Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Клинико-генетический анализ вторичных нарушений сердечной проводимости

На правах рукописи

Г

ЗАЙЦЕВ Николай Валерьевич

КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ВТОРИЧНЫХ НАРУШЕНИЙ СЕРДЕЧНОЙ ПРОВОДИМОСТИ

14.01.05 - кардиология, медицинские науки 14.01.04 — внутренние болезни

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

АВТОРЕФЕРАТ

27 НОЯ 2014

005555865

Красноярск - 2014

005555865

Работа выполнена на кафедре внутренних болезней № 1 ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук,

профессор Никулина Светлана Юрьевна

доктор медицинских наук,

профессор Шульман Владимир Абрамович

Официальные оппоненты:

Куимов Андрей Дмитриевич - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской федерации, кафедра факультетской терапии, заведующий кафедрой

Смирнова Ольга Валентиновна - доктор медицинских наук, руководитель лаборатории клинической патофизиологии и аллергологии ФГБНУ «Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера».

Ведущая организация: ФГБНУ «Научно-исследовательский институт кардиологии», г. Томск.

Защита состоится «22» января 2015 г. в 1200 часов на заседании диссертационного совета Д 208.037.01 на базе ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России по адресу 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке и на сайте ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России, http://www.krasgmu.ru

Автореферат разослан « » 2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 2J доктор медицинских наук, доцент

Штарик Светлана Юрьевна

/

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Болезни сердечно-сосудистой системы являются ведущей причиной смертности среди населения развитых стран мира. Нарушения ритма и проводимости сердца часто встречаются при различных заболеваниях сердечно-сосудистой системы, являясь в большинстве случаев синдромами, осложняющими течение этих заболеваний [Калебина Е. Н., 2000; Романенко В. В., 2012; George A. L., 2013; Wilde А. А., 2005].

В последние годы в диагностике • и лечении сердечных аритмий достигнуты большие успехи. Тем не менее, они остаются важнейшей медицинской и социальной проблемой, поскольку сопряжены с высокой смертностью. На фоне успехов в немедикаментозной терапии, сохраняется кризис в фармакотерапии и профилактике нарушений сердечного ритма и проводимости.

Выявление и изучение вклада наследственных факторов в развитие нарушений сердечной проводимости как мультифакторных заболеваний ранее выполнялось в ассоциативных исследованиях [Горшкова Е. С. И соавт., 2010; Пузырев В. П., 2002; Степанов В. А., 2002; Monteforte N., 2012].

АВБ и ВЖБ, обусловленные генными мутациями, встречаются относительно редко. Гораздо чаще, по-видимому, возникновению заболеваний проводящей системы способствует определенное сочетание полиморфизмов некоторых генов. Поэтому скрининг генов подверженности, изучение их полиморфизма становится в настоящее время важным направлением в исследовании генетики нарушений проводимости.

Представления о генетическом полиморфизме составляют концептуальную основу предиктивной медицины. Полиморфизм генов проявляется в фенотипе менее отчетливо и не приводит к патологическим изменениям, снижающим жизнеспособность. Однако его роль далеко не нейтральна, так как определенные полиморфизмы могут приводить к появлению белковых продуктов с несколько измененными свойствами и функциональной активностью [Баранов B.C., 2010].

В данной работе нарушения сердечной проводимости мы рассматривали в качестве патологического фенотипа, сформировавшегося в результате определенного сочетания генов, вероятно, имеющих взаимное влияние. Мы предположили, что существует некая совокупность действия генов предиктивности на нарушение сердечного проведения, что, возможно, уточнит некоторые вопросы этиопатогенеза этих синдромов и выявит области влияния изучаемых генов и их полиморфизмов.

Генетическое тестирование в отсутствии проявлений заболевания, позволяет выявить существующую в геноме наследственную предрасположенность к развитию будущих болезней и обеспечить первичную профилактику и раннюю диагностику. Поэтому определение генетических предикторов нарушений сердечной проводимости в нашем исследовании

направлено на выявление ассоциаций полиморфизмов генов с вторичными нарушениями сердечного проведения.

Цель исследования Изучить ассоциацию полиморфных аллельных вариантов генов эндотелиальной NO-синтазы (NOS3), а2р-адренорецептора (.ADRA2B), коннексина 40 (Сх-40) и сердечных натриевых каналов (SCN5A) с развитием вторичных нарушений сердечной проводимости для осуществления генетического прогноза и профилактики этих синдромов.

Задачи исследования

1. Исследовать полиморфные аллельные варианты генов эндотелиальной NO-синтазы (NOS3), а2^адренорецептора (ADRA2B), коннексина 40 (Сх-40) и сердечных натриевых каналов (SCN5A) у больных с вторичным нарушением атриовентрикулярного проведения.

2. Исследовать полиморфные аллельные варианты генов эндотелиальной NO-синтазы (NOS3), а2р-адренорецептора (ADRA2B), коннексина 40 (Сх-40) и сердечных натриевых каналов (SCN5A) у больных с вторичным нарушением внутрижелудочковой проводимости по правой ножке пучка Гиса.

3. Исследовать полиморфные аллельные варианты генов эндотелиальной NO-синтазы (NOS3), а2|3-адренорецептора (ADRA2B), коннексина 40 (Сх-40) и сердечных натриевых каналов (SCN5A) у больных с вторичным нарушением внутрижелудочковой проводимости по левой ножке пучка Гиса.

4. Выявить корреляционные связи между носительством генотипов полиморфизмов генов NOS3, ADRA2B, Сх-40 и SCN5A с клиническими проявлениями нарушений сердечной проводимости.

5. Разработать критерии оценки генетического прогноза вторичных нарушений сердечной проводимости.

Научная новизна результатов исследования Впервые у жителей г. Красноярска изучены ассоциации полиморфизмов генов эндотелиальной NO-синтазы (NOS3), а2р-адренорецептора (ADRA2B), коннексина 40 (Сх-40) и сердечных натриевых каналов (SCN5A) с вторичными нарушениями атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости.

Впервые установлено, что наличие аллеля А полиморфизма -44G>A гена Сх-40 в гетерозиготном и гомозиготном состоянии ассоциировано с развитием вторичных ПБПНПГ. Гомозиготный генотип -44АА по редкому аллелю гена Сх-40 у женщин ассоциирован с развитием вторичных ПБЛНПГ. Носительство аллеля G полиморфизма 1673A>G гена SCN5A в гомозиготном и гетерозиготном состоянии может служить фактором риска развития приобретенных ПБЛНПГ.

Также установлено, что носительство гомозиготного генотипа GG полиморфизма 1673G>A гена SCN5A коррелирует с обмороками, приступами Морганьи-Адамса-Стокса и явлениями сердечной недостаточности у лиц с вторичными АВБ.

Определен относительный риск развития вторичных нарушений сердечной проводимости, ассоциированных с указанными генами.

Практическая значимость работы Изучение полиморфных аллельных вариантов генов эндотелиальной N0-синтазы (N053), а2(^-адренорецептора (.ЛОЯА2В), коннексина 40 (Сх-40) и сердечных натриевых каналов (БСЫ5А) у больных с различными нарушениями сердечной проводимости позволяет выявлять молекулярно-генетические различия при этих заболеваниях, а также осуществлять генетический прогноз развития заболеваний. Формирование новых стратегий персонифицированной диагностики в будущем окажет значительный социальный и экономический эффект, а разработанные технологии диагностики послужат основой последующих работ для прогнозирования социально-значимых заболеваний.

Внедрение результатов исследования в практику Результаты исследования апробированы и внедрены в лечебно-диагностическую практику специализированного кардиологического отделения КГБУЗ «КМКБ №20 им. И. С. Берзона» г. Красноярска, кардиологического отделения ФГБНУ «НИИ медицинских проблем Севера».

Теоретические и практические положения, развиваемые в диссертации, используются в учебном процессе при подготовке студентов на кафедре внутренних болезней №1 и кафедры кардиологии и функциональной диагностики ИПО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Носительство аллеля А в гомо- и гетерозиготном состоянии полиморфизма -440>А гена Сх-40 ассоциировано с возникновением вторичных блокад правой ножки пучка Гиса.

2. Гомозиготный генотип -44АА гена Сх-40 ассоциирован с развитием вторичных блокад левой ножки пучка Гиса у женщин.

3. Носительство аллеля С в гомо- и гетерозиготном состоянии полиморфизма 1673А>0 гена БСЮА ассоциировано с возникновением вторичных блокад левой ножки пучка Гиса.

4. Наличие гомозиготного генотипа Ой по редкому аллелю полиморфизма 1673С>А гена $СЫ5А сопряжено с клиническими проявлениями у больных с вторичными нарушениями сердечной проводимости.

Личный вклад автора Диссертация представляет собой самостоятельный научный труд, выполненный на базе кафедры внутренних болезней №1 Красноярского государственного медицинского университета им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого и лаборатории молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний ФГБУ «НИИ терапии и профилактической медицины» СО РАМН. Автором осуществлялось обследование больных с нарушениями сердечной проводимости, оценка их клинического состояния, постановка диагноза, проведение клинико-инструментальной и молекулярно-генетической диагностики. Автором проведен поиск и анализ литературы по

теме диссертации, статистическая обработка результатов, анализ полученного материала, написание публикаций и диссертации.

Апробация основных положений работы Материалы исследования представлены на I международном форуме молодых кардиологов, доклад «Наследственная отягощенность и генетические предикторы нарушений сердечной проводимости» (Самара, 2012 г.), на Российском национальном конгрессе кардиологов, доклады: «Клинико-генетические предикторы нарушений сердечной проводимости», «Генетическая диагностика нарушений атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости», доклад на мастер-классе Международного общества атеросклероза и Национального общества по изучению атеросклероза для молодых исследователей под руководством проф. Бартера, (Санкт-Петербург, 2013 г.), на XV Краевой кардиологической конференции, доклад «Гены-предикторы нарушений сердечного ритма» (Красноярск, 2013 г).

Результаты работы доложены и обсуждены на заседании проблемной комиссии по терапии ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения Российской Федерации».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ в центральной и местной печати, из них 3 - в рецензируемых журналах, входящих в перечень ВАК РФ, и 1 методические рекомендации.

Структура и объем работы Диссертация изложена на 173 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов и заключения, выводов и практических рекомендаций.

Диссертационная работа иллюстрирована 13 рисунками и 58 таблицами. Библиография включает 311 источников: 106 отечественных и 205 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В соответствии с Хельсинской декларацией, для проведения исследования получено разрешение Локального Этического комитета при Красноярском государственном медицинском университете им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого, а также информированное согласие на проведение молекулярно-генетического исследования (Протокол № 1 от 22.06.2009 г.).

Материалы и методы исследования Проведено обследование 300 человек с приобретенными нарушениями атриовентрикулярного и внутрижелудочкового проведения. Больные активно посещались на дому с последующим вызовом в кардиологическое отделение № 2 и отделение ультразвуковой и функциональной диагностики МБУЗ ГКБ № 20 им. И. С. Берзона г. Красноярска. Основным критерием включения в основную группу являлся подтвержденный диагноз вторичного нарушения сердечной проводимости:

Критерии отбора в основную группу:

1. Лица женского и мужского пола;

2. Европиоиды;

3. Любой возраст;

4. Жители г. Красноярска;

5. Больные с вторичными АВБ различной степени и/или БНПГ (после операции на сердце, перенесенного миокардита, признаками коронароатеросклероза по КАГ и кардиосклероза по сцинтиграфии миокарда, на фоне врожденных и приобретенных пороков сердца, с ИБС, инфарктом миокарда, кардиомиопатиями и пр.);

6. Способность больного выполнять необходимые процедуры;

7. Согласие пациента на исследование.

Критерии не включения: 1. Пациенты - родственники исследователя или координатора исследования. Критерии исключения:

1. Жители других регионов РФ;

2. Пациенты, не желающие выполнять протокол исследования или процедуры;

3. Участие пациентов в других клинических исследованиях.

4. Отказ от включения в исследование.

Согласно критериям включения, не включения и исключения, было отобрано 192 человека с различными вторичными нарушениями сердечной проводимости (62 больных с АВБ, 64 больных с ПБПНПГ и 66 больных с ПБЛНПГ). Пациенты активно посещались на дому с последующим комплексным обследованием в кардиологическом отделении №2 и отделении ультразвуковой и функциональной диагностики КГБУЗ КМКБ № 20 им. И. С. Берзона г. Красноярска.

Согласно цели и задачам исследования больные с приобретенными нарушениями сердечного ритма и проводимости были подразделены на 3 подгруппы: 1 подгруппа - больные с вторичными АВБ (62/192 - 32,29%); 2

подгруппа - больные с вторичными ПБПНПГ (64/192 - 33,33%); 3 подгруппа -больные с вторичными ПБЛНПГ (66/192 - 34,38%).

В подгруппе больных с приобретенными АВ-блокадами 62 пациента с вторичными нарушениями атриовентрикулярной проводимости. Среди них явно преобладали женщины: 39 женщин (70,08±9,08) и 23 мужчины (67,65+9,29). Средний возраст больных - 69,18± 9,16 (от 43 до 87 лет). Наиболее поражаемый возраст больных с АВБ - 70-79 лет (43,5%). Причем существенных тендерных различий между лицами женского пола (46,2%) и мужского пола (39,1%) не прослеживается. Хотя среди мужчин в возрасте 50-59 лет (21,8%) АВБ встречались несколько чаще, чем среди женщин этой же возрастной категории (10,2%).

В подгруппе больных с вторичными ПБПНПГ 64 человека с вторичными нарушениями проводимости по правой ножке пучка Гиса, среди которых больше было мужчин: 46 мужчин (67,07±11,08) и 18 женщин (66,61+9,82). Средний возраст осмотренных больных с ПБПНПГ - 66,94+10,67 (от 47 до 87 лет). Приобретенные ПБПНПГ одинаково часто встречались в возрасте 60-69 лет (31,3%) и 70-79 лет (31,3%). Если в возрасте 70-79 лет мужчины (30,4%) и женщины (33,3%) одинаково часто имели ПБПНПГ, то в 60-69 лет больший вклад внесли женщины - 38,9% у женщин, против 28,3% у мужчин. В возрасте 50-59 лет и старше 80 лет ПБПНПГ несколько чаще встречались у мужчин (19,6% и 15,2% соответственно), чем у женщин, которые в той и другой возрастной категории имели одинаковое распределение данной патологии (по 11,1% соответственно).

В подгруппе больных с приобретенными ПБЛНПГ 66 человек с вторичными нарушениями проводимости по левой ножке пучка Гиса. Среди пациентов преобладали лица женского пола - 39 женщин (70,03±10,37) и 27 мужчин (66,48±12,36). Средний возраст всех осмотренных больных с нарушением проведения по левой ножке пучка Гиса - 68,58±11,27 (от 43 до 86 лет). В наибольшей степени подвержены заболеванию, как и в ранее рассмотренных подгруппах, больные в возрасте 70-79 лет (34,8%). Основной вклад в данную патологию в этом возрастном диапазоне в большей степени принадлежал женщинам (38,5%), нежели мужчинам (29,7%). Хотя в более молодом возрасте (40-49 лет и 50-59 лет) ПБЛНПГ несколько чаще встречались у мужчин (11,1% и 18,5% соответственно), чем у женщин (5,2% и 12,8% соответственно). Но в более преклонном возрасте (80 лет и старше) преимущество опять склонялось в пользу женщин (17,9% против 14,8%).

Медиана возраста больных с вторичными АВБ (70,00 лет [62,00; 75,25] лет), как и медиана возраста больных с приобретенными ПБЛНПГ (70,50 лет [60,75; 77,00] лет), была статистически значимо больше медианы возраста лиц группы контроля (63,00 лет [56,54; 75,00]), р=0,016 и р=0,040 соответственно. В остальном значимых различий не прослеживалось.

В основной группе, как и в выделенных подгруппах среди причин приобретенных АВБ и ВЖБ преобладало сочетание различных форм ишемической болезни и артериальной гипертонии (84,38%). Больные с

8

внутрижелудочковыми блокадами, как мужчины (52,08%), так и женщины (47,92%), в большинстве своем перенесли трансмуральный инфаркт миокарда, а у больных с нарушением атриовентрикулярной проводимости преобладали различные формы стенокардии в сочетании с артериальной гипертонией (82,26%). У женщин чаще встречалась патология щитовидной железы (15,63%).

Всем обследуемым проведен молекулярно-генетический анализ. Молекулярно-генетические исследования выполнялись на базе лаборатории молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний ФГБУ «НИИ терапии и профилактической медицины» СО РАМН (г. Новосибирск). При оценке полиморфных аллельных вариантов изучаемых генов у больных с приобретенными нарушениями сердечной проводимости в качестве контроля использовали популяционную выборку относительно здоровых лиц без нарушений сердечной проводимости, жителей Октябрьского района г. Новосибирска, п = 730, медиана возраста - 63,00 лет [56,54; 75,00], обследованных в рамках международного проекта ВОЗ «MONICA» (Мониторинг заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний). Основные скрининговые обследования по проекту MONICA проводили следующими методами выявления сердечно-сосудистых заболеваний и факторов риска: измерение артериального давления, антропометрия (рост, масса тела), социально-демографические характеристики, опрос о курении, потреблении алкоголя (частота и типичная доза), уровне физической активности, оценка липидного состава крови (ОХС, ТГ, ЛПНП, ЛПВП), опрос для выявления стенокардии напряжения (по методике Rose), регистрация ЭКГ в 12 отведениях с оценкой по Миннесотскому коду. Для контрольной группы обследовали также группу людей старческого возраста и долгожителей в ходе домашних визитов и в домах престарелых г. Новосибирска. Программа обследования включала в себя оценку состояния здоровья, выявление хронических заболеваний, их факторов риска. Данные генотипирования предоставил ФГБУ «НИИ терапии и профилактической медицины» СО РАМН (г. Новосибирск) в рамках договора о сотрудничестве от 01.12.2008 г.

Всем больным основной группы было проведено клинико-инструментальное исследование по следующей программе: клинический осмотр, электрокардиография, эхокардиография, холтеровское

мониторирование и молекулярно-генетические исследования. Для подтверждения органической патологии сердечно-сосудистой системы проводилась ЭКГ и ЭхоКГ (100% обследуемых основной группы), ВЭМ (у 32,26% больных с АВБ, 43,75% больных с ПБПНПГ и не проводилась у больных с ПБЛНПГ), по показаниям проводилась КАГ и сцинтиграфия миокарда.

Обследуемым с нарушениями проводимости за период исследования исключалось влияние дисфункции щитовидной железы путем определения уровня тиреотропного и тиреодных гормонов.

Бронхообструктивный синдром исключался спирографическим исследованием и пробой с сальбутамолом.

Больным также проводилась фиброэзофагогастродуоденоскопия для исключения патологии желудочно-кишечного тракта, при подозрении на грыжу пищеводного отверстия диафрагмы - рентгеноскопия желудка с контрастированием сульфатом бария.

Патологию почек исключали с помощью ультразвукового исследования органов забрюшинного пространства, радиоизотопной сцинтиграфии почек и определения уровня мочевины, креатинина в крови.

С помощью молекулярно-генетических методов исследованы полиморфные варианты генов NOS3, ADRA2B, Сх-40 и SCN5A.

Выделение ДНК проводилось из лейкоцитов периферической крови по стандартной методике. Изучение полиморфных вариантов исследуемых генов проводили с помощью амплификации соответствующих участков генома методом ПЦР, используя структуру праймеров и параметры температурных циклов, описанных в литературе [Воевода М.И. и соавт., 2002; Yudin N.S. et al., 1998; WarzochaK. et al., 1998].

При статистической обработке материала применяли стандартный алгоритм статистических процедур [Афифи А., Эйзен С., 1982; Поллард Д., 1982], при этом методы статистической обработки использовались в зависимости от характера учетных признаков и числа групп сравнения. Для определения характера распределения количественных показателей применялся критерий Шапиро-Уилкса. При отсутствии нормального распределения описательная статистика представлялась в виде медианы и перцентелей. Для определения значимости различий при множественном сравнении использовали критерий Крускала-Уоллиса, для попарного сравнения -критерий Манна-Уитни. При нормальном распределении показателей описательная статистика представлена в виде среднего значения и стандартной ошибки среднего. Достоверность различий нормально распределенных показателей в сравниваемых группах определялась с использованием критерия Стьюдента (t-критерия).

Качественные критерии представлены в виде процентных долей со стандартной ошибкой доли. Для определения статистической значимости отличий между качественными признаками применяли критерий хи-квадрат (%2). При частотах менее 5 использовали точный критерий Фишера. Сила связи между изученными признаками определялась при помощи критерия корреляции Пирсона и при непараметрическом распределении - Спирмена. В эхокардиографическом исследовании использован метод главных компонент. Различия в распределении частот аллелей и генотипов изучаемых генов между группами оценивали посредством критерия %2. Относительный риск (OR - odds ratio) заболевания по конкретному аллелю или генотипу вычисляли как отношение шансов [Bland J.M., Altman D.G., 2000]. Подсчитывали отношение шансов (ОШ - odd ratio) для оценки ассоциации между определенными генотипами и риском развития заболевания по стандартной формуле ОШ = (axd)/(b*c), где а - частота аллеля (генотипа) в выборке больных, b - частота аллеля (генотипа) в контрольной группе, с - сумма частот остальных аллелей

(генотипов) в выборке больных, d - сумма частот остальных аллелей (генотипов) в контрольной выборке. ОШ указан с 95%-ным доверительным интервалом (Confidence interval CI) [Лакин Г.Ф., 1990; Флейс Дж., 1989]. Критический уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез в данном исследовании был принят равным 0,05. Статистическая обработка материала проводена с использованием пакета прикладных программ «Excel 2010», «Statistica for Windows 7.0» и «SPSS 20».

Репрезентативность выборки: объем выборки определялся по стандартной формуле [Зайцев В.М., 2003]: f2 х pxq

р - величина показателя изучаемого признака; ч- (100-/>);

t - доверительный коэффициент, показывающий какова вероятность того, что размеры показателя не будут выходить за границы предельной ошибки (обычно берется t = 2, что обеспечивает 95% вероятность безошибочного прогноза);

А - предельная ошибка показателя.

Распространенность в г. Красноярске АВБ - 0,54%, ВЖБ - 0,64%, блокад правой ножки пучка Гиса - 0,27%, блокад левой ножки пучка Гиса - 0,37% [Матюшин Г. В., 2000], доверительный коэффициент был принят равным 2, что обеспечило вероятность безошибочного прогноза в 95%. Поскольку предельная ошибка показателя установлена в пределах 5%, то фактическая величина лиц, включенных в исследование (822) превышала расчетную.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Работа была проведена в рамках комплексной научной темы ГБОУ ВПО КрасГМУ: «Клинико-генетические аспекты мультифакториальных заболеваний», номер гос. регистрации —01200906998.

Работа соответствует основным направлениям развития научных исследований РАМН на 2011-2015 гг. по комплексным проблемам медицины РФ, (утверждено Постановлением Президиума РАМН №330 от 22.12.2011 г., Протокол 16, п.2): «Решение задач идентификации генотипических и средовых факторов риска для широко распространенных заболеваний, оценка уровня генетического полиморфизма в общих группах населения РФ...», также «Разработка методологии оценки риска генетических нарушений в рамках Научного Совета по медицинской генетике (изучение молекулярной организации генома человека и его разнообразия по нормальным и патологическим генам, изучение роли и механизма действия генетических факторов в этиологии и патогенезе наследственных и мультифакториальных заболеваний, разработка на этой основе эффективных методов диагностики, лечения и профилактики)».

При распределении обследуемых в зависимости от тяжести клинических проявлений (отдельно в подгруппах больных с AB Б, с ПБПНПГ, с ПБЛНПГ) статистически значимых гендерных различий ни в одной подгруппе не получено.

Головокружения у больных с вторичными АВБ наблюдались несколько чаще у женщин (71,79%), чем у мужчин (43,83%), а приступы Морганьи-Адамса-Стокса имели обратное распределение (26,09% у мужчин и 17,95% у женщин), но значимых различий не получено — р>0,05.

В подгруппе больных с вторичными ПБПНПГ головокружения и явления сердечной недостаточности несколько чаще встречались у лиц мужского пола (19,57% и 45,65% против 16,67% и 33,33% соответственно), а синкопе у женщин (5,56% против 2,17%), но статистически значимые различия не прослеживались.

Обмороки и проявления сердечной недостаточности чаще отмечались у лиц женского пола с вторичными ПБЛНПГ (5,13% и 92,31% против 3,70% и 88,89% соответственно), но различия статистически не значимы (р>0,05).

При сравнении клинических проявлений вторичных НСП выделенных подгрупп между собой выявлено статистически значимое преобладание синкопальных состояний и приступов MAC у больных с вторичными АВБ (30,65% и 20,97%) по сравнению с лицами, имевшими ПБПНПГ (3,13%, р<0,001) и ПБЛНПГ (4,55%, р<0,01). Явления сердечной недостаточности статистически более выражены у больных с вторичными ПБЛНПГ (90,91%), нежели у лиц с вторичными АВБ (27,42%, р<0,0001) и ПБПНПГ (42,19%, р<0,01). Головокружение более выражено у больных с вторичными АВБ (62,90%) и ПБЛНПГ (45,45%) по сравнению с лицами с нарушением проводимости по правой ножке пучка Гиса (18,75%), р<0,05. Также отмечено, что явления СН и головокружения одинаково часто встречались у больных с нарушением атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости по левой ножке пучка Гиса, р>0,05. Синкопе практически равнозначно часто встречаются при вторичных ПБПНПГ (3,13%) и ПБЛНПГ (4,55%), р>0,05.

С целью изучения роли полиморфного аллельного варианта гена NOS3 в развитии нарушений сердечной проводимости геногипировано 62 больных с вторичными АВБ и 375 человек из контрольной группы. В нашем исследовании не установлено статистически значимых различий у больных с вторичными АВБ, ПБПНПГ, ПБЛНПГ и лиц контрольной группы по полиморфному аллельному варианту 4а/4Ь гена NO-синтазы 3 типа.

С целью изучения роли полиморфных аллельных вариантов гена ADRA2B в развитии НСП нами прогенотипировано 62 больных с вторичными АВБ и 398 человек из контрольной группы. Нами не установлено статистически значимых различий частот носителей генотипов и аллелей I/D полиморфизма гена ADRA2B между больными с вторичными АВБ, ПБПНПГ, ПБЛНПГ и лицами контрольной группы.

С целью изучения роли полиморфного аллельного варианта -44G>A гена коннексина 40 в развитии АВБ прогенотипировано 62 больных с приобретенными АВБ и 406 человек из контрольной группы. Не установлено статистически значимых различий в группе больных с вторичными АВБ и контрольной группе.

Нами была проанализирована роль полиморфного аллельного варианта -44С>А гена Сх-40 в развитии нижележащих нарушений проводимости, таких как ПБПНПГ. Для этого было прогенотипировано 64 больных с вторичными ПБПНПГ и 406 человек из контрольной группы. Частота носителей гомозиготного генотипа -44СО по распространенному аллелю среди больных с вторичными ПБПНПГ (40,6%±6,1) была статистически значимо ниже по сравнению с контрольной группой (55,9%±2,5, р<0,05). А частота гетерозиготного генотипа -44АС у этих больных (54,7%±6Д) значимо превышала таковую в контроле (39,7%±2,4, р<0,05). При анализе частот гомозиготного генотипа -44АА по редкому аллелю статистических различий среди больных с нарушением проведения по правой ножке пучка Гиса (4,7%±2,6) и лиц контрольной группы (4,4%±1,0) выявлено не было (рис. 1).

Рисунок ]. Частоты генотипов гена Сх-40 у больных с вторичными ПБПНПГ и лиц контрольной группы.

При анализе частот носителей аллеля А и аллеля С гена Сх-40 статистически значимых различий по насыщенности аллелями не зарегистрировано. Частота носителей аллеля А гена Сх-40 была несколько большей среди больных с вторичными ПБПНПГ - 32,0%±4,1 (41 человек) по сравнению с лицами контрольной группы - 24,3%±1,5 (197 человек). Анализ частот носителей аллеля С гена Сх-40 у этой же группы обследуемых показал обратную картину. Частоты носителей аллеля О гена Сх-40 среди данных обследуемых распределились следующим образом: больные с ПБПНПГ-68,4%±4,1 (87 человек) и контрольная группа - 75,7%± 1,5 (615 человек) (ОШ=1,471; 95% ДИ 0,982-20,205; р>0,05).

Вероятность наличия аллеля А в гетерозиготном и гомозиготном варианте была статистически значимо выше у больных с приобретенными ПБПНПГ (59,4%±6,1) в сравнении с группой контроля (44,1%±2,5); (ОШ=1,853; 95% ДИ 1,0853,168; р<0,05). Следовательно, генотип -44АО и носительство аллеля А в гомозиготном и гетерозиготном варианте являются фактором риска развития приобретенных ПБПНПГ, генотип -44СС и аллель С играет протективную роль в отношешш развития данного НСП.

Выделение мужчин с приобретенными ПБПНПГ в отдельную подгруппу позволило выявить статистически значимые отличия в генотипах. Так, вероятность

13

выявления гомозиготного генотипа -44СЮ по более распространенному аллелю в группе мужчин с вторичными ПБПНПГ в 2,3 раза ниже (34,8%±7,0) - 16 человек, чем в контрольной группе (55,3%±3,4) - 115 человек, а гетерозиготный генотип -44АС статистически значимо чаще встречался в основной группе (58,7%±7,3), в сравнении с контрольной группой (39,9%±3,4, р<0,05). В то же время, распространенность генотипа -44АА по гомозиготному редкому аллелю у больных мужчин с ПБПНПГ (6,5%±3,6) не имела статистически значимых различий по сравнению с контрольной группой (4,8%±1,5) и (ОШ=1,381; 95% ДИ 0,365-5,232, р>0,05) (рис. 2).

-44 ДА -44А С -4466

а - Мужчины с ВТ. ПБПНПГ (п=44) □ -Контрольная группа (п=208)

Примечание. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия у2

Рисунок 2. Частота генотипов гена Сх-40 у мужчин с вторичными ПБПНПГ и лиц контрольной группы.

Частоты аллелей в группе мужчин с ПБПНПГ и контрольной группе статистически значимо различались. Так, частота носителей аллеля А гена Сх-40 среди мужчин с вторичными ПБПНПГ была статистически значимо больше и составляла 35,9%±5,0 (33 человека), у лиц контрольной группы - 24,8%±2,1 (103 человека). Вероятность носительства аллеля С гена Сх-40 была значимо ниже (в 1,7 раза) у мужчин с приобретенными ПБПНПГ - 64,1%±5,0 (59 человек), нежели в контрольной группе - 75,2%±2,1 (313 человек) (0111=1,700; 95% ДИ 1,054-2,749; р<0,05).

При выделении подгруппы женщин с вторичными ПБПНПГ распределение генотипов гена Сх-40 по сравнению с контрольной группой было статистически неразличимо.

Таким образом, среди больных с вторичными ПБПНПГ наблюдается статистически значимое преобладание гетерозиготного генотипа -44АС гена Сх-40 в общей группе, за счет лиц мужского пола, что говорит в пользу его предикторной роли в развитии нарушений проведения импульса по правой ножке пучка Гиса. Значимо большее распространение гомозиготного генотипа -44СС в контрольной группе и снижение его встречаемости в основной группе свидетельствует о его протективной роли в отношении развития ПБПНПГ. Носители аллеля А гена Сх-40 в

гомозиготном и гетерозиготном варианте также значимо чаще встречаются в основной группе, преимущественно за счет мужчин с вторичными ПБПНПГ, что делает его предиктором данного НСП. Отношение шансов выявления носителя аллеля А в группе больных с вторичными ПБПНПГ в 1,9 раза выше, чем среди лиц контрольной группы, за счет мужчин с приобретенными ПБПНПГ, среди которых вероятность носительства аллеля А в гомозиготном и гетерозиготном варианте в 2,3 раза выше по сравнению с лицами контрольной группы. В то же время среди женщин с вторичными ПБПНПГ значимых отличий с контрольной группой не выявлено (рис. 3).

1,2 2,3

0,4 1 2,8

1,1 1,9 3,2

—•-•

к Мужчины » Женщины Оба пола

О 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 3 4,5 5 5,5 6

Рисунок 3. Относительный риск развития вторичных ПБПНПГ при носительстве аллеля А гена Сх-40.

Для определения частот генотипов и аллелей гена Сх-40 нами было прогенотипировано 66 больных с вторичными ПБЛНПГ и 406 лиц контрольной группы. В группе больных с ПБЛНПГ отмечается некоторое преобладание носителей гомозиготного генотипа -44АЛ по редкому аллелю (9,1%±3,5) по сравнению с лицами контрольной группы (4,4%±1,0, р>0,05). Но результатами исследования не установлено статистически значимого преобладания ни одного из генотипов в группе с вторичными ПБЛНПГ в сравнении с группой контроля (ОШ=1,246; 95% ДИ 0,805 - 1,836; р>0,05).

При выделении из основной группы мужчин с ПБЛНПГ статистически значимых различий в распределении генотипов и аллелей в сравнении с контрольной группой также не выявлено.

В подгруппе женщин, имеющих приобретенные ПБЛНПГ, выявлено увеличение количества гомозиготных носителей генотипа -44АА по редкому аллелю - 12,8%±5,4 (5 человек) по сравнению с лицами контрольной группы -4,0%±1,4 (8 человек), р<0,05, а доля гетерозиготных носителей генотипа -44AG в подгруппе больных женщин 28,2%±7,2 (11 человек) статистически не различима с таковой в группе контроля 39,4%±3,5 (78 человек). То же справедливо в отношении распределения частот генотипа -44GG по распространенному аллелю среди женщин с вторичными ПБЛНПГ (59,0%±7,9; 23 человека) и лицами группы контроля (56,6%±3,5; 112 человек), которые статистически значимо не различались (рис. 4).

15

59,0% 66,6%

-44АА -44АС -44СС

И-Женщины с ПБЛНПГ (п=39) □-Контрольная группа (п=198)

Примечание. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия х2

Рисунок 4. Частоты генотипов гена Сх-40 у женщин с вторичными ПБЛНПГ и женщин контрольной группы.

Вероятность носительства аллеля С в гетерозиготном и гомозиготном варианте была статистически значимо ниже у женщин с приобретенной ПБЛНПГ (87,2%±5,4) в сравнении с группой контроля (96,0%±1,4), что свидетельствует о возможной протективной роли аллеля С гена Сх-40. А гомозиготный генотип -44АА по редкому аллелю чаще встречался в подгруппе больных женщин (12,8%±5,4), чем в контроле (4,0%±1,4), что делает его возможным предиктором развития ПБЛНПГ у данных больных (ОШ=3,493; 95% ДИ 1,078-11,315; р<0,05). Риск развития ПБЛНПГ среди женщин-носительниц аллеля А гена Сх-40 в 3,5 раза выше, чем среди женщин контрольной группы.

О 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6 6,5 7 7,5 8 8,5 9 9,5 10

Рисунок 5. Относительный риск развития вторичных ПБЛНПГ при носительстве аллеля А гена Сх-40.

С целью изучения роли полиморфного аллельного варианта 1673А>С гена З'СА'ЗА в развитии НСП прогенотипировано 62 больных с приобретенными АВБ и 372 человека из контрольной группы. По результатам исследования установлено, что

частота носителей гомозиготного генотипа АА по распространенному аллелю среди больных с АВБ (56,5%±6,3) была меньше по сравнению с контрольной группой (60,8%±2,5), но различия статистически не значимы (р>0,05). Имеет место тенденция преобладания частоты гетерозиготного генотипа AG у больных АВБ (40,3%±6,2) по сравнению с группой контроля (34,9%±2,5), р>0,05. Статистически' значимых отличий по гомозиготному генотипу GG в группе больных с вторичными АВБ и в группе контроля не было выявлено. То же справедливо в отношении оценки гендерных различий у больных с вторичными АВБ по полиморфизму J673A>G гена SCN5A.

Нами также было прогенотипировано на полиморфный аллельный вариант 1673A>G гена SCN5A 64 больных с вторичными ПБПНПГ и 372 человека из контрольной группы. По результатам исследования установлено, что частота носителей гомозиготного генотипа GG по редкому аллелю среди больных с приобретенными ПБПНПГ (1,6%±1,6) была меньше по сравнению с контрольной группой (4,3%±1,1), но различия статистической значимости не имеют (р>0,05). Частота гетерозиготного генотипа AG и гомозиготного генотипа АЛ была примерно одинакова у больных с вторичными нарушениями проведения по правой ножке пучка Гиса и группы контроля и статистически не различима, рХ),05. При выделении подгруппы мужчин и женщин с приобретенными ПБПНПГ не выявлено статистически значимых различий ни по одному генотипу.

При анализе полиморфного аллельного варианта 1673A>G гена SCN5A у 66 больных с вторичными ПБЛНПГ и 372 человек из контрольной фуппы частота носителей гомозиготного генотипа АА по распространенному аллелю среди больных с приобретенными ПБЛНПГ (47,0%±6,1) была статистически значимо ниже по сравнению с контрольной группой (60,8%±2,5, р<0,05). 60,8% (226 человек) являлись носителями гомозиготного генотипа АА по распространенному аллелю, 34,9%±2,5 (130 человек) - носителями гетерозиготного генотипа AG и 4,3%±1,1 (16 человек) -носителями гомозиготного генотипа GG по редкому аллелю.

Таким образом, по результатам исследования установлено, что частота гетерозиготного генотипа AG была статистически значимо выше у больных ПБЛНПГ (51,5%±6,2) по сравнению с группой контроля (34,9%±2,5), р<0,05 (рис. 6).

В -ПБЛНПГ (п=66) □ -Контрольная группа (п=372)

Примечание. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия у2

Рисунок 6. Частота генотипов гена SCN5A у больных с вторичными ПБЛНПГ и лиц контрольной группы.

Вероятность носительства аллеля С в гетерозиготном и гомозиготном варианте была статистически значимо выше у больных с приобретенными ПБЛНПГ (53,0%±6,1) в сравнении с группой контроля (39,2%±2,5) (ОШ= 1,748; 95% ДИ 1,0332,958; р<0,05).

Вьщеление мужчин с приобретенными ПБЛНПГ в отдельную подгруппу также позволило выявить статистически значимые отличия в генотипах. Так, вероятность наличия гомозиготного генотипа АА по более распространенному аллелю в группе мужчин с вторичными ПБЛНПГ в 2,6 раза ниже (37,0%±9,3) - 10 человек, чем в контрольной группе (60,1%±3,5) - 119 человек, а гетерозиготный генотип АС статистически значимо чаще встречался в основной группе (59,3%±9,5), чем в контроле (35,9%±3,4, р<0,05). В то же время, распределение генотипа по гомозиготному редкому аллелю у больных мужчин с ПБЛНПГ (3,7%±3,6) по сравнению с контрольной группой не выявило статистически значимых различий (4,0%±1,4) и (0111=0,563; 95% ДИ 0,305-1,040, р>0,05) (рис. 7).

* -р«,05

в - Мужчины с ВТ. ПБЛНПГ (п=27) о -Контрольная группа (п=198)

Примечание. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия у_2

Рисунок 7. Частота генотипов гена ЗСШЛ у мужчин с вторичными ПБПНПГ и лиц контрольной группы.

Вероятность носительства аллеля G в гетерозиготном и гомозиготном варианте была статистически значимо выше (в 2,6 раза) у больных с приобретенными ПБЛНПГ (63,0%±9,3) в сравнении с группой контроля (39,9%±3,5) (0111=2,561; 95% ДИ 1,115-5,880; р<0,05).

Статистически значимых отличий ни по одному генотипу между женщинами с нарушениями проведения по левой ножке пучка Гиса и группой контроля не выявлено.

Таким образом, среди больных с вторичными ПБЛНПГ наблюдается статистически значимое преобладание гетерозиготного генотипа AG гена SCN5A в общей группе, за счет лиц мужского пола, что говорит в пользу его предикторной роли в развитии нарушений проведения импульса по левой ножке пучка Гиса. Значимо большее распространение гомозиготного генотипа АА по распространенному аллелю в контрольной группе и снижение его встречаемости в основной группе говорит о его протективной роли в отношении развития блокад левой ножки пучка Гиса. Носительство аллеля G гена SCN5A в гомозиготном и гетерозиготном варианте значимо чаще встречается в основной группе и среди мужчин с вторичными ПБЛНПГ, что делает его предиктором данного НСП. Отношение шансов выявить носителя аллеля G в группе больных с вторичными ПБЛНПГ в 1,7 раза выше, чем среди лиц контрольной группы, за счет мужчин с приобретенными ПБЛНПГ, среди которых вероятность носительства аллеля G в гомозиготном и гетерозиготном варианте в 2,6 раза выше по сравнению с лицами контрольной группы (рис. 8).

0,7 1'1 2,6

1,4 2,8

▲ Мужчины 1 1,7 3 ♦ Женщины

Оба пола

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6

Рисунок 8. Относительный риск развития вторичных ПБЛНПГ при носительстве аллеля й гена 8СИ5А.

GG гена SCN5A

г = 0,262

Головокружения при ПБПНПГ

Рисунок 9. Корреляционные связи клинических ПБПНПГ и генотипом GG гена SCN5A.

проявлений у больных с

Рисунок 10. Корреляционные связи клинических проявлений у больных с АВБ и генотипом гена Б СN5А.

Нами проведен корреляционный анализ полиморфных аллельных вариантов генов ЫОБЗ (4а/4а; 4а/4Ь; 4Ъ/4Ъ\ АйМ2В (II; Ю; £>£>), Сх-40 (-44АА; -44АС; -44СС) и БСЮА (АА; АС; вС) с клиническими проявлениями у больных с вторичными нарушениями сердечной проводимости: АВБ, ПБПНПГ

И HDJirLLil .

Выявлена прямая корреляционная связь между гомозиготным генотипом GG по редкому аллелю гена SCN5A и развитием головокружений у больных с вторичной ПБПНПГ (г=0,262, р<0,05) (рис. 9) и развитием обмороков, приступов MAC и явлений СН у больных с вторичными АВБ (г=0,275, р<0,05; г=0,354, р<0,01 и г=0,297, р<0,05 соответственно) (рис. 10).

Также обнаружена прямая корреляционная связь между гомозиготным генотипом GG по редкому аллелю гена SCN5A и развитием головокружений, обмороков и приступов MAC у всех больных с вторичными нарушениями сердечной проводимости (г=0,171, р<0,05; г=0,165, р<0,05 и г=0,251, р<0,0001 соответственно) (рис. 11).

г = 0,171

Головокруже ния вторичных НСП

Рисунок 11. Корреляционные связи клинических проявлений у больных с вторичными НСП и генотипом GG гена SCN5A.

Таким образом, носительство гомозиготного генотипа GG по редкому аллелю гена SCN5A коррелирует с развитием головокружений у больных с вторичными ПБПНПГ (г=0,262, р<0,05) и обмороками, приступами MAC и явлениями СН у больных с вторичными АВБ (г=0,275, р<0,05; г=0,354, р<0,01 и

р=0,297, р<0,05 соответственно), а у больных с вторичными НСП в целом - с головокружениями, обмороками и приступами МАС (г=0,171, р<0,05; г=0,165, р<0,05 и г=0,251, р<0,0001 соответственно).

ВЫВОДЫ

1. Среди больных с вторичными АВБ статистически значимого преобладания носителей какого-либо генотипа полиморфных аллельных вариантов генов эндотелиальной Ш-синтазы {N033), а2^~адренорецептора (АВЯ42В), коннексина 40 (Сх-40) и сердечных натриевых каналов (8СЫ5А) не выявлено.

2. Генотип -44АС (54,7%±6,2) и носительство аллеля А (59,4%±6,1) полиморфизма -44С>А гена Сх-40 можно считать фактором риска развития вторичных ПБПНПГ. У женщин гомозиготный генотип -44АА по редкому аллелю (12,8%±5,4) полиморфизма -44С>А гена Сх-40 ассоциирован с развитием приобретенных ПБЛНПГ.

3. Гетерозиготный генотип АС (51.5%±6.2) и носительство аллеля О (53,0%±6,1) полиморфизма 1673А>0 гена ЗСЮА в гомозиготном и гетерозиготном состоянии может служить фактором риска в развитии нарушений проведения импульса по левой ножке пучка Гиса.

4. Гомозиготный генотип йС по редкому аллелю полиморфизма 1673С>А гена БСЖА прямо коррелирует обмороками, приступами Морганьи-Адамса-Стокса и явлениями сердечной недостаточности у лиц с вторичными АВБ (г=0,275; г=0,354 и г=0,297 соответственно).

5. Носительство аллеля А полиморфизма -44С>А гена Сх-40 в 1,9 раза повышает вероятность развития вторичных ПБПНПГ, а у женщин в 3,5 раза увеличивает шанс возникновения вторичных ПБЛНПГ. Носительство аллеля й полиморфизма 1673А>С гена 8СИ5А в 1,7 раза повышает риск развития вторичных ПБЛНПГ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Пациентов с генетическими факторами риска вторичных нарушений сердечной проводимости (носители генотипа -44АС полиморфизма -44С>А гена Сх-40, женщин с генотипом -44АА по редкому аллелю полиморфизма -440>А гена Сх-40, носители гетерозиготного генотипа АС полиморфизма 1673А>в гена 8СИ5А) необходимо распределять во II группу диспансерного учета с обязательным динамическим наблюдением за степенью нарушений сердечной проводимости.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Анализ семейной отягощенности наследственных нарушений сердечной проводимости / A.A. Чернова, С.Ю. Никулина, И.И. Малюткина, Н.В. Зайцев, Д.А. Никулин // Вестн. СибГАУ им. акад. М.Ф. Решетнева. -2011. - №7 (40). - С. 237-242.

2. Идиопатические нарушения сердечной проводимости и их связь с полиморфизмом гена а2в-адренорецепторов / A.A. Чернова, С.Ю. Никулина, И.И. Малюткина, В Н. Чернов, С.С. Третьякова, Т.И. Устинова, Н.В. Зайцев, М.И. Воевода, В.Н. Максимов // Роль неотложной кардиологии в снижении смертности от сердечно-сосудистой патологии. - М. : Philips, 2011. - С. 3233.

3. Идиопатические нарушения сердечной проводимости и их связь с полиморфизмом гена эндотелиальной синтазы окиси азота / A.A. Чернова, С.Ю. Никулина, Н.В. Зайцев, И.И. Малюткина, Д.А. Кожухов, В.Н. Чернов, В.Н. Максимов, М.И. Воевода // Роль неотложной кардиологии в снижении

_ _ _________ ___________-__________ \ я . ти_:1:__лл1 i •*> i

СМсрТНш;1и ui ссрдсчпи-сосуди^юп 1шшлшин, — т. . i тира, ¿ui i. — л-

32.

4. Анализ полиморфизма гена бета13 адренорецептора у лиц с наследственным синдромом слабости синусового узла / A.A. Чернова, С.Ю. Никулина, И.И. Малюткина, Д.А. Никулин, В.Н. Чернов, М.И. Воевода, В.Н. Максимов, Н.В. Зайцев, A.B. Гульбис, Ю.В. Фок // Материалы III международного конгресса «кардиология на перекрестке наук» совместно с VII Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XIX ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии». - Тюмень ; М., 2012. - С. 235.

5. Анализ полиморфизма гена коннексина 40 у лиц с наследственным синдромом слабости синусового узла / С.Ю. Никулина, В.А. Шульман, A.A. Чернова, М.И. Воевода, В.Н. Максимов, Д.А. Никулин, Т.С. Кукушкина, Н.В. Зайцев, И.И. Малюткина, В.Н. Чернов, Ю.В. Фок // Материалы III международного конгресса «кардиология на перекрестке наук» совместно с VII Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XIX ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии». - Тюмень; М., 2012. - С. 174.

6. Ассоциация полиморфизма гена а2В-адренорецептора с нарушениями проводимости сердца / A.A. Чернова, С.Ю. Никулина, В.А. Шульман, 'Г.С. Кукушкина, Н.В. Зайцев, И.И. Малюткина, М.И. Воевода, В.Н. Максимов, В.Н. Чернов // Кардиология. - 2012. - Т. 52, № 5. - С. 20-24.

7. Особенности полиморфизма гена эндотелиальной NO-синтазы у детей с идиопатическим синдромом слабости синусового узла / Е.В. Анциферова, Е.Ю. Емельянчик, С.Ю. Никулина, Л.Н. Анциферова, Е.П. Кириллова, Н.В. Зайцев, В.Н. Максимов, A.A. Чернова, А.Ю. Мишута // Лечащий врач. - 2013. - № 10. - С. 55-57.

Методические рекомендации

1. Новые технологии диагностики первичных нарушений сердечного ритма и проводимости : метод, рекомендации для последиплом. образования врачей / А. А. Чернова, В. А. Шульман, С. Ю. Никулина, Н. В. Зайцев, С. С. Третьякова. - Красноярск: КрасГМУ, 2013. - 42 с.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АВБ атриовентрикулярная блокада

БНПГ блокада ножки пучка Гиса

ВЖБ внутрижелудочковые блокады

ВЭМ велоэргометрия

ГБ гипертоническая болезнь

ДИ доверительный интервал

ИБС ишемическая болезнь сердца

КАГ коронароангиография

ЛПВП липопротеды высокой плотности

ЛПНП липопротеиды низкой плотности

НИОКР научно-исследовательские и опытно-конструкторские работы

нсп нарушения сердечной проводимости

охс общий холестерин

ош отношение шансов

пике постинфарктный кардиосклероз

ПБЛНГГГ полная блокада левой ножки пучка Гиса

ПБПНПГ полная блокада правой ножки пучка Гиса

ПЦР полимеразная цепная реакция

Приступы MAC приступы Морганьи-Адамса-Стокса

РАМН Российская академия медицинских наук

ТГ триглицериды

СН сердечная недостаточность

СССУ синдром слабости синусового узла

ЭКГ электрокардиография

ЭХОКС эхокардиоскопия

ADRA2B ген а2р-адренорецептора

Сх-40 ген коннексина 40

N0 оксид азота

NOS3 ген эндотелиальной МО-синтазы 3 типа

SCN5A ген натриевых сердечных каналов

Подписано в печать 22.09.2014 г.

Бумага офс. 80 г/м2. Формат 60x84/16. Усл. печ. л. 2,6. Тираж 100 экз. Заказ № 256.

Отпечатано в ООО «Версо». 660079, Красноярск, ул. А. Матросова, ЗОк. Тел. 235-04-89, e-mail: versona24@yandex.ru.