Автореферат и диссертация по медицине (14.00.40) на тему:Гипохлорит натрия в лечении и профилактике почечной недостаточности ишемического и инфекционного генеза

На правах рукописи

УДК 615.316:546.33133.1]:616.61-005.4-036.3|.015.4.076.9

САЛМАНОВ САЛМАН АБДУЛГАМИДОВИЧ

ГИПОХЛОРИТ НАТРИЯ В ЛЕЧЕНИИ И ПРОФИЛАКТИКЕ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ИШЕМИЧЕСКОГО И ИНФЕКЦИОННОГО ГЕНЕЗА

(экспериментально-клиническое исследование) 14.00.40. - урология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицински* наук

Москва -2005 г.

На правах рукописи УДК 615.316:546.33133.1]:616.61-005.4-036.3].015.4.076.9

САЛМАНОВ САЛМАН АБДУЛГАМИДОВИЧ

ГИПОХЛОРИТ НАТРИЯ В ЛЕЧЕНИИ И ПРОФИЛАКТИКЕ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ИШЕМИЧЕСКОГО И ИНФЕКЦИОННОГО ГЕНЕЗА

(экспериментально-клиническое исследование) 14.00.40. - урология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА - 2005г

¿11 №1

Работа выполнена в Федеральном Государственном учреждении «Научно-исследовательском институте урологии Российского Здравоохранения»

Научный руководитель: доктор медицинских наук А П Данилков Научный консультант' доктор медицинских наук В И. Кирпатовский

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор, кафедры нефрологии и гемодиализа факультета последипломного образования врачей Московской медицинской академии им И М.Сеченова В.В.Борисов.

Доктор медицинских наук, главный научный сотрудник урологического отделения Московского областного научно-исследовательского клинического института им. М.Ф. Владимирского В.В. Дутов.

Ведущее учреждение - РМАПО ^

Зашита состоится 2005 г в [¡¿Г часов на заседании

Диссертационного ученого совета Д 208.056 01. при ФГУ «НИИ урологии РОСЗДРАВА» по адресу: 105425, Москва, 3-я Парковая улица, 51.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат разослан "

Ученый секретарь Диссертационного совета Д 208.056.01,

доктор медицинских наук Т.С. Перепанова.

. алийОНАЙ»МАЯ| I БИБЛИОТЕКА I

! ^ГХеП

Актуальность темы

Почечная недостаточность является одним из наиболее частых и серьезных осложнений многих урологических заболеваний и развивается в основном у больных, поступающих для оперативного лечения

Воспалительные осложнения со стороны почек сопровождаются ухудшением их функциональных способностей, развитием острой почечной недостаточности или прогрессированием хронической почечной недостаточности Это связано не только с прямым действием микробных токсинов на почку, но и с изменением почечной микроциркуляции вследствие нарушения пассажа мочи по мочевым путям и развивающейся при этом ишемии почечной ткани (Н А Лопаткин - 1975 ,1989 , Н А Лопаткин, А П. Данилков, В А Козлов -1990., Э К Яненко, Л Г. Кульга - 1986.) Дополнительное негативное воздействие на почечную гемодинамику оказывают нарушения реологических свойств крови (Н П Александрова, Е.Б.Петухов.-1986 ), артериальная гипертензия (А П. Данилков -1988.), острая гиповолемия (В М. Боголюбов - 1968 , С.Клара - 1987 ), пожилой и старческий возраст больных (Л М Гориловский - 1987 ), развитие острой дыхательной недостаточности. Немалая роль в снижении функциональных способностей почек принадлежит объему оперативного вмешательства и его длительности (Е.Ф Клюева - 1967 ), негативному влиянию наркоза (Н И Оболенцев - 1972 ,В В.Суслов, В В Кульчицкая - 1976 , В В Суслов, В Ф Ковельский - 1984), развитию острого воспалительного процесса в мочевых путях (А Л Шабад, Т 3 Климова, В Н Синюхин - 1987 , НППак - 1978) Роль ишемического фактора значительно усиливается у больных, перенесших операцию на почке с пережатием почечных сосудов (секционная нефролитотомия, резекция почки и др.) (М В Биленко - 1989 ) Крайним проявлением действия токсического и ишемического факторов является развитие инфекционно-токсического шока, являющегося прямой угрозой для жизни больного (Н А Лопаткин, В А Козлов, А. П Данилков - 1989, Б Р ГелыЬана. О А Мамонтова - 2002 )

Сохраняющаяся актуальность проблемы инфекции мочевых путей, особенно в условиях госпитальной инфекции, быстро развивающаяся почечная недостаточность у тяжелых и ослабленных больных с иммунодефицитом и пониженной резистентностью в послеоперационном периоде, низкая эффективность антибактериальной, детоксикационной, заместительной терапии при тяжелых гнойных процессах в почках у больных с прогрессирующей хронической почечной недостаточностью - все это требует поиска новых подходов к решенйо задачи лечения и профилактики почечной недостаточности инфекционного и ишемического генеза в урологии

В настоящее время в экспериментальных и клинических работах доказано положительное влияние метода непрямого электрохимического окисления крови (НЭХО) раствором гипохлорита натрия на течение воспалительного процесса при консервативной терапии острого пиелонефрита (А П Данилков, В И Кирпатовский, Ю.В Кудрявцев - 1998.) Гипохлорит натрия (№СЬО") является переносчиком активного кислорода и рассматривается как модель ци-тохрома Р-450 системы детоксицирующих ферментов печени (Н А Лопаткин, ЮМ Лопухин - 1989, ВИСергиенко, ЮМ Лопухин - 1996, А Уайт, Ф Хендлер, Э Смит - 1981). Однако экспериментальное и клиническое изучение этого препарата выявили не только способность к детоксикаци (А К Мартынов, Н А Чечков, Э А Петросян-1988, В Дергунов, ВДрич -1991 Г А Бояринов, Н Ю Векслер - 1997 С Н Соколова-1998 , Н М Федоровский, В К Гостшцев -1998 , Р Белломо - 2002 ), но и такие свойства, как дезагрегация клеток крови (М.А Мурина, В Н Кузнецов, Д И Рощупкин -1986 , М А Мурина, Н Н Трунилина, В И Сергиенко - 1992 ), гипокоагулянтное воздействие (Н А Лопаткин, А.П Данилков-1999 ), коррекция метаболического ацидоза (Н М Федоровский, К С Каперская, А Ю Полонский - 1992 ), стимуляция клеточного иммунитета и фагоцитоза ВИСергиенко, ЭАПетросян, Р А Ханферян-1989 , ПА Федотов, Н М Федоровский, Л О Шкроб - 1992), прямое антибактериальное действие

(А.Д.Лелянов, С.А.Косумян,А.М.Грачева - 1991., Р.М.Мавлян - Хаджаев,

H.А.Дехкан -Хаджаев - 1991.,Э.А.Петросян, В.А.Петросян - 1991.)- При этом, используя раствор гипохлорита натрия в качестве лечебного и профилактического средства, до сих пор не изучена возможность предупреждения или уменьшения функциональных нарушений почек при тяжелых инфекционных осложнениях урологических заболеваний. Не изучено влияние гипохлорита натрия на фактор ишемии, вызывающий развитие или прогрессировать хронической почечной недостаточности. Не сформулирован в полной мере механизм действия метода непрямого электрохимического окисления крови раствором гипохлорита натрия, объясняющий его защитное влияние на почки при ишемическом и инфекционно-токсическом повреждениях.

исК-

лечения \почечной недйс 1 аТичнопи, дауЖоу^ннои ищгеКЦИОННЫМ—и~ ишемическом повреждением почек в послеоперационном периоде.

Для достижения поставленной цели планировали решить следующие

задачи:

I. Оценить влияние введения гипохлорита натрия в до и постишемическом периодах на функциональные и метаболические последствия ишемии почки в эксперименте.

2. Изучить влияние внутривенного введения гипохлорита натрия на функционального состояния почек у урологических больных в послеоперационном периоде, осложнившимся воспалительно-гнойным процессом.

3. Определить роль метода непрямого электрохимического окисления крови в лечении и профилактике прогрессирования хронической почечной недостаточности ишемического и инфекционного генеза.

4. Обосновать целесообразность применения метода при инфекционно-токсическом шоке у урологических больных.

5. Сформулировать механизм действия раствора гипохлорита натрия свя-занный с сохранением функциональных способностей почек при ихинфекционно-токсическом и ишемическом повреждениях. Научная новизна. Выявлены особенности восстановления структурных, метаболических и функциональных нарушений почек при введении гипохлорита натрия в остром периоде постишемической почечной недостаточности, а также при его профилактическом введении в доишемическом периоде в эксперименте. Описано влияние гипохлорита натрия на функциональные показатели почек, характеризующее состояние как клубочкового, так и канальцевого аппарата у больных с почечной недостаточностью инфекционного генеза и у больных с инфекционно-токсическим шоком. Сформулирован механизм защитного действия гипохлорита натрия при почечной недостаточности ишемической и инфекционно-токсической природы, который заключается в ослабленной имитации ишемических изменений клеточного метаболизма. За счет этого происходит стимуляция резервных возможностей клеток, ограничивающая выраженность развивающегося повреждения; доказано ускорение развития репаративных процессов в почках. Экспериментально обоснована оптимальная концентрация гипохлорита натрия при лечении больных с почечной недостаточностью.

Практическая значимость. Выработаны показания к применению метода непрямого электрохимического окисления крови раствором гипохлорита натрия в лечении и профилактике почечной недостаточности ишемического и инфекционного генеза; определены оптимальные процентные концентрации раствора гипохлорита натрия. Доказана целесообразность назначения внутривенных инфузий раствора гипохлорита натрия больным с инфекционно-токсическим сосудистым шоком. Сформулированный механизм действия гипохлорита натрия в отношении функциональной сохранности почек при их инфекционно-токсическом и ишемическом повреждениях обосновывает необходимость его профилактического использования перед урологическими one-

рациями с предполагаемой ишемией почек или других органов мочевой системы Выработаны оптимальные сроки применения метода непрямого электрохимического окисления крови раствором гилохлорита натрия у больных с инфекционно-токсическим шоком

Положения, выносимые на защиту.

1. Парентеральное введение 0,06 % раствора гилохлорита натрия в предишемическом периоде увеличивает толерантность почек к ишемиче-скому повреждению.

2 Гипохлорит натрия индуцирует ускорение развития репаративной реакции в почках после их ишемии.

* 3. Внутривенные инфузии 0,06 % раствора гилохлорита натрия целесообразно использовать в лечении инфекционно-токсического шока в качестве средства, стабилизирующего гемодинамику пациентов и нормализующего очистительную функцию почек.

4. Гипохлорит натрия - эффективное средство консервативного лечения прогрессирующей хронической почечной недостаточности, обусловленной активным воспалительным процессом в почках и мочевых путях. Связь работы с научными программами.

Работа выполнена по плану НИИ урологии в соответствии с проблемной комиссией № 24.03 Межведомственного научного совета № 24 по урологии и оперативной нефрологии РАМН и МЗ РФ Номер государственной регистрации 01.9.30.005061.

Апробация диссертации.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на. 3-ей со вместной научно-практической конференции Координационного Совета Н№ урологии МЗ РФ и сотрудников городской больницы № 47 г Москвь 23 03 2004г 1 На Всероссийской конференции Сорбционные, электрохимические и гравитационные методы в современной медицине - М -1999г

2 На международной конференции: Биомедприбор.- М - 2000г.

3 На четвертой международной конференции нефрологов - М - 2004г

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе - 4 публикаций в центральной печати

Внедрение в практику.

Результаты исследования внедрены в практику работы отдела эфферентных методов лечения НИИ урологии МЗ РФ и урологических отделений Го-эодской клинической урологической больницы № 47 г Москвы

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 196 страницах машинописного текста, состоит 13 введения, обзора литературы, 3-х глав собственных материалов исследова-1ИЙ, заключения, выводов и практических рекомендаций Список литературы «слючает 142 отечественных и 51 иностранных источников Диссертация ил-нострирована 23 таблицами, 12 диаграммами

МАТЕРИАЛ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Для выполнения цели и поставленных задач проведено данное экспериментальное и клиническое исследование. В экспериментальной части исследования изучали изменения, происходящие в морфологической структуре и функциональном состоянии почек у животных при воздействии натрия гипо-хлорит. на исход ишемии почек, а также роли препарата при введении его в предишемическом периоде. Было выполнено 3 серии опытов на белых беспородных крысах массой 150-280г. (61-опыт.)

В 1-й серии исследовали влияние раствора натрия гипохлорита на динамику восстановления структурных элементов и функциональных способностей почек в постишемическом периоде (22 животных)

На почечную ножку обеих почек накладывали шелковую лигатуру на 90 минут. В постишемическом периоде( не позднее 30 минут) вводили внутри-брюшинно-1 0 мл физиологического раствора - (контрольная группа -11 животные) и исследуемой группе - (11 крыс) вводили натрия гипохлорит -0 06% 1 0 мл. Животных выводили из эксперимента на 3-й и 7-е сутки. Контролировали массу животных, диурез, биохимические анализы крови и мочи (мочевину, креатинин, клиренс креатинина, экскретирующую фракцию натрия, клиренс осмолярности и осмотически свободной воды. ( т№1 ) Определяли активность ферментов в моче для оценки степени выраженности клеточного повреждения почечных канальцев, исследовали ферменты в щеточной кайме эпителиальных клеток извитых канальцев (таб.№2 ).Морфологинеское исследование почек производили у животных обеих групп на 3-й и 7-е сутки постишемического периода.

I аблица 1. Данные биохимических исследований и функциональных способностей почек (М Уш).

Данные Исследований Контрольная группа Исследуемая группа

п-5 3 сутки п=4 7 сутки п=5 3 сутки п=6 7 сутки

Диурез, мл/сут. 20,7 У 5,5 12,1 У 2,8 19,4 У 4,6 7,8 У1,32

Диурез, мл/мин. 0,14 У 0,004 0,008 У 0,002 0,014 У0,003 0,005 ТО,0012

Мочевина крови, ммоль/л 34,7 У 11,2 9,7 V 2,0' 47,6 У 12,8 9,6 У 0,5'

Момевкна мочи, ммоль/л 796 У281 661 У 85 473 У134 1118 У92"

Креатинин крови, ммоль/л 0,12 ¥0,05 0,06 ? 0,006 0,19 У0,06 0,05 У 0,0062

Креатинин мочи, ммоль/л 11,7 У 4,4 7,2 У 1,4 5,0 У 2,6 12,6 У 1,4 м

Натрий крови, ммоль/л 144,8 У2,6 140,3 У0,3 143,8 У 2,7 142,2 У0,8

Натрий мочи, ммоль/л 39,3 У 9,3 111,7 У10,4' 57,1 У37,9 96,1 У 7,6

Калий крови, ммоль/л 5,1 У0,2 4,2 У 0,4 5,0 У 0,4 4,2 У 0,4

Калий мочи, ммоль/л 52,2 У6,5 80,3 У 13,5 44,2 У7,8 72,8 У13

Осмолярность плазмы, мосм/л 343,6 У 16,2 298,0 У 1,6' 318,8 У 4,8 301,7 У5,72->

Осмолярность мочи, мосм/л 434,0 У5М 578,0 У 943 395,8 У 134,0 1067,6У43,6"

Клиренс креатинина, мл/мии./кг 3,2 У 1,6 4,5 У 1,3 1,0 У 0,4 5,4 У 1,12

Концентрационный коэф. 1,3 У 0,2 3,0 у и У0,4 3,3 У 0,4 2

Клиренс осмолярно-сти, мосм/л/кг 0,07 У0,01 0,07 У 0,02 0,05 У 0,006 0,07 У 0,02

Клиренс воды, мл/мнн./кг -0,09 У 0,01 -0,04 У 0,02 0,01 У 0,02 -0,05 У0,012

ЕР>„ % экскретируе-мая фракция отфильтрованного натрия 0,3 У 0,3 0,6 У 0,2 1,3 УОЗ"* 0,25 У 0,6

Кальций крови, ммоль/л 0,7 У0,1 0,7 ^0,07 0,5 У0,1 1,0 У 0,032

данными на 3 сутки в контрольной группе, 2- различия достоверны (р <0,05) на 7 сутки наблюдения по сравнению с данными на 3 сутки в исследуемой группе, различия достоверны (р<0,05) в идентичные сроки наблюдения в исследуемой и контрольной группах изменялись.

Таблица 2.Активность ферментов мочи животных в эксперименте (МУт).

Данные Исследований, Контрольная группа Исследуемая группа

ЕЛ л х ммоль креат. п=5 3 сутки п=4 7 сутки п=5 3 сутки п=6 7 сутки

Нейтральная-а-гликози-даза мочи 0,01 V 0,005 0,009 У0,003 0,02 У0,01 0,006 У 0,001

Гамма-глютамил транс-фераза мочи 0,16 У 0,03 0,25 У 0,08 0,33 У 0,05"* 0,14 У0,052

Щелочная фофотаза мочи 0,3 У0,1 0,11 У 0,02 0,5 У 03 0,27 У0,1

Алании аимнотрансфе-раза мочи 0,03 У 0,08 0,04 У 0,02 0,3 У 0,09' 0,03 У0,007г

Аспараг аминотранфе-раза мочи 0,18 У 0,08 0,16 У0,1 0,29 У 0,15 0,26 У0,1

Лактат дегидрогеназа мочи 0,4 У 0,04 0,5 У 0,03 0,6 У 0,2 0,7 У 0,8

Примечание. - различия достоверны (р<0,05) на 7 сутки наблюдения по сравнению с данными на 3 сутки в исследуемой группе, 3- различия достоверны (р<0,05) в идентичные сроки наблюдения в исследуемой и контрольной группах.

Анализ результатов показал, что в исследуемой группе на 3-й сутки эксперимента выявлены более выраженные структурно - функциональные повреждения почек. Однако к 7-м суткам у животных этой группы очистительная и концентрационная функция почек превосходили аналогичные показатели в контрольной группе Показатели ферментурии и морфологические данные свидетельствовали о стабилизации клеточных мембран и более выраженных мезенхимальных репаративных реакций Все животные исследуемой группе были живы к завершению эксперимента, в контрольной группе выживаемость составляла 92%.

Во 2-й серии опытов оценивали возможность повышения структурно -функциональной толерантности почек к ишемии путем парентерального введения раствора натрия гипохлорит в предишемическом периоде (24 опыта) в течении 4-х суток исследуемой группе животных (12 крыс) внутрибрюшинно вводили 1,0 мл -0 06% раствора гипохлорита натрия, в контрольной группе -1,0 мл физиологического раствора На 5-е сутки создали ишемию почек ана-

логично первой серии длительностью 90 минут Контрольные исследования производили на 3-й и 7-е сутки

При анализе полученных результатов в исследуемой группе обнаружены менее выраженные альтернативные изменения извитых канальцев по сравнению с контрольной группой К смьмым суткам процесс альтерации у животных ограничивался лишь разными вариантами гидропической дистрофии Ба-зальная мембрана практически полностью восстановилась, реактивное воспаление было незначительное и носило продуктивный характер, тогда как в контрольной группе наблюдали незначительное снижение выраженности периту-булярного отека и полнокровия перитубулярных капилляров но сравнению с данными на 3-е сутки постишемического периода

Данные функциональной способности почек и биохимические показатели свидетельствуют о развитии острой почечной недостаточности в обеих группах животных к 3-им суткам (т №- 3 )

Таблица 3. Данные биохимических исследований и функциональных способностей почек (М Ут).

Данные Исследований Контрольная группа 3 сутки 7 сутки Исследуемая группа 3 сутки 7 сутки

Количество животных в эксперименте, Пц По=5 nu=3 по=5 Пц=5

Число выживших крыс, п п=5 (100 %) n=3 (33 %) п=4 (80 %) n=4 (80 %)

Диурез, мл/сут. 19,6 Y 3,2 8,0 Y 0,6 1 10,9 Y 3,4 J 5,8 Y 0,8

Диурез, мл/мин. 0,014 Y 0,002 0,006W,0004' 0,008 те,002 ' 0,004M),0005

Мочевина крови, ммоль/л 74,3 Y 13,8 10,5 Y 0,1 1 74,5 Y 4,5 9,6 Y 1,7 2

Мочевина мочи, ммоль /л 230 Y 20 655 Y29 ' 429 Y117 1775 Y333"

Креатинин крови, мм оль/л 0,47 Y 0,07 0,06 Y 0,004 ' 0,47 Y0,I5 0,06 Y 0,011

Креатинин мочи, ММОЛЬ/.! 1,3 Y 0,5 7,5 Y 0,9' 2,8 Y 1,7 12,5 Y 3,8 2

Натрий крови, ммоль/л 142,6 Y 0,8 140,3 Y 0,9 144,3 Y3,6 141,7 Y 1,5

Натрий мочи, ммоль/л 43,2 Y 13,9 31,2 Y 4,1 69,0 Y 18,3 155,3 Y 50,2

Калий крови, ммоль/л 5,9 У 0,5 5,4 У 0,03 6,0 У 1,4 3,9 У ОД"1

Калий мочи, ммоль/., 51,0 У 5,8 69,3 У 0,6' 53,8 У 9,1 154,0 У 4,3"

Осмол ярность плазмы, мосм/л 357,8 У 8,8 312,7 У 0,71 343,3 У 15,7 300,8 У 15,5

С молярность мочи, мосм/л 440 У 39 621 У 47 ' 64Г.У125 2327 У 570"

Клиренс Креатини -на, мл/мин./кг 0,12 У 0,03 2,8 У 0,3 1 0,07 У 0,04 3,2 У 0,7 '

Концентрационный коэф. 1,6 У 0,4 2,0 У0,2 1,7 У0,1 7,5 У 1,5"

Клиренс осмо-лярностн, мосм/л/кг 0,07 У 0,01 0,05 У0,01 0,04 У 0,02 0,11 У 0,01"

Клиренс воды, мл/мин./кг -0,19 У 0,01 -0,02 У0,01 -0,02 У 0,01 -0,1 У 0,01 "

% экскрети -руемая фракция отфиль рованного натрия 11,8 УЗ,5 0,2 У 0,002 1 22,1 У 0,8 0,5 У 0,2 "

Малоновый диаль-дегид крови, мкмоль/л 1,2 У 0,4 0,7 У 0,3 2,2 У 0,9 0,43 У0,11

Примечание. '- различия достоверны (р<0,05) на 7 сутки наблюдения по сравнению <

данными на 3 сутки в контрольной группе, различия достоверны (р<0,05) на 7 су тки наблюдения по сравнению с данными на 3 сутки в исследуемой группе, 3- разли мня достоверны (р<0,05) в идентичные сроки наблюдения в исследуемой и контроль ной группах.

На 7 - е сутки в исследуемой группе животных процесс восстановлени) функции почек был более интенсивным, чем в контрольной, что проявлялос! более высоким клиренсом креатинина и значительным улучшением функцш канальцевого аппарата, в то время как в контрольной группе отмечено ухуд шсние функции канальцевой системы При сравнении показателей фермен турии выявлена более выраженная стабилизация мембран эпителиоцитов I исследуемой группы по сравнению с контрольной (т №4)

Таблица 4. Активность ферментов мочи животных в эксперименте (МУт).

Данные Исследований, Контрольная группа Исследуемая группа

ЕД л х ммоль креат. п=5 3 сутки п=3 7 сутки п=4 3 сутки п=4 7 сутки

Нейтральная - а - гли-' козидаза мочи 0,05 У 0,03 0,01 У0,003 П,03 У 0,02 0,001 У 0,0003 ^

Гамма-глютамил транс-фераза 7,9 У 3,7 0,74 У 0,2 26,2 У 18,0 0,43 У0,2г

Щелочная фосфотаза мочи 1,2 У 0,4 0,9 У 0,1 1,3 У 0,7 0,2 У 0,1

Алании аминотрансфе-раза мочи 0,6 У 0,2 0,02 У0,0011 1,1 У 0,7 0,07 У 0,02 2

Аспарат аминотрансфе-раза мочи 0,7 У 0,3 0,2 У0,06 0,6 У 0,1 0,02 У 0,01"

Лактат дегидрогеназа мочи 0,2 У 0,2 0,6 У 0,2 0,6 У 0,1 0,6 У 0,1

Примечание. различия достоверны (р<0,05) на 7 сутки наблюдения по сравнению с данными на 3 сутки в контрольной группе,г- различия достоверны (р<0,05) на 7 сутки наблюдения по сравнению с данными на 3 сутки в исследуемой группе, 3- различия достоверны (р<0,05) в идентичные сроки наблюдения в исследуемой и контрольной гр. т.№ 5. Скорость (V) изменения уровня активности ферментов мочи рассчитывали как отношение изменения величины показателя (М) ко времени наблюдения (0(): У=Ш/СХ. Результаты соотношений средних величин активности ферментов мочи в контрольной и исследуемой группах, а также средние значения скорости изменения активности мочи ШЯХ рассчитывались в период с 3 по 7 сутки постишемического периода и представлены в таблице 5.

Таблица Соотношения средних величин и скоростей изменения актив-

ности ферментурии в период с 3 по 7 сутки постишемического периода.

АЛг А^/А, МАа Мк/Й, V, Шэк/О Ш.

Нейтральная - а - гли-козидаза 5 1.6 10 30 -0.01 -0.007 0.7

Гамма-глютамил трансфераза 10.7 0.3 1.7 61 -0.13 -6.4 49

Щелочная фосфотаза 1.3 0.9 4.5 6.5 -0.075 -0.3 4

Алании аминотрансфе-раза 30 0.6 0.3 15.7 -0.15 -0.26 1.7

Аспарат аминог-рансфераза 3.5 1.2 10 30 -0.13 -0.15 1.2

Лактат дегидрогеназа 0.3 0.3 1 1 0.1 0 -

.И

Примечание. (1] средняя величина ферментурии на 3 сутки постишемического периода в контрольной группе, ¿2 - средняя величина ферментурии на 7 сутки постишемического периода в контрольной группе, из - средняя величина фермен гурии на 3 сутки постишемического периода в исследуемой группе, <14 - средняя величина ферментурии на 7 сутки постишемического периода в исследуемой группе, Ик - изменение средней величины ферментурии с 3 по 7 сутки постишемического периода в контрольной группе, М,ь - изменение средней величины ферментурии с 3 по 7 сутки постишемического периода в исследуемой группе, IX - период времени с 3 по 7 сутки постишемического периода - 4 суток, V] - скорость изменения активности ферментов мочи в контрольной группе, У г - скорость изменения активности ферментов мочи в исследуемой группе, ^2(^1! - модуль соотношения скоростей изменения активности ферментов мочи в исследуемой группе и в контрольной группе.

Таким образом, толерантность почек к ишемии, созданная парентеральным введение 0 06% раствором гипохлорита натрия в предишемическом периоде оказалась достаточно высокой, что подтверждалось полным восстановлением функции почек к 7 -м. суткам у животных исследуемой 'крупы В контрольной группы животных продолжалось ухудшение функции почечных канальцев и усиливалась активность ферментурии Полученные результаты предопределили высокую выживаемость животных в исследуемой группе -80% (р контрольной группе выживаемость составляла - 33%)

Введение раствора натрия гипохлорит в предишемическом периоде сопровождается протекторным действием препарата по двум напрвлениям 1 -снижение степени выраженности альтерации эпителиоцитов почечных канальцев. 2 - ускорение развития и течения репаративной (мезенхимальной) реакции воспаления

3-я серия эксперимента была посвящена изучению механизма противо-ишемического действия раствора гипохлорита натрия С этой целью исследуемой группе итактных животных (№10) внутрибрюшинно вводили 1,0 мл I ипохторита натрия 0 06% и 0 02% в течение 4 суток, 5 животных в контрольной группе не подвергали никаким воздействиям Указанные концентрации гипохлорита натрия были выбраны в связи с тем что для концентрации 0,06% мы доказали наличие достоверного противоишемического эффекта, однако в этой концентрации препарат можно вводить только в центральную вену с вы-ср<л ¡1 скоростью кровотока ил-за опасности повреждения сосудистой стенки

Концентрация гипохлорита натрия 0,02 % обладает значительно менее выраженным повреждающим эффектом, и в этой концентрации препарат можно вводить в периферическую венозную систему Животных выводили из эксперимента на 5-е сутки и исследовали гомогенат коркового слоя почки, а также

I

изучали биохимические и функциональные данные, используя ме/одики аналогичные первым двум экспериментам Исследовали перекисное окисление

и <

лепидов в гомогенате почки, в крови и моче по концентрации малонового ди-альдегида и диеновых конъюгатов, являющиеся продуктами перекисного окисления липидов Анализ полученных результатов показывает, что показатели активности перекисного окисления липидов в крови и в моче практически не изменялись,(т №6) а в ткани почки концентрация малонового диальдегида при введении - 0 06% р-ра достоверно превышала аналогичные данные полученные при введении - 0 02% р-ра Концентрация диеновых конъюгатов при введении р-ра обеих концентраций была на 50% больше средних значений полученных в интактной группе

Таблица 6. Содержание МДА и ДК в крови, моче и гомогенате почечной ткани крыс (МУш).

Показатели Контрольная 0,02 % рас- 0,06 % раствор

группа твор гн ГН

Малонового диальдегида гомогената, мкмоль/л 16,5 У 0,8 15,2 У 0,3 17,2 У0,5г

Диеновые конъюгаты гомогената, мкмоль/л 5,2 У 1,4 7,8 У 1,7 7,5 У 2,6

Малонового диальдегида крови, мкмоль/л 2,58 У 0,24 2,65 У 0,91 2,84 У0,19

Диеновые конъюгаты крови, мкмоль/л 4,6 У 0,7 4,7 У 0,3 2,65 У ОД12

Малонового диальдегида мочи, мкмоль/л 11,5 У 2,0 11,7 У 1,8 27,6 У 6,5

диеновые конъюгаты мочи, мкмоль/л 0,6 У 0,1 1,0 У 0,2 2,6 У 1,6

малонового диальдегида мочи/ креат. мочи 6,1 У 1,1 7,0 У 1,4 5,6 У 1,8

диеновые конъюгаты мо-чи/креат. мочи 0,4 У 0,1 0,4 У 0,1 1,0 У 0,5

Примечание. - различия достоверны (р<0.05) по сравнению с данными группы 1 (контроньная), 2 - различия достоверны (р<0.05) по сравнению с данными группы

2.Снижение диеновых коньюгатов крови при введении 0.06% р-ра гипохлорита на-1 рия может свидетельствовать об эффективной работе антиоксидантной системы крови. Введение 0.06% р-ра гипохлорита натрия, сопровождается активацией процессов ПОЛ, которая менее выражена или отсутствует при использовании 0.02% р-ра.

При изучении активности мембраносвязанных и цитозольных ферментов

эпителиальных клеток извитых канальцев в моче после парентерального введения гипохлорита натрия отмечено отсутствие увеличение ферментурии и снижение активности ферментов щеточной каемки (нейтральной -а-гликози-дазы, гамма-глютамил трансферазы, щелочной фосфатазы) и одного из цитозольных ферментов (аланина аминотрансферазы), что может свидетельствовать о стабилизации клеточных мембран канальцевого эпителия и уменьшение поступления внутриклеточных ферментов в мочу Нельзя также исключить прямое влияние гипохлорита н или индуцируемых им свободных радикалов кислорода на каталитическую активность исследуемых энзимов (т №7)

Таблица 7. Активность ферментов мочи крыс в контрольной группе и в исследуемых группах после введения гипохлорита натрия (МУш).

ЕД / л ~ ммоль креатинина мочи Контр, группа 0,02 % раствор 0,06 % раствор

Нейтральной -а-гликозидазы мочи 1,0 У0,1 1,0 У 0,2 0,5 У0,2*

гамма-глютамил трансферазы мочи 5,5 У 1,6 3,2 У 0,9 1,6 У 0,5'

щелочной фосфатазы мочи 13,2 У 6,9 1,8 У 0,6 0,7 У 0,4'

аланина аминотрансферазы мочи 0,4 У 0,2 1,7 У 0,6 0,16 У 0,1*

Аспарат аминотрансферазы мочи 0,52 У0,3 0,8 У 0,4 0,3 У0,1

Лактат дегидрогеназы мочи 1,5 У 0,4 1,7 У 0,2 1,0 У 0,4

Примечание. 1 - различия достоверны (р<0.05) по сравнению с данными группы I (кон < рольная), 2 - различия достоверны (р<0.05) по сравнению с данными группы 2.Анализ показателей состояния энергетического метаболизма в тканях почки (т. №8), выявили наличае энрергодиффицитного состояния в клетках почки, проявляющиеся снижением концентрации аденозинтрифосфорной кислоты и возрастанием в тканях молочной кислоты. Увеличение концентрации лактата свидетельствует об активации анаэробных процессов синтеза аденозинтрифосфорной кислоты -гликолиза, являющимся резервным путём дополнительного образования последней при недостаточной мощности аэробного пути его образования.

Таблица 8. Показатели состояния энергетического метаболизма в гкани почек крыс после введения гипохлорита натрия (МУт)

Показатели Группа 1(контрольная) Группа 2 Группа 3

аденозинтрифосфорной кислоты, мкмоль/грамм 2,66 У 0,08 2,35 У0,07' 2,2 У0,08'

А денозш дифосфорной кислоты, мкмоль/грамм 0,86 У0,06 0,86 Y0,05 ' 0,89 V 0,06

Аденозинонофосфорной кислоты, мкмоль/грамм 1,0 У0,02 0,98 У 0,03 1,05 У 0,04

Лактат, мкмоль/грамм 81,8 У 2,9 89,0 Y2,7 97,0 У3,3]

- различия достоверны (р<0.05) по сравнению с данными группы 1 (контрольная).

Биохимические показатели и функциональные данные в этой серии эксперимента свидетельствует об отсутствии негативного влияния г.н. на функциональное состояние почек. (т.№9).

Таблица 9. Показатели функционального состояния почек интактных крыс после парентерального введения гипохлорита натрия (МУт).

Показатели Группа 1 (контрольная) Группа 2 Группа 3

Диурез в сутки, мл/сутки 20,6 Y 6,0 20,2 Y 5,2 7,8 У 4,5

Диурез в 1 минуту, мл/мин. 0,015 Y0,004 0,014 YO,004 0,005 У 0,003

Мочевина крови, ммоль/л 4,4 Y 0,5 5,4 Y 0,5 5,0 У 0,6

Мочевина мочи, ммоль/л 239 Y 76 255 Y 62 414 Y113

Креатинин крови, ммоль/л 0,032 Y 0,002 0,028 YO,002 0,029 У 0,006

Креатинин мочи, ммоль/л 3,9 Y 2,2 2,7 Y 1,0 6,2 У 2,1

Натрий плазмы, ммоль/л 141,6 Y 2,3 139,6 Yl,6 140,2 У 0,9

Натрий мочи, ммоль/л 70 Y21 123 Y 34 114 У 32

Калий плазмы, ммоль/л 4,6 Y 0,4 4,1 YO,2 • 5,6 Y 0,52

Калий мочи,ммоль/л 48 Y4 56 Y13 99 Y8 1

Экскреция калия, ммоль/сутки 1,0 YO, 2 1,1 Y 0,3 0,8 Y0,2

Осмолярность мочи, мосм/л 439 Y 63 237 Y 55' 427 Y19

Клиренс креати-нина, мл/мин./кг 4,1 Y 0,6 4,6 YO,7 4,1 У0,5

% экскретируемая фракция отфильтрованного натрия 1,0 Y 0,3 1,1 Y 0,3 0,6 У 0,2

ПримечаниеЛразличия достоверны (р<0.05) по сравнению с данными группы

1 (контрольная),2 - различия достоверны (р<0.05) по сравнению с данными группы 2.

Анализ результатов полученных в 3 серии экспериментального исследования дают основание полагать, что в механизме противоишемического действия гипохлорита натрия существенную роль играет неспецифический компонент, сходный с таковым для других противоишемических препаратов с мем-бранотропным действием Введение гипохлорита натрия вызывает изменения клеточного метаболизма в ткани почек подобные изменениям, развивающимся при ишемии этого органа, а именно активация процессов перекисного окисления липидов и развитие энергодефицитного состояния, - но выраженным в значительно меньшей степени Пусковым моментом реализации механизма действия гипохлорита натрия является, по-видимому, увеличение содержания кислородных радикалов во внутренней среде организма, что должно вести к активизации свободнорадикальных процессов Гипохлорит натрия и реакционные метаболиты, образующиеся в результате его монооксигеназной активности, способны ковалентно модифицировать биомакромолекулы, в том числе и фосфолипиды клеточных мембран Следствием этого могут быть определенные сдвиги в реакциях метаболизма и барьерных свойствах клеточных мембран, приводящие к изменению параметров внутриклеточной среды В условиях сохраненного кровотока и возможностей системной регуляции метаболизма происходящие процессы не приводят к повреждению клеток, а активируют компенасаторно-приспособительные реакции, направленные на восстановление клеточного гомеостаза и приводящие к усилению энергопродукции, реализуют эффект стабилизации клеточных мембран и оптимизируют работу ферментных систем клеток Все это и создает основу повышенной толерантности почки к ишемическому воздействию

В наибольшей степени этот эффект реализуется при введении 0,06 % раствора гипохлорита натрия, однако, в меньшей степени аналогичные изменения мы отмечали и при использовании гипохлорита натрия в концентрации 0,02

Таким образом, механизм противоишемического действия гипохлорита натрия может заключаться в том, что после его парентерального введения возникают условия, подобные предварительной имитации состояния ишемии, которые индуцируют заблаговременное включение защитных приспособительных реакций

Таблица 10. Механизм защитного действия гипохлорита натрия при ише-мическом и инфекционно-токсическом повреждениях почек.

Прямое действие Последствия Результат

Активачия перекисного Повышение мощности Уменьшение структур-

окисления липидов. системы антиоксидант- ных, метаболических и

Повышение проницае- ной защиты клеток. функциональных нару-

мости клеточных мем- Стабилизация клеточ- шений.

бран. ных мембран.

Формирование энергоде- Активация ресинтеза Ускорение процессов

фицитного состояния аденозинтрифосфорной репарации и нормализа-

снижение концентрации кислоты ция функциональной

макроэргических соеди- активности почек.

не-ний (аденозинтри-

фосфорной кислоты).

Результаты экспериментальных исследований и положительный опыт применения раствора натрия гипохлорита в лечении острого пиелонефрита позволили нам провести клиническое исследование по использованию препарата больным с почечной недостаточностью инфекционного генеза обусловленной острым воспалительным процессом в послеоперационном периоде

Анализировали результаты применения натрия гипохлорита в комплексном лечении почечной недостаточности в послеоперационном периоде у 50 больных и 20 больных с инфекционно-токсическим шоком

Большинство из 50 больных оперировано по поводу мочекаменной болезни (72%) и заболеваний предстательной железы (24%)

Таблица П. Распределение больных по диагнозам.

Диагноз Количество %

Мочекаменная болезнь 36 72

Аденома предстательной железы 11 22

Склероз предстательной железы 1 2

Склероз шейки мочевого пузыря 1 2

Орхоэлидидимит 1 2

ИТОГО 50 100%

Распределение больных по диагнозам. Диаграмма -1.

У всех 50 больных в послеоперационном периоде определяли снижение функции почек до уровня компенсированной или интермитирующей стадии почечной недостаточности

Показанием к применению электрохимического окисления крови было наличие клинических и лабораторных признаков интоксикации, отсутствие чувствительности микрофлоры к антибиотикам, поливалентная аллергия к лекаре I венным препаратам, а также недостаточная эффективность проводимою лечения Всем больным внутривенно вводили 0,06% раствора натрия гипо-хлорита от 5 до 10 сеансов ежедневно или через день Объем вводимого раствора составлял от 100 до 400 мл на 1 сеанс, скорость инфузии равнялась 100 мл/час Исследовали биохимический состав крови, суточный и минутный диурез, осмолярность крови и мочи, концентрационный коэффициент, клиренс осмолярности, экскретируемую фракцию отфильтрированного натрия, средние молекулы, свертывающую систему крови (см таб №12)

Таблица 12 Данные биохимических исследований и функциональных способностей почек при непрямом электрохимическом окислении крови 0,06 % раствором гипохлорига нтрня в комплексе консервативной терапии больных с прогрессирующей хронической почечной недостаточно-

стью.

Исследуемый Параметр Исходные данные Окончание 1-го сеанса Окончание 1-х суток Данные на 3-4 сутки Данные на 7-10 сутки

Мочевкча крови, мм/л 17,8 У 6,6 17,0 У 10,9 15,4 У9,1 10,8 'У 5,6 8,6 У 4,7*

Креатинин крови, мм/л 0,25 У 0,07 0,24 У 0,26 0,21 У 0,09 0,18 У0,06 0,13 У0,05*

Клиренс креатинин», мл/мин. 30,1 У21.7 27,2 У23,2 53,2 У 62,2* 60,7 У 19,7*

Средние молекулы крови,ДВ 254 0,78 У 0,42 0,99 У 0,74 0,81 У0,56 0,61 У 0,35 0,62 У 0,49

Средние молекулы мочи, ДВ 254 0,69 У 0,34 0,66 У 0,56 0,66 У 0,21 0,55 У 0,51 0,47 У0,62

Средние молекулы 0,Г> У 0,42 1,02 У 0,73 0,84 У 0,54 0,65 У 0,38 0,67 У 0,44

крови дв 280

Средние молекулы мочи, ДВ 280 0,54 Y 0,19 0,52 Y0,44 0,51 Y0,07 0,49 Y0,48 0,48 Y0,58

Суточный диурез, л/суз. 1,54 Y0.87 - 2,01 Y0,58 2,22 Y0,66 2,3 Y 1,12

Минутный диурез, мл/мин. 1,05 Y0,51 1,36? 0,35 1,5 YD,42' 1,54 Y0,64

Осмоляр-ность мочи, мосм/л 417 f 52 439 Y115 464 Y138 451 Y76 422 Y110

Осмоляр-ность крови, мосм/л 301 Y7 294 Y9 294 Yll 295 Y6 292 Yll*

Концентрационный коэфф. 1,4 Y0,2 1.5 Y0,4 1,6 Y0,5 1,5 Y0,2 1,5 Y0,4

Клиренс ос- моляриости, мл/мин. 1,5 Yl,l 2,1 Y0,9 1,9 Yl.l 2.7 f2,0

Клиренс j -0,37 Y 0,26 воды, , МЛ'МИН. 1 -0,73 Y0,69 -0,66 Y0,55 -0,86 Y0,98

декретируемая фракция натрия, % 2,3 Y2,6 2,7 У 4,2 1,4 Y2,4 1,1 Y 1,2

Примечание. Звеиочкой обозначены лпгтовермые рямичия между средними величинами (р <Ю.05), но сравнению с исходными данными.

Динамика изменения концентрационного коэффициента и клиренса волы. ,lnai.-2.

Конц. коэф. Клиренс воды

Показатели исследовали сразу после 1 сеанса, через сутки, а также на 3-4 и 7-10 сутки после процедуры Парентеральное введение раствора натрия ги-похлорита больные переносили хорошо Осложнений, побочных эффектов лечения не наблюдали Улучшение общего состояния больные ел мечали уже после первого сеанса непрямого электрохимического окисления крови, чте проявлялось уменьшением слабости и сонливости, исчезновением головной Золи, прекращением тошноты и рвоты, появлением аппетита Снижение и нормализация температуры тела наблюдали к- (2-5) суткам исследования Диаграмма 3. Изменение температуры тела у больных с хронической почечной недостаточностью получающие гипохлорит натрия.

Динамика температурной кривом

К концу первых суток начала инфузии натрия гипохлорша определяли ювышение минутного и суточного диуреза

Диаграмма 4. Дпгнамика средних значений суточного диурен» и клиренса осмолярности в исследуемой группе больных.

■ До нэхо О 1 сутки Ш 3-4 сутки И 7-10 сутки

Сут. диурез, л\сутки Клир Осмолярности,

мл\мин

Анализ лабораторных данных показали снижение лейкоцитарного индекса интоксикации с первых суток и начиная с 3-4 суток уменьшение уровня средних молекул крови (см. \ 13 )

Таблица - №13. Динамика средних молекул в крови и в моче

Средние молекулы ; 0,78 У 0,42 0,99 У0,74 крови, ДВ 254 ' 0,81 У 0,56 0,61 У 0.35 0.62 У0,49

Средние молекулы мочи, ДВ 254 0,69 У 0,34 0,66 У 0,56 0,66 У 0,21 0,55 У0.51 0,47 У 0,62

Средние молекулы крови,ДВ 280 0,77 У 0,42 1,02 У 0,73 0,84 У0,54 0,65 У 0.38 0,67 У 0,44

Средние молекулы мочи, ДВ 280 0,54 У0,19 0,52 У0,44 0,51 У 0,07 0,49 У 0,48 0,48 У0.58

В кипшческих анализах крови отмечено снижение лейкоцитов, абсолютного чиспа гшючкоядерны\ нейтрофилов. Увеличение количества лимфоцитов свидетельствовало об иммуночодулирующеч действии гипоклорита натрии (см.диагр.№5).

Диаграмма - 5« Динамика абсолютного значения лейкоцитов и лимфоцитов, лейкоцитарного индекса интоксикации.

—Ф—петаляш 1 —й—лимфа*т,1! на-Г. ИИ

1 сути 2 сутки 3 сутем 4 сутки 5 сутки 6 сутш

О состоянии функциональной способности почек на фоне электрохимического окисления крови раствором гипохлорита натрия можно судить о нарастании клиренса эндогенного креатинина с 3 - 4 суток

Диаграмма - 6» Динамика средних значений клиренса креатинина в исследуемой группе больных.

Клиренс креатинина, мл/мии.

Клиренс креатинина, мл/мин.

¡■До НЭХО крови ¡■1 сутки В 3-4 сутки

■ 7-10 сутки

.liiar^uDiMit 7. Лмка«нка среднщ шачмшй м«>«(ты ешшрггпгн крепи я «{¿мфсмв груше ¡шш.

но<ишиа краям Ммоль.'л

18 --

Í4

?2

•О

Я До НЭ*Ф ФОЕ-К

□ поспе 1 caatca

□ 1 СУМ

Ш 3-4 суш ■ 7-10 сутки

1Î креа гонима ( сн. лиаг -81. а также паамшенис доииешрашюнного коэффициента и ииренса осмшярносп.

Диаграмма 8. Лнначика срсзвял тиачгяи* крсатинин» ruwtfwncw кропи в •«следуемой группе б^льим*.. 0,3

С.25

■ До сеанс со N3XC 2-пела 1 сеанса

U 1 «утки fl 3-4 еуг**

■ Т-Юсуте»

ижатиин крови Ммоль'п

В целом, наблюдали положительные сдвиги со стороны функциональных способностей почек улучшались как водовыделительная, очистительная, так и осмолярная (концентрационная) функции.

Все это указывает на целесообразность включения курса непрямого электрохимического окисления крови в комплекс консервативной терапии прогрессирующей почечной недостаточности инфекционного и ишемического генеза

Таки^образом, анализ полученных результатов применения гипохлори-та натри^Т^ольным с почечной недостаточностью в послеоперационном периоде показал достоверное снижение уровня мочевины и креатинина, повышение скорости клубочковой фильтрации к 3-им -7 м. суткам от начала лечения (к исходу первых суток).

Выявлено, что гипохлорита натрия, наряду с детоксицируюшим и противовоспалительным действием способствует повышению функциональной способности почек, которая проявляется в усилении водовыделительной функции, повышении скорости клубочковой функции, достоверном снижении мочевины, креатинина, повышении осмолярности мочи, увеличении концентрационного коэффициента.

Результаты экспериментальных и клинических исследований позволили нам использовать метод электрохимического окисления крови раствором натрия гипохлорита в лечении наиболее тяжелой категории больных с инфекци-онно токсическим шоком.

Поводом к применению метода являлись выраженная интоксикация, сопровождаемая во всех случаях почечной недостаточностью, нарушение реологических свойств крови, ДВС синдром.

£ £ Л-

Непрямого электрохимического окисления крови применяли 20-ти крайне тяжелым больным^состояниеукоторых было обусловлено интоксикацией, гипертермией до -38 -39 С, снижением АД до 80/40 мм рт ст , поддерживаемое постоянным введением прессорных аминов Курс лечения состоял из 28

3 - 4х сеансов в/в инфузий раствора натрия гипохлорита ежедневно или через день в зависимости от показателей свертывающей системы и уровня общего белка крови

Для оценки эффективности лечения контролировали показатели функциональной способности почек и степени интоксикации, клинический анализ крови, состояние больных

Из 20 больных 4-погибли, а 16 выздоровели - С целью выявления причин неудовлетворительных результатов "лечения анализировали данные по 2 группам - 1 группа выжившие и 2 - я группа -умершие

Все больные 1-й группы были с характерными признаками продромальной фазы инфекционно токсического шока - продолжительность колаптоид-ной реакции и нестабильность А/Д не превышали 1-2 сутки, в течении которых больным вводили вазопрессоры Клинические признаки интоксикации (вялость, заторможенность, отсутствие аппетита, тошнота, рвота) сопровождались повышением лейкоцитарного индекса интоксикации до 6 5- 18 усл. един , лейкоцитоза 16 -27х10-9/л , увеличением количества палочкоядерных нейтро-филов до 19-31 %, снижением лимфоцитов до нижней границы нормы, тахикардией, снижением среднего динамического артериального давления до 55 -69 мм рт ст , гипертермией

Нарушение функции почек проявлялось снижением диуреза, скорости клубочковой фильтрации, повышением уровня креатинина и мочевины крови

Всем больным 1-й группы применение метода непрямого электрохимического окисления крови начато не позднее 2-х суток с момента развития инфекционно-токсического шока.

Анализ полученных результатов (т №14).

Таблица - 14. Показатели очистительной функции почек и формулы

крови у пациентов группы 1.

Показатели, п=16 Исходные данные 1 сутки непрямого электрохимического окисления крови 7 сутки непрямого электрохимического окисления крови 10-15 сутки непрямого электрохимического окисления крови

Креатинин крови, мм/л 0,16 У 0,05 0,17 У0,03 0,13 У 0,04 0,09 У 0,01*

Клиренс креатинина, мл/мин 59,7 У 18,5 52,8 У 15,2 66,3 У 15,4 81,8 У 16,1*

Суточный диурез, л/сутки 0,8 ± 0,6 1,5 ±0,8 2,0 ± 0,4* 2,3 =ь 1,2*

Лейкоциты крови, х10'/л 19,2 У 4,9 15,2 У 4,5 11,3 У 1,5* 9,0 У 1,3*

Лимфоциты крови, хЮ'/л 1,3 У 0,6 1,1 У 0,4 2,4 Уо,8* 2,2 У0,5*

Лейкоцитарный индекс интоксикации, ед. 12,1 У 6,5 9,1 У8,7 1,5 У 2,4* 0,9 У 0,5*

Примечание. Звездочкой обозначены достоверные различия между средними величинами (р <0,05 ), по сравнению с исходными данными

Показал достоверное улучшение водовыделительной функции почек

(диурез повышался в 2 раза), снижение лейкоцитарного индекса интоксикации, лейкоцитов и пал -ядер, нейтрофилов, а также повышение лимфоцитов крови уже к концу 1-х суток после процедуры К 7-м суткам значительное увеличение клиренса эндогенного креатинина, нормализация креатинина, продолжается снижать лейкоциты, лейкоцитарный индекс интоксикации, нарастание диуреза и количества лимфоцитов крови Наряду с ожидаемыми результатами применения (прогнозируемыми) непрямого электрохимического окисления крови - детоксикация, снижение активности воспалительного процесса, улучшения функциональной способности почек, неожиданным эффектом метода явилась улучшение деятельности сердечно - сосудистой системы Было отмечено у всех 16 - ти больных повышение и стабилизация цифр артериального давления в течении первых суток с момента проведения процедуры, нор-30

мализация частоты сердечных сокращений, что позволяло отменить введение вазопрессорных средств. При анализе историй болезни умерших пациентов обращает на себя внимание более позднее назначение сеансов непрямого электрохимического окисления крови, в фазу развернутой картины инфекционнс токсического шока, спустя 3-е суток от проявления первых его признаков. В этой группе больных явления полиорганной недостаточности прогрессивно нарастали Функциональное состояние почек ухудшалось. Несмотря на это после проведения непрямого электрохимического окисления крови всем этим больным удалось стабилизировать артериальное давление на величинах, соответствующих нормальным показателям и отменить вазопрессоры

Таблица - 15. Показатели очистительной функции почек и формулы крови >

пациентов группы 2.

Показатели, п=4 Исходные данные 1-е сутки непрямого электрохимического окисления крови 7-е сутки непрямого электрохимического окисления крови 10-15 суткн неп-рямого электрохимического окнсленна крови

Креатинин крови, мм/л 032 ± 0,1 0,36 ± 0,08 031 ±0,18* -

Клиренс крса-тинина, мл/мин 19,8 ±6,7 17,5 ±3,6 12,7 ±5,8* -

Суточный диурез, л/сутки 1,3*0,6 и ±0,5 0,6 ±0,4 -

Лейкоциты крови, х10'/л 103 ±5,9 7,5 ±3,6 8,7 ±6у4 -

Лимфоциты крови, х10®/л 03 ±1,0 оз ±оз 0,6 ± 0,4 -

Лейкоцитарный индекс интоксикация,«!. 15,6 ±16,5 ад ±юз 9,6 ±13,5 -

Примечание. Звездочкой обозначены достоверные различия между средними величинами ( р<0,05), по сравнению с исходными данным

Заключение.

Таким образом, выполненное нами экспериментально-клиническое НМЛМеВание

ПОДТМрдило- ранее известные свойства натрия гипохлорита как детоксикатора, ГИНОКОЮулянта, стимулятора клеточного иммунитета.

ВЫЯВИЛО- противоишемическое свойство этого препарата и стимулирующий эффект В отношении репаративных процессов в поврежденном органе . Обнаружило- свойство натрия гипохлорита как стабилизатора артериального ДИЛв!Шй у больных с септическим шоком. Позволило- уточнить механизм его действия.

Все это дает нам основание рекомендовать метод неп-рямого Электрохимического окисления крови 0,06 % раствором натрия гипохлорита в качестве средства профилактики и лечения почечной недостаточности ишемического и инфекционно-токсического генеза.

Выводы.

1, ГййОхлорит натрия, вводимый в острую фазу постишемической почечной Недостаточности, оказывает двухфазное действие: в 1 фазу (2 суток) -увеличивает повреждение почек, а во 2 фазу (3-7 сутки) - индуцирует ускорение развития репаративной реакции в почках и восстановление их функциональной ЯОЛНоценности.

2. Введение гипохлорита натрия в предишемическом периоде позволяет уменьшить морфологические, функциональные и метаболические последствия ШЙМии почки, использовать его в целях профилактики почечной Недостаточности.

Применение гипохлорита натрия в лечении больных с почечной Недостаточностью инфекционного генеза улучшает функциональное состояние НОЧвк и повышает эффективность проводимой комплексной терапии.

4 Показанием к применению метода непрямого электрохимического окисления крови раствором гипохлорита натрия является нарушение функции почек в послеоперационном периоде

5 Включение метода непрямого электрохимического окисления крови раствором гипохлорита натрия в комплекс лечебных мероприятий у больных с инфекционно-токсическим шоком позволяет в течение суток стабилизировать артериальное давление, снизить интоксикацию и улучшить функциональное состояние почек

6 Механизм защитного действия гипохлорита натрия при почечной недостаточности инфекционного и ишемического генеза связан с активизацией процессов перекисного окисления мембранных липидов и индукцией умеренного энергодефицитного состояния, что является стимулом для увеличения энергопродукции, повышения мощности системы антиоксидантной защиты и стабилизации клеточных мембран.

Практические рекомендации.

1. Метод непрямого электрохимического окисления крови раствором гипохлорита натрия целесообразно включать в комплекс консервативной терапии больных с острой почечной недостаточностю и в систему мер профилактики у лиц с высоким риском развития прогрессирующей хронической почечной недостаточности инфекционного и ишемического генеза в урологии

2. Внутривенные инфузии 0,06 % раствора гипохлорита натрия рекомендуется использовать в лечении инфекционно-токсического шока в качестве средства, стабилизирующего артериальное давление

3 Сеансы непрямого электрохимического окисления следует выполнять ежедневно или через 1-2 дня, объем в/в инфузий 0,06 % раствора гипохлорита натрия^ на 1 сеанс составляет от 1/40 до 1/10 части объема циркулирующей крови ( 100-400 мл) в зависимости от тяжести состояния больного и степени компенсации его гомеостатических показателей Внутривенное введение раствора гипохлорита натрия рекомендуется со скоростью не более 100 мл в час

IPOC НАЦИОНАЛЬНА» 33

ММИТШ I СЯетеИя» I

ОЭ Ж an )

«I ■ ' ' I !'< *

4 Контроль центрального венозного давления, уровня общего белка сыворотки крови, фибриногена, глюкозы крови, клинического анализа крови, количества тромбоцитов, времени свертывания крови, электрокардиограммы, для исключения острой ишемии миокарда при проведении курса непрямого электрохимического окисления крови раствором гипохлорита натрия

Критериями прекращения проведения курса непрямого электрохимического окисления крови раствором гипохлорита натрия являются: улучшение очистительной и концентрационной функции почек, нормализация температуры тела и лейкоцитарного индекса интоксикации у больных с пиелонефритом и уросепсисом, стабилизация показателей артериального давления у больных с инфекционно-токсическим шоком.

Перечень работ, опубликованных по теме диссертации.

1 Целесообразность применения раствора гипохлорита натрия в лечении хронической почечной недостаточности в урологической клинике - Сб науч трудов. Почечная недостаточность и методы детоксикации в урологии (под общей редакцией академика РАМН, профессора Н А.Лопаткина).-М. - 1998 -С 36-42 // в соавт Лопаткин H.A., Данилков А П., Иващенко В.В., Голованов С А, Дрожжева В.В., Бойко Т.А.

2 Влияние непрямого электрохимического окисления крови 0,06 % раствором гипохлорита натрия на функциональные показатели почек при острой почечной недостаточности инфекционного генеза -Труды Всероссийской конференции Сорбционные, электрохимические и гравитационные методы в со* временной медицине - М • Гэотар Медицина - 1999 - С 34 //в соавт Данилков А П , Иващенко В.В , Голованов С А., Дрожжева В В

3 Показания к назначению внутривенных инфузий 0 06% раствора гипохлорита натрия в лечении больных с острым пиелонефритом -Труды Всероссийской конференции- Сорбционные, электрохимические и гравитационные ме тоды в современной медицине - М Гэотар Медицина - 1999 - С 66-67 // в соавт Лопаткин H.A., Яненко Э К., Данилков А П , Иващенко В В-

34 I : 4 •ч"5 ;

« » >! ""х * i »s* '

4. Выявление противовоспалительного эффекта 0,06 % раствора гипохлорита натрия при экспериментальном моделировании острого пиелонефрита, уретерита, цистита у крыс - Труды Всероссийской конференции: Сорбционные, электрохимические и гравитационные методы в современной медицине. - М.: Гэотар Медицина. - 1999. -С.67-68. // в соавт. Лопаткин H.A., Данилков А.П., Иващенко В.В., Кирпатовский В.И., Кудрявцев Ю.В., Лавринова JI.H.

5. Лечение бактериотоксического шока гипохлоритом натрия - Труды конференции: Биомедприбор 2000. - М. - 2000. - т. 2. - С. 105-103. // в соавт. Данилков А.П., Иващенко В.В., Наумов А.Г., Голованов СЛ., Бойко Т.А., Дрожжева В.В.

6. Особенности лечения детей с острым пиелонефритом методом непрямого элетрохимического окисления крови 0.06% раствором гипохлорита натрия- Труды конференции: Биомедприбор 2000. - М. - 2000. - т. 2. - С.133// в соавт. Данилков А.П., Пугачев А.Г., Иващенко В.В., Наумов А.Г.

7. Гипохлорит натрия в лечении инфекционно-токсического сосудистого шока. -Урология. - № 6. - 2000. - С. 16-18. // в соавт. Данилков А.П., Иващенко В.В., Голованов С.А., Дрожжева В.В., Бойко Т.А.

8. Влияние гипохлорита натрия на динамику восстановления структурных элементов и функциональных способностей почек в постишемическом периоде -Урология. - № 6. - 2001. - С. 32-35. . // в соавт. Данилков А.П., Кирпатовский В.И., Кудрявцев Ю.В., Голованов СЛ., Иващенко В.В., Дрожжева В.В.

9. Особенности лечения урологических больных с прогрессирующей почечной недостаточностью инфекционного генеза. - Сб. науч. трудов: Ошибки, опасности и осложнения в диагностике и лечении урологических заболеваний (под общей редакцией академика РАМН, профессора Н.А.Лопаткина). - М. - 2001. - С. 195-199. // в соавт. Данилков А.П., Иващенко В.В..

10. Повышение структурно-функциональной толерантности почек к ишемии при парентеральном введении гипохлорита натрия в предишемическом периоде,-Урология.-№3.-2002.-С.29-//в соавт. Данилков А.П.,Кирпатовский В.И.,Кудрявцев Ю.В.,Голованов С.А., Иващенко В.В., ДрожеваВ.В., Бойко Т.А.-

11. Изменения показателей метаболизма и функции почек у интактных крыс после парентерального введения гипохлорита натрия. - Урология. - № 2. - 2003. - С. 2831.// в соавт. Кирпатовский В.И., Данилков А.П., Иващенко В.В., Кудрявцев Ю.В., Голованов С.А., Дрожжева В.В.

12. Гипохлорит натрия в регуляции артериального давления при инфекционно-токсическим шоком в урологии. Сб.материалов ГУ межд. конф. экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии 27 - 28 мая 2004г. -М. - 2004. - С. 80// в соавт. Данилков А.П.,Иващенко В. В

Сдано в печать: 12.05.2005 г. Тираж: 100 экз

Отпечатано: ООО КМП "Фирма ЭРА" г. Москва Тел.: 464-1774

»1*987

РНБ Русский фонд

2006-4 11743

Актуальность проблемы. Почечная недостаточность является одним из наиболее частых и серьезных осложнений многих урологических заболеваний и развивается в основном у больных, поступающих для оперативного лечения.

Воспалительные осложнения со стороны почек сопровождаются ухудшением их функциональных способностей, развитием острой почечной недостаточности или прогрессироваиием хронической почечной недостаточности. Это связано не только с прямым действием микробных токсинов на почку, но и с изменением почечной микроциркуляции вследствие нарушения пассажа мочи по мочевым путям и развивающейся при этом ишемии почечной ткани. Дополнительное негативное воздействие на почечную гемодинамику оказывают нарушения реологических свойств крови, артериальная гипертензия, острая гиповолемия, пожилой и старческий возраст больных, развитие острой дыхательной недостаточности. Немалая роль в снижении функциональных способностей почек принадлежит объему оперативного вмешательства и его длительности, негативному влиянию наркоза, развитию острого воспалительного процесса в мочевых путях. Роль ишемического фактора значительно усиливается у больных, перенесших операцию на почке с пережатием почечных сосудов (нефролитотомия, резекция почки и др.). Крайним проявлением действия токсического и ишемического факторов является развитие инфекционно-токсичсжого шока, являющегося прямой угрозой для жизни больного.

Сохраняющаяся актуальность проблемы инфекции мочевых путей, особенно в условиях госпитальной инфекции, быстро развивающаяся почечная недостаточность у тяжелых и ослабленных больных с иммунодефицитом и пониженной резистентностью в послеоперационном периоде, низкая эффективность антибактериальной, детоксикационной, заместительной терапии при тяжелых гнойных процессах в почках у больных с прогрессирующей хронической почечной недостаточностью, - все это требует поиска новых подходов к решению задачи лечения и профилактики почечной недостаточности инфекционного и ишемического генеза в урологии. В настоящее время в экспериментальных и клинических работах доказано положительное влияние метода непрямого электрохимического окисления крови (НЭХО) раствором гипохло-рита натрия на течение воспалительного процесса при консервативной терапии острого пиелонефрита [31,169]. Гипохлорит натрия (NaCLO") является переносчиком активного кислорода и рассматривается как модель цитохрома Р-450 системы детоксицирующих ферментов печени [70,109,119]. Однако экспериментальное и клиническое изучение этого препарата выявили такие его свойства как детоксикация [8,14,34,44,52,53,61,76,77,113,127], дезагрегация клеток крови [82,83], гипокоагулянтное воздействие [30], коррекция метаболического ацидоза [128], стимуляция клеточного иммунитена и фагоцитоза [111,130], прямое антибактериальное действие

22,24,27,59,73,74,95,96,97,99,101,102,108,123,137]. При этом, используя раствор гипохлорита натрия в качестве лечебного и профилактического средства, до сих пор не изучена возможность предупреждения или уменьшения функциональных нарушений почек при тяжелых инфекционных осложнениях урологических заболеваний. Не изучено влияние гипохлорита натрия на фактор ишемии, вызывающий развитие или прогрессирование хронической почечной недостаточности. Не сформулирован в полной мере механизм действия метода НЭХО крови раствором гипохлорита натрия, объясняющий его защитное влияние на почки при ишемическом и инфекционно-токсическом повреждениях.

Цель и задачи исследования:Повышение эффективности лечения и профилактики прогрессирования почечной недостаточности, обусловленной инфекционным и ишемическом повреждением почек в послеоперационном периоде.

Для достижения поставленной цели планировали решить следующие задачи:

1. Оценить влияние введения гипохлорита натрия на функциональные и метаболические последствия ишемии почки в эксперименте.

2. Изучить влияние внутривенного введения гипохлорита натрия на функционального состояния почек у урологических больных в послеоперационном периоде, осложнившимся воспалительно-гнойным процессом.

3. Определить роль метода непрямого электрохимического окисления крови в лечении и профилактике прогрессирования хронической почечной недостаточности ишемического и инфекционного генеза. $

4. Обосновать целесообразность применения метода при инфекционно-ток-сическом шоке у урологических больных.

5. Сформулировать механизм действия раствора гипохлорита натрия связанный с сохранением функциональных способностей почек при инфекционно-токсическом и ишемическом повреждениях.

Научная новизна. Выявлены особенности восстановления структурных, метаболических и функциональных нарушений почек при введении гипохлорита натрия в остром периоде постишемической почечной недостаточности, а также при его профилактическом введении в до ишемическом периоде. Описано влияние гипохлорита натрия на функциональные показатели почек, характеризующее состояние как клубочкового, так и канальцевого аппарата у больных с почечной недостаточностью инфекционного генеза и у больных с инфекционно-токсическим шоком. Сформулирован механизм защитного действия гипохлорита натрия при почечной недостаточности ишемической и инфекционно-токсической природы, который заключается в ослабленной имитации ишемических изменений клеточного метаболизма.

За счет этого происходит стимуляция резервных возможностей клеток, ограничивающая выраженность развивающегося повреждения; доказано ускорение развития репаративных процессов в почках. Экспериментально обоснована оптимальная концентрация гипохлорита натрия при лечении больных с почечной недостаточностью.

Практическая значимость. Выработаны показания к применению метода непрямого электрохимического окисления крови раствором гипохлорита натрия в лечении и профилактике почечной недостаточности ишемического и инфекционного генеза; определены оптимальные процентные концентрации раствора гипохлорита натрия. Доказана целесообразность назначения внутривенных инфузий раствора гипохлорита натрия больным с ипфекционно-токсическим сосудистым шоком. Сформулированный механизм действия гипохлорита натрия в отношении функциональной сохранности почек при их инфекционно-токсическом и ишемическом повреждениях обосновывает необходимость его профилактического использования перед урологическими операциями с предполагаемой ишемией почек или других органов мочевой системы. Выработаны оптимальные сроки применения метода непрямого электрохимического окисления крови раствором гипохлорита натрия у больных с инфекционно-токсическим шоком.

Положения, выносимые на защиту.

1. Парентеральное введение 0,06 % раствора гипохлорита натрия в предишемическом периоде увеличивает толерантность почек к ишемиче-скому повреждению.

2. Гипохлорит натрия индуцирует ускорение развития репаративной реакции в почках после их ишемии.

3. Внутривенные инфузии 0,06 % раствора гипохлорита натрия целесообразно использовать в лечении инфекционно-токсического шока в качестве средства, стабилизирующего гемодинамику пациентов и нормализующего очистительную функцию почек.

4. Гипохлорит натрия - эффективное средство консервативного лечения прогрессирующей хронической почечной недостаточности, - обусловленной активным воспалительным процессом в почках и мочевых путях.

Выводы.

1. Гипохлорит натрия, вводимый в острую фазу постишемической почечной недостаточности, оказывает двухфазное действие: в 1 фазу (2 суток) -увеличивает повреждение почек, а во 2 фазу (3-7 сутки) - индуцирует ускорение развития репаративной реакции в почках и восстановление их функциональной полноценности.

2. Введение гипохлорита натрия в предишемическом периоде позволяет уменьшить морфологические, функциональные и метаболические последствия ишемии почки, использовать его в целях профилактики почечной недостаточности.

3. Применение гипохлорита натрия в лечении больных с почечной недостаточностью инфекционного генеза улучшает функциональное состояние почек и повышает эффективность проводимой комплексной терапии.

4. Показанием к применению метода непрямого электрохимического окисления крови раствором гипохлорита натрия является нарушение функции почек в послеоперационном периоде.

5. Включение метода непрямого электрохимического окисления крови раствором гипохлорита натрия в комплекс лечебных мероприятий у больных с инфекционно-токсическим шоком позволяет в течение суток стабилизировать артериальное давление, снизить интоксикацию и улучшить функциональное состояние почек.

6. Механизм защитного действия гипохлорита натрия при почечной недостаточности инфекционного и ишемического генеза связан с активизацией процессов перекисного окисления мембранных липидов и индукцией умеренного энергодефицитного состояния, что является стимулом для увеличения энергопродукции, повышения мощности системы антиоксидантной защиты и стабилизации клеточных мембран.

Практические рекомендации.

1. Метод непрямое электрохимическое окисление крови раствором гипохлорита натрия целесообразно включать в комплекс консервативной терапии больных с острой почечной недостаточностю и в систему мер профилактики у лиц с высоким риском развития прогрессирующей хронической почечной недостаточности инфекционного и ишемического генеза в урологии.

2. Внутривенные инфузии 0,06 % раствора гипохлорита натрия рекомендуется использовать в лечении инфекционно-токсического шока в качестве средства, стабилизирующего артериальное давление.

3. Сеансы непрямого электрохимического окисления крови следует выполнять ежедневно или через 1-2 дня, объем в/в инфузий 0,06 % раствора гипохлорита натрия на 1 сеанс составляет от 1/40 до 1/10 части объема циркулирующей крови (100-400 мл) в зависимости от тяжести состояния больного к степени компенсации его гомеостатических показателей. Внутривенное введение раствора гипохлорита натрия рекомендуется со скоростью не более 100 мл в час. Кроль центрального венозного давления, уровня общего белка сыворотки крови, фибриногена, глюкозы крови, клинического анализа крови, количества тромбоцитов, времени свертывания крови, электрокардиограммы для исключения острой ишемии миокарда необходим при проведении курса непрямое электрохимическое окисление крови раствором гипохлорита натрия.

4. Критериями отмены проведения курса непрямое электрохимическое окисление крови раствором гипохлорита натрия являются: улучшение очистительной и концентрационной функции почек, нормализация температуры тела и лейкоцитарного индекса интоксикации у больных с пиелонефритом и уросепсисом, стабилизация показателей артериального давления у больных с инфекционно-токсическим шоком.