Автореферат и диссертация по медицине (14.03.09) на тему:КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ УЛЬТРАФИОЛЕТОВОГО ОБЛУЧЕНИЯ КРОВИ С ГИПОХЛОРИТОМ НАТРИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.03.09
Автореферат диссертации по медицине на тему КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ УЛЬТРАФИОЛЕТОВОГО ОБЛУЧЕНИЯ КРОВИ С ГИПОХЛОРИТОМ НАТРИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ
t
Маркина Вера Михайловна
КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ УЛЬТРАФИОЛЕТОВОГО ОБЛУЧЕНИЯ КРОВИ С ГИПОХЛОРИТОМ НАТРИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ
14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
1 3 ОКТ 2011
Курск-2011
4856920
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Юдина Светлана Михайловна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Конопля Евгения Никитична доктор медицинских наук, профессор Мешкова Раиса Яковлевна
Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, г. Москва
Защита диссертации состоится 2011 г. в часов
на заседании диссертационного совета Д 208.039.(Л -при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 305041, г. Курск, ул. Карла Маркса, 3.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития РФ.
Автореферат разослан 011 года.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор/1;'/^/уО^] Хмелевская И.Г.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является важной медицинской и социальной проблемой в связи с ее распространенностью, прогрессирующим и инвапидизирующим течением, одной из ведущих причин смертности (Чучалин А.Г., 2007; Лещенко И.В., 2007; Agusti А. et al, 2003; Mannino D.M., 2007). Одним из патогенетических факторов развития ХОБЛ, по мнению большинства исследователей, является курение (Чучалин А.Г., 2005; Княжеская Н.П., 2010; Kelly F.J., 2003). Наряду с этим к факторам риска развития ХОБЛ относят рецидивирующие инфекции респираторного тракта, гиперреактивность дыхательных путей, генетическую предрасположенность, производственные ингаляционные вредности, загрязнение воздуха, низкий социально-экономический уровень (Шмелев Е.И., 2007; Овчаренко С.И. с соавт., 2008; Belvisi М., 2003).
При формировании ХОБЛ наблюдаются признаки несостоятельности системного и местного звеньев иммунитета. Создавшийся иммунологический дисбаланс сопровождается развитием длительных и вялотекущих обострений заболевания, ухудшением прогноза и качества жизни больных. Наличие иммунологических нарушений приводит к снижению эффективности проводимой терапии, прогрессированию болезни (Калинина Е.П. с соавт., 2003; Новиков Ю.К., 2007; Franciosi L.G. et al., 2006).
В последние годы проблема лечения ХОБЛ приобретает все большую актуальность в связи с увеличением количества антибиотикоустойчивых штаммов микроорганизмов, возрастающей ролью вирусов, снижением общей и местной противоинфекционной защиты, ростом аллергических реакций на антибактериальные препараты (Авдеев С.Н., 2003; Чучалин А.Г., 2008; Hnizdo Е. et al., 2004). Это обусловливает актуальность поиска новых средств и методов лечения ХОБЛ, обладающих не только антимикробным действием, но и восстанавливающих нарушения в иммунном статусе больных.
Вышеизложенное определило цель и задачи настоящего исследования.
Цель работы: повышение эффективности комплексного лечения больных ХОБЛ с учетом клинико-иммунологических особенностей заболевания путем применения экстракорпорального ультрафиолетового облучения крови (ЭУФОК) с гипохлоритом натрия.
Задачи исследования:
1. Исследовать состояние клеточного звена иммунитета и цитокинового профиля периферической крови больных ХОБЛ с учетом степени тяжести болезни.
2. Исследовать у больных ХОБЛ средней степени тяжести содержание в бронхоальвеолярной жидкости (БАЛЖ) про- и противовоспалительных цитокинов, функциональную активность нейтрофилов.
3. Оценить клиническую эффективность ЭУФОК с гипохлоритом натрия в комплексном лечении ХОБЛ средней степени тяжести и разработать показания к ее применению.
4. Исследовать влияние ЭУФОК с гипохлоритом натрия на динамику показателей системного и локального иммунного статуса больных ХОБЛ.
5. Рассчитать экономическую эффективность ЭУФОК с гипохлоритом натрия в комплексном лечении ХОБЛ.
Научная новизна. Иммунный статус больных ХОБЛ II степени тяжести в стадии обострения сопровождается иммуносупрессией, характеризующейся нарушением соотношения лимфоцитов С03'С044/СТ>3'С08+ фенотипа, снижением экспрессии активационных маркеров и усилением экспрессии индукторного фактора апоптоза СП95\ дисбалансом оппозиционных цитокинов на системном и локальном уровнях, повышением функциональной активности нейтрофилов. Впервые в комплексном лечении ХОБЛ применено ЭУФОК с гипохлоритом натрия, проведена оценка клинической эффективности метода, подтвержденная в катанамнезе, разработаны показания, рассчитана фармакоэкономическая эффективность, позволяющая в сравнении с традиционной терапией снизить затраты на лечение больных. Выявлено положительное влияние ЭУФОК с гипохлоритом натрия на динамику исходно 4
нарушенных показателей клеточного звена иммунитета, системного и локального уровня воспалительных и иммуносупрессорных цитокинов, функциональную активность нсйтрофилов.
Практическая значимость работы. В результате проведенных исследований установлена высокая клиническая эффективность ЭУФОК с гипохлоритом натрия в комплексном лечении больных ХОБЛ, позволяющая в 1,7 раза снизить процент рецидивов заболевания, повысить качество жизни больных, а также уменьшить в 1,3 раза по сравнению с традиционной терапией затраты на лечение.
Основные положения, выносимые на защиту. Особенностью иммунного статуса больных ХОБЛ II степени тяжести в стадии обострения является уменьшение в циркулирующей крови количества CD3+, CD3+CD4+ и CD3+HLA-DR+ лимфоцитов на фоне увеличения цитотоксических (CD3+CD8+) лимфоцитов, натуральных киллеров (CD3'CD16/56+) и CD95+ клеток; дисбаланс оппозиционных цитокинов (ФНОа, ИЛ-1р, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФНу, ИЛ-10, ИЛ-Ira, ИЛ-4), более выраженный на локальном уровне (в бронхоальвеолярной жидкости), активация кислородзависимого метаболизма нейтрофилов.
ЭУФОК с гипохлоритом натрия значительно улучшает результаты лечения больных ХОБЛ, способствует более быстрому и стойкому купированию воспалительного процесса в бронхолегочной системе, снижению по сравнению с традиционной терапией в 1,7 раза рецидивов заболевания, повышению фармакоэкономической эффективности за счет уменьшения затрат на лечение больных.
Применение ЭУФОК с гипохлоритом натрия в комплексном лечении ХОБЛ по сравнению с традиционной терапией приводит у большинства больных к более быстрому восстановлению исходно нарушенных показателей системного и локального иммунного статуса.
Внедрение результатов диссертационного исследовании в практику. ЭУФОК с гипохлоритом натрия внедрено в практику работы аллергологического и пульмонологического отделений Курской областной
клинической больницы. Полученные результаты используются в научном и учебном процессах кафедры клинической иммунологии и аллергологии КГМУ, кафедры клинической иммунологии, аллергологии и клинических дисциплин медицинского института Орловского государственного медицинского университета.
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены на VIII Конгрессе РААКИ «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Москва, 2007), XIII Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Дубай, 2008), X Международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Казань, 2009), Юбилейной 10-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2011), межкафедральной научно-практической конференции Курского государственного медицинского университета (Курск, 2011).
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, иллюстрирована 13 рисунками, 14 таблицами, состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований (4 главы), заключения, выводов, практических рекомендаций, а также библиографического указателя, включающего 173 отечественных и 108 зарубежных источников.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, из них 8 (в том числе 1 патент) - в изданиях, рекомендованных ВАК. В работах содержится полный объем информации, касающейся темы диссертации.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования
Клинические исследования. Под наблюдением было 109 больных с ХОБЛ в возрасте от 40 до 65 лет (средний возраст - 50,2 ± 4,8 года), находившихся на лечении в аллергологическом и пульмонологическом
отделениях ГМУ «Курская областная клиническая больница». Диагноз ХОБЛ (МКБ10 - J-44.0) ставили в соответствии с диагностическими критериями Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD, 2007).
Критериями включения пациентов в исследование являлись: средняя степень тяжести (II ст.) ХОБЛ в стадии обострения, возраст от 40 до 65 лет, длительность заболевания от 10 до 20 лет, частота обострений 2-4 раза в год, показатели бронхиальной проходимости (ОФВ, 50 - 80%), информированное согласие пациента на участие в проводимых исследованиях. Критериями исключения пациентов из проводимого исследования служили: больные обоего пола моложе 40 и старше 65 лет, длительность заболевания менее 10 и более 20 лет, сопутствующая патология в стадии обострения, пациенты с бронхиальной астмой, легочным туберкулезом, онкопатологией, злоупотребление наркотиками и алкоголем в анамнезе, индекс курильщика менее 160, отказ от проводимого исследования.
План общеклинического обследования больных включал данные объективного статуса, рентгенологического исследования органов грудной клетки, оценки функции внешнего дыхания (ФВД), ЭКГ, УЗИ сердца с определением систолического давления в легочной артерии (СДЛА). Лабораторное исследование включало анализ периферической крови, определение острофазовых белков, анализ мокроты, общий анализ мочи. Для объективизации клинического течения заболевания и эффективности методов лечения была использована шкала 4-балльной оценки выраженности основных симптомов ХОБЛ, которая включала тяжесть интоксикационного синдрома, характер кашля, мокроты, одышки, показатели вентиляционной функции легких.
Среди обследованных пациентов наблюдалось преобладание лиц мужского пола (66,9%), а также сельских жителей (66,1%). При анализе анамнестических данных табакокурение выявлено у 70,6% пациентов (средний индекс курильщика - 203,6 ± 20,6). Среди некурящих пациентов 56,3% работали в условиях профессиональной вредности, среди курящих - 29,9%. Средний стаж
7
работы в условиях вредного производства - 14,8 ± 3,1 года. Длительность заболевания составила в среднем 15,1 ± 2,1 года.
При поступлении в стационар большинство больных (83,5%) предъявляли жалобы на кашель с мокротой, одышку (91,7%), слабость, недомогание и потливость (98,6%), повышение температуры тела до субфебрильных цифр (21%). Анализ объективных данных выявил наличие жесткого дыхания у 58,7% пациентов, сухих свистящих хрипов - у 34% больных, жужжащих - у 35,8%, < свистящих в сочетании с жужжащими - у 15,6% больных. У всех больных выявлено нарушение бронхиальной проходимости, выраженность которой у 60% пациентов была умеренной, у 40% - значительной. По данным спирометрического исследования отмечено снижение ОФВ1 до 58,4 ± 12,5,%, ФЖЕЛ - до 59,9 ± 13,9%, ПСВ - до 53,7 ± 10,3%, ОФВ! /ЖЕЛ - до 85,7 ± 14,7%.
Следует отметить, что у всех пациентов наблюдались рецидивы ХОБЛ от 2 до 4 и более раз в год, развитие которых у большинства больных было связано с переохлаждением и ОРВИ.
Хроническую сопутствующую патологию имели 98,2% больных, преобладали заболевания верхних дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы. Хроническое легочное сердце выявлено у 17 (15,6%) пациентов.
При рентгенологическом исследовании усиление и деформация легочного рисунка наблюдались у 55,1% пациентов, пневмосклероз - у 15,5%, расширение корней легких - у 9,2% и сердечной тени — у 13,8%. По данным УЗИ сердца легочная гипертензия и повышение СДЛА зафиксированы у 14,7% больных.
При анализе лабораторных показателей лейкоцитоз со сдвигом влево отмечен у 27,5% пациентов, лимфопения - у 9,2%, повышение эритроцитов и гемоглобина - у 31,2%. Повышение СРБ наблюдалось у 20,2% больных.
С учетом проводимого лечения все больные были распределены в одну из двух групп: первую (контрольную) - 46 пациентов, получавших традиционное лечение, и вторую (основную) - 37 пациентов, которым наряду с традиционным
лечением применяли ЭУФОК с гипохлоритом натрия. Больные обеих групп были сопоставимы по возрасту, полу, длительности заболевания, характеру патологического процесса в бронхолегочной системе. Оценку эффективности лечения анализировали по динамике купирования основных симптомов заболевания (суммарному баллу выраженности симптомов) и отдаленным результатам через 3 и 6 месяцев.
ЭУФОК с гипохлоритом натрия проводилось в отделении гравихирургии крови путем забора аутокрови из локтевой вены в пластикатные контейнеры «Гемасин 500/300» из расчета 2 мл/кг веса больного, введением в контейнер 20 мл 0,06% раствора гипохлорита натрия, ультрафиолетовым облучением (аппарат «Изольда МД» НПП «Медиатон», Москва) в течение 20 минут с последующим внутривенным капельным введением облученной крови с гипохлоритом натрия пациенту. Курс лечения состоял из 5 ежедневных сеансов.
Методы лабораторных исследований. Общеклинические методы исследования проводились на базе клинической лаборатории областной клинической больницы г. Курска, иммунологические исследования выполнялись на кафедре клинической иммунологии и аллергологии КГМУ и в иммунологической лаборатории ГУЗ «Областная инфекционная клиническая больница им. H.A. Семашко» г. Курска. Оценка иммунного статуса включала определение фенотипа лимфоцитов периферической крови: Т-хелперов (CD3+CD4+), цитотоксических Т-лимфоцитов (CD3+CD8+), B-лимфоцитов (CD3' CD19+), натуральных киллеров (CD3"CD16/56+), экспрессию активационных молекул (CD3+HLA-DR+) методом лазерной проточной цитофлуорометрии на проточном цитофлуориметре «Cytomics FC 500» (Bekman Coulter, США) с использованием моноклональных антител к кластерам дифференцировки с двойной меткой (Bekman Coulter, Франция).
Содержание цитокинов (ФНОсх, ИЛ-lß, ИФНу, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-lra, ИЛ-4, ИЛ-10) в сыворотке крови и бронхоальвеолярной жидкости (БАЛЖ) определяли методом твёрдофазного ИФА с помощью наборов реагентов ООО
9
«Цитокин» (Санкт-Петербург) и ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск); иммуноглобулинов М, G и секреторного иммуноглобулина A (slgA) методом ИФА (ООО «Протеиновый контур», Санкт-Петербург). Бронхоальвеолярную жидкость получали с использованием гибкого бронхоскопа (Olimpikus, Япония). Из клеточного осадка, полученного после центрифугирования БАЛЖ, готовили цитологические препараты, в которых подсчитывали процент клеточных элементов. Биоцидный потенциал нейтрофилов БАЛЖ определяли по показателям спонтанной и люминолиндуцированной хемилюминесценции на аппарате «Биохемилюминометр БХЛ-06» (Россия) с применением реагентов фирмы ДИАЭМ (г. Москва) по стандартной методике путем подсчета светосуммы импульсов за 1 мин.
Для определения показателей, принимаемых за физиологическую норму, были обследованы 20 здоровых некурящих доноров (средний возраст 35,1 ± 2,1 года) без клинических, лабораторных, функциональных и морфологических признаков воспаления и обструкции бронхов. В качестве контрольных значений содержания исследуемых цитокинов в БАЛЖ использованы данные литературы (Эмануэль В.Л., 1997; Маянский Д.Н., 1998; Суркова Е.А. с соавт., 2006; Park W. et al., 2001).
Методы статистической обработки. Статистическую обработку результатов исследования проводили с помощью программного комплекса Statistica 6.0 на компьютере «Pentium IV», используя среднее значение показателя, стандартное отклонение показателя в анализируемой группе и процент случаев в анализируемой группе пациентов. Достоверность статистических различий средних арифметических величин сравниваемых параметров оценивали по расхождению границ доверительных интервалов. Статистически значимыми считали различия при значениях р < 0,05. Достоверность различий качественных показателей между группами определяли по двухстороннему точному критерию Фишера. Для выявления корреляционной связи между показателями использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена.
ю
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Характеристика иммунного статуса больных ХОБЛ. В последние годы установлено, что несостоятельность системного и местного иммунитета при ХОБЛ приводит к прогрессированию болезни, снижению эффективности проводимой терапии. В этой связи дальнейшее исследование клеточных и молекулярных механизмов развития воспалительного процесса необходимо для поиска средств, способных тормозить воспаление и процессы рсмоделирования тканей бронхолегочной системы, лежащие в основе патологии (Сюрин С.А., 2004; Суркова Е.А., 2006; Чучалин А.Г., 2008; ВовсЬеПо Р. а1., 2006).
С учетом этого было проведено комплексное исследование показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета, цитокинового статуса в периферической крови и БАЛЖ больных ХОБЛ II степени тяжести.
При исследовании фенотипа лимфоцитов периферической крови у всех больных в сравнении с донорами выявлено достоверное снижение количества лимфоцитов СОЗ+ в 1,3 раза и СШ+СЭ4+ - в 1,7 раза, а также активированных Т-лимфоцитов (СОЗ"НЬА-Оа') в 2,5 раза, р < 0,001. Наряду с этим у всех больных наблюдалось достоверное повышение цитотоксических Т-лимфоцитов (СБЗ+С08+) в 1,5 раза, а также В- лимфоцитов (СОЗ"СШ9+) - в 1,3 раза. Выявленный дисбаланс субпопуляций С03+С04+/С03+С08+ лимфоцитов приводил к существенному снижению иммунорегуляторного индекса в 2,3 раза по сравнению с донорами. Кроме этого, было выявлено достоверное увеличение в 1,6 раза экспрессии проапоптотического маркера (СБ95+), а также количества натуральных киллеров (СЭЗ" С016/56+) в 1,9 раза.
Таким образом, анализ состояния клеточного звена иммунитета у больных ХОБЛ выявил наличие иммунодепрессии, характеризующейся выраженным дисбалансом соотношения С03+СБ4+/С03+С08+ Т-лимфоцитов, сниженной экспрессией активационных маркеров, повышенным апоптозом и соответственно обеднением в крови важнейшего пула циркулирующих лимфоцитов - зрелых Т-клеток, несущих активационные маркеры. Несмотря на повышенное содержание С03+С08+ и С03"С016/56+ лимфоцитов,
и
эффективность цитотоксического ответа у больных была снижена, что проявлялось рецидивирующими респираторными, инфекциями верхних дыхательных путей, индуцирующими очередное обострение заболевания. Кроме того, повышенное содержание в крови цитотоксических лимфоцитов и натуральных киллеров приводит, вероятно, к их экспансии в ткань легких с последующей реализацией цитотоксического эффекта в отношении альвеолярного эпителия за счет продукции цитотоксических белков и ФНОа, что в итоге способствует персистенции и прогрессированию воспаления.
В настоящее время установлено, что при заболеваниях легких цитокины вовлекаются в инфекционно-воспалительный процесс и на уровне собственно иммунных механизмов и эффекторного звена, во многом определяя тяжесть и исход патологического процесса (Авдеев С.Н., 2006; Блюм Н.Э. с соавт., 2006; Симбирцев А.С., 2008; Joppa Р., 2006). Поэтому анализ количественного и качественного состава цитокинов, отражающий локальный и системный характер воспаления при ХОБЛ представляется очень важным. С учетом этого, нами исследовано содержание про- (ИЛ-ip, ФНОа, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФНу) и противовоспалительных (ИЛ-1га, ИЛ-4, ИЛ-10) цитокинов в сыворотке крови и БАЛЖ больных ХОБЛ.
При анализе уровня сывороточных цитокинов с провоспалительной активностью (ФНОа, ИЛ-ip, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИФНу) в сравнении с донорами было установлено их достоверное повышение в 4,5; 2,5; 3,5; 2,5 и в 2 раза соответственно (табл. 1). Наряду с этим содержание противовоспалительного цитокина ИЛ-10 у 68,7% пациентов было снижено, а у 31,3% ИЛ-10 не определялся. Обращало также внимание содержание в сыворотке крови рецепторного антагониста ИЛ-ip - ИЛ-lra, уровень которого был в 1,6 раза ниже значений доноров. Вместе с тем известно, что увеличение ИЛ-ip как на системном, так и локальном уровнях приводит к нарушению в системе ИЛ-ip -ИЛ-1га, что имеет большое значение, так как соотношение между этими оппозиционными цитокинами рассматривается как один из наиболее важных маркеров активности воспаления (Суркова Е.А., 2006; Park W. et al., 2001). 12
Таблица 1
Характеристика цитокинового статуса больных ХОБЛ
Цитокины, пг/мг Группы обследованных
Сыворотка кропи БАЛЖ
Доноры (11=20) Больные (п=32) Доноры (п=16) Больные (11=22)
ФНОа 22,«±1,1 !03,3±10,71* 44,6±1,4 140,85*14,07**
ИЛ-1(5 48,2±1,5 121,07±11,94* 26,2±1,6 158,89±9,45**
ИЛ-6 18,8±3,9 64,76±7,23** 19,2*2,1 93,77±6,93**
ИЛ-8 43,7±3,7 109,49:^14,71* 46,0±2,7 197,78±23,54**
ИФНу 56,3±2,6 111,48±8,56* 48,3±1,8 248,48±17,28**
ИЛ-10 3,0±0,5 2,68±0,82 1,87±1,1 1,46±0,45
ИЛ-4 46,0±3,5 46,54±3,0 44,2±2,4 44,98±4,47
ИЛ-1 га 612,08±13,16 372,16+23,14** 618,36±11,82 503,33±12,91**
Примечание. * - р < 0,001; ** -р < 0,01 по сравнению с донорами.
Значительный интерес представляли полученные результаты исследуемых цитокинов на локальном уровне - в БАЛЖ. Следует отметить, что изменения содержания оппозиционных цитокинов в сыворотке крови и БАЛЖ имели однотипную направленность. Так, уровень провоспалительных цитокинов (ФНОа, ИЛ-1(3, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИФНу) в БАЛЖ был повышен в 3,2, 4,2, 4,9, 4,3 и 5,2 раза соответственно (рис. 1).
Рис. !. Содержание провоспалительных цитокинов в БАЛЖ больных ХОБЛ.
Примечание. * - р < 0,001; ** - р <0,01 в сравнении с донорами. Кроме этого, установлено, что содержание в БАЛЖ цитокинов с провоспалительной активностью превышало их уровень в сыворотке крови:
ФНОа - в 1,4 раза, ИЛ-10 - в 1,3 раза, ИЛ-6 - в 1,5 раза, ИЛ-8 - в 1,8 раза и ИФНу- в 2,3 раза.
Аналогичная картина наблюдалась и в отношении содержания в БАЛЖ иммуносупрессорных цитокинов. Уровень ИЛ-10 был снижен в 1,3 раза у 54,7% пациентов в сравнении с контрольными значениями, а у 45,4% больных не определялся, что и следовало ожидать на фоне высоких концентраций ИФНу и ФНОа. Достоверной разницы в уровнях ИЛ-4 у больных и доноров не выявлено. Следует также отметить, что содержание рецепторного антагониста ИЛ-1Р - ИЛ-1 га в БАЛЖ больных было снижено в 1,3 раза в сравнении с донорами.
Таким образом, увеличение содержания провоспалительных цитокинов в сыворотке крови и БАЛЖ больных ХОБЛ не компенсируется уровнем цитокинов с противовоспалительной активностью, что способствует прогрессированию локального и системного воспаления.
Согласно современным представлениям, в основе обострения ХОБЛ лежит экссудативно-деструктивный воспалительный процесс, движущей силой которого являются нейтрофилы (Макарова О.П. с соавт., 2001; Шестовитс-кий В.А. с соавт., 2003; Ого1 Э. & а1., 2005).
При исследовании функциональной активности нейтрофилов БАЛЖ методом люминолзависимой хемилюминесценции было установлено увеличение как спонтанной в 11,5 раза, так и стимулированной хемилюминесценции - в 16,3 раза по сравнению с контролем. Повышенный уровень генерации активных форм кислорода нейтрофилами больных в отсутствие стимулятора свидетельствует о напряженности метаболических процессов и может отражать их способность к постоянной генерации большого количества свободных кислородных радикалов даже в отсутствие патогенных агентов, что в итоге приводит к повреждению ткани легкого.
Анализ клеточного состава БАЛЖ показал, что процентное содержание нейтрофилов у больных ХОБЛ превышало контрольные значения в 15,4 раза, клеток бронхиального эпителия - в 15,7 раза, лимфоцитов - в 3 раза. Это И
сочеталось со значительным снижением в БАЛЖ в 2,8 раза альвеолярных макрофагов - преобладающей в норме популяции клеток, участвующих в поддержании иммунного гомеостаза легких. Таким образом, при обострении ХОБЛ в БАЛЖ преобладали нейтрофилы, клетки бронхиального эпителия и лимфоциты.
Принимая во внимание данные литературы о том, что на уровне воспалительного очага нарушается как избирательная проницаемость барьеров для иммуноглобулинов различных классов, так и уровень их локальной продукции (Малышева O.A. с соавт., 2000), мы исследовали содержание IgM, IgG и slgA в БАЛЖ больных. Установлено, что в период обострения ХОБЛ средней степени тяжести содержание slgA было снижено в 9,7 раза, IgM - в 2 раза, на фоне повышения в 2 раза IgG. Снижение уровня slgA и IgM, вероятно, можно объяснить низкими, вплоть до нулевых, значениями ИЛ-10 -одного из регуляторов синтеза антител данных классов.
Важно отметить, что выявленные изменения иммунологических показателей как на системном, так и локальном уровнях были взаимосвязаны. При проведении корреляционного анализа выявлена высокая корреляционная связь между количеством в периферической крови CD3+CD8+, CD3"CD19+, CD95+, CD3"CD16/56+ и ИЛ-8, ИЛ-6 в БАЛЖ, что свидетельствует о потенцировании провоспалительного эффекта данных цитокинов и активации клеток-эффекторов на уровне органа-мишени.
Таким образом, особенностями иммунного статуса больных при обострении ХОБЛ II степени тяжести являются нарушение соотношения CD3+CD4+/CD3+CD8+ лимфоцитов, снижение экспрессии CD3+HLA-DR+, усиление экспрессии CD95+, дисбаланс оппозиционных цитокинов на системном и локальном уровнях, нарушение функциональной активности нейтрофилов.
Оценка клинической эффективности ЭУФОК с гипохлоритом натри» в комплексном лечении ХОБЛ. На основании одной из поставленных задач работы, а также данных литературы об эффективности ЭУФОК с
гипохлоритом натрия в купировании воспалительных процессов различной локализации мы проанализировали полученные результаты, по применению ЭУФОК с гипохлоритом натрия у 37 пациентов. Динамику клинических симптомов и эффективность лечения у больных оценивали по результатам балльной субъективно-объективной оценки клинической картины до лечения, после третьего сеанса и после лечения.
Общий балл выраженности симптомов до лечения в основной и контрольной группах составил 26,11 ± 1,22 и 25,93 ± 1,77 балла соответственно. При оценке результатов после третьего сеанса ЭУФОК (на 7-й день лечения) было отмечено, что суммарный балл выраженности симптомов заболевания у пациентов основной группы был в 1,4 раза меньше, чем у пациентов, получавших традиционное лечение. В сравнении с данными до лечения он достоверно снизился в 2,2 раза (до 11,78 ± 1,57 балла; р < 0,001), а у больных контрольной группы только в 1,5 раза (до 16,98 ± 1,47 балла; р < 0,001) (рис. 2).
\...............зо" ................................................................................... .......
1 день 4 день 7 день 10 день
дни лцчешш
Рис. 2. Клиническая эффективность ЭУФОК с гипохлоритом натрия у больных ХОБЛ.
Примечание. * - р < 0,001 по сравнению с контрольной группой.
После курса ЭУФОК с гипохлоритом натрия на 10-е сутки лечения у
пациентов основной группы общий балл выраженности симптомов снизился до
5,76 ± 1,30 балла, что в 1,6 раза ниже значений суммарного балла пациентов
контрольной группы (9,38 ± 1,40 балла).
Положительная динамика клинических симптомов у больных,
получавших ЭУФОК с гипохлоритом натрия, сочеталась с более лучшими
показателями ФВД. Так, после курса лечения ОФВ, в основной группе составил 16
0,76 ± 0,43 балла, а в контрольной группе - 1,14±0,47 балла. У 75,7% больных основной группы ОФВ, был в пределах 70 - 80%, а у 24,3% больных > 80%; а в контрольной группе ОФВ, > 80% - только у 4,8%, а у 76,2% больных ОФВ, составил 70 - 80%, у 19,1% пациентов - 60 - 70%.
Известно, что эффективность лечения любой хронической патологии оценивается по отдаленным результатам. С учетом этого была проанализирована эффективность ЭУФОК с гипохлоритом натрия по числу рецидивов заболевания через 3 и 6 месяцев. Анализ полученных результатов показал, что количество рецидивов через 3 месяца после проведенного лечения у пациентов основной группы было в 6,5 раза меньше, чем у больных контрольной группы. При наблюдении через 6 месяцев у 60% пациентов основной группы отмечались рецидивы заболевания, причем у 91,7% больных было по одному рецидиву и только у 8,3% пациентов - по два. В контрольной группе через 6 месяцев после лечения рецидивы были зафиксированы у 90,9% больных, причем у 55% из них было по два рецидива, у 35% - по одному и у 10% - по три рецидива. Следует отметить, что рецидивы у пациентов основной группы по сравнению с больными контрольной группы протекали более легко, быстрее купировались симптомы заболевания, восстанавливались показатели гемограммы и ФВД.
Таким образом, частота рецидивов заболевания у больных, получавших ЭУФОК с гипохлоритом натрия, была в 1,7 раза меньше, чем у пациентов контрольной группы,
С учетом клинической эффективности ЭУФОК с гипохлоритом натрия представляло интерес рассчитать его фармакоэкономическую эффективность. Результаты анализа показали, что затраты на лечение у больных, получавших ЭУФОК, снижались в 1,3 раза по сравнению с традиционной терапией.
Влияние ЭУФОК с гипохлоритом натрия на динамику иммунологических показателей больных ХОБЛ. Наряду с оценкой клинической эффективности ЭУФОК с гипохлоритом натрия мы проанализировали ее влияние на динамику исходно нарушенных показателей
иммунного статуса больных. Как видно из данных, приведенных в таблице 2, у большинства (82,6%) пациентов основной группы после курса лечения наблюдалась нормализация количества СБЗ+, С03+С04+, СПЗ'НЬА-011+, СГ)3+С08^, СОЗ'СП16/56+ лимфоцитов. Кроме того, у 80,5% пациентов восстановилось количество лимфоцитов, экспрессирующих проапоптотический маркер С095+. У больных контрольной группы наряду с положительной динамикой, по сравнению с данными до лечения, нормализации лимфоцитов того же фенотипа не выявлено.
Таблица 2
Влияние ЭУФОК с гипохлоритом натрия на фенотип лимфоцитов _ периферической крови больных ХОБЛ _
Показатель, % Основная группа (п=27) Контрольная группа (п=29)
СРЗ+ 56,3 ±3,42 56,8 ±3,34
71,6 ±1,69* 61,8 ±4,49**
СОЗ+ СЭ4+ 26,5 ±3,43 25.9 ±2,89
43,8 ±1,91* 36,8 ±2,32*
СОЗ* СЭ8+ 36,1 ±2,15 37,2 ±2,02
23,6 ±1,32* 29,9 ±2,22*
СОЗ+НЬА-ОЯ+ 1,99 ±0,31 2.0 ±0,45
4,9 ±0,34* 3,6 ±0,42*
С03"С016/5б+ 25,2±3.23 25,5 ±3,15
12,8 ±0,71* 15,08 ±1,06*
С095+ 7.65 ±0,72 7,86 ±0.82
4,4±0,33* 6,0 ±0,55*
СЭЗ"С019+ 15,0 ±0,75 15,8 ±0,84
11,7 ±0,96 12,2 ±1,54
ИРИ 0.73 ±0,1 0.78 ±0.15
(С03+/С04+) 1,85±0,7* 1,23 ±0,3*
Примечание, в числителе - показатели до лечения, в знаменателе - после лечения; * -р < 0,001; * * - р < 0,01 по сравнению с данными до лечения.
Таким образом, на фоне традиционной терапии не происходило полного устранения иммунодепрессии в клеточном звене иммунитета, следствием чего являлись повторные обострения заболевания.
Как известно, течение воспалительного процесса, в том числе в бронхолегочной системе, зависит от продукции как на системном, так и локальном уровне медиаторов межклеточного взаимодействия - цитокинов, многие из которых определены как маркеры тяжести течения воспаления при
ХОБЛ (Chung K.F., 2005; Franciosi L.G. et al., 2006). В связи с этим мы проанализировали влияние ЭУФОК с гипохлоритом натрия на динамику исследуемых цитокинов. При этом было установлено, что у пациентов основной группы в 91,3% случаев наблюдалось снижение до контрольных значений сывороточной концентрации цитокинов с провоспалительной активностью и повышение до значений доноров противовоспалительных цитокинов - ИЛ-10 и ИЛ-lra. Аналогичная динамика отмечалась в БАЛЖ у 90,4% больных. В контрольной группе только у 19,5% пациентов уровни исследуемых цитокинов приближались к нормальным значениям, а у 80,5% больных нормализации их не происходило как на системном, так и локальном уровне.
Принимая во внимание данные литературы о том, что наиболее изученными маркерами воспаления при ХОБЛ являются нейтрофилы, мы проанализировали клеточный состав цитограммы БАЛЖ и функциональную активность нейтрофилов после лечения. На фоне ЭУФОК с гипохлоритом натрия у большинства больных (90,8%) происходила нормализация клеточного состава цитограммы и только у 9,2% пациентов еще оставались незначительно повышенными количество нейтрофилов (до 6,3 ± 0,2%), клеток бронхиального эпителия (до 2,3 ± 0,7%) и лимфоцитов (до 11,5 ± 0,8%), снижено число альвеолярных макрофагов (до 55,0 ± 1,0%). Показатели спонтанной и стимулированной ЛЗХЛ нейтрофилов снизились до контрольных значений у 89,4% больных. У больных, получавших традиционное лечение, нормализация клеточного состава цитограммы отмечена в 22,6% случаев, а у 77,4% пациентов еще оставалось повышенным относительное количество нейтрофилов, клеток бронхиального эпителия и лимфоцитов и сниженным количество альвеолярных макрофагов. Это сочеталось с повышенными значениями спонтанной и стимулированной ЛЗХЛ у 82% пациентов. Таким образом, на фоне ЭУФОК с гипохлоритом натрия происходила более быстрая нормализация клеточного состава цитограммы БАЛЖ и функциональной активности нейтрофилов.
Следует также отметить, что у 89,5% больных основной группы нормализовалось количество slgA, IgM и IgG в БАЛЖ. У больных контрольной
группы нормализация иммуноглобулинов наблюдалась только в 21% случаев, у 79% пациентов концентрация slgA превышала контрольные значения в 2 раза, IgM - в 1,8 раза и IgG - в 1,3 раза.
Таким образом, применение ЭУФОК с гипохлоритом натрия в комплексном лечении больных ХОБЛ приводило к более быстрой и стойкой нормализации показателей системного и локального иммунного статуса, купированию воспаления в бронхолегочной системе, сокращению сроков лечения и снижению частоты рецидивов заболевания.
ВЫВОДЫ
1. Иммунный статус больных ХОБЛ II степени тяжести в стадии обострения характеризуется дисбалансом соотношения CD3+CD4+/CD3+CD8+ Т-лимфоцитов, уменьшением количества CD3+HLA-DR+, увеличением CD3" CD 16/56 и CD95 клеток в периферической крови, значительным повышением в сыворотке крови и бронхоальвеолярной жидкости уровня провоспалительных цитокинов (ФНОа, ИЛ-lß, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФу) на фоне снижения противовоспалительных (ИЛ-10 и ИЛ-1га), активацией кислородзависимон бактерицидное™ нейтрофилов.
2. Установлена прямая корреляционная зависимость между количеством в циркулирующей крови больных цитотоксических (CD3+CD8+) Т-лимфоцитов, B-лимфоцитов (CD3"CD19+), натуральных киллеров (CD3"CD16/56+) и уровнем ИЛ-6, ИЛ-8 в бронхоальвеолярной жидкости, что свидетельствует о потенцировании провоспалительных эффектов данных цитокинов и активации клеток-эффекторов.
3. ЭУФОК с гипохлоритом натрия повышает эффективность лечения больных ХОБЛ, способствует сокращению на 3-5 дней сроков лечения, снижению в 1,7 раза рецидивов заболевания по сравнению с традиционной терапией, уменьшению в 1,3 раза затрат на лечение.
4. Применение ЭУФОК с гипохлоритом натрия в комплексном лечении ХОБЛ приводит у большинства больных к нормализации показателей клеточного ' звена иммунитета, уровня про- и противовоспалительных 20
цитокинов в сыворотке крови и броихоальвеолярной жидкости, функциональной активности нейтрофилов.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. С целью повышения эффективности комплексного лечения больных ХОБЛ в стадии обострения для более быстрого и стойкого купирования воспалительного процесса в бронхолегочной системе, профилактики рецидивов заболевания рекомендуется применять ЭУФОК с гипохлоритом натрия, 5 ежедневных сеансов на курс лечения.
2. Показаниями к назначению ЭУФОК с гипохлоритом натрия являются низкая эффективность традиционной терапии, резистентность к антибактериальным препаратам, их непереносимость.
ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ
БАЛЖ — бронхоальвеолярная жидкость ИЛ - интерлейкин ИФН - интерферон
ЛЗХЛ - люминолзависимая хемилюминесценция
МКБ - Международная классификация болезней
ОФВ, - объем форсированного выдоха за 1-ю секунду
ПСВ - пиковая скорость выдоха
ФВД - функция внешнего дыхания
ФЖЕЛ — форсированная жизненная емкость легких
ФИО - фактор некроза опухоли
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Маркина, В.М. Клннико-иммунологические особенности обструктивного бронхита и современные методы иммунотерапии / В.М. Маркина, С.М. Юдина, Т.С. Русанова, О.Н. Поповцева, М.Ю. Коршикова // Тр. симп. «Магнитные поля и здоровье человека». - Курск, 2007. - С. 80-83.
2. Маркина, В.М. Особенности иммунного статуса больных хроническим обструктивиым бронхитом / В.М. Маркина, С.М. Юдина, Т.С. Русанова, AJI. Рсмссник И Рос. аллерголог, журн. -2007. - № 3. - С. 357-358.
3. Маркина, В.М. Особенности системного и местного иммунитета больных хроническим обструктивным бронхитом / В.М. Маркина, С.М. Юдина, И.А. Иванова, И.Ю. Сальникова // Аллергология и иммунология. XIII Междунар. конгр. по реабилитации и иммунореабилитации в медицине, 26-29 аир. 2008 г., Дубай. - 2008. -Т. 9, № 1. - С. 20.
4. Маркина, В.М. Эфферентные методы в комплексном лечении хронического обструкгивного бронхита / В.М. Маркина, С.М. Юдина, И.А. Иванова, М.Ю. Коршикова // Сб. тр. 73-й науч.-практ. конф. КГМУ и сес. Центр.-Чернозем, науч. центра РАМН. - 2008. - Т. 1 - С. 162-165.
5. Маркина, В.М. Клинико-иммунологическая эффективность УФО крови с гипохлоритом натрия в комплексном лечении хронической обструктивной болезни легких / В.М. Маркина, С.М. Юдина // Вестн. РГМУ. - 2008. - № 4 (63). - С. 196.
6. Маркина, В.М. Влияние селективной иммунотерапии на динамику клинико-иммунологических показателей больных хроническим обструктивным бронхитом / В.М. Маркина, С.М. Юдина, И.А. Иванова, A.B. Архипова // Мед. иммунология. Дни иммунологии в С.-Петербурге: тез. конф.-2009.-Т. 11, № 4-5. - С. 481.
7. Маркина, В.М. Эффективность ультрафиолетового облучения крови с гипохлоритом натрия при хронической обструктивной болезни легких / В.М. Маркина, С.М. Юдина, А.Э. Ахмсдова // Рос. аллерголог, журн. - 2009. - № 3. - С. 366-367.
8. Маркина, В.М. Оценка влияния экстракорпорального ультрафиолетового облучения крови с гипохлоритом натрия на динамику воспалительного процесса в бронхиальной системе больных хроническим обструктивным бронхитом / В.М. Маркина, С.М. Юдина // Курск, науч.-практ. вестн. «Человек и его здоровье». -2010. - № 2. - С. 102-105.
9. Маркина, В.М. Сравнительная эффективность внутрисосудистого ультрафиолетового облучения крови и экстракорпорального ультрафиолетового облучения крови с гипохлоритом натрия у больных хронической обструктивной болезнью легких / В.М. Маркина, С.М. Юдина // Вест. Рос. воен.-мед. академии. -2011. -Xsl. -С. 279.
10. Маркина, В.М. Пат. № 2347588 Российской Федерации, МИК А 61 М 1/02, А 61 К 33/14, А 61 Р 37/03, А 61 Р 11/00, А 61 N 5/06. Способ иммунокоррекции хронического обструктивного бронхита /
B.М. Маркина, С.М. Юдина, М.Ю. Коршикова, O.II. Поповцева,
C.А. Ерина, С.М. Шевякин, В.М. Павленко, A.JI. Ремесник / Маркина В.М. и [др.]; патентообладатель Маркина В.М. - № 2007124167/14; заявл. 28.06.2007; опубл. 27.02.09, Бюл. № 6.
Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г. Сдано в набор 06.09.2011 г. Подписано в печать 07.09.2011 г. Формат 30х42'/8 Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 165А. Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.
Оглавление диссертации Маркина, Вера Михайловна :: 2011 :: Курск
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Этиопатогенетические аспекты ХОБЛ.
1.2. Современные подходы к лечению больных ХОБЛ.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Клиническая характеристика больных.
2.2. Методы оценки вентиляционной функции легких.
2.3. Методы лабораторного обследования больных.
2.4. Методы лечения.
2.5. Методы статистической обработки.
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1. Характеристика иммунного статуса больных ХОБЛ.'.
3.2. Оценка клинической эффективности ЭУФОК с гипохлоритом натрия в комплексном лечении больных ХОБЛ.
3.3. Экономическая эффективность ЭУФОК с гипохлоритом натрия в комплексном лечении больных ХОБЛ.
3.4. Влияние ЭУФОК с гипохлоритом натрия на динамику иммунологических показателей больных ХОБЛ.
Введение диссертации по теме "Клиническая иммунология, аллергология", Маркина, Вера Михайловна, автореферат
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Хроническая, обструктивная болезнь легких ч
ХОБЛ) является чрезвычайно важной медицинской и социальной проблемой в связи с ее распространенностью и одной из ведущих причин смертности 1
24, 217, 268]. По прогнозу экспертов ВОЗ, ХОБЛ к 2020 году войдет в число заболеваний, лидирующих по показателям смертности, обусловливая около 4,7 млн. смертей в год [144, 147, 192, 242]. Помимо широкого распространения особенностью ХОБЛ является ее прогрессирующее и инвалидизирующее течение, приносящее социально-экономический ущерб не только больным, но и обществу [137, 149, 157]. В соответствии с определением, данным в программе GOLD, ХОБЛ - это хроническое воспалительное заболевание с преимущественным поражением дыхательных путей и развитием частично обратимой бронхиальной обструкции под влиянием вредоносных частиц и газов [25, 136, 237, 218]. Патогенетическим I фактором развития ХОБЛ, по мнению большинства исследователей, является курение [154, 58, 245, 229]. Наряду с этим к факторам риска развития ХОБЛ относят рецидивирующие инфекции респираторного тракта, гиперреактивность дыхательных путей, генетическую предрасположенность, производственные ингаляционные вредности, загрязнение воздуха, низкий социально-экономический уровень [100, 52, 186, 234].
При формировании ХОБЛ наблюдаются признаки несостоятельности как системного, так и местного звеньев иммунитета. Создавшийся иммунологический дисбаланс сопровождается развитием у больных длительных и вялотекущих обострений заболевания, ухудшением прогноза и качества жизни. Наличие иммунологических нарушений приводит к снижению эффективности проводимой терапии, прогрессированию болезни [8, 54, 56, 190].
В последние годы проблема лечения ХОБЛ приобретает все большую актуальность в связи с увеличением количества антибиотикоустойчивых штаммов микроорганизмов, снижением общей и местной противоинфекционной защиты, ростом аллергических реакций на антибактериальные препараты [2, 80, 147]. Антибактериальные средства оказываются порой малоэффективными из-за их недостаточного влияния на внутриклеточно депонированные инфекционные агенты, а также в связи с возрастающей ролью вирусов в развитии патологического процесса в бронхолегочной системе [2, 5, 31, 204]. Это обусловливает поиск новых средств и методов лечения ХОБЛ, оказывающих воздействие не только на инфекционный фактор, но и влияющих на систему иммунитета. Вышеизложенное определило цель и задачи исследования. ЦЕЛБ РАБОТЫ: повышение эффективности комплексного лечения больных ХОБЛ с учетом клинико-иммунологических особенностей заболевания, путем применения экстракорпорального ультрафиолетового облучения крови (ЭУФОК) с гипохлоритом натрия. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
1. Исследовать состояние клеточного звена иммунитета и цитокинового профиля периферической крови больных ХОБЛ с учетом степени тяжести болезни.
2. Исследовать у больных ХОБЛ средней степени тяжести содержание в бронхоальвеолярной жидкости (БАЛЖ) про- и противовоспалительных цитокинов, функциональную активность нейтрофилов.
3. Оценить клиническую эффективность ЭУФОК с гипохлоритом натрия в комплексном лечении ХОБЛ средней степени тяжести и разработать показания к ее применению.
4. Исследовать влияние ЭУФОК с гипохлоритом натрия на динамику показателей системного и локального иммунного статуса1 больных ХОБЛ.
5. Рассчитать экономическую эффективность ЭУФОК с гипохлоритом натрия в комплексном лечении ХОБЛ.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Иммунный статус больных ХОБЛ II степени тяжести в стадии обострения сопровождается иммуносупрессией, характеризующейся нарушением соотношения лимфоцитов
СБЗ С04 /СБЗ СБ8 фенотипа, снижением экспрессии активационных маркеров и усилением экспрессии индукторного фактора апоптоза СБ95+, дисбалансом оппозиционных цитокинов на системном и локальном уровнях, нарушением функциональной активности нейтрофилов. Впервые в комплексном лечении ХОБЛ применено ЭУФОК с гипохлоритом натрия, проведена оценка клинической эффективности метода, подтвержденная в катанамнезе, разработаны показания, рассчитана фармакоэкономическая эффективность, позволяющая, в сравнении с традиционной терапией, снизить затраты на лечение больных. Выявлено положительное влияние ЭУФОК с гипохлоритом натрия на динамику исходно нарушенных показателей клеточного звена иммунитета, системного и локального уровня воспалительных и иммуносупрессорных цитокинов, функциональную активность нейтрофилов.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. В результате проведенных исследований установлена высокая клиническая эффективность ЭУФОК с гипохлоритом натрия в комплексном лечении больных ХОБЛ, позволяющая в 1,7 раза снизить процент рецидивов заболевания, повысить качество жизни больных, а также уменьшить в 1,3 раза по сравнению с традиционной терапией затраты на лечение.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ. Особенностями иммунного статуса больных ХОБЛ II степени в стадии обострения являются уменьшение в циркулирующей крови количества СБЗ+, СВЗ+СБ4+ и СОЗ+НЬА4Ж+ лимфоцитов на фоне увеличения цитотоксических (С03+С08+) лимфоцитов, натуральных киллеров (СБЗ" СБ16/56+) и СБ95+ клеток; дисбаланс оппозиционных цитокинов (ФНО-а,
ИЛ-1(3, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФН-у, ИЛ-10, ИЛ-1га, ИЛ-4), более выраженный на локальном уровне (в бронхоальвеолярной жидкости), активация кислородзависимого метаболизма нейтрофилов.
ЭУФОК с гипохлоритом натрия значительно улучшает результаты лечения больных ХОБЛ, способствует более быстрому и стойкому купированию воспалительного процесса в бронхолегочной системе, снижению в 1,7 раза-рецидивов-заболевания по сравнению с традиционной терапией, повышает фармакоэкономическую эффективность за счет уменьшения затрат на лечение больных.
Применение ЭУФОК с гипохлоритом натрия в комплексном лечении ХОБЛ по сравнению с традиционной терапией приводит у большинства больных к более быстрому восстановлению исходно нарушенных показателей системного и локального иммунного статуса.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на научных конференциях Курского государственного медицинского университета: симпозиуме «Магнитные поля и здоровье человека» (Курск, 2007), «Университетская наука: теория, практика, инновации» (Курск, 2008), VIII конгрессе РААКИ «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Москва, 2007), XIII Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Дубай, 2008), X Международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Казань, 2009), Юбилейной 10-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2011), межкафедральной научно-практической конференции Курского государственного медицинского университета (Курск, 2011).
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ДИССЕРТАЦИОННОГО
ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ. ЭУФОК с гипохлоритом натрия внедрено в практику работы аллергологического и пульмонологического отделений Курской областной клинической больницы. Полученные результаты используются в научном и учебном процессах кафедры клинической иммунологии и аллергологии КГМУ, кафедры клинической иммунологии, аллергологии и клинических дисциплин медицинского института Орловского государственного медицинского университета.
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, иллюстрирована 13 рисунками, 14 таблицами, состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований (4 главы), заключения, выводов, практических рекомендаций, а также библиографического указателя, включающего 173 отечественных и 108 зарубежных источников.
Заключение диссертационного исследования на тему "КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ УЛЬТРАФИОЛЕТОВОГО ОБЛУЧЕНИЯ КРОВИ С ГИПОХЛОРИТОМ НАТРИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ"
ВЫВОДЫ
1. Иммунный статус больных ХОБЛ II степени тяжести в стадии обострения характеризуется дисбалансом соотношения СЭЗ СВ4 /ОЭЗ СЭ8 Т-лимфоцитов, уменьшением количества СВЗ+НЬА-ОЫ+, увеличением СЭЗ" СБ16/56+ и СИ95+ клеток в периферической крови, значительным повышением в сыворотке крови и бронхоальвеолярной жидкости уровня провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1(3, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-у) на фоне снижения противовоспалительных (ИЛ-10 и ИЛ-1га), активацией кислородзависимой бактерицидности нейтрофилов.
2. Установлена прямая корреляционная зависимость между количеством в циркулирующей крови больных цитотоксических (СБЗ+СБ8+) Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов (С03"С019+), натуральных киллеров (СБЗ" СБ16/56+) и уровнем ИЛ-6, ИЛ-8 в бронхоальвеолярной жидкости, что свидетельствует о потенцировании провоспалительных эффектов данных цитокинов и активации клеток-эффекторов.
3. ЭУФОК с гипохлоритом натрия повышает эффективность лечения больных ХОБЛ, способствует сокращению на 3-5 дней сроков лечения, снижению в 1,7 раза рецидивов заболевания по сравнению с традиционной терапией, уменьшению в 1,3 раза затрат на лечение.
4. Применение ЭУФОК с гипохлоритом натрия в комплексном лечении ХОБЛ приводит у большинства больных к нормализации показателей клеточного звена иммунитета, уровня про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови и бронхоальвеолярной жидкости, функциональной активности нейтрофилов.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. С целью повышения эффективности комплексного лечения больных ХОБЛ в стадии обострения для более быстрого и стойкого купирования воспалительного процесса в бронхолегочной системе, профилактики рецидивов заболевания рекомендуется применять ЭУФОК с гипохлоритом натрия, 5 ежедневных сеансов на курс лечения.
2. Показаниями к назначению ЭУФОК с гипохлоритом натрия являются низкая эффективность традиционной терапии, резистентность к антибактериальным препаратам, их непереносимость.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Маркина, Вера Михайловна
1. Абелев, Г.И. Воспаление / Г.И. Абелев // Соровский образов, журн. — 1996. -№10.-С.28-32.
2. Авдеев, Е.Н. Роль бактериальной инфекции и выбор антибиотиков при обострении хронического бронхита / Е.Н. Авдеев, А.Г. Чучалин // Consilium medicum: пульмонология и фтизиатрия. 2000. - Т. 2, № 10. -С. 418-425.
3. Авдеев, С.Н. Антихолинергические препараты при обструктивных заболеваниях легких / С.Н. Авдеев // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2002. - № 1 (4). - С. 20-23.
4. Авдеев, С.Н. Небулайзерная терапия суспензией Пульмикорта: место в лечении заболеваний дыхательных путей: метод, пособие для врачей / С.Н. Авдеев. М., 2008. - 42 с.
5. Авдеев, С.Н. Обострение ХОБЛ: значение инфекционного фактора и антибактериальная терапия / С.Н. Авдеев // Рус. мед. журн. 2003. - Т. 11, №22.-С. 1205-1211.
6. Авдеев, С.Н. Системные эффекты у больных ХОБЛ / С.Н. Авдеев // Врач. 2006. - № 12. - С. 3-8.
7. Азитромицин при лечении инфекций нижних отделов дыхательных путей / В.Е. Ноников, Т.Д. Константинова, О.В. Макарова, С.А. Евдокимова // Рус. мед. журн. 2008. - Т. 16, № 22(332). - С. 14821485.
8. Аллергология и иммунология: нац. рук. / под ред. P.M. Хаитова, Н.И. Ильиной. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 656 с.
9. Бронхит (механизмы хронизации, лечение, профилактика) / под ред.
10. A.Н. Кокосова. СПб.: ЭЛБИ-СПб., 2007. - 178 с.
11. Бурдули, Н.М. Влияние внутривенного лазерного облучения крови на системную гемодинамику больных с обострением хронического обструктивного бронхита / Н.М. Бурдули, И.З. Аксенова // Клинич. медицина. 2007. - № 9. - С. 58-61.
12. Варианты развития хронического системного воспаления / Е.Ю. Гусев,
13. B.А. Черешнев, Ю.А. Журавлева и др. // Мед. иммунология. 2009. -Т. 11, №2-3.-С. 131-140.is Верткин, А.Л. Диагностика бронхообструктивного синдрома на догоспитальном этапе / А.Л. Верткин // Школа клинициста. 2011. - № 6 (547).-С. 9-10.
14. Ветчинникова, О. Экстракорпоральное УФ облучение крови / О. Ветчинникова // Врач. 1995. - № 3. - С. 3-6.
15. Влияние тималина и вилона на состояние клеточного и гуморального иммунитета при хронических неспецифических заболеваниях легких у взрослых и детей / И.Д. Лиханов, Б.И. Кузьмин, С.Д. Даренская и др. // Мед. иммунология. 2002. - № 5 (2). - С. 366.
16. Вознесенский, H.A. N-ацетилцистеин при хроническом бронхите / H.A. Вознесенский // Атмосфера: Пульмонология и аллергология. -2003. -№ 1.-С. 36-38.
17. Гельцер, Б.И. Применение цитокинов в комплексном лечении больных органов дыхания / Б.И. Гельцер, Е.В. Просекова, И.М. Кондрашова // Клинич. медицина. -2004. № 9. - С. 13-19.
18. Герасименко, Н.Ф. Здоровье или табак / Н.Ф. Герасименко, Д.Г. Заридзе, Г.М. Сахарова. М.: Форум «Здоровье или табак», 2007.
19. Глобальная стратегия диашосшки, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких Пересмотр 2006 г. / пер. с англ. под ред. А.Г. Чучалина. М.: Атмосфера. 2007.-96 с.
20. Гнездилова, Е.В. Показатели цитограммы жидкости бронхоальвеолярного лаважа у больных с хроническим обструктивным бронхитом / Е.В. Гнездилова, Н.С. Чернышова, В.М. Сухов // Казан, мед. журн. 2002. - Т. 83, № 2. - С. 91-94.
21. Головачева, Л.Ю. Возможности коррекции действия некоторых патогенных факторов при обострении хронических обструктивных заболеваний легких применением растворов гипохлорита натрия / Л.Ю. Головачева. Саратов. 1997.-25с.
22. Горбачев, В.И. Экстракорпоральная фармакотерапия / В.И. Горбачев, М.В. Зарубин // Эфферентная терапия. 2002. - Т. 8, № 2. - С. 12-19.
23. Дворецкий, Л.И. Антибактериальная терапия обострений хронического бронхита / Л.И.Дворецкий // Врач. 2007. - Май. Спец. вып. - С. 19-21.
24. Дворецкий, Л.И. Антибактериальная терапия обострения хронического ' бронхита. Клинич. рекомендации / Л.И. Дворецкий // Рус. мед. журн. -2003.-Т. И, №28.-С. 1580-1583.
25. Дворецкий, ( Л.И. Место макролидов в лечении обострений хронического бронхита / Л.И. Дворецкий // Consilium medicum. 2004. -T. 6, № 10.-С. 774-779.
26. Дворецкий, Л.И. Муколитические и мукорегулирующие препараты в лечении хронического бронхита / Л.И. Дворецкий // Рус. мед. журн. -2005.-Т. 13, № 15.-С. 1012.
27. Дворецкий, Л.И. Респираторные фторхинолоны в лечении обострений хронического бронхита / Л.И. Дворецкий // Consilium medicum. 2005. -T. 7, №4.-С. 284-289.
28. Действие цитокинов на генерацию активных форм кислорода фагоцитами легких и периферической крови / Л.В. Ковальчук, Л.В. Ганковская, A.M. Борисова и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1998. - Т. 126, № 10. - С. 440-443.
29. Дидковский, Н.А. Наследственные факторы и местная защита при неспецифических заболеваниях легких / Н.А. Дидковский, Л.И. Дворецкий. -М.: Медицина, 1996. 224 с.
30. Дисбаланс цитокинов IL-ip и II-1га в сыворотке крови и жидкости бронхоальвеолярного лаважа у больных ХОБЛ / Е.А. Суркова, Н.А. Кузубова, Т.П. Сесь и др. // Мед. иммунология. 2006. - Т. 8, № 5-6. -С. 667-672.
31. Дранник, Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология / Г.Н. Дранник. М.: МИА, 2003. - 604 с.
32. Дремова, Н.Б. Компьютерные технологии маркетинговых исследований в медицинских и фармацевтических организациях: учеб.-метод. Пособие / Н.Б. Дремова, C.B. Соломка // Курск: КГМУ, 1999. -150 с.
33. Жданов, В.Ф. О противовоспалительном лечении хронических бронхитов / В.Ф. Жданов // Пульмонология. 2002. - № 5. - С. 102.
34. Заболевания иммунной системы. Диагностика и фармакотерапия / Н.М. Калинина, С.А. Кетлинский, C.B. Оковитый, С.Н. Шуленин. М.: Эксмо, 2008. - 496 с.
35. Заболотный, С. Тималин в лечении больных хроническим обструктивным бронхитом / С. Заболотный, Н. Панченко // Врач. — 1997.-№9.-С.16.
36. Зубков, М.Н. Антибактериальная терапия при инфекционном обострении хронического бронхита: роль ципрофлоксацина / М.Н. Зубков // Рус. мед. журн. 2007. - № 18. - С. 1324-1329.
37. Иванов, Е.М. Применение аутотрансфузии облученной ультрафиолетом крови при хроническом бронхите / Е.М. Иванов, О.В. Шакирова, Н.С. Журавская // Клинич. медицина. 2002. - № 6. - С.21-25.
38. Иванов, Е.М. УФО крови и пелоидотерапия (традиционные и укороченные курсы) больных хроническим бронхитом / Е.М. Иванов, О.В. Шакирова.
39. Н.С. Журавская // Вопр. курортологии, физиотерапии, лечеб. физкультуры. -2001.-№4.-С. 13-17.
40. Изменение перекисного окисления липидов при бронхиальной обструкции / Е.А. Вострикова, О.В. Кузнецова, И.Т. Ветлугина и др. // Пульмонология. 2008. - № 1. - С.64-67.
41. Илькович, М.М. ХОБЛ: нозологическая форма или группа заболеваний? / М.М. Илькович, В. А. Игнатьев // Агмосфера. Пульмонология и аллергология. 2002. - № 1 (4). - С. 27-28.
42. Иммуногенетические факторы при профессиональных заболеваниях легких / A.B. Жестков, А.И. Косов, Н.К. Игнатова и др. // Уральский мед. журн. 2007. - № 8. - С. 34-37.
43. Иммунореактивность больных хроническим бронхитом при вакцинотерапии / O.A. Суховская, Н.И. Александрова, Н.Б. Егорова и др. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1996. -№ 2. - С.68-71.
44. Иммунохимическое исследование бронхиального секрета в оценке степени эндобронхита / А.Е. Сухарев, Т.Н. Ермолаева, H.A. Беда, Г.А. Трубников // Пульмонология. 2002. - № 4. - С. 29.
45. Калинина, Е.П. Цитокиновый дисбаланс у больных хроническим обструктивным бронхитом / Е.П. Калинина, Е.В. Исаченко, Г.И.ч
46. Цывкина // Клинич. медицина. 2003. - № 7. - С. 25-27.
47. Караулов, A.B. Комбинированная иммунокоррекция рецидивирующих респираторных инфекций: результаты пятилетних наблюдений у больных хроническим бронхитом / A.B. Караулов, Д.В. Кокушков // Вестн. Уральской мед. акад. науки. 2005. - № 4. - С. 35-39.
48. Качество жизни у больных бронхиальной астмой и хронической обсгруктивной болезнью легких/ под ред. АР. Чучалина. М.': Атмосфера, 2004.-456 с.
49. Кетлинский, С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский, A.C. Симбирцев // СПб.: Фолиант, 2008. 552 с.
50. Кетлинский, С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина; Гос. НИИ особо чистых биопрепаратов // Иммунология. — 1995. № 3. -С. 30-44.
51. Кириченко, A.A. Опыт лечения фенспиридом больных хроническим обструктивным бронхитом / A.A. Кириченко, Т.М. Шабанова // Терапевт, арх. 2002. - № 8. - С. 52-55.
52. Кишкун, A.A. Иммунологические и серологические исследования вIклинической практике / A.A. Кишкун. М.: МИА, 2006.- 536 с.
53. Клеточные реакции в легких при обострении хронических заболеваний органов дыхания / О.П. Макарова, Л.Н. Шишкина, А.П. Огиренко и др. // Пульмонология. 2001. - № 2. - С. 63.
54. Клинико-иммунологическая эффективность иммунобиологических препаратов (справочник) / под ред. М.П. Костинова, Н.В. Медуницына. М.: Миклош, 2008. - 256 с.
55. Клинико-иммунологическая эффективность лечения ликопидом больных хроническим бронхитом / А.М. Борисова, Н.Х. Сетдикова, Б.В. Пинегин и др. // Терапевт, арх. 1998. - Т. 70, № 3. - С. 38-40.
56. Клинические рекомендации. Хроническая обсгрукгивная болезнь легких / под ред. А.Г. Чучалина. 2-е изд., испр. и доп. - М.: Атмосфера, 2007.—240 с. '
57. Княжеская, Н.П. Некоторые аспекты диагностики и лечения хронической обструктивной болезни легких / Н.П. Княжеская // Мед. совет. 2010. - № 1 -2. - С. 45-53.
58. Кобзарь, Л.В. Современная концепция фармакоэкономических исследований / Л.В.Кобзарь, Е.Г.Алещенкова // Фармация. 2005. -№5.-С. 10-12.
59. Ковальчук, Л.В. Система цитокинов / Л.В. Ковальчук, Л.В. Ганковская, Э.И. Рубакова. М., 1999. - 78 с.
60. Ковальчук, Л.В. Учение о воспалении в свете новых данных: развитие идей И.И.Мечникова / Л.В. Ковальчук // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2008. - № 5. - С. 10-15.
61. Кокосов, А.Н. Хронический бронхит и обструктивная болезнь легких: аналитический очерк / А.Н. Кокосов // Терапевт, арх. — 2000. № 3. - С. 75.
62. Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия / под общ. ред. Г.Б. Федосеева. СПб.: Нордмед-Издат, 1998. -688 с.
63. Москвин, C.B. Внутривенное лазерное облучение крови / C.B. Москвин, Г.А. Азизов. М.: НИЦ «Матрикс», 2004. - 32 с.
64. S7 Мукоактивная терапия / Е.Л. Амелина, Э.Х. Анаев, С.А. Красовский и др.; под ред. А.Г. Чучалина, A.C. Белевского. М.: Атмосфера, 2006. -128 с.
65. Некоторые принципы диагностики и лечения неспецифических воспалительных заболеваний легких / A.M. Земсков, В.М. Земсков, В.И. Золоедов, Л.А. Минин. Воронеж: Изд-во Dss, 1997. - 268 с.
66. Некоторые цитологические и биохимические показатели индуцированной мокроты у больных бронхиальной астмой и хроническим обструктивным бронхитом / В.А. Невзорова, E.H. Коновалова, A.B. Хоменко и др. // Цитология. 2002. - Т. 44, № 12. - С. 1212-1219.
67. Нефедов, В.Б. Нарушения функции легких у больных с тяжелым течением хронического обструктивного бронхита / В.Б. Нефедов, Л.А. Попова, Е.А. Шергина // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2004. № 8. - С. 47-49.
68. Нефедов, В.Б. Роль бронхоспазма в развитии бронхиальной обструкции при хроническом бронхите / В.Б. Нефедов, Е.А. Шергина // Терапевт, арх. 2000. - № 11.-С. 57.
69. Никулин, Б.А. Оценка и коррекция иммунного статуса / Б.А. Никулин. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 376 с.
70. Новиков, В.В. Растворимые формы мембранных антигенов клеток иммунной системы /В.В. Новиков, А.В. Караулов, А.Ю. Барышников. -М.: Мед. информ. агентство, 2008. 256 с.
71. Новиков, Д.К. Патология системы иммунитета / Д.К. Новиков. М.: Нац. акад. микологии, 2003. - 368 с.
72. Новиков, К.Ю. Респираторный статус у больных хроническим бронхитом во время отказа от табакокурения / К.Ю. Новиков, Г.М. Сахарова, А.Г. Чучалин // Пульмонология. 2002. - № 4. - С. 78.
73. Новиков, Ю.К. Мукоцилиарный транспорт, как основной механизм защиты легких / Ю.К. Новиков // Рус. мед. журн. 2007. - № 5. - С. 357360.
74. Новоженов, В.Г. Антиоксиданты в лечении хронического обструктивного бронхита / В.Г. Новоженов, Т.Л. Ященко // Клинич. геронтология. 2002. - Т. 8, № 10. - С. 12-18.,
75. Ноников, В.Е. Отхаркивающие средства при лечении бронхолегочных заболеваний / В.Е. Ноников // Рус. мед. журн. 2006. - Т. 14, № 7. - С. 554-557.
76. Полевщиков, A.B. Механизмы развития воспаления слизистых оболочек и местная антибактериальная терапия / A.B. Полевщиков // Клинич. фармакология и терапия. 2002. - № 11(1). - С. 43-47.
77. И4 Пульмонология: учеб. пособие / М.А. Осадчук, С.Ф. Усик, Е.А.
78. Исламова, Е.Г. Зарубина. М.: Мед. информ. агентство, 2010. - 296 с. из Рагимов, A.A. Трансфузионная иммунология / A.A. Рагимов, Н.Г.
79. Садовникова, И.И. Антибактериальная терапия больных хроническим бронхитом / И.И. Садовникова, A.B. Струтынский // Рус. мед. журн. -2004. Т. 12, № 17. - С. 1038-1040.
80. Сенкевич, НЮ. Четыре вопроса о качестве жизни / НЮ. Сенкевич, Ф.М. Ханова,I
81. К.В. Сафрыгин // Атмосфера Пульмонология и аллергологая. 2002. - № 4. - С. 26 -28.ш Сенкевич, НЮ. Качество жизни — предмет научных исследований в пульмонологии/НЮ. Сенкевич, АС. Белевский//Терапевт. арх.-2000. -Т. 72,№3. -С. 3641.
82. Сенникова, Ю.А. Сравнительная клинико-иммунологическаяIэффективность применения иммуностимуляторов в лечении больных хроническим бронхитом / Ю.А. Сенникова, B.C. Ширинский // Иммунология. 1996. - № 4. - С. 44-47.
83. Симбирцев, A.C. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма / A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. -2002.-№ 1. - С.7-12.
84. Синопальников, А.И. Роль ингаляционных муколитических препаратов в комплексной терапии обострений хронической обструктивной болезни легких / А.И .Синопальников, И.Л. Клячкина // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2002. - № 3. - С.23-27.
85. Система цитокинов и болезни органов дыхания / Б.И. Гельцер, Е.В. Маркелова, Е.В. Просекова, Е.А. Кочегкова // Терапевт, арх. 2002. -№ 11.-С. 94.
86. Содержание антигенных детерминант CD 16, CD25, CD95 и HLA-DR в индуцированной мокроте больных бронхиальной астмой ихроническим обструктивним бронхитом / В.А. Невзорова, E.H. Коновалова, С.А. Пазыч, A.B. Костюшко // Терапевт, арх. 2003. - № 11.-С. 61.
87. Терещенко, Ю.А. Распространенность ХОБЛ среди работников горно- . химического комбината и эффективность лечебно-профилактических мероприятий / Ю.А. Терещенко, И.Н. Кан // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2003. - № 2. - С. 37-39.
88. Трофименко, И.Н. Взаимосвязь клинико-функциоиального статуса и качества жизни у больных хронической обструктивной болезнью легких / И.Н. Трофименко, Б.А.Черняк // Сибирскртй консилиум. 2008. - № 1(64). - С. 48-52.
89. Уровень TGF-ß в сыворотке крови и бронхоальвеолярном лаваже больных хронической обструктивной болезнью легких / Е.А. Суркова,
90. H.A. Кузубова, Т.А. Сесь и др. // Мед. иммунология. 2008. - Т. 10, №1.-С. 93-98.
91. Хроническая обструктивная болезнь легких / А.Р. Татарский, С.Л. Бабак, А.В. Кирюхин и др. // Consilium medicum. 2004. - Т. 6, № 6. —ч1. С. 259-263.
92. Хроническая обструктивная болезнь легких // Клинич. рекомендации. Пульмонология / под ред. А.Г. Чучалина. М.: ГЭОТАР - Медиа, 2005. - С. 171-222.
93. Мб Хроническая обструктивная болезнь легких на крупном промышленном предприятии стратификация риска и реабилитация рабочих / Л.А. Шпагина, С.В. Бобров, Л.В. Люлина и др. // Медицина в Кузбассе. - 2006. - № 5. - С. 150-153.
94. Хроническая обструктивная болезнь легких: моногр. / под ред. А.Г. Чучалина- М.: Атмосфера, 2008. 568 с. - (Сер. моногр. Рос. респиратор, о-ва).
95. Хроническая обструктивная болезнь лёгких: практ. рук. для врачей / под ред. А.Г. Чучалина. М., 2004. - 61 с.
96. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа / З.Р. Айсанов, А.Н. Кокосов, С.И. Овчаренко и др. // Consilium medicum. -2000.-Т. 2, № 1.
97. Циклоферон в клинической пульмонологии: пособие для врачей / под ред. М.Г. Оманцова, В.В. Отвиньевой. СПб., 2005. - 100 с.
98. Цитокиновый профиль у больных хронической обструктивной болезнью легких / А.Д. Комлев, Н.М. Калинина, К.А. Сысоев и др. // Мед. иммунология. 2002. - Т. 4, № 1. - С. 87-92.
99. Чучалин, А.Г. Болезни легких курящего человека / А.Г. Чучалин, Г.М. Сахарова; под ред. А.Г. Чучалина // Хронические обструктивные болезни легких. М.: Бином, 1998. - С. 338-365.
100. Чучалин, А.Г. Место небулайзеров в ингаляционной терапии хронических обструктивных заболеваний легких / А.Г. Чучалин, Н.П. Княжеская, М.О. Потапова // Рус. мед. журн. 2006. - Т. 14, № 7. - С. 521-524.
101. Чучалин, А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких и сопутствующие заболевания. Ч. I: ХОБЛ и поражения сердечнососудистой системы / А.Г. Чучалин // Рус. мед. журн. 2008. - Т. 16, № 2(312).-С. 58-64.
102. Ь7 Чучалин, А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких и сопутствующие заболевания. Ч. II: ХОБЛ и некардиальные поражения / А.Г. Чучалин //Рус. мед. журн. -2008. Т. 16, № 5 (315). - С. 246-250.
103. Чучалин, А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких и сопутствующие заболевания/ А.Г. Чучалин // Рус. мед. журн. 2008. -Т. 16, №2 (312). -С. 58-64.
104. Чучалин, А.Г. Хронические обструктивные болезни легких / А.Г. Чучалин. -М., 1998.-512 с.
105. Чучалин, А.Г. Хронические обструктивные болезни легких // А.Г. Чучалин, Е.И. Шмелев // Патогенез воспаления при хронических обструктивных болезнях легких. М.: Бином, 1998. - Гл. 6. - С. 82-91.
106. Шестовицкий, В.А. Цитологические особенности воспаления бронхов при обструктивных заболеваниях легких / В.А. Шестовицкий, Ю.И. Гринштейн, A.B. Кулигина-Максимова // Сибирское мед. обозрение. -2003. № 2-3. - С.42-45.
107. Шестовицкий, В.А. Цитооксидатные маркеры воспаления у больных с тяжелыми формами обструктивной патологии легких / В.А.
108. Шестовицкий, Ю.И. Гринштейн, А.В. Кулигина-Максимова // Пульмонология. 2003. - № 3. - С. 31-36.
109. Шмелев, Е.И. Бактериальная иммунокоррекция при хроническом бронхите и хронической обструктивной болезни легких / Е.И. Шмелев // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2005. - № 1. - С. 35-38.
110. Шмелев, Е.И. Лечение обострений хронической обструктивной болезни легких / Е.И. Шмелев // Consilium medicum. Прил. «Кашель и одышка». — 2002. — С. 23-26.
111. Шмелев, Е.И. Применение небулайзера при лечении беродуалом больных с обострением хронического обструктивного бронхита / Е.И. Шмелев, Н.Г. Хмелькова, А.Ф. Абубикиров // Терапевт, арх. 2000. - № 3. - С. 26-28.
112. Шмелев, Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких / Е.И. Шмелев // Респираторная медицина / под ред. А.Г. Чучалина. М.: Гэотар-Медиа, 2007. - Т. 1. - С. 597-650.
113. Штейнер, М.Л. Клинико-иммунологическая характеристика и оптимизация лечения обострений хронической обструктивной болезни легких тяжелой степени: автореф. дис. . канд. мед. наук / М.Л. Штейнер. Самара, 2004. - 24 с.
114. Щенников, Э.Л. О муколитической терапии хронического обструктивного бронхита / Э.Л. Щенников // Клинич. медицина. -1995. -Т.73, № 1.-С. 44-46.
115. Эмануэль, В.Л. Трахеобронхиальное содержимое и новые возможности его лабораторного исследования (лекция) / В.Л. Эмануэль // Клинич. лаб. диагностика. 1997. - № 12. - С. 25-32.
116. Agusti, A. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease: what we know and what we don't know (but should) / A. Agusti // Proc. Amer. Thorac. Soc. 2007. - V.4, №7. - P.522-525.
117. Agusti, A. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease / A. Agusti // Proc. Amer. Thorac. Soc. 2005. - V. 2. - P.367-370.
118. Airflow obstruction attributable to work in industry and occupation among US race/ethnic group / E. Hnizdo, P.A. Sullivan, K.M. Bang et al. // Amer. J. Ind. Med. 2004. - V.46, №2. - P.126-135.
119. Aoshiba, K. Alveolar wall apoptosis causes lung destruction and emphysematous changes / K. Aoshiba, N. Yokohori, A. Nagai // Amer. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2003. - V. 28. - P. 555-562.
120. Association between chronic obstructive pulmonary disease and employment by industry and occupation in the US population: a study of data from the Third National Health and Nutrition Examination Survey / E.
121. Barnes, P. Mediators of chronic obstructive pulmonary disease / P. Barnes // Pharmacol. Rev. 2004. - V. 56. - P. 515-546.
122. Barnes, P J. Chronic obstructive pulmonary disease / P.J. Barnes // N. Engl. J. Med. 2000. - V. 343. - P. 269-280.
123. Celli, B JR. ATS/ERS Task Force. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper / B.R Celli, W. MacNee // Eur. Respir. J. 2004. - V. 23, № 6. - P. 932-946. '
124. Chang, F.K. Cytokines in chronic obstructive pulmonary disease / F.K. Chang // Eur. Respir. J. 2001. - V. 18. - P. 50-59.
125. Chapman, K.R. Chronic obstructive pulmonary disease: are women more susceptible than men? / K.R. Chapman // Clin. Chest Med. 2004. - V. 25. -P. 331-341.
126. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and occupational exposures / P. Boschetto, S. Quintavalle, D. Miotto et al. // J. Occup. Med. Toxicol. -2006.-V. 1,-P. 1-6.
127. Chronic obstructive pulmonary disease in five Latin American cities (the PLATINO study): a prevalence study / A.M. Menezes, R. Perez-Padilla, J.R. Jardim et al. //Lancet. 2005. - V. 366. - P. 1875-1881.
128. Chung, K.F. Cytokines in chronic obstructive pulmonary disease / K.F. Chung // Sur. Respire. J. 2001. - V. 34. - P. 50-59.,
129. Chung, K.F. Inflammatory mediators in chronic obstructive pulmonary disease / K.F. Chung // Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy. 2005. - V. 4, №6.-P. 619-625.
130. Cigarette smoke produces airway wall remodeling in rat tracheal explants / R.D. Wang, H. Tai, C. Xie et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2003. -V. 168. - P. 1232-1236.
131. Clinical trial design considerations in assessing long-term functional impacts" of tiotropium in COPD: the UPLIFT trial / M. Decramer, B. Celli, D. P. Tashkin et al. // COPD. 2004. - V. 1. - P. 303-312.
132. Combined salmeterol and fluticasone in chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial / P.M. Calverley, R. Pauwels, J. Vestbo et al. // Lancet. 2003. - V. 361. - P. 449-456.
133. Comhair, S. Antioxidant,responses to oxidant-mediated lung diseases / S. Comhair, S. Erzurum // Amer. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2002. -V. 283.-P. 246-255.
134. Concentration of nitric oxide exhaled air (eNO) in patients with COPD and bronchiectasis / D. Ziora, K. Kaiuslca, R. Rauer et al. // Pneumonol. Alergol. Pol. 2003. - V. 71, № 9-10. - P. 418-427.
135. Curtis, J.R. The assessment of health status among patients with COPD / J.R. Curtis, D.L. Patrick // Eur. Respir. J. 2003 - V. 21(41). - P.36-45.
136. Cytokine balance in the lungs of patients with acute respiratory distress syndrom / W. Park, R. Goodman, K. Steinberg et al. // Am. J. of Respir. And Crit. Care Med.-2001.-Vol. 164. P.1896-1903.
137. Definition, epidemiology and natural histoiy of COPD / G. Viegi, R Pistelli, D.L. Shenill et al. //Eur. Respir. J. 2007. -V. 30. - P. 993-1013.
138. Desai, S.R. Smoking-related interstitial lung diseases: Histopathological and imaging perspectives / S.R. Desai, S.M. Ryan, T.V. Colby // Clin. Radiol. -2003. V. 58. - P. 259-268.
139. Diez, MJ. Quality of life with chronic obstructive pulmonaiy disease: the influence of level of patient care / MJ. Diez, J.L. Izquiendo Alonso, JM. Rodriguez Gonzalez-Moio // Arch. Bronconeumol. 2004. - V. 40. - P. 431-437.
140. Direct costs of COPD in the U.S.: an analysis of Medical Expenditure Panel Survey (MEPS) data / J.D. Miller, T. Foster, L. Boulanger et al. // COPD. -2005.-V. 2. -P. 311-318.
141. Disease severity and the effect of fluticasone propionate on chronic obstructive pulmonary disease exacerbations / P.W. Jones, L.R. Willits, P.S. Burge et al. //Eur. Respir. J. 2003. - V.21. - P. 68-73.
142. Dusser, D. The effect of tiotropium on exacerbations and airflow in patients with COPD / D. Dusser, M.-L. Bravo, P. Iacono //Eur. Respir. J. 2006. - V. 27. - P. 547-555.
143. Effects of fluticasone on systemic markers of inflammation in chronic obstructive pulmonary disease / D.D. Sin, P. Lacy, E. York, S.F.P. Man // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. - V. 170. - P. 760-765.
144. Effects of formoterol, tiotropium and there combination in the treatment of exacerbation COPD / F. Di Marco, M. Verga, P. Santusetal.//Respir.Med.-2006.-V. 100.-P. 1925- 1932.
145. Epithelial permeability, inflammation, and oxidant stress in the air spaces of smokers / D. Morrison, I. Rahman, S. Lannan et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. - V. 159. - P. 473-479.
146. Genomewide linkage analysis of quantitative Spirometrie phenotypes in severe early-onset COPD / E.K. Silverman, L.J. Palmer, J.D. Mosley et al. // Amer. J. Hum. Genet. 2002. - V. 70, № 5. - P. 1229-1239.
147. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD): Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease NHLBI/WHO Workshop Report updated2006. http://www.goldcopd.com.
148. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. WHO, updated2007. http://www.goldcopd.org.
149. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic
150. Haddad, J J. Cytokines and related receptor-mediated signaling pathways / J J. Haddad // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002. - V. 297, № 4. - P. 700-713.
151. High levels of interleukin-6 in the exhaled breath condensate of patients with COPD / E. Bucchioni, S.A. Khatitonov, L. Allegra et al. // Respir. Med. -2003. V. 97, № 12. - P. 1299-1302.
152. Hogg, J. Pathophysiology of airflow limitation in chronic obstructive pulmonary disease / J. Hogg // Lancet. 2004. - V. 21. - P. 709-721.
153. Imbalance between tumor necrosis factor-a and its soluble forms, and interleukin — 113 and interleukin-1 Preceptor antagonist in BAL fluid of cavitary pulmonary tuberculosis / T. Tsao, J. Hong, L. Li et al. // Chest. -2000.-V. 117.-P. 103-109.
154. Inhaled formoterol dry in chronic obstructive pulmonary disease / R. Dahl, G. LARM, D. Nowak et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - V 164.-P. 778-784.
155. International variation in the prevalence of COPD (the BOLD Study): a population-based prevalence study / A.S. Buist, M.A. Burnie, W.M. Vollmer et al. // Lancet. 2007. - V. 370. - P. 741-750.
156. Kaplan, RM. Quality of life as an outcome measure in pulmonaiy diseases / RM. Kaplan, AL. Ries //J. Cardiopulm. Rehabil. 2005. - V. 25, № 6. - P. 321-331.
157. Kelly, F.J. Oxidative lung injury. In Free radicals, Nitric' oxide, and inflammation: Molecular, Biochemical, and clinical aspects / F.J. Kelly. -NATO science Series, IOS Press, 2003. P. 237-251.
158. Kumpf, C. Effect of TNF-alpha, TNF-gamma and IL-lbeta on normal bronchial epithelial cells / C. Kumpf, A. Relova, S. Sandier // Eur. Respire. J.- 1999.-№ 14(1).-P. 84-91.
159. Mackey, J. The Tobacco Atlas / J. Mackey, M. Eriksen, O. Shafey. Atlanta: American Cancer Society, 2006.
160. MacNee, W. Oxidative stress and lung inflammation in airways disease / W. MacNee // Eur. J. Pharmacol. 2001. - V. 429. - P. 195-207.
161. Mannino, D.M. Global burden of COPD: risk factors, prevalence, and future trends / D.M. Mannino, A.S. Buist // Lancet. 2007. - V. 370. - P. 765-773.
162. Markers of disease severity in chronic obstructive pulmonary disease / L.G. Franciosi, C.P. Page, B.R. Celli et al. // Pulm. Pharmsacol. Ther. 2006. - V. 19, № 3. - P.189-199.
163. Optimal assessment and management of COPD / The European Respiratory Task Force / NM Siafakas, P. Veimeire, N.B. Pride et al. //Eur. Respir. J. -1995. V. 8. - P. 1398-1420.
164. Outcomes for COPD pharmacological trials: from lung function to biomarkers / M Cazzola, W. MacNee, F J. Martinez et al. // Eur. Respir. J. 2008. - V. 31. - P. 416469.
165. Oxidant-antioxidant imbalance in smokers and COPD / I. Rahman, W. MacNee et al. //Thorax. 1996. -V. 51. - P. 348-350.
166. Oxidative stress and apoptosis interact and cause emphysema due to vascular endothelial growth factor receptor blockade / R.M. Tuder, L. Zhen, C.Y. Cho et al. // Amer. J. respire. Cell Mol. Boil. 2003. - V. 29. - P. 8897.
167. Pesci, A. Inflammatory cells and mediators in bronchial lavage of patients with chronic obstructive pulmonary disease / A. Pesci, B. Balbi, M. Majori // Eur. Respir. J. 1998. - V. 12. - P. 380-386.
168. Population impact of different definitions of airway obstruction / B.R. Celli, R.J. Halbert, S. Isonaka, B. Schau,// Eur. Respir. J. 2003. - V. 22. - P. 268273.
169. Prevalence of airway obstruction in a general population. European Respiratory Society vs American Thoracic Society definition / G. Viegi, M. Pedreschi, F. Pistelli et al. // Chest. 2000. - V. 117. - Suppl. 2. - P. S339-S345.
170. Rennard, S. Pathophysiological mechanisms of COPD / S. Rennard // Eur. Resp. Rev. 1997. -V. 91, Suppl. A. - P. 2-8.
171. Repine, J.E. Oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease / J.E. Repine, A. Bast, I. Lankhorst // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - V. 156.-P. 341-357.
172. Risk of over-diagnosis of COPD in asymptomatic elderly never-smokers / J.A. Hardie, A.S. Buist, W.M. Vollmer et al. // Eur. Respir. J. 2002. - V. 20.-P. 1117-1122.
173. Safety and tolerability of high-dose formoterol (via Aerolizer*) and salbutamol in patients with COPD IB. Rosenkranz, R. Rouzier, M. Kmse et al. // Respir. Med. 2006. - V. 100. -P. 666-672.
174. Zuwallack, DA Mahler, D.Reillyetal.// Chest-2001.-V. 119.-P. 1661-1670. 260. Serum and bronchial lavage fluid concentrations of IL-8, SLPI, sCD14 and sICAM-1 in patients with COPD and asthma / C. Hollander, B.
175. Sitkauskiene, R. Sakalauskas et al. // Respir. Med. 2007. - V.101, № 9. - P. 1947-1953.
176. Smith, C.A. Association between polymorphism in gene for microsomal epoxide hydrolase and susceptibility to emphysema / C.A. Smith, D.J. Harrison // Lancet. 1997. - V. 350, № 9078. - P. 630-633.
177. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper / B.R Celli, W. MacNee, A.G. Agusti et al. // Eur. Respir. J. -2004.-V23.-P. 932-946.
178. Standards tor the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonaiy disease.
179. American Thoracic Society // Amer. J. Respir. Git Care Med. V. 152, № 5. - R 2. - P. S77-I21.
180. State of the art. Cellular and molecular mechanisms of alveolar destruction in emphysema: an evolutionary perspective / R.M. Tuder, T. Yoshida, W. Arap et al. // Proc. Amer. Thorac. Soc. 2006. - V. 3. - P. 503-511.
181. Stockley, R.A. New perspectives on the protease/aniroptease / R.A. Stockley
182. Systemic inflammation in patients with COPD and pulmonary hypertension / P. Joppa, D. Petrasova, B. Stancak, R. Tkacova // Chest. 2006. - V. 130. - P. 326-333.
183. The Burden og Lung Disease Initiative (BOLD): rationale and design / A.S. Buist, W.M. Vollmer, S. Sullivan et al. // COPD. 2005. - V. 2. - P. 277283.
184. The effect of inhaled corticosteroids on bronchoalveolar lavage cells and IL-8 levels in stable COPD patients / D. Ozol, T. Aysan, Z.A. Solak et al. // Respir. Med. 2005. - V. 99, № 12. - P. 1494-1500.
185. The effects of asmoking cessation intervention on 14,5-year mortality: a randomized clinical trial / N.R. Anthonisen, M.A. Skeans, R.A. Wise et al. // Ann. Intetrn. Med. 2005. - V. 142. - P. 233-239.
186. The European Tobacco Control Report 2007. Geneva: World Health Organization, 2007.
187. The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease / J. Hogg, F. Chu, S. Utokaparch et al. // N. Engl. J. Med. 2004. -V. 350. - P. 2645-2653.
188. The occupational burden of chronic obstructive pulmonary disease / L. Trupin, G. Earnest, M. San Pedro et al. // Eur. Respire. J. 2003. - V. 22. - P. 462-469.
189. Tkacova, R. Inhaled corticosteroids and survival in COPD patients receiving long-term home oxygen therapy / R. Tkacova, S. Toth, D.D. Sin // Respir. Med. 2006. - V. 100. - P. 385-392.
190. Transforming growth factor-beta-1 genotype and suspectibility to COPD / L. Wu, J. Chau, R.P. Yong et al. // Thorax. 2004. - V. 59, № 2. - P. 126-129.
191. Warren, J.S. Consequences of oxidant injury / J.S. Warren, K.J. Johnson, P.A. Ward // The lung: Scientific Foundation / ed. by R.G. Crystal, J.B. West, E.R. Weibel et al. 2nd ed. - N.Y.: Raven Press, Ltd., 1997. - P.2279-2288.
192. Wilson, R. Bacterial infection and chronic obstructive pulmonary disease /
193. R. Wilson // Eur. Respir. J. 1999. - V. 13. - P. 233-235. (
194. Wouters, E. Local and systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease / E. Wouters // Proc. Amer. Thorac. Soc. 2005. - V. 2. -P. 26-33.139
195. Wright, J.L. Pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease: current theories of pathogenesis and their implications for treatment / J.L. Wright, R.D. Levy, A. Churg II Thorax. 2005. - V. 60. - P. 605-609.