Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клинико-иммунологическая эффективность применения тимогена в комплексной терапии псевдотурберкулеза у военнослужащих

э? и г 3 I

ВОЕННО-МЕДИЦИНСКАЯ ОРДЕНА ЛЕНИНА КРАСНОЗНАМЕННАЯ АКАДЕМИЯ ИМЕНИ С. М. КИРОВА

На правах рукописи

плотников

Константин Петрович

КЛИНИКО-ИМЛ1УНОЛОГИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ТИМОГЕНА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ПСЕВДОТУБЕРКУЛЕЗА У ВОЕННОСЛУЖАЩИХ

И.00.10 — инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ - 1992

Работа выполнена в Военно-медицинской ордена Ленина Краснознаменной академии имени С. М. Кирова.

Научный руководите.! ь: доктор медицинских наук профессор К. С. Иванов.

О ф и ц й а л "ь н ы е оппоненты:

академик Российской АМН, доктор медицинских наук профессор Е. П. Шувалова;

доктор медицинских наук профессор А. Ф. Подлевскнн.

Ведущая организация — Государственный институт для" усовершенствования врачей (г. Санкт-Петербург).

Защита диссертации состоится 1992 года

в часов на заседании специализированного совета Д 105.03.05 при

Военно-медицинской академии имени С. М. Кирова (194175, Санкт-Петербург, ул. Лебедева, 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке академии. ■ •

Автореферат разослан О У '992 года.

Ученый секретарь специализированного совета доктор медицинских наук профессор - Ю. И. Ляшёнка ".

РОССИЙСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ \ 0ШЛ БИБЛИОТЕКА [ ДЯССДртай«^ .

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы псевдотуберкулеза определяется повсеместным распространением данной инфекции, высоким уроннем 8аболеваемости, значительной частотой формирования затяжных, осложненных, рецидивирующих форм, нерешенностью вопросов комплексной патогенетической терапии (Сомов Г. П. с соавт., 1985, 1990; Шувалова Е.П., 1985; Покровский В. И., Юцекко Г. а 19S6; Robbins-Browne R,M., 1979; Knapp V., Veber A., 1982; Fukashima H. étal. ,1988).

Несмотря на интенсивное изучение проблемы псевдотуберкулеsa до сих пор одним ив наиболее нерешенных вопросов остается разработка рациональных схем комплексного лечения этого заболевания. По литературным данным частота рецидивов• при ' псевдотуберкулеве колеблется от 10,8%. до ББ% (Залмовер И.й, 1969; Антонов ЕС., 1985; Сомов Г. Е с соавт., 1990). Применение различных антибиотиков не решило вадачи предупреждения рецидивов и обострений (Сазанов НС., 1984; Soriano F. et al. , 1988). Причиной ацикличных вариантов течения псевдотуберкулеза, по мнению ряда авторов, являются нарушения возникающие в функционировании систем иммунитета и неспецифической резистентности (Щувалова Е.П., 1988; Сомов Г.П., 1990; Knapp V., Veber А., 1982). Эти факты диктуют необходимость поиска новых, более эффективных терапевтических методов, основанных на влиянии на иммунитет и неспецифическую резистентность, способных,в более быстрые сроки купировать острые проявления псевдотуберкулезной инфекции и сократить сроки стационарного лечения и временной нетрудоспособности. Однако методы иммунокорригируадей терапии псевдотуберкулеэа остаются слабо разработанными. •

В последние годы активно исследуются . новые современные методы терапии, основанные на воздействии, на дефектные 'звенья иммунитета и неспецифической резистентности организма возникающие при различных патологических (в том числе инфекционного генеза)

состояниях. Основу современной иммуномодулирувдей терапии состоьляют иммунорегуляторные пептиды, среди которых еначительное место"ванимают пептиды тимуса (Хавинсон EX., Норовов В.Г., 1981; Хавинсон В.Х, 1987s Mpnter J.С. et al., 1988). Среди синтетических пептидов тимуса предпочтение отдается наиболее ' коротким (Чипенс Г.И., 19S0; Birr С., 1994). Именно этому требованию отвечает дипептид тимоген, выделенный иэ тииалина (Яковлев Г. М. с соавт., 1988). В литературе отсутствуют публикации о практическом исподьвовании тимогена в комплексной терапии больных псевдотуберкулевом.

Все изложенное предопределило цель и вадачи настоящей работы.

Цель работы ваключалась в установлении принципиальной целесообразности и определения конкретных показаний к применению иммуномодулятора тимогена в комплексной терапии псевдотуберкулева у военнослужащих молодого возраста.

Вадачи исследования.

1. Изучить динамику состояния клеточного, гуморального иммунитета, факторов неспецифической ревистентности, гипофив-тиреоидной системы при псевдотуберкулеве на разных стадиях течения еаболевания у лиц молодого вовраста и сформулировать на этом основании показания к испольвованию иммуномодулирувдей терапии.

2. Определить характер и оценить роль взаимодействия иммунной и гипофиа-тиреоидной систем в патогенеэе псевдотуберкулева

3. Выявить влияние иммуномодулирующей терапий тимогеном на состояние клеточного, гуморального иммунитета, неспедифической ревистентности,.гипофиз-тиреоидной системы и динамику клинических проявлений у больных псевдотуберкулевом. ;

Основные положения, выносимые на вашиту.

1.В период равгара псевдотуберкулева у лиц молодого воараота выявляются вторичный иммунодефицит, характеризующийся снижением

показателей клеточного, гуморального иммунитета, факторов неспе цифической резистентности, и дисбаланс показателей гипофиз-тиреоидной системы, заключавшийся в нарушении синтеза трийодтиронина, тироксина и тиреотропного гормона. Нарушения в функционировании иммунной и гипофиз-тиреоидной систем взаимообусловлены и взаимосвязаны. Глубина этих изменений при псевдотуберкулезе пряно коррелирует с тяжестью заболевания и является прогностическим критерием развития ациклического (с обострениями или рецидивами) течения заболевания. (выводы 1, 2, 3).

2. Комплексное лечение больных псевдотуберкулезом с использованием' тимогейа способствует восстановлению у них нарушенных показателей иммунитета, неспецифической реэистентности и гипо-фиэ-тиреоидной системы, что обусловливает, благоприятное клиническое течений болезни. Наиболее выраженный положительный эф^кт наблюдается при' среднетякелом течении псевдотуберкулеза: достоверно сокращаются средние сроки лечения, снижается число обострений' й' рецидивов, (выводы 4,Б).

Научная ноййзна.

1. Впервые проведено комплексное изучение функционального состояния клеточного, гумор&чьного иммунитета, факторов неепецифической резистентности в сочетании с Функциональными показателями гипофиэ-тиреоидной системы у . больных псевдотуберкулезом.

2. Впервые установлена взаимосвязь и однонаправленность изменений показателей иммунной и гипофиз-тиреоидной систем при псевдотуберкулезе.

3. Впервые выявлена терапевтическая эффективность тиыогена при псевдотуберкулезе, ■ которая достоверно коррелирует с иммуно-корригируюшим действием препарата.

Теоретическая и практическая значимость работы. ■>

1. Показано взаимодействие иммунной и гипофиз-тиреоидной систем в интимных механизмах патогенеза пеевдотуберку.теаа, заключаю-2 зак. 759

щееся с одной стороны в том, что дисбаланс гипофив-тиреоидной системы (особенно снижение уровня трийодгиронина) редуцирует метаболическое обеспечение иммуногенеза (снижение-пролиферации лимфоид-ных клеток) усиливая выраженность иммунодефицитного состояния при данном заболевании. Б то вреця, как уменьшение синтеза преальбумина и трансферрина (белков участвующих в транспорте тиреоидных гормонов) способствует еше большему дисбалансу трийодгиронина, тироксина, а следовательно и тиреотропного гормона.

2. Обоснована целесообразность включения иммуномодулирухшх средств в комплекс терапевтических мер при лечении псевдотуберку-лева у лиц молодого возраста,

3. Установлено выраженное положительное лечебное действие ти-могена при внутримышечном введении по 100 мкг в течение.Б дней больным среднетяжелым и легким течением псевдотуберкулеза путем корригирующего влияния на отдельные факторы иммунитета, .неспецифической резистентности и гипофнз-тиреоидной системы.

Апробация работ,

Рееультаты исследований дололены на научных конференциях: "Актуальные вопросы совершенствования диагностики и лечения" (Ленинград, 1989)¡ "Актуальные проблемы химиотерапии бактериальных инфекций" (Москва, 1991); * республиканской научнопрактической конференции инфекционистов Казахстана (Алма-Ата, 1991); "Профилактическая медицина Состояние и перспективы" (Ленинград, 1991); "Применение современных лекарственных препаратов и медицинской техники на крупных промышленных предприятиях" (Ленинград-Тольятти, 1991); на васедании Ленинградского отделения Всееошного научного общества инфекционистов (1909).

Реализация работы.

Материалы настоящей работы нашли практическое применение при обследовании и лечении больных псевдотуберкуле&ом в клинике инфекционных болезней ВМедА им. С. М. Кирова, 442 окружном

- б -

клиническом военном госпитале им. Э. П. Соловьева и используются в учебном процессе на кафедре инфекционных болевней ВМедА им. С. М. Кирова.

По теме диссертации разработано и внедрено 2 рационализаторских предложения. Материалы диссертационного исследования вошли в научно-техническую документацию по клиническому испытанию на лекарственный препарат тимоген, представленную в Фармакологи. ческий комитет МЗ СССР. После клинического испытания тимоген разрешен к медицинскому применению (приказ министра здравоохранения СССР N250 от 19.06.1990.).

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 146 страницах машинописи, иллюстрирована 20 рисунками и 62 таблицами, снабжена указателем использованной литературы, включающим 141 отечественный и 79 варубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. В процессе работы был ' обследован 221 больной псевдотуберкулезом и 40 практически здоровых лиц мужского пола в возрасте 18-29 лет. Все больные до начала болезни находились в одинаковых условиях труда, быта и питания. В первую группу больных (139 чел.) вошли лица, поступавшие на стационарное лечение в феврале-мае 1988 года из нескольких воинских частей и высших военных учебных заведений расположенных на территории. Санкт-Петербурга и его пригородов. Данную вспышку отнесли к разряду распространенных (по Г, П. Сомову с соавт., 1990). Вторую группу больных (82 чел.) составили лица, поступившие практически одномоментно в ноябре 1991 года из одной воинской части, расположенной в Кронштадте. Данную Еспынку характеризовали как локальную (по Г. П. Сомову с .соавт. , 1990).

Диагноз псевдотуберкулеза был верифицирован бактериологи-

■ 2А

чески (1 група - 17,3%, 2 группа - 22,0%), серологически в ?НГА о комплексным псевдотуберкулевным диагност^кумом (1 группа - 74,1%, 2 группа - 91,52). В остальных случаях диагноэ псевдотуберкулева поставлен на основании клинико-эпидемиологических данных.

Во всех случаях выделенный возбудитель относился к 1 сероло-, гическому варианту У. рзеисЫ.(1Ьегси1оз1з. Однако, если у рерсиний-выделенных от больных 1 группы наблюдалась диссоциация в пробах на. вирулентность (аутоагглюти^ация на среде Кларка при £8°С и 37вС; рост на Са2+-дефицитной среде при € - 28* С и 37* С; кера-то-конъюктивальная пробег и др.), то иерсинии, выделенное от больных 2 группы были идентичны по указанным свойствам. Данный заставил предположить о возможности инфицирования различны^ штаммами возбудителя в первом случае и одним штаммом во втором.

Проведено сравнительное изучение: сроков госпитализации; совпадения днагно'зов направления с основным; распределения эабо-левших по сроку службы в Вооруженных Силах; клинической манифестации псевдотуберкулеза пр)( этих различны^ всццшках.

Среди больных 1 группы были случаи (10,8%) поздней госпитализации (на 7-ой и более день болезни), в то время как во ? группе все больные были госпитализированы в более ранние сроки, что, по-видимому, мозкно связать с трудностью диагностики псевдотуберкулева при постепенном, растянутом во времени нарастании заболеваемости.

Изучая соответствие диагнозов направления и приемного отделения госпиталя на указанных вспышках отмечено практически полное совпадение диагноаор у больных 2 группы и расхождение диагновов у больных 1 группы в знадаельном .проценте случаев (25,9%), что такж> свидетельствует о трудностях в диагностике заболевания, возникающих перед войсковыми врачами при распространенных вопыш-ках псевдотуберкулева.

Анализируя взаимосвязь заболеваемости псевдо%беркулевом и сроков службы в Вооруженных Силах, отмечен тот факт, что, в

основном, болеют военнослужащие первого полугода службы. Причем, указанная закономерность регистрируется в обеих группах больных, что можно объяснить двумя основными причинами. Во-первых, снижением общей резистентности организма молодого военнослужащего под воздействием эколого-профессионального стресса; во-вторых, тем, что именно эта категория военнослужащих наиболее интенсивно контактирует с источниками (резервуарами) возбудителя (козработы, разделка овощей на пищеблоке, и т. д.).

Для клинической манифестации во время обеих вспышек характерно то, что регистрировались, в основном, смешанные формы псевдотуберкулеза, реке - мономанифестные клинические формы с одним выраженным синдромом. Однако, если среди смешанных клинических форм у больных 1 группы наблюдали широкие синдромальные сочетания (экзантемно-желтушные, экзантемно-абдоминальные, зкзантемно-арт-ралгические, абдоминально-артралгические, желтушно-абдоминальные и др.), то во 2 группе 80,смешанных форм составили экзантем-но-артралгические.

Дм более полного представления о клинической картине заболевания нами проведено определение частоты регистрации основных, характерных для псевдотуберкулеза, клинических синдромом среди обследованных. У больных 1 группы чаще всего наблюдали экэантем-ный синдром, реже желтушный, артралгический и абдоминальный. У больных 2 группы одинаково часто регистрировали артралгический и эгаантемный синдромы (что соответствует значительному количеству экзантемно-артралгических форм в данной группе), реке абдоминальный и желтушный. Частота регистрации экзантемного, артралгическо-го и абдоминального синдромов у больных легким и среднетяжелым течением в обеих группах была примерно одинаковой. Однако желтушный синдром наблюдали достоверно чаще при среднетяжелом течении псевдотуберкулеэа во время обеих вспышек. Таким образом, наличие у больного желтуиного синдрома, по нашему мнению, является признаком более тяжелого течения псевдотуберкулеза.

3 зак. 759

В основном, нами регистрировались среднетяжелые случаи заболевания (1 группа - 99 больных / 71,2%; 2группа - 55 больных / С?, IX)', в остальных случаях наблюдали легкое течение заболевания (1группа - 40 больных / 28,87,; 2группа - 27 больных / 32,9Х), что соответствует литературным данным о преобладании у лиц молодого возраста среднетяжелого течения псевдогуберкулеза. Однако, более вероятным, по нашему мнению, является тот 4>акт, что значительная часть больных с легким течением псевдотуберкулеза не госпитализируется или проходит под другими диагнозами.

Таким образом, в течении распространенной и локальной вспышек псевдотуберкулева среди военнослушщих молодого возраста есть много общего. Б обоих случаях; чаще болеют военнослужащие первого полугода службы; чаще регистрируются среднетякелые случаи заболевания (среди госпитализированных); большинство больных поступает на первой неделе ' болезни; прослеживается прямая коррелятивная связь между сроком госпитализации и тяжестью заболевания; при среднетяжелом течении чаще наблюдаются желтушные формы псевдотуберкулеза, Однако, при локальных вспышках в однородных воинских коллективах правомерно ожидать однотипность клинической манифестации псевдотуберкулева. Исходя из общебиологических и философских подходов к причинности в инфектологии, * трактующих инфекционное заболевание как взаимодействие микро- и макрооргани§-ма, следует предположить,что взаимодействие одного штамма возбудителя со сходным по возрасту, полу, преморбидному фону, условиям труда и быта кругом лиц приведет, по нашему мнению, к возникновению у значительного числа больных однотипной клинической картины,

С целью изучения иммунного статуса, неспецифической резистентности, гипофиз-тиреоидной системы и влияния иммуно-корригирующей терапии на течение заболевания при псевдотуберкулезе все больные 1 группы (139 чел.) методом случайной выборки были разделены на две группы.

Контрольную группу (КГ) составили 67 больных получавших

только комплексную базисную терапию: режим; диета N5 - при желтушных и смешанных Формах, N2 - при абдоминальных; левомицетин в таблетках 2г/сут в течение 10-12 сут., в случаях резистентности к левомицетину, при возникновении рецидивов - ампициллин в суточной дозе 6г или гентамицин в суточной дозе 160-240 мг; поливитамины "Гексавит", "Декамевит" по 1 драте 3 раза в день; по показаниям назначалась инфузионно-деэинтоксикашганная терапия растворами глюкозы и 0,9% N301.

Основную группу (ОГ) составили 72 больных, которые наряду с комплексной базисной терапией дополнительно получали тимоген по 100 мкг внутримышечно 1 раз в сутки в течение 5 дней.

Иммунокорригирующая терапия проводилась после взятия крови для общеклинического, биохимического, иммунологического и эндокринологического исследований.

Сравниваемые группы были сопоставимы не только по количественному составу, но и по рялу основных клинико-лабораторных признаков (срокам госпитализации, срокам службы в Вооруженных Силах, степени тяжести заболевания, частоте различных форм клинического течения и др.).

Всем больным при поступлении и в динамике проводилось обследование, включающее общеклинические анализы крови и мочи, биохимические анализы крови, серологические исследования парных сывороток крови в РИГА с псевдотуберкулезным антигеном,. бактериологическое исследование кала, количественное определен»? билирубина сыворотки крови методом ^гк)газз1к-С1е£Ьогп, определение активности АлАТ и АсАТ по методу Реи1тзп-Ггапке1. .

Кроме общепринятых исследований проводилось изучение следующих показателей иммунитета и неспецифической резистентности организма: . определение количества Т-лимфоцитов методом спонтанного розеткообразования с эритроцитами барана по М^опсЫ Н а1. (1972); Т-хелперов и Т-супрессоров по В. гЪаЪаЬ, Н. ]оз1па (1982); "активных" Т-лимФоцитов по (?. N. Келтет еЬ' а1.(1976). . Проводилось 3+

изучение функционального состояния клеточного звена иммунитета в реакции торможения миграции лейкоцитов с Кон А по методике Бен-диксен Дж. с соавт. ,1980 в модификации к Г. Морозова и В. X Ха-винсона (1960). Определяли количество В-лимфоцитов методом розет-кообразования по методике С, В i anco et al. (1970). Количественное определение иммуноглобулинов•классов M,G,A в сыворотке крови проводили общепринятым методом простой радиальной иммунодиффузии по G. Mancini et al.(1966), Уровнь циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови определялся по методу предложенному Ю. А. Гриневичем и А. Н. Алферовым (1981). Исследование лизосомаль-но-катионного теста (ЛКТ) проводили по Пигаревскому Е Е, и соавт. (1981). Содержание СЗ-компонгнта комплемента, преальбумина, •трансферрина, церулоплазмина, альфа-1-антитрипсина, альфа-2-мак-роглобулина, ачьфа-1-орозомукоида в сыворотке крови определяли методом радиальной иммунодиффузии в геле с помощью моноспецифических сывороток ("Sevac", ЧССР) к этому веществу по методу Mancini G. et al. ,. 1966.

Для количественного определения гормонов (тиреотропного, тироксина, трийодтиронина) в сыворотке крови использовали радиоиммунологический метод (Габуния Р. И. и соавт. ,1979; Зубовский ЕА., (Гренкель В. Е., 1983). В ходе исследования использованы наборы франко-бельгйско-итальянской фирмы "Sea-Ire-Sorin". Для подсчета радиоактивности проб использовали трехканальный колодезный гамма-счетчик "Trakor-Analitik-1290" фирмы "Delta-medical".

Перечисленные показатели иммунного статуса, неспецифической резистентности и гипофиз-гиреоидной системы исследовались в динамике заболевания дважды. Первое исследование выполнялось в первые 1-2 дня пребывания больного в стационаре, второе в периоде ранней реконвалесценции, в среднем на 8-10 день лечения.

Учет полученных результатов клинических и лабораторных исследований проводился с использованием блок-кар^и создания баз данных (программа ЫИКРО-РО-2). Статистическая обработка цифровых

данных осуществлялась методом вариационной статистики, с использованием критерия Стьюдента при количестве наблюдений более 30. В случае малых выборок использовались непараметрические статистические критерии. Расчеты производились в использованием программы STATGRAF (Statistical Graphics System), версия 2.1. Определение уровней значимости (Р) проверяемых по методу Фишера

гипотез проводилось по "Таблицам достоверных различий между

■

группами наблюдений по качествэннм показателям.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ-ИССЛЕДОВАНИЙ Для Т-системы -иммунитета в период разгара еаболевания характерно снижение как количественных, так и функциональных показателей по сравнению со здоровыми лицами. При легком течении еаболевания эти изменения незначительны, лишь отдельные показатели (Т-общие - 0,72+0,09х10/л; Т-хелперы -0,51±0,04х10/л; Тх/Тс -1,60+0,05) достоверно ниже нормы (соответственно 1,1510,04x10/л, р<0,001; 0,6б+0,03х10/л, р<0,01; 1,83+0,04,.. р<0,01). Цри среднетяжелом течении сниженными оказались практически все тесты Т-клеточного^ иммунитета (общее количество лимфоцитов -1,64+0,13x10/л;вТ-общих - 0,63+0,08x10/л; Т-"активных" лимфоцитов - О,51+0,06x1О/л; Т-хелперов - 0,49+0,04х10/л; хелперно-суп-

рессорного коэффициента - 1,35+0,06) по сравнению с аналогичными

9

показателями у здоровых лиц (соответственно 1,98±0,07х10/л, р<0,05; 1,16+0,04x10/л, р< 0,001; 0,68+0,04х10/л, р<0,05; 0,66+0,03х10/л, р<0,01; 1,83+р,04, р<0,001). Достоверно (р<0,01) выше нормы (56,3+1,9) был и показатель РТМЛ с КОН А (72,4+5,1), свидетельствующий . о снижении функциональной способности Т-лимфоцитов. Содержание Т-супрессоров при легком и среднетяжелом течении заболевания- существенно не отличалось от средней нормы, но нами отмечено достоверное (р<9,05) нарастание данного пула Т-кле-ток у больных со среднегяжелым течением ' .псевдотуберкулеза (0,40+0,02x10/л), по сравнению с легкими формами

а

(0,52+0,03x10/л).

Состояние гуморального иммунитета в разгар псевдотуберкулеза определялось, прежде всего, снижением общего количества В-лимфо-

9

цитов (средняя норма - 0,24+0,03x1О/л; легкое течение

9 9

0,11+0,02х10/л, р<0,01; среднетяжелое - 0,10+0,03х10/л, р<0,001), иммуноглобулинов 6 (средняя норма - 14,9+0,6 г/л; легкое течение - 12,1+0,8 г/л, р<0,Об; среднетяжелое - 11,9+0,9 г/л, р<0,01), повышением уровня иммуноглобулинов М (здоровые лица 0,89+0,09 г/л; легкое течение - 1,14+0,24 г/л, р<0,05; средне. тяжелое - 1,13+0'; 16 г/л, р<0,05) и циркулирующих иммунных комплексов, что выразилось в снижении коэффициента пропускания (здоровые лица - 87,5+0,9 усл. ед.; легкое течение - 84,6+0,6 усл. ед., р<0,05; среднетяжелое - 82,4+0,8 усл. ед., р<0,001). Сдедует также отметить, что в разгар заболевания не отмечено достоверных отличий от нормы синтеза иммуноглобулина А.

Ивменения в системе неспецифической резистентности в период разгара псевдотуберкулеаа характеризовались снижением таких показателей, как преальбумин (здоровые лица - 0,31+0,01 г/л; легкое течение - 0,2110,02 г/л, р<0,001; среднетяжелое - 0,14+0,01 г/л, р<0,001), транеферрин (эдоровые лица - 3,65+0,04 г/л; легкое течение - 3,12+0,13 г/л, р<0,001; среднетяжелое течение - 2,76+0,11 г/л, р<0,001), средний . цитохимический коэффициент (лизосомаль-но-катионный тест) - (вдоровые лица - 1,64+0,02 ед.; легкое течение - 1,39+0,02 ед. , р<0,001; среднетяжелое - 1,26+0,03 ед. , р<0,001) и нарастанием концентрации такого белка острой фазы, как альфа-1-антитрипсин (эдоровые лица - 3,38+0,06 г/л; легкое течение - 4,11+0,12 г/л, р<0,001; среднетяжелое - 4,62+0,08 г/л, р<0,001). Ее определено достоверных изменений таких показателей как Сз-комплемент, цурулоплазмин, альфа-2-макроглобулин, аль-фа-1-ороэомукоид, хотя и отмечена тенденция к нарастанию синтеза последнего протеина при среднетяжелоы течении заболевания, что свидетельствует о супрессировании клеточных и гуморальных феноме-

нов иммунитета при данном течении псевдотуберкулеза. Также важно отметить тот факт, что при среднетяжелом течении заболевания глубина изменений следующих показателей неспецифической резистентности была достоверно выраженней чем при легком течении: преаль-бумин (р<0,01), трансферрин (р<0,05), альфа-1-антитрипсин (р<0,001), средний цитохимический коэффициент (р<0,01).

Состояние гипофиз-тиреоидной системы в период разгара заболевания характеризуется снижением содержания в крови трийодтиро-нина (здоровые лица - 1,66+0,04"-,"нмоль/л; легкое течение -1,37+0,05 нмоль/л, р<0,001; среднетяжелое течение - 1,20+0,05 нмоль/л, р<0,001) *и повышением тироксина (здоровые лица .121,0+1,9 нмоль/л; легкое течение - 128,3+1,6 нмоль/л,' р<0,01; среднетяжелое течение - 139,9+1,8 нмоль/л, р<0,001) и тиреотроп-ного гормона (вдоровые лица - 1,91+0,11 МЕ/л; легкое течение -2,37+0,09 МЕ/л, р<0,01; среднетяжелое течение - 2,54+0,11 МЕ/л, р<0,001). Соответственно снижается и значение коэффициента Т3х100/Т4.(вдоровые лица - 1,43+0,07 ед,; легкое течение 1,05+0,05 ед., р<0,001; среднетяжелое течение - 0,89+0,04 ед., р<0,001). Векторность изменений одинакова для легкого и среднетя-желого течения заболевания, кроме тоГо глубина этих изменений для следующих показателей гипофиз-тиреоидной системы более выражена при среднетяжелом течении инфекции: трийодтиронин/(р<0,05), тироксин (р<0,001), коэффициент Т3х100/Т4 (р<0,05).

Патофивиологическая трактовка представленных выше изменений не может быть одновначной. Некоторые из них следует рассматривать как признаки дефицита иммунной системы (показатели Т-клеточного иммунитета,•В-лимфоциты, 1$(3), системы неспецифич?ской резистентности (преальбумин, трансферрин,■ лизосомально-катионный тест, альфа-1-орозомукоид), общей резистентности организма ( трийодти-ронин, коэффициент ТЗх100/Т4Х Другие - как ввщчные, компенсаторные феномены (1дМ, альфа-1-антитрипсин, тироксин, тиреотропный гормон).

» При среднетяжелом псевдотуберкулезе практически по всем изученным тестам нами наблюдались более выраженные изменения. Однако, такие показатели как Т-хелперы, хелперно-супрессрный коэффициент, &-лимфоциты, преальбумин, трансферрин, ЛКТ, альфа-1-антитрипсин, трийодтиронин, тироксин, Т3х100/Т4-коэффициент, ГТГ достоверно, хотя и незначительно, изменялись уже при легком течении псевдотуберкулеза.

Таким образом, разгар псе&дотуберкулезной инфекции, особенно среднетяжелое течение заболевания сопровождается снижением резистентности организма, проявляющимся возникновением недостаточности клеточного (в основном) и гуморального иммунитета, 'факторов неспецифической резистентности, а также дисбалансом гипофиз -ти-реоидной системы (по типу гипотиреоза), что также может рассматриваться как признак снижения неспецифической реактивности организма. Полученные данные послужили'основанием для использования иммуномодулятора тимогена в комплексной терапии больных поевдоту-беркулееом.

Применение тимогена в комплексной терапии псевдотуберкулеза позволило достигнуть более выраженного клинико-лабораторного эффекта, в основном, при среднетяжелом течении заболевания. При легком течении псевдотуберкулеза у больных, получавших тимоген, достоверно быстрее купировались лишь общая слабость (ОГ - 5,6+0,6 дн., КГ - 7,3+0,4 дн., р<0,05) и артралгии (ОГ - 5,0+0,6 дн., КГ - 7,6+0,9 дн., р<0,05). При среднетяжелом течении заболевания в ОГ достоверно быстрее сокращалась длительность регистрации следующих клинических и лабораторных признаков: общей слабости (ОГ -6,3+1,0 дн., КГ - 10,4+0,6 дн., р<0,01), головной боли (ОГ -Б,.0+0,6 дн., КГ - 7,9+0,6 дк., р< 0,01), гипертермии (ОГ -6,1±0,5 дн., КГ - 8,9+0,7 дн,, р<0,01) , сыпи (ОГ - 5,4±0,5 дн., КГ -8,9+0,6 дн., р<0,01), болей в гавоте (ОГ - 6,6+0,8 дн., КГ-9,2+0,4 дн., р<0,05), урчания в илеоцекальной области (ОГ -6,0+0.5 дн., КГ - 8,9+0,7 дн., р<0,05), желтуиности кожи (ОГ -

6,3+0,6 Л»., КГ - 9,6+0,7 дн., р<0,01), истеричности склер (ОГ -7,2+0,8 дн., КГ - 10,4+0,6 дн., р<0,01), гепатомегалии (ОГ -8,7+0,8 ди., КГ - 11,1+0,4 дн., р<0,06), артралгий (ОГ - 6,2+0,6 дн., {СГ - 11,1+1,3 дн., р<0,01), гипертрансфераземии (к 10-12 дню лечение р ОГ АлАТ выше 1,5 ммоль/чхд сохранялась у 1 больного / Б, 9% лиц с наличием иелтудаого синдрома, в ОГ - у 4 больных / 23,Б1). У больных со среднетяжелым течением псевдотуберкулева, получавшим тимоген, достоверно короче была средняя длительность лечения (ОГ - 14,0+0,3 дн., КГ - 17,7+0,3 дн., р<0,01). И, наконец, ишунокоррнгируюсщ терапия позволила еначительно сократить частоту формирования обострений (ОГ - 4,ОХ, КГ - 12,2%) и рецидивов (ОГ - 2,0%, КГ - 8,2%) при среднетяжелом течении заболевания.

Рассматривая динамику показателей Т-системы иммунитета, следует отметить, что при традиционных методах терапии псевдотуберкулеза к моменту клинической реконвалесценции не происходит окончательной нормализации ряда показателей. При легком течении заболевания остается достоверно низким число Т-лимфоцитов

(О,80+0,09x10/л),- при среднетяжелом течении достоверно ниже нор-

9

мальных значений количество Т-лимфоцитов (0,75+0,12хЮ/л), Т-хел-перов (0,55+0,04x10/л), хеллерно-супрессорный коэффициент (1,42+0,04). Включение в комплексную терапию больных псевдотубер-кулевом тимогена позволило нормализовать дисбаланс данных показателей к моменту выписки из стационара, причем положительное реконструктивное влияние иммуномодулятора было более демонстратив-рым при среднетяжелом течении заболевания.

Анализ показателей гуморального иммунитета в динамике болезни продемонстрировал, что при использовании традиционной терапии у больных псевдотуберкулевом к периоду клинической реконвалесценции не происходит нормализации значений некоторых тестов. При легком течении заболевания »низким .остается число В-лимфоцитов

9

(0,13+0,02х10/л), при среднетяжелом течении достоверно ниже нор-

9

мальных значений количество В-лимфоцитов (0,09+0,02х10/л) и повы-

шен® содержание циркулирующих иммунных комплексов (83,7+0,07%). Включение в комплексную терапию тимогена оказало незначительный положительный эффект на нормализацию данных показателей к моменту выписки. .Однако, даже при использовании иммуномодулирующей терапии в ОГ как при легком, так и при среднетяжелом течении заболевания не удалось окончательно восстановить синтез В-лимфоцитов.

Отдельные показатели неспецифической резистентности у больных, не получавших иммуномодулируюшую терапию, к периоду клинического выздоровления также не восстанавливаются. При легком течении заболевания остается , сниженным синтев трансферрина (•3,39+0,12 г/л) и функциональная активность нейтрофильных' грану-лоцитов (ОВД) - 1,45+0,03 ед. При среднетяжелом течении достоверно ниже нормальных значений регистрируются синтез преальбумина (0,24±0,03 г/л), трансферрина (3,10+0,09 г/л) и функциональная активность нейтрофильных гранулоцитов (СЦК) - 1,38+0,02 ед.; выражено было и супрессирующее влияние высокого уровня альфа-1-оро-зомукоида (1,07+0,02 г/л). Включение в комплексную терапию больных псевдотуберкулезом тимогена позволило нормализовать дисбаланс данных показателей к моменту выписки из стационара, причем положительное реконструктивное влияние иммуномодулятора было более демонстративным при среднетяжелом течении заболевания.

Обобщая данные, касающиеся динамики показателей гипофизтире-оидной системы следует отметить, что при традиционных методах терапии псевдотуберкулеза к моменту клинической реконвалесценции лишь при среднетяжелом течении заболевания не происходит окончательной нормализации таких показателей как трийодтиронин ТЗ (1,44+0,04 нмоль/л)., тиреотропный гормон (2,-20+0,09 МЕ/л), коэффициент Т3х100/Т4 (1,16+0,05 ед.).' При легком течении исходно незначительно выраженный дисбаланс гипофиз-тиреоидных гормонов компенсируется к моменту выписки и на фоне базисной терапии. Применение -тимогена оказало более выраженный нормализующий эффект на дисбаланс данной системы у больных со среднетяжелым течением за-

болевания, что позволило полностью, в отличие от КГ, восстановить синтез указанных гормонов при среднетяжелом псевдотуберкулезе.

ВЫВОДЫ

1. Период разгара псевдотуберкулеза у лиц молодого возраста характеризуется нарушениями в функционировании иымуннной (клеточное и гуморальное ввено, неспецифическая резистентность) и гипо-физ-тиреоидной систем. Наибольшему угнетению подвергается клеточное звено иммунитета и некоторые факторы неспецифической резистентности, причем глубина этих изменений коррелирует о тяжестью состояния Зольного и характером течения болезни (хелпер-но-супрессорный коз<$ициент: легкое течение - 1,60+0,05, средне-тяжелое - 1,35+0,06, р<0,01; РТМЛ о НонА: легкое - Б4,Б+4,1%, среднетяжелое - 72,4+5,IX, р<0,01; преальбумин: легкое 0,21+0,02 г/л, среднетяжелое - 0,14+0,01 г/л, р<0,01; трансфер-рин: легкое - 3,12+0,13 г/л, среднетяжелое - 2,76+0,11 г/л, р<0,05). .

2. Патофизиологичнокая трактовка нарушений иммунной и гипо-фив-тиреоидной систем не может быть однозначной.' Некоторые из . них, по-видимому, следует рассматривать как .признаки иммунодефицита (показатели Т-клеточного иммунитета, В-лимфоциты, иммуноглобулины 0,. преальбумин, трансферрин, альфа-1-орозомуиоид, лизосо-мально-катионный тест) и эндокринной недостаточности (трийодтиро-нин, коффициент Т3х100/Т4). Другие - как защитные, компенсаторные феномены (иммуноглобулины М, альфа-1-антитрипоин, тироксин, тире- . отропный гормон).

3. Дисбаланс гипофиз-тиреоидной системы (особенно снижение уровня трийодтиронина) редуцирует метаболическое обеспечение иммуногенеза (снижение пролиферации лимфоидных клеток), усиливая выраженность иммунодефицитного состояния при данном заболевании. В то же время, снижение синтеза преальбумина и трансферрина как белков участвующих в транспорте гиреоидных гормонов способствует

еше'большему дисбалансу трийодтиронина, Тироксина И тиреотропного гормона.

4. Иммуномодулиругацее действие тимогена при легком течений псевдотуберкулеза у лиц молодого возраста проявляется в нормализации к моменту клинического выздоровления уровня Т-обащх лимфоцитов и трансферрина, при среднетяжелом течении заболевания - в восстановлении нормальных значений Т-общих лимфоцитов, Т-хелпё-ров, хелперно-супрессорного коэффициента, циркулирующих иммунных комплексов, преальбумина, трансферрина, альфа-1-орозомукоида, ли-восомально-катйойного теста (СЦК), трийодтиронина, ТЗх100/Т4-ко-эффицяекта, тиреотропного гормона В то время как при традиционной терапии указанные показатели к периоду реконвалесценции не достигают нормы.

Б. Применение имыуномодулягора тимогена в комплексной терапии псевдотуберкулеза способствует более благоприятному течению заболевания как у больных легкой' степени тяжести, у которых заболевание протекает в артралгйчесКой'и'смешанной (с наличием'артралги-ческого синдрома) формах, что выражается в сокращении длительности артралгий, так и' у больных средней' степени тяжести' с различными формами клинической манифестации, что проявляется в уменьшении длительности головной боли, гипертермии, артралгий', сыпи, болей в животе, урчания в илеоцекальной области, желтухи, гепагомегалии; гипертрансфераэемии. Применение тимогена при среднетяжелом псевдотуберкулеее позволяет сократить средние сроки лечения на 3,7+0,2 дня, аначиФельно уменьшить число обострений (в 3,1 раза) и рецидивов (в 4,1 раза).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для оценки выраженности иммунодефицитного состояния при псвдотуберкулеэе целесообразно определение следующего достаточно информативного комплекса показателей: Т-общих лимфоцитов, Т-хел-перов, хелперно-супрессорного коэффициента, РТМЛ с Кон А, преальбумина и трансферрина.

• - 19 -

При лечении поевдотуберкулеза у лиц молодого возраста рекомендовано включение в комплексную терапию тимогена (внутримышечно по 100 мкг ежедневно в течение 6 суток) больным о легкой степенью тяжести, у которых заболевание протекает в артралгической и смешанной (с наличием артралгического синдрома) формах и всем больным со среднетяжельм-течением'псевдотуберкулеза.

ОПИСОК РАБОТ, ОПУВШОВАНВД ПО ТЕШ ДИССЕРТАЦИИ

1.Влияние синтетического пептида тимуса (тимогена) на течение инфекционного процесса при псевдргуберкулеэе // Цитомедины. -Чита, 1988. - С. 72.'(соавт. Бойко И;Е, Хавинсон В.Х.).

2.06 экспериментальной и клинической эффективности иымуноре-гулирующих препаратов при бактериальных инфекциях // Цитомедина - Чита, 1988. - 0.82 - 83. (соавт. Иванов К.О., Бойко И,Н., Замятина Л. В.),

3. Актуальные вопросы терапии больных псевдотуберкулевом // Актуальные вопросы совершенствования диагностики и лечения/ - Л., 1989. - 0.48. (соавт. Бойко И.Я, Замятина ЛВ.).

4. Клинико-иммунологическая эффективность терапии больных псевдотуберкулевом с использованием тимогена // Материалы научно-практической конференции врачей ЛенВМВ. -.Л, 1990. - С, 116. (соавт. Бойко И.Е, Замятину Л, В.),

. 6. Динамика тиреоидных гормонов у больных о желтушным вариантом течения псевдотуберкулезной иинфекиик К Профилактическая медицина. Состояние и перспективы / Материалы научно-практической конференции. -А, 1991. - 0.208 - 209. (соавт. Иванов К.С., Ву-равлев Ю. Ф., Бацков 0.0.).

6, Оценка функционального соатоякия гипофиз-тиреоидной системы при некоторых инфекционных заболеваниях // Профилактическая медицина. Состояние и перспективы / Материалы научно-практической конференции. - Д, 1991. - С. 148 - 149. (соавт. Иванов К.С., Жданов В. П., Журавлев Ю. Ф., Бойко ЕЕ).

7. Использование тииогена в комплексной терапии псевдотубер-кулеэа // Tes. докл. Всесоюэн. конф. "Актуальные поблемы химиотерапии бактериальных инфекций". - U, 1991. - ч.З - С. 504 - Б05.

8. Иммунокоррекция в комплексном лечении бактериальных и вирусных инфекций /./ Применение современных лекарственных препаратов медицинской техники на крупных промышленных предприятиях / Материалы конференции - Ленинград-Тольятти, 1991, - С. 22 - 23. ( соавт. Иванов К 0., Дданов R П., Рыков к И., Бойко И. Е ).

9. Вторичный иммунодефицит и его коррекция при псевдотуберку-леве // Материалы Б объединенного съезда гигиенистов, эпидемиологов, микробиологов, паразитологов и инфекционистов Казахстана -Алма-Ата, 1991. - С. 31 - 33.

10. Имыуноыодулируадая терапия тимогеном при псевдотуберкуле-ве // Пептидные биорегулятры - цйтомедшш / Тевисы симпоаиума. -СПб., 1992. - С. 116 - 117. >

11. Влияние тишгене на функциойирование гипофиз-тиреоидной системы при вирусном гепатите А и псевдогуберкулеве / Тезисы симпоаиума. - СГЮ. ,1992, - а.66. (соавт. Кданов В.П. , Куравлев Ю.Ф. ).

Подпис. в печ. 12.08.92, Объем 1 1/4 п. л. Зак. 759. Бесплатно.

Типография ВмедА им. С. IL Кирова.