Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Клинико-гормонально-метаболические взаимоотношения при синдроме генерализованной липодистрофии

; ф? '1 1 9 Р

АКАДЕМИЯ ВДЩИНСКИХ НАУК СССР ВСЕСОГОШЙ ЭВДОКШНОЯОШЧЕСШШ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

На правах рукописи ЛЕТОМ Екатерина Кшовна

УДК 616-003.826-031.81-053.1.

КШШКО-ГОРМОШЛШОЧШ'АБСШШСККВ БЗАШ00Ш0ШЕШЯ ПРИ СИВДРОМЕ ГЕНЕРАМЗОВАННОЙ ЛИПСЩСТРОШ

14.00.03 - ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

Автореферат

диссертации на соискание ученой сзепэни кандидата медицинских наук

Москва 1990

Работа выполнена во Всесоюзном эндокринологическом научном центре АМН СССР. . ,

Научный руководитель - доктор медицинских науц, профессор

Н.Т. Старкова

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

В.И. Кадцрор

кандидат медицинских наук, доцент Г.А. Мельниченко

Ведущая организация - Центральный Ордена Денина институт усовершенствования врачей

Защита диссертации состоится " 1990 г.

в часов на заседании специализированного Ученого Совета Д 001.13.01 во Всесоюзном эндокринологическом научном центре АМН СССР по адресу: Москва, ул. Д. Ульянова, д. II.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Всесоюзного эндокринологического научного центра АМН СССР {г.Москва, ул. Д. Ульянова, д. II) 1

Автореферат разослан " " 1990 г.

Ученый секретарь специализированного ученого совета доктор биологических наук,

профессор Л.К. Старосёльцева

игдл гсгнюШ т

ЛЫМТШ 1 ' i

wuLLtetmОНЦАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБ01Ы Отдел j

—Актуальность исследования. Достижения эндокринологии последних лэг открыли перед клиницистами новые диагностические и терапевтические перспективы. Появилась возможность углубленного исследования малоизученных заболеваний, этиология и патогенез которых в настоящее время еще трудны для понимания,

К числу таких слабо изученных эндокринных заболеваний относится синдром генерализованной липодистрофии (СГД), Согласно современному определению, генерализованной липодастрофией называются состояния неизвестной этиологии, ойцей чертой которое является внезапное или постепенное исчезновение подкожного аира. СШ страдают, главным образом, женщины. В литературе можно встретить-сле-дувдие названия данного заболевания: генерализованная липодистро-фш, тотальная липоатрофия, гипардускулярная липодистрофия, лапо-атрофкчаский диабет и другие.

К 1989 г. в мире было описано лишь около 150 больных СП. При этом не было представлено подробных исследований .симптоматики заболевания на репрезентативной группе большее, да разработана удовлетворительная классификация, которая позволила 6я ¡выработать индивидуальный подход к прогнозу и лечению .СШ, Еевсшими' и часто противоречивыми являются сведения о состоянии обмана веществ и его гормональной регуляции. Б то яе время многими исследователями обнаружены существенные нарушения гормонально-метаболических показателей у больных. Из-за отсутствия достаточного количества одновременных наблюдений не установлена взаимосвязь между симптоматикой СШ и гормонально-метаболическим статусом, а это, в свою очередь, не позволяет выявить многие звенья патогенеза данного синдрома и объяснить его разнообразные клинические проявления. Между тем, тенденция заболевания к прогрессировании, возник-

Н0Б8НН8 у МНОГИХ бОЛЬНЫХ В ИОЛОДОИ ЕОЗрЭСТО таких ТШ8ЛЫХ ОСЛОЙ-Н8Ш1Й, как гшрозая дистрофия печени, динамическое.нарушение мозгового кровообращения, ишемия миокарда, бесплодие, стойкая утра-га ¡трудоспособности диктуют необходимость изучения механизмов развития СШ и разработки подходов к его лечению и профилактике. Кроме того, недостаточная информированность врачей о клинических проявлениях СШ затрудняет его диагностику, в результата чего представления о распространенности заболевания могут быть существенно заншшнныш. Нередки ошибки в дафференцировании СШ с сахарным диабетом П типа, акромегалией, болезнью Иценко-Кушинга, адре-ногенитальнш синдромом.

Исследований клиники и патогенеза СГЛ, наряду с практической ценностью, имеют и теоретический интерес, поскольку данный синдром можег'рассматриваться как природная модель весьма своеобразных нарушений метаболизма и обеспэчиЕащих его механизмов эндокринной регуляции.

Вышейзло&анное определило цель и задачи диссертационной работы.

Цель и задачинсодедования. Целью настоящей работы явилось углубленное изучение клинических проявлений СП в их связи с гормонально-метаболическими нарушениями в организма больных.

Сформулированная цель предполагала решение следующих конкрет-шх задач;

1« Опиоать всестороннюю клиническую картину СГЛ, а также выявить варианты клинического течения заболевания с учетом их особенностей.

2, Исследовать основные параметры жирового и углеводного обмена у больных. , ;

3» Изучить при данном заболевшии функциональное состояние

инсулпнопродуцирующего аппарата поджелудочной железы, инсулино-рецепторлую емкость и чувствительность к экзогенному инсулину.

4. Определить секрецию ряда контрянсуляршх гормонов (глю-кагон, сомаготрошш, кортизол, пролактин).

5. Выявить ведущие гормонально-метаболические факторы, определяющие клинико-биохимическую картину заболевания. ,

Научная новизна. Проведенные исследования касались малоизученного эндокринно-обменного заболевания. Их итоги дали новую информацию по следующим вопросам:

1) впервые СГЛ описан не как совокупность отдельных симптомов, но как единый патологический процесс, с присущими ему закономерностями и особенностями развития;

2) впервые выделены 4 варианта клинического течения заболевания, позволявшие индивидуализировать его прогноз и лечение;

3) на репрезентативной группе больных при СМ. обнаружены изменения основных видов обмена веществ - жирового, углеводного и белкового; эти изменения характеризуются выраженной гиперлипя-демией с усилением липосинтеза, скрытым нарушением толерантности к глюкозе и повышенным усвоением белков;

4) установлено, что у больных СП имеет место хроническая эндогенная гипэринсулзшемия, обусловленная как истинной панкреатической гиперсекрецией инсулина, так и замедлением его метаболизма, которое возникает вследствие жировой дистрофии печени;

5) впервые установлено, что хроническая эндогенная гиперин-сулинемия при СГЛ не связана ни с нарушением инсулинорецепторно-го взаимодействия, ни с повышением секреции основных контринсу-'^ лярных гормонов;

6) впервые у больных СГЛ выявлена корреляционная взаимосвязь мёзду величиной индекса ИРИ/С-пептид и степенью тяжести основных

клинико-биохимических нарушений; установлено, что возрастание индекса ИРИ/С-пептвд, обусловленное неадекватным повышением в крови инсулина, сопровоздается существенным ухудшением метаболических и клинических показателей;

7) впервые при изучаемом заболевании проведено сопоставление мезду гормональными и клиническими показателями; при этом обнаружена ведущая роль хронической гиперинсулинемии в формировании основных клинических проявлений СГД.

Практическая ценность. Предложена, оригинальная классификация клинического течения СИ, включающая 4 его варианта5 которая позволяет улучшить диагностику, определить прогноз в отношении трудоспособности т£ индивидуализировать лечение больных. Показано также важное диагностическое и прогностическое значение уровней инсулина, С-пэдтида и их соотношения в крови больных. Установлена негативная роль гиперинсулинемии в дагохеяезо СШ, что позволяет с новых поаиций подойти к разработке методов лечения данного синдрома. Первый опыт борьбы с гиперинсулинемией при СШ показал, что в результате проводимой терапии имет' место положительные сдвиги в клинико-биохимической картине заболевания.

Результаты диссертационного исследования могут быть использованы в работе практических врачей-эндокринологов и терапевтов, а также в учебном процессе на кафедрах эндокринологии медицинских институтов.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуаде-ны на нескольких заседаниях Московского общества эндокринологов, на 1У Съезде эндокринологов Украины в 1987 г., на Ш Всесоюзном съезде эндокринологов в 1989 г., а также на совместном заседании отделений и лабораторий Института клинической эндокринологии и Института экспериментальной эндокринологии ВЭНЦ АМН СССР.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано II печатных работ, список которых приводится в конце автореферата.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 204 страницах машинописного текста (собственно текста 155 страниц), содержит 20 таблиц и 12 трафиков. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав результатов собственного исследования, выводов и списка литературы, насчитывающего 16 отечественных и -^иностранных источников.

ШЕИЩ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для выполнения поставленных задач ш обследовали 55 женщин, больных СГЛ, в возрасте от 9 до 64 лет, с длительностью заболевания от 6 месяцев до 43 лет. Продолжительность набявдения за состоянием пациенток составляла от 3 месяцев до 7 лег (в среднем 3,5 года).

В качестве контроля было обследовано 12 практически здоровых лиц в возрасте от 25 до 42 лет. Поскольку CDI тлеет ряд Сходных черт с инсулинонезависимнм диабетом, в качестве дополнительного контроля мы также обследовали группу из 12 женщин, страдакщих сахарным диабетом П типа.

Изучение клинико-горлонально-метаболического статуса пациентов включало в себя: I) их" всестороннее клиническое обследование';

2) изучение состояния лишдного и углеводного обмена и некоторых показателей, позволяющие косвенно судить о белковом обмене';

3) исследование основных звеньев гормональной регуляции метаболизма - изучение секреции, обмена и рецепции инсулина, а такжеj исследование секреции панкреатических (глюкагон) и внепанкреати-ческих (соматотропный гормон, пролактин, гормоны коры надпочечников) контринсулярных гормонов. Дополнительно была проведена оценка функционального состояния щитовидной железы и уровня тестосте-

рона в плазма крови.

Клиническое обследование больных включало в себя сбор анамнеза, детальное изучение симптоматики заболевания, подробный осм по системам и органам, исследование крови на содержание глюкозы, билирубина, электролитов, общего белка, кетоновых тел, щелочной фосфатазы; электрокардиографию, электроэнцефалографию, краниогра фшр; по показаниям - пнешопельвиографию, ультразвуковое исследо^ вание органов бршной полости и малого таза. Больных осматривали гинеколог, невропатолог, окулист.

Состояние дянвдного обмена контролировали путем оцределения методом тонкослойной хроматографии содержания общих фосфолищдов; моно-, да- и зриглицервдов,, неэстерифацированных эшршх кислот, i также свободного холестерина и его эфиров в плазме крови и зритрс цигах. Изучение углеводного обмэна проводили с помощью стандарта го перорального теста на голерангнооть к глвкора (ОПТ); количество глюкозы в крови определяли глюкозооксвдаэным методом на анализатора фирмы "Вески&а" (США.).

Активность секреции инсулина оценивали по динамике уровней инсулина и С-пептида в ходе ОПТ, которые определялись радиоишу!; ными методами с использованием соответственно отечественных тест-наборов РИО-ИНС-ПГ125 (Минск) и тест-наборов фирмы "Hoechst" (ffiPI Сопоставление абсолютных величин шмунореактивного инсулина (ИРй) С-пептида, а также индекса ИРИ/С-пелтид позволило нам, кроме тоге судить о скорости метаболизма инсулина. Исследование способности инсулиновых рецепторов связывать гормон проводили по методу Барановой и соавт. (1983), основанному на измерении величины конку-

Т2Я

рентного связывания меченного .г ° и помеченного инсулина моноцитами пациентов in vitro. Чувствительность к экзогенному инсулину Проверяли на аппарате "Биостатор" (США.) путем определения количества внутривенно вводимого инсулина (СУ-инсулин)* приходящегося

на I кг кассы тела, шобходимого для снпкшшя уровня глюкозы крови на I моль/л в течение I мин.

Секрецая глюкагона была изучена в хода ОГГТ с использованием тест-наборов для радионммунного определения Glucagon Мафирмы Cambridge Huclear РЬагаасеиЪ1са18(В9Л0КОбри?ШПГЯ), БазалЬНЫе УРОВНИ пролактина и гормона роста в крова также измеряли радиоиммунными методами с помощью наборов фирмы cea-ireH5orin (Франция-Италия). Кроме того, были определены гипофизарныэ резервы этих двух горюнов в хода теста с нагрузкой тиролибарином. О состоянии коры надпочечников судили по суточной экскреции с мочой 17-кетостерои-дов, определявшихся по методу Drector и 17-оксикортикостероидов, исследовавшихся методом Porter-Silber. Содержание тестостерона в сыворотке крови измеряли радиоиммунным методом.

При анализе результатов исследования использованы общепринятые метода вариационной статистики с применением -критерия • Сгьвдента, а такае метод главных компонент. Обработку цифрового материала проводили на персональной ЭШ Ш-РС/АТ (США),

РЕЗШЛМН ИССВДОВАЕИЯ И ИХ ОБСУВДЕНИЕ

Проведенные наш исследования позволили расширить существующие представления о клинике и гормонально-метаболических проявлениях СИ. Нараду с другими исследователя!,га т обнаружили у больных такие характерные признаки СП, как отсутствие подкожно-жировой клетчатки на большей части поверхности тела, чрезмерное развитие скелетной мускулатуры, ящичные акромогалоидные проявления, раннюю жировую дистрофию печени, гиперлипидемию, нарушение толерантности к углеводам, повышение уровня инсулина в крови, часто встречавдийся поликистоз яичников. Вместе с тем, мы впервые установили, что данное заболевание практически всегда сопровождается клиническими признаками хронической эндогенной гиперинсулинемии

(спонтанные гипогликемии, рождение у больных СШ детей с большой массой тела),1 пшерпротэинешей в сочетании с протеинурией в отсутствие патологических изменений со стороны почек, истинным умеренным эритроцитозом и гипергемоглобинемией.

Анализ развития СШ у различных больных позволил нам предложить оригинальную классификацию, вклотащую 4 варианта типа течения болезни в зависимости от возраста ее начала. Выделенные варианты отличатся друг от друга степенью тяжести заболевания, прогнозом в отношении трудоспособности и подходом к.лечению больных.

Первому типу течения СШ свойственны раннее начало, благоприятное течение, позднее присоединение осложнений и ненарушенная трудоспособность'. Для второго типа характерны манифестация заболевания в период пубертата, бурное проявление всех его признаков, часто встречающееся эндокринное бесплодие, неблагоприятное течение и сомнительный прогноз в отношении трудоспособности, несмотря на молодой возраст. Третий тип проявляется в детородном периоде в связи с беременностью и родами. Течение СГЛ в данном случае наиболее тяжелое из-за быстрого прогрессирования осложнений. Прогноз в отношении трудоспособности неудовлетворительный, частота стойкой утраты трудоспособности составляет 25$. При четвертом типе заболевание возникает после 40 лет и течет относительно благоприятно; это наиболее редко встречающаяся форда, которая составляет всего около 10% от общего числа случаев СШ (три других типа встречаются приблизительно с одинаковой частотой).

Подробное исследование гормонально-метаболического статуса описанных больных привело нас к заключению, что наиболее важным критерием, отражающим степень тяжести СШ, является соотношение уровней инсулина и С-пзптида в крови больных. В связи с этим удобно провести дальнейшее описание обнаруженных нами разнообраз-

ных обменных и клинических проявлений СП в зависимости от величины этого соотношения (т.е. индекса ИРИ/С-пептид). По этому признаку все больные были разбиты нами на 3 группы (см. табл. I).

В первую, наиболее многочисленную группу (41,2$ обследованных) , вошли больные со значительно повышенным индексом, вследствие неадекватно высокого уровня инсулина крови. Базальная и стимулированная секреция инсулина у них была в 5-7 раз выше, чем у здоровых. В то же время уровень С-пептида у этих больных был повышен не столь значительно. У больных этой группы ш обнаружили гликемическую кривую "сомнительного" типа. По всем остальным изучаемым параметрам описываемая группа больных была наиболее неблагополучной. Так, изменения жирового обмена в данном случае были выражены наиболее существенно, что проявилось в значительном увеличении, по сравнению с нормой и другими больными СШ, всех липид-ных фракций крови, за исключением фосфолищдов. В этой группе наблюдались наиболее выраженные изменения со стороны сердечно-сосудистой системы, функциональной активности печени и гинекологического статуса (высокая частота овариального полшшстоза).

Ко второй, самой малочисленной группе (23,5$), были отнесены больные с умеренным увеличением индекса ИРИ/С-пептид. Это увеличение объяснялось тем, что у больных, с одной стороны, имело место незначительное повышение в крови базального и стимулированного инсулина, а с другой - достоверное снижение в ходе ОГТТ уровня С-пептида. При этом в описываемой группе мы обнаружили явное снижение толерантности к глюкозе в сочетании с менее выраженными, чем в первой группе, нарушениями липидаого обмена. Сердечно-сосудистые изменения, а также уменьшение функциональной активности печени носили умеренный характер (см. табл. I).

Третью группу (35,3$ обследованных) составили1 больные с нор-

Таблица 1.

Основные клинико - биохимические показатели у Сольных СТЛ с различной величиной индекса ИРИ / 0-пептид

Показатель Группа 1 п-18 Группа 2 П-17 Группа 3 п-7 Группа 4 п-12

Индекс ЯРИ/С-пептид базальный 33,52*16,79 Рд-з< 0,05 28,00* 8,05 Р,.ч< 0,05 11,63* 1,04 Рг.г< 0,05 10,48 4 4,64 Р,.ч< 0,05

ИРИ бовальный (ыкЕд/мл) 124,7 »14.8 Р,_3< 0,001 23,8 4 4,8 Рг.,< 0,001 49,9 * 5,2 Рэ.»< 0,01 15,2 1 1,8 Р,.ч< 0,001 Р2.ч< 0,001

С - пептид бааальньй (нг/мл) 3,72 * 1,52 0,85 4 0,16 Р,.ч< 0,05 Ра.,< 0,001 4,29 1 0,60 Р3.ч< 0,01 1,45 * 0,23

Триглицериды крови (г/л) 3,48 1 0,46 Р^ о,о! 1,70 1 0,06 Р2.ч< 0,001 2,57 * 0,43 Р3-ч< 0,01 1,15 * 0,15 Р,.ч< 0,001

Эфиры холестерина крови (г/л) 5,05 * 0,26 Р<-ц< 0,01 5,03 * 1,29 Рг.ч< 0,05 4,31 * 0,64 РА-ц< 0,01 2,29 4 0,19 А

Общие липиды крови (г/л) 13,09 ±0,98 Р^Э« 0,05 10,61* 0,94 Рг.ч< 0,001 10,07 ¿1,17 Р3.ч< 0,01 6,59 * 0,33 Р,.ц< 0,001

Непрямой билирубин крови (ымоль/л) 0,715*0,096 Р4.ч< 0,001 0, 731*0,222 Р1-ц< 0,001 0,566*0,352 0,208*0,019

Щелочная фосфатаэа Сед ) 2,28* 0,17 Р4.ч< 0,001 2,06 * 0.17 Рг.ч< 0,001 2,50 1 0.17 Р3.ч< 0,001 3,38 1 0,17

Гепатомегалия (ом ) 2,4 4 0,3 Р,.ч< 0,001 2,3 1 0,3 Рг.ч< 0,001 2,1 * 0,3 Р3.ч< 0,001 0

АД систоличеокое . (мм рт. ст.) 142,5 1 5,1 Р4_ч< 0,05 142,9 * 6,8 137,3 1 4, 2 126,7 »3,3

АД диастолическов (мм рт. ст.) 86,9 4 3,1 Р,.ч< 0,001 89,3 1 5,2 Рг-Ч< 0,001 81,7 1 2,8 Р3.ч< 0,001 69.2 »2,1

Сердечные боли (в баллах) 2,5 4 0,5 Р,.ч< 0,001 1,7 * 0.4 Рг.ч< 0,001 1,6 ± 0,5 Р3м< °'05 0 Рз-^ 0,001

Примечание: 1 больные со значительным повышением индекса ИРИ/С-пептид, 2 - больные с умеренным повышеннием индекса, 3 - больные с незначительным повышением индекса, 4 - вдоровые.

мальным соотношением в крови инсулина и С-пептида. При этом ба-зальный и стимулированный уровни ИРИ у них в 3-4 раза превышали контрольные показатели, а концентрация С-пептида была повышена в той же степени и оказалась наиболее высокой среди всех обследованных больных. Таким образом, нормальный индекс ИРИ/С-пептид обусловлен в данной группе пропорцяоналышм повышением содержания в крови как инсулина, так и С-пептида. Больные этой группы были наиболее благополучными по всем исследуемым параметрам (см. табл.1).

Итак, индекс ИРИ/С-пептид является.ценным диагностическим и прогностическим показателем при описываемом заболевании. Вместе с тем,, из анализачсоставляицих этого индекса становится понятным важное значение хронической эндогенной гилеринсулинемии в формировании клинико-биохимической картины СГЛ, что объективно подтвердилось при оценке результатов исследования методом главных компонент.

Установив отрицательную роль повышенной секреции инсулина в развитии СШ, мы попытались выяснить возмокную причину ее возникновения. Одной из таких причин, на наш взгляд, может являться изменение скорости метаболизма инсулина, рак,известно, инсулин из поджелудочной железы попадает непосредственно в печень. Там около 70% его сразу же подвергается разрушению и лишь около 30$ попадает в кровоток, В то же время С-пептид элиминируется гораздо медленнее и практически полностью переходит из печени в кровяное русло. При нарушении функции печени клиренс инсулина может снижаться и процент попадания его в системный кровоток соответственно возрастает. При СГЛ на блвдается'именно такая картина, в связи с развитием ранней жировой дистрофии печени. В этой ситуации истинным критерием панкреатической секреции инсулина становится уровень С-пептида крови. Увеличение индекса ИРИ/С-пептид у .значительного большинства больных СГЛ, на наш взгляд, обуслов-

лено непропорционально высоким содержанием в их крови именно не-метаболизированного инсулина. Данная точка зрения подтверждается обнаруженной вами прямой зависимостью мевду степенью увеличения индекса ИРИ/С-пептид и величиной снижения функциональной активности печени (см. табл.. I).

..... Еще одной возможной причиной пшеринсулинемии при данном

заболевании.могло бы служить нарушение шсулинорецепторнбго взаимодействия. ...

, Мы изучили связывание инсулина с рецепторами моноцитов крови у больных СШ, больных инсулинонезависимым диабетом (ИНЗСД) в. у здоровых лиц. Инсулинорецепторное связывание при СШ. было несколько тж.в, чем у здоровых, но достоверно выше, чем при ИНЗСД (специфическое связывание инсулина 5,26+0,37; 6,71+0,1; 4,23+0,Г7$""12 соответственно). Чувствительность к экзогенному инсулину при обоих заболеваниях была практически одинаковой, (индекс чувствительности к экзогенному инсулину 3,28+0,85 при СИ; 2,73+0,38.при ИНЗСД; р>0,05). Полученные результаты позволяют заключить, что обнаруженные наш незначительные нарушения взаимодействия инсулина с рёцбпторами и снижение чувствительности к экзогенному инсулину' не могут быть причиной такой выраженной гн-перинсулинемии, которая имеет место при СШ (базальная концентра-ция.ИРИ в крови при СГЛ 79,5+9,6; при ИНЗСД 22,9+2,9 мкЕд/мл; р<0,001).

Далее мы предприняли динамическое исследование секреции ряда контринсулярных гормонов, увеличение содержания которых, также может быть причиной лаперинсулинемии при СШ.

Изучение секреции глюкагова под влиянием нагрузки глюкозой показало, что у больных СШ имеет место нарушение функционального состояния пакреатическихо* -клеток. Оно заключается в повышении базального уровня глюкагона приблизительно в 4 раза (402+77 пг/|'

при СИ; 105+9 у здоровых; р<0„001).и отсутствии достоверных изменений его секреции на фоне нагрузки. Таким образом, увеличение содержания глюкагона может отчасти способствовать повышению потребности в инсулине при СШ.

Мы провели определение гшгсфизарньгх резервов еще одного конгринсулярного гормона-пролакзяна. Индивидуальный анализ результатов теста с тиролиберином (TIP) обнаружил у больных два типа реакции на ТРГ, встречавшихся приблизительно с одинаковой частотой. Это больные с гипэрпролактинемией (базальный уровень цролак-тина 671+76 ме/мл; максимальный 4410+635 т/т) и больные с нормальным содержанием пролакгина (базальный уровень 349+57 ме/мл; максимальный I523+II3 ме/мл). В обеих группах уровень инсулина был повышен в одинаковой степени. Данные наблюдения свидетельствуют б том, что пролакгин не может являться причиной увеличения потребности в инсулине при СШ. Повышение секреции пролактина у половины больных СШ обусловлено, по-видимому, гшпогаламо-гипофпзар-кой дисфункцией, наличие которой подтверждается данными элекгро-внцефалоцэафии и краниографии.

Мы обнаружили, что в развитии гиперинсулинемии при СГД не [тришмают участия и гормоны коры надпочечников, поскольку экскреция их метаболитов с мочой находилась в пределах нормы (I7-0KC >,27+1,15 мкмоль/сут; I7-KC 33,76+3,08 мкмоль/сут. Исключение со-яавляюг больные СШ и овариальным поликисгозом, у которых ношение суточной экскреции с мочой I7-PCC имело заведомо яичниковое происхождение.

Были также исследованы гипофизарные резервы соматогропина. (роба с ТРГ' не выявила каких-либо отклонений от нормы (при СШ балльный уровень 1,25+0,2 нг/мл; в дальнейшем без динамики; у здо-овых Г,9+0,8; в дальнейшем без динамики; р>0,05). То-есть, сома-отронин не принимает участия в формировании гиперинсулинемии при

данном заболевании. Он также на является причиной возникновения имеющихся при СП акромегалоидных признаков. На наш взгляд, с достаточно большой степенью вероятности можно утверждать, что харак тарный внешний вид больных, обусловленный прогнатизмом, гипертрофией скелетной мускулатура, виоцеро- и флебомегалией, связан со значительным хроническим повышением в крови уровня циркулирующего инсулина.

Таким образом, наши результаты свидетельствуют о том, что гиперинсул1швдая при СШ не может быть объяснена увеличением секреции контрпнсулярных гормонов, а также снижением инсулинорецец-торного связывания. Большое количество инсулина в крова больных частично обусловлено его замедленным разрушением в печени. Однако, в значительной мере - это результат усиленной секреций гормона В-клеткат островкового аппарата.

Причина возрастания секреторной активности В-клеток при СШ остается пока излетай. Тем^не менее, накопленная информация позволяет, в качестве одного из возможных вариантов, предположить следующую этадаость в процессе развития заболевания. Синдрому ге< нерализованной липодистрофщ изначально присуща гнперлипидешя. Она обусловлена повышенным липолизом и опустошением жировых депо которые происходят по неизвестным причинам. Для стабилизации это го процесса в организме больных, по-нвдимому, возникает усиление панкреатической секреции инсулина. Пока функция печени еще относительно сохранна, компенсаторная гиперинсулинемия коррещруег в какой-то степени нарушения жирового обмана, что подтверждается о носительно благополучным состоянием больных с^ нормальной величиной индекса ИРИ/С-пептид. По мере снижения функциональной активности печени происходит, постепенное уменьшение клиренса инсулина все большее его количество начинает постоянно циркулировать в щ ви и вызывать ряд негативных клишко-биохимических последствий.

При этом затрагиваются все основные вида обмена веществ. Tax, ги-перлшщдешя начинает усугубляться вследствие усиления процессов дипосиптеза, стимулируемых инсулином. В, конце концов, эти процессы начинают значительно преобладать над липолизом. Развивапдаяся инсулинорезистентность приводит к возникновению гипергликемии. Усиление лсд воздействием значительного избытка инсулина анаболических процессов ведет к развитию "синдрома Геркулеса", акромега-лоидности. Избыточное разрастание под влиянием гиперинсулинемии гладкомшаечных элементов в артериальной стенке приводит к сужению просвета артерий, способствуя возникновения гипертензшг, ишемии шокарда и гипоксии других внутренних органов. Происходящее вследствие гиперинсулинемии чрезмерное развитие стромы в паренхиматозных органах приводит к дальнейшему снижению функциональной активности печет t фиброзу паренхимы поджелудочной железы, стромаль-ному текоматозу яичников. Таким образом, хроническая эндогенная гшеринсулияемия, возшшакщая при СГЛ как приспособительный механизм, превращается постепенно в свою противоположность и становится одним из основных патогенетических моментов заболевания.

Мы отдаем себе отчет в том, что предлагаемая схема носит характер рабочей гипотезы. Однако, наши представления о патогенезе заболевания привели нас к выводу о необходимости при лечении СП всемерно способствовать сохранении портальной функциональной активности печени, а также стремиться к снижению панкреатической пшерсекрецаи инсулина с помощью диетических и медикаментозных средств. Наш небольшой опыт показал, что практическая реализация этих рекомендаций приводит к улучшению состояния больных.

Автор выражает глубокую благодарность кьм.н. Г.В.Танановой за научные консультации по лищдологии и ценную помощь в освоении метода тонкослойной хромагоз^рафии.

16 шведа

1. В зависимости ог возраста начала СИ выявлены 4 клинических варианта его течения, возводящих прогнозировать развитие заболевания.

2. Установлено, что.СШ представляет собой единый патологический процесс, характеризующийся изменением яирового, углеводного и белкового обмена; это клинически проявляется гиперлжщдеми-ей, скрытым нарушением толерантности к глюкозе и усилением анаболических щхщэссов.

3. Обнаружено увеличение содержания и изменения соотношения в крови инсулина и С-пептида, а также прослежено нарушение динамики их секреции у больных СЕЛ. Установлено, что индекс ИРИ/С-пептвд является вашш диагностическим и прогностическим крите-

4. Показана прямая зависимость снижения толерантности к глюкозе; величина гилерлищцемш и замедления метаболизма инсулина от степени нарушения функционального состояния печени при СГЛ. ■ .

5. Установявно практически неизмененное инсулинорецепторное взаимодействие при СШ. Это свидетельствует о том, что происхождение гипераноуотнешш при данном заболевании не связано со снижением рецепции инсулина.

6. Выявлены нормальные гигофизарше резерва соматотрошна

и неизмененная секреция кортизола, вследствие чего данные гормоны не могут являться причиной инсулинорезистентности при СП. При изучаемом заболевании обнаружено повышение секреции глюкагон

7. Обнаруженные у значительной части больных гиперлролакти-немия, электрознцефалографические и рентгенологические изменения свидетельствуют о наличии гипогаламо-пшофизарной дисфункции.

8. Установлено негативное,влияние гиперинсулинылии на состояние жирового обмена.и сердечно-сосудистой системы.

9. Прослежена связь между повышением уровня инсулина и развитием овариальной гидерандрогении, характерным внешним видом больных, отсутствием дефицита массы тела в условиях значительной шшоатрофии, гипокетонемией, повышением в крови уровня общего Зелка.

10. Математическим анализом с применением метода главных компонент установлена значительная роль эндогенной гиперинсули-аемии в формировании клинико-биохимической картины СГЛ.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Состояние жирового и углеводного обмена при липодистро-$иях (соавт. Старкова Н.Т., Лобанова A.M., Неговская А.В.) // Пробл. эндокринологии - 1982.- Т. 28, № 2.- С.12-16.

2. Врожденная генерализованная липодистрофия у детей // Педиатрия - 1982.- № 9.- С.64-66.

3. Использование парлодела в лечении больных с нарушением углеводного и жирового о&шнов (соавт. Старкова Н.Т., Молитво-словова Н.Н., Голикова А.А.)// Возможности медикаментозного регулирования нарушений гипоталамо-гипофизарной системы: Материалы докл. Международного симпозиума. - Москва, 1983.- С.64-69.

4. clinico-biochemical characteristics of lipodystrophies (together with Starlcova N., Lobanova A., Ljubarslcaja S., Kniazeva A., Keda Ju.)// Abstracts of the 3r<* Balkan Congress of Endocrinology. - Varna, 1933- - P. 16.

5. Influence of bromocriptine on triglyceride dynamics in patients with generalized lipodystrophy (together with Starko-va If.T.) // Abstracts of the 7th International .Congress of

Bndocrinology. — Amsterdam - Oxford - Princeton: Excorpta Medica, 19S4. - P. 1554.. ... .

6. Изучение периферической чувствительности к инсулину при генерализованной липодистрофии (соавт. Анциферов М.Б., Лобанова AJI., Князева А.П.) Ц Тез.докл. Ш Национального.конгресса по эндокринологии с международным участием. - Со^ия, Болгария, 1985.- С.3..

7. Типеринсулинемия - один из ведущих факторов патогенеза генерализованной липодистрофии (соавт. Старкова Н.Т., Танано-ва Г.В.) // Сор,.медицина - 1987.- Js 9.- C.II-I4.

8. К клиника и патогенезу синдрома генерализованной липодистрофии (соавт. Старкова Н.Т.) // Современные.проблемы экспериментальной и клинической эндокринологии: Тез.докл. 1У Съезда эндокринологов Украинской ССР. - Киев, 1987.- С.363.

9. Морфофункциональные особенности яичников при синдроме генерализованной липодистрофии (соавт. Бронштейн М.Э., Старкова Н.Т., Шщулин A.A., Голубева И.В., Лобанова А.М.) // Сов.мэ-дацина - 1988.- № 5.- C.I02-I06.

10. Гормонально-метаболические взаимоотношения при хронической гшзеринсулинемии (соавт. Старкова Н.Т. ).//Механизмы гормональной регуляции в норме и патологии: Тез.докл. Ш Всесоюз. съезда эндокринологов. - Ташкент, 1989.- С.567.

11. Гормонально-метаболические взаимоотношения при синдроме генерализованной липодистрофии (соавт. Старкова Н.Т.) // Пробл. эндокринологии - 1990.- Т.36, й 4,- С.74-78.