Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Клинико-иммунологическая эффективность терапии рекомбинантным интерфероном-альфа2бета новорожденных с синдромом увеличенной вилочковой железы

На правах рукописи

СВИНАРЕВА МАРИНА ГРИГОРЬЕВНА/

Клинико-иммунологическая эффективность терапии рекомбинантным интерфероном - а20 новорожденных с синдромом увеличенной вилочковой железы

14.01.08 - педиатрия

14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 и КАР 2014

Ростов-на-Дону - 2014

005546275

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России)

Научные руководители: доктор медицинских наук, доцент Клещенко Елена Ивановна доктор биологических наук, профессор Колесникова Наталья Владиславовна

Официальные оппоненты:

Афонин Александр Алексеевич - доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «РНИИАП» Минздрава России, заместитель директора по научной работе

Зотова Валентина Владимировна - доктор медицинских наук, старший научный сотрудник, ГБУ РО «ОДБ», заведующая иммунологической лабораторией

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ставропольский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится «11 »апреля 2014 г. в 11.30 часов на заседании диссертационного совета Д 208.082.05, на базе Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России.

Автореферат разослан

2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук, доцент

В.А.Шовкун

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования. Известно, что состояние здоровья новорождённых детей в значительной степени обусловлено течением беременности и родов [Тареева Т.Г., 2000; Субботина Ю.А. и соавт., 2003; Дегтярев Д.Н., 2003; Матвиенко H.A. и соавт., 2004], незрелостью иммунной системы новорожденного [BelgeK.U. etal., 2002; Александровский A.B., Кудашев Н.И., 2003; Чистякова Г.Н. и соавт., 2003; Нестерова И.В. и соавт., 2011].

Большую роль в становлении иммунитета отводится вилочковой железе ребенка, которая является центральным органом иммунной системы и относится к нейроэндокринной системе, так как вырабатываемые эпителиальными клетками вилочковой железы вещества обеспечивают созревание и функциональную активность лимфоидной системы [Прилуцкая В.А., Сукало A.B., 1998; Харченко В.П. и соавт., 1998; Косенкова Т.В., 2000; Ерофеева Л.М., 2003].

Известно, что синдром увеличенной вилочковой железы (СУВЖ) чаще всего формируется антенатально, как следствие сочетанного нарушения функций иммунной, нервной и эндокринной систем [BeesN.R. etal., 1997; Ивановская Т.Е.. и соавт., 1996; Федорова М.Ю., 2000; Дегтярев Д.Н, 2003; Петренко М.В., 2005]. Доказано, что дети с СУВЖ, в связи с развитием дисбаланса в их иммунной системе [Никулин JI.A. и соавт., 2007] формируют группу риска по возникновению различных заболеваний [Сорокопыт З.В.. и соавт., 2011] и относятся к категории часто и длительно болеющих (ЧБД) [Кузьменко Л.Г., 1996]. Кроме того, в литературе широко дискутируется вопрос о возможности проведения профилактических прививок детям с СУВЖ и, по мнению большинства, такой контингент детей формирует неполноценный протективный ответ на вакцинацию [Кузьменко Л.Г., 1996; Рыбка В.И., 1996; Ваганов П.Д., 1998; Косенкова Т.В., 2000;Шамшева О.В., 2001; Адищева Н.И., 2011].

Изложенное обуславливает интерес к дальнейшему изучению клинико-иммунологического статуса новорождённых с СУВЖ для определения новых подходов к проведению иммунокоррекции у этой категории детей. ЦЕЛЬ: на основании клинико-иммунологического анализа выявить характер клинических проявлений и изменений в состоянии иммунного статуса у новорождённых детей с синдромом увеличенной вилочковой железы и оценить эффективность иммуномодулирующей и иммунопрофилактической терапии рекомбинантным интерфероном-а2р.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие ЗАДАЧИ:

1. Определить особенности клинических проявлений синдрома увеличенной вилочковой железы у новорождённых детей.

2. Изучить уровень содержания основных про- и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-Iß, ЯаИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИФНа, ИФНу) у новорождённых с синдромом увеличенной вилочковой железы.

У

3. Определить особенности фагоцитарной функции нейтрофильных гранулоцитов периферической крови у новорождённых с синдромом увеличенной вилочковой железы.

4. Обосновать включение в комплексную терапию новорождённых с синдромом увеличенной вилочковой железы и перинатальным поражением центральной нервной системы (ППЦНС) иммуномодулирующей терапии с использованием рекомбинантного интерферона-а2р и оценить отдаленные эффекты использованной терапии у детей исследуемых групп в динамике наблюдения (3 мес., 6 мес.,12 мес.).

5. Провести сравнительный анализ клинической эффективности традиционной терапии новорождённых с синдромом увеличенной вилочковой железы с таковой при включении в традиционную терапию рекомбинантного интерферона-а2р.

6. Оценить иммунологическую эффективность терапии рекомбинантным интерфероном-а2р у новорождённых с синдромом увеличенной вилочковой железы.

Научная новизна работы:

1. Впервые у новорождённых с синдромом увеличенной вилочковой железы и перинатальным поражением ЦНС уточнены клинические проявления синдрома увеличенной вилочковой железы в виде превалирующих клинико-иммунологических изменений, а также лимфопролиферативного синдрома и синдрома «сдавления».

2. Впервые у новорождённых детей с синдромом увеличенной вилочковой железы проведено сравнительное исследование цитокинового статуса с определением уровня сывороточных про- и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-1Р, Яа ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИФНа, ИФНу) в динамике наблюдения 10-14 дней, 3, б и 12 месяцев, что позволяло обосновывать целесообразность проведения иммунотропной терапии.

3. Получены новые данные о характере изменений показателей фагоцитарной функции нейтрофильных гранулоцитов (поглотительной и переваривающей способности) у новорождённых детей с синдромом увеличенной вилочковой железы в динамике наблюдений (10-14 дней, 3, 6 и 12 месяцев).

4. Проведенные исследования позволили получить новые сведения о клинической и иммунологической эффективности терапии рекомбинантным интерфероном-а2Р у новорождённых детей с синдромом увеличенной вилочковой железы и ПП ЦНС в динамике наблюдений до 1 года, обосновывающие её целесообразность.

5. Определены наиболее значимые диагностические и прогностические маркеры риска развития вторичной иммунной недостаточности у новорождённых детей с синдромом увеличенной вилочковой железы, и дополнена схема ведения детей с синдромом увеличенной вилочковой

железы и перинатальным повреждением ЦНС в период новорожденное™

и на педиатрических участках.

Научно-практическая значимость работы

Выявленные клинико - иммунологические особенности новорождённых с синдромом увеличенной вилочковой железы позволяют оптимизировать раннюю диагностику и определить критерии неблагоприятного прогноза течения различных заболеваний у детей этой категории и возможность присоединения вторичного инфицирования.

Позитивная клинико-иммунологическая эффективность рекомбинантного интерферона-а2р как в составе комплексной традиционной терапии, так и в виде иммунопрофилактического применения, свидетельствовала о целесообразности использования указанного иммуномодулирующего препарата у новорождённых с синдромом увеличенной вилочковой железы.

Внедрение результатов работы

Результаты исследований внедрены в практику работы отделения новорождённых с инфекционной патологией ПЦ ГБУЗ «ККБ№2» Минздрава Краснодарского края, в отделениях реанимации и патологии новорождённых ПЦ ГБУЗ «ДККБ» Минздрава Краснодарского края, в отделении катамнеза при консультативно-поликлиническом отделении ГБУЗ «ДККБ» Минздрава Краснодарского края. Основные положения диссертации включены в программу профессиональной переподготовки и усовершенствования врачей-неонатологов, педиатров, а также в учебную программу клинических интернов и ординаторов, обучающихся на кафедре педиатрии с курсом неонатологии ФПК и ППС и кафедре клинической иммунологии, аллергологии и лабораторной диагностики ФПК и ППС ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России.

Апробация работы

Результаты исследования доложены и обсуждены на ХУ1-ой Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине», Казань, 2011г.; на медицинской научно-практической конференции акушеров-гинекологов «Репродуктивное здоровье: современные проблемы и пути решения», Анапа, 2011г.; 1 марта 2013г на совместном заседании кафедры педиатрии с курсом неонатологии ФПК и ППС, кафедры факультетской педиатрии и кафедры клинической иммунологии, аллергологии и лабораторной диагностики ФПК и ППС ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России.

По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ в отечественной печати, в том числе 3 статьи - в журналах из перечня ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 164 страницах компьютерного текста, содержит

28 таблиц, 10 рисунков, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 2-х глав с результатами собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающего 166 отечественных и 37 зарубежных источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В период с 2009 по 2013 год обследовано 106 новорождённых со сроком гестации от 38 до 42 недель, массой тела при рождении от 2980 г до 4740 г.

Критериями включения пациентов в обследование являлось: возраст (новорождённые), срок гестации (> 37 недель), наличие увеличенной вилочковой железы, информированное согласие родителей на участие в исследовании.

Все дети разделялись на клинические группы:

Первую или основную группу составлял 71 (67%) новорождённый ребёнок от матерей с экстрагенитапьной и акушерско-гинекологической патологией неинфекционного генеза, с подтверждённым диагнозом «синдром увеличенной вилочковой железы» и клиническими проявлениями перинатального поражения ЦНС (ПП ЦНС) различной степени тяжести. Увеличение вилочковой железы подтверждалось рентгенологическими и ультразвуковыми исследованиями. У 50 детей (70,4%) этой группы состояние при рождении расценивалось как среднетяжелое или тяжелое за счет синдрома дыхательных расстройств различной степени выраженности с проявлениями пневмопатии и ПП ЦНС (церебральная ишемия 2-3 степени), а так же за счет других заболеваний неинфекционного генеза (неонатальная гипербиллирубинемия, неонатальная гипогликемия, диабетическая фетопатия). У 21 (29,6%) ребенка состояние расценивалось как удовлетворительное или средней степени тяжести за счет дыхательных расстройств, транзиторных нарушений ЦНС и неинфекционных заболеваний (неонатальная гипербиллирубинемия, неонатальная гипогликемия, гемолитическая болезнь).

На основании проведенного клинико-иммунологического обследования у детей исследуемых групп обоснованы иммуномодулируюшая и иммунопрофилактическая схемы применения рекомбинантного интерферона-а2р. Для оценки эффективности предлагаемой терапии пациенты были разделены на подгруппы:

1.1 подгруппа - 25 (35,2%) новорождённых с СУВЖ и ПП ЦНС комплексная стандартная традиционная терапия которых включала рекомбинантный интерферон-а2р по иммуномодулирующей схеме (по 1 суппозиторию 150 000 ME per rectum \ 2 раза в день, утро-вечер - в течение 10 дней);

1.2 подгруппа- 25 (35,2%) новорождённых детей с СУВЖ и ПП ЦНС комплексная стандартная традиционная терапия, направленная на лечение основного заболевания, не включала рекомбинантный интерферон-а2Р;

1.3 подгруппа- 21 (29,6%) новорождённый ребенок с СУВЖ и транзиторными нарушениями ЦНС, которым проводилось лечение рекомбинантным

интерфероном-а2р по сокращенной (иммунопрофилактической) схеме (по 1 суппозиторию 150 ООО ME per rectum \ 2 раза в день, утро-вечер - в течение 5 дней).

Вторую или группу сравнения составляли 20 (18,9%) новорождённых детей от матерей с экстрагенитальной и акушерско-гинекологической патологией неинфекционного генеза, у которых по результатам проведённого обследования не обнаружено увеличение вилочковой железы. Состояние при рождении у детей расценивалось как среднетяжелое или тяжелое за счет синдрома дыхательных расстройств различной степени выраженности с проявлениями пневмопатии и ГШ ЦНС (церебральная ишемия 2-3 степени), а так же за счет других заболеваний неинфекционного генеза (неонатальная гипербиллирубинемия, неонатальная гипогликемия, диабетическая фетопатия). Эта группа так же разделялась на две подгруппы:

2.1 подгруппа-} 0 (50%) новорождённых детей с ПП ЦНС и отсутствием СУВЖ, в состав комплексной традиционной терапии которых включался рекомбинантный иптерферон-а2р по иммуномодулирующей схеме (по 1 суппозиторию 150 ООО ME per rectum \ 2 раза в день, утро-вечер - в течение 10 дней);

2.2 подгруппа-\0 (50%) новорождённых детей с ПП ЦНС без СУВЖ, получавшие только комплексную традиционную терапию.

Третью или группу контроля составляли 15 (14,1%) относительно здоровых доношенных новорождённых детей.

Обследование детей с ПП ЦНС проводили с использованием общепринятых клинических и параклинических методов, при подозрении на наличие воспалительного процесса в лёгких проводилось их рентгенологическое исследование. Диагноз СУВЖ устанавливался на основании расчета кардио-тимико-торокального индекса (КТТИ) на рентгеновских снимках грудной клетки в прямой проекции (в норме у новорождённых он равен 0,260±0,003, при 1 степени СУВЖ КТТИ равен 0,33 - 0,37; 2 степени - 0,37 - 0,42; 3 степени - более 0,42 [Мартынова М.И. и соавт., 1993, 2002] и подтверждался данными ультразвукового исследования вилочковой железы. При ежедневном осмотре новорождённых оценивали их общее состояние с учетом неврологического статуса и состояния органов и систем. Для диагностики повреждений ЦНС всем детям проводили нейросонографию. Диагностика неонатальной пневмонии проводилась на основании основных и вспомогательных критериев диагностики [Антонов А.Г. и соавт., 1997].

Клинико-иммунологическая эффективность лечения оценивалась через 10-14 дней, 3, 6 и 12 месяцев после окончания курса лечения. Объектом иммунологического исследования была периферическая кровь детей. Исследование концентрации сывороточных цитокинов-интерлейкинаф (ИЛ lß), рецепторного антагониста интерлейкина-1 (RaKJl 1), интерлейкина-2 (ИЛ2), интерлейкина-4 (ИЛ4), интерлейкина-6 (ИЛ6), интерферона-а (ИФНа), интерферона-у (ИФНу) осуществляли методом ИФА с

использованием соответствующих диагностикумов ООО «Цитокин» (Россия, г. Санкт-Петербург) на иммуноферментном анализаторе ACCENT (Финляндия). Фагоцитарную активность нейтрофильных гранулоцитов (НГ) периферической крови определяли по общему и относительному содержанию активно-фагоцитирующих клеток (%ФАН, ФАН абс), фагоцитарному числу (ФЧ), фагоцитарному индексу (ФИ), проценту (П%) и индексу (ИП) переваривания по модифицированному методу И.В. Нестеровой (1992). В качестве тест-объекта использовали музейный штамм золотистого стафилококка (Staphylococcus aureus, лабораторный штамм №209).

Статистический анализ проводился на персональном компьютере с использованием пакета статистических программ MicrosoftExcel 7.0 (Windows 2000), программы «СТАТИСТИКА» 6.0; результаты исследования были обработаны методом вариационной статистики с определением критерия Фишера (F) для оценки непараметрических показателей групп малых выборок и критерием Стьюдента (t) для независимых групп, а также нормированного коэффициента корреляции Пирсона.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Учитывая высокую взаимосвязь нервной и иммунной систем и то, что перинатальное повреждение ЦНС является результатом воздействия множества пре- и перинатальных факторов [Барашнев Ю.И., 2004; Громада

H.Е., 2004; Львова О.А, 2004], нами были изучены особенности течения беременности, родов, а так же состояние здоровья матерей обследуемых детей. Обращала на себя внимание высокая соматическая заболеваемость у матерей из основной группы 55 (77,5%) женщин. При этом определялось превалирование эндокринной патологии (20 женщин 28,2%), патологии почек (19 женщин 26,7%), мочевыделительной системы (14 женщин 19,7%), и частые ОРВИ на ранних сроках (37 женщин, 52,1 %) у матерей из основной группы по отношению к контрольной группе (р<0,01), а так же к группе сравнения.

Отягощенный акушерско-гинекологический анамнез был выявлен у 77% женщин из основной группы и группы сравнения. В структуре акушерско-гинекологической патологии первое место занимали гинекологические заболевания: эрозия шейки матки, выявленная у 7 (14%) женщин 1.1 и 1.2 подгрупп, у 2 (9,5%) - 1.3 подгруппы и у 2 (20%) женщин - из группы сравнения, а так же миома матки, диагностированная у 4 (8%) и у 2 (10%) женщин из основной группы (СУВЖ+ПП ЦНС) и группы сравнения соответственно.

Из особенностей течения беременности с наибольшей частотой регистрировались: фетоплацентарная недостаточность (1.1 и 1.2 подгруппа группа - 31 (62%) женщин, 1.3 подгруппа - 8 (40%) женщин, 2 группа- 6 (28,6%) женщин), поздние гестозы (1.1 и 1.2 подгруппа - 38 (76%) женщин,

I.3 подгруппа - 11 (52,4%) женщин, 2 группа - 12 (60%) женщин), угроза

прерывания во 2 и 3 триместре (1.1 и 1.2 подгруппа - 19 (38%) женщин, 1.3 подгруппа - 3 (14,3%) женщины, 2 группа - 9 (45%) женщин). У 76% женщин зарегистрировано сочетанное действие неблагоприятных факторов, что приводило к госпитализации по поводу сохранения данной беременности 26 женщин 52% основной группы (1.1 и 1.2 подгрупп), 6 женщин 28,6% 1.3 подгруппы и 7 женщин 35% из группы сравнения. Воздействие этих факторов приводило к развитию внутриутробной гипоксии, подтвержденной данными КТГ у 71 женщины. Таким образом, выявленная совокупность факторов риска в анамнезе матери оказывала выраженное влияние на формирование ПП ЦНС.

Наличие акушерско-гинекологической патологии и соматических заболеваний оказывало большое влияние на течение родов, обуславливая осложнения в родах и, как следствие, проведение экстренного кесарева сечения по показаниям со стороны ребёнка в виде нарастания гипоксии плода, и со стороны матери - в виде развития вторичной слабости родовой деятельности у 28% женщин 1.1 и 1.2 подгруппы, у 30% группы сравнения и у 9,5% 1.3 подгруппы.

Все эти факторы способствовали развитию острой гипоксии в родах, о которой свидетельствовала нивкая оценка по шкале Апгар на 1 минуте жизни. При этом острая гипоксия'в родах достоверно чаще регистрировалась у детей из основной группы сочетающих СУВЖ и ПП ЦНС в сравнении с детьми из группы сравнения (р<0,01).

Оценка неврологического статуса проводилась на основании клинического осмотра неонатолога совместно с неврологом и данных нейросонографического исследования. У 32 (64%) детей из 1.1 и 1.2 подгрупп ведущим был синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости (с достоверным отличием от группы сравнения, р<0,001), проявляющийся кожной гиперестезией, тремором подбородка и конечностей, наличием глазо-двигательной симптоматики и склонностью к срыгиваниям, длительностью более 10 дней, на фоне которого у 3 детей (6%) отмечались судорожные состояния вызванные, по-видимому, метаболическими нарушениями, связанные с гипоксией и ишемией мозга.

У 10 (50%) детей из группы сравнения ведущим был синдром угнетения ЦНС, проявляющийся сниженной двигательной активностью, гипотонией и сниженными или угнетёнными рефлексами, что было достоверно выше, чем у детей основной группы (СУВЖ+ПП ЦНС) (р<0,01) (табл. 1).

У обследованных детей клинические проявления неврологической симптоматики сопровождались структурными изменениями, выявляемые при проведении нейросонографического исследования головного мозга. Так, участки ишемии, псевдокисты различной локализации, гиперэхогенные включения в паренхиме мозга, расширение желудочковой системы и других ликворосодержащих пространств были выявлены у 44 детей из основной группы с и у 19 детей группы сравнения, что являлось подтверждением гипоксического поражения головного мозга.

У всех детей из основной и группы сравнения были выявлены дыхательные нарушения, клинически проявляющиеся наличием выраженного периорального и периорбитального цианоза, акроцианоза,

Таблица 1

Основные клинические синдромы перинатального повреждения _центральной нервной системы, абс. (%)__

Клинические синдромы 1.1 и 1.2 подгруппы 2.0 группа

п=50 п=20

абс. % абс. %

Синдром угнетения 18 36 10* 50

Внутричерепная гипертензия 28* 56 7 35

Судорожный синдром 3 6 1 5

Синдром 32* 64 10 50

ПНРВ

Вегето-висцеральный синдром 24 48 9 45

Примечание: * - достоверность отличия р<0,01.

одышки с участием вспомогательной мускулатуры (напряжение и вибрация крыльев носа, втяжение межреберий, тракция грудины), аускультативно -ослабленным дыханием, преимущественно в нижних отделах лёгких.

По результатам рентгенологического исследования грудной клетки у 20 (40%) новорождённых 1.1 и 1.2 подгрупп и у 5 (25%) из 2.1 и 2.2 подгрупп выявлялись участки пониженной прозрачности лёгочной ткани с инфильтративными изменениями, что рассматривалось нами как признак постнатальной пневмонии, эти проявления чаще (р<0,05) встречались у детей из основной группы по отношению к фуппе сравнения (табл.2).

Таблица 2

1.1 и 1.2 подгруппы СУВЖ+ПП ЦНС, п=50 2.1 и 2.2 подгруппы ПП ЦНС без СУВЖ, п=20

абс % абс %

Постнатальная пневмония 20 40* 5 25

Усиление легочного рисунка 30 60 15 75

Примечание: * - достоверность отличия между группами (р<0,05)

На рентгенограммах грудной клетки для уточнения степени увеличения вилочковой железы рассчитывался КТТИ, при этом у детей из 1.3 подгруппы отмечалось достоверное преобладание 1 степени над всеми остальными (р<0,05), а у детей из 1.1 и 1.2 подгрупп было равнозначное распределение между степенями увеличения вилочковой железы, это нашло свое

подтверждение и при её ультразвуковом исследовании. В дальнейшем, при статистической обработке полученных данных, была установлена статистически значимая прямая корреляционная связь на основании критерия взаимной сопряженности Пирсона между степенью увеличения вилочковой железы и концентрацией в периферической крови ИЛ-1Р (г=0,48 - 0,82 при уровне значимости р<0,05).

Анализ результатов оценки фагоцитарной функции нейтрофильных гранулоцитов (НГ) новорождённых свидетельствовал о том, что при СУВЖ (1.3 подгруппа) имело место двукратное возрастание абсолютного содержания циркулирующих НГ (р<0,001), однако среди них доля клеток, способных к активному фагоцитозу, оказывалась достоверно ниже, чем у здоровых детей, и имелись признаки угнетения поглотительной (ФИ) и переваривающей (ИП) способности (р<0,01). Сходный характер изменений был выявлен и у новорождённых из 1.1 и 1.2 подгрупп, однако, из-за достоверно более высокого лейкоцитоза (р<0,001) и, соответственно, абсолютного содержания НГ в периферической крови, доля среди таковых активно-фагоцитирующих клеток оказывалась выше (р<0,01), чем в контрольной группе. Сравнение данных оценки фагоцитарной функции НГ у детей основной клинической группы с таковыми в группе сравнения позволило выявить в последней отличия в виде снижения показателей переваривания бактериального антигена (%П, ИП) и высокого относительного содержания активно-фагоцитирующих НГ (%ФАН) (р<0,01) (рис.1). Таким образом, выявляемая у новорождённых с СУВЖ функциональная депрессия НГ, как профессиональных фагоцитов

'ЛО.

Рисунок 1. Фагоцитарная активность нейтрофильных гранулоцитов у новорожденных с СУВЖ (в % от контроля)

Примечание: *- достоверность отличий от контроля (р<0,01), # - достоверность отличий от группы сравнения (р<0,01)

крови, состоятельность которых в значительной мере определяла течение и исход инфекционно-воспалительного процесса [Маянский А.Н., Пикуза О.И.,

1993], следовало расценивать как прогнозтически неблагоприятный фактор в отношении тяжести инфекционного процесса и риска присоединения вторичных инфекций, наиболее выраженный при одновременном выявлении СУВЖ и ПП ЦНС.

Исследование сывороточной концентрации ИЛ-1(3 выявило его снижение у новорождённых основной и группы сравнения относительно таковой у практически здоровых детей, достоверно более выраженное при наличии в анамнезе СУВЖ (1.3 подгруппа) до 1,79±0,17 пг\мл (р<0,01) и при сочетание СУВЖ с ПП ЦНС до 1,86+0,27 пг\мл (р<0,01) (рис.2). Изменения в концентрации ИЛ-1(3 при СУВЖ имели определенную специфику и могли быть связаны с достоверным возрастанием концентрации противовоспалительного ЯаИЛ-1 (р<0,01). В частности, у детей из 1.3 подгруппы его концентрация увеличена до 263,2+81,33пг\мл (р<0,01), у детей из 1.1 и 1.2 подгрупп -до 289,49±60,97пг\мл(р<0,01) (рис.2).

Наряду с этим, у новорождённых с СУВЖ определялось снижение содержания в крови и других провоспалительных цитокинов: уровень ИЛ-6 у пациентов 1.1 и 1.2 подгрупп составлял 4,52±0,48 пг\мл и 4,22±0,94 пг\мл в 1.3 подгруппе, что достоверно отличалось от контроля (р<0,01) и уровня у детей из группы сравнения (р<0,01).

Рисунок 2. Изменение ИЛ-1Р и его рецепторного антагониста (ИА-ИЛ1) в

периферической крови новорожденных с СУВЖ (в % от контроля)

Примечание: *- достоверность отличий от контроля (р<0,01), # - достоверность отличий от группы сравнения (р<0,01)

Кроме того во всех клинических группах имело место достоверное снижение уровня содержания ИЛ-2 относительно контроля (р<0,01), который продуцируется Т-хелперами 2-го порядка и определяет развитие клеточного иммунного ответа, в связи с чем, его так же можно считать провоспалительным цитокином. При этом достоверные межгрупповые различия обнаруживались относительно клинических подгрупп

%

новорождённых, так уровень содержания ИЛ-2 у новорождённых из 1.1 и 1.2 подгрупп был выше (р<0,01), чем у новорождённых из 1.3 подгруппы и у детей группы сравнения.

Исследование содержания эндогенных интерферонов (ИФНа и ИФНу) устанавливало снижение концентрации ИФНа у новорожденных 1.3 подгруппы до 3,81+0,63 нг\мл (р<0,01), у детей 1.1 и 1.2 подгрупп до 4,39±0,33 нг\мл (р<0,01), и до 3,92±0,7нг\мл (р<0,01) - у детей из группы сравнения относительно уровня контроля. Снижение содержания ИФНу отличало менее выраженный характер, с четкими межгрупповыми различиями: наибольшее снижение концентрации ИФНу (до 43,70±3,10 пкг\мл) имело место у детей группы сравнения, тогда как у детей из 1.3 подгруппы уровень данного провоспалительного цитокина составил 56,14±13,61 пкг\мл, а у детей 1.1 и 1.2 подгруппы - 63,28±7,3пкг\мл с достоверным отличием от такового у здоровых детей (р<0,01).

Анализ характера изменений про- и противовоспалительных цитокинов у новорождённых с СУВЖ в целом позволял выявлять его однонаправленность для всех клинических групп пациентов, в виде преимущественного

Рисунок 3. Изменение соотношения про- и противовоспалительных цитокинов у новорожденных с СУВЖ (в % от контроля)

Примечание: *- достоверность отличий от контроля (р<0,01)

снижения провоспалительного компонента цитокинового профиля и смещения баланса в сторону противовоспалительных цитокинов, о чем свидетельствовал анализ изменений провоспалительного индекса (ПВИ), рассчитываемый по отношению суммы провоспалительных (ИЛ-1Р+ИЛ-6+ИФНу) цитокинов к сумме противовоспалительных (ЯаИЛ-1 +ИЛ-4). Анализ изменений данного показателя позволял установить его снижение до 0,23±0,06 у новорождённых из основной группы (р<0,01), тогда как в группе сравнения было отмечено только двукратное его уменьшение до 0,49±0,П (рис.3).

При статистической обработке полученных данных была установлена

и ПВИ

статистически значимая корреляционная связь на основании критерия взаимной сопряженности Пирсона между наличием подтвержденного синдрома увеличенной вилочковой железы и концентрацией в периферической крови ИЛ-Iß (г=0,52 при уровне значимости р<0,05), ЯаИЛ-1 (г=0,41, при уровне значимости р<0,05), ИЛ-4 (г=0,49 при уровне значимости р<0,01) и ИЛ-6 (г = -0,77 при уровне значимости р<0,01) и ИФНу (г =0,51, при уровне значимости р<0,05).

При анализе результатов проведенного клинико-иммунологического обследования у новорождённых детей с СУВЖ выявлены особенности иммунного статуса, в виде достоверного снижения количества активных фагоцитов (%ФАН) и их поглотительной (ФЧ, ФИ) и переваривающей (%П, ИП) способности, а так же выраженное угнетение продукции провоспалительных (ИЛ-lß, ИЛ-2, ИЛ-6, ИФНа, ИФНу) и противовоспалительных (ИЛ-4) цитокинов со значительным увеличением содержания RaHJl-l. Полученные данные, с учетом сведений об иммуномодулирующем эффекте интерферона-а2р [Сафронов В.В., Тамбова

H.A., 2000; Нестерова И.В. и соавт., 2000; Кешишян Е.С., Малиновская В.В., 2006; Макарова З.С. и соавт., 2000; Малиновская В.В. и соавт., 2008], обосновали целесообразность включения в комплексную терапию детей клинических групп отечественного препарата «Виферон», содержащего рекомбинантный интерферон-сЗД а так же витамин Е и аскорбиновую кислоту, по следующим схемам:

1) иммуномодулирующая: по 1 суппозиторию 150 000 ME per rectum \ 2 раза в день, утро-вечер - в течение 10 дней - у детей 1.1 и 2.1 подгрупп;

2) иммунопрофилактическая: по 1 суппозиторию 150 000 ME per rectum \ 2 раза в день, утро-вечер - в течение 5 дней - у детей 1.3 подгруппы.

При этом было установлено, что у новорождённых с СУВЖ сочетание комплексной терапии с иммуномодулирующей, являлось более эффективным методом лечения, по сравнению с применением только традиционной терапии у сопоставимой группы детей. Лечебный эффект проявлялся в укорочении тяжелого состояния на 2-3 дня у детей 1.1 и 2.1 подгруппы, что приводило к снижению длительности инфузионной и антибактериальной терапии до И,6±0,76 суток у детей 1.1 подгруппы (р<0,001) и до 15,4±0,82 суток у детей 2.1 подгруппы (р<0,05), и к уменьшению количества курсов последней (в 1.1 подгруппе на 25,2% в среднем количество курсов составляло 2,12±0,8 (р<0,01), а в подгруппе 2.1 на 11,5% - в среднем 2,3±0,38 (Р<0,05)).

Использование в составе комплексной терапии рекомбинантного интерферона-с^ приводило к достоверному сокращению продолжительности пневмонии на 3-4 дня - на 23,6% (р<0,001) у детей из

I.1 подгруппы и на 2-3 дня - на 14,6% (р<0,05) - у новорожденных 2.1 подгруппы, что подтверждалось результатами клинико-лабораторного и рентгенологического исследований. Наряду с этим, у детей с СУВЖ, терапия которых включала рекомбинантный интерферон-с^, отмечалось сокращение

длительности ИВЛ с 6,25 до 4,4 суток - на 29,6% (р<0,05), у детей группы сравнения (2.1 подгруппа) с 6,5 до 5,0 дней - на 23,1% (р<0,05).

Кроме того, положительная динамика позволяла перейти от зондового кормления к грудному вскармливанию на 3-4 дня раньше детям из основной (р<0,001) и группы сравнения (р<0,01), что приводило к стабильной прибавке массы тела.

Важно подчеркнуть, что применение рекомбинантного интерферона-а2р в комплексной терапии позволяло уменьшить длительность пребывания в стационаре на 3-5 дней детей из основной группы (р<0,001), а так же 7 детям (28%) из 1.1 подгруппы, 13 детям (61,9%) из 1.3 подгруппы и 2 детям (20%) из 2.1 подгруппы выписаться из родильного дома на 7-10 сутки жизни, минуя отделение патологии новорожденных второго этапа выхаживания.

По результатам катамнестического наблюдения у детей из основной группы были выявлены клинические симптомы, которые обусловлены увеличением ВЖ. При этом превалировали атопический дерматит, субфебрилитет, склонность к затяжному течению инфекций. Второе место занимал лимфопролиферативный синдром (гипертрофия миндалин 1-2 степени, увеличение селезенки), а третье - синдром «сдавления» (шумное дыхание, стридор, осиплость голоса, расширение сосудистой сети на передней поверхности грудной клетки). У детей из 1.1 подгруппы уже к 3 месяцам жизни проявления иммунологических изменений, а так же лимфопролиферативного синдрома и синдрома «сдавления» были достоверно (р<0,01) ниже, чем у детей из 1.2 подгруппы. К концу наблюдения эти различия сохранялись, при этом у детей из 1.1 подгруппы иммунологические изменения и проявления лимфопролиферативного синдрома сократились вдвое и составили 36% и 28% против 72% и 64% соответственно, а синдром «сдавления» не отмечался ни у одного ребенка (р<0,01).

При оценке эффективности применения рекомбинантного интерферона-а2р у детей из 1.3 подгруппы, так же учитывалась динамика изменений клинических проявлений синдрома увеличенной вилочковой железы. При этом проявления, связанные с увеличением ВЖ у детей из этой подгруппы к 3 месяцам наблюдения были достоверно (р<0,01) менее выражены по отношению к детям 1.1 и 1.2 подгрупп. К 6 месяцам синдром «сдавления» не отмечался ни у одного ребенка (р<0,01), иммунологические изменения снизились до 38,1% случаев (р<0,01), а проявления лимфопролиферативного синдрома снизились до 23,8% (р<0,01).

По результатам проводимого катамнестического исследования дети из основной и группы сравнения составляли группу часто болеющих (ЧБД), для подтверждения чего, в сроки до 1 года нами рассчитывался индекс резистентности (I) [Романцов М.Г., Ершов Ф.И., 2006], как соотношение числа перенесённых ребёнком острых заболеваний к числу месяцев наблюдения, и составляющий 0,33 и более. При этом детей с индексом резистентности (1) в пределах от 0,33 до 0,49 относили к условно часто

болеющим, а с 1>0,5 -к истинно часто болеющим детям. Анализ данных показателя I у детей из основной группы и группы сравнения, получавших на фоне традиционной терапии иммуномодулирующую, выявлял тот факт, что к 6 месяцам жизни I у них находился в диапазоне характерном для условно часто болеющих детей (р<0,05), а к 12 месяцам наблюдения достоверно не отличался от контроля (р>0,05).

Параллельно с клиническим наблюдением мы проводили ультразвуковое исследование вилочковой железы (ВЖ). Так к 3-му месяцу мониторинга у 4 детей (16%) 1.1 подгруппы размеры ВЖ не превышали нормальные, у 11 детей (44%) - они уменьшились. При этом, только у 2 детей (8%) 1.2 подгруппы размеры ВЖ не превышали норму, а у 4 детей (16%) наблюдалось их уменьшение, тогда как в 1.3 подгруппе нормальные размеры ВЖ имелись у 6 (28,6%) детей. К 12 месяцам наблюдения размеры ВЖ не превышающие норму выявлялись у 18 детей (85,7%) 1.3 подгруппы, у 11 детей (44%) 1.1 подгруппы и только у 4 детей (16%) 1.2 подгруппы. Важно, что 3 степень увеличения ВЖ не была выявлена ни у одного ребенка, получавшего в составе комплексной традиционной терапии рекомбинантный интерферон-а2р.

Оценка функциональной активности НГ детей, получавших традиционную терапию в сочетании с иммуномодулирующей, относительно подгрупп с изолированной традиционной терапией, показала, что терапия с использованием рекомбинантного интерферона-огёр приводила к нормализации показателей фагоцитарной функции НГ у детей с СУВЖ, с сохранением эффектов до 1 года (р<0,01). При этом если иммунологическая эффективность рекомбинантного интерферона-а2р с целью иммунопрофилактики у новорождённых с СУВЖ была выявлена с самых ранних сроков наблюдения (14 дней от начала терапии, р<0,01), то иммунокорригирующая терапия детей 1.1 подгруппы была эффективна по критерию иммунологического ответа на лечение начиная с 3-х месяцев (р<0,01) и сохранялась до 12 месяцев наблюдения.

Исследование цитокинового профиля у новорождённых 1.3 подгруппы, получавших рекомбинантный интерферон-а2р по иммунопрофилактической схеме, выявило его позитивные эффекты уже через 14 дней от начала применения. В частности, имело место достоверное уменьшение концентрации противовоспалительного ЯаИЛ-1 (р<0,01), а также возрастание содержания сывороточного ИФНа и ИФНу(р<0,01), на фоне тенденции к снижению провоспалительных ИЛ-1Р (достоверно к 6 мес. наблюдения, р<0,01), ИЛ-2 (р>0,05), ИЛ-6 (достоверно к 12 мес. наблюдения, р<0,01), тогда как противоспалительный цитокин — ИЛ-4 находился в пределах исходного уровня (табл.3). Это свидетельствовало об иитерферон-индуцированной нормализации или активации иммунитета у новорождённых с СУВЖ с повышением выработки ИНФ-у и ИЛ-2.

В целом динамика изменений цитокинового баланса в ранние сроки наблюдения определяла достоверное увеличение провоспалительного

индекса (ПВИ) до уровня такового у здоровых новорождённых (р<0,01). Величина ПВИ, адекватно отражающая баланс про- и противовоспалительных цитокинов была стабильно выше исходной и в целом свидетельствовала о нормализации цитокинового профиля детей с СУВЖ в динамике первого года жизни, что было обусловлено иммунопрофилактическим курсом терапии рекомбинантным интерфероном-а2р в неонатальный период (табл.3).

Исследование влияния сравниваемых видов терапии у детей основной клинической группы (СУВЖ+ПП ЦНС) и группы сравнения (ПП ЦНС) на показатели цитокинового статуса позволяло выявить преимущества комплексной терапии с включением иммуномодулирующей в динамике наблюдения (14 дней, 3, 6 и 12 месяцев). В частности, проведение комплексной традиционной терапии не приводило к изменению показателей относительно исходных при оценке концентрации ИЛ-1Р (у пациентов 1.2 подгруппы), ИФНа (у пациентов 1.2 и 2.2 подгруппы), ИЛ-2 (у пациентов 2.2

Таблица 3

Изменение цитокинового профиля новорожденных с СУВЖ 1.3 подгруппы на фоне применения рекомбинантного интерферока-а2р

Показатели

Исходный уровень Через 14 дней Через 3 месяца Через 6 месяцев Через 12 месяцев

ИЛ1Р, пкг\мл 1,86±0,27 1,54±0,19 1,37±0,16 1,13±0,10 * 1,15±0,10 *

ЯаИ Л1, пкг\мл 263,2± 81,33 112,28± 24,50* 89,67± 7,19* 79,51± 7,50* 93,13± 6,67*

ИЛ2, пкг\мл 4,14±1,14 3,17±0,65 2,83±0,53 2,74±0,64 2,98±0,57

ИЛ4, нг\мл 3,93±0,22 3,12±0,23 2,98±0,23 * 3,34±0,20 2,70±0,22 *

ИЛ6, пкг\мл 4,22±0,94 3,58±0,88 3,69±0,84 3,37±0,46 2,86±0,37 *

ИФНа, нг\мл 3,81 ±0,63 5,22±0,85 4,57±0,76 3,92±0,46 4,18±0,60

ИФНу, пкг\мл 56,14± 13,61 91,19± 16,30* 76,90± 15,20 67,85± 11,90# 66,90± 11,60#

ПВИ, у.е. 0,23±0,08 0,83 ±0,10 * 0,87±0,09 * 0,87±0,08 * 0,76±0,10 #

Примечание: * - достоверность отличий от исходного уровня (до иммунопрофилактики) (р<0,01), # - достоверность отличий между исследованиями в различные сроки наблюдения (относительно 14-дневного этапа оценки) (р<0,01).

подгруппы), а также ИЛ-6 (у пациентов 1.2 подгруппы) (р>0,05).

Кроме того, традиционная терапия не только не снижала исходно высокий уровень ЯаИЛ-1, но и стабильно повышала его уровень с 14-го дня наблюдения до конца мониторинга у детей 2.2 подгруппы (р<0,01), тогда как включение рекомбинантного интерферона-а2(В в традиционную терапию (подгруппа 2.1) достоверно снижало его содержание с ранних сроков наблюдения (р<0,01) (рис.4).

Между тем, использование сочетанной иммуномодулирующей терапии не влияло на содержание ИФНа (2.1 подгруппа) и ИЛ-6 (1.1 подгруппа), так как во все сроки наблюдения данные показатели находились на уровне исходных (Р>0,05).

Очевидным преимуществом сочетанной иммуномодулирующей терапии следует считать то, что в большинстве случаев имело место восстановление баланса про- и противовоспалительных цитокинов у детей основной клинической группы (СУВЖ+ПП - ЦНС), за счет увеличения концентрации

.300 |

Рисунок 4. Изменение концентрации ЯаШЫпри катамнестическом наблюдении пкг\мл

Примечание: *- достоверность отличий от исходного уровня (р<0,01), # -достоверность отличия между исследованиями в различные сроки наблюдения (р<0,01)

провоспалительных (ИЛ-1(3, ИФНа, ИФНу, ИЛ-2) и снижения противовоспалительных (ЯаИЛ-1, ИЛ-4) цитокинов с самых ранних сроков наблюдения (через 14 дней) с последующей нормализацией показателей, сохраняющейся до конца мониторинга (12 месяцев) (р<0,01).

Поскольку наряду с ранними иммунотропными эффектами рекомбинантного интерферона-а2р, имело место отсутствие влияния сочетанной иммунотерапии на сывороточное содержание ИЛ-6, возникает необходимость в пролонгированной терапии рекомбинантным интерфероном-а2р, и назначения его повторных курсов, поскольку выход в устойчивую иммунологическую ремиссию наблюдался не ранее чем через 36 месяцев после проведения данного курса терапии.

Таким образом, изложенное позволяет рекомендовать включение в

¡200 ¡150 100

50 ; 0

ТТ

ТТ'Виферон

комплексную традиционную терапию новорождённых с СУВЖ и ПП ЦНС

рекомбинантного интерферона-а2р.

ВЫВОДЫ:

1. Увеличение вилочковой железы у новорождённых детей сопровождалось клиническими изменениями в виде превалирования атопического дерматита, субфебрилитета, склонности к затяжному течению инфекции, лимфопролифератнвного синдрома (гипертрофия миндалин 1-2 степени, увеличение селезенки) и синдрома «сдавления» (шумное дыхание, стридор, осиплость голоса, расширение сосудистой сети на передней поверхности грудной клетки) на фоне синдрома повышенной нервно-рефлекторной возбудимости.

2. Выявлено статистически значимое снижение продукции цитокинов, в большей степени - провоспалительных (ИЛ-1Р, ИЛ-6,ИФНу, ИЛ-2),с достоверным уменьшением величины провоспалительного индекса (ПВИ) у детей с синдромом увеличенной вилочковой железы.

3. Установлена прямая корреляционная зависимость между показателями функциональной депресвии нейтрофильных гранулоцитов у новорождённых с СУВЖ в виде уменьшения содержания активно-фагоцитирующих клеток (%ФАН), их поглотительной (ФИ, ФЧ) и переваривающей способности (%П, ИП) и неблагоприятного прогноза клинической тяжести инфекционного процесса и риска присоединения вторичных инфекций у этой категории детей.

4. По результатам клинико-иммунологического исследования обосновано включение в традиционную терапию новорождённых с СУВЖ рекомбинантного интерферона-а2р с целью ограничения влияния факторов риска, профилактики развития вторичных инфекционных осложнений и повышения качества проводимого лечения проявляющееся статистически значимым уменьшением числа часто болеющих детей, а также выраженной динамикой снижения степени увеличения вилочковой железы.

5. Использование иммунокоррекции приводило к укорочению длительности и количества курсов антибактериальной терапии, уменьшение длительности тяжелого состояния и продолжительности пневмонии, что приводило к сокращению стационарного пребывания (в среднем на 3-5 дней).

6. Использование рекомбинантного интерферона-а2Р в составе комплексной терапии приводило к увеличению ФАН%, усилению поглотительной (ФИ) и переваривающей (ИП) способности нейтрофильных гранулоцитов, нормализации цитокинового профиля, отмечаемое с самых ранних сроков и в более отдаленный период мониторинга (3, 6, 12 месяцев).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Лечение новорождённых с СУВЖ целесообразно дополнять введением рекомбинантного интерферона - a2ß 150 000МЕ по следующим схемам:

• Для новорождённых с СУВЖ и ПП ЦНС -150 ООО ME с 3 - 5 суток жизни \ 2 раза в день (утро-вечер) per rectum в течение 10 дней;

• Для новорождённых с СУВЖ и транзиторными нарушениями ЦНС -150 000 ME с 3 - 5 суток жизни \ 2 раза в день (утро-вечер) per rectum в течение 5 дней.

2. Использование показателей фагоцитарной функции нейтрофильных гранулоцитов, характеризующееся достоверным снижением количества активных фагоцитов (%ФАН), их поглотительной (ФЧ, ФИ) и переваривающей (%П, ИП) способности, как дополнительных критериев при диагностике риска присоединения вторичных инфекций у детей с СУВЖ и при оценке риска тяжелого течения инфекционного процесса, а так же как критерии эффективности проводимой терапии.

3. В качестве маркерных показателей состояния цитокинового профиля новорождённых с СУВЖ, а так же критериев эффективности проводимой терапии, возможно использование ПВИ (провоспалительный индекс) (ИЛ-1 Р+ИЛ-6+ИФНу\ЯаИЛ-1+ИЛ-4).

РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Никулин, Л.А. Оценка эффективности рекомбинантного интерферона альфа-2р у иммунокомпрометированных детей с тимомегапией /Л.А. Никулин, Д.А. Каюмова, МГ. Кулагина, М.Г. Свинарева //Сборник материалов конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2009. - С.452.

2. Клещенко, Е.И., Свинарева М.Г. Некоторые клинико-лабораторные особенности новорожденных детей с синдромом увеличения вилочковой железы /Е.И. Клещенко, М.Г. Свинарева //Кубанский научный медицинский вестник.-2009.-№4(109).-С. 25-27.

3. Клещенко, Е.И., Свинарева М.Г. Заболеваемость и сопутствующая патологияна первом году жизни у детей с синдромом увеличения вилочковой железы /Е.И. Клещенко, М.Г. Свинарева //Сборник материалов Научно-практической конференции «Фармакотерапия и диетология в педиатрии». -Ставрополь,2010,- С. 53.

4. Свинарева, М.Г., Клещенко Е.И. Заболеваемость и сопутствующая патология у новорожденных детей с синдромом увеличения вилочковой железы /М.Г. Свинарева, Е.И. Клещенко //Сборник материалов конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2010. - С.459.

5. Колесникова, Н.В. Влияние виферонотерапии на показатели функции нейтрофилов крови новорожденных с СУВЖ / Н.В. Колесникова, М.Г. Свинарева, Е.И. Клещенко //Российский Иммунологический Журнал. -2010,- Т.4 (13), № 4. - С. 422.

6. Свинарева, М.Г. Изменение фагоцитарной функции нейтрофилов крови новорожденных с СУВЖ и влияние виферонотерапии на эти изменения /М.Г. Свинарева //Материалы 16 Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине». - Казань,2011. - С. 75.

7. Свинарева, М.Г. Изменение показателей фагоцитарной функции нейтрофилов крови у новорожденных с СУВЖ и влияние виферонотерапии на выявленные нарушения /М.Г. Свинарева //Материалы 2 Международной (9 итоговой) научно-практической конференции молодых ученых. -Челябинск,2011. - С. 238-239.

8. Свинарева, М.Г. Клинико-иммунологическая эффективность Виферона в комплексной терапии новорожденных с синдромом увеличения вилочковой железы /М.Г. Свинарева, Н.В. Колесникова, Е.И. Клещенко, И.В. Нестерова, C.B. Сторожук //Кубанский научный медицинский вестник. - 2011,- №6 (129).- С. 126-130.

9. Колесникова, Н.В. Фагоцитарная функция нейтрофилов при внутриутробной инфекции новорожденных с синдромом увеличения вилочковой железы (СУВЖ): Труды Национальной конференции «Клиническая иммунология и аллергология - практическому здравоохранению». - Москва,2/312 /Н.В. Колесникова, М.Г. Свинарева, И.В. Нестерова, Е.И. Клещенко, Г.А\ Чудилова, J1.B. Ломатидзе, Л.Н. Кокова //Российский аллергологический журнал. - 2012. - №1, вып. 1. -С. 153-154.

10. Свинарева, М.Г. Ранние клинико-иммунологические эффекты рекомбинантного иптерферона-и2|5 в комплексной терапии новорожденных с синдромом увеличенной вилочковой железы/ М.Г. Свинарева, Е.И. Клещенко, Н.В. Колесникова // Современные проблемы науки и образования.—2013. - № 2; URL: www.science-education.ru/l08-8668.

Список сокращений

ИЛ - интерлейкин

ИФН - интерферон

КТГ - кардиотокография

НГ - нейтрофильные гранулоциты

НСГ - нейросонография

ПВИ - провоспалительный индекс

СУВЖ — синдром увеличенной вилочковой железы

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФАН - активно-фагоцитирующие нейтрофилы

ЦНС - центральная нервная система

Подписано в печать - 10.02.2014. Формат 60*84 1/16 Бумага офсетная. Усл. печ.л. 1,3 Гарнитура Times. Печать - ризография. Тираж 100 экз. Заказ № 15

Отпечатано с оригинал-макетов заказчика в типофафии "АСВ-Полиграфия", 350901, г. Краснодар, ул. 40-летия Победы, 146