е., Виданова Т.Н. // Актуальные аспекты паразитарных заболеваний в современный период: Тезисы докладов Всероссийской конференции (Тюмень, 17-18 сентября 2008). - Тюмень, 2008. - С. 123-124.

11.Тюлькова Т.Е. Зависимость клинических проявлений регионарной патологии (описторхоза и туберкулеза) от возраста ребенка / Тюлькова Т.Е., Степанова Т.Ф., Виданова Т.Н., Белобородова Н.Г., Корначев A.C. // Актуальные аспекты паразитарных заболеваний в современный период: Тезисы докладов Всероссийской конференции (Тюмень, 17-18 сентября 2008). - Тюмень, 2008. -С.214-215.

12.Тюлькова Т.Е. Иммунологические показатели как критерий оценки активности туберкулезного процесса у инфицированных МБТ в условиях хронической описторхозной инвазии / Тюлькова Т.Е., Степанова Т.Ф., Корначев A.C., Молокова О.М.// Актуальные аспекты паразитарных заболеваний в современный период: Тезисы докладов Всероссийской конференции (Тюмень, 17-18 сентября 2008). - Тюмень, 2008. - С.216-217.

13.Тюлькова Т.Е. Влияние описторхозной инвазии на характер иммунного ответа при туберкулезной инфекции среди подростков Тюменской области / Тюлькова Т.Е., Хмелева Е.Ф., Степанова Т.Ф., Корначев A.C.// Актуальные аспекты паразитарных заболеваний в современный период: Тезисы докладов Всероссийской конференции (Тюмень, 17-18 сентября 2008). -Тюмень, 2008. - С.218-219.

14.патент на изобретение: №2367952 «Способ экспресс - диагностики туберкулезной инфекции» (Кашуба Э.А., Козлов Л.Б., Тюлькова Т.Е., Корначев A.C., Чугаев Ю.П.) (заявка №2008112937/15 (013991) от 3.04.2008 г.; Опубликовано 20.09.2009 Бюл.№26)

15.положительное решение о выдаче патента от 9.07.2009 «Способ диагностики туберкулезной инфекции» (заявка №2008112771/15(013813) от 31.03.2008 г.)(Тюлькова Т.Е., Корначев A.C., Чугаев Ю.П.,Кашуба Э.А.,Козлов Л.Б.)

16.Тюлькова Т.Е. Способ экспресс диагностики туберкулезной инфекции / Кашуба Э.А., Козлов Л.Б., Тюлькова Т.Е., Корначев A.C., Чугаев Ю.П. // Современные наукоемкие технологии. М., 2009. № 1. - С. 16 - 17.

17.Тюлькова Т.Е. Способ диагностики туберкулезной инфекции / Тюлькова Т.Е., Корначев A.C., Кашуба Э.А., Чугаев Ю.П., Козлов Л.Б. // Современные наукоемкие технологии. М., 2009. № 1. - С. 35-36.

18.Тюлькова Т.Е. Прогностические критерии перехода латентного туберкулеза в клинически выраженный / Тюлькова Т.Е., Корначев A.C., Чугаев Ю.П., Кашуба Э.А., Куликова И.Б., Белобородова Н.Г., Андреева Л.В., Козлова A.B. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2008. -№ 7. - С.29-35.

19.Тюлькова Т.Е. Туберкулиновая чувствительность у детей старшего возраста с впервые выявленным активным туберкулезом / Тюлькова Т.Е., Чугаев Ю.П., Андреева Л.В., Кашуба Э.А., Куликова И.Б., Белобородова Н.Г. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2008. - № 8. - С.19-22.

20.Тюлькова Т.Е. Изменения иммунной системы детей старшей возрастной группы при первичных и вторичных формах туберкулезной инфекции / Тюлькова Т.Е., Чугаев Ю.П., Кашуба Э.А., Белобородова Н.Г., Андреева Л.В., Козлова A.B., Козлов Н.В., Хмелева Е.Ф., Молокова О.М. II Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2009. - № 1. - С. 51-55.

21.Тюлькова Т.Е. Диагностика туберкулезной инфекции у детей по данным иммунологического теста / Тюлькова Т.Е., Корначев A.C., Чугаев Ю.П., Кашуба Э.А. // Материалы конференции "Диагностика и лечение наиболее распространенных заболеваний человека": Фундаментальные исследования. - 2009. -№54. С. 57-60.

22.Тюлькова Т.Е. Сравнение детей с гиперергической реакцией на туберкулин в зависимости от наличия установленного контакта с бактериовыделителем / Тюлькова Т.Е., Козлов Н.В., Сазонова Н.И., Андреева JI.B. // Материалы конгресса терапевтов «Урал-2009» к 100-летнему юбилею Российского научного медицинского общества терапевтов «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов». - Тюмень. -2009.-С.119

23.Тюлькова Т.Е. Эффективность лечения больных туберкулезом / Козлова A.B., Козлова О.Ф., Белобородова Н.Г., Тюлькова Т.Е. // Материалы конгресса терапевтов «Урал-2009» к 100-летнему юбилею Российского научного медицинского общества терапевтов «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов». - Тюмень. - 2009. -С.70

24.Методические рекомендации «Иммунологический скрининг и алгоритм выбора групп риска детей и подростков с измененной туберкулиновой чувствительностью для проведения специфической химиопрофилактики туберкулеза». - г.Екатеринбург, 2010. - 27 с. (соавт.: Тюлькова Т.Е., Корначев A.C., Голубев Д.Н., Чугаев Ю.П., Кашуба Э.А.)

25.Тюлькова Т.Е. Клинико - иммунологические особенности у детей с виражом туберкулиновых проб в зависимости от установленного контакта с бактериовыделителем / Тюлькова Т.Е., Корначёв A.C., Чугаев Ю.П., Кашуба Э.А., Виданова Т.Н., Хмелёва Е.Ф., Молокова О.М. \\ Туберкулёз и болезни лёгких. - 2010. - №1 Том: 87. - с. 25-30.

26.Тюлькова Т.Е. Особенности иммунного ответа детей с гиперергической реакцией на туберкулин / Тюлькова Т.Е., Чугаев Ю.П., Корначев A.C. // Уральский медицинский журнал. - 2010. - №.6,Том: 71 - с.61-70

27.Тюлькова Т.Е. Маркеры иммунных дисфункций у пациентов с виражем туберкулиновых проб / Тюлькова Т.Е. // Медицинская наука и образование Урала. - 2010. - №2(62) Вып.1. -с.42-45.

28.Тюлькова Т.Е. Особенности иммунного ответа у детей с высокой чувствительностью на туберкулин / Тюлькова Т.Е., Корначев A.C., Чугаев Ю.П., Кашуба Э.А., Козлов Н.В., Хмелева Е.Ф. Я Вопросы современной педиатрии. - 2010. - №4. - с.25-28

Приложения

АЛГОРИТМ ВЫБОРА ГРУПП РИСКА С ИЗМЕНЕННОЙ ТУБЕРКУЛИНОВОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬЮ ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ХИМИОПРОФИЛАКТИКИ

Приложение 1 «Рекомендации медицинскому работнику учебного заведения, лечащему врачу лечебно-профилактического учреждения, участковому

фтизиатру противотуберкулезного диспансера»

Иифр Содержание рекомендации

РМР Причина получения рекомендации: По сравнению с предыдущим результатом туберкулинодиагностики выявлен вираж туб.проб или гиперергическая реакция на туберкулин. Содержание рекомендаций: В течение 15 дней, от момента установления факта измененной туберкулиновой чувствительности: 1. дать направления всем членам семьи ребенка на контрольное флюорографическое обследование; 2. выдать пациенту направление к лечащему врачу по месту жительства с указанием результатов туберкулинодиагностики и сведений о БЦЖ -вакцинации.

РЛВ-1 Причина получения рекомендации: У пациента с виражем туб.проб или гиперергической реакцией на туберкулин в окружении установлен больной или болевший туберкулезом. Содержание рекомендаций: В течение 15 дней, от момента обращения пациента в поликлинику: 1. проверить результаты флюорографического обследования всего окружения ребенка; 2. провести клиническое обследование (ОАМ, ОАК, ЭКГ), антропометрию и оценить результаты; 3. направить пациента к участковому фтизиатру с указанием результатов проведенного обследования.

РЛВ-2 Причина получения рекомендации: У пациента с виражем туб.проб или гиперергической реакцией на туберкулин в окружении не установлен больной или болевший туберкулезом. Содержание рекомендаций: В течение 15 дней, от момента получения направления от лечащего врача: 1. проверить результаты флюорографического обследования всего окружения ребенка; 2. провести клиническое обследование (ОАМ, ОАК, ЭКГ) и антропометрию и оценить результаты; 3. направить пациента на иммунологический скрининг.

Шифр Содержание рекомендации

РЛВ-З Причина получения рекомендации: У пациента с виражем туб.проб и гиперергической реакцией на туберкулин отсутствуют признаки иммунных дисфункций, при которых возможно развитие туберкулезной инфекции и не установлен контакт с больным туберкулезом. Содержание рекомендаций: 1. проводить туберкулинодиагностику 1развгод.

РЛВ-4 Причина получения рекомендации: Пациент с наличием виража туб.проб или гиперергической реакцией на туберкулин без установленного факта наличия контакта с больным по данным иммунологического скрининга отнесен в группу больных туберкулезом. Содержание рекомендаций: в течение 15 дней после получения результатов иммунологического скрининга: 1 .направить пациента к аллергологу - иммунологу для оценки состояния иммунной системы и проведения иммуномодулирующей терапии; 2. повторить туберкулинодиагностику через 6 мес, при сохранении прежних результатов, либо их увеличении, повторить иммунологический скрининг; 3. направить пациента в местный противотуберкулезный санаторий для проведения общеукрепляющего лечения.

РЛВ-5 Причина получения рекомендации: Пациент с наличием виража туб.проб или гиперергической реакцией на туберкулин без установленного факта наличия контакта с больным по данным иммунологического скрининга повторно отнесен в группу больных туберкулезом. Содержание рекомендаций: в течение 7 дней от момента получения результатов: 1.направить пациента к участковому фтизиатру.

1ифр Содержание рекомендации

УФ-1 Причина получения рекомендации: у пациента с виражем туб.проб или гиперергической реакцией на туберкулин с наличием установленного контакта имеются показания к проведению СХП. Содержание рекомендаций: в течении 7 дней от момента обращения: 1. проверить результаты флюорографического обследования всего окружения ребенка; 2. оценить результаты клинического обследования; 3. организовать наблюдение в группе диспансерного учета; 4. назначить СХП в условиях местного противотуберкулезного санатория; 5. направить на иммунологический скрининг.

'УФ-2 Причина получения рекомендации: У пациента с виражем туб.проб или гиперергической реакцией на туберкулин и установленным контактом с больным не обнаружены иммунные дисфункции, при которых существует риск развития туберкулезной инфекции. Содержание рекомендаций: 1. продолжить наблюдение в группе диспансерного учета; 2. направить пациента в местный противотуберкулезный санаторий для проведения контролируемой СХП и общеукрепляющего лечения; 3. проведение туберкулинодиагностики 2 раза в год весь период существования очага.

'УФ-З Причина получения рекомендации: Пациент с наличием виража туб.проб или гиперергической реакцией на туберкулин при наличии факта установленного контакта с больным по данным иммунологического скрининга отнесен в группу больных туберкулезом. Содержание рекомендаций: В течение 3 дней от момента получения направления от лечащего врача: 1.направить пациента на обследование органов грудной клетки при помощи компьютерного томографа. 2. назначить превентивную терапию ПТП в условиях местного противотуберкулезного санатория.

>УФ-4 Причина получения рекомендации: у пациента обнаружены рентген - признаки активного туберкулезного процесса. Содержание рекомендаций: в течение 3 дней от момента получения направления: 1. представить документы (историю болезни, результаты обследования, рентгенограммы и компьютерной томографии) на ЦВКК для уточнения диагноза и решения вопроса о проведении СХТ.

3УФ-5 Причина получения рекомендации: у пациента отсутствуют рентген-признаки активной туберкулезной инфекции. Содержание рекомендаций: 1. продолжить наблюдение в группе диспансерного учета с проведением СХП 2. проводить туберкулинодиагностику 2 раза в год

Приложение 2 «Алгоритм формирования групп риска и выбор рекомендаций для врачей» _

ПРОЦЕСС ВЫБОРА ГРУПП РИСКА ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С ИЗМЕНЕННОЙ ТУБЕРКУЛИНОВОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬЮ ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ХИМИОПРОФИЛАКТИКИ ТУБЕРКУЛЕЗА Ситуация 1. Оценка динамики туберкулиновой чувствительности в учебном заведении.

1.1. Среди детей и подростк туберкулинодиагностике выявлена гинепеоп ов учебного заведения при 1ческая реакция на туберкулин?

Среди л при туберь 1 | Нет | етей и подростков учебного гулинодиагностике выявлен а заведения вираж туб. проб? 10

± Линия за J ет Да 1 ■ Параллелы крыта сит. 2 РМ1

ПРОЦЕСС ВЫБОРА ГРУПП РИСКА ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С ИЗМЕНЕННОЙ ТУБЕРКУЛИНОВОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬЮ ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ХИМИОПРОФИЛАКТИКИ ТУБЕРКУЛЕЗА

Ситуация 2. Выяснение информации врачом поликлиники по месту жительства о наличии больных или болевших туберкулезом в окружении пациента______

2.1. Есть ли больные или болевшие туберкулезом в окружении ребенка?

Да Не,т

Параллельно: Параллельно:

сит.З РЛВ 1 сит.4 РЛВ2

ТРОЦЕСС ВЫБОРА ГРУПП РИСКА ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С СМЕНЕННОЙ ТУБЕРКУЛИНОВОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬЮ ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ХИМИОПРОФИЛАКТИКИ ТУБЕРКУЛЕЗА

Ситуация 3. Определение тактики наблюдения пациента 'частковьш фтизиатром с виражем туберкулиновых проб и 'иперергической реакцией на туберкулин_

3.1. Имеются ли показания в соответствии с приказом №109 от

21.03.2003 г для проведения СХП?

Параллельно: сит.4 РУФ 1

Линия закрыта

ТРОЦЕСС ВЫБОРА ГРУПП РИСКА ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С ИЗМЕНЕННОЙ ТУБЕРКУЛИНОВОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬЮ ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ХИМИОПРОФИЛАКТИКИ ТУБЕРКУЛЕЗА

Ситуация 4. Оценка иммунологического скрининга специалистом (лечащим врачом, участковым фтизиатром), направившем пациента на обследование

4.1. Пр данным классифицирующих функций пациент отнесен в группу

больных? |

Н|ет

4.2. Установлен факт наличия Установлен факт наличия

контакта с больным или болевшим контакта с больным или болевшим

туберкулезом? I туберкулезом? I

^ 4 Ее!

+ ^ 11

Параллельно Параллельно ру 2 Параллельно

СиьбРЛВ! Сит^РУФЗ --сит. 6 РЛВ 3

ПРОЦЕСС ВЫБОРА ГРУПП РИСКА ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С ИЗМЕНЕННОЙ ТУБЕРКУЛИНОВОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬЮ ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ХИМИОПРОФИЛАКТИКИ ГУБЕРКУЛЕЗА

_Ситуация 5. Оценка результатов компьютерной томографии_

5.1. По данным КТ выявлены изменения? Да Нет

РУф 4 РУФ 5

ПРОЦЕСС ВЫБОРА ГРУПП РИСКА ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С ИЗМЕНЕННОЙ ТУБЕРКУЛИНОВОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬЮ ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ХИМИОПРОФИЛАКТИКИ ТУБЕРКУЛЕЗА Ситуация

6. Проведение контрольного обследования

(туберкулинодиагностики и иммунологического скрининга). 6.1. При туберкулинодиагностике сохраняются прежние размеры? Нет

6.2. При туберкулинодиагностике увеличиваются

размеры папулы?

1ет

¿ЛЫ Нет

Линия закрыта

Да

6.3. По данным классифицирующих функций пациент отнесен в группу больных?

параллельно РЛВ 5 сит.6

Нет

РЛВЗ

СОКРАЩЕНИЯ И УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ.

ГЗТ - гиперчувствительность замедленного типа

КДФ - каноническая дискриминантная функция

ЛПС - липополисахарид

MET - Mycobacterium tuberculosis

ПТП - противотуберкулезные препараты

СЗФ - степень завершенности фагоцитоза

Ст.св. - степени свободы

Стд. - стандартное (отклонение, ошибка)

СХП — специфическая химиопрофилактика

СХТ - специфическая химиотерапия

2 ТЕ ППД-Л - две туберкулиновые единицы туберкулина (Purified Protein Derivate — А. А. Линниковой)

Туб.пробы - туберкулиновые пробы

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

CD - кластер дифференцировки

Ig - иммуноглобулины

IL - интерлейкин

Leu - лейкоциты

NST - нитросиний тетразолий

NSTcn - спонтанный тест восстановления нитросинего тетразолия

ТЮЛЬКОВА ТАТЬЯНА ЕВГЕНЬЕВНА

14.01.16. - Фтизиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Подписано в печать 22.0б.2010г. Усл.печ.л.2,0. Бумага писчая №1. Тираж 100 экз. Заказ № 368. Отпечатано в ОАО «НИИПлесдрев» г. Тюмень, ул. Одесская, 52А.

Оглавление диссертации Тюлькова, Татьяна Евгеньевна :: 2010 :: Москва

СОКРАЩЕНИЯ И УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современная туберкулезная инфекция у детей и подростков.

1.1.1. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу.

1.1.2. Факторы, приведшие к существующей эпидемиологической обстановке.

1.2. Иммуно-биологические особенности туберкулезной инфекции.

1.3. Современные представления об иммуно - патогенетических механизмах развития туберкулеза.

1.4. Методы диагностики туберкулезной инфекции у детей и подростков

1.5. Специфическая химиопрофилактика на современном этапе.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕ ТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика групп детей с туберкулезной инфекцией.

2.1.1. Характеристика детей с виражом туберкулиновых проб.

2.1.2. Характеристика детей с гиперергической реакцией па туберкулин.

2.1.3. Характеристика детей с активными проявлениями туберкулезной инфекции.

2.2. Определения, характеризующие туберкулезную инфекцию.

2.3. Методы исследования иммунного профиля.

2.4. Статистические методы исследования.

2.5. Математические методы исследования.

ГЛАВА 3. РАЗВИТИЕ ТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ С

ИЗМЕНЕННОЙ ТУБЕРКУЛИНОВОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬЮ.

3.1. Клинико — иммунологические позиции детей с измененной туберкулиновой чувствительностью с установленным и неустановленным контактом с бактериовыделителем.

3.1.1. Клинико - иммунологические особенности детей с виражом туберкулиновых проб.

3.1.2. Клинико - иммунологические характеристики детей с гиперергической реакцией на туберкулин.

3.2. Клинико — иммунологические особенности пациентов с папулой 15 мм па 2 ТЕ ППД-Л в сравнении с группами детей, имеющими вираж туберкулиновых проб или гипсрергическую реакцию на туберкулин.

3.3. Влияние специфической химиопрофилактики на иммунологическую реактивность детей с измененной туберкулиновой чувствительностью.

3.3.1. Характеристика туберкулиновой чувствительности в группе детей с виражом туберкулиновых реакций и гиперергией на туберкулин.

3.3.2. Иммунологические особенности пациентов до и после проведения специфической химиопрофилактики.

ГЛАВА 4. ТЕЧЕНИЕ ТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ИНФЕКЦИИ ПРИ НАЛИЧИИ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ.

4.1. Клинико - иммунологические признаки первичного и вторичного туберкулеза у детей старшего возраста.

4.2. Сравнительная характеристика клинико - иммунологических проявлений туберкулезной инфекции у подростков.

4.3. Клинико -иммунологические характеристики у больных при осложненно протекавшем туберкулезе органов дыхания.

ГЛАВА 5. РАЗРАБОТКА КРИТЕРИЕВ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИХ РАЗВИТИЕ ТУБЕРКУЛЕЗА У ЛИЦ С ИЗМЕНЕННОЙ ТУБЕРКУЛИНОВОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬЮ.

5.1.Иммунологические критерии перехода латентного туберкулеза в клинически выраженный.

5.2. Эффективность использования иммунологического скрининга.

Введение диссертации по теме "Фтизиатрия", Тюлькова, Татьяна Евгеньевна, автореферат

Актуальность исследования

Проблема туберкулеза в III тысячелетии, как в масш табе человечества, так и России, остается современной и актуальной. Несмотря па ю, что показатель заболеваемости несколько стабилизировался, а коэффициент смертности снизился на 19,6%, напряженность эпидемической обстановки по туберкулезу определяется, в основном, двумя факторами: числом невыделенных и псизлсчепных больных, которые являются источниками инфекции (Шилова М.В., 2009, Пузанов В.А., 2009). Особое значение имеет заболеваемость детей и подростков, которая отражает истинное положение дел но туберкулезу в целом (Аксенова К.И., 2002, Александрова H.H., Морозова Т.Н., 2009). При снижении общих показателей риск первичного инфицирования среди детей в последнее десятилетие увеличился более, чем в 2 раза (Перельмап М.И., 2002). В то же время ежегодно увеличиваются отказы родителей от вакцинации, туберкулинодиагностики и химиопрофилактики (Мейспср А.Ф., 2009). 11овысить уровень мотивации населения к проведению диагностических и профилактических мероприятий возможно только при наличии современных методик и убедительной доказательной базы.

Требования к диагностическим -тестам - это объективность и достоверность, что не всегда может обеспечить чуберкулинодиагпостика. Новые методы ранней диагностики туберкулезной инфекции разработаны па основе современных достижений науки. (Аксенова В.А. 2009, Киселев В.И. с соавт 2005, 2009, Mazurek G.Y., et all. 2005, Meier T. 2005, Manuel. О. et all., 2008). «QuantiFERON-TB» определяет уровень интерферона IFN-y, Т-SPOT.TB - количество сенсибилизированных Т-лимфоцитов, способных к продукции IFN-y. Оба теста проводятся in vitro. При проведении in vivo «Диаскинтеста» используются в качестве антигена белки HSAT-6 и CFP-10, отсутствующие у М.bovis BCG, что помогает дифференцировать поствакцинальную и инфекционную аллергии. В основе нового теста, как и 6 при туберкулиновой пробе на 2 ТК ППД-Л, лежит гиперчувствительность замедленного типа, выраженность которой зависит не только от наличия возбудителя, но и от иммунореактивности организма.

Туберкулез является иммунопатологическим заболеванием (Суркова Л.К. с соавт., 1999, Маяиский А.Н. 2001). При первой встрече с Mycobacteriae tuberculosis происходит аллергическая перестройка (Чугаев 10.П. 2000). Исход этой встречи зависит от состояния иммунологической компетентности организма. Подростковый возраст характеризуется повышенным риском развития туберкулезной инфекции вследствии физиологической перестройки эндокринной, нервной и иммунной систем (Перельман М.И. 2004, Чеботарева A.A. 2008).

Т.о., подростковый возраст является наиболее уязвимым для развития туберкулеза в условиях нестабильной и напряженной ситуации по этому заболеванию. Учитывая, что в дтом возрастном периоде ипфицироваипость МБТ по данным разных авторов колеблется 50-70% в разных регионах, нам представилось интересным изучить иммунологические аспекты туберкулезной инфекции на доклиническом этапе. В итоге информационного поиска мы пришли к заключению, что в доступной нам литературе нет обобщающих работ, раскрывающих иммунологические механизмы перехода латентного туберкулеза в клинически выраженный. Также пет работ по изучению объективных критериев, прогнозирующих осложненное течение этой инфекции в детском возрасте и критериев, оценивающих эффективность диспансеризации. В этом заключается актуальность нашего исследования.

Задачи исследования:

2. Доказать принадлежность детей с высокой чувствительностью на 2 ТЕ ППД-Л (15-16 мм) к VI Б группе диспансерного учета

3. Оценить динамику 'туберкулиновой чувствительности пациентов VI группы диспансерного учета в зависимости от наличия факта установленного контакта и проведенной специфической химиопрофилактики

4. Определить влияиис возраста на особенности иммунного ответа при туберкулезной инфекции

5. Исследовать преморбидный фон и его влияние на осложненное течение 'туберкулеза у детей

6. Разработать иммунологические критерии перехода латентного туберкулеза в клинически выраженный

Научная новизна

Впервые получена информация о состоянии иммунной системы детей старшего возраста и подростков при первичном инфицировании и гиперсргической реакции на туберкулин в зависимости от характера контакта с бактериовыделителем. Установлено отсутствие клинических проявлений иммунной патологии и иммунологические позиции у детей с измененной туберкулиновой чувствительностью (вираж и гиперергия) при известном контакте аналогичны таковым показателям больных туберкулезом, кроме кортизола. Его концентрация отмечена достоверно ниже в группах риска. Доказано, что дети с виражом туберкулиновых проб без установленного контакта имеют признаки низкой антигенной нагрузки и одновременного увеличения интерлейкинов 1Е-2 и 1Е-4. В этой группе шансы встретить 8 аллергодерматозы в 1,4 раза чаще, чем в группе с установленным контактом. По иммунологическим показателям пациенты с гиперергической реакцией на туберкулин при неустановленном контакте с бактериовыделителем имели одновременно увеличение IL-2 и IL-4, высокую СЗФ и снижение экспрессии CD54+на лимфоцитах, уровня циркулирующих иммунных комплексов (3,5%, 5%, 7,5%). На основе иммунологических переменных сформулированы КДФ, позволяющие классифицировать пациентов. Установлено, что дети с гиперергией на туберкулин без контакта с бактериовыделителем в 13,3% случаев но иммунологическим позициям идешичпы лицам из неблагоприятного эпидокружения, в 30% - больным. 56,7% дс1ей из этой группы имеют изменение кожной чувствительности вследствие сопутствующей патологии (т.ч. 26,67% - дисбиоз кишечника).

Впервые доказана принадлежность детей с высокой реакцией на туберкулин (15-16 мм) группе детей с гиперергией (17 мм и более) па основании иммунологических показателей.

Отсутствие динамики туберкулиновых проб в зависимости от наличия контакта с больным, проведения СХП свидетельствовало, что кожная ГЗТ на 2 ТЕ ППД-Л не может' быть критерием эффективности диспансерного наблюдения. Она является функциональным тестом, отражающим состояние иммунной системы в единицу времени. По данным КДФ выявлено, что среди лиц VIA и У1Б групп, получивших СХП, только 20% соответствуют' группе условноздоровых, каждый пятый человек при снятии с диспансерного учета имеет иммунологические показатели, характерные для пациентов до начала приема ПТП. Объективным критерием эффективности диспансеризации следует считать совокупность иммунологических переменных.

Доказано, что на иммунный ответ при первичном и вторичном туберкулезе у детей влияет возраст. В 10-14 лет при первичном туберкулезе имеются дефекты в местной защите слизистых (снижение иммуноглобулина IgA), и низкой экспрессии CD14f на моноцитах, а также снижение уровня представления рецептора CD38+ па лимфоцитах. У пациентов старшего 9 возраста при вторичном туберкулезе отмечены высокие абсолютные показатели уровня эозинофилов, гиперпродукция кортизола, которая приводит к угнетению ТИ-1 пути иммунного ответа. Иммунный ответ по ТЬ2-пути в педиатрической практике наиболее характерен для лиц подросткового возраста, что отражается па иммунологических характеристиках не только при вторичном, но и при первичном туберкулезе.

ГГреморбидный фон не отличается у больных 'туберкулезом в зависимости от наличия осложнений. Впервые выделены и обоснованы иммунологические критерии, различающие пациентов но наличию осложнений.

Из совокупности иммунологических показателей выделены пять, позволяющих определить принадлежность пациента к больным или лицам с измененной туберкулиновой чувствительностью (патент РФ №2367952 и решение о выдаче патента от 9.07.2009, №-20081 127715/15(013813)).

Практическая з н ач и мость

В результате выполненной нами работы усовершенствован комплекс диагностических и профилактических мероприятий па основании клипико -иммунологических показателей у детей старшего возраста и подростков с измененной туберкулиновой чувствительностью.

Развитие инфекционного процесса начинается с момента первичного инфицирования . МБТ. На этом этапе в 26-56% случаев регистрируются ложноположительные результаты туберкулинодиагностики за счет сопутствующей патологии (аллергодерматозы, дисбиоз кишечника). Следовательно, прием противотуберкулезных препаратов у них не оправдан. Эти дети нуждаются в наблюдении у аллерголога - иммунолога.

10 специфической химиопрофилактики и объективно оценивать их эффективность. При этом предполагается экономия до 25% материальных средств за счет целевого использования 1ТГ11. Врачебная нагрузка участкового фтизиатра сокращается до 25-56% за счет перераспределения потока к врачам других специальностей. Использование иммунологических показателей позволяет проводить обоснованную иммупореабилитацию лиц с измененной 'туберкулиновой чувствительностью при наличии сопутствующей патологии и иммунопатологических синдромов.

Использование формулы иммунологического скрининга исключает из процесса диагностики субъективный фактор и сокращае т время, затраченное на проведение уточняющих тестов для исследования индивидуальной туберкулиновой чувстви тельности.

Своевременная диагностика осложненных форм -туберкулеза органов дыхания позволяет провести коррекцию лечебного процесса. При прогнозировании осложненного течения на ранних этапах госпитализации по данным иммунологического скрининга обосновано назначение более широкой патогенетической терапии с применением иммунотронных препаратов.

Положения, выносимые на защиту:

1. У детей с измененной туберкулиновой чувствительностью при установленном контакте с бактериовы делителем иммунологические характеристики совпадают с аналогичными данными больных туберкулезом

2. Вираж туберкулиновых проб, при отсутствии достоверных данных о контакте с больным "туберкулезом, в трети случаев сопровождается аллергодерматозами и характеризуется иммунологическими показателями в виде одновременного увеличения концентрации интерлейкинов 1Ь-2, 1Ь-4, 'ШК-а при низком уровне у-1РЫ и I ЦИК (5%, 7,5%)

3. У лиц с гиперергией на туберкулин, в случае неустановленного контакта с бактериовыделителем, 30% пациентов имели иммунологические

11 признаки, характерные для больных; 13,3% - для лиц с установленным контактом. В половине случаев (56,7%) изменение кожной чувствительности на 2 ТЕ ГГГ1Д-Л отмечалось вследствие исспецифической аллергии (т.ч. 26,67% по причине дисбиоза кишечника)

5. Е1аличие контакта с больным туберкулезом, а также факт проведения СХП не влияют на динамику кожной ГЗТ с 2 ТЕ ППД-Л, которая свидетельствует об иммунных дисфункциях организма разной степени выраженности. Критерием эффективности диспансеризации является совокупность иммунологических переменных

6. В возрасте 10-14 лет при первичном туберкулезе регистрируется снижение местной защиты слизистых, моноцитов с экспрессией рецептора CD14+ и угнетение клеточных реакций. При вторичном туберкулезе у дечей 10-14 лет увеличено абсолютное количество эозинофилов, кортизола, приводящее к угнетению Th-1 пути иммунного ответа.

В возрасте 15-17 лет при первичных и вторичных формах туберкулеза изменения в иммунной системе характеризуются угнетением Th-1 пути иммунного ответа и активностью Th-2 пути иммунного ответа

7. У больных с осложненным течением туберкулеза отсутствуют клинические проявления иммунной патологии. Отличительными иммунологическими параметрами являются повышенный уровень лейкоцитов, иммуноглобулина класса IgA, мелкомолекулярпых иммунных комплексов (ЦИК 7,5%) и лимфоцитов с экспрессией рецепторов CD8\ CD5~

8. Критериями перехода латентного туберкулеза в клинически выраженный являются: уровень рецептора CD14+ на моноцитах, спонтанный вариант восстановления нитросинего тетразолия (NSTcn), концентрация иммуноглобулина класса IgE и мелкомолекулярных иммунных комплексов (ЦИК 7,5%), кортизола

Область применения

Полученные результаты исследования внедрены в учебный процесс ГОУ В ПО ТюмГМЛ Росздрава, Уральской медицинской академии (г. Екатеринбург), ГОУДПО Уральской медицинской академии последипломного образования (г. Челябинск) в работу ГЛПУ ТО "Облас тной противотуберкулезный диспансер", ГЛПУ ТО противотуберкулезный санаторий «Верхний Бор», в работу врачей общей практики поликлиник г.Тюмени. Утверждены методические рекомендации для врачей.

Предложенный иммунологический скрининг и алгоритм формирования групп по развитию локальных форм туберкулеза предназначены для врачей общей практики, педиатров, фтизиатров для оптимизации диагностики туберкулезной инфекции и объективного, обоснованного подхода к проведению специфической химиопрофилактики.

Личное участие автора

Наблюдение и ведение пациентов в стационаре ГЛПУ ТО «01ГГД» в отделении легочного туберкулеза для детей, осмотр детей в ГЛПУ ТО противотуберкулезный санаторий «Верхний бор» с оформлением карты. Консультативный прием в ГЛПУ ТО «Перинатальный центр» в отделении иммуно - аллергологического консультирования. Автор лично оформляла карты ■ иммуио - эпидемиологического обследования всем пациентам. Па этапе лабораторной диагностики проводила исследование показателей периферической крови (лейкоформулы, показателей фагоцитарного звена). Автором лично проведен анализ первичной медицинской документации и материалов официальной статистики.

Внедрение результатов исследования

• Получен Грант Губернатора Тюменской области на разработку научно - исследовательских проектов 2007 г. по теме: «Методы раннего выявления туберкулеза и его осложненного течения у детей и подростков».

• Тюлькова Т.Е., Чугаев Ю.П., Кашуба Э.А. Иммунологические особенности туберкулезной инфекции на разных этапах ее развития: Монография. - Тюмень: ООО «Сити-пресс», 2008. - 60с.

• Разработаны и утверждены методические рекомендации: «Иммунологический скрининг и алгоритм выбора ipyrin риска детей и подростков с измененной туберкулиновой чувствительностью для проведения специфической химионрофилактики туберкулеза», г.Екатеринбург, 2010.

• Получены 1 патент на изобретение: №2367952 «Способ экспресс - диагностики туберкулезной инфекции» и положительное решение о выдаче патента от 9.07.2009 «Способ диагностики туберкулезной инфекции»

• Внедрены иммунологический скрининг и алгоритм выбора групп для проведения СХГ1 в работу ГЛ1ГУ ТО противотуберкулезный санаторий «Верхний бор» и ГЛ1ТУ ТО «Областной противотуберкулезный диспансер», отделение легочного туберкулеза для детей, г. Тюмени.

• Материалы диссертации включены в программу учебного процесса ГОУ В ПО ГюмГ'МА Росздрава и Уральской медицинской академии для студентов 5 курса терапевтического и 5 - 6 курсов педиатрического факультетов, интернов и клинических ординаторов. Оформлен лекционный материал для врачей общей практики, педиатров, фтизиатров этих ВУЗов и ГОУ ДПО Уральской медицинской академии последипломного образования, г. Челябинск.

Апробация работы

Екатеринбург, в материалах электронной конференции "Диагностика и лечение наиболее распространенных заболеваний человека", на заседаниях Ученого Совета УНИИФ в 2008г. и январе 2010 г.

Диссертационная работа прошла экспертизу и обсуждена на заседаниях Ученого совета УНИИФ (г. Екатеринбург, 2010), ГУ ЦНИИТ РАМН (г.Москва, 2010).

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 28 научных работ, в т.ч. 10 публикаций в журналах, рекомендованных ВАК РФ, издана 1 монография и 1 методическое руководство для практических врачей, получен 1 патент' и 1 положительное решение на получение патента на изобретения.

Структура и объем диссертации:

Диссертационная работа изложена на 280 страницах машинописного текста. Состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и 2 приложений. Библиография включает 304 отечественных и 134 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 65 ■таблицами и 21 рисунком.

Заключение диссертационного исследования на тему "Совершенствование диагностики и профилактики туберкулезной инфекции у детей старшего возраста и подростков"

ВЫВОДЫ:

1. Пациенты с измененной туберкулиновой чувствительностью (вираж и гиперпроба) с установленным контактом с бактериовыделителем по клиническим проявлениям иммунопатологических состояний не отличаются от детей 10-17 лет, больных туберкулезом. Иммунологические характеристики не имеют достоверных различий в описываемых группах риска и больных туберкулезом, кроме кортизола. При вираже туберкулиновых проб из неблагоприятного эпидокружеиия концентрация кортизола — 426,3±40,7нмоль\л против 657,0±28,3нмоль\л у больных, р^0,018. При гиперергической реакции на туберкулин из контакта— 468,4±64,7нмоль\л, р=0,045.

2. При первичном инфицировании МБТ без установленного контакта с бактериовыделителем аллергодерматозы регистрируются в 1,4 раза чаще, чем в группе с виражом из контакта. Иммунологические показатели этой группы характеризуются увеличением концентрации интерлейкинов 1Ь-2 (71,0±18,5 против 25,6±9,4, р=0,002), 1Ь-4 (253,1±42,9 против 147,7±20,8, р=0,046), ТОТ-а (259,6±51,6 против 329,3±86,4, р=0,004) и низким уровнем у-1РЫ (7,8±2,4 против 28,4±5,0, р=0,007), среднемолекулярных (ЦИК5% 32,6±5,4 против 44,8±2,9, р=0,001) и мелкомолекулярных (ЦИК7,5% 126,3±12,8 против 154,5±7,0, р=0,026) иммунных комплексов.

3. Дети с гиперергической реакцией на туберкулин в случаях неустановленного контакта с бактериовыделителем представляют неоднородную группу: 30% пациентов имеют иммунологические показатели, характерные для больных, 13,3% - для лиц с установленным контактом. У большей части (56,7%) изменение кожной чувствительности на 2 ТЕ ПГ1Д-Л происходит вследствие наличия сопутствующей патологии (т.ч. 26,67% дисбиоз кишечника).

4. Иммунный ответ на внедрение МБТ у пациентов с папулой 15-16 мм на 2 ТЕ ППД-Л и гиперергической реакцией на туберкулин был одинаковым.

Создана математическая модель иммунного ответа в группах детей с высокой чувствительностью на 2 ТЕ и гиперпробой на основе иммунологических показателей: уровень лимфоцитов, экспрессирующих молекулы CD5+ и CD25+, а также ЦШ<5% и ЦИКЗ,5%. Первые три показателя способствуют снижению размера папулы, тогда как последний его увеличивает. Выбранные переменные, включенные в математическую модель, формируют размеры папулы 17,36±0,27 и 17,97±0,18, р>0,05.

5. Результат туберкулиподиагиостики не зависит от факта установленного контакта с бактериовыделителем у детей с измененной туберкулиновой чувствительностью (при вираже из контакта 10,0±0,9мм против 9,94±0,5 мм, р>(),05 и при гиперпробе 19,46±0,61мм против 18,33±0,3мм, р=0,069).

У детей с виражом туберкулиновых проб, независимо от фаю а установленного контакта, отсутствует динамика туберкулиновых проб за период наблюдения в VIA группе. У детей с гиперергической реакцией отмечено снижение кожной гиперчувствительиости замедленного типа (из установленного контакта 15,08±1,01 мм, р=0,005, без контакта — 14,17±0,63 мм, р=0,0000).

6 Дети с измененной туберкулиновой чувствительностью (вираж туберкулиновых проб и гиперергическая реакция на туберкулин) в четверти случаев (23,3%) отказались от проведения превентивной терапии. При этом динамика туберкулиновых проб не отличалась от тех, кто получил противотуберкулезные препараты.

Размер папулы па введение 2 ТЕ Г1Г1Д-Л у пациентов VIA и VIE групп диспансерного учета, выполнивших рекомендации фтизиатра, до лечения -13,53±0,62 мм, после приема противотуберкулезных препаратов -11,06±0,56мм (р<0,000). Конечный результат туберкулинодиагиостики прямопропорционален выраженности реакции Манту до назначения превентивной терапии (г=Ч),66).

Размер папулы на туберкулин у пациентов, отказавшихся от превентивной терапии, при постановке на диспансерный учет - 16,9±0,81 мм, при снятии с него - 13,65±0,72 мм (р<0,005). Динамика туберкулиновых проб в случае отказа от превентивной терапии также зависит от первоначального результата, но в меньшей степени, чем в группе детей с приемом противотуберкулезных препаратов (г=0,37). В связи с тем, что результаты туберкулинодиагиостики определяются не только состоянием инфицированное™ индивидуума, но и состоянием его иммунореактивности, они должны читаться в совокупности с иммунологическими показателями.

В возрасте 10-14 лет при первичном туберкулезе зарегистрировано снижение местной защиты слизистых, фагоцитарной функции клеток моноцитарно-макрофагального ряда (С014+ 79,3±1,4% против 85,4±1,6%о, р=0,028).

9. Осложненное течение туберкулезной инфекции зарегистрировано у 42,7±4,5% больных в возрасте 10-17 лет. Размер папулы на туберкулин до начала терапии в группе с осложненным течением - 13,55±0,72мм и 12,62±0,62 мм при неосложненном туберкулезе (р>0,05). После интенсивной фазы специфической химиотерапии размер папулы - 11,37± 1,06 мм и 12,37±1,17мм, (р>0,05). Между группами больных, в зависимости от наличия осложнений, достоверных отличий в частоте проявлений иммунопатологических синдромов не зафиксировано (инфекционный синдром, р=0,161; аллергический синдром, р=0,94). Изменения отмечены на доклиническом этапе. Пациентов с осложненным течением туберкулезной инфекции от больных с неосложненным течением отличает наличие высокого лейкоцитоза (6,67±0,25 и 5,36±0,14, р=0,012), гиперпродукция иммуноглобулинов класса ^ А (274,75±17,7мг\% и 181,24±9,8мг\%, р=0,001) и мелкомолекулярных иммунных комплексов (ЦИК7,5% 179,87±14,3 усл.ед.опт.пл. и 129,79±11,0 усл.ед.опт.пл., р=0,006), а также снижение экспрессии СБ5+ (66,27±1,5% и 71,1±0,75%, р=0,012) и СЭ8+ на поверхности лимфоцитов (21,96±0,55% и 25,5±0,45%, р=0,022).

10. У туберкулинположительных лиц прогностическими критериями развития клинически выраженного туберкулеза являются: количество моноцитов с экспрессией рецептора СБ14+ на моноцитах, тест восстановления нитросинего тетразолия в спонтанном варианте, уровень мелкомолекулярных иммунных комплексов (ГДРТК7,5%), иммуноглобулины класса ^Е, кортизол, что представлено формулами классифицирующих функций.

11. Туберкулез следует считать латентным при наличии лабораторных признаков иммуно дефицитно го состояния и отсутствии клинико-рснтгенологических проявлений у туберкулинположительных пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Наблюдать детей с высокой чувствительностью к туберкулину (15-16 мм на 2 ТЕ ППД - Л) в VI «Б» группе диспансерного учета с проведением соответствующих мероприятий.

2. Эффективность диспансеризации независимо от приема ПТП оценивать по данным иммунологического скрининга.

4. В целях оптимизации химиопрофилактики назначение противотуберкулезных препаратов осуществлять только лицам, набравшим большее количества баллов, в графе «туберкулез» при иммунологическом скрининге.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Тюлькова, Татьяна Евгеньевна

1. Абашеев И.М., Козлова А.И., Иванова Л.Н. Результаты лечения больных деструктивным туберкулезом легких без учета лекарственной чувствительности микобактерий туберкулеза // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2008. - №1. - С.33-36.

2. Абдуллаев Р.Ю., Ершова И.Г., Каминская Г.О., Губкина М.Ф., Овсянкина Е.С. Особенности системного воспалительного ответа у подростков с впервые выявленным туберкулезом // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2008. — №1. — С.11-17.

3. Абдуллаев Р. Ю., Каминская Г. О., Комиссарова О. Г., Глотова Е. В. Сывороточный уровень оксида азота в оценке системного воспаления у больных лекарственно устойчивым туберкулезом легких // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2009. - №5. - С.40-43.

4. Авдеенко В.Г., Космиади Г.А., Баенский А.В, Авербах М.М., Камина М.А., Калинина О.А, Демьяненко Н.В., Кондратюк H.A., Гергерт В.Я Противотуберкулезные IgE-антитела. I часть Иммунодоминантпые антигены* // Проблемы туберкулеза. 2002. - № 2. - С. 30-33.

5. Аксенова В.А., Шепелева Л.П. Новые принципы клинико -рентгенологического обследования детей и подростков, состоящих на учете в противотуберкулезном диспансере // Проблемы туберкулеза. 1999. - №1. -С. 16-20.

6. Аксенова В.А., Елуфимова Е.И. Лечение туберкулеза у детей и подростков // Проблемы туберкулеза. 2001. - №1. - С.57-60 .

7. Аксенова В.А. Влияние вакцинопрофилактики и химиопрофилактики на заболеваемость детей туберкулезом при напряженной эпидемической ситуации // Проблемы туберкулеза. 2002. - № 1. - С.12- 14.

8. Аксенова К.И., Овсянкина Е.С., Александрова Т.М. Методы контроля качества работы при массовой туберкулинодиагностике // Проблемы туберкулеза. 2002. - №2. - С.3-5.

9. Аксенова В.А., Мадасова В.Г. Опыт применения гепатопротекторов при лечении детей и подростков, больных туберкулезом // Лечащий врач. 2008. -№2. - С.86-90.

10. Аксенова В.А.: Научно практическая конференция «Выявление больных туберкулезом» // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2007. - №5. - С.44-50.

11. Аксенова В.А., Клевно Н.И., Барышникова Л.А., Долженко E.H. «Диаскинтест» при оценке активности туберкулеза у детей и подростков // Туберкулез и болезни легких. 2009. - № 10. - С. 13-16.

12. Аксютина Л.П. Диагностика ГГГИ у детей и подростков в условиях массовой вакцинации вакциной БЦЖ с учетом оценки миграционных функций фагоцитов: Диссертация . капд.мед.наук. М., 1991 - 151 с.

13. Аксютина Л.П. Факторный анализ состояния эпидемического и инфекционного процессов туберкулеза у детей // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006. - № 1. - С. 19-21.

14. Аксютина Л.П. Оценка эффективности иммунизации БЦЖ у детей с помощью факторного корреляционно- регрессионного анализа. Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006. - №3. - С.35-37.

15. Али Инсанов. Туберкулез. Руководство для врачей и студентов. -Москва, 2005.-560 с.

16. Асеев Д.Д., Коровин Ю.П., Тонитрова Н.С. Материалы о диагностической значимости гиперэргических туберкулиновых проб // Терапевтический архив. 1966. - Т.38, вып.8. — С.23-26.

17. Аутеншлюс А.И., Шкунов А.Н., Туманов Ю.В., Кузнецова Н.Б., Михайлова Е.С., Седова Ю.В., Огиренко А.П. Антитела к антигенам микобактерий у больных туберкулезом легких // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. - №11. - С. 37-40.

18. Баранов А.А., Марьяндышев А.О. Применение методов молекулярной биологии для исследования микобактерий туберкулеза // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2008. - №4. - С.3-7

19. Барри Р. Блума. Туберкулез. Патогенез, защита, контроль. Руководство. Пер. с англ. М., Медицина, 2002. - 677 с.

20. Бардисявичене И.М. Противотуберкулезные антитела и туберкулиновая чувствительность у вакцинированных БЦЖ и инфицированных детей: Автореф. дис. . канд.биол.наук -Алма Ата, 1991. -21с.

21. Бармипа Н.А., Бурухина Л.В., Шурыгин А.А., Арчакова Л.И. Роль ронколейкина в повышении эффективности комплексной терапии инфильтративного туберкулеза легких у подростков // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2009. - №5. - С.27-30

22. Барышникова JI.А., Сухов В.М., Мельник Л.Е. Туберкулиновая чувствительность у детей при выявлении туберкулеза впутригрудных лимфатических узлов // Проблемы туберкулеза 2001. — №1. - С.37-38.

23. Барышникова Л.А., Сухов Б.М., Мельник Л.Е. Динамика туберкулиновых реакций у детей с монотонной туберкулиновой чувствительностью на фоне лечения противотуберкулезными препаратами // Проблемы туберкулеза. -2002. — №1. — С.3-4.

24. Барышникова Л.А. Туберкулез у детей различного возраста: вакцинация, химиопрофилактика, особенности выявления, клинического течения // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2009. - №6. - С. 16-19.

25. Бирон М.Г. Стволовые клетки: неиспользуемые возможности фтизиатрии и пульмонологии (обзор) // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. -№4. - С. 3-5.

26. Блиндарь В.Н., Зубрихина Г.Н., Соловьева Е.А. Метод проточной цитометрии для определения субпопуляций лимфоцитов с применением отечественных мопоклональных антител // Клин.лаб. диагностика. 1994. -№2. - С.50-51.

27. Борисов С.Е., Селицкая Р.11. Научные исследования по отраслевой научно исследовательской программа «фтизиопульмонология» в 2001г. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2002. - №8. - С.31-35.

28. Борзенко A.C. Развитие и особенности течения первичной туберкулезной инфекции и основы формирования: Дисс . д-ра мед. наук. Волгоград., 1992.-250 с.

29. Борзенко A.C., Антонов Ю.В., Попкова Н.Л. Применение полиоксидопия в комплексном лечении больных туберкулезом легких // Иммунология. — 1999. № 2. - С.41-44.

30. Борис В.М., Рыбак Ю.К., Кузьминская А.Ф. Инфицированность детей и подростков в очагах туб.инфекции // Проблемы туберкулеза 1983. - №3. -С.8-10.

31. Борисов С.Е. Диагностика туберкулеза: возможности и пределы // Проблемы туберкулеза 2001. — №3. - С.5-10.

32. Борисова Н.К., Грачева Р.П., Заховаева E.H., Морозова H.A., Мягова Н.М. Выявление туберкулеза у детей из групп риска в условиях специализированного стационара // Проблемы туберкулеза. 1995. - №1. -С.8-10.

33. Борисова Н.К. Современные взгляды на туберкулез органов дыхания у детей и подростков // Российский педиатрический журнал. 1998. - №6. -С.44-46.

34. Бородулина Е. А., Бородулин Б. Е. Индивидуальная туберкулиновая диагностика прик — тестом // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2006. №3. - С. 33 - 34

35. Бородулина Е.А., Бородулин Б.Е. Дифференциальная диагностика поствакцинальной и инфекционной туберкулиновой аллергии у детей с атопическими заболеваниями // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2006. №1. — С.9 - 13.

36. Васильева O.A., Уразова О.И., Воронкова О.В., Хасанова P.P. Особенности иммупотоксического действия противотуберкулезных химиопрепаратов // Медицинская иммунология. 2007. - Т.9, № 2-3. - С.217-218.

37. Валиев P. LLL, Фаизов Т. X., Зайнуллип Л.И., Валиев Н. Р. Полимеразная цепная реакция в диагностике туберкулеза // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. - №3. - С. 25- 27.

38. Власенко С.Н., Мотанова Л.IT. Роль индивидуальной туберкулинодиагностики в формировании VI группы диспансерного учета // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. - №1 - С. 33-35

39. Васильева O.A., Уразова О.И., Серебрякова В.А., Новицкий В. В.,. Сгрелис А.К. с соавт. Оценка влияния противотуберкулезных препаратов на цитохимический статус лимфоцитов in vitro // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2008. - №3. - С.27-31.

40. Владимирова М.И., Елизарова Б.М. Клиническое течение туберкулезной инфекции у подростков // Проблемы туберкулеза. 1991. — №3. - С.25-27.

41. Воложин А.И., Субботин Ю.К. Адаптация и компенсация -универсальный биологический механизм приспособления // М.: Медицина. -1987.-c.176

42. Ганс Селье. На уровне целого организма // М.: «Наука». 1972. - 122 с.

43. Гергерт В.Я. Иммунология туберкулеза // Туберкулез сегодня: проблемы и перспективы. Москва, 2000. С. 18-21.

44. Гергерт В.Я., Русакова Л.И. Индивидуальные подходы к комплексному лечению распространенных туберкулезных процессов у подростков // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006. - №8. - С.33-35.

45. Гланц Стентон. Медико биологическая статистика. - М.: Практика. 1999.-459 с.

46. Грицова H.A. Влияние экологических факторов на состояние иммунологической реактивности детей, инфицированных МБТ // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. - №9. - С. 27 - 30.

47. Гнусарева H.A., Дусейнова Р.Б., Каральник Б.В., Омаров Т.О., Денисов Т.Г. Выявление аптигенсвязывающих лимфоцитов при диагностике туберкулеза // Проблемы туберкулеза. 2001. - №5. - С.41-42.

48. Гришко А.Н., Васильев A.B. Инфицированность МБТ детей из очагов туберкулезной инфекцией с различной степенью эпидемиологической опасности // Проблемы туберкулеза. 1995. -№5. - С. 14-17.

49. Грачева Р.П., Дыховичная В.А., Мартьянова Е.П., Мятова Н.И. Туберкулиновая реакция у детей, больных туберкулезом, при специфическом лечении и возникновении интеркуррентных заболеваний. // Проблемы туберкулеза. 1990. -№9. - С.31-32.

50. Горбунов A.B., Кочеткова Е.Я. Организация выявления больных туберкулезом в Москве // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. -№8.-С. 18-21.

51. Губкина М.Ф. Методы выявления и клинико рентгенологическая характеристика абациллярного туберкулеза у детей старшего возраста и подростков // Проблемы туберкулеза. — 2002. —№10. — С. 16—19.

52. Губкина М.Ф., Овсянкина Е.С., Баенский A.B. Ценность ИФА в диагностике и дифференциальной диагностике абациллярного туберкулеза у детей старшего возраста и подростков // Проблемы туберкулеза. 2002. -№12. -С. 16-18.

53. Губкина М.Ф., Овсянкина Е.С., Голышевская В.И., Черноусова JI.H. Особенности абациллярного туберкулеза у детей старшего возраста и подростков и лабораторные методы его диагностики // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. - № 1. - С.26-28

54. Губкина М.Ф., Овсянкина Е.С. Основные факторы риска развития туберкулеза у детей и подростков // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2005. -№1. -С.10- 13.

55. Губкина М.Ф., Петракова И.Ю., Перфильева A.B., Амансахатов Р.Б. Опыт применения дифференцированного подхода к лечению малых форм впутригрудного туберкулеза у детей // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2007. - №5. - С.23-26.

56. Губкина М.Ф., Газизова И.К., Овсянкина Е.С., Ершова Н.Г. Особенности туберкулиновой чувствительности у больных туберкулезом детей и подростков // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2007. - №6. - С.53-56.

57. Ильницкая Л.И. Состояние и современные подходы к улучшению фтизиопульмонологической помощи различным возрастным группам населения в условиях высокой заболеваемости туберкулезом Проблемы туберкулеза и болезней легких №5, 2007г. с. 12-14.

58. Гунтупова Л.Д., Борисов С. Е., Купавцева Е. А., Михайлова Л.П., Макарова О.В. Цитокиновый профиль при гранулематозных болезнях легких // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006. -№6. - С. 10-13.

59. Гусева Е.М., Ефимова Э.П., Степакина Т.Т., Чернышова JI.B. Туберкулиновая чувствительность у детей раннего и дошкольного возраста // Проблемы туберкулеза. 2001. - № 1. - С. 15-17.

60. Гусева Е.М., Дюканова М.Я., Горовенко Л.И., Камайдалова В.Б. Причины смерти детей от туберкулеза в современных условиях // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. - №9. - С. 31 - 32.

61. Гусейнов Г.К., Пахиева Х.Ю., Балашова H.A. Резервы повышения эффективности лечения туберкулеза легких у подростков // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006. - № 1. - С. 13-16.

62. Гучетль Е.В., Пономарева Л.П., Сокол Л.А. Значение определения противотуберкулезных антител методом иммуноферментного анализа в диагностике туберкулеза легких // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. - № 10. - С.21 -24.

63. Дантау А.П., Ефремов A.B., Бакаев В.В. Механизм эндогоксикоза при туберкулезе легких //Проблемы туберкулеза. 2001. - № 1. - С. 37-39.

64. Даренская С.Д., Макарова И.В., Владимирский М.А., Борисов С.Е., Емельянов М.Н., с соавт. Значение определения интерферона-у в диагностике туберкулезного экссудативного плеврита // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2008. - №2. - С.29-33

65. Долгушин И. И., Бухарин О.В. Нейтрофилы и гомеостаз. Екатеринбург: УрО РАН, 2001.—284с.

66. Дорожкова И.Р., Земскова З.С., Круду В.Н., Кочеткова Е.Я. Эндогенная реактивация туберкулеза как результат реверсии персистирующих L-форм микобактерий // Проблемы туберкулеза. 1995. -№ 3. - С.43-46.

67. Довгалюк И.Ф., Ватутина В.В., Кузьмина СЛ., Короленок О.Л. Клиническая и иммуногенетическая характеристика детей с локальными и множественными формами первичного туберкулеза // Проблемы туберкулеза. 1995. - №5. - С.24-27.

68. Довгалюк И.Ф., Нергачева В.В., Захарова О.П., Вербинская В.В. Тактика ведения детей с поражением внутригрудных лимфатических узлов в фазе кальцинации // Проблемы туберкулеза. 2001. - № 1. - С.20-22.

69. Довгалюк И.Ф., Скворцова Л.А., Овчинникова Ю.Э., Старшинова A.A. Патоморфоз и диагностика туберкулеза внутри грудных лимфатических узлов у детей // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. - № 1. - С.33 - 36.

70. Егорова И.Л., Кирчик О.Г1. Гормональный гомеостаз при экспериментальном туберкулезе легких // Проблемы туберкулеза. 1999. -№1. - С.38-39.

71. Езерский Р.Ф. Педиатрические аспекты скрыто протекающей туберкулезной инфекции // Педиатрия. 1995. - №6. - С.79-82.

72. Елуфимова В.Ф., Митинская Л.А., Юхименко И.В., Романова Р.Ю., Абрамова З.П., Демьяненко И.В. и др. Показатели иммунитета у детей,перенесших внутригрудной туберкулез // Проблемы туберкулеза. 2000. -№2. - С.23-25.

73. Елышн A.B. Послеоперационные рецидивы туберкулеза легких: факторы риска, хирургическое лечение: Автореф. . д-ра.мед.наук. — Спб., 2000. — с.37

74. Еремеев В.В., Майоров К. Б. Взаимодействие макрофаг — микобактерия в процессе реакции микроорганизма на иммунный ответ при туберкулезной инфекции // Проблемы туберкулеза. — 2002. №3., С.54-58.

75. Еремеев В.Я. Новая противотуберкулезная вакцина: мечта или реальность? // Проблемы туберкулеза. 2001. -№ 1. - С.54-57.

76. Ерохин В.В. Патоморфогенез туберкулеза // Туберкулез сегодня: проблемы и перспективы. Москва, - 2000. - С. 13-17.

77. Жаднов В.З., Кочеткова С.И., Репина Н.Б., Дюгаева О.Б., Попова К.К., Хозяинова Т.Н., Широкова H.A. Диагностическая значимость показателей иммунитета у детей с локальными формами первичного туберкулеза // Проблемы туберкулеза. 2001. - № 1. - С.42-44.

78. Железникова Г.Ф. Инфекция и иммунитет: стратегия обеих сторон // Медицинская иммунология. 2006. - Т.8, № 5-6. - С.597-614.

79. Желнова Д.А., Фатыхова Р.Х. Анализ первичного инфицирования и инфицированности туберкулезом детей в туберкулезных очагах // Проблемы туберкулеза. 1996. - №4. - С.6-7.

80. Животовский Б.Г., Винник JI.A. Реакция «воспламенения» в поствакцинальном келлоидном рубце // Проблемы туберкулеза и болезней органов дыхания. 2005. - №1. - С.32 - 35.

81. Золотарева H.A. Особенности туберкулеза у детей пубертатного возраста: Автореф. дис. . канд.мед.наук, М., 2002- с.29.

82. Иммунодефицитные состояния //Под ред. проф.В.С. Смирнова и проф. И.С. Фрейдлин. С-Петербург: «Фолиант». 2000. 557с.

83. Иммунология инфекционного процесса. Руководство для врачей. // Под ред. Покровского В.И., Гордиенко С.П., Литвинова В.И., М. 1994. 305с

84. Каминская Г.О., Абдулаев Р.Ю. Некоторые метаболические характеристики циркулирующих фагоцитов у больных с разными вариантами течения туберкулеза легких // Проблемы туберкулеза. — 2002. №3. - С.38-41.

85. Каминская Г.О., Абдуллаев Р.Ю. Изменения уровней оксида азота в мононуклеарах и нейтрофилах крови у больных с разным течением туберкулеза легких // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. - №6. - С.3-11.

86. Каминская Г.О., Попов Е.В., Романов В.В. Сопоставление системных проявлений воспаления при торпидпо протекающем туберкулезе легких и саркоидозе органов дыхания // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2008. — №2. — С.25-29.

87. Камышан И.С., Маме А.Н., Степанов П.И. Возможности экспрессных методов диагностики туберкулеза почек // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006. - №9. - С.39-43.

88. Карзакова Л.М., Мохирева Л.В., Елешсина Ж.В., Сусликова В.Л. Особенности клинико иммунологической манифестации инфильтративного туберкулеза в условиях естественного дефицита цинка // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2005. - №6. - С.36 - 38.

89. Карпов A.B. Возможности иммунохромато1рафического метода выявления туберкулеза // Проблемы туберкулеза. 2000. - №6. - С.31-32.

90. Келина Т.И. Роль нейроэндокринных взаимоотношений в формировании иммунной реактивности у часто и длительно болеющих детей // Педиатрия. -1995.-№6.-С.

91. Кибрик Б.С., Маковей Ю.В. Некоторые особенности выявления туберкулеза органов дыхания // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2004.-№11.-С.45-46.

92. Кибрик Б.С., Таххаи Абдураззак, Баранов A.A., Абайтова Н.Е. Некоторые показатели клеточного иммунитета у больных прогрессирующим деструктивным туберкулезом легких // Медицинская иммунология. 2007. -Т.9, № 2-3. - С.229-236.

93. Кисина Т.Е., Фрейдлин И.С., Кноринг Б.Е., Бачек Т.С., Елькин A.B. Особенность специфического иммунного ответа у отдельных больных фиброзно кавернозным туберкулезом легких // Медицинская иммунология. - 2006. - Т.8, № 5-6. - С.501-510.

94. Кислицына H.A., Вертячих М.Г., Нарышева З.Д., Нискунова H.H., Андрианова PJL, Руденская Т.М. Особенности туберкулезной аллергии при легочном туберкулезе у детей // Педиатрия. 1989. - №12. - С.88.

95. Киселев В. И., Северин Е. С, Перелъман М. И., Пальцев М. А. Новые биотехнологические решения в диагностике и профилактике туберкулезной инфекции // Вестн. НИИ молекул, мед. 2005. - Вып. 5. — С. 37—45.

96. Киселев В.И., Барановский П.М., Рудых И.В., Шустер A.M., с соавт. Клинические исследования нового кожного теста "Диаскинтест" для диагностики туберкулеза // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2009. -№2 - С. 11-16.

97. Клиническая иммунология // Под ред. A.B. Караулова. М.: Мед. информационное агентство, 1999. - 604с.

98. Клочкова Л.В., Король О.И. Выявление инфицирования МБТ детей с бронхолегочной патологией и оценка его влияния на характер течения заболевания // Проблемы туберкулеза. 1995. -№5. - С. 37-39.

99. Кноринг Б.Е., Рыбалко В.В., Сахарова И.Я., Кичко М.Г., Логинова Г.П. Иммунологические критерии дифференциальной диагностики заболеваний легких // Проблемы туберкулеза. 1994. - №6. - С.38-41.

100. Кноринг Б.Е., Кориетова Н.В., Митина О.Ф. Серологическое исследование крови и спинно-мозговой жидкости у больных туберкулезом мозговых оболочек // Проблемы туберкулеза. 1991. - №10. - С.67-69.

101. Кноринг Б.Е. с соавт. Определение состояния иммунитета и уровней цитокинов для оценки течения туберкулеза легких // Пособие для врачей. СПб., 1998.

102. Кноринг Б.Е., Елькин A.B., Смирнов М.Н., Сахарова И.Я., Басек Т.С., Журавлев В.Ю. Иммунокоррекция ронколейкином при туберкулезе легких // Проблемы туберкулеза. 1999. -№5. - С.26-29.

103. Коваленко К.Н., Довгалюк И.Ф. Актуальные вопросы фтизиопедиатрии // Проблемы туберкулеза. 1995. -№5. - С. 19-21.

104. Козлова О.Ф. Атопический дерматит у детей раннего и дошкольного возраста и его влияние на туберкулиновую чувствительность: Автореф. дис.капд.мед.наук. Е-бург, 2005.

105. Копылова И.Ф., Шавелькина И.И. Особенности диссеминированных форм туберкулеза у детей // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. - №1. - С.28-30.

106. Копылова И.Ф. Нарышкова З.Д., Лелюх И.А., Тимощук O.A. Значение полимеразной цепной реакции для выявления причин субфебрилитета у детей и подростков // Проблемы туберкулеза. 2001. - №1. - С.44-46.

107. Корецкая Н.М. Факторы риска развития туберкулеза, особенности его выявления и течения // Проблемы туберкулеза. — 2002. №8,- С.7-9.

108. Король О.И. Туберкулез и экология // Проблемы туберкулеза. 1997. -№4. - С.58-60.

109. Космиади Г.А., Ульрих С.Т., Йорг С. Формирование третичного лимфоидного органа в легком больных туберкулезом // Мед.иммунология. -2007. Т.9 №2-3. - С.217-218.

110. Костина З.И., Бражсшсо И.А., Герасимова Е.В. и др. Клинико -иммунологическая характеристика и особенности лечения больных с рецидивирующим формами саркоидоза органов дыхания // Иммунология. -2001.-№3.-С. 37-42.

111. Костормина В.П., Когосова A.C., Загоруйко H.A., Пекуровский Е.М. Состояние системы иммунитета у детей школьного возраста из очагов туберкулезной инфекций // Проблемы туберкулеза: 1989. - №9. - С.25-28.

112. Краснов В.А., Зенков Н.К., Колпаков А.Р., Меньшикова Е.Б. Активированные кислородные метаболиты при туберкулезе // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. - №9. - С. 3 - 6.

113. Кратуле Р.В., Кузапе М.К., Медне H.A. Впервые выявленный туберкулез у подростков. // Сборник «Актуальные вопросы профилактики и раннего выявления туберкулеза у подростков», 26-27 окт. 88г., Москва. - 1989. -С.76-77.

114. Кубышева Н.И., Постникова Л.Б., Преснякова Н.П., Евстегнеева И.В., Новиков В.В., Караулов A.B. Содержание растворимых CD25, CD38 антигенов в биосредах больных обструктивной болезнью легких // Иммунология. 2009. - Т.ЗО №4. - С.217-219.

115. Кучеров А.Л. Туберкулез среди социально отягощенных групп населения // Проблемы туберкулеза. 1990. - №6. - С.20 - 23.

116. Лазарева Я.В. Компьютерная томография легких и средостения у детей с риском заболевания туберкулезом // Проблемы туберкулеза. 2001. - № 1. -С. 17-20.

117. Лазарева Я.В., Корякин В.А. Интерстициальный (лимфогенный) диеееминированный туберкулез легких: диагностические возможности компьютерной томографии // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2005. — №3. — С.20-25.

118. Лебедева Л.В. IIIA группа диспансерного учета детей и подростков и ее эпидемическое значение // Проблемы туберкулеза и болезней легких. — 2004. №9. - С. 14 - 16.

119. Левашов Ю.Н., Шеремет A.B., Гришко А.Н. Туберкулез в Северно-Западном Федеральном округе (2000 2004гг.) // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2005. -№11.- С.З - 6.

120. Лебедева Л. В., Грачева С. Г. Чувствительность к туберкулину и инфицированность микобактериями туберкулеза у детей // Проблемы туберкулеза. — 2007. — № 1. — С.

121. Легеза С. М., Перфильев А. В. Лучевая диагностика у детей и подростков, больных туберкулезом органов дыхания, в предоперационном периоде // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2009. - №5. - С.34-35.

122. Лиманская О.Ю. Видоспецифическая детекция микобактерий туберкулезного комплекса // Туберкулез и болезни легких. 2009. - №10. -С.49-55.

123. Лечение детей и подростков с латентной туберкулезной инфекцией М.: 2009. 32с

124. Литвинов В.И. Проблемы туберкулеза в мегаполисе // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. - №8. - С. 3 - 5.

125. Литвицкий П.Ф., Синельникова Т.Г. Врожденный иммунитет: механизмы реализации и паюлогические синдромы. Часть 3// Вопросы современной педиатрии. 2009. - Том 8, №4. - С.54-63.

126. Литвицкий П.Ф., Синельникова Т.Г. Врожденный иммунитет: механизмы реализации и патологические синдромы // Вопросы современной педиатрии. -2009. Том 8, №4. - С.52-59.

127. Лугинова Е.Ф., Аксенова В.А. Иммунобиологические нарушения у детей при инфицировании лекарственно устойчивыми штаммами микобактерий туберкулеза и метод их коррекции // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2007. - №6. - С.49-53.

128. Макарова У.Е. Клинико морфологическая характеристика туберкулеза периферических лимфатических узлов // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2008. - № 1. - С. 17-20.

129. Макинский А. И., Борисов С. Е., Петрова Л. Ю. Антимикробная активность фагоцитов крови у больных туберкулезом и саркоидозом органов дыхания // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. - № 9. - С. 4245.

130. Максимова Н.М. О гиперергической чувствительности к туберкулину детей и подростков // Проблемы туберкулеза. 1983. - №9. — С. 13-15.

131. Махаматов K.M., Крылов В.И. Мембранозависимые эффекты при первичных формах туберкулеза органов дыхания // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. -№11. - С. 16 - 18.

132. Мейснер А.Ф., Овсянкина Е.С., Стахеева Л.Б. Туберкулинодиагностика у детей. Скрытая (латентная) туберкулезная инфекция? // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2008. - №6. - С.29-32.

133. Мейснер А.Ф., Ростовцев С.А., Стахеева Л.Б. Маркетинг как эффективный инструмент преодоления системных проблем в организации противотуберкулезной помощи детскому населению // Проблемы туберкулеза и болезней легких. — 2009. №6. - С.7-13.

134. Мельник Б.Е., Кахана М.С. Медико-биологические формы стресса // Кишинев: «ШТИИНЦА». 1981. - с. 174.

135. Миллер Ф.Дж.У. «Туберкулез у детей», М. «Медицина», 1984 - с.296

136. Митинская Л.А., Чугаев Ю.П. Диагностика туберкулеза органов дыхания у детей раннего возраста // Педиатрия. 1990. - №4. - С.65-67.

137. Митинская Л. А., Куфакова Г. А. Факторы риска первичного инфицирования туберкулезом детей и подростков // Проблемы туберкулеза. -1990. № 9. - С. 17-19.

138. Митинская Л. А. Раннее выявление туберкулезной инфекции и диагностика клинических форм туберкулеза у детей // Российский медицинский журнал. 1996. - №3. - С.46-49.

139. Митинская Л.А., Елуфимова В.Ф., Юхименко Н.В., Демешко Н.Д., Алтынова М.П., Куфакова Г.А. Выявление туберкулеза у детей из новых групп риска и эффективность химиопрофилактики // Проблемы туберкулеза. -1996. № 6. - С.33-35.

140. Митинская Л. А. Туберкулинодиагностика (лекция) / / Проблемы туберкулеза. 1998. - № 3. - С. 76-77.

141. Митинская Л.А., Елуфимова В.Ф., Юхименко Н.В., с соавт. Диагностика скрытой активности первичного внутригрудного туберкулеза органов дыхания в фазе кальцинации у детей // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2004. -№1. —С.16-19.

142. Михалева Л.В. Соматическая патология у инфицированных и больных туберкулезом детей // Проблемы туберкулеза. 1991. - №1. - С.67-68.

143. Мишин В.Ю., Павлюк А.С., Заречнова Н.В., Ульянова Т.Ю., Али М.О., Ковал ьчук Л.В. Система интерлейкииов и активность энергетических ферментов лимфоцитов у впервые выявленных больных туберкулезом легких // Проблемы туберкулеза. 1988. - №6. - С.55 -58.

144. Мишин В.Ю. Роль лимфоцитов и кортикостероидов в патогенезе казеозной пневмонии \\ Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. -№7. - С.21-24

145. Мишин В. Ю., Жестовских С. Н. Особенности диагностики рецидивов туберкулеза органов дыхания // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2005. №5. — С.39-42.

146. Мотанова Л. П., Коновал О. Ф., Кузнецов Е. А., Русских IT.IO. Выявление туберкулеза у детей и подростков в приморском крае // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. - № 1. - С. 13-15.

147. Мотанова Л.Н., Власенко С.Н. Эпидемиология туберкулеза и современные подходы к усовершенствованию противотуберкулезных мероприятий среди подростков // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2008. -№4. С. 17-21.

148. Мордовская Л.И. Комплексное профилактическое лечение впервые инфицированных туберкулезом детей: Автореф. дис. . канд.мед.наук, Москва, 2000. С. 19

149. Мордовская Л.И., Аксенова В.А., Гаврильева С.С. Дифференциальный подход к профилактическому лечению детей // Проблемы туберкулеза. 2001. —№2. - С. 14-17.

150. Мордовская Л.И., Владимирский М.А., Аксенова В.А. с соавт. Значение антиген индуцированной продукции интерферона-у in vitro при лечениитуберкулеза легких у подростков // Иммунология. 2009. - Т.30 №4. - С.220-223.

151. Кашуба Е.В. Адаптационно компенсаторные иммунные реакции у детей при хроническом описторхозе, первичной туберкулезной инфекции и их сочетанном течении: Автореф. дис.д-ра мед.наук. - Тюмень. - 2004. -С.46

152. Мохначевская А.И., Аксенова В.А. Факторы риска заболевания туберкулезом органов дыхания у детей с хроническими неспецифическими заболеваниями легких // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006. -№1. - С.6 -9.

153. Мыколышин Л.И. Впервые выявленный туберкулез органов дыхания в фазе обратного развития у детей // Проблемы туберкулеза. 2001. - №1. — С. 22-24.

154. Надеев А.П., Шкурупий В.А., Позднякова C.B. Влияние состояние стресса на систему мононуклеарных фагоцитов и структурную организацию паренхимы печени при вакцинном гранулематозном воспалении // Проблемы туберкулеза. — 2002. № 5. — С. 46-48.

155. Наследникова И.О., Уразова О.И., Новицкий В.В., Стрелис А.К. с соавт. Полиморфизм генов IL-2 и TL-4 при инфильтративном туберкулезе легких // Иммунология. 2009. - Т.30 №2. - С.88-92.

156. Нечаев В.И., Крылов В.В., Хованов A.B., Лебедев В.М., Бакуленков М.Н. Эпидемическая ситуация по туберкулезу в Тверской области // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. - №9. - С. 18-19.

157. Нечаева О.Б., Аренский В.А. Эффективность прививок против туберкулеза // Проблемы туберкулеза. 2001. - № 1. - С. 13-14.

158. Нечаева О. Б., Скачкова Е. И Фиброзно-кавернозный туберкулез легких в Свердловской области // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. -№9.-С. 22-25.

159. Нечаева О.Б., Попкова Г.Г., Скачкова Е.И., Подымова A.C. Туберкулез у детей Свердловской области // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2005. №1. С. 16-19.

160. Нефедов В.Б., Попова Л.А., Шергина Е.А. Функция легких у больных очаговым туберкулезом легких // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2008. — №3. — С.23-27.

161. Нижегородова Д.В., Зафранская М.М., yô- Т-лимфоциты: общая характеристика, субпопуляционный состав, биороль и функциональные особенности // Медицинская иммунология. 2009. - T.I1, № 2-3. - С. 115-130.

162. Нишева Е.С., Кириллов М.А., Арутюнян И.В., Каплин H.H., с соавт. Исследование механизмов хронического воспаления при аллергических заболеваниях у детей: центральная роль моноцитов\макрофагов // Педиатрия. -2001. -№5.-С.9-14.

163. Новицкий В. В., Стрелис А. К., Уразова О. И., Лукьянова Т. А., с соавт. Цитогенетический статус лимфоцитов периферической крови при туберкулезе легких до лечения па фоне химиотерапии // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. - №5. - С.43-46.

164. Новожилова И.А. Микобактериозы: прошлое, настоящее и будущее // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. - №9. — С.З - 7.

165. Носкова О.M., Лозовская М.Э., Король О.И., Шеремет A.B., Боброва Ю.А., Степанов Г.А. Методы выявления и характеристика клинических проявлений туберкулезной инфекции у детей и подростков. // Проблемы туберкулеза. 1995. - №5. - С.22-24.

166. Овсянкина Е.С., Куфакова Г.А. Туберкулез у детей и подростков как социальная проблема. // Проблемы туберкулеза. 1996. - №6. - С.36-37.

167. Овсянкина Е.С., Заховаева E.H., Куфакова Г.А., Касимцева О.В., Стахеева Л.Б. Противотуберкулезная помощь детям и подросткам из групп риска по туберкулезу // Проблемы туберкулеза. 2001. - №1. - С.9-12.

168. Овсянкина Е.С., Касимцева О.В., Васильева И.А. Эффективность превентивной химиотерапии у детей и подростков из очагов бактериовыделения туберкулезной инфекции // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006. - №1. - С.З - 6.

169. Овсянкина Е.С., Губкина М.Ф., Кобулашвили М.Г., Панова Л.В. Химиотерапия туберкулеза у детей и подростков: проблемы и пути их решения // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006. - № 8. - С.26-29.

170. Овчинникова Ю.Э., Иванова Л.А., Довгалюк И.Ф., Титаренко О.Т. Принципы диагностики начальных и маловыраженных проявлений туберкулезной инфекции у детей // Проблемы туберкулеза. 2002. - №1. - С. 19-21.

171. Одинец B.C., Иоффе Л.А., Кикоть O.K. Влияние миграционных процессов на эпидемиологию туберкулеза в Ставропольском крае // Проблемы туберкулеза. 1997. - №1. - С.33 - 34.

172. Онищенко Г.Г. Влияние факторов внешней среды на здоровье человека // Иммунология. 2006. - т.27 №6. - С.352-356.

173. Осипов С.Т., Еремеев В.В. Методы определения циркулирующих иммунных комплексов // Лаб. дело. 1983. -№11.- С.З - 7.

174. Павлова М.В., Иванова А.И., Потекуп Т.Б. Течение туберкулеза легких у подростков // Проблемы туберкулеза. 1994. - №1. - С. 15-16.

175. Павлова М.В., Иванова Л.А., Титаренко О.Т., Дьякова М.Е., Характеристика эндогенной интоксикации у больных туберкулезом подростков // Проблемы туберкулеза. 2002. — №9. - С.22 - 25.

176. Павлова М.В., Скворцова Л.А., Кондакова М.Н., Ковалева Р. Г. Роль комплексного генетического прогноза в лечении и профилактике туберкулеза органов дыхания у подростков // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2004. №11. - С.47-50.

177. Павлова М.В., Скворцова Л.А., Кондакова М.П., Ковалева Р. Г. Иммунокоррекция лейкинфероном при туберкулезе легких // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. -№11.- С.30-33.

178. Панова И.Е., Тарасова Л.Н., Теплова С.И., Варнавская Н.Г. Иммунологические аспекты патогенеза туберкулезного увеита // Проблемы туберкулеза. 1997. - №4. - С.51-53.

179. Панова Л.В., Овсянкина Е.С. Лечение и исходы туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью МБТ у детей и подростков // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2007. - №5. - С.20-22.

180. Петровская С. П., Рубакова Э. И., Апт А. С., Кондратьева Т. К. Индукция иммунного ответа к микобактериальным антигенам с помощью дендритных клеток // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. - №8. - С.61-63.

181. Перельман М.И., Корякин В.А. Протопопова Н.М. Туберкулез: Учебник. М.: Медицина, 2004.

182. Пичугина J1.B., Пинегин Б.В. Внутриклеточные цитокины: проблемы детекции и клиническое значение // Иммунология. 2008. - Т.29 №1. - С.55-63.

183. Платонова И.А., Иванов Т.А., Писаренко Е.И., Пурская М.Б., с соавт. Комплексное влияние химио и озонотерапии на иммунный статус больных деструктивным туберкулезом легких // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2008. - №2. - С.20-23.

184. Поблинкова Е.Ю. Формирование противотуберкулезного иммунитета у детей в зависимости от социальных, генетических, экологических факторов: Автореф. дис. . каид.мед.наук, Моск. НИИ. Москва, 1993. -23с.

185. Поддубная JI.B. Вакцинация БЦЖ и ее эффективность у детей // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006. - № 1. - С. 13-16.

186. Позднякова А. С. Особенности клиники туберкулеза органов дыхания у детей в современных радиоэкологических условиях и профилактика заболевания: Автореф. дис. . каид.мед.наук, -Москва, 1999. -29с.

187. Покровский В.И., Инфекционные болезни. Новые проблемы // Тер.архив. -2008,-№8.-С. 43-45.

188. Потапова Т.С., Хрутиков B.C., Демидова Н.В. и д. Изучение поглотительной способности нейтрофилов крови с использованием частиц латекса // Проблемы гематологии 1977. - №9. - С.58-59.

189. Приказ Министерства здравоохранения РФ №109 от 21.03.03 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации». М.: 2003.

190. Русакова Л .И. Остропрогрессирующие формы легочного туберкулеза у подростков // Проблемы туберкулеза. 2001. - № 1. - С.31 -33.

191. Русакова Л.И., Добкин В.Г., Овсянкина Е.С. Эффективность использования надвенного лазерного облучения крови в лечении распространенного туберкулеза легких у подростков // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2002. - №8. - С. 16-18.

192. Рослин С.М., Герасимова Т.Г. Иммунологическая характеристика гиперергической реакции на туберкулин // Проблемы туберкулеза. 1984. -№1. - С.12-14.

193. Романенко В.Ф. Генетическая обусловленность адаптивной изменчивости микобактерий туберкулеза // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006. - №9. - С. 33- 35.

194. Саарян М.Д., Стамболцян Е.П., Геворкян А.П. Клипико -эпидемиологическая характеристика туберкулеза у детей и подростков в Армении // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. - №2. - С.7- 9.

195. Савоненкова Л.Н., Арямкина О Л. Клинико патогенетические аспекты туберкулеза органов пищеварения // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2005. - №6. - С.42 - 45.

196. Сазыкин В.Л., Сон И.М. Комплексная оценка эпидемической ситуации по туберкулезу в России // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. -№10. - С.65 - 69.

197. Сазыкин В.Л. Система отбора показателей для характеристики эпидемической ситуации по туберкулезу и качества противотуберкулезной работы // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006. - №4. - С. 54 - 59.

198. Салина Т.Ю., Морозова Т.И. Интерферон-у и 1^0-антитела к М.ТиЬегсик^Б в сыворотке крови больных активным туберкулезом легких // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. - №11. -С. 43-45.

199. Салина Т.Ю, Морозова Т.И. Продукция интерферона-у мононуклеарпыми клетками крови больных при разных типах течениятуберкулёзного процесса // Проблемы туберкулеза и болезней легких. — 2004. -№10.-С. 19-21.

200. Салина Т.Ю., Морозова Т.И. Диагностическое значение интерферона-у в сыворотке больных туберкулезом и онкологическими заболеваниями легких // Туберкулез и болезни легких. 2009. - №8. - С.22-24.

201. Сотниченко С.А. Клинические аспекты ВИЧ ассоциированного туберкулеза // Фундаментальные исследования. - 2006 . - №5. - С.25-28.

202. Сахарова Е.А., Бекежанова М.Б. Группы повышенного риска заболевания туберкулезом среди детей // Проблемы туберкулеза. — 1985. — №1. С. 12 — 14.

203. Сахарова И.Я., Ариэль Б.М., Скворцова Л.А., Кноринг Б.Е., с соавт. Показатели иммунитета и биологические свойства микобактерий при инфильтративном туберкулезе легких // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. -№1,- С. 14-17.

204. Сафарян М. Д., Стамболцян Е. П., Геворкян А. П. Клинико-эпидемиологическая характеристика туберкулеза у детей и подростков в Армении // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. - №12. - С.7-9.

205. Сахно Л.В. Тихонова М.А., Курганова Е.В., Шевела Е.Я., с соавт. Т-клеточная анергия в патогенезе иммунной недостаточности при туберкулезе легких // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. — №11. — С.23-28.

206. Сахно Л.В., Распай Ж.М., Тихонова М.А., Никонов С.Д., с соавт. Дефект антигенпрезентирующих клеток у больных туберкулезом легких // Медицинская иммунология. 2009. - Т.II, № 2-3. - С.245-254.

207. Сахно Л.В., Леплина О.Ю., Распай Ж.М., Курганова Е.В., Гилева И.П. с соавт. Функциональные свойства TNF-a индуцированных дендритных клеток у больных туберкулезом легких // Медицинская иммунология. - 2008. -Т.10,№ 2-3.-С.151-158.

208. Сахно Л.В., Тихонова М.Н., Кожевников B.C., Сенюков В.В., Пронкина Н.В. с соавт. Фенотип и функциональная характеристика моноцитов убольных туберкулезом легких // Медицинская иммунология. 2005. - Т.7,№1. - С.49-56.

209. Севостьянова Т.А. Клинико иммунологическая характеристика начальных проявлений туберкулезной инфекции у детей из групп «повышенного риска» по заболеванию туберкулезом: Автореф.дис. . канд.мед.наук, - Москва, 1994. - 29с.

210. Серебрякова В.А., Васильева O.A., Уразова О.И., с соавт. Пролиферативный и секреторный ответ мононуклеарных лейкоцитов на комбинированное воздействие этамбутола и микобактериальные антигены // Медицинская иммунология. -2009. -Т.И, № 2-3. С. 153-160.

211. Сизякина Л.П., Андреева И.И., Чумакова Е.А., Соколова Ю.В., Бадалянц Э.Е., Мельникова М.О. Возможность альфа интерферонотерапии в лечении иммуноопосредованных воспалительных заболеваний у детей // Лечащий врач. - 2008. - №5. - С.88-91.

212. Сиренко И.А., Марченко О. Ю. Иммунологическая реактивность у подростков в раннем периоде туберкулезной инфекции. // Сборник «Актуальные вопросы профилактики и раннего выявления туберкулеза у подростков», 26-27 окт. 88г., Москва. 1989. - С.68-72.

213. Сиренко И.А., Марченко О.Ю. Иммунологическая реактивность при химиопрофилактике у подростков с виражем туберкулиновых проб // Проблемы туберкулеза. -1991. №2. - С.20-22.

214. Сиренко И.А., Марченко О.Ю., Пилипенко О.Н. Клиническая, иммунологическая и психическая характеристика начального периода инфицирования туберкулезом у подростков. // Проблемы туберкулеза. -1998.№6. С. 16-18.

215. Сиренко И.А. Иммунологическая реактивность у подростков с различными проявлениями туберкулезной инфекции // Проблемы туберкулеза. -2001. №1. - С.З 8-41.

216. Сиренко И. А, Подопригора Н. М., Марченко О. Ю., Шматько С.А. Инфицированность туберкулезом детей и характер туберкулиновой чувствительности у инфицированных // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2004. ~№3. С. 13-14

217. Сиренко И.А., Подопригора Н.М., Марченко О.Ю., Шматько С.А. Значимость групп риска в детской фтизиатрии // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006. -№9. - С. 31-33.

218. Скворцова Л.А., Кондакова М.Н., Павлова М.В. Клиническое течение лекарственно устойчивого туберкулеза у подростков // Педиатрия. - 2004. -№1. - С.45-48.

219. Скляров С.Д. Особенности фагоцитарной реакции нейтрофилов у здоровых и больных острым бронхитом детей с разной чувствительностью к туберкулину // Проблемы туберкулеза. 1990. -№6. - С.46-48.

220. Слабнов Ю.Д., Визель A.A., Черепнев Г.В., Фирсов О.В., Сабирова Л.А. Применение системного иммуномодулятора ксимеона при деструктивных формах туберкулеза легких // Проблемы туберкулеза. 2000. - №3. - С.28-31.

221. Стаханов В.А., Васильев H.A., Леви Д.Т., Рухамина МЛ. Противотуберкулезные антитела у больных туберкулезом легких в процессе химиотерапии // Проблемы туберкулеза. 2001. -№5.-С.48-50.

222. Стаханов В.А. Иммунодиагностика и иммунопрофилактика у больных туберкулезом легких: Лвтореф. дис. . д-ра.мед.наук, Москва, Рос. гос. мед.университет, 2000. -36с.

223. Стаханов В.А. Клиническое значение иммунологических методов исследования при туберкулезе // Российский медицинский журнал. 2001. -№2. - С.48-50.

224. ТБ\ВИЧ. Клиническое руководство, второе издание, ВОЗ. // Женева. -2006. с.224.

225. Ткаченко Т.Е., Хамбуров Х.Д., Ткаченко H.A. Выраженность клинических признаков туберкулезного процесса у впервые выявленных больных // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006. - №9. - С. 3539.

226. Тотолян A.A., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы. Том I—II. -СПб.: «Наука», 1999. 230 с.254а Тотолян A.A., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы. Том III-V. -Спб.: «Наука», 1999,- 390 с.

227. Тюлькова Т.Е. Чугаев Ю.П., Кашуба Э.А. Иммунологические особенности туберкулезной инфекции на разных этапах ее развития. -Тюмень: ООО «Сити-пресс». 2008. - 60с.

228. Тхабисимова И.К. Первичное инфицирование и инфицированность микобактериями туберкулеза детей и подростков из семейных очагов туберкулезной инфекции // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. -№1. - С. 11-13.

229. Удайдуллаев A.M., Казаков К.С., Черник Р.Б., Саидова Ш.М. Генетические маркеры в оценке тяжести течения туберкулеза легких // Пульмонология. —2000. № 1. - С.28-31.

230. Удайдуллаев A.M., Ташпулатова Ф.К. Оценка неспецифической реактивности организма по адаптационным реакциям у больных с деструктивным туберкулезом легких Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2008. - №6. - С. 18-21.

231. Унганова JT.C., Гордина A.B., Аксенова В.А. Экссудативный плеврит туберкулезной этиологии у детей и подростков России по данным регистра впервые выявленных больных туберкулезом // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. - №1. - С.3-5.

232. Урсов И.Г., Краснов В.А., Новикова Н.М., Мурашкина Г.С. Реакции гиперчувствительиости замедленного типа у больных туберкулезом в условиях спада и пандемии // Проблемы туберкулеза. 2000. -№4. - С.3-5.

233. Федотова Т.А., Михайленко A.A., Сергеева С.З. Основные аспекты формирования хронической иммунной недостаточности и\или иммунопатологии в детском и подростковом возрасте // Медицинская иммунология. 2006. - Т.8, № 1. - С. 101 -108.

234. Филиппов A.B., Овсянкина Е.С., Денисова JT.C., Стахеева Л.Б. Сравнительный анализ заболеваемости туберкулезом детей и подростков в

235. Москве и Пензенской области // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2008. -№1. С.6-11.

236. Фирсова В.А., Овсянкина Е.С., Яцкова Т.В. Факторы риска и их значение в развитии распространенных форм туберкулеза у подростков // Проблемы туберкулеза. 1995. - №6. - С.12-15.

237. Фирсова В.А., Русакова Л.И., Григорьева З.П. с соавт. Подходы к комплексной терапии туберкулеза легких у подростков, выделяющих устойчивые к химиопрепаратам микобактерии туберкулеза // Проблемы туберкулеза. 2001. - № 1. - С.28-31.

238. Флетчер И.И., Жебуртович Н.В. Новые подходы к диагностике и профилактике детского туберкулеза // Проблемы туберкулеза. 2002. - №4. -С.3-5.

239. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины Пер. с англ. под ред. Бащинского С.Е., Варшавского С.Ю. М: Медиа Сфера. 1998 г. - 352 с.

240. Хадеева П.В., Михалева Л.В., Морозов Ю.А. Иммунопрофилактика туберкулеза вакциной БЦЖ у детей из контакта и из неустановленного контакта // Проблемы туберкулеза и болезней органов дыхания. 2005. - №1. -С.29-32.

241. Хасанова P.P., Уразова О.И., Воронкова О.В., Васильева с соавт. Изменения субпопуляционного состава лимфоцитов у больных туберкулезом легких // Медицинская иммунология. 2007. - T.II, № 2-3. - С.252-261.

242. Хасанова P.P., Воронкова О. В., Уразова О. И., Новицкий В. В., Сгрелис А.К., с соавт. Роль цитокинов в модуляции субпопуляционного состава лимфоцитов крови у больных туберкулезом легких // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2008. -№3. - С.31-35

243. Хасанова P.P., Воронкова О.В., Уразова О.И., Новицкий В.В., Стрелис А.К. с соавт. Реактивность лимфоцитов крови при туберкулезе легких // Медицинская иммунология. 2009. - T.II, № 1. - С.35-40.

244. Хегай JI.H. Патоморфологическая оценка динамики туберкулеза в Ташкенте // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. - №9. - С. 16 -18.

245. Ходзицкая В.К. Значение некоторых факторов при оценке туберкулиновой аллергии у детей в раннем периоде первичной туберкулезной инфекции // Проблемы туберкулеза. 1991. - №3. - С.23-25.

246. Хонкина H.A., Никонов С.Д., Шпилевский C.B., Леплина О.Ю., с соавт. Особенности иммунитета у больных с различными формами туберкулеза легких // Проблемы туберкулеза. -2000. —№ 1. С. 12-13.

247. Хрулева Т.С., Ильичева Е.Ю., Кучеров А.Л. Влияние системы активного выявления больных туберкулезом на эффективность их лечения и эпидемиологические показатели // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. -№1. - С. 19-22.

248. Хубаева Н.Г. Методы анализа и прогнозирование ряда показателей при туберкулезе // Проблемы туберкулеза. 2001. - №6. - С.30-33.

249. Худзик Л.Б., Салина Т.Ю., Перолина Л.Е. Иммунотерапия туберкулеза органов дыхания // Проблемы туберкулеза. 2001. - №5. - С.25-28.

250. Чарыкова Г.П, Долматова И.А. Туберкулинодиагностика. Учебное пособие для врачей. // Под ред. Чугаева Ю.П., Екатеринбург, 2000. -20с.

251. Чеботарева А. А. Причины развития и пути выявления локальных форм первичного туберкулеза у детей в условиях района с высокой заболеваемостью взрослого населения // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2008. - №1. - С.3-6.

252. Чеботарева A.A., Чеботарева Т.В., Облогина Л.И., Косинова A.M., Пермякова В.М. Методы выявления и клиническая характеристика внелегочного туберкулеза у детей из групп риска // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2008. - №4. - С.11 - 17.

253. Черноусова Л.Н., Смирнова Т.Г., Андреевская С.Н., Афанасьева Е.Г., Тимофеева A.B. Уровень цитокииов при инфицировании ex vivo макрофагов мыши микобактериями туберкулезного комплекса // Туберкулез и болезни легких. 2009. - №8. - С.46-48.

254. Черпушенко Е.Ф., Когосова Л.С., Петрашепко А.И. Сравнительное исследование иммунологических реакций у лиц с гиперергической и нормергической кожной реакцией на туберкулин. //Проблемы туберкулеза. -1983. -№8. С.18-23.

255. Черных Е.Р., Сахпо, Л.В., Хоиина М.А., Тихонова М.А., с соавт. Субпопуляционная принадлежность Т-клеток, подверженных анергии и апоптозу у больных туберкулезом легких // Проблемы туберкулеза. — 2002. -№ 7. — С. 43-48.

256. Чернышов В.Н. Дифференциальная диагностика специфических и неспецифических заболеваний легких по показателям ферментативных систем лейкоцитов // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. -№12.-С. 29-31.

257. Чугаев Ю.П. Туберкулез у детей. Диагностика, клиника, профилактика, лечение.// Учебное пособие для фтизиопедиатров и педиатров. -Екатеринбург, 2000. -36с.

258. Шевченко Ю.А. Борьба с туберкулезом в России на пороге XX века // Проблемы туберкулеза. — 2000. № 3. - С. 2-6.

259. Шевченко Ю.А., Якушенко Е.В., Сенников C.B., Плушкина Ж.А., с соавт. Модуляция противотуберкулезного иммунного ответа in vitro с помощью антигенактивированных дендритных клеток // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2008. №2. - с.33-35.

260. Шилова М.В., Хрулева Т.С. Эффективность лечения больных туберкулезом на современном этапе // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. - №3. - С.З-11.

261. Шульгина 3.JI. Проблемы туберкулеза с позиций системного анализа. // Материалы III (XII) съезда научно — медицинской ассоциации фтизиатров. Сборник резюме. - Екатеринбург. - 1997. - С.24.

262. Эсмедляева Д.С., Титаренко О.Т., Скворцова Л.А., Павлова М.В., с соавг. Активность а2-макроглобулина и его форм у больных деструктивным туберкулезом органов дыхания // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2004.-№11.-С. 40-43.

263. Юлдашов Ш.К., Назиров П.Х., Убайдуллаев A.M. Ультразвуковая диагностика туберкулеза крупных суставов у детей и подростков // Проблемы туберкулеза. 2001. - № 1. - С. 47-49.

264. Юсупова Р.Ш. Особенности экспрессии FAS\APO-l (CD95) антигена и апоптоз лимфоцитов периферической крови в норме и при ипфильтративном туберкулезе легких: Автореф. дис. .капд.биол.наук, -Челябинск: Челябинская мед. академия, 2000. 21 с.

265. Юхимеико Н.В., Елуфимова В.Ф., Митинская Л.А. Характеристика и причины торгшдного (затяжного) течения внутригрудного туберкулеза у детей, особенности химиотерапии и исходы // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006. - №8. - С.29-33.

266. Яворский K.M., Саин Д, Болотникова В.А., Аксенгий В.П. Проблемы и особенности противотуберкулезной работы среди детского населения // Проблемы туберкулеза. 1998. -№6. - С. 10-12.

267. Ягофарова Р.К., Шендерова Р.И., Якупова О. А. Спектр противотуберкулезных антител у больных туберкулезом и пограничные заболевания мочевыделительной системы // Иммунология. 2001. - №4. -С.42 -44.

268. Яковлева Н.И. Первичное инфицирование МБТ детей и подростков // Проблемы туберкулеза. 1994. - №6. - С. 10-11.

269. Яковлева Л.Ф., Лысенко А.П., Демиш А.П., Архипов Е.Л., с соавт. Реакции на туберкулин у коров и иммунный ответ на антигены возбудителя туберкулеза у животноводов // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2008. №3. - С.20-23.

270. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М.: «Медицина». 1999. - 606с.

271. Яушев М.Ф., Бойчук С.В., Визель А.А., Садыкова Т.Н. Сравнительное исследование апоптоза лимфоцитов и вентиляционных нарушений у больных туберкулезом легких // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. -№11.-С. 43-45.

272. Akguru M., Saglat L., Yildirit A.et all.Comparison of serum IL-18 levels in tuberculosis with pneumonia,lung cancer and healthy controls // Europ. resp. Journ. 2003. - Vol.22, suppl. 45. - P.2144.

273. Armbruster C. ILDs and sarcoidosis: patient characteristics, laboratory and lung function tests — a single centre study // Europ. Resp. J. 2005. - Vol. 26, Suppl. 40. - P. 2175.

274. Armstrong D., Crockard A., Wisolom b. et all. Accelerated apoptosis in SLE neutrophilis cultured with anti-ds DNA antibody isolated from SLE patient serum: a pilot study // Rheumatol. Int. 2006. - Vol.27, N2. - P. 153-156.

275. Amadoftir Thuridur. Tuberculosis: Trends and twenty first century // Scand. J. Infec. Diseases. - 200b 33 №8. - C. 563 - 567.

276. Arpaz S., Budin D., Kiter G.et all. Does gender has any effect on tuberculosis diagnosis and treatment outcomes? // Europ. resp. Journ. 2003. - Vol.22, suppl. 45.-P. 3243.

277. Bakirci T., Putun T.et all. Management of abdominal tuberculosis // Europ. resp. Journ. 2003. - Vol. 22, suppl. 45. - P. 3252.

278. Beigelman C., Sellami D., Branner M. CT of parenchymal and bronchial tuberculosis // Eur. Radiol. 2000. 10 №5. - P. 699 - 709.

279. Blackwell T.S., Christman J.W. Sepsis and cytokines: current status // Br. J. Anaesth. 1996. -Vol.77, N 1. - P. 110-117.

280. Boz-kanat E., Cifici F., Sezer O. et al. The risk of tuberculosis infection in health workers//Europ. Resp. J. — 2005. — Vol. 26, Suppl. 40. P. 1219.

281. Chua P., Yap A., Lim T. K., Mocanescu D., Ambert L., Nicolaescu O. Nucleic acid amplification impreves the accuracy of sputum induction in the rapid diagnosis of pulmonary tuberculosis // Europ. Resp. J. —- 2005. — Suppl. 40. — Vol. 26, —P. 2665

282. Cowie R., Bent H. Treatment of latent tuberculosis infection: completion rates and adverse effects // Europ. resp. Journ. 2003. - Vol. 22, suppl. 45. - P.3303.

283. Daley C.I. The typically "atypical" radiographic presentation of tuberculosis in advanced HIV disease // International Journal Tuberculosis Lung Diseas 1995 -Vol. 76, N 6 - P.475-476.

284. Dayyani F., Beige K.U., Frankenberger M., Mack M., Berhi T., Ziegler -Heitbrock L. Mechanism of glucocorticoid — indured depletion of human CD14\16 monocytes // J. Leukoc. Biol. 2003. - Vol.74. - P.33-39.

285. Dilberovska M., Dacevski D. Tuberculosis in children risk facors // Europ. Resp. J. - 2005. — Vol. 26, Suppl. 40. —P. 2705.

286. Ellner J.J. Immunosuppression in tuberculosis //Infect. Agen. Dis. 1996. -Vol.5. -P.62-72.

287. Erbaycu A., Aksel N, Cakaru A. a The contribution of thorax computed tomography to differential diagnosis in cavitating pulmonary diseases // Europ. resp. Journ. 2003. - Vol. 22, suppl. 45. - P. 1627.

288. Erbes R., Roux A., Oettela K. et all. Epidemiology, clinical features add risk factors for adverse outcoxe of patients with pulmonary tuberculosis (TB) in an intensive care unit (ICU) // Europ. resp. Journ. 2003. Vol. 22., suppl. 45. - P.229.

289. Esanu V., Trociri N., Mihaescu T. et all. Is there any connection between depression and smear positive TB patient's outcome?// Europ. resp. Journ. 2003. -Vol. 22., suppl. 45.-P.101.

290. Feltein M.K., Rath T., Magdarof K., Kleft M., Leischerring M. Childhood tuberculosis: An index measuring the abilite to defect cases early // International Journal Tuberculosis Lung Diseas 1998 - Vol. 2, N 2 -p.l 11-115.

291. Fenton M.J., Vermeulen M.W. Immunopathology of tuberculosis: roles of macrophages and monocytes // Infectionis Immunology 1996 - Vol.64, N3 -p.683-p.690.

292. Flynn JoAnne L. Why is INF-y insufficient to control tuberculosis? // Trends Microbiol. -1999. 7 №12. C. 477 - 478.

293. Franchimont D., Galan J., Gablina M. et all. Inhibition of Thl immune respons by glucocorticoids: dexame thosone selectively inhibits IL-12 indenced Stat 4 phosphorylation in T-Lymphocytes // J. Immunol. — 2000. — Vol. 164. P. 17681774.

294. Fulton S.A., Johnsen J.M., Wolf S.F., Seiburch D.S., Boom W.FI. Interleukin-12 production by human monocytes infected with Mycobacterium tuberculosis: role of phagocytosis // Infectionis Immunology 1996 - Vol.64, N7 — p.2523-2531.

295. GabrielaG. Barbulcscu, Laurentia I.Badulescu. Clinical and epidemiological data in tuberculosis (TB) — AIDS patients // Europ. Resp. J. — 2005. — Vol. 26, Suppl. 40.— P. 2708.

296. Giantsou E., Dohas Ch., Emanouilidou A.et all. Gander differences in pulmonary tuberculosis // Europ. resp. Journ. 2003. - Vol. 22, suppl. 45. - P. 2174.

297. Glatman-Freedman A., Casadenvall A. Serum therapy for tuberculosis revisted: reapprisal of the role of antibody mediated immunity against Mycobacterium tuberculosis // Clin. Microb. Rev. - 1998. - Vol. 11. - P. 514-532.

298. Gong J-H, Zhang M., Modlin R.L., Linsley P.S., Iyer D., Lin Y., Barnes P.F. Interleukin 10 down regulates Mycobacterium tuberculosis - induced T-hl responses and CTLA - 4 expression // Infectionis Immunology - 1996 - Vol.64, N3 -p.913-918.

299. Grigoras C. Treatment results of relapses of pulmonary tuberculosis in lasi County between 1998-2001 // Europ. resp. Journ. 2003. - Vol. 22, suppl. 45. - P. 3263.

300. Hatipoglu O., Altiay G., Tabakoglu E.et all.The coexistence of lung cancer and pulmonary tuberculosis // Europ. resp. Journ. 2003. - Vol. 22, suppl. 45. - P. 1647.

301. Haiperii A.V., Spalatelu L., Ciontu M. et all. Associates diseases and chronic tuberculosis // Europ. resp. Journ. 2003. - Vol.22., suppl. 45.-P.54.

302. Heifets L.B. Mycobacteral infection caused by nontuberculous Mycobacteriae //Seminars in respiratory and critical med. 2004. - Vol. 24, №3. — P.283 - 297.

303. Jianhua Gong, Steffenger, Jerome A. Zack Isolation of mycobacterium -reactive CD1 restricted T cells from patients with human immunodeficiency virus infectio // The Journal of Clinical Invesions - 1998 - Vol, 101, N2 - P. 383 - 389.

304. Kanayama A., Miyamoto Y. Apoptosis triggered by phagocytosis related oxidative stress through FLIPS down-regulation and JNK activation // J. Leukoc. Biol. - 2007. - Vol.82, N 5. - P. 1344 - 1552.

305. Karasinska M., Dobozynska A., Sieteniak A. et all. Tuberculosis problem in the unternal medicine ward // Europ. Resp. Journ. - 2003. - Vol. 22., suppl. 45. -P.153.

306. Kaufmann S., Mittruker H.-W. Вакцинация против туберкулеза: современное состояние и перспективы на будущее // Seminars in respiratory and critical med. 2004. - Vol. 24, №3. - P.345 - 352.

307. Kilicaslan Z., Arasya A., Onaran A. B. Differences between tuberculosis patients who were diagnosed by passive or active method // Europ. resp. Journ. — 2003. Vol. 22, suppl. 45. - P. 3237.

308. Kremer K., Arnold C., Cataldi A.et al. Discriminatory power and reproducibility of novel DNA typing methods for Mycobacterium tuberculosis complex strains // J. Clin. Microbiol. 2005. - Vol. 43, N 11. - P. 5628 - 5638.

309. Kukavica D., Pavlovic S., Markovic Z. et al. Treatment approach to tuberculosis in patients with antituber-culotic-induced liver disorders // Europ. Resp. J. 2005. - Vol. 26, Suppl. 40. - P. 4116.

310. Lagrange P.H., Wargnier A., Herrmann S.J. The immune responses in tuberculosis: Role for pathogenesis, diagnosis and prevention // Pediat. Pulmonol. -1999. -supp. №8-C. 136- 139.

311. Law K.F., Jagirdar J., Weiden M.D., Bodkin M., Rom W.N. Tuberculosis in ed HIV positive patients: cellular response and immune activation in the lung //

312. American Journal Respiration Critical Care Medicine. 1996- Vol. 153. - N4. -p.1377- 1384.

313. Lopez — Maderuelo D., Arnalich P., Serantes R. et all. Interferon y IL-10 polymorphism in pulmonary tuberculosis // Am. J. Respir. Crit Care Med. - 2003. -Vol.167, N 7.-P.970-975.

314. Maher D., Raviglone M. Global epidemiology of tuberculosis // Clin. Chest. Med. 2005. - Vol. - P. 167-169.

315. Mahraow Ch., Benbrahit F., Harit L. et all. Miliary Tuberculosis: a clinical review // Europ. resp. Journ. 2003. - Vol. 22, suppl. 45. — P.936.

316. Maltezon H.C., Spyridis P., Kafetzis D.A. Tuberculosis during infancy // Int. J. Tuberc. And Lung Disease. 2000. 4№5. - C. 414 - 419.

317. Manuel O., Humar D. QuantiFERON-TB-Gold assay for the diagnosis of latent tuberculosis infection // Thorax. 2008. - Vol.63, N 11. - P. 1439-1446.

318. Marei A., Ghaemmaghami A., Renshaw P. et all. Superior T-cell activation by ESAT-6 as compared with the ESAT-6 CFP-10 complex // Int. Immunol. - 2005. - Vol.17, N11.-P.1439- 1446.

319. Marsland B., Kopf M. Toll like receptors, paving the path to T-cell driven autoimmunitety? // Curr. Opin. Immunol. - 2007. - Vol.19, N 6. - P.611 - 614.

320. Mazurek G.Y., Villarino M.E. Guildelines for using the QuantiFeron TB Test for diagnosing latent mycobacterium tuberculosis infection. Center for Disease Control and Prevention // MMWR Recomm. Rep. - 2005. - Vol.54. - P.49 -55.

321. Mancini G., Gabrowara A.O., ITereman J.F. Immunochemical guantitation of antigens by single radial immunodiffusion // Immunochemistry. 1965. - Vol.2. -P.235-236.

322. Meier T., Eulenbruch IT. P., Wrighton-Smith P. et al. Sensitivity of a new commercial enzyme-linked immunospot assay (T SPOT-TB) for diagnosis of tuberculosis in clinical practice // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. — 2005. -Vol. 24, —P. 529-536.

323. Metodieva Mollievska B., Talevski S. et all. Feature of a non-apical localisated post primary pulmonary tuberculosis // Europ. resp. Journ. — 2003. Vol. 22. Suppl. 45. - P. 994

324. Milos S., Vejnovic., Zagorka G., Vujovic. Pulmonary tuberculosis in the elderly // Europ. Resp. J. — 2005. — Vol. 26, Suppl. 40. — P. 2706.

325. Mocanescu D., Ambert L., Nicolaescu O. Medical histoiy and risk of pulmonary cancer in tuberculosis patients // Europ. Resp. J. 2005. - Vol. 26, Suppl. 40. - P. 2700.

326. Molicotti P., Bua A., Mela G., et all. Perfomance of QuantiFERON-TB testing in a tuberculosis outbreak at a primary schooll // J. Pediatr. 2008. - Vol. 152, N 4. - P.585-586.

327. Moss op H., Olowokure B., Wilson R. Factors associated with completion of tuberculosis treatment // Europ. Resp. J. — 2005. — Suppl. 40. Vol. 26. — P. 2719

328. Mukherjee, Cherukuri V., Bladen W. et al. Immigrant screening for tuberculosis (TB) in Wulverhampton //R.Europ. Resp. J.— 2005. Vol. 26, Suppl. 40. - P. 3145.

329. Neurenberger E., Bishal W.R., Grosse J.H. Latent tuberculosis infection. Seminars in Resp. and Critic // Care Med. 2004. - Vol.25, N 3. - P.317 - 336.

330. Nagelkerke N.S.D., Bordorff M.W., Kalivaart N.A., Brockmans J.E. The design of multi stage tuberculin surveys. Some suggestions for sampling // Int. J. Tuberc. And Lung Disease. - 2000. - №4. - P. 314 - 320.

331. Nakanishi K., Yoshimoto T., Tsutsui IT. et al. Interleukin 18 regulates both Thl and Th2 responses // Annu. Rev. Immunol. - 2001. - Vol.19. - P.423-474.

332. Panescu M., Vasilescu C, Archip M.et all. On abandon of the tuberculosis treatment // Europ. resp. Journ. 2003. - Vol. 22, Suppl. 45. - P. 3255.

333. Papavassillou A., Taxvakis v., Sgountzos V.et all. TB and drug-resistant TB report from a referral TB unit of Athens. The impact of immigration during the years 1995-2000 // Europ. resp. Journ. 2003. - Vol. 22, suppl. 45. - P. 3488.

334. Pai M., Zwerling A., Menzies D. Systematic review: T-cell based assays for the diagnosis of latent tuberculosis // Ann. Intern. Med. - 2008. - Vol. 149, N9\3. -P. 177-184.

335. Pilheu J.E. Tuberculosis 2000: problems and solutions // International Journal Tuberculosis Lung Diseas. 1998. - Vol. 2, N 9. -P.696 -703.

336. Pio A. Revalence and factors associated with tuberculosis infection. // Inf. J. Tuberc. And Lang. Disease. 1999. 3., №12. P. 1145 1146.

337. Politis G., Zacharias C., Kainis E. et al. Common errors in the diagnosis and treatment of tuberculosis in Greece // Europ. Resp. J. — 2005. — Vol. 26, Suppl. 40. P. 2710.

338. Puren A.J., Fantuzzi G., Gu Y. et al. Interleukin 18 (IFN - y - inducing factor) induces IL - 18 and IL - lb via TNF-a production from non CD 14+ human blood mononuclear cells // J. Clin. Invest. - 1998. -Vol.101. -P.711-721.

339. Pop C., Gherasit R., Zatora C. A. et all. Diagnostical and therapeutical particularities of lung tuberculosis in diabetes mellitus patients // Europ. resp. Journ.-2003.-Vol. 22, Suppl. 45.- P. 2138.

340. Radovic M. M., Ristic L., Zoran S. el al. Laryngeal tuberculosis — initial treatment and outcome // Europ. Resp. J. — 2005. Vol. 26, Suppl. 40. - P. 2649.

341. Radovic M.M., Ristic L., Slavica G., Djordjeva N., Pejovic G. Tuberculosis in adolescence identification and treatment of high risk groups\ individualis // Europ. Resp. J. —2005. - Vol. 26, Suppl. 40. - P. 4120.

342. Raduta M., Muresan V., Cirstoniu M. Therapeutic attitude referring contact children from MDR-TB households, during 1995—2000, in Cluj Napoca (Romania) // Europ. Resp. J. — 2005,— Vol. 26, Suppl. 40. — P. 4137.

343. Roberts A.D., Orme I.M. CD95 expression in aged mice infected with tuberculosis // Infect. Immun., 1998. Vol. 66, N10. - P.5036-5040.

344. Rennie t., Raham G., Botharley H.et all. Choice and adherence in preventive treatment for tuberculosis // Europ. resp. Journ. 2003. Vol. 22, suppl. 45. - P. 3261.

345. Sagebiel D., Hauer B., Loddenkerper R. Molecular epidemiology, drug resistance, and treatment of tuberculosis in Germany: preliminary results // Europ. resp. Journ. 2003. - Vol. 22, suppl. 45. - P. 3051

346. Scheinecker C., Redlich K., Smolen J. Cytokines as therapeutic targets: advances and limitations // Immunity. 2008. - Vol. 28, N 4. - P.440-444.

347. Schmal PI., Czermak B.J., Lentsch A.B. et all. Solubl ICAM-1 activates lung macrofages and enhaces lung injuri // J. Immunol. 1998. - Vol. 525. - P.3685-3693.

348. Scherberich J.E., Nokker W.A. CD14+" monocytes, CD14+\16+ subset and soluble CD 14 as biological markers of inflammatory system diseases and monitoring immunosuppressive therapy // Scand. J. Immunol. 2002. - Vol.55. -P.629 - 638.

349. Serbina Natalya, Flynn JoAnne L. CD8+ Tcell mediated immune response to Mycobacterium Tuberculosis // Int. J. Tuberc. and Lung Disease. 2000. - 80, №2. -P. 106- 107.

350. Shibata T., Nagata K., Kobayashi Y. Cutting edge: a critical role of nitric oxide in preventing inflammation apoptosis cell clearance // J. Immunol. 2007. - Vol. 179, N6.-P. 3407-3411.

351. Sitona M. The latent tuberculosis infection among household contacts of newly diagnosed patients with sputum-positive pulmonary tuberculosis // Europ. resp. Journ. 2003. - Vol. 22, Suppl. 45. - P. 937.

352. Small P. M., Hopewell P. C., Singh S. P. et al. The epidemiology of tuberculosis in San Francisco. A population based study using conventional and molecular methods // N. Engl. J. Med. - 1994. - Vol. 330, N24. - P. 1703-1709.

353. Smith S.M., Malin A.S., Luckey P.T. et al. Characterization of human Mycobacterium bovis Bacille Calmet-Guerin-reactive CD8+ T cells // Infect. Immun. 1999. - Vol. 67. - P. 5223-5230.

354. Smith S., Liggit D., Jeromsky E., Tan X., Skerrett J., Wilson C.B. Alocal role for tumor necrosis factor alfa in the pulmonary inflammatory response to Mycobacteriae tuberculosis infection // Infect. Immun. 2002. - Vol. 70. - P.2082-2089.

355. Snonovska L., Trajcevska M., Nariovic Z.et all. Situation of the tuberculosis among the risk groups and risk factoris in Macedonia // Europ. resp. Journ. 2003. -Vol. 22, suppl. 45.-P. 2160.

356. Sorete-Arbore , Cojocariu V., Mihaescu T. Risk of tuberculosis — professional disease in the Clinic of Pulmonary Diseases, Iasi (Romania) // Europ. Resp. J. — 2005. — Vol. 26, Suppl. 40. P. 1246.

357. Somenberg P., Murray J., Glynn J.R. et al. HIV 1 and recurrence, relapse, and reinfection of tuberculosis after cure: a cohort study in South African mineworkers // Lancet. - 2001. - Vol.358, N9294. - P. 1687-1693.;

358. Souza S.D., Levin M., Faith A., Yssel H., Bennett B., Lake R.A., Brown I.N., Lamb J.R. Defective antigen processing associated with familial disseminated mycobacteriosis //Clinical Experimental Immunology. 1996. -Vol.103, N1. -p.35-39.

359. Stoica I. Diagnosis and treatment's management of the MDR tuberculosis in a chronic pulmonary diseases department // Europ.Resp. J. — 2005. — Vol. 26, Suppl. 40.— P. 4125

360. Strossburg A., Jafari C., Ernst M., et all. Rapid diagnosis of pulmonary TB by BAL enzyme liked immunospot assay in an immunocompromised host // Eur. Respir. J.-2008.- Vol. 31, N 5.-P. 1 132-1135.

361. Supply P., Allix C., Lesjean S.et al. Proposal for standardization of optimized mycobacterial interspersed repetitive unit variable-number tandem repeat typing of Mycobacterium tuberculosis // J. Clin. Microbiol. - 2006. - Vol. 44. N12. -P.4498-4510.

362. Starke Jeffrey R. Tuberculosis in children: Where do we go now? Pap. 3rd International Congress on Pediatric Pulmonology, Monaco, June, 1998 // Pediat. Pulmonol. 1999. - Suppl. №18. - C. 140.

363. Swamination S., Ramachandran R., Baskaron G., Paramasivan C.N., Ramanathon U., Venkatesteen., Prabhakar R., Datta M. Risk of development of tuberculosis in HIV-infected patients // Inf. J. Tuberc. And Lang. Disease. 2000. -Vol.4. №9. - P. 839 - 844.

364. Szczuka M., Korzeniewska-Kosela J.K. us. Epidemiology of tuberculosis (TB) in Poland in the period 1994—2003 // Europ. Resp. J. 2005. -Vol. 26, Suppl. 40. - P. 1228.

365. Thompson C.B. Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease // Science. 1995. - Vol. 267. - P. 1456-1460.

366. Tomioka H., Maw W.W., Sato K., Saito H. The of tumor necrosis factor-a in interferon y or interleukin-1 in the induction of immunosuppresive macrophages of Mycobacterium avium complex infection // Immunology. - 1996. - Vol.88, N1. - P.61-67.

367. Torossian A., Gaidarova I., Nikolov Belev, Hodgev V. Study of drug-resistant tuberculosis in Plovdiv Region, Bulgaria, 1989 2003 // Europ. Resp. J. -2005. — Vol. 26, Suppl. 40. — P. 4122.

368. Turner J., Dockrcll Ii.M. Stimulation of human peripheral blood mononuclear cells with live Mycobacterium bovis BCG activates cytolytic CD8+ cells in vitro // Immunology. 1996. - Vol.87, N3. - P.339-342.

369. Van Deutecom H., Hoijng S. P., de Haas P. E.et al. Clustered tuberculosis cases: do they represent recent transmissions and can they be detected earlier? // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. - Vol.169, N7. - P.806 - 810.

370. Van Rie A., Warren R., Richardson M. et al. Exogenous reinfection as a cause of recurrence tuberculosis after curative treatment // N. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 341, N16.-P.1174- 1179

371. Van Soolingen D., Borgdorff M. W., de Haas P.E. et al. Molecular epidemiology of tuberculosis in the Netherlands: a nationwide study from 1993 through 1997 // J. Infect. Dis. 1999. - Vol. 180, N3. - P.726-736.

372. Verver S., Warren R.M., Munch Z.et al. Proportion of tuberculosis transmission that takes place in households in a high — incidence area // Lancet. -2004. Vol.363., N9404. - P.212-214

373. Varadhachary A.S., Perdow S.N., Hu C. Differential ability of T cell subsets to undergo activation-induced cell death // Proc. Nath. Acad. Sci. 1997. - Vol.94. -P. 5578-5783.

374. Vartolomei A, Mihaiescu T. Inpatients' specific social and behavioral variables associated with chronic tuberculosis // Europ. Resp. J. — 2005. — Vol. 26, Suppl. 40, —P. 4364.

375. Veenstra H., Bailman R., Kidd M. et al. Peripheral blood leukocyte subsets as markers of early TB treat-ment response // Europ. Resp. J. — 2005. — Vol. 26, Suppl. 40.-P. 4545.

376. Wada M. Effectivenes and problems of PZA-containing 6-month regimen for the treatment of new pulmonary tuberculosis patients // Kekkaku. 2001. - Vol. 76, N l.-P. 33-43.

377. Watkins R.E., Brennan R., Plant A.J. Tuberculin reactivity and the risk of tuberculosis. // Int. J. Tuberc. And Lung Disease. 2000. - Vol. 10. - P. 895 - 903.

378. Wei Chen, Liang Wen Hang, Te Chun ITsia et al. Combined pleural CRP and chest ultrasonography for discrimination between tuberculosis and malignant pleural effusion //Europ. Resp. J. 2005. - Vol. 26, Suppl. 40. - P. 2638.

379. Xu D., Chan W.L., Leung B.P. et al. Selective expression and functions of interleukin 18 receptor on T helper (Th) type 1 but not Th2 cells // J Exp. Med. -1998. Vol.188. - P. 1485 -1492.

380. Yamada IT., Mizumo S., Horai R. Protective role of interleukin-1 in Mycobacteriae infection in IL-1 alpha/beta doubl-knockout mice // Lab. Invest. -2000. 88, N 1. P.61-67. - Vol. 80, N. 5. - P.759-767.

381. Yatagishi F. Prevention of development of pulmonary tuberculosis in compromised host // Kekkaku. 2001. - Vol. 76, N 2. - P. 77-81.

382. Zakoska M. Risk factors for relapses of tuberculosis // Europ. resp. Journ. -2003. Vol. 22, suppl. 45. - P. 2172.

383. Zhongming L., Howard A., Kelley С et al. Immunogenicity of DNA Vaccines expressing tuberculosis protein fused to tissue plasminogen activator signal sequences // Infect. Immun. 1999. - Vol. 67. - P. 4780-4786.

384. URL http://www.topnews24.ru/news/russ/cat-10/13280-zabolevaemost (дата обращения 21.11.2009).

385. SPSS© Base 14.0 Windows® Applications Guide, Copyright © 1998 by SPSS Inc. All rights reserved Copyright (Statistical Products and Service Solution -Статистические продукты и сервисные решения) © 1998 СПСС «Русь»