Особенности восстановительной терапии больных миастенией после тимэктомии

Седышев, Дмитрий Вадимович

Диссертации по медицине → Нервные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Особенности восстановительной терапии больных миастенией после тимэктомии

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Седышев, Дмитрий Вадимович Нижний Новгород 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.13

Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности восстановительной терапии больных миастенией после тимэктомии

На правах рукописи

Седышев Дмитрий Вадимович

ОСОБЕННОСТИ ВОССТАНОВИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ МИАСТЕНИЕЙ ПОСЛЕ ТИМЭКТОМИИ

14.00.13 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Нижний Новгород - 2005

Работа выполнена на кафедре неврологии, нейрохирургии и психиатрии Центра повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов Нижегородской государственной медицинской академии.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач России А.В. Густов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор И.Г. Мясников, доктор медицинских наук, Е.И. Карпович

Ведущая организация: Кировская государственная

медицинская академия

Защита диссертации состоится "_" сентября 2005 г. в часов на

заседании диссертационного совета К.208.061.02 при Нижегородской государственной медицинской академии по адресу: 603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина, д. 10/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородской государственной медицинской академии по адресу: г. Н.Новгород, ул. Медицинская, За.

Автореферат разослан « »_2005г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

О.В. Халецкая

ЪКЪк

a/rwt

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы. Миастения является тяжелым аутоиммунным нервно-мышечным синаптическим заболеванием, при котором в результате поражения постсинаптической мембраны развивается мышечная слабость и патологическая мышечная утомляемость [Гехт Б.М., Санадзе А.Г., 2003; Кузин М.И., 1996; Сепп Е.К., Ланцова В.Б., 2002; Энгел А.Г., 1997; Drachman D.B., 1987; Lewis R.A, Selwa J.F, Lisak R.P., 1995].

Среди большого числа аутоиммунных болезней миастения занимает особое место, так как механизмы ее развития неизмеримо более тесно связаны с патологическими изменениями в тимусе, которые встречаются у 60 % пациентов [Кузин М.И., Гехт Б.М., 1996]. Ни при одном другом аутоиммунном заболевании удаление вилочковой железы не дает такого высокого показателя положительных результатов (улучшение или выздоровление), как при миастении - от 60 до 80% [Ветшев П.С., 1998; Стоногин Б.Д., 2003; Calhoun R.F. et al, 1999; KurashigeNL, 1990; Molnar J., Szobor А.,1990]. '

До настоящего времени существуют трудности ранней диагностики миастении. Не описаны особенности этиологии, патогенеза и клинических проявлений миастении в сочетании с патологией вилочковой железы. В связи с выраженной лабильностью клиники, частотой нарушения витальных функций возникают проблемы подбора адекватной комплексной терапии. Опыта коррекции состояния больных миастенией, которым проводилось удаление вилочковой железы, до настоящего времени накоплено недостаточно.

В литературе отсутствуют сведения о применении эндоскопических операций в комплексной терапии больных миастенией. До настоящего времени не разработаны эффективные программы восстановительной терапии этой группы больных на этапах п^гт-рки, а также, п ранргм и отда-

ГОС НАЦИОНАЛЬНАЯ

ленном послеоперационном периодах. ММНОГЕКл i

Таким образом, частота встречаемости патологии тимуса у больных миастенией, отсутствие описания особенностей клинических проявлений, диагностики и тактики ведения этой группы больных в пред- и послеоперационный периоды требуют дополнительного изучения и свидетельствуют об актуальности обозначенной проблемы.

Цель настоящего исследования: Разработать дифференцированную программу восстановительного лечения больных миастенией с патологией вилочковой железы и оценить ее эффективность.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические особенности миастении у больных с патологией вилочковой железы

2. Разработать показания к проведению оперативного лечения

3. Разработать этапную программу восстановительного лечения этой группы больных

4. Оценить ее эффективность.

Научная новизна. Впервые изучены клинические особенности дебюта и развернутой клинической картины миастении в сочетании с патологией вилочковой железы. Впервые определены показания к эндоскопическому вмешательству в общей системе восстановительного лечения. Впервые изучена целесообразность применения церулоплазмина в комплексном лечении больных миастенией.

В ходе проведения настоящего научного исследования впервые решена научно-практическая задача - разработана комплексная восстановительная терапия больных миастенией с использованием эндоскопической тимэктомии.

Нрактичерудонгввчимос^ь работы. Полученные результаты дают возможность ран^й 'даагностики и дифференцированного комплексного ле-

чения больных миастенией, сочетающейся с патологией вилочковой железы. Разработанная система поэтапной восстановительной терапии значительно повышает эффективность комплексного лечения. Применение эндоскопической тимэктомии снижает возможность послеоперационных осложнений, ускоряет достижение компенсации и повышает качество жизни этой категории больных.

Положения, выносимые на защиту:

1. Миастения в сочетании с патологией вилочковой железы имеет особенности клинических проявлений, как в стадию дебюта, так и в периоде развернутой клинической картины заболевания.

2. При выявлении патологии вилочковой железы целесообразно использовать разработанную четырехэтапную восстановительную терапию.

3. Эффективность предложенного восстановительного лечения повышается в связи с применением эндоскопической тимэктомии.

Апробация и внедрение результатов исследования. Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ научного совета по неврологии РАМН и Минздрава России, Нижегородской государственной медицинской академии (НижГМА) и апробирована на расширенном заседании кафедры неврологии, нейрохирургии и психиатрии Центра повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов (ЦПК и ППС) НГМА, кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики НГМА Н.Новгород 2005 г.. Материалы диссертации доложены на совместной конференции кафедры неврологии, нейрохирургии и психиатрии ЦПК и ППС и кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики Нижегородской медицинской академии (Нижний Новгород, 2005); на IV Научной сессии "Современное решение актуальных научных проблем в медицине"(Нижний Новгород, 24 марта 2005); на VIII Нижегородской сессии молодых ученых "Голубая Ока"(Нижний Новгород, 20-25 апреля 2003); на заседании Нижегородского отделения Российского общества неврологов (Нижний Новгород,

2002); на научной конференции молодых ученых Поволжья (Нижний Новгород, 2002); 1-м конгрессе неврологов, психиатров, нейрохирургов Приволжского федерального округа (Нижний Новгород, 19-20 сентября 2002); научно-практической конференции "Новые технологии в медицине" (Нижний Новгород,2003). По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы.

Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры неврологии, нейрохирургии и психиатрии ЦПК и ППС НГМА, кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики НГМА, практическую деятельность неврологических и эндохирургического отделений Нижегородской областной клинической больницы им. H.A. Семашко.

Структура и объем работы. Работа изложена на 104 страницах машинописи, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы (60 отечественных и 90 иностранных авторов), иллюстрирована_таблицами и рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

Диссертационная работа основана на анализе комплексного обследования 56 случаев миастении в сочетании с патологией вилочковой железы. Среди наблюдаемых было 8 (14,3%) мужчин и 48 (85,7%) женщин, из них в возрасте 10-19 лет - 14 человек; 20-29 лет - 21 человек; 30-39 лет -10 человек; 40-49 лет - 9 человек; 50 лет и старше - 2 человека.

Дебют заболевания на втором десятилетии жизни отмечался у - 18 человек; на третьем - у 18 человек; на четвертом - у 12 человек; на пятом десятилетии - 6 человек, в возрасте 50 лет и старше в 2 случаях.

В группе обследуемых жителями Нижнего Новгорода были 13 человек, г. Дзержинска - 4 человека, по остальным районам области заболеваемость

распределялась неравномерно. Таким образом, территориальное распределение миастении в Нижегородской области мозаично.

Инвалидность I группы имели 8 человек (14%), П группы - 39 пациентов (70%), III группы - 9 больных (16%).

Все обследуемые больные наблюдались в неврологической клинике Нижегородской областной клинической больницы имени Н.А.Семашко.

В диагностике миастении использовались клинические данные, лабораторные и инструментальные методы исследования (электромиография, компьютерная томография переднего средостения, функция внешнего дыхания, УЗИ органов брюшной полости и щитовидной железы).

Клинические исследования включали в себя оценку неврологического статуса и детальное изучение патологической мышечной утомляемости с использованием описательных характеристик и количественных балльных шкал.

Для объективизации феномена патологической мышечной утомляемости использовались специальные пробы с физической нагрузкой, фармакологическая проба с прозерином. Кроме этих проб использовались шкалы оценки двигательных нарушений и показателей качества жизни больных миастенией. Эти шкалы легли в основу формирования клинико-реабилитационных групп.

ЭМГ исследование проводилось на компьютерном диагностическом комплексе "MBN-Нейромиограф".

Компьютерная томография средостения проводилась на рентгеновском томографе «Intellekt» фирмы Шимадзу по стандартной программе шагом томографа 10 мм.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости и щитовидной железы проводилось на аппарате SIM 7000 с использованием разных частот сканирования.

Лабораторные методы включали в себя общие клинические анализы крови и мочи, биохимические анализы крови: аспарагиновая аминотрансфе-

раза (АсАт), аланиновая аминотрансфераза (АлАт), лактатдегидрогеназа (ЛДГ). креатинфосфокиназа (КФК), гаптоглобин, электролиты крови (калий, натрий, кальций, фосфор, магний, хлор), коагулограмма, церулоплазмин.

Изучение иммунологического статуса проводилось с помощью имму-нофенотипирования методом моноклональных антител к поверхностным антигенам лейкоцитов человека. Проводилось определение CD 3 (общие Т-клетки), CD 4 (Т-хелперы), CD 8 (Т-супрессоры), CD 20 (В-лимфоциты).

Исследовались также иммуноглобулины: IgA, IgM, IgG.

Статистическая обработка проводилась с использованием методов вариационной статистики. Определялись следующие показатели: средняя арифметическая (М), ошибка средней (т), среднеквадратичное отклонение (5). Проверка отличия данных показателей осуществлялась методом Стью-дента. Обработка данных осуществлялась с использованием программы Excel 2002.

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

Под нашим наблюдением находилось 168 больных миастенией, среди которых патология вилочковой железы выявилась у 56 человек. Таким образом, частота встречаемости миастении в Нижегородской области, по нашим данным, равняется 4,7 на 100000 населения, а в сочетании с патологией вилочковой железы составляет 1,6 на 100000 населения (33,3%). Лечение этой группы больных проводилось в неврологической клинике Нижегородской областной больницы им. Н.А.Семашко. Все пациенты проходили динамическое клиническое обследование от 2 до 4 раз в год в условиях стационара и амбулаторно. Сроки наблюдения составляли от 1 до 5 лет.

Динамическое наблюдение за 56 больными миастенией с патологией вилочковой железы показало, что у 47 человек (84%) отмечалось бурное, быстро прогрессирующее развитие болезни. В этой группе больных от дебюта до развития полной клинической картины заболевания проходило 2-4 недели. Более медленное развитие болезни, в течение 1,5-2 месяцев отмечалось у 9

человек (16%). Характерной особенностью являлось преобладающее поражение ларинго-фарингеальных мышц уже в дебюте заболевания. В последующем быстро присоединялось поражение мимических, скелетных и экстраокулярных мышц. Так первыми и наиболее частыми в этой группе больных были жалобы на нарушение глотания, поперхивание, нарушение речи, носовой оттенок голоса. Быстро присоединявшиеся глазодвигательные нарушения и гипомимия были вторыми по частоте жалобами больных. Дебют заболевания возникает чаще в возрасте 16-25 лет. Поражение скелетной мускулатуры отмечалось в 100% случаев, но не являлось в дебюте ведущей жалобой пациентов. Быстрая утомляемость и общая слабость чаще всего не расценивались ими как проявление болезни. Однако все больные отмечали колебания самочувствия в течение дня с усилением всех проявлений болезни к вечеру и после физических нагрузок.

Таким образом, особенностью дебюта миастении на 2-3 десятилетии жизни в сочетании с поражением вилочковой железы является бурное развитие заболевания с поражением в короткие сроки всей поперечно-полосатой мускулатуры.

В период развернутой клинической картины во всех наблюдаемых случаях миастении с патологией вилочковой железы заболевание имело генерализованную форму и быстро прогрессирующий характер течения. Однако также отмечено неравномерное вовлечение в патологический процесс различных групп мышц. Так нарушение функции ларинго-фарингеальных мышц и языка встречалось у 52 человек (93%), дыхательной мускулатуры у 37 больных (66%), что значительно превышает частоту вовлечения этих групп мышц в случаях генерализованной миастении при отсутствии поражения вилочковой железы (Руин В.А., 2000). Степень выраженности поражения различных групп мышц при миастении с патологией вилочковой железы были также различны.

В периоде развернутой картины заболевания все больные этой группы отличались тяжестью состояния, выраженностью проявлений патологиче-

ской утомляемости мышц, частым наличием дыхательных расстройств, быстрым возникновением декомпенсации, трудностью достижения стабилизации состояния.

Таким образом, миастения в сочетании с патологией вилочковой железы имеет особенности клинических проявлений, как в стадию дебюта, так и в периоде развернутой клинической картины заболевания по сравнению с больными генерализованной миастенией без поражения вилочковой железы.

С целью диагностики всем больным проводилось ЭНМГ исследование наиболее рано и часто вовлекаемых в процесс мышц. У всех обследованных больных при супрамаксимальной стимуляции нерва серией импульсов 3 имп/с выявлен декремент амплитудных значений, равный 10 и более процентов, что подтверждало диагноз миастении. Величина декремента амплитуды серией импульсов этой частоты была пропорциональна степени клинического поражения мышц. Введение прозерина приводило к уменьшению декремента амплитуды, как в проксимальных, так и в дистальных мышцах. Увеличение амплитуды М-ответа после введения антихолинэстеразных препаратов было на 5-20% в дистальных и на 15-50% в проксимальных мышцах. Отмечалось нарастание амплитуды М-ответа у 75% больных в проксимальных и у 64% - в дистальных мышцах.

Непосредственно после прекращения тетанической стимуляции частотой 20-50 имп/с в течение 5 с или максимального произвольного усиления в течение 10 с у больных миастенией отмечалось посттетаническое (ПТО) и постактивационное облегчение (ПАО).

Выявлено снижение амплитуды М-ответа и нарастание декремента при стимуляции частотой 3 имп/с через 3 минуты после стимуляции мышцы частотой 40 имп/с в течение 5 с у 87% обследованных больных миастенией с патологией вилочковой железы.

Компьютерная томография переднего средостения проводилась всем 168 наблюдаемым больным с целью выявления патологии вилочко-

вой железы. Обследование проводилось без введения контрастных веществ, так как это только затрудняло оценку данных томографии ввиду неравномерного распределения контраста в жировой ткани средостения.

Патология вилочковой железы выявлена у 56 человек. Гиперплазия вилочковой железы обнаружена у 38 больных (67%). В отличие от мало интенсивного затемнения треугольной формы, выявляемого при отсутствии патологии с коэффициентом абсорбции равном 40-70 ед.Н. и свойственным жировой ткани; при гиперплазии четко была видна тень вилочковой железы с коэффициентом абсорбции 5-25 ед.Н.

Тимомы были выявлены у 18 (33%) пациентов. На томограмме они имеют вид округлых образований гомогенной структуры с четкими ровными контурами и выраженной плотной капсулой. Тимомы располагались впереди дуги аорты и не выходили за пределы тени средостения. При тимомах больших размеров на снимках были видны неправильной формы овальные образования с волнистым наружным контуром. Вследствие наличия мелких кист и вкраплений микрокальцинатов отмечалась неоднородность тени. Инвазивный рост опухоли коррелировал с ее размерами и был выявлен у 7 (12%) больных. О поражении плевры и перикарда свидетельствовали локальные утолщения и наличие выпота.

Всем больным проводилась электрокардиография. Нарушение проводимости в виде блокады ножек пучка Гиса, нарушение процессов ре-поляризации миокарда отмечалось у 46 (82%) больных. Тахикардия выявлялась у 52 (93%) пациентов. Она нарастала после физических нагрузок и введения прозерина. УЗИ щитовидной железы проводилось всем больным с последующей консультацией эндокринолога. Диффузная гиперплазия щитовидной железы выявилась у 42 (75%) человек, узловой зоб-10 (18%) пациентов, лишь 4 больных на период обследования не имели патологии щитовидной железы.

По данным УЗИ органов брюшной полости и малого таза 32 (56%) больных имели хронический бескаменный холецистит, 8 (14%) че-

ловек - диффузные изменения поджелудочной железы, фибромиома матки выявлена у 6 (11%) женщин.

Нарушения вентиляционной способности легких рестриктивного типа выявлены у 70% больных, снижение жизненной емкости легких - у 42%, бронхиальная обструкция-у 18% пациентов.

При исследовании общего анализа крови выявлены снижение гемоглобина до 70-90 г/л у 24 (42%) больных. По результатам биохимического анализа крови отмечалось повышение гаптоглобина, аланиновой ами-нотрансферазы, лактатдегидрогеназы, креатинфосфокиназы, что косвенно свидетельствует о вовлечении в патологический процесс не только синапса, но и мышечного субстрата.

При исследовании иммунологического статуса с помощью иммун-нофенотипирования методом моноклональных антител к поверхностным антигенам лейкоцитов человека отмечалось повышение содержания В-лимфоцитов до 25% (норма 15-20%) у 36 (60%) больных, а Т-супрессоров - до 30% (норма 10-20%) у 14 (24%) пациентов. Равномерно активированным был тип иммунного статуса у 6 (16%) человек.

При исследовании иммуноглобулинов отмечалось повышение ^ в до 32,6 г/л (N-7-20 г/л) и в меньшей степени 1§А до 7,5 г/л (N-0,7-5 г/л), что также свидетельствовало об иммунных нарушениях.

Уровень церулоплазмина в плазме крови при декомпенсации состояния повышался до 370-420 м/л (норма до 300 м/л) у 24 (42%) больных. Показатели коагулограммы, электролитов крови не имели статистически достоверных изменений.

Таким образом, результаты инструментального и лабораторного обследования больных миастенией в сочетании с патологией вилочковой железы выявили не только значительные нарушения синаптической передачи по данным ЭМГ, но и вовлечение в процесс мышечного субстрата на фоне выраженных изменений иммунного статуса. По данным КТ переднего средостения обнаруживалась неоднородная по структуре патоло-

гия вилочковой железы: гиперплазия выявлена у 67% больных, тимома -у 33% пациентов.

Комплексная восстановительная терапия больных миастенией с патологией вилочковой железы состояла из четырех этапов: предоперационной подготовки, операции - эндоскопической тимэктомии, послеоперационной коррекции состояния больного и этапа поддерживающей терапии.

Этап предоперационной подготовки проводился в условиях неврологического стационара и включал в себя детальное обследование больного и проведение лечения для стабилизации его состояния.

Задача максимального уменьшения миастенических проявлений решалась путем подбора оптимальных доз антихолинэстеразных средств. При этом часто приходилось чередовать или сочетать препараты короткого (прозерин) и длительного (калимин) срока действия, так как в ряде случаев они неодинаково влияют на различные группы мышц. Максимальная суточная доза 0,05% раствора прозерина до 6 мл, калимина до 360 мг в сутки. Индивидуальный подбор схемы лечения АХЭ препаратами сопровождался обязательным разъяснением больному эффекта от его воздействия и опасности беспорядочного приема. При назначении прозерина парентерально дополнительно вводился 0,1% раствор атропина для снятия побочных М-холинергических эффектов в пропорции 3:1. Так при введении 1мл 0,05% раствора прозерина назначалось 0,3 мл 0,1% раствора атропина; при введении же 2 мл 0,05% раствора прозерина назначалось 0,7 мл 0,1% раствора атропина. Препараты вводились в отдельных шприцах в разные инъекционные зоны.

При отсутствии эффекта схема введения АХЭ средств пересматривалась, иногда неоднократно. При возникновении признаков передозировки и холинергического криза проводилась соответствующая коррекция состояния в условиях реанимационного отделения.

При выраженных миастенических проявлениях в тяжелых случаях назначались глюкокортикоидные гормоны. Нами применялись преднизо-лон, метипред или дексаметазон. Широко использовался метод прерывистой гормонотерапии с введением высоких доз глюкокортикоидов по схеме через день. Оптимальная доза преднизолона составляла 1-1,5 мг/кг массы тела однократно в утренние часы. Некоторое утяжеление миастенических симптомов в первые дни приема преднизолона отмечалось у 24 (42%) больных, и им временно назначались дополнительные дозы АХЭ средств. В связи с низкой минералокортикоидной активностью в последнее время использовался чаще метипред, у которого побочные действия наблюдаются в 4 раза реже, чем у преднизолона. Применялся также дексаметазон. Наибольший эффект достигался методом пульс-терапии, что позволяло быстро стабилизировать состояние больного. Введение дексаметазона проводилось внутривенно капельно, начиная с дозы 0,51 мг/кг по схеме. Так больному весом 65 кг дексаметазон назначался в/в капельно на 100 мл физиологического раствора по схеме: 32мг-32мг-16мг -16мг-8мг-8мг. Затем больного переводили на пероральный прием преднизолона 60 мг через день до достижения компенсации. При недостаточном эффекте глюкокортикоидов или при наличии противопоказаний к их назначению применяли азатиоприн в дозе 100-200 мг в сутки в течение 2-6 месяцев. Лечение проводили под контролем количества лейкоцитов и содержания ферментов печени в крови.

В тяжелых случаях использовали метод плазмафереза, позволяющий быстро вывести иммунопатологические комплексы, блокирующие синаптическую передачу. Как правило, плазмаферез проводился курсом на протяжении 1-2 недели с кратностью 2-5 операций. Улучшение наступало уже после 2-3 сеанса и длилось от 2 недель до 2-3 месяцев.

В качестве антиоксидантного и иммунопротекторного средства нами использовался церулоплазмин в дозе 400 мг в сутки в/в капельно на 400 мл физиологического раствора № 5.

Все больные в предоперационном периоде получали хлорид калия, участвующий в синтезе и выделении ацетилхолина. Калия хлорид в порошках получали все пациенты, в тяжелых случаях он вводился внутривенно в суточной дозе 3-4 г. С этой же целью назначался верошпирон по 25 мг 3 раза в день. Широко использовались препараты, улучшающие метаболизм в мышечной ткани: ретаболил 5% раствор по 1 мл в/м, ае-вит по 0,2 г 3 раза в день, витамин ВI 5% раствор по 2 мл, аскорбиновая кислота 5% раствор по 5 мл в/в. Назначались также растительные адапто-гены и иммуномодуляторы: настойка элеутерококка, лимонника, препараты женьшеня. Для коррекции психоэмоционального состояния применялись растительные седативные средства, а также грандаксин, коаксил, не вызывающие мышечной слабости. Большое внимание уделяли терапии сопутствующей патологии и диете. В питание больных включали продукты, богатые калием, белками растительного и животного происхождения, витамины. Ограничивались поваренная соль, углеводы, животные жиры.

Проведение комплекса терапии позволяло добиться компенсации состояния больного и планировать сроки оперативного вмешательства. У больных миастенией анестезиологическое обеспечение операции на ви-лочковой железе осуществлялось с учетом ряда особенностей их состояния. В частности, для них, помимо дыхательной недостаточности, характерны снижение иммунореактивности, эмоциональная лабильность, повышенная чувствительность к некоторым фармакологическим препаратам.

Им абсолютно противопоказано назначение таких препаратов, увеличивающих мышечную слабость, как бета-адреноблокаторы, миорелак-санты, соли магния, лидокаин, нейролептики, транквилизаторы, фторсо-держащие гормоны, производные хинина, мочегонные (кроме спиронолак-тонов), дифенин, антибиотики (за исключением цефалоспоринов, не вызывающих мышечной слабости).

Тимэктомию производили под общей эндотрахеальной анестезией. Премедикация была легкой, без седативных средств и наркотических анальгетиков. Большое значение придавалось психологической подготовке.

Наиболее приемлемым анестетиком для введения в анестезию является кетамин (калипсол). Особенностью препарата является быстрота наступления наркотизирующего эффекта, малая длительность действия, малая токсичность, а также отсутствие холино- и адреноблокирующих свойств и антигистаминной активности.

В целях поддержания анестезии широко использовали нейролепта-налгезию. Препаратом выбора является фентанил. Больные миастенией очень чувствительны к недеполяризующим миорелаксантам (ардуан, паву-лон). Поэтому после интубации трахеи миорелаксанты не назначались. В ближайшем послеоперационном периоде у больных миастенией нельзя рассчитывать на быстрое восстановление полноценной вентиляции легких. Поэтому проводилась продленная искусственная или вспомогательная вентиляция легких. Переход на самостоятельное дыхание осуществлялся при контроле объемных показателей и газов крови.

Особенностью второго этапа ведения больных миастенией с патологией вилочковой железы являлся выбор оперативного вмешательства. Нами проанализировано 28 историй болезни больных миастенией, оперированных в предыдущие годы в Миастеническом центре г. Москвы и в 1 хирургическом отделении Нижегородской областной клинической больницы им. Н.А.Семашко (Н.Б. Шарапов).

Распространенная во всем мире широкая медиастинотомия позволяет обеспечить доступ, ревизию и возможность удаления вилочковой железы и всей жировой ткани переднего средостения. Однако, выполняемая при этом продольная стернотомия отличается большой травматичностью и частотой послеоперационных осложнений.

Наиболее частым из них в раннем послеоперационном периоде являлось присоединение гнойной инфекции (78%), которая на фоне снижен-

ного иммунитета в 100% случаев приводила к декомпенсации больного миастенией. Тяжесть состояния пациента, наличие выраженных бульварных расстройств делали необходимым проведение интенсивной терапии в. условиях реанимационного отделения от 5 до 16 дней. Лечение инфицированной раны в последующем осуществлялось в хирургическом отделении в течение 8-12 дней. Таким образом, в случае возникновения гнойной инфекции от момента операции до перевода в неврологическое отделение проходило от 17 до 24 дней.

Снижение вентиляционной функции легких и иммунные нарушения у 60% больных были причиной развития пневмонии. Лечение этого осложнения в условиях неврологического отделения, приводило к удлинению сроков восстановительной терапии до 28-36 дней. Возможность применения у больных миастенией только антибиотиков цефалоспорино-вого ряда, умножала трудности, в том числе и экономического плана.

Отдельно следует рассматривать такое частое осложнение широкой медиастинотомии как операционный пневмоторакс. По анализу историй болезни и выписных эпикризов из Миастенического центра г. Москвы это осложнение, сочеталось с присоединением гнойной инфекции, отмечалось у 48% больных и удлиняло сроки пребывания в хирургическом отделении на 16-24 дня.

Летальность по данным проанализированных историй болезни за 1989-1998 годы после медиастинотомии составила 12 человек (42,8%).

Описанных недостатков лишена торакоскопическая методика удаления вилочковой железы (А.И.Никитенко). С 1999 года в Нижегородской областной клинической больнице прооперированно этим методом 28 человек. При этом эндоскопически производилось удаление измененной вилочковой железы вместе с жировыми компонентами и окружающей клетчаткой. Щадящий доступ с минимальной инвазивностью, возможность избежать операционного пневмоторакса, малая раневая поверхность-важные преимущества эндоскопической тимэктомии.

Показаниями к операции являлись прогрессирующее течение заболевания; длительность болезни менее 3 лет; наличие увеличения вилочко-вой железы (тимома, гиперплазия); достижение компенсации состояния.

Перевод в хирургическое отделение осуществлялся за 1-2 дня до предполагаемого оперативного вмешательства. В день операции больные •

переводились на парентеральное введение АХЭ препаратов и гормонов в обычных для них дозах. Этап послеоперационной коррекции состояния больного начинался в реанимационном отделении с первых часов после операции. Все больные после операции переводились на ИВЛ. Антихо-линэстеразные препараты при этом отменялись. В дальнейшем при переходе на самостоятельное дыхание проводилась прозериновая проба. При положительной реакции на прозерин и адекватности дыхания возвращались к назначению АХЭ средств, в дозе равной предоперационной. Продолжалась адекватная гормонотерапия преднизолоном 90 мг в сутки.

В 11 случаях назначалась терапия азатиоприном по 100-200 мг в сутки в течение 2-6 месяцев. Это позволило уменьшить дозу АХЭ средств, а в 8 случаях отказаться от глюкокортикоидов. В тяжелых случаях в раннем послеоперационном периоде повторно назначались 2-3 процедуры плазмафереза. Продолжалось парентеральное введение калия в дозе 3-4 г в сутки. С целью профилактики гнойных осложнений назначались антибиотики цефалоспоринового ряда.

Всем больным в первые двое суток проводилась активная аспирация из дренажей. Иногда выраженная бронхорея требовала повторного перевода на ИВЛ и проведения лечебных бронхоскопий для санации г

трахеобронхиального дерева.

Перевод больного для дальнейшей реабилитации в неврологическое отделение осуществлялся при достижении адекватного самостоятельного дыхания. Динамическое наблюдение за больным в течение 7-10 дней позволяло установить индивидуальную поддерживающую дозу АХЭ средств, которая чаще была меньше, чем предоперационная. Так из 28

больных после тимэктомии у 18 пациентов при выписке удалось снизить дозу калимина до 120-180 мг в сутки. В условиях отделения осуществлялся перевод на пероральный прием глюкокортиковдных гормонов. Продолжался прием хлорида калия в порошках по 3-4 г в сутки, верош-пирона по 25 мг 3 раза в день. Больные выписывались под наблюдение невролога по месту жительства. Под динамическим наблюдением клиники больные находились не менее 5 лет. В течение первого года после операции контрольные явки назначались через 1, 3, 5 и 12 месяцев, 3 года и 5 лет.

При контрольном осмотре через 1 месяц в условиях стационара или амбулаторно пациенту проводилось полное клиническое обследование: общий и биохимический анализ крови, иммунофенотипирование, исследование функции внешнего дыхания, декремент-тест, ЭКГ. На основании результатов обследования и данных неврологического статуса решался вопрос о необходимости коррекции лечения.

При недостаточной компенсации состояния больного по данным клинического и параклинического обследования рекомендовалось продолжение приема' гормонов, АХЭ средств, препаратов калия, верошпи-рона, витаминов группы В в прежних дозах под наблюдением невролога по месту жительства с контрольной явкой через 1 месяц. Повторная госпитализация в неврологическую клинику потребовалась 5 пациентам (18%). Им вновь проводился подбор дозы АХЭ препаратов на фоне гормонотерапии и парентерального введения хлорида калия.

Стабилизация состояния больного предполагала снижение дозы гормонов, которое проводилось через каждые 3 приема на 5мг. При достижении дозы, составляющей половину от максимальной, коррекция приема препарата осуществлялась более медленными темпами - на 5мг каждые 2 недели. Продолжение приема поддерживающей дозы преднизо-лона 30 мг через день в течение 2-3 месяцев потребовалось 14 (50%) пациентам. Снижение дозы АХЭ средств проводилось постепенно в за-

висимости от выраженности миастенических проявлений. У 12 (43%) пациентов в течение первых двух месяцев удалось значительно уменьшить дозу калимина до 60-120 мг в сутки. Продолжалось назначение хлорида калия, верошпирона, поливитаминов в тех же дозах.

Следующие динамические обследования осуществлялись планово •

через 3 и 5 месяцев после тимэктомии. Целью повторных клинических осмотров являлась оценка неврологических, инструментальных и лабораторных данных, коррекция поддерживающей терапии. При необходимости назначалось физиотерапевтическое лечение - электрофорез прозерина на область пораженных мышц, массаж.

Через 1 год, 3 года и 5 лет после тимэктомии, наряду с динамическим осмотром и коррекцией лечения, проводилась оценка эффективности восстановительного лечения.

Эффективность медицинской реабилитации у больных миастенией прослеживалась на первом году после тимэктомии и оценивалась с интервалами в 1 год, 3 года и 5 лет. Критериями оценки эффективности поэтапной восстановительной терапии служили: шкала клинической оценки двигательных нарушений и шкала оценки качества жизни, объем необходимой лекарственной поддержки, наличие за контрольный период декомпенсации состояния.

Через 1 год после операции все 28 пациентов (100%) находились на малых поддерживающих дозах АХЭ средств, ппококортикоидные гормоны получали лишь 7 (25%) человек. Декомпенсации состояния в течение года после операции отмечено не было. У всех больных уда- ,

лось достигнуть стабилизации и регресса неврологической симптоматики.

В течение последующих 4 лет декомпенсация наблюдалась у 4 (14,3%) пациентов. Ухудшение состояния одного больного было связано с перенесенной пневмонией, трое пациентов допустили перерыв в приеме АХЭ препаратов. Все они были экстренно госпитализированы в неврологическое отделение для коррекции состояния. При этом вновь индивидуально подбиралась рациональная схема АХЭ средств,

видуально подбиралась рациональная схема АХЭ средств, проводилась пульс-терапия гормонами, хлоридом калия, верошпироном. Состояние больных было компенсировано в течение 16-22 дней с последующим переводом на малые дозы поддерживающей терапии. • Эффективность поэтапной восстановительной терапии у больных

миастенией с патологией вилочковой железы оценивалась по динамике показателей двигательных нарушений и качества жизни. Исход лечения оценивался как хороший, если 3 показателя в результате проведенной программы достигали того уровня, который был задан для данной кли-нико-реабилитационной группы; как удовлетворительный, если 2 показателя к моменту оценки соответствовали данным; как неудовлетворительный, если заданного уровня достигал один показатель или ни одного.

Таким образом, разработанная поэтапная восстановительная терапия больных миастенией с патологией вилочковой железы дала хорошие результаты у 21(75%) больного, удовлетворительные - у 7(25%) человек.

Важным показателем эффективности проводимой восстановительной программы следует считать также значительное уменьшение частоты и выраженности случаев декомпенсации у наблюдаемых больных.

Отличительной составной частью разработанной восстановительной программы являлась эндоскопическая тимэктомия. Применение этого метода хирургического вмешательства позволило снизить количество респираторных осложнений в послеоперационном периоде на 60%, свести летальность к 0%. Средние сроки пребывания больного в стационаре 1 сократились на 7-10 дней. При динамическом наблюдении пациентов в течение 5 лет рецидивов объемных образований переднего средостения не отмечалось.

ВЫВОДЫ

1. Миастения, в сочетании с патологией вилочковой железы, имеет особенности клинических проявлений, как в стадию дебюта, так и в периоде развернутой клинической картины заболевания. •

Дебют заболевания возникает чаще в возрасте 16-25 лет, характеризуется быстрым прогрессированием с вовлечением в патологический процесс всех групп поперечно-полосатых мышц.

В периоде развернутой клинической картины заболевания наиболее выраженными и часто встречающимися было поражение ларинго-фарингеальных и дыхательных мышц, которое протекало на фоне облигатно-го вовлечения скелетной мускулатуры.

2. Нестабильность состояния больных, трудность достижения компенсации являлись отличительными чертами этой группы пациентов, по сравнению с больными генерализованной миастенией без поражения вилочковой железы.

3. Результаты инструментального и лабораторного обследования больных миастенией в сочетании с патологией вилочковой железы выявили не только значительные нарушения синаптической передачи по данным ЭМГ, но и вовлечение в процесс мышечного субстрата на фоне выраженных изменений иммунного статуса и ферментемии.

По данным КТ переднего средостения обнаруживалась неоднородная по структуре патология вилочковой железы: гиперплазия выявлена у 67% больных, тимома- у 33% пациентов. '

4. Комплексная восстановительная терапия больных миастенией с патологией вилочковой железы состояла из четырех этапов: предоперационной подготовки, операции - эндоскопической тимэктомии, коррекции состояния больного в раннем послеоперационном периоде и этапа поддерживающей терапии в позднем послеоперационном периоде. Разработанная поэтапная восстановительная терапия больных миастенией с патологией

вилочковой железы дала хорошие результаты у 21 (75%) больного, удовлетворительные - у 7 (25%) человек.

5. Показаниями к операции являлись прогрессирующее течение заболе- . вания; длительность болезни менее 3 лет; наличие увеличения вилочковой железы (тимома, гиперплазия); достижение компенсации состояния.

6. Отличительной особенностью разработанной восстановительной программы является применение эндоскопической тимэктомии, позволившей снизить количество респираторных осложнений в послеоперационном периоде на 60%, свести летальность к 0%, сократить средние сроки пребывания больного в стационаре на 7-10 дней. Организация восстановительного комплексного лечения, включающее тимэктомию, предполагает тесное взаимодействие эндохирургов и неврологов, анестезиологов и реаниматологов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При сочетании миастении с патологией вилочковой железы рекомендуется применение четырехэтапной восстановительной терапии, состоящей из этапа предоперационной подготовки, операции - эндоскопической тимэктомии, послеоперационной коррекции состояния больного и этапа поддерживающей терапии.

2. На этапе предоперационной подготовки необходимо решить вопрос о достижении компенсации состояния больного путем подбора оптимальных доз АХЭ средств. В тяжелых случаях целесообразно подключение глюкокортшсоидных гормонов методом пульс-терапии с последующим переводом на пероральный прием. При недостаточной эффективности этой комбинации назначается плазмаферез, азатиоприн, церуло-плазмин. Все больные в предоперационном периоде получают хлорид калия, верошпирон, аевит, ретаболил, витамины группы В.

3. Анестезиологическое обеспечение операции на вилочковой железе имеет особенности. Так абсолютно противопоказано назначение таких препаратов, увеличивающих мышечную слабость, как бета-блокаторы, миорелаксанты, соли магния, лидокаин, нейролептики, транквилизаторы, фторсодержащие гормоны, производные хинина, мочегонные (кроме спи-ронолактонов), дифенин, антибиотики (за исключением цефалоспоринов). Тимэктомию целесообразно производить под общей эндотрахеальной анестезией. Премедикация должна быть легкой, без седативных средств и наркотических анальгетиков. Большое значение необходимо придавать психологической подготовке больного. Наиболее приемлемым анестетиком для введения в анестезию следует считать кетамин (калипсол). В целях поддержания анестезии использовался фентанил.

течение заболевания; длительность менее 3 лет; наличие увеличенной вилочковой железы; достижение компенсации состояния. В день операции больных необходимо переводить на парентеральное введение АХЭ. препаратов и гормонов в прежних для них дозах.

5. В раннем послеоперационном периоде больные переводятся на ИВЛ. Антихолинэстеразные препараты при этом отменяются. В дальнейшем при переходе на самостоятельное дыхание необходимо вернуться к назначению АХЭ средств, продолжить адекватную гормонотерапию, парентеральное введение калия. В тяжелых случаях целесообразно назначение плазмафереза. С целью профилактики гнойных осложнений назначаются антибиотики цефалоспоринового ряда.

6. Дальнейшее восстановительное лечение складывается из подбора индивидуальной поддерживающей дозы АХЭ средств, перевода на перо-ральный прием глюкокортикоидных гормонов, длительного приема ве-рошпирона и хлорида калия.

7. Учитывая значительные преимущества эндоскопической тимэкто-мии, рекомендуется более широкое ее применение в хирургической практике.

8. Динамическое наблюдение больных миастенией после тимэкто-мии необходимо осуществлять через 1, 3, 5 месяцев, 1 год, 3 года и 5 лет.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации:

1.'Седышев Д.В., Руин В.А., Никитенко А.И. Эффективность медицинской реабилитации больных миастенией после тимэкгомии//Материалы 1-го конгресса неврологов, психиатров и нейрохирургов Приволжского федерального округа. - Н.Новгород, 2002. -С.246-249.

2. Седышев Д.В. Принципы восстановительной терапии больных миастенией с тимомой // Восьмая Нижегородская сессия молодых ученых. С28 (Естественно-научные дисциплины):Тезисы докладов.- Н.Новгород: Изд. Гладкова О.В., 2003.-С.237-238.

3. Седышев Д.В., Руин В.А., Никитенко А.И. Особенности восстановительной терапии больных миастений с тимомой // Нижегородский медицинский журнал, №3-4,2003.-С. 60-62.

4. Седышев Д.В., Никитенко А.И. Тактика этапного ведения больных миастенией с тимомой // Сборник научных трудов Кировской научно-практической конференции неврологов и нейрохирургов "Вятские встречи-2004".-КГМА: Киров,2004.-С.104-106.

Подписано к печати 27.06.05. Формат 60х84'/|б. Бумага писчая. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1. Тираж 100 экз. Заказ 136.

Полиграфический участок НГМА 603005, Н. Новгород, ул. Алексеевская, 1.

И1 3 0 5 6

РНБ Русский фонд

2006-4 9101

Оглавление диссертации Седышев, Дмитрий Вадимович :: 2005 :: Нижний Новгород

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Миастения, вопросы этиологии и патогенеза.

1.2. Клинические проявления миастении.

1.3. Клиника и диагностика миастении, сочетающейся с патологией вилочковой железы.

1.4. Лечение больных миастенией, сочетающейся с патологией вилочковой железы.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Общая характеристика клинических наблюдений.

2.2. Оценка клинических данных больных миастенией с патологией вилочковой железы.

2.3. Инструментальные и лабораторные методы исследования.

Глава 3. Особенности клинической картины миастении, ассоциированной с патологией вилочковой железы.

3.1. Клинические проявления миастении, сочетающейся с патологией вилочковой железы.

3.2. Инструментальные данные у больных миастенией с патологией вилочковой железы.

3.3. Лабораторные показатели у больных миастенией с патологией вилочковой железы.

3.4. Характеристика клинико-реабилитационных групп больных миастенией с патологией вилочковой железы.

Глава 4. Комплексная восстановительная терапия больных миастенией с патологией вилочковой железы.

4.1Особенности терапии предоперационного периода.

4.2. Особенности анестезиологического пособия при эндоскопической тимэктомии больных миастенией.

4.3. Показания к тимэктомии. Преимущества эндоскопической ти-мэктомии у больных миастенией.

4.4. Ведение больных в раннем послеоперационном периоде.

4.5. Особенности ведения больных миастенией после тимэктомии в отдаленном послеоперационном периоде.

Глава 5. Эффективность реабилитационной программы больных миа стенией после эндоскопической тимэктомии.

Обсуиадение результатов.

Выводы.

Введение диссертации по теме "Нервные болезни", Седышев, Дмитрий Вадимович, автореферат

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Миастения относится к тяжелым аутоиммунным нервно-мышечным синаптическим заболеваниям, при которых в результате поражения пост-синаптической мембраны развивается мышечная слабость и патологическая мышечная утомляемость [15,21,30,34,48,60,76,106].

В литературе отсутствуют сведения о применении эндоскопических операций в комплексной терапии больных миастенией. До настоящего времени не разработаны эффективные программы восстановительной терапии этой группы больных на этапах подготовки, а также в раннем и отдаленном послеоперационном периодах.

ЦЕЛЬ НАСТОЯЩЕГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработать дифференцированную программу восстановительного лечения больных миастенией с патологией вилочковой железы и оценить ее эффективность.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1) Изучить клинические особенности миастении у больных с патологией вилочковой железы;

2) Разработать показания к проведению оперативного лечения;

3) Разработать этапную программу восстановительного лечения этой группы больных;

4) Оценить ее эффективность.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые изучены клинические особенности дебюта и развернутой клинической картины миастении в сочетании с патологией вилочковой железы.

Впервые определены показания к эндоскопическому вмешательству в общей системе восстановительного лечения.

Впервые изучена целесообразность применения церулоплазмина в комплексном лечении больных миастенией.

В ходе проведения настоящего научного исследования впервые решается научно-практическая задача - разработка комплексной восстановительной терапии больных миастенией с использованием эндоскопической тимэктомии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Полученные результаты дают возможность ранней диагностики и дифференцированного комплексного лечения больных миастенией, сочетающейся с патологией вилочковой железы. Разработанная система поэтапной восстановительной терапии значительно повышает эффективность комплексного лечения. Применение эндоскопической тимэктомии снижает возможность послеоперационных осложнений, ускоряет достижение компенсации и повышает качество жизни этой категории больных.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации доложены на совместной конференции кафедры неврологии, нейрохирургии и психиатрии ЦПК и ППС и кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики Нижегородской медицинской академии (Нижний Новгород, 2005); на IV Научной сессии "Современное решение актуальных научных проблем в медици-не"(Нижний Новгород, 2005); на заседании Нижегородского отделения Российского общества неврологов (Нижний Новгород, 2002); на научной конференции молодых ученых Поволжья (Нижний Новгород, 2002); 1-м конгрессе неврологов, психиатров, нейрохирургов Приволжского федерального округа (Нижний Новгород, сентябрь 2002); научно-практической конференции "Новые технологии в медицине" (Нижний Новгород, 2003).

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

2. При выявлении патологии вилочковой железы целесообразно использовать комплексную восстановительную терапию, состоящую из четырех этапов: предоперационной подготовки, операции - эндоскопической тимэктомии, коррекции состояния больного в раннем послеоперационном периоде и этапа поддерживающей терапии в позднем послеоперационном периоде.

Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности восстановительной терапии больных миастенией после тимэктомии"

ВЫВОДЫ

По данным КТ переднего средостения обнаруживалась неоднородная по структуре патология вилочковой железы: гиперплазия выявлена у 67% больных, тимома-у 33% пациентов.

5. Показаниями к операции являлись прогрессирующее течение заболевания; длительность болезни менее 3 лет; наличие увеличения вилочковой железы (тимома, гиперплазия); достижение компенсации состояния.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. На этапе предоперационной подготовки необходимо решить вопрос о достижении компенсации состояния больного путем подбора оптимальных доз АХЭ средств. В тяжелых случаях целесообразно подключение глюкокортикоидных гормонов методом пульс-терапии с последующим переводом на пероральный прием. При недостаточной эффективности этой комбинации назначается плазмаферез, азатиоприн, церуло-плазмин. Все больные в предоперационном периоде получают хлорид калия, верошпирон, аевит, ретаболил, витамины группы В.

4. При эндоскопической тимэктомии необходимо удаление измененной вилочковой железы вместе с жировыми компонентами и окружающей клетчаткой. Показаниями к операции являются прогрессирующее течение заболевания; длительность менее 3 лет; наличие увеличенной вилочковой железы; достижение компенсации состояния. В день операции больных необходимо переводить на парентеральное введение АХЭ препаратов и гормонов в прежних для них дозах.

7. Учитывая значительные преимущества эндоскопической тимэктомии, рекомендуется более широкое ее применение в хирургической практике.

8. Динамическое наблюдение больных миастенией после тимэктомии необходимо осуществлять через 1, 3, 5 месяцев, 1 год, 3 года и 5 лет.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Седышев, Дмитрий Вадимович

1. Андреева И.И. Сравнительная характеристика патогенетических методов лечения миастении//Автореф.дисс. канд.дисс.-М.-1991 .-20с.

2. Болезни нервной системы. Под ред. Яхно Н.Н., Штульмана Д.Р., Мельничу-ка П.В. М.: Медицина, 1995. - т. 1. - с. 607 - 621.

3. Вегетативные расстройства. Клиника, диагностика, лечение. Под ред. Вейна A.M., М.: Медицинское информационное агенство,- 1998. - с. 300 -311.

4. Ветшев П.С. Диагностика, хирургическое лечение и прогноз результатову больных генерализованной миастенией // Автореф. дисс. доктора мед. на-ук.-М.-1991.-28с.

5. Ветшев П.С., Шкроб О.С., Ипполитов И.Х. и др. Опухоли тимуса у больных миастенией//Неврологический журнал.-1998.-№4.-с.32-35.

6. Габибов А.П. Каталитическая активность нативных антител у мышей с аутоиммунными нарушениями // ДАН.- 2000.-Т.375, №2.-С. 256-259.

7. Генералов И.И. Комплексная оценка абзимной активности поликлональ-ных IgG при аутоиммунных, вирусных и онкологических заболеваниях // Иммунопатология аллергология инфектология.-2000.-№3.-С.12-17.

8. Генералов И.И., Сидорская Е.В., Генералова А.Н., Огрызко Н.Н., Жильцов И.В., Адамович Л.А. Усиление абзимной активности поликлональных IgG при взаимодействии с катионами металлов // Иммунопатология аллергология инфектология.-2000.-№ 1.- С.40-43.

9. Генералов И.И. Каталитические антитела: способы получения, механизмы действия, применение в биотехнологии и медицине. Иммунопатология аллергология инфектология.-2002.-№1.- С. 16-30.

10. Гехт Б.М., Андреева И.И., Коломенская Е.А., Санадзе А.Г., Строков И.А., Шагал Д.И. Ранняя диагностика и лечение миастении и миастенических синдромов. Метод. реком.-М.-1987.-24с.

11. Гехт Б.М., Голубков В.А., Никитин С.С. Клиническая характеристика иммунологических расстройств при опухолевом и неопухолевом поражении тимуса у человека//Физиология и патология тимуса./Под ред. В.В.Серова-М.,-ММИ.-1986,-с.61 -66.

12. Гехт Б.М., Евсеев В.А., Шагал Д.И. Иммунологические расстройства при миастении и миастенических синдромах. Иммунопатология нервных и психических заболеваний.: Тез.докл//М.Д983.-с.34-36.

13. Гехт Б.М., Касаткина Л.Ф., Самойлов М.И., Санадзе А.Г. Электромиография в диагностике нервно-мышечных заболеваний. -Таганрог:Изд.-ТРТУ.-1997.-370с.

14. Гехт Б.М. Теоретическая и клиническая электромиография. Л.: Наука, 1990.-354с.

15. ГехтБ.М., Ильина Н.А. Нервно-мышечные болезни. М.: Медицина, 1982.-352с.

16. ГехтБ.М. Лечение миастении. -Метод.реком.-М.-1999. 18с.

17. Гехт Б.М. Лечение миастении.//Неврологический журнал.-2000.-№1.-с.З-7.

18. Гехт Б.М., Санадзе А.Г., Сиднев Д.В., Касаткина Л.Ф. Критерии диагностики и принципы лечения миастении и миастенических синдромов. Ме-тод.реком.-М.-2001 .-53с.

19. Гехт Б.М., Коломенская Е.А., Шагал Д.И., Меркулова Д.М., Ибрагимова Г.В. Стратегия применения глюкокортикоидных препаратов при нервно-мышечных заболеваниях.//Журн. невропатол. и психиатр, им. С.С. Корсакова, 1985,85,№11.- С. 1651 1657.

20. Гехт Б.М. Лечение миастении. Неврологический журнал 2000; 1(5): 4-9.

21. Гехт Б.М., Санадзе А.Г. Миастения: диагностика и лечение. Неврологический журнал 2003; Приложение №1: 1-8.

22. Дехтярь М.Р. Шагал Д.И. Естественное течение и оценка эффективности различных методов лечения миастении //Тезисы доклада 7-го съезда неврологов России-Н.Новгород, 1995.

23. Дифференциальная диагностика нервных болезней. Под ред. Акимова Г.А.и Одинака М.М.-Санкт-Петербург, Гиппократ, 2000.-е. 582 - 595.

24. Дранник Г.Н., Гриневич Ю.А., Дизик Г.М. Иммунотропные препараты.-Киев, Здоровье.-1994.-288 с.

25. Заратьянц О.В., Ветшев П.С., Ипполитов И.Х. Морфологическая и кли-нико-иммунологическая характеристика двух типов миастении//Арх.: Патологии.- 1991 .-Ш.-С.22-27.

26. Заратьянц О. В., Ветшев П.С., Хавинсон В.Х. и соавт. Патология тимуса при миастении: причина или следствие? //Сов. мед. 1990. - № 8, - с. 18-25.

27. Заратьянц О.В. Патология вилочковой железы и аутоиммунные болезни //Автореф. дисс. доктора мед. наук. -М. -1992.- 28 с.

28. Клиническая неврология с основами медико-социальной экспертизы. Под ред. Макарова А.Ю.,- Санкт-Петербург, Золотой век.- 1998.- с.527 537.

29. Коротким Р.Н., Мацкевич Г.Н., Панова Н.В., Карелин А.А., Вишневский А.А. Исследование ферментов обмена глутатиона в злокачественных новообразованиях легких и вилочковой железы// Российский онкологический журнал. 1999.-№ 2, С.44-48.

30. Кузин М.И., Гехт Б.М. Миастения.- М.: Медицина, 1996. 224 с.

31. Кузин М.И., Волков Б.П. Тимомы с миастеническим синдромом // Хирургия. 1974.-№6. -С. 71 -77.

32. Кузин М.И., Шкроб О.С., Голубков В.А. и др. Хирургическое лечение генерализованной миастении // Хирургия. 1983.- №12. - С. 68 - 74.

33. Лавров А. Ю. Достижения в изучении патогенеза, в диагностике и лечении миастении (по материалам журнала NEUROLOGY, 1997, VOL. 48, SUPPL. 5) //Неврологический журнал.- 1998.- №6.- с. 51-56.

34. Лайсек Р., Барчи Р. Миастения, пер. с англ. М., Медицина. — 1984. - 272 с.

35. Ланцова В.Б., Сепп Е.К. Иммунобиохимические особенности Ig G антител при миастении. Вторая Российская конференция « Нейроиммунология». Москва,2002.-c.40.

36. Ланцова В.Б., Сепп Е.К. Иммунобиохимические особенности IgG антител при миастении. Журнал экспериментальной биологии и медицины. №6, Т.133,2002, с.678-680.

37. Ланцова В.Б. Исследование белковых соединений тимуса и IgG сыворотки крови при миастении // Автореф. канд. дисс.-М.-2002.-22 с.

38. Лечение кризов при миастении. Под ред. Б.М.Гехта. Учебно-методическое пособие для врачей.-М.-2000.-26 с.

39. Лечение нервных болезней под редакций Видерхольта В.К., пер. с англ. -М., Медицина. -1998.- с. 73 139.

40. Неретин В.Я., Цуман В.Г., Гехт Б.М., Агафонов Б.В., Лобов М.А., Мельникова Е.В., Сапфирова В.А., Шагал Д.И., Сепп Е.К., Сидорова О.П., Налив-кин А.Е., Массарыгин В.В. Лечение миастенического криза у детей.-Учебное пособие.-М.-1999.-20 с.

41. Неврология. Под ред. Самуэльса,- М.:Практика,1997. -с.523-533.

42. Пирогов А.И., Полоцкий Б.Е., Лактионов К.П. и др. Характеристика тимом и их прогноз // Сов. мед. 1983. - №12. - С.99 - 102.

43. Руин В.А. Клиническая оценка реабилитационных программ у больных миастенией //Дисс. канд. мед. наук.- Н. Новгород. -2000.-136с.

44. Скрипниченко Д.Ф., Шевнюк М.М. Хирургическое лечение миастении. -Киев, 1982.-180с.

45. Сазонов А.М., Калинин А.П., Кильдюшевский А.В. и др. Эффективные методы в комплексном лечении миастении // Сов. мед. 1988. — №1. - С. 17.

46. Санадзе А.Г. Критерии диагностики миастении и миастенических синдромов // Тезисы доклада 7-го съезда неврологов России. Н. Новгород, 1995.

47. Санадзе А.Г. Электрофизиологические особенности нарушений нервно-мышечной передачи у больных с различными клиническими формами патологии синагггического аппарата мышцы//Автореф.дисс. докт.-М.-2001-48с.

48. Сепп Е.К., Ланцова В.Б. Миастения. Клиника, диагностика, лечение и па-тофизиология.-М.-2002.-65с.

49. Сидорская Е.В., Генералов И.И., Окороков А.Н. Каталитическая активность препаратов IgG при заболеваниях щитовидной железы // Иммунопатология аллергология инфектология. -2000.- № 1,- С. 57-61.

50. Стоногин В.Д., Богданов А.В. Хирургическое лечение миастении.-М.2003.-56С.

51. Успенский Л. В. Хирургическое лечение миастении // Дисс. докт. мед. наук.-М. 1968.-270с.

52. Успенский Л.В., Кузьмин Н.В. Отдаленные результаты хирургического лечения больных миастенией с опухолевыми поражениями вилочковой железы. В кн. Актуальные вопросы онкологии. -М., 1967, с. 46 -48.

53. Уткин Ю.Н., Цетлин В.И., Хухо Ф. Структурная организация никотиновых холинергических рецепторов // Биологические мембраны. -1999.-Т. 16.-№2.-С.118-134.

54. Харченко В.П., Саркисов Д.С., Ветшев П.С., Галил-Оглы Г.А., Зайратьянц О.В. Болезни вилочковой железы. // М: Триада-Х.-1998.- 232 с.

55. Шкроб О.С., Ипполитов И.Х., Ветшев П.С. и др. Лечебная тактика при опухолях вилочковой железы у больных миастенией // Грудная хир. 1988. №2.- С.72 77.

56. Щербакова Н.И. Сравнительный анализ эффективности различных видовпатогенетической терапии у больных миастенией // Автореф. канд. дисс.-М-2001.-24с.

57. Энгел А.Г. Миастения и другие нарушения нервно-мышечной передачи импульса. В кн. Внутренние болезни, книга 10. Под ред. Харрисона Т.Р.-М.,Медицина, 1997.-C.371-379.

58. Aarli J.A., Stefansson К., Marton L.S., Wollmann R.L. Patients with myasthenia gravis and thymoma have in their sera IgG autoantibodies against titin. Clin. Exp. Immunol., 1990;82:284-8.

59. Aarli J., Skeie G., Mygland A., Gilhus N. // Muscle striation antibodies in myasthenia gravis. Diagnostic and functional significance // Ann. N.Y. Acad. Sci.-1998.-V.841.-P.505-515.

60. Arakawa A., Yasunaga Т., Saiton Y et al. Radiation therapy of invasive thymoma /Ant. J. Radiat. Oncol. BiolPhys. 1990. -Vol.18. -P.529-534.

61. Bailey R.O., Dunn H.G., Rubin A.M, Ritaccio A.L. Myasthenia gravis with thymoma and pure red blood cell aplasia. -Am. J. Clin. Pathol., 1988;89:687-93.

62. Berrih-Aknin S., Morel E., Raimond F. et al. The role of the thymus in myasthenia gravis // Myasthenia Gravis: Biology and Treatment/ Ed. D. Drachman. — 1987. —P. 50—70.

63. Bonifati D.M., Angelini C. Long-term cyclosporine treatment in a group of severe myasthenia gravis patients. //J. Neurol. 1997;244: 342-7.

64. Carrieri P. В., Marano E., Perretti A., Caruso G. The thymus and myasthenia gravis: immunological and neurophysiological aspects.- Ann. Med., 1999, 2 : 52-6.

65. Calhoun R.F., Ritter J.H., Guthrie T.J., Pestronk A. et al. Result of transcervical thymectomy for myasthenia gravis in 100 consecutive patiens.- Ann. Surg.,1999, 230(4): 555-9.

66. Ciafaloni E., Nikhar N.K., Massey J.M., Sanders D.B. Retrospective analysis of the use of cyclosporine in myasthenia gravis.- Neurology. 2000;55:448-50.

67. Ciafaloni E., Massey J.M., Tucker-Lipscomb В., Sanders D.B. Mycophenolate mofetil for myasthenia gravis: an open-label pilot study.- Neurology. 2001;56:97-9.

68. Ciafaloni E., Sanders D.B. Advances in myasthenia gravis. Curr. Neurol. Neurosci.1. Rep., 2002;2:89-95.

69. Chaudhiy V., Cornblath D.R., Griffin J.W., O'Brien R., Drachman D.B. Myco-phenolate mofetil: a safe and promising immunosuppressant in neuromuscular diseases. -Neurology. 2001 ;58:94-6.

70. Chen F.F., Yan J.J., Jin Y.T., Su I.J. Detection of bcl-2f and p53 in thymoma: expression of bcl-2 as a reliable marker of tumor aggressiveness // Hum. Pathol. — 1996. —Vol. 27, N10.-P. 1089-1092.

71. Cornelio F., Antozzi K., Mantegazza R. Immimosuppresive treatments efficacy on myasthenia gravis patients //Am. N.Y. Acad. Sci. 1993. - Vol.681.-P.594-602.

72. Cosi V., Citterio A., Lombardi M., Piccolo G., Romani A., Erbetta A. Effectiveness of steroid treatment in myasthenia gravis: a retrospective study. Acta Neurol. Scand., 1991;84:33-39.

73. Drachman D.B. Myasthenia Gravis: Biology and Treatment -New York, 1987.-P.912.

74. Engel A.G. Morphologic and immunopathologic findings in myasthenia gravis and congenital myasthenic syndrome // J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. -1980. — Vol.43.-p.577 -579.

75. Eymard В., Berrih-Aknin S. Role of the thymus in the physiopathology of myasthenia// Rev. Neurol. — 1995. — Vol. 151. -P. 6-15.

76. Evoli A., Batocchi A.P., Plamisani M.T., Lo Monaco M., Tonali P. Long-term results of corticosteroid therapy in patient with myasthenia gravis. Eur Neurol., 1992;32:37-43.

77. Evoli A., Di Schino C., Marsili F., Punzi C. Successful treatment of myasthenia gravis with tacrolimus.-Muscle Nerve., 2002;25:111-4.

78. Evoli A., Tonali P.A., Padua L., Monaco M.L., Scuderi F., Batocchi A.P., et al. Clinical correlates with anti-MuSK antibodies in generalized seronegative myasthenia gravis. Brain 2003;126:2304-11.

79. Faulkner S. L., Ehyai A., Fisher R.D. et al. Contemporary management of myasthenia gravis : the clinical role of early thymectomy. — Ann. Thorac. Surg., 1977, 23 p. 348-352.

80. Ferrero В., Durelli L. High-dose intravenous immunoglobulin G treatment of myasthenia gravis. -Neurol. Sci., 2002;23(Suppl. 1):S9-S24.

81. Fisch P., Handgretinger R., Sehaefer H.E. Pure red cell aplasia. Br. J. Haematol., 2000;111: 1010-22.

82. Gazerani P., Pourpak Z., Ahmadiani A., Hemmati A., Kazemnejad A. A correlation between migraine, histamine and immunoglobulin E. Scand. J. Immunol., 2003;57:286-90.

83. Gilhus N.E., Jones M., Turley H. et al. Oncogene proteins and proliferation antigens in thymomas: increased expression of epidermal growth factor receptor and Ki67 antigen // J. Clin. Pathol. — 1995. — Vol. 48, N 5. P. 447-455.

84. Grab D., Simpson D., Mitsumoto H., Noch В., Mohhtarian F., Bende A., et al. Treatment of myasthenia gravis by immunoadsorption of plasma.-Neurology 1995;45:338-44.

85. Gronseth G.S., Barohn R. Practice parameter: thymectomy for autoimmune myasthenia gravis (an evidence-based review). Report from the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology.- Neurology, 2000;55:7-15.

86. Hafer-Macko C., Pang ML, Seilhamer J.J., Baum L.G. Calectin-1 is expressed by thymic epithelial cells in myasthenia gravis // J. Glycoconi. 1996. - Vol. 13, N 4.-P. 591-597.

87. Hale D.A., Cohen A.J., Sehaefer P. et al. Computerized Thomography in the evaluation of myasthenia gravis //South Med. J. 1990. - Vol. 83. - p.414 - 416.

88. Hoch W., McConville J., Helms S., Newsom-Davis J., Melms A., Vincent A. Auto-antibodies to the receptor tyrosine kinase MuSK in patients with myasthenia gravis without acetylcholine receptor antibodies. -Nat. Med., 2001;7:365-8.

89. Hohlfeld R., Wekerle H. The role of the thymus in myasthenia gravis // Adv. Neuroimmunol. — 1994. — Vol. 4. — P. 373— 386.

90. Howard C. W., Fonseca V. New treatment approaches to myasthenia gravis // Drugs. 1990. - Vol. 39, -p.66 - 73.

91. Howard J.F. Intravenous immunoglobulin for the treatment of acquired myasthenia gravis.-Neurology, 1998;5 l(Suppl.):S30-6.

92. Iwasa К., Komai К., Takamori M. Spontaneous thymoma rat as a model for myasthenic weakness caused by anti-ryanodine receptor antibodies // Muscle and Nerve. — 1998. — Vol. 21, N 12.- P. 1655-1660.

93. Kaminski H.J., Fenstermaker R.A., Abdul-Karim F.W. et al. Acetylcholine receptor subunit gene expression in thymic tissue // Muscle and Nerve. — 1993. -Vol. 16.—P. 1332-1337.

94. Kawaguchi N., Kuwabara S., Nemoto Y. Treatment and outcome of myasthenia gravis: retrospective multi-center analysis of 470 Japanese patients, 1999-2000.//J. Neurol. Sciences.-2004.-V.224.-p43-47.

95. Kawanami S., Mori S., Kikuchi M., Shirakusa T. Fas and nicotinic acetylcholine receptor in human myasthenic thymus — immunohistochemical study // Fu-kuoka Igaku Zasshi. — 1999. — Vol. 90, N 6. P. 286-294.

96. Kawanami S., Mori S., Veda H. Homology between fas and nicotinic acetylcholine receptor protein in a thymoma with myasthenia gravis — immunohistochemical and biochemical study// Ibid. 2000. - Vol. 91, N 5. - P.123-131.

97. Kira J., Osoegawa M., Horiuchi I., Murai H., Minohara M., Ohyagi Y., et al. History of allergic disorders in common neurologic diseases in Japanese patients. -Acta Neurol. Scand., 2002;105:215-20.

98. Kissel J.T., Franklin G.M. The Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology GM. Treatment of myasthenia gravis. A call to arms. -Neurology, 2000;55:3-4.

99. Konishi Т., Yoshiyama Y., Takamori M., Yagi K., Mukai E., Saida Т., et al. Clinical study of FK506 in patients with myasthenia gravis. Muscle Nerve 2003;28:570-4.

100. Krucylak P.E., Naunheim K.S. Preoperative preparation and anesthetic management of patients with myasthenia gravis- Semin. Thorac. Cardiovasc. Surg., 1999,1 l(l).-p.47-53.

101. Kurashige M. Effect of thymectomy in myasthenia gravis //Nippon Geca Gaccai Zasshi. 1990.- Vol.91. - p.130 - 141.

102. Kusner L.L., Mygland A., Kaminski H.J. Ryanodine receptor gene expressionthymomas // Muscle and Nerve. — 1998. — Vol. 21. — P. 1299-1303.

103. Lewis R.A, Selwa J.F, Lisak R.P. Myasthenia gravis: immunological mechanisms and immunotherapy. Ann. Neurol., 1995;37(Suppl. 1): S51-62.

104. Lisak R. Myasthenia gravis: Surgery of the thymus / Ed. J.-C. Givel. — Berlin: Springer Verlag, 1990. P. 165-181.

105. Masaoka A., Hashimoto Т., Shibata K., Yamakawa Y., Nakamae K., Lizuka M. Thymomas associated with pure red cell aplasia. Histologic and follow-up studies. Cancer 1989;64:1872-8.

106. Masuda M, Arai Y, Okamura T, Mizoguchi H. Pure red cell aplasia with thymoma: evidence of T-cell clonal disorder. Am. J. Hematol., 1997;54:324-8.

107. Molnar J., Szobor A. Myasthenia gravis: effect of thymectomy in 425 patients. A 15-year expenents//Europe. J. Cardiothorac. Surg.- 1990.- Vol.4.- p.8 14.

108. Muller-Felber W., Ansevin C.F., Ricker K., Muller- Jenssen A. et al. Immunosuppressive treatment of rippling muscles in patients with myasthenia gravis.- Neuromuscul. Disord. 1999,9 (8): 604-7.

109. Murai H., Osoegawa M., Ochi H. Hing freguency of allergic conjunctivitis in myasthenia gravis without thymoma.//J. Neurol. Sciences.-2004.-V.225 .-p27-31.

110. Murai H., Нага H., Hatae Т., Kobayashi Т., Watanabe T. Expression of CD23 in the germinal center of thymus from myasthenia gravis patients. //J. Neuroimmu-nol.-1997;76:61-9.

111. Murakawa Т., Nakajima J., Sato H., Tanaka M., Takamoto S., Fukayama M. Thymoma associated with pure red-cell aplasia: clinical features and prognosis. Ann. Asian. Cardiovasc. Thorac.-2002; 10:150-4.

112. Mygland A., Tysnes O.B., Matre R., Volpe P., Aarli J.A., Gilhus N.E. Ryanodine receptor autoantibodies in myasthenia gravis patients with a thymoma. Ann. Neurol.- 1992;32:589-91.

113. Mygland A., Aarli J.A., Matre R., Gilhus N.E. Ryanodine receptor antibodies related to severity of thymoma associated myasthenia gravis // J. Neurol. Neuro-surg. Psychiatry. — 1994. Vol. 57. - P. 843-846.

114. Mygland A., Kuwajima G., Mikoshiba K. et al. Thymomas express epitopes shared by the ryanodine receptor //J. Neuroimmunol. — 1995. — Vol. 62. — P. 79—83.

115. Nagvekar N., Jacobson L.W., Willcox N., Vincent A. Epitopes, expressed in myasthenia gravis (MG) thymomas are not recognized by patients' T cells or autoantibodies // Clin. Exp. Immunol. — 1998. Vol. 112. — P. 17-20.

116. Ochi H., Murai H., Osoegawa M., Minohara M., Inaba S., Kira J. Juvenile muscular atrophy of distal upper extremity associated with airway allergy: two cases successfully treated by plasma exchange. //J. Neurol. Sci., 2003;206:109-14.

117. Oda K. Differences in acetylcholine receptor antibody interactions between extraocular and extremity muscle fiber // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1993. - Vol. 681. -P. 238-255.

118. Onodera J., Nakamura S., Nagano I. et al. Upregulation of Bcl-2 protein in the myasthenic thymus // Ann. Neurol. — 1996.-Vol. 39.-P. 521-528.

119. Osserman K.E. Myasthenia Gravis. -New York: Grime & Stratton, 1958. -p. 1340.

120. Palace J., Newsom-Davis J., Lecky B. Myasthenia Gravis Study Group. A randomized double-blind trial of prednisolone alone or with azathioprine in myasthenia gravis. Neurology 1998;50:1778-83.

121. Pan C.C., Ho D.M., Chen W.Y. et al. Expression of E-cadherin and alpha-and beta-catenins in thymoma // J. Pathol. — 1998. —Vol. 184. — P. 207-211.

122. Papatestas A. F., Genkins G., Horowitsz S.H. Thymectomy in myasthenia gravis: pathogenic, clinical and electrophisiologic correlations. Ann. N.Y. Acad. Sci., 1976, 274. -p. 555-573.

123. Raknes G., Skeie G.O., Gilhus N.E. et al. FcgammaRIIA and FcgammaRIIIB polymorphisms in myasthenia gravis // J. Neuroimmunol. — 1998.-Vol. 81, N 1. — P. 173—176.

124. Rameshwar P., Ramkissoon S.H., Sundarrarajan S., Gascon P. Defect in lymphoid compartment might account for CD8+-deidated effects in the pathophysiology of pure red cell aplasia. Clin. Immunol., 2003; 108:248-56.

125. Ritchie D.S., Underhill C., Grigg A.P. Aplastic anemia as a late complication of thymoma in remission. -Eur. J. Haematol., 2002;68:389-91.

126. Robertson N.P., Deans J., Compston D.A. Myasthenia gravis: a population based epidemiological study in Cambridgeshire, England. //J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1998;65:492-6.

127. Sanders D.B. Clinical neurophysiology of discorders of neuromuscular junction //J. Clin. Neurophysiol —1993. -Vol.10.- p. 167- 180.

128. Sanders D.B. Single fiber EMS and repetitive stimulation of the same muscle in myasthenia gravis // Ann. N.Y. Acad. Sci.-1993. Vol. 681. - p. 567- 570.

129. Scadding G.K., Vincent A., Newsom-Davis J., Henry K. Acetylcholine receptor antibody synthesis by thymic lymphocytes: correlation with thymic histology.-Neurology 1981;31:935-43.

130. Schluep M., Willcox N., Vincent A., Dhoot G.K., Newsom-Davis J. Acetylcholine receptors in human thymic myoid cells in situ: an immunohistological study. -Ann. Neurol., 1987;22:212-22.

131. Shibuya N., Sato Т., Osame M., Talvegami Т., Doi S., Kawanami S. Immu-noadsorption therapy for myasthenia gravis. //J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1994; 57:578-81.

132. Shiono H., Fujii Y., Okumura M., Takeuchi Y., Inoue M., Matsuda H. Failure to down-regulate Bcl-2 protein in thymic germinal center В cells in myasthenia gravis. Eur J. Immunol., 1997;27:805-9.

133. Skeie G.O., Lunde P.K., Sejersted O.M. et. al. Myasthenia gravis sera containing antiryanodine receptor antibodies inhibibinding of 3H.-ryanodine to sarcoplasmic reticulum // Muscle and Nerve. — 1998. — Vol. 21, N 3. — P. 329-335.

134. Somnier F.E. Clinical implementation of antiacetylcholine receptor antibodies // J. Neurol. Neurosurg. Psiychiat.- 1993.- Vol.56. p.496 - 504.

135. Soweidan S.A., Delacas M.S. Treatment of autoimmune neuromuscular diseases with high-dose immunoglobulin //Pediatr. Res. 1993. - Vol.33 - p. 995 - 1000.

136. Stump W.J., Adornato B.T., Engel W.K. et al. Thymectomy in myasthenia gravis (MG). -Neurology, 1978, 28. -p.372.

137. Suto Y., Araga S., Sakuma K. Myasthenia gravis with thymus hyperplasia and pure red cell aplasia. //J. Neurol. Sciences.-2004.-V.224.-p93-95.

138. Takamori M. Immunology of ryanodine receptor and FK506 in myasthenia gravis. Curr. Top Pept. Protein Res., 2003;5:187-99.

139. Vicira M.L., Cailatt-Zucman S., Gajdos P. et al. Identification by genomic typing of non DR3 HLA class H genes associate with myasthenia gravis//J. Neuro-immunol. — 1993. —Vol. 47.- P. 115-122.

140. Vincent A., Palace J., Hilton-Jones D. Myasthenia gravis. Lancet 2001; 357:2122-8.

141. Vincent A. Unveiling the pathogenesis of myasthenia gravis. Nat. Rev. 2002; 2:797-804.

142. Vincent A., Bowen J., Newsom-Davis J., McConville J. Seronegative generalised myasthenia gravis: clinical features, antibodies, and their targets. Lancet Neurol. 2003;2:99-106.

143. Walker M.B. Treatment of myasthenia gravis with physostigmine.- Lancet, 1934, N.Y. -p. 1200-1201.

144. Weiner H.L. Induction of oral tolerance to the acetylcholine receptor for treatment of myasthenia gravis //J. Clin. Invest., 1999,104(12): 1667-8.