Автореферат и диссертация по медицине (14.00.08) на тему:Клинико-иммунобиохимическое обоснование диагностики и мониторинга закрытоугольной глаукомы

На правах рукописи

НАБИЕВ АБДУВАЛИ МИРЗАЛИЕВИЧ

КЛИНШСО - ИММУНОБИОХИМИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ДИАГНОСТИКИ И МОНИТОРИНГА ЗАКРЫТОУГОЛЬНОЙ ГЛАУКОМЫ

(14.00.08 - Глазные болезни) "

АВТОРЕФЕРАТ диссертации ва соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2007

1М1Ш;

□03064645 |

I_____;

' Работа выполнена на кафедре глазных болезней лечебного факультета ГОУ ВПО Российского Государственного медицинского университета Росздрава и во второй клинике Ташкентской медицинской Академии МЗ РУз

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Егоров Евгений Алексеевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Кочергин Сергей Александрович, ГОУ ДПО РМАПО Росздрава

доктор медицинских наук, профессор Еричев Валерий Петрович, НИИ ГБ РАМН

доктор медицинских наук, профессор Рябцева Алла Алексеевна, МОНИКИ им М Ф Владимирского

Ведущая организация: Научно-исследовательский институт Глазных болезней им Гельмгольца

Защита диссертации состоится "2" октября 2007 г в час на

заседании диссертационного совета Д 208 071.03 при ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава» по адресу 123995, г Москва, ул Баррикадная, д. 2/1.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава» по адресу 123995, г Москва, ул. Беломорская, д 19

Ученый секретарь диссертационного совета

Мосин И М

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Значительное распространение первичной глаукомы (ПГ), трудности ранней ее диагностики и серьезный прогноз, являются причинами неослабевающего интереса к этой группе заболеваний со стороны ученых и практических врачей [Рачевская А Ф, 1999, Hitchmgs RA, 1997] В настоящее время, в мире насчитывается 67 млн больных глаукомой, из них 6,7 млн в результате ее ослепли на оба глаза [Либман Е С , Чумаева ЕА, 1999, Foster PJ, Johnson GJ, 2001] Среди факторов риска развития глаукомы важное место занимают наследственность, возраст (старше 50 лет), а также этнический и социальный (качество жизни) факторы [Foster PJ, Baasanhu J, Alsbirt PH, 1996], на которые в настоящее время воздействовать сложно или невозможно, что, по-видимому, и объясняет прогрессирующий рост заболеваемости глаукомой

В Узбекистане заболеваемость ПГ среди населения старше 40 лет достигает 1,5-2,5% [Ильина Т Г , 1979, Юсупов А Ю , 1973] Открытоугольная глаукома (ОУГ) заболевания встречается в 20,1% случаях, закрытоугольная глаукома (ЗУГ) в 79,9% случаях В нашей Республике, по данным ЕВКремковой (1993), удельный вес инвалидности в связи с ПГ составляет 14,8%, обуславливая второе место в структуре всей первичной инвалидности по зрению

Снижение зрительных функций при глаукоме связано главным образом с прогрессирующими изменениями в зрительном нерве, вернее, составляющих его аксонов ганглиозных клеток и самих нейронов [Листопадова Н А, Хадикова Э В , 1997] Несмотря на то, что изучением природы ПГ занимаются уже достаточно долгое время, установить причину атрофии диска зрительного нерва (ДЗН), приводящего больного к слепоте и инвалидности, до сих пор не удалось Наряду с общепризнанными механическими и сосудистыми факторами патогенеза глаукоматозной оптической нейропатии (ГОН) значительная роль отводится метаболическим нарушениям, среди которых ведущее место занимают эксайтотоксическое повреждение третьего нейрона

сетчатки и активация свободнорадикальных процессов в сетчатке и зрительном нерве [Курышева НИ, Винецкая МИ, Еричев ВП, 1998, Бгеуег Е а а1, 1996]

Исследования И А Захаровой и С Е Стукалова (1991) выявили наличие у больных глаукомой иммунодефицита, снижение супрессивной способности, выраженный клеточный дисбаланс, увеличение числа незрелых, малодифференцированных лимфоцитов, что способствует ослаблению контроля за постоянством антигенного состава ткани и переходу аутоиммунных реакций в аутоиммунные процессы

Практически не изучена роль внутриглазной жидкости в прогрессировании заболевания Данных литературы по этому вопросу очень мало и они касаются главным образом влияния процессов перекисного окисления липидов на ткани дренажной системы глаза [Алексеев В Н, Кетлинский С А, Шаронов Б.П, 1993, Бирич ТВ и соавт, 1986, Бунин А Я , Бабажиев МА, Супрун АВ, 1985] Вместе с тем, внутриглазная жидкость является связующим звеном между тканями и структурами переднего отрезка глаза, с одной стороны, и сетчаткой и зрительным нервом, с другой [Шилкин Г.А и соавт, 1990] Также обнаружен дефицит глутатиона (небелковых 8Н -групп) - важного компонента антиокислительной системы водянистой влаги [Бунин А Я, Филина А А, Еричев ВП, 1992] Следовательно, вопрос о метаболических механизмах поражения зрительного нерва при глаукоме и участии внутриглазной жидкости в реализации этих механизмов ждет своего решения

Известно, что развитие первичной ЗУГ сопровождается образованием гониосинехий и повреждением трабекулярной сети Такие этиопатогенетические факторы, как анатомические особенности, изменения в глазу возрастного характера и неизвестный - триггерный механизм изучены большинством авторов [Нестеров АП, 1995] До сих пор неясно, почему корень радужной оболочки срастается с корнеосклеральной областью при отсутствии клинически заметных приступов глаукомы и воспалительных

явлений Неясна при этом и роль влага передней камеры, которая содержит различные субстанции, в том числе подавляющие клеточный рост [Гамм Э Г и соавт, 1978]

На теоретической базе механической и сосудистой концепции развития глаукомы наметились новые направления медикаментозного и хирургического ее лечения Именно такой подход сформировал новое направление, учитывающее наряду с гипотензивным действием того или иного местно применяемого антиглаукоматозного препарата его способность обеспечивать нейропротекторный эффект [Алексеев И Б., Ивашина А В, 2006] Эффективность стандартной терапии оценивается не выше 50% в плане предотвращения появления начальных повреждений полей зрения [БсМгег М, ег а1,1990]

В хирургическом лечении ОУГ наблюдается некоторое смещение акцентов в пользу операции непроникающего типа [Феодоров СН и соавт, 1989] Однако, при ЗУГ объем и вид хирургического вмешательства выполняется без учета степени закрытия угла передней камеры глаза Наметились пути в предупреждении избыточного рубцевания при антиглаукоматозных операциях [Алексеев БН и соавт, 1989, Бессмертный А М, 2005, Иванова Е С., 2000]

Таким образом, проблема заключается в поиске новых путей сохранения зрительных функций при первичной глаукоме При этом терапевтические воздействия должны быть направлены на разработку новых методов лечения глаукоматозной оптической нейропатии с учетом молекулярных механизмов ее развития и сохранения нормального метаболизма структур переднего сегмента глаза, таких как дренажного аппарата (трабекул), радужной оболочки и хрусталика Хирургические вмешательства должны обеспечивать достаточный гипотензивный эффект и минимум осложнений

Пути решения этой проблемы неразрывно связаны с изучением метаболических факторов патогенеза глаукомы, в том числе в аспекте ее лечения

Цель работы. Оптимизировать методы ранней диагностики и ведения больных закрытоугольной глаукомой, повысить эффективность ее консервативного и хирургического лечения.

Задачи исследования.

1 Ретроспективный анализ данных официальной статистики о распространенности первичной глаукомы в Республике Узбекистан Прогнозировать теоретический уровень заболеваемости глаукомой лиц старше 35 лет на ближайший и отдаленный периоды наблюдения в Республике

2 Выявить клинические факторы риска прогрессирования глаукоматозной оптической нейропатии с учетом разновидностей ЗУГ и особенностей ее медикаментозного лечения Оценить значение некоторых клинических методов диагностики глаукомы

3 Сопоставить клинические проявления заболевания, лежащие в основе снижения зрительных функции, с некоторыми иммуно-биохимическими параметрами водянистой влаги и сыворотки крови больных ЗУГ На основании полученных результатов разработать неинвазивный метод прогнозирования развития глаукоматозной оптической нейропатии (ГОН)

4 Установить зависимость степени окислительных реакций и токсичности водянистой влаги от содержания пептидов средней молекулярной массы (ПСММ) Обосновать преимущества некоторых препаратов с точки зрения улучшения метаболических процессов в глазу

5 Оценить связь клинических и метаболических факторов риска прогрессирования ЗУГ у больных с гипертонической болезнью и сахарным диабетом II типа На основании данных клинических исследований этих больных оптимизировать подход к выбору вида хирургического и медикаментозного лечения закрытугольяой глаукомы

6 Выявить клинические факторы риска развития осложнений во время и после антиглаукоматозной операции (АГО) Разработать способ хирургического лечения больных с мелкой глубиной передней камеры и внедрить в офтальмологическую практику

Научная новизна.

1 В результате клинических и иммунобиохимических исследований определены некоторые патогенетические механизмы прогрессирования ЗУГ

- установлена роль антиоксидантной защиты внутриглазной жидкости и активность ее супероксидисмутазы и глутатиона в патогенезе ЗУГ, определена зависимость указанных показателей от вида общего медикаментозного лечения,

- изучена динамика содержания пептидов средней молекулярной массы в водянистой влаге передней камеры и установлено, что их наибольший уровень наблюдается при развитой стадии и снижение в далеко зашедшей стадии,

- выявлена степень токсичности внутриглазной жидкости, отражающая супрессивное влияние пептидов средней молекулярной массы на антитело- и иммуногенез в эксперименте,

- показана роль повышенного содержания пула пептидов средней молекулярной массы и продукта перекисного окисления липидов (а именно, малонового диальдегида) в образовании гониосинехии,

- изучено значение нарушения проницаемости гематоофтальмического барьера в прогрессировании ЗУГ

2 Определены механизмы развития вторичного иммунодефицита, которые являются основой для разработки методов коррекции иммунного состояния больных ЗУГ

3 Получены данные об эффективности применения глицина и метионина при коррекции уровня общего и восстановленного глутатиона, актовегина и эмоксипина для повышения активности ферментов антиоксидантной защиты (А03), дексаметазона и фларекса для снижения ПСММ у больных ЗУГ

4 Выявлена тенденция зависимости степени тяжести заболевания от секреторной способности цилиарного тела и вида местного медикаментозного лечения глаукомы, особенно, при ее затянувшемся остром приступе

5 Определен двойственный характер развития патологического процесса в зависимости от метода лечения глаукомы с одной стороны, активизация оттока внутриглазной жидкости при применении пилокарпина и уменьшение

секреции под действием тимолола приводит к органической гипофункции цилиарного тела, с другой, - низкая ультрафильтрация внутриглазной жидкости препятствует своевременному восстановлению внутриглазного давления (ВГД) после хирургического лечения и усугубляет развитие дистрофических процессов в тканях глаза

6 Установлена связь прогрессирования ЗУГ с уровнем нарушения метаболизма при гипертонической болезни и сахарном диабете II типа

7 Установлено, что дооперационная противовоспалительная терапия при затянувшемся остром приступе ЗУГ способствует уменьшению числа до- и послеоперационных осложнений

8 Определена роль предлагаемой нами трабекулотомии с аутосклеральным гониоспазисом как стимулятора ультрафильтрации внутриглазной жидкости в послеоперационном периоде

Практическая значимость работы,

- разработан и внедрен в клиническую практику новый способ прогнозирования развития атрофии зрительного нерва при глаукоме, путем определения количества антигенсодержащих лимфоцитов на антиген зрительного нерва донора (заявка на изобретение № 1АР 20050255 от 28 04 2005 и положительное решение за №3279 от 23 14 2007),

- разработан и внедрен в клиническую практику способ хирургического лечения ЗУГ с мелкой глубиной передней камеры, включающий трабекулотомию с базальной иридотомией между двумя полосками аутосклеры, введенными в переднюю камеру (заявка на изобретение № 1АР 20060377 от 17 10 2006), что позволило снизить не только риск избыточного рубцевания путей оттока ВГЖ, но и стимулировать ультрафильтрацию внутриглазной влаги,

- внедрена в клиническую практику схема медикаментозной коррекции антиоксидантной защиты глаза с использованием актовегина и эмоксипина (патент № БОи 01300 от 15 06 2007),

- внедрена в клиническую практику схема медикаментозной коррекции глутатионовой системы с использованием препаратов глицина и метионина,

- с целью сохранения зрительных функций при первичной ЗУГ предложен комплексный подход к лечению, направленный одновременно на ограничение прогрессирования ГОН,

- результаты наших клинических и иммуно-биохимических исследований позволяют расширить представление об общих и местных патологических процессах, протекающих при ЗУГ, и оценить участие изученных систем в патогенезе глаукомного процесса,

- ЗУГ у больных с сахарным диабетом II типа и гипертонической болезнью может быть частью единого «метаболического» синдрома

Материал и методы исследования. Обследованы 1174 больных с первичной глаукомой, находившихся на лечении в глазном отделении 2-клиники Ташкентской медицинской Академии, среди них ЗУГ была у 1036 пациентов Среди больных мужчин было 408 человек (39,4%) и женщин 628 (60,6%) Возраст больных колебался от 32 до 83 лет, что в среднем составило -63,86 ± 9,71 года Сроки наблюдения от 6 мес до 14 лет Давность заболевания больных с первичной глаукомой от 2 до 19 лет Группу сравнения составили 138 больных с открытоугольной глаукомой соответственного возраста и стадии заболевания В условиях Устюрта (Каракалпакстан) профилактически осмотрены 996 человек При подборе и оценке состояния больных ЗУГ мы придерживались классификации А П Нестерова и А Я Бунина (1977), по которой больные распределены по стадиям, в зависимости от показателей исследования границ поля зрения, уровню ВГД и стабильности патологического процесса

Изучение иммуно-биохимического статуса влаги передней камеры у здоровых лиц не представляется возможным Поэтому для сравнения полученных данных этих исследований у больных ЗУГ мы изучили указанный статус у больных с возрастной катарактой (41 больной) Контрольную группу

составили 61 практически здоровых лиц в возрасте от 31 до 81 лет Среди них, мужчин было 23 человек (37,7%) и женщин - 38 (42,3%)

Офтальмологические методы исследования Клинические методы обследования пациентов включали традиционные - определение остроты зрения, биомикроскопию, офтальмоскопию, гониоскопию, исследование поля зрения, суточную тонометрию, тонометрию и тонографию

Ультразвуковые и допплерографические исследования глазных и брахиоцефальных артерий проводилось на дуплексном цветном допплерографе GE LOGIQ 500 MRS (Германия) По показаниям проводились электроэнцефалография и компьютерная томография черепа

Методы иммунобиохимических исследовании. Определение субпопуляции Т-лимфоцитов (СД 3-), хелперов (СД4-), Т-супрессоров (СД 8-), ЕК-клеток (СД16-) и В-лимфоцитов определяли с помощью моноюгональных антител в реакции розеткообразования то Ф Ю Гарибидр (1994)

Антигенсвязывающих лимфоцитов (АСЛ) определяли по методу ФЮ Гариб и соавт (1983)

Метод приготовления антигена из донорского зрительного нерва Антиген получали по методу А М Борисовой и соавт (1980)

Определение антителообразующих клеток в селезенке мышей Количество антителообразующих клеток (АОК) определяли в селезенке иммунизированных мышей по методу N К Jerne, A A Nordin (1963)

Приготовление взвеси бараньих эритроцитов Эритроциты барана (ЭБ) отмывают несколько раз в физиологическом растворе и готовят 0,4% взвесь в среде 199, в концентрации ЮОмлн в мл В пробирке смешиваются равные объемы приготовленных взвесей эритроцитов барана и лимфоцитов (обычно по 0,1) Центрифугируется 5 мин при 800 об/мин, помещаются в холодильник и выдерживаются на холоде при 4°С, осторожно ресуспендируются и считаются в камере Горяева Подсчитывается 200 клеток и определяется процентное соотношение клеток, связавших 3 и более эритроцитов

Схема иммунизации мышей Для этого белых беспородных мышей массой 20-22 гр, 2-3 месячного возраста, однократно внутрибрюшинно иммунизировали тимусзависимым антигеном ЭБ в дозе 107 /мышь На 4-е сутки после антигенного стимула мышам внутрибрюшинно в объеме 0,1 мл вводили влагу передней камеры больных с ЗУГ На 5-е сутки после иммунизации ЭБ в селезенке мышей определяли количество антителообразующих клеток (АОК) прямым методом локального гемолиза в агарозе по Ерне и Нордину Расчет АОК делали на весь орган и 1 млн ядросодержащих клеток селезенки (ЯСКС)

Выделение лимфоцитов проводили по методу (Bounm, 1974) Оценка токсической активности внутриглазной влаги m vitro Для этого из локтевой вены больных глаукомой брали кровь в количестве 4-5 мл, выделяли лимфоциты по описанной методике и к ним добавляли влагу передней камеры в количестве 100 мкл и инкубировали в течении 30 минут при +37°С Затем с помощью моноклональных аньтител (производства Института Иммунологии МЗ РФ, Москва), определяли количество Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, Т-хелперов, Т-супрессоров и ЕК-клеток Полученные результаты исследований указывают на взаимоотношения ВГЖ и иммунного статуса больных ЗУГ

Метод определения чувствительности лимфоцитов больных m vitro Перед проведением анализа 2 мл крови больного с далеко зашедшей глаукомой центрифугируется при 3000 об/мин в течении 10 мин Полученная сыворотка собирается в полиэтиленовых пробирках Затем брали кровь из локтевой вены больного ЗУГ не зависимо от стадии заболевания и выделяли лимфоциты по описанной методике К ним добавляли сыворотку крови больного далеко зашедшей ЗУГ в количестве 100 мкл и инкубировали в течении 30 минут при 37°С После этого определяли количество Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, Т-хелперов, Т-супрессоров и ЕК-клеток

Определение содержания глутатиона Общего, его восстановленной и окисленной формы (Узбеков Д Г, 1984)

Определение активности фермента супероксиддисмутазы (СОД) проводили по В Г Мхитарян и ГББадалян (1979) Полученный результат умножали на 10 (соответственно, разбавлению)

Определение активности каталазы (Коралюк МА и др 1988) Воспроизводимость показателей в наших исследованиях находится в пределах требовании, предъявляемых к надежности ферментативных методов исследований и составляет 8,7%

Определение уровня малонового диальдегида (МДА) проводили по Андреевой Л И идр (1989)

Количественное определение пула пептидов среднемолекулярной массы (ПСММ). Метод основан на фотокалориметрической детекции пептидов, после экстракции их из крови и других жидкостей, в том числе и из ВГЖ Перед проведением анализа 2 мл крови центрифугируется при 3000 об/мин в течении 10 мин Полученная сыворотка в полиэтиленовых пробирках может храниться при температуре -5°С до исследования Для анализа необходим 20% раствор трихлоруксусной кислоты, а также раствор А и реактив Фолина Способ определения К 0,2 мл сыворотки крови добавляется 0,2 мл 20% трихлоруксусная кислота и центрифугируется в течении 20 мин при 4000 об/мин 0,1 мл аликвот супернатант разбавляется 0,3 мл дистиллированной воды и определяется количество пептидного материала по реакции Ьо\угу, Оптическая плотность измеряется на спектрофотографе СФ-16 при 232 нм и 272нм Концентрация пептидов определяется по стандартной кривой Аналогично, определяются пептиды и во влаге передней камеры Если количество жидкости меньше 0,1 мл, то добавляется дистиллированная вода и при определении оптической плотности это количество учитывается

Методика определения холестерина, общих липидов, бета-липопротеидов и триглицеридов (ТГ) проводились с помощью набора реактивов Био-ЛА-Тест (Лахема диагностика, Польша) Исследование проводится стандартно с помощью стандартных реактивов, в конце определяется оптическая плотность

пробы (Ai) и раствора сравнения (А2) против контрольного раствора Их содержание вычисляется по соответствующим формулам

Хирургические методы антиглаукоматозных операции. По показаниям с учетом разновидности ЗУГ, глубины передней камеры глазного яблока и состояния УПК производились такие операции, как синустрабукулэктомия, синустрабекулотомия или глубакая склерэктомия Обязательным условием хирургического лечения являлось проведение периферической иридэктомии

Протокол исследования. В зависимости от проводимого лечения с различными стадиями ЗУГ больные распределялись следующим образом 301 больных (29,1%), в основном, с начальной и частично развитой стадией ЗУГ получали консервативное лечение, у 79 (7,6%) - проведена операции, типа иридэктомии, с помощью лазера, у 656 (63,3%) - проведено хирургическое лечение

Методика статической обработки цифрового материала. Полученный цифровой материал во всех сериях сгруппирован в вариационные ряды и подвергнут статистической обработке с помощью компьютера DELL INSPIRON 2650 (Pentium IV - 1,7ГТц, 512 Mb), в операционной среде Windows ХР, с помощью программного пакета Microsoft Excel ХР, включая использование встроенных функций статистической обработки Использовались методы традиционной вариационной параметрической и непараметрической статистики Достоверность отличий между группами по изучаемым признакам проводилась с использованием критерия Стьюдента, достоверным считалась отличия от вероятности совпадения менее р<0,05

Апробация диссертации. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на III Всероссийской школе офтальмолога (Москва, 2004), научно-практической конференции с международным участием «Перспективы развития детской офтальмологической службы» (Ташкент, 2005), IV Всероссийской школе офтальмолога (Москва, 2005), XII Республиканский научно-практический семинар с международным участием «Актуальные

проблемы медико-социальной экспертизы и реабилитации инвалидов» (Ташкент, 2005), V Всероссийской школе офтальмолога (Москва, 2006), III Евроазиатской конференции офтальмологов (Екатеринбург, 2006), на конференции «Сахарный диабет и глаз» в ГУ НИИ глазных болезней РАМН (Москва, 2006), неоднократно на заседаниях общества офтальмологов г Ташкента и Ташкентской области, на конференции «Актуальные проблемы офтальмологии» (г Ташкент, 2007)

Реализация результатов работы. Способ диагностики прогнозирования развития атрофии зрительного нерва при глаукоме, путем изучения количества антигенсвязывающих лимфоцитов на антиген зрительного нерва донора и способ хирургического лечения - трабекулотомии с аутосклеральным гониоспазисом внедрены в отделении офтальмологии второй клиники Ташкентской Медицинской Академии Данный способ операции внедрен также в глазном отделении Московской городской больницы №15, на базе кафедры офтальмологии РГМУ Результаты работы включены в программу лекций и практических занятий для студентов кафедры офтальмологии РГМУ и ТМА

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 270 страницах компьютерного текста, из них, 231 основного Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 5 глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включавшего 395 литературных источников Диссертация иллюстрирована 52 таблицами и 25 рисунками

Основные положения, выносимые на защиту

1 Снижение зрительных функций при ЗУГ зависит от таких основных метаболических факторов, как снижение антиоксидантной активности внутриглазной жидкости и активности ее супероксиддисмутазы, содержания восстановленного глутатиона, патологической динамики содержания в ней пептидов средней молекулярной массы

2 Для прогнозирования развития глаукоматозной оптической нейропатии необходимо определение содержания антигенсодержащих лимфоцитов крови к антигену зрительного нерва

3 При закрытоугольной глаукоме вторичный иммунодефицит развивается в результате действия токсических веществ, содержащихся во внутриглазной жидкости, которые приводят к нарушениям иммуно- и антителогенеза

4 Клинические, метаболические и иммунологические факторы риска развития осложнений как обоснование рационального подхода к выбору хирургического и медикаментозного лечения глаукомы Преимущества способа хирургического лечения - трабекулотомии с аутосклеральным гониоспазисом по сравнению с грабекулэктомией в уменьшении числа осложнений во время и после операции

5 Клинические и метаболические факторы риска при закрытоугольной глаукоме на фоне сахарного диабета II типа и гипертонической болезни приводят к прогрессированию глаукоматозной оптической нейропатии и требуют соответствующей коррекции

Содержание работы

Результаты исследования и их обсуждение. Во всем мире распространенность глаукомы возрастает Увеличивается число таких больных и в Узбекистане Наиболее высокая заболеваемость глаукомой наблюдается в экологически неблагополучном регионе - в Каракалпакстане (Устюрте), где общая заболеваемость глаукомой составляет 175,25 на 10000 населения, в соседней Хорезмской области - 47,20, а в жаркой Сурхандарьинской области -31,90 уже на 100 000 населения

Показатели общей заболеваемости глаукомой в целом по Узбекистану и ее прогноз характеризуются постепенным приростом в динамике (2-3 случая на

100000 населения в год) Среди взрослой части населения этот прирост составляет 5-6 случаев на 100 000 населения в год

Таким образом, эти данные свидетельствуют о том, что данная офтальмологическая патология является серьезной общемедидинской и социальной проблемой

Исходя из общего положения медицины об универсальности метаболических факторов, лежащих в основе той или иной патологии дегенеративного генеза, к коей, несомненно, относится глаукома, мы решили, прежде всего, изучить проблему именно с этой позиции

Наше исследование позволило установить цепь последовательных взаимосвязанных и взаимообусловленных иммунобиохимических процессов, касающихся внутриглазной жидкости, омывающей все структуры глаза, включая сетчатку, зрительный нерв, дренажный аппарат и хрусталик Повреждение указанных структур при глаукоме лежит в основе угасания зрительных функций

Несмотря на разные этиопатогенетические механизмы и выбор хирургической тактики при ОУГ и ЗУГ, дальнейшее течение и развитие патологического процесса, судя по снижению зрительных функций глаза, протекает одинаково

Применение гипотензивных препаратов в качестве монотерапии при ЗУГ на фоне СД II типа и ГБ является мало эффективным Более результативным для этой категории больных является применение комбинированного лечения, с назначением препаратов улучшающих отток внутриглазной влаги и способных уменьшить ее продукцию

Фотил форте благодаря содержанию в составе пилокарпина и тимолола милеат и режиму дозирования с минимальным числом побочных реакций, обеспечивает больному наибольший комфорт при использовании и рекомендуется больным ЗУГ, протекающей на фоне сахарного диабета и гипертонической болезни

В процессе мониторинга больных выявлен двойственный характер развития патологического процесса в зависимости от гипотензивного лечения глаукомы с одной стороны - активизация оттока внутриглазной жидкости с помощью пилокарпина и уменьшение секреции под действием тимолола приводит к органической гипофункции цилиарного тела, с другой - низкая ультрафильтрация внутриглазной жидкости не позволяет своевременной нормализации ВГД после хирургического лечения и, видимо, усугубляет развитие дистрофических процессов в тканях глаза

Прогрессирование заболевания и развитие слепоты у больных в ходе мониторинга свидетельствует о наличии недостатков в лечебно-профилактических мероприятиях, проводимых при первичной глаукоме, что требует дальнейших исследований в этой области

При начальных стадиях глаукоматозный процесс у больных с плоской радужкой и «ползучей» ЗУГ протекает как открытоугольная форма заболевания, но по мере развития патологического процесса УПК закрывается, и глаукома постепенно переходит в истинно закрытоугольную форму, которая встречается в 46,3% случаях.

Выявлена прямая зависимость частоты осложнений во время, и после операции от состояния УПК и вида хирургического вмешательства В отдаленном периоде наблюдения у 10% больных после синусотрабекулэктомии, у 6,4% - после синусотрабекулотомии и у 2,6% -после глубокой склерэктомии с трабекулотомией наблюдается декомпенсация ВГД, в связи с чем этим больным производится реоперация

В развитии ЗУГ большое значение имеет состояние радужки Наши исследования показывают, что чаще встречается умеренно и сильно пигментированная радужка (в 72,5% случаях) У 67% больных радужка имеет выраженный рисунок в цилиарной зоне, толстую строму и развитую прикорневую складку в начальной и развитой стадиях заболевания

У 61% больных с далеко зашедшей стадией ЗУГ радужка становится плоской из-за атрофии брыжжея и ее стромы Практически у всех больных с

этой стадией заболевания отмечается уменьшение глубины передней камеры глаза, синехиальное закрытие УПК, а в его открытой части - увеличение степени пигментации трабекулярной ткани

У 19,7% больных наблюдается "ползучая" форма, у 61,8% - ЗУГ со зрачковым блоком, у 11,1% - с плоской радужкой и у 7,4% - с витреохрусталиковым блоком

У больных ЗУГ уже в начальной стадии имеется нарушение иммунного статуса в виде дефицита Т-звена, а при развитой и далеко зашедшей стадиях его дисбаланс (угнетаются Т-звено иммунитета и ЕК-клетки, а В-звено активизируется) Количество Т-лимфоцитов у них составляет 55,2 ± 2,2%, что в

1.15 раза ниже нормы (р<0,05), а содержание В-лимфоцитов не изменяется и остается на уровне нормативных показателей.

Содержание в периферической крови иммуномодуляторных субпопуляций Т-звена (Т-хелперы и Т-супрессоры) в начальной стадии ЗУГ уменьшается Так, число Т-хелперов достоверно снизилось в 1,16 раза и составило 24,4±0,5% В 1,14 раза ($¿0,05) уменьшилось количество Т-супрессоров (12,5±0,3%), число ЕК-клеток достоверно снизились с 13,8±0,6% (контроль) до 11,9+0,3%, те в

1.16 раза В периферической крови популяция лимфоцитов, связывающих антигенные субстанции зрительного нерва (АСЛзн), увеличивается до 2,7±0,2%, что в 3 раза выше, чем в контроле

У больных с развитой стадией ЗУГ количество Т-лимфоцитов уменьшается в 1,28 раза (49,6±0,7%), достоверно повышается уровень В-лимфоцитов и достигает 23,3±0,4%, что 1,10 раза больше нормы Аналогичные изменения, но более выраженные, наблюдаются при далеко зашедшей стадии ЗУГ

При развитой и далеко зашедшей стадиях ЗУГ в крови больного увеличивается числа АСЛ к антигену зрительного нерва, что свидетельствует об усугублении в нем деструктивных процессов

В развитой и далеко зашедшей стадиях ЗУГ наблюдается дисбаланс в иммунном статусе угнетение Т-звена и ЕК- клеток и активизация В-звена

Экспериментальные исследования по изучению токсических свойств ВГЖ больных ЗУГ на первичный иммунный ответ к эритроцитам барана, проведенные на белых мышах, показали, что камерная влага глаза больных с развитой и далеко зашедшей стадиями глаукомы токсично влияет на иммунную систему (табл 1) ВГЖ достоверно уменьшает абсолютное и относительное содержание антителообразующих клеток, индекс стимуляции антителогенеза и общую клеточность селезенки белых мышей

Таблица 1.

Влияние ВГЖ больных ЗУГ на иммунный ответ к эритроцитам барана у мышей

№ образ ца Стадия болезни Число ЯСКС ИС Число АОК ИС Число мышей

Контр Катаракта 176,2±11,6 - 1600±79Д - 5

1 Начальная 172,3±9,1 1,0 1455±77,5 -1,10 20

2 Развитая 163,8 ±9,42 -1,10 1177±63,1* -1,35 20

3 Далеко зашедшая 142,9± 5,9* - 1,23 930± 48,1* -1,72 20

На 5-е сутки после антигенного стимула в селезенке животных контрольной группы формируется 1600+79,1 АОК Введение ВГЖ, взятой у больных с начальной ЗУГ, приводит к некоторому уменьшению числа АОК (1440±76,5) Однако, во всех группах разница по сравнению с контролем статистически недостоверна Во ВГЖ больных с развитой стадией ЗУГ накапливаются иммунодепрессивные вещества, которые в 1,27-1,45 раза угнетают антителообразование в селезенке иммунизированных мышей

Следует обратить внимание еще на один факт Если ВГЖ больных с начальной стадией глаукомы практически не изменяла общую клеточность

селезенки, то ВГЖ больных с развитой ЗУГ вызывала несколько уменьшала количество ЯСКС (1,13 раза), хотя статистически недостоверно

Естественно, следовало ожидать, что при дальнейшем прогрессировании болезни во ВГЖ больных концентрация иммуносупрессивных веществ будет продолжать повышаться. Наше предположение полностью подтвердилось, т к все образцы ВГЖ больных с далеко зашедшей стадией ЗУГ угнетали иммуногенез в большей степени, чем аналогичные образцы ВГЖ больных с развитой стадией заболевания

Под воздействием ВГЖ больных с далеко зашедшей стадией ЗУГ содержание ЯСКС уменьшилось до 138,1±6,1 Юмлн, что в 1,28 раза (р<0,05) ниже, чем при катаракте Полученные данные свидетельствуют о способности ВГЖ больных с глаукомой оказывать супрессивный эффект не только на клетки иммунной системы (в частности АОК), но и на другие типы клеток селезенки Этого и следовало ожидать, поскольку АОК, например, у мышей контрольной группы составляют лишь 0,0009% от всей клеточности селезенки

Наши исследования доказали, что во ВГЖ больных с глаукомой содержатся иммуносупрессивные вещества с высокой активностью, способные даже при кратковременном (30 минут) контакте с лимфоцитами резко угнетать одну из их функций, а именно, способность взаимодействовать с эритроцитами, с комплексированными моноклональными антителами, т е процесс розеткообразования

Можно предположить, что иммунодепрессивные вещества ВГЖ воздействуют на рецепторный аппарат лимфоцитов, вследствие чего у них нарушается способность связываться с различными лигандами

Научный интерес представляет изучение влияния экстракта зрительного нерва (ЭЗН) на полноценные в функциональном отношении лимфоциты Наши исследования преследовали цель ответить на вопрос одинакова ли чувствительность лимфоцитов больных глаукомой и здоровых людей к токсическим факторам, формирующимся при ЗУГ

Сравнение полученных данных свидетельствует о наличии у ЭЗН более выраженных иммуносупрессивных свойств в отношении лимфоцитов здоровых доноров по сравнению с таковыми ВГЖ и сыворотки крови больных глаукомой, угнетающих функции иммуноцитов, полученных от больных Так, у здоровых ЭЗН снижал уровень Т-лимфоцитов в 1,20 раза, ВГЖ - в 1,15 раза, а сыворотка крови больных - в 1,11 раза Количество Т-хелперов при трех вариантах исследований уменьшилось в 1,42, 1,18 и 1,19 раза соответственно В аналогичных условиях число Т-супрессоров уменьшилось соответственно в 1,51,1,34 и 1,17 раза (табл 2)

Что касается ЕК-клеток, то достоверные сдвиги в сторону угнетения наблюдались при инкубации с ЭЗН (в 1,33 раза) и с ВГЖ (в 1,34 раза) Сыворотка крови больных не оказывает влияния на число ЕК-клеток

Таблица 2

Иммунологические показатели здоровых доноров на воздействие

экстракта глаукоматозно-атрофированного зрительного нерва

№ Показатели Количество клеток в % ис Число проб

До Инкубации После инкубации

1 Т-лимфоциты 63,5±1,4 53,0±1,2* -1,20 8

2 Т-хелперы 28,3±0,8 19,9±0,7* -1,42 8

3 Т-супрессоры 14,3±0,5 9,5±0,6* -1,51 8

4 Т-киллеры 13,8±0,6 10,4±0,5* -1,33 8

5 В-лимфоциты 21,2±0,6 17,3±0,6* -1,22 8

Схожие закономерности наблюдались также в В-системе иммунитета Число В-лимфоцитов при трех этапах исследований достоверно снижалось соответственно в 1,22,1,18 и 1,11 раза

Полученные данные свидетельствуют о более высокой чувствительности лимфоцитов людей с полноценной иммунной системой (доноры) к токсическим

факторам, чем иммуноциты больных глаукомой, у которых формируется дисбаланс в иммунном статусе

Необходимо подчеркнуть, что независимо от того, брались ли лимфоциты больных или здоровых под воздействием токсических веществ в наибольшей степени страдала функция иммунорегуляторных субпопуляций иммуноцитов Т-хелперы и Т-супрессоры Очевидно, за счет этого наблюдаются нарушения в процессах кооперации, миграции и дифференцировки разных типов лимфоцитов, угнетается синтез медиаторов иммунной системы, обеспечивающих слаженность работы всех звеньев иммунной системы

В ходе изучения процессов свободно-радикального окисления на достаточном материале (52 пациентов) определена роль ПОЛ в прогрессировании глаукоматозной оптической нейропатии

Дифференцированный анализ клинико-функциональных данных, подученных в динамике у больных, оперированных по поводу глаукомы, с различной степенью выраженности процессов ПОЛ (критерием явился уровень продукта ПОЛ - малонового диальдегида в водянистой влаге) показал, что по сравнению с показателями контрольной группы, во ВГЖ больных ЗУГ наблюдается увеличение уровня МДА на 27,1; 82,1 и 59,7%, соответственно стадиям заболевания Более высокому содержанию МДА во внутриглазной жидкости соответствовало более тяжелое течение ГОН Об этом свидетельствовало отсутствие положительной динамики и даже ухудшение клинико-функциональных показателей (периферических границ и количества дефектов полей зрения) у больных с высокими значениями МДА, несмотря на нормализацию в ходе антиглаукоматозной операции ВГД Напротив, у пациентов с низким содержанием МДА в водянистой влаге наблюдалось достоверное улучшение всех клинико-функциональных показателей в течение 3 - 6 месяцев после операции, что совпадает с данными других авторов [121,395] Установлена причина активизации ПОЛ при ЗУГ снижение антиокислительной активности внутриглазной жидкости.

Антиокислительная активность внутриглазной жидкости в значительной мере обусловлена функциональным состоянием глутатионового статуса, который инактивирует цитотоксичные метаболиты и свободные жирные кислоты, защищая биологические мембраны от окислительного стресса (табл 3)

Во ВГЖ в основном накапливались окисленные формы глутатиона, причем содержание его зависела от стадии заболевания Накопление глутатиона во ВГЖ у больных ЗУГ, видимо, связано с замедлением окислительно-восстановительных процессов, в которых основным поставщиком водорода является восстановленный глутатион. С другой стороны, возможно, высокое внутриглазное давление препятствовало обмену глутатиона между кровью, тканями глазного яблока и влагой, что способствовало его накоплению во ВГЖ

Таблица 3

Показатели антиоксидантной защиты внутриглазной жидкости

больных с ЗУГ

Изучаемые показатели Контрольн ая группа, п=10 Больные с ПЗУГ, по стадиям

Начальная, п=16 Развитая, п=16 далекозашед шая, п=20

Общий глутатион, ммоль/л 13,23+0,72 29,99+0,70* 34,48+0,64* 41,58+0,20*

Восстановленный глутатион, ммоль/л 9,50+0,45 15,09+0,61* 12,91+0,79* 14,26+1,17*

Окисленный глутатион, ммоль/л 3,73+0,31 14,89+0,90* 21,57+0,56* 27,32+1,28*

Активность СОД, уел ед/мин мгбелка 1,57+0,04 3,62+0,22* 2,57+0,16* 4,80+0,10*

Активность каталазы, мкмольНгОг/мин мгбелка 0,21+0,04 0,12+0,01* 0,15+0,01* 0,13+0,02*

Уровень МДА, нмоль/мл 8,12+0,67 10,32+0,54* 14,79+0,59* 12,97+0,87*

Исследования во ВГЖ активности основного фермента антиокислительной защиты - СОД показали, что она статистически значимо возрастает на 305,7, 230,6 и 163,7 %, тогда как активность каталазы снижается в 1,73, 1,43 и 1,61 раза, соответственно стадиям заболевания Такая различная ответная реакция этих ферментов, видимо, объясняется различными точками их приложения СОД ответственна за подавление образования свободных радикалов, тогда как каталаза - за расщепление перекисных соединений Возможно, что при ПЗУГ отмечается активизация циклооксигеназных реакций распада арахидоновой кислоты с последующим образованием в тканях тромбоксанов и простагландинов

Впервые нами изучено содержание пептидов средней молекулярной массы (ПСММ) во внутриглазной жидкости больных с различными стадиями ЗУГ Исследование ее выявило значительное повышение уровня ПСММ обоих видов - содержащих и не содержащих ароматические аминокислоты При длине волны 232нм он превышал контроль на 111 и 236%, соответственно начальной и развитой стадиям глаукомы. При далеко зашедшей стадии ЗУГ содержание ПСММ было меньше, чем при развитой (на 41 %), но, тем не менее, превышало показатель больных с катарактой на 151% Аналогично высоким (на 127, 316 и 214% соответственно) был уровень ПСММ, содержащих ароматические аминокислоты (табл 4)

Таблица 4

Содержание ПСММ во ВГЖ больных ЗУГ

Группа больных Кол-во глаз Кол-во ВГЖ, мл Уровень ПСММ, уел една объем ВГЖ

232 нм 272нм

Контроль (катаракта) 15 0,3+0 0,886+0,033 0,835±0,012

Глаукома 1-ая 12 0Д6±0,02 1,870±0,103 1,896±0,110

П-ая 14 0,08±0,02 ■ 3,794+1,141 3,476+0,584

III-ая 17 0,09±0,01 2,230+0,109 2,62010,383

Снижение уровня ПСММ при далеко зашедшей стадии ЗУГ можно объяснить тем, что у 48,8% больных в этой стадии заболевания имеется гониосинехиальное закрытие УПК на 34 его окружности, т е деструктивный процесс снижается примерно на половину

Таким образом, высокий уровень ПСММ во ВГЖ является следствием деструктивного процесса трабекулярной ткани и радужки Это с одной стороны С другой стороны, высокая концентрация ПСММ во ВГЖ больных ЗУГ по сравнению с контролем (у больных катарактой), способствует усилению деструктивного процесса не только в трабекулярной ткани, но и во всех других тканях глазного яблока, в том числе и в зрительном нерве На наш взгляд, таким образом, в глазу создается порочный круг, что в конечном итоге приводит к полному синехиальному закрытию УПК.

Следствием окислительного стресса в условиях снижения антиоксидантной защиты являются повреждения биомембран Мы полагаем, что этот фактор обусловливает еще один механизм развития ГОН - нарушение проницаемости гематоофтальмического барьера (ГОБ) Проницаемость ГОБ оценивали по отношению содержания протеина в водянистой влаге, к таковому в сыворотке крови больных ЗУГ Как показали результаты исследования, по мере перехода глаукомы из развитой стадии в далеко зашедшую индекс Авл/Асыв несколько увеличивался, но оставался ниже 1,0 У больных с катарактой этот показатель был равен 1,0 Наоборот, уровень среднемолекулярных пептидов в водянистой влаге возрастал и своего максимума достигал, как ни парадоксально, в развитой стадии ЗУГ В далеко зашедшей стадии содержание ПСММ уменьшалось

По данным НИКурышевой и соавт (1998) ГОБ нарушается уже в начальных стадиях ОУГ и во влаге передней камеры содержится больше белка, чем при катаракте

Результаты наших исследований несколько отличаются от данных этих авторов Во ВГЖ больных ЗУГ уровень протеинов ниже, чем при катаракте, что может быть связано не только с гематоофтальмическим барьером, но и с

различными патогенетическими механизмами этих заболеваний Величина индекса Пвл/ Псыв у больных основной группы указывает на более низкую проницаемость гематоофтальмического барьера для общих протеинов при ЗУГ, чем при катаракте Вместе с тем, высокое содержание ПСММ при глаукоме свидетельствует о наличии нарушения ГОБ для этих пептидов

Несостоятельность барьера кровь-водянистая влага по отношению ПСММ при закрытоугольной глаукоме имеет негативные последствия с позиций активизации аутоиммунных процессов В литературе обсуждается участие аутоиммунных реакции в формировании трофических дисфункций и повреждения нервной ткани в условиях ишемии Речь идет о проникновении аутоантител к нейроспецифическим белкам через поврежденные тканевые барьеры, а также об аутоиммунной агрессии против собственных нейротрофинов Появились данные о вовлечении аутоиммунных процессов в патогенез ГОН, в частности, о роли системной аутоиммунизации к ДНК при глаукоме, что косвенно подтверждается результатами нашего исследования нарушение проницаемости ГОБ по отношению к ПСММ играет важную роль в активизации аутоиммунных процессов при закрытоугольной глаукоме (табл 5)

Таблица 5

Уровень протеина в крови и во ВГЖ больных с ЗУГ

Изучаемые показатели Больные с катарактой, N=10 Больные с ПЗУГ, по стадиям

Начальная, п= 8 Развитая, п=8 Далеко зашедшая, п= 10

Протеин в крови 0,065±0,004 0,073±0,004* 0,068±0,004 0,071±0,003+

Протеин во ВГЖ 0,065+0,003 0,056+0,002 0,059+0,005 0,060+0,022

Индекс Пвл/Псыв 1,0 0,76* 0,87* 0,85*

В результате клинических и некоторых биохимических исследований нами установлено, что клиническое течение ЗУГ на фоне сахарного диабета II

типа в сочетании с гипертонической болезнью имеет свои клинические и биохимические особенности

Объяснить раннее формирование экскавации ДЗН у данной группы больных повышением ВГД невозможно, так как более высокое ВГД установлено у больных с ПЗУГ Возможно, более раннее формирование глаукоматозной экскавации у больных связано со снижением толерантности ДЗН к ВГД на фоне сахарного диабета II типа и гипертонической болезни. Наконец, снижение остроты зрения и сужение границ поля зрения у обследованных нами больных по сравнению с больными ПЗУГ, видимо, является результатом развития диабетической ретинопатии

Результаты биохимических исследований крови больных при ЗУГ в сочетании с СД II типа и гипертонической болезнью свидетельствует о некотором повышении в ней уровня общего белка по сравнению с контролем, что возможно, связано с изменениями реологических свойств крови при сахарном диабете и гипертонической болезни Уровень холестерина у больных основной группы достоверно повышался в 1,3 раза по сравнению с нормой и в 1,17 раза по сравнению с контролем Если уровень холестерина сравнивать по стадиям ЗУГ, то в начальной стадии его содержание несколько выше, чем в развитой и далеко зашедшей стадиях Более низкий уровень холестерина в продвинутые стадии глаукомы, несмотря на разницу в возрасте и удлинения сроков болезни, объясняется приемом больными антилипидимических препаратов (симгал, липримар) Аналогично этому отмечается повышение уровня ЛПНП и триглицеридов в крови больных соответственно в 2,4 и 1,3 раза по сравнению с нормой и данными контроля (табл 6) Следует отметить, что имеющиеся биохимические изменения в крови больных ЗУГ, протекающей на фоне СД II типа и ГБ, связаны с наличием ряда факторов риска и не зависят от стадии ЗУГ

Проведенное исследование позволило разработать иммуно-бгюхимическую концепцию механизма образования гониосинехии и снижения зрительных функций при первичной закрытоугольной глаукоме

На основании данных литературы и собственных результатов наиболее важные иммунные и метаболические события, разворачивающиеся по мере прогрессирования ГОН

Обнаруженные метаболические расстройства, на наш взгляд, развиваются следующим образом По причинам, пока точно не известным, в водянистой влаге происходит накопление активных форм кислорода (АФК), или свободных радикалов Одной из предполагаемых причин, известных в настоящее время, является активизация глутамат-кальциевого каскада, впервые описанного Т 01пеу в 1978 году Суть этого метаболического процесса заключается в серии последовательных реакций В ответ на ишемию нервной ткани происходит повышенное внутриклеточное накопление ионов Са2+, в результате чего наблюдается перевозбуждение нервных ЫМОА-рецепторов, контролируемых возбуждающим нейротрансмиттером глутаматом Образование АФК связано с описанными событиями, поскольку АФК являются продуктами взаимодействия глутамата с ЫМОА-рецепторами на ГКС

Следует отметить, что наиболее цитотоксичной АФК является гидроксильный радикал, поскольку именно он вызывает необратимые деструктивные изменения клеточных мембран Другой свободный радикал -супероксидный анион - хотя и относится к элементам, инициирующим свободно радикальные реакции (СРО), из-за своей неустойчивости быстро распадается или нейтрализуется ферментом СОД В то же время, взаимодействие супероксид аниона с оксидом азота образует высоко токсичное соединение - пероксинитрит, оказывающее непосредственное повреждающее действие на ганглиозные клетки сетчатки (ГКС) Это действие усугубляется дефицитом нейротрофических факторов в условиях избыточного синтеза оксида азота

Основной защитой тканей глаза, нейтрализующей действие указанных АФК и поддерживающей нормальный физиологический баланс, является антиоксидантная система глаза в целом и внутриглазной жидкости, в частности

Снижение интегральной АОЗ влаги при ЗУГ связано с уменьшением активности основного фермента - супероксиддисмутазы Анализ активности

ферментов СОД и каталазы во ВГЖ больных с ПЗУГ показал активизацию СОД на фоне ингибирования каталазы

Активность СОД является весьма существенным показателем свободно-радикальных процессов, поскольку позволяет косвенно судить об уровне наиболее важного свободного радикала - супероксид-аниона Чрезмерная генерация супероксид-аниона инициирует цепь свободнорадикальных реакции и во всех случаях присуща ишемии В этих условиях СОД выступает как основной фактор, инактивирующий супероксид-анион

Не менее существенным фактором защиты биологических мембран является система глутатиона водянистой влаги, способная присоединять токсические лиганды, главным образом жирные кислоты, защищая ткани глаза от метаболического стресс-синдрома Во ВГЖ в основном накапливается окисленная форма глутатиона, которая является токсичной Одним из возможных механизмов его накопления может быть ингибирование глутатионредуктазы - фермента, обеспечивающего восполнение пула восстановленного глутатиона Накопление во ВГЖ окисленного глутатиона может привести к сдвигу рН, развитию гипоксии, что еще больше усугубляет имеющиеся нарушения в тканях глазного яблока. Ацидоз и накопление ионов кальция будут способствовать активизации эндогенных фосфолипаз, усиленному расщеплению структурных фосфолипидов, высвобождению значительного количества полиненасыщенных жирных кислот и интенсификации ПОЛ.

Исходя из полученных данных, можно предположить, что накопление продуктов ПОЛ в камерной влаге не только обуславливает, но и является на определенном этапе следствием ретенции ВГЖ Деструктивные процессы в мембранах трабекулярного эндотелия и коллагена под влиянием АФК и продуктов ПОЛ в условиях дефицита антиоксидантной зашиты приводят к нарушению оттока внутриглазной жидкости Это, в свою очередь, способствует аккумуляции в водянистой влаге продуктов ПОЛ и дальнейшей деструкции трабекулярного аппарата

Известно, что пептиды средней молекулярной массы являются продуктом деструктивного процесса в организме ПСММ обладают выраженной токсичностью, иммуносупресивным действием, способностью нарушать микроциркуляцию крови и все виды обмена веществ в окружающих тканях, активизировать мембранодеструктивные процессы и высвобождать лизосомальные ферменты, которые еще больше усугубляют деструктивные процессы

Результаты настоящего исследования показали, что при глаукоме, с одной стороны, происходит патологическое накопление АФК в водянистой влаге, о чем свидетельствует повышение в ней уровня продукта ПОЛ — МДА, а также высокое содержание ПСММ уже в начальной стадии, с другой стороны антиоксидантная активность внутриглазной жидкости неуклонно снижается по мере прогрессирования заболевания Это касается также активности СОД и связывающей способности глутатиона В этих условиях мишенью АФК являются биологические мембраны всех структур глаза, ответственных за поддержание зрительных функций Деструкция этих мембран приводит к развитию иммунного ответа во всех тканях глаза

Мы полагаем, что описанные патологические процессы развиваются по типу порочного круга Поскольку повреждение мембран трабекулярного эндотелия приводит к дальнейшей ретенции ВГЖ, а сосудистого эндотелия - к повышению проницаемости гематоофтальмического барьера, прежде всего для ПСММ, что создает условия для проникновения в водянистую влагу дополнительно АФК и их продуктов, а также аутоантител к нейронам сетчатки и нейротрофинам, что приводит к апоптозу ГКС и атрофии зрительного нерва

В этих условиях высокая концентрация ПСММ оказывает свое влияние в трех направлениях Во-первых, ПСММ влияет на ретикулоэндотелиальную систему тканей, а именно, на ретикулоэндотелиоциты, и отключает их на несколько часов Отключение местного иммунитета этой ткани приводить к беспрепятственному распространению ПСММ и АФК с его продуктами Во-вторых, ПСММ способствуют к нарушению микроциркуляции крови, которое

приводит к активизации ПОЛ и накоплению их продуктов В-третьих, ПСММ обладая цито- и мембранотокеичностью, способны разрушать клетки и высвобождать лизосомальные ферменты Все эти процессы приводят в конечном итоге к циклическому процессу деструкции тканей глазного яблока, в том числе и зрительного нерва

К важным, с точки зрения прогрессирования глаукомы, относятся микроциркуляторные нарушения, являющиеся следствием метаболических расстройств Действительно, установленное нами повышенное содержание ПСММ в продвинутых стадиях заболевания создает условия для вазоконстрикторных влияний на артериолы, питающие сетчатку и зрительный нерв, а также для нарушения микроциркуляции крови

Наличие у больных ЗУГ таких заболеваний как сахарный диабет П типа и гипертоническая болезнь ухудшают реологические свойства крови, что усугубляет микроциркуляторные расстройства и способствует прогрессированию ГОН Именно к такому заключению мы пришли, на основании результатов некоторых биохимических исследовании и анализируя реологические данные у наших больных

Большая частота сосудистой патологии у больных СД II типа связана с инсулинорезистентностью вместе с дислипидемией, артериальной гипертензией, андроидным ожирением, что обозначают как метоболический синдром, или «синдром X»

Мы думаем, что у больных сахарным диабетом II типа и гипертонической болезни наличие глаукомы без неоваскуляризации и наличием некоторых характерных клинических особенностей является частью метаболического синдрома или «синдром X» Метаболические нарушения, обнаруженные у больных, на наш взгляд, являются основанием для такого утверждения

Сознавая, что только снижения ВГД недостаточно для сохранения зрительных функции при глаукоме, мы изучили эффективность эмоксипина и актовегина при восстановлении АОЗ организма

Полученные нами результаты свидетельствуют о снижении уровня МДА в крови больных ЗУГ независимо от стадии заболевания Активность СОД и каталазы при начальной стадии ЗУГ до и после консервативной терапии не изменилась В то же время при развитой и, особенно, далеко зашедшей стадиях наблюдается активизация этих ферментов (1,5 - 2 раза), что указывает на улучшение показателей ПОЛ

Важным моментом при подборе лекарственных средств является их общедоступность Так, метионин и глицин являются не только эффективными препаратами при лечении ряда заболевании, но они и общедоступны Именно эти препараты являются составными частями глутатиона, и поэтому с целью коррекции его содержания в организме больных ЗУГ после хирургического лечения мы назначали метионин и глицин по 1 таблетке 3 раза в день на длительный период (от 4 до 8 месяцев в году с интервалами)

После лечения уровень общего глутатиона в крови больных снижался, в основном за счет окисленной формы Учитывая аналогичное повышение уровня общего, восстановленного и окисленного глутатиона во ВГЖ и в крови больных до лечения, снижение их уровня после проведенного лечения в крови, в основном за счет окисленной формы, указывает на снижение уровня последней во ВГЖ

Таким образом, при глаукоме с помощью длительного применения глицина и метионина в общетерапевтических дозах можно регулировать уровень глутатиона и его восстановленной формы в организме, следовательно, повысить АОЗ тканей глазного яблока Эффективность лечения следует повышать проведением иммунокорригирующей терапии, способствующей стимуляции Т-звена иммунитета и восстанавливающей В-звено.

Анализ результатов хирургического лечения больных с затянувшимся острым приступом ЗУГ показывает, что для профилактики слепоты при этой патологии необходимо совершенствование техники оперативного вмешательства, разработка и внедрение новых высокотехнологических методов консервативного лечения ЗУГ Подтверждением этого является большое число

операционных и послеоперационных осложнений, которые усугубляют течение патологического процесса

Количество осложнений во время операции и в раннем послеоперационном периоде у лиц контрольной группы достигает 66,7%, тогда как применение неспецифической противовоспалительной терапии в дооперационном периоде в 2 раза уменьшает этот показатель Возможно, большое количество осложнений при затянувшемся остром приступе ЗУГ связано с длительной фазой странгуляции и воспаления В результате длительного воздействия высокого ВГД в тканях глазного яблока развивается ишемия, а впитывание внутриглазной влаги этими тканями усиливает ее и приводит к резкому отеку Все это способствует появлению очагов некроза в радужке и трабекулярной ткани, в результате чего во ВГЖ выделяются ПСММ Хирургическое вмешательство в таком состоянии достаточно травматично, а в отдаленном периоде малоэффективно, о чем свидетельствуют результаты операции

Противовоспалительная терапия дексазоном или фларексом у больных с затянувшимся острым приступом ЗУГ, видимо, снижает уровень ПСММ во ВГЖ, в результате наблюдается частичное открытие УПК после проведенной операции и меньшее количество гониосинехии по сравнению с контролем

Таким образом, выявленные в процессе настоящего исследования механизмы снижения зрительных функций при ПЗУГ позволили разработать методы иммунологической диагностики, прогнозирования развития ГОН и способ хирургического лечения (трабекулотомия с аутосклеральным гониоспазисом), снижающие риск развития вышеуказанных механизмов

Выводы

1. Показатели общей заболеваемости глаукомой в Узбекистане свидетельствуют о существовании связи между распространенностью заболевания и климатическими, экологическими условиями Сравнительный анализ полученных результатов указывает на следующее

наиболее высокая заболеваемость глаукомой наблюдается в экологически неблагоприятном регионе - в Каракалпакстане, где она составляет 175,25 на 10 ООО населения, в соседней Хорезмской области - 47,20 и в жаркой Сурхандарьинской области - 31,90 уже на 100 000 населения,

- прогноз заболеваемости глаукомой характеризуется постепенным приростом в динамике (2-3 случая на 100000 населения в год), среди взрослой части он составляет 5-6 случаев на 100 000 населения в год

2. Изучены клинические факторы риска прогрессирования ГОН с учетом разновидностей ЗУГ Предложена концепция образования гониосинехии при ЗУГ, в основе которого находится накопление АФК и активизация мембранодеструктивных процессов на фоне повышения ВГД и выделение, накопление ПСММ во влаге передней камеры Определены метаболические основы снижения зрительных функций на что указывает высокое содержание МДА во ВПК На основе этих данных разработано комплексное лечение ПЗУГ с целью ограничения риска прогрессирования ГОН, направленное на коррекцию иммунного статуса, метаболических процессов и антиоксидантной системы больного

3 Выявлен комплекс некоторых иммунологических факторов патогенеза ГОН и доказана их связь с ПСММ Установлена роль ВГЖ в реализации иммунологических механизмов снижения зрительных функций при первичной ЗУГ К этим механизмам относятся следующие

- при начальной стадии глаукомы развивается дефицит Т-звена иммунитета (Т-лимфоциты, Т-хелперы, Т-супрессоры) и в пуле ЕК-клеток В-звено иммунитета не изменяется При развитой и далеко зашедшей стадии наблюдается дисбаланс в иммунном статусе, угнетается Т-звено иммунитета и ЕК-клеток, активизируется В-звено иммунитета,

резко возрастает число ACJI к антигену зрительного нерва при начальной стадии и в продвинутых стадиях, что указывает на усугубление деструктивных процессов при развитой и далеко зашедших стадиях ЗУГ,

- при далеко зашедшей глаукоме отмечено повышение токсичности внутриглазной жидкости по сравнению с развитой стадией, которая оказывает супрессивное влияние на иммуно- и антителогенез,

4 Выявлен комплекс некоторых метаболических факторов патогенеза ГОН и показана их связь с методами лечения Установлена роль ВГЖ в реализации метаболических механизмов снижения зрительных функций при первичной ЗУГ, к ним относятся

угнетение как интегральной антиокислительной активности внутриглазной жидкости, так и нарушение активности основного фермента антиоксидантной защиты — супероксидцисмутазы и каталазы,

- повышение уровня общего глутатиона во ВГЖ, в основном за счет окисленной формы, уже в начальной стадии глаукомы и увеличение его содержания в развитой и далеко зашедшей стадиях заболевания,

- возрастание проницаемости гематоофтальмического барьера, особенно для пептидов со средней молекулярной массой, при далеко зашедшей стадии

5 Результаты проведенных клинических и иммунобиохимических исследований расширяют представления об общих и местных патологических процессах, протекающих при ЗУГ, и позволяют оценить участие изученных систем в патогенезе глаукомного процесса Разработан и внедрен в клиническую практику новый способ прогнозирования развития атрофии зрительного нерва при глаукоме путем определения количества антигенсодержахцих лимфоцитов на антиген зрительного нерва донора

6 Одними из факторов микроциркуляторных расстройств при ПЗУГ является склонность к вазоспастическим реакциям под воздействием ПСММ (вазоспазм повышает риск прогрессирования ГОН в 5 раз) Установлено следующее

- при ЗУГ во ВГЖ увеличивается содержания пептидов со средней молекулярной массой наибольшее повышение уровня пептидов средней молекулярной массы при развитой стадии и снижение его концентрации в продвинутой стадии,

токсическое влияние внутриглазной жидкости, отражающее супрессивное влияние пептидов средней молекулярной массы на антитело- и иммуногенез в эксперименте,

- повышение содержания пептидов средней молекулярной массы и продукта перекисного окисления липидов - МДА имеет определенное значение в образовании гониосинехии

7 В ходе мониторинга больных выявлен двойственный характер развития патологического процесса в зависимости от гипотензивного лечения глаукомы с одной стороны, - активизация оттока внутриглазной жидкости в результате применения пилокарпина и уменьшение секреции под действием тимолола приводят к органической гипофункции цилиарного тела, с другой - низкая ультрафильтрация внутриглазной жидкости не позволяет своевременному восстановлению ВГД после хирургического лечения и, видимо, усугубляет развитие дистрофических процессов в тканях глаза

8 Сочетание хирургического лечения в послеоперационном периоде с консервативной терапией уменьшает риск развития ГОН Предложено включение в состав комплекса антиоксидантных препаратов - актовегина и эмоксипина, которые позволяют повысить активность ферментов АОЗ во внутриглазной жидкости Применение глицина и метионина при коррекции уровня общего и восстановленного глутатиона снижает уровень окисленной его формы

9 Клиническое течение ЗУГ на фоне сахарного диабета II типа в сочетании с гипертонической болезнью имеет свои клинические и биохимические особенности Клинически зрительные функции у таких больных ухудшаются более быстрыми темпами в результате формирования более широкой экскавации ДЗН уже в начальной стадии заболевания и более выраженных нарушений гидродинамики глаза Изменения уровня общего белка, холестерина, ЛПНП и триглицеридов у больных независит от стадии ЗУГ, а связано с нарушениями реологических свойств крови

10 Проведение противовоспалительной терапии до операции при затянувшемся остром приступе ЗУГ, в плане уменьшения числа осложнений во время и после операции, повышает эффективность хирургического лечения Предложенный нами способ хирургического лечения - трабекулотомия с аутосклеральным гониоспазисом - позволил снизить не только риск избыточного рубцевания путей оттока внутриглазной жидкости, но и стимулировать ультрафильтрацию внутриглазной влаги

Практические рекомендации

С целью ранней диагностики ЗУГ возможно использование разработанного нами способа диагностики прогнозирования развития атрофии зрительного нерва при глаукоме путем определения количества антигенсодержащих лимфоцитов на антиген зрительного нерва донора

Для сохранения зрительных функций у больных первичной закрытоугольной глаукомой при выборе метода местной гипотензивной терапии рекомендуются препараты, способные снизить внутриглазное давление путем улучшения оттока и уменьшения секреции ВГЖ, в сочетании с препаратами нейропротекторного действия на ганглиозные клетки сетчатки и их аксоны К последним относятся бета-блокаторы и, прежде всего, селективный бета-блокатор бетаксолол, способный модулировать течение реакций свободнорадикального окисления при глаукоме.

С целью сохранения зрительных функций при первичной закрытоугольной глаукоме предложен комплексный подход к лечению, направленны одновременно на ограничение прогрессирования ГОН Для медикаментозной коррекции антиоксидантной защиты глаза возможно использование актовегина и эмоксипина, а глутатионовой системы — глицин и метионин Применение дексаметазона в общепринятых дозах может снизить уровень пептидов средней молекулярной массы, замедлить синехиальное закрытие УПК

Главной целью хирургического этапа лечения ПОУГ является стабилизация зрительных функций В этом плане предпочтительнее выполнение операции с фистулизируюгцими воздействиями Разработанный нами способ хирургического лечения ЗУГ с мелкой передней камерой, включающий трабекулотомию с базальной иридотомией между двумя полосками аутосклеры, введенными в переднюю камеру, позволяет снизить не только риск избыточного рубцевания путей оттока ВГЖ, но и стимулировать ультрафильтрацию внутриглазной влаги.

Проведение противовоспалительной терапии до операции при затянувшемся остром приступе ЗУГ уменьшает число осложнений во время и после операции, повышает эффективность хирургического лечения в отдаленном периоде

Больным с нормализованным ВГД необходимо не реже двух, а при далеко зашедшей стадии глаукомы - трех раз в год проводить курс нейропротекторной терапии Учитывая выявленные механизмы прогрессирования ГОН, другими составляющими нейропротекторного лечения должны быть антиоксидант эмоксипин, актовегин, дезагрегант трентал, антагонисты кальциевых каналов (например, нифедипин) и аспирин, поддерживающий сосудистую ауторегуляцию в зрительном нерве, глицин, метионин

Дифференцированный подход к назначению указанных терапевтических воздействий у больных ЗУГ в сочетании с сахарным диабетом II типа и гипертонической болезнью имеет свои особенности и общее лечение должно проводиться с участием эндокринолога и кардиолога

Список РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Набиев АМ Результаты динамического наблюдения больных первичной глаукомой Вестник офтальмологии - 2003 Том 119 -№2 С 40-41

2 Набиев А М Состояние угла передней камеры при первичной глаукоме в зависимости от стадии заболевания и определение тактики лечения Вестник офтальмологии.- 2004 Том 120 - №2 С 36-38

3 Набиев AMO механизмах образования гониосинехий при первичной закрытоугольной глаукоме Клиническая офтальмология - Том 5 — 2005 - № 2 С 60-62

4 Набиев А М.Оценка глутатионового статуса и активности ферментов антиоксидантной защиты при первичной закрытоугольной глаукоме Глаукома -2005 - № 4 С 10-12

5 Набиев А М О состоянии радужной оболочки при закрытоугольной глаукоме Бюллетень ассосации врачей Узбекистана - 2005, № 1 С 113-116

6 Набиев А.М Заболеваемость органа зрения в неблагоприятных экологических условиях и организация офтальмологической помощи при этом Бюллетень ассосации врачей Узбекистана - 2005, № 3. С 69-72

7 Набиев А М Батырбеков А А Изучение токсических свойств внутриглазной жидкости больных с закрытоугольной глаукомой в эксперименте Доклады Академии наук Республики Узбекистан - 2005 - № С 96-98

8 Набиев АМ Егоров ЕА О целесообразности иммунотерапии больных закрытоугольной глаукомой Клиническая офтальмология - Том 5 - 2005 - № 4 С 158-161

9 Набиев А М, Егоров Е А Механизмы формирования гониосинехии при закрытоугольной глаукоме Глаукома -2006 -№1 С 11-13

10 Набиев А М Исследование влияния внутриглазной жидкости и сыворотки крови больных закрытоугольной глаукомой на иммунный статус в эксперименте Клиническая офтальмология -Том 6 -2006 - №3 С 123-125

11 Набиев А М Метод определения эффективности лечения на парном глазу при терминальной закрытоугольной глаукоме Проблемы клинической и экспериментальной медицины Ташкент -1996 С 106-109

12 Внутриглазное давление у жителей Узбекистана в зависимости от их медико-социального статуса Кремкова Е В Набиев А М Ильина Т Г Актуальные вопросы офтальмологии Алматы - 1994. С. 12-14

13 Набиев АМ О причинах декомпенсации ВГД после хирургического лечения закрытолугольной глаукомы Тез III международной научно-практической конф «Пролиферативный синдром в офтальмологии» Москва -

2004 С 45-46

14 Набиев А,М Иммунный статус больных первичной закрытоугольной глаукмой и возможности ее коррекции В кн «Современные аспекты офтальмологии» Казань —2004 С 263-268

15 Набиев АМ О выборе метода хирургического лечения при закрытоугольной глаукоме Материалы XII Республиканского научно-практического семинара с международным участием «Актуальные проблемы медико-социальной экспертизы и реабилитации инвалидов» Узбекистан -

2005 С 208-209

16 Набиев АМ Влияние влаги передней камеры глаза с закрытоугольной глаукомой на иммуногенез в эксперименте Материалы XII Республиканского научно-практического семинара с международным участием «Актуальные проблемы медико-социальной экспертизы и реабилитации инвалидов» Узбекистан -2005 С 209

17 Набиев AMO разновидностях закрытоугольной глаукомы Тезисы научно-практической конференции «Служба детской офтальмологии и ее перспективы» Ташкент -2005 С 311-312

18 Егоров Е А Набиев AMO взаимосвязи изменении радужной оболочки и угла передней камеры при разновидностях закрытоугольной глаукомы В сборнике научн тр «IV Всероссийская школа офтальмолога» Москва, - 2005 С 92-97

19 Набиев AM Состояние гематоофтальмического барьера при закрытоугольной глаукоме Материалы IV Евро-Азиатской конференции по офтальмохирургии Екатеринбург -2006 С 65-66

20 Набиев А М Гипотензивная терапия закрытоугольной глаукомы при общих сосудистых заболеваниях Материалы IV Евро-Азиатской конференции по офтальмохирургии Екатеринбург -2006 С 56-57

21 Набиев AM Егоров ЕА Эффективность гипотензивной терапии закрытоугольной глаукомы на фоне сахарного диабета 2 типа и гипертонической болезни В сборнике научных трудов «V Всероссийская школа офтальмолога» Москва, - 2006 С 175 - 178

22 Набиев А М Клинические особенности диагностики разновидностей закрытоугольной глаукомы В сборнике научных трудов «V Всероссийская школа офтальмолога» Москва, - 2006 С 171-175

23 Набиев AM Оценка глутатионового статуса влаги передней камеры и крови больных первичной закрытоугольной глаукомой В сборнике научных трудов «V Всероссийская школа офтальмолога» Москва, - 2006 С 168-171

24 Набиев А СМ Егоров Е А Тонографические показатели больных закрытоугольной глаукомой и сахарным диабетом 2 типа и гипертонической болезнью В сборнике материалов научной конференции с международным участием «Сахарный диабет и глаз» Москва -2006 С 166-168

25 Егоров ЕА Набиев AM Влияние сахарного диабета 2 типа и гипертонической болезни на течение закрытоугольной глаукомы В сборнике материалов научной конференции с международным участием «Сахарный диабет и глаз» Москва -2006 С 100-102

26 Егоров Е А, Набиев А М. Исследование влияния внутриглазной жидкости и сыворотки крови больных закрытоугольной глаукомой на иммунный статус в эксперименте В сборнике научн тр «VI Всероссийская школа офтальмолога» Москва, - 2007 С 97- 99

27 Набиев А М, Кенгилбаева Г Э Эффективность хирургического лечения затянувшегося острого приступа закрытоугольной глаукомы В сборнике научн тр «VI Всероссийская школа офтальмолога» Москва,-2007 С 176-181

28 Набиев А М Влияние экстракта зрительного нерва больного закрытоугольной глаукомой на лимфоциты здоровых доноров В сборнике материалов научной конференции «Актуальные проблемы офтальмологии» Ташкент.-2007 С.71-72

29. Набиев АМ. Изучение активности СОД и каталазы при закрытоугольной глаукоме В сборнике материалов научной конференции «Актуальные проблемы офтальмологии» Ташкент - 2007 С 72-73

30 Набиев А М, Губайдуллина Н А Клинические особенности разновидностей закрытоугольной глаукомы В сборнике материалов научной конференции «Актуальные проблемы офтальмологии» Ташкент - 2007 С 74-75

31 Кангилбаева Г Э, Набиев А М Значение периметрии для топической диагностики поражений головного мозга В сборнике материалов научной конференции «Актуальные проблемы офтальмологии» Ташкент -2007 С 92-93

32 Набиев АМ Иммунобиохимические аспекты диагностики и лечения закрытоугольной глаукомы Ташкент -2007 138с

Изобретения и патенты

33 Набиев А М, Батырбеков А А Способ прогнозирования развития атрофии зрительного нерва при закрытоугольной глаукоме Заявка на изобретение № 1АР 20050255 от 28 04 2005 и положительное решение за №3279 от 23 14 2007

34 Набиев А М Егоров Е А Способ хирургического лечения закрытоугольной глаукоме Заявка на изобретение № 1АР 20060377 от 17 10 2006

35 Набиев А М Егоров Е А Определение антиоксидантной зашиты глаза при закрытоугольной глаукоме и определение тактики лечения Патент № ОСтИ 01300 от 15 06 2007

Подписано в печать 20 08 2007 Формат 60x90/16 Бумага офсетная 2,0 п я Тираж 100 экз Заказ № 1790

/\иЗ ДАТЕ ЛЬСТ В О

^»■МОСКОВСКОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО ГОРНОГО УНИВЕРСИТЕТА

Лицензия на издательскую деятельность ЛР № 062809 Код издательства 5X7(03)

Отпечатано в типографии Издательства Московского государственного горного университета

Лицензия на полиграфическую деятельность ПЛД№ 53-305

119991 Москва, ГСП-1, Ленинский проспект, 6; Издательство МГГУ; тел. {095) 236-97-80; факс (09$) 956-90-40

Значительное распространение первичной глаукомы (ПГ), трудности ранней ее диагностики и серьезный прогноз, являются причинами неослабевающего интереса к этой группе заболеваний со стороны ученых и практических врачей [173,295]. В настоящее время, в мире насчитывается 67 млн. больных глаукомой, из них 6,7 млн. в результате нее ослепли на оба глаза [137,277,305]. Среди факторов риска развития глаукомы важное место занимают наследственность, возраст (старше 50 лет), а также этнический и социальный (качество жизни) факторы [138, 276, 379], на которые в настоящее время воздействовать сложно или невозможно, что, по-видимому, и объясняет прогрессирующий рост заболеваемости глаукомой.

В Узбекистане заболеваемость ПГ среди населения старше 40 лет достигает 1,5-2,5% [93, 224]. Открытоугольная глаукома (ОУГ) встречается в 20,1% случаях, закрытоугольная глаукома (ЗУГ) в 79,9% случаях. В пашей Республике, по данным Е.В.Кремковой (1993), удельный вес инвалидности в связи с ПГ составляет 14,8%, обуславливая второе место в структуре всей первичной инвалидности по зрению.

Снижение зрительных функций при глаукоме связано главным образом с прогрессирующими изменениями зрительного нерва, вернее, составляющих его аксонов ганглиозных клеток и самих нейронов [139, 249,296,362]. Несмотря на то, что изучением природы первичной глаукомы занимаются уже достаточно долгое время, установить причину атрофии диска зрительного нерва (ДЗН) приводящего больного к слепоте и инвалидности, до сих пор не удалось. Наряду с общепризнанными механическими и сосудистыми факторами патогенеза глаукоматозной оптической нейропатии (ГОН) значительная роль отводится метаболическим нарушениям, среди которых ведущее место занимают эксайтотоксическое повреждение третьего нейрона сетчатки и активация свободнорадикальных процессов в сетчатке и зрительном нерве [121, 126,244, 258,266].

Исследования И.А.Захаровой и С.Е.Стукалова (1991) выявили наличие у больных глаукомой иммунодефицита, снижение супрессивной способности, выраженный клеточный дисбаланс, увеличение числа незрелых, малодифференцированных лимфоцитов, что способствует ослаблению контроля за постоянством антигенного состава ткани и переходу аутоиммунных реакций в аутоиммунные процессы.

Практически не изучена роль внутриглазной жидкости в прогрессировании заболевания. Данных литературы по этому вопросу очень мало и они касаются главным образом влияния процессов перекисного окисления липидов на ткани дренажной системы глаза [5,28,35,301]. Вместе с тем, внутриглазная жидкость является связующим звеном между тканями и структурами переднего отрезка глаза, с одной стороны, и сетчаткой и зрительным нервом, с другой [217] . Также обнаружен дефицит глутатиона (небелковых 8Н - групп) - важного компонента антиокислительной системы водянистой влаги [37,269]. Следовательно, вопрос о метаболических механизмах поражения зрительного нерва при глаукоме и участии внутриглазной жидкости в реализации этих механизмов ждет своего решения.

Известно, что развитие первичной ЗУГ сопровождается образованием гониосинехий и повреждением трабекулярной сети. Такие этиопатогенетические факторы, как анатомические особенности, изменения в глазу возрастного характера и неизвестный - триггерный механизм изучены большинством авторов [48,154]. До сих пор неясно, почему корень радужной оболочки срастается с корнеосклеральной областью при отсутствии клинически заметных приступов глаукомы и воспалительных явлений. Неясна при этом и роль влаги передней камеры, которая содержит различные субстанции, в том числе подавляющие клеточный рост [86,171, 225,266].

На теоретической базе механической и сосудистой концепции развития глаукомы наметились новые направления медикаментозного и хирургического ее лечения. Именно такой подход сформировал новое направление, учитывающее наряду с гипотензивным действием того или иного местно применяемого антиглаукоматозного препарата его способность обеспечивать нейропротекторный эффект [8,131,356,359]. Эффективность стандартной терапии оценивается не выше 50% в плане предотвращения появления начальных повреждении зрительного нерва [355].

В хирургическом лечении ОУГ наблюдается некоторое смещение акцентов в пользу операции непроникающего типа [191,382]. Однако, при ЗУГ объем и вид хирургического вмешательства выполняется без учета степени закрытия угла передней камеры глаза. Наметились пути в предупреждении избыточного рубцевания при антиглаукоматозных операциях [4,26,88,284].

Таким образом, проблема заключается в поиске новых путей сохранения зрительных функций при первичной глаукоме. При этом терапевтические воздействия должны быть направлены на разработку новых методов лечения глаукоматозной оптической нейропатии с учетом молекулярных механизмов ее развития и сохранения нормального метаболизма структур переднего сегмента глаза, таких как дренажный аппарат (трабекул), радужная оболочка и хрусталик. Хирургические вмешательства должны обеспечивать достаточный гипотензивный эффект и минимум осложнений.

Пути решения этой проблемы неразрывно связаны с изучением метаболических факторов патогенеза глаукомы, в том числе в аспекте ее лечения.

Цель работы. Оптимизировать методы ранней диагностики и ведения больных закрытоугольной глаукомой, повысить эффективность ее консервативного и хирургического лечения.

Соответственно цели сформулированы следующие задачи исследования.

1. Ретроспективный анализ данных официальной статистики о распространенности первичной глаукомы в Республике Узбекистан. Прогнозировать теоретический уровень заболеваемости глаукомой лиц старше 35 лет на ближайший и отдаленный периоды наблюдения в Республике.

2. Выявить клинические факторы риска прогрессирования глаукоматозной оптической нейропатии с учетом разновидностей ЗУ Г и особенностей ее медикаментозного лечения. Оценить значение некоторых клинических методов диагностики глаукомы.

3. Сопоставить клинические проявления заболевания, лежащие в основе снижения зрительных функции, с некоторыми иммуно-биохимическими параметрами водянистой влаги и сыворотки крови больных ЗУГ. На основании полученных результатов разработать неинвазивный метод прогнозирования развития глаукоматозной оптической нейропатии (ГОН).

4. Установить зависимость степени окислительных реакций и токсичности водянистой влаги от содержания пептидов средней молекулярной массы (ПСММ). Обосновать преимущества некоторых препаратов с точки зрения улучшения метаболических процессов в глазу.

5. Оценить связь клинических и метаболических факторов риска прогрессирования ЗУГ у больных с гипертонической болезнью и сахарным диабетом II типа. На основании данных клинических исследований этих больных оптимизировать подход к выбору вида хирургического и медикаментозного лечения закрытугольной глаукомы.

6. Выявить клинические факторы риска развития осложнений во время и после антиглаукоматозной операции (АГО). Разработать способ хирургического лечения больных с мелкой глубиной передней камеры и внедрить в офтальмологическую практику.

Научная новизна исследования.

1. В результате клинических и иммунобиохимических исследований определены некоторые патогенетические механизмы прогрессирования ЗУГ:

- установлена роль антиоксидантной защиты внутриглазной жидкости и уровеня активности ее супероксидисмутазы и глутатиона в патогенезе ЗУГ; определена зависимость указанных показателей от вида общего медикаментозного лечения;

- изучена динамика содержания пептидов средней молекулярной массы в водянистой влаге передней камеры и установлено, что их наибольший уровень наблюдается при развитой стадии, а в далеко зашедшей стадии его снижение;

- выявлена степень токсичности внутриглазной жидкости, отражающая супрессивное влияние пептидов средней молекулярной массы на антитело- и иммуногенез в эксперименте;

- показана роль повышенного содержания пула пептидов средней молекулярной массы и продукта перекисного окисления липидов (а именно, малонового диальдегида) в образовании гониосинехии;

- изучено значение нарушения проницаемости гематоофтальмического барьера в прогрессировании ЗУГ.

2. Определены механизмы развития вторичного иммунодефицита, которые являются основой для разработки методов коррекции иммунного состояния больных ЗУГ

3. Получены данные об эффективности применения глицина и метионина при коррекции уровня общего и восстановленного глутатиона, актовегина и эмоксипина для повышения активности ферментов антиоксидантной защиты (АОЗ), дексаметазона и фларекса для снижения ПСММ у больных ЗУГ.

4. Выявлена тенденция зависимости степени тяжести заболевания от секреторной способности цилиарного тела и вида местного медикаментозного лечения глаукомы, особенно, при ее затянувшемся остром приступе.

5. Определен двойственный характер развития патологического процесса в зависимости от метода лечения глаукомы: с одной стороны, активизация оттока внутриглазной жидкости при применении пилокарпина и уменьшение секреции под действием тимолола приводит к органической гипофункции цилиарного тела; с другой, - низкая ультрафильтрация внутриглазной жидкости препятствует своевременному восстановлению внутриглазного давления (ВГД) после хирургического лечения и усугубляет развитие дистрофических процессов в тканях глаза.

6. Установлена связь прогрессирования ЗУГ с уровнем нарушения метаболизма при гипертонической болезни и сахарном диабете II типа.

7. Установлено, что дооперационная противовоспалительная терапия при затянувшемся остром приступе ЗУГ способствует уменьшению числа дои послеоперационных осложнений.

8. Определена роль предлагаемой нами трабекулотомии с аутосклеральным гониоспазисом как стимулятора ультрафильтрации внутриглазной жидкости в послеоперационном периоде.

Практическая значимость работы.

- разработан и внедрен в клиническую практику новый способ прогнозирования развития атрофии зрительного нерва при глаукоме, путем определения количества антигенсодержащих лимфоцитов на антиген зрительного нерва донора (заявка на изобретение № 1АР 20050255 от 28.04.2005);

- разработан и внедрен в клиническую практику способ хирургического лечения ЗУГ с мелкой глубиной передней камеры, включающий трабекулотомию с базальной иридотомией между двумя полосками аутосклеры, введенными в переднюю камеру (заявка на выдачу патента №

1АР 20060377 от 17.10.2006), что позволило снизить не только риск избыточного рубцевания путей оттока внутриглазной жидкости, но и стимулировать ультрафильтрацию внутриглазной влаги;

- внедрена в клиническую практику схема медикаментозной коррекции антиоксидантной защиты глаза с использованием актовегина и эмоксипина;

- внедрена в клиническую практику схема медикаментозной коррекции глутатионовой системы с использованием препаратов глицина и метионина;

- с целью сохранения зрительных функций при первичной ЗУГ предложен комплексный подход к лечению, направленный одновременно на ограничение прогрессирования ГОН;

- результаты наших клинических и иммуно-биохимических исследований позволяют расширить представление об общих и местных патологических процессах, протекающих при ЗУГ, и оценить участие изученных систем в патогенезе глаукомного процесса;

- закрытоугольная глаукома у больных с сахарным диабетом II типа и гипертонической болезнью может быть частью единого «метаболического» синдрома.

Положения, выносимые на защиту

1. Снижение зрительных функций при ЗУГ зависит от таких основных метаболических факторов, как снижение антиоксидантной активности внутриглазной жидкости и активности ее супероксиддисмутазы, содержания восстановленного глутатиона, патологической динамики содержания в ней пептидов средней молекулярной массы.

2. Для прогнозирования развития глаукоматозной оптической нейропатии необходимо определение содержания антигенсодержащих лимфоцитов крови к антигену зрительного нерва.

3. При закрытоугольной глаукоме вторичный иммунодефицит развивается в результате действия токсических веществ, содержащихся во внутриглазной жидкости, которые приводят к нарушениям иммуно- и антителогенеза.

4. Клинические, метаболические и иммунологические факторы риска развития осложнений как обоснование рационального подхода к выбору хирургического и медикаментозного лечения глаукомы. Преимущества способа хирургического лечения - трабекулотомии с аутосклеральным гониоспазисом по сравнению с трабекулэктомией в уменьшении числа осложнений во время и после операции.

5. Клинические и метаболические факторы риска при закрытоугольной глаукоме на фоне сахарного диабета II типа и гипертонической болезни приводят к прогрессированию глаукоматозной оптической нейропатии и требуют соответствующей коррекции.

ВЫВОДЫ

1. Показатели общей заболеваемости глаукомой в Узбекистане свидетельствуют о существовании связи между распространенностью заболевания и климатическими, экологическими условиями. Сравнительный анализ полученных результатов указывает на следующее:

- наиболее высокая заболеваемость глаукомой наблюдается в экологически неблагоприятном регионе - в Каракалпакстане, где она составляет 175,25 на 10 ООО населения, в соседней Хорезмской области -47,20 и в жаркой Сурхандарьинской области - 31,90 уже на 100 000 населения;

- прогноз заболеваемости глаукомой характеризуется постепенным приростом в динамике (2-3 случая на 100000 населения в год), среди взрослой части он составляет 5-6 случаев на 100 000 населения в год.

2. Изучены клинические факторы риска прогрессирования ГОН с учетом разновидностей ЗУГ. Предложена концепция образования гониосинехии при ЗУГ, в основе которого находится накопление АФК и активизация мембранодеструктивных процессов на фоне повышения ВГД и выделение, накопление ПСММ во влаге передней камеры. Определены метаболические основы снижения зрительных функций на что указывает высокое содержание МДА во ВПК. На основе этих данных разработано комплексное лечение ПЗУГ с целью ограничения риска прогрессирования ГОН, направленное на коррекцию иммунного статуса, метаболических процессов и антиоксидантной системы больного.

3. Выявлен комплекс некоторых иммунологических факторов патогенеза ГОН и доказана их связь с ПСММ. Установлена роль ВГЖ в реализации иммунологических механизмов снижения зрительных функций при первичной ЗУГ. К этим механизмам относятся следующие:

- при начальной стадии глаукомы развивается дефицит Т-звена иммунитета (Т-лимфоциты, Т-хелперы, Т-супрессоры) и в пуле ЕК-клеток. Взвено иммунитета не изменяется. При развитой и далеко зашедшей стадии наблюдается дисбаланс в иммунном статусе, угнетается Т-звено иммунитета и ЕК-клеток, активизируется В-звено иммунитета; резко возрастает число АСЛ к антигену зрительного нерва при начальной стадии и в продвинутых стадиях, что указывает на усугубление деструктивных процессов при развитой и далеко зашедших стадиях ЗУГ;

- при далеко зашедшей глаукоме отмечено повышение токсичности внутриглазной жидкости по сравнению с развитой стадией, которая оказывает супрессивное влияние на иммуно- и антителогенез;

4. Выявлен комплекс некоторых метаболических факторов патогенеза ГОН и показана их связь с методами лечения. Установлена роль ВГЖ в реализации метаболических механизмов снижения зрительных функций при первичной ЗУГ, к ним относятся: угнетение как интегральной антиокислительной активности внутриглазной жидкости, так и нарушение активности основного фермента антиоксидантной защиты — супероксиддисмутазы и каталазы;

- повышение уровня общего глутатиона во ВГЖ, в основном за счет окисленной формы, уже в начальной стадии глаукомы и увеличение его содержания в развитой и далеко зашедшей стадиях заболевания;

- возрастание проницаемости гематоофтальмического барьера, особенно для пептидов со средней молекулярной массой, при далеко зашедшей стадии.

5. Результаты проведенных клинических и иммунобиохимических исследований расширяют представления об общих и местных патологических процессах, протекающих при ЗУГ, и позволяют оценить участие изученных систем в патогенезе глаукомного процесса. Разработан и внедрен в клиническую практику новый способ прогнозирования развития атрофии зрительного нерва при глаукоме путем определения количества антигенсодержащих лимфоцитов на антиген зрительного нерва донора.

6. Одними из факторов микроциркуляторных расстройств при ПЗУГ является склонность к вазоспастическим реакциям под воздействием ПСММ (вазоспазм повышает риск прогрессирования ГОН в 5 раз). Установлено следующее:

- при ЗУГ во ВГЖ увеличивается содержание пептидов со средней молекулярной массой: наибольшее повышение уровня пептидов средней молекулярной массы при развитой стадии и снижение его концентрации в последующих стадиях; токсическое влияние внутриглазной жидкости, отражающее супрессивное влияние пептидов средней молекулярной массы на антитело- и иммуногенез в эксперименте;

- повышение содержания пептидов средней молекулярной массы и продукта перекисного окисления липидов - МДА имеет определенное значение в образовании гониосинехии.

7. В ходе мониторинга больных выявлен двойственный характер развития патологического процесса в зависимости от гипотензивного лечения глаукомы: с одной стороны, - активизация оттока внутриглазной жидкости в результате применения пилокарпина и уменьшение секреции под действием тимолола приводят к органической гипофункции цилиарного тела; с другой - низкая ультрафильтрация внутриглазной жидкости не позволяет своевременному восстановлению ВГД после хирургического лечения и, видимо, усугубляет развитие дистрофических процессов в тканях глаза.

8. Сочетание хирургического лечения в послеоперационном периоде с консервативной терапией уменьшает риск развития ГОН. Предложено включение в состав комплекса антиоксидантных препаратов — актовегина и эмоксипина, которые позволяют повысить активность ферментов АОЗ во внутриглазной жидкости. Применение глицина и метионина при коррекции уровня общего и восстановленного глутатиона снижает уровень окисленной его формы.

9. Клиническое течение ЗУ Г на фоне сахарного диабета II типа в сочетании с гипертонической болезнью имеет свои клинические и ч биохимические особенности. Клинически зрительные функции у таких больных ухудшаются более быстрыми темпами в результате формирования более широкой экскавации ДЗН уже в начальной стадии заболевания и более выраженных нарушений гидродинамики глаза. Изменения уровня общего белка, холестерина, ЛПНП и триглицеридов у больных независит от стадии ЗУГ, а связано с нарушениями реологических свойств крови.

10. Проведение противовоспалительной терапии до операции при затянувшемся остром приступе ЗУГ, в плане уменьшения числа осложнений во время и после операции, повышает эффективность хирургического лечения. Предложенный нами способ хирургического лечения трабекулотомия с аутосклеральным гониоспазисом — позволил снизить не только риск избыточного рубцевания путей оттока внутриглазной жидкости, но и стимулировать ультрафильтрацию внутриглазной влаги.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

С целью ранней диагностики ЗУГ возможно использование разработанного нами способа диагностики прогнозирования развития атрофии зрительного нерва при глаукоме путем определения количества антигенсодержащих лимфоцитов на антиген зрительного нерва донора.

Для сохранения зрительных функций у больных первичной закрытоугольной глаукомой при выборе метода местной гипотензивной терапии рекомендуются препараты, способные снизить внутриглазное давление путем улучшения оттока и уменьшения секреции ВГЖ, в сочетании с препаратами нейропротекторного действия на ганглиозные клетки сетчатки и их аксоны. К последним относятся бета-блокаторы и, прежде всего, селективный бета-блокатор бетаксолол, способный модулировать течение реакций свободнорадикального окисления при глаукоме.

С целью сохранения зрительных функций при первичной закрытоугольной глаукоме предложен комплексный подход к лечению, направленны одновременно на ограничение прогрессирования ГОН. Для медикаментозной коррекции антиоксидантной защиты глаза возможно использование актовегина и эмоксипина, а глутатионовой системы — глицин и метионин. Применение дексаметазона в общепринятых дозах может снизить уровень пептидов средней молекулярной массы, замедлить синехиальное закрытие УПК.

Главной целью хирургического этапа лечения ПОУГ является стабилизация зрительных функций. В этом плане предпочтительнее выполнение операции с фистулизирующими воздействиями. Разработанный нами способ хирургического лечения ЗУГ с мелкой глубиной передней камеры, включающий трабекулотомию с базальной иридотомией между двумя полосками аутосклеры, введенными в переднюю камеру, позволяет снизить не только риск избыточного рубцевания путей оттока внутриглазной жидкости, но и стимулировать ультрафильтрацию внутриглазной влаги

Проведение противовоспалительной терапии до операции при затянувшемся остром приступе ЗУГ уменьшает число осложнений как во время операции, так и после неё, повышает эффективность хирургического лечения в отдаленном периоде.

Больным с нормализованным ВГД необходимо не реже двух, а при далеко зашедшей стадии глаукомы - трех раз в год проводить курс нейропротекторной терапии. Учитывая выявленные механизмы прогрессирования ГОН, другими составляющими нейропротекторного лечения должны быть антиоксидант эмоксипин, актовегин, дезагрегант трентал, антагонисты кальциевых каналов (например, нифедипин) для поддерживания сосудистой ауторегуляции в сосудах зрительного нерва, глицин, метионин.

Дифференцированный подход к назначению указанных терапевтических воздействий у больных закрытоугольной глаукомой в сочетании с сахарным диабетом II типа и гипертонической болезнью имеет свои особенности и общее лечение должно проводиться и кардиолога с участием эндокринолога.