Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Клинико-генетические предикторы первичных нарушений сердечного ритма и проводимости

На правах рукописи

Чернова Анна Александровна

КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРЕДИКТОРЫ ПЕРВИЧНЫХ НАРУШЕНИЙ СЕРДЕЧНОГО РИТМА И ПРОВОДИМОСТИ

14.01.05 -кардиология, медицинские науки 14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Красноярск-2013

Работа выполнена на кафедре внутренних болезней №1 ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения Российской Федерации» и лаборатории молекулярно-генетических исследований

терапевтических заболеваний ФГБУ «Научно-исследовательского института терапии» Сибирского отделения РАМН, г. Новосибирск. Научные консультанты: доктор медицинских наук,

профессор Шульман Владимир Абрамович

доктор медицинских наук,

профессор Воевода Михаил Иванович

Официальные оппоненты:

Матюшин Геннадий Васильевич, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России, кафедра кардиологии и функциональной диагностики ИПО, заведующий кафедрой:

Попов Сергей Валентинович, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН, ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН, заместитель директора по научной и лечебной работе;

Назаренко Людмила Павловна, доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «НИИ медицинской генетики» СО РАМН, заместитель директора по научной и лечебной работе.

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «26 » декабря 2013 г. в Ю00 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.037.01 при Красноярском государственном медицинском университете имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого (660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д.1). С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Красноярского государственного медицинского университета имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого.

Автореферат разослан «_»_2013 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.037.01

доктор медицинских наук, доцент Штарик Светлана Юрьевна

РОССИЙСКАЯ

ГОСУДАРСТВЕННАЯ БИБЛИОТЕКА

2013

Общая характеристика работы Актуальность проблемы

Мультифакториальные заболевания по сравнению с моногенными и хромосомными болезнями, являются менее изученной группой болезней человека. В то же время мультифакториальные заболевания широко распространены и имеют наследственную предрасположенность, что определяет высокий уровень пожизненного риска (lifetime risk). К этой группе болезней относятся и заболевания проводящей системы сердца. Следует отметить, что такие первичные заболевания проводящей системы сердца, как синдром слабости синусового узла (СССУ), первичные атриовентрикулярные (АВБ) и внутрижелудочковые блокады (ВЖБ), остаются наименее изученными среди когорты сердечно-сосудистых заболеваний.

Этиология нарушений сердечной проводимости разнообразна. Среди причин, приводящих к развитию данной патологии, можно выделить различные кардиальные и некардиальные заболевания [Калебина Е. Н., 2000; Кирюшин Д. Н., 2011; Романенко В. В., 2012; Merghani А., 2012; George A.L., 2013; Vranic I., 2013]. В то же время нередко нарушения сердечного ритма и проводимости генетически детерминированы, и эти аритмии обусловливают значительную часть случаев внезапной смерти [Андерсон А.Г., 2005; Школьникова М. А., 2011; Priori, S.G., 2005; Giudicessi, J. R., 2013; Perrin, M. J., 2013].

Среди большого числа генов, которые могут принимать участие в формировании предрасположенности к развитию данных нарушений сердечного ритма и проводимости, внимание привлекают гены а20 адренорецептора (ADRA2B), эндотелиальной NO - синтазы (NOS3), натриевых сердечных каналов (SCN5A), коннексина 40 (Сх40), тяжелых цепей сердечного миозина (MYH6), как отвечающие за структуру и играющие значимую роль в функционировании проводящей системы сердца.

Стимуляция a2ß - адренорецепторов приводит к пресинаптическому торможению выделения норадреналина из симпатических окончаний [Suzuki N., 2003], подавлению липолиза в липоцитах [Fava С., 2009], угнетению секреции инсулина [Laaksonen D.E., 2008], стимуляции агрегации тромбоцитов и сужению сосудов некоторых органов [Woldemussie Е., 2007]. Носители генотипов DD и Ш гена ADRA2B в значительно большей степени подвержены риску внезапной сердечной смерти, чем носители II генотипа полиморфизма I/D этого гена [Laukkanen J.A., 2009].

Ген NOS3 кодирует фермент синтезу окиси азота. Оксид азота угнетает пролиферацию гладкомышечных клеток, ингибирует агрегацию тромбоцитов и адгезию нейтрофилов к эндотелию сосудов [Мойбенко О.О., 1997; Досенко B.C., 2002], участвует в активации циклоГМФ-зависимых протеинкинаэ, открывающих ионные каналы кардиомиоцитов. Циркуляция ионов через мембрану кардиомиоцита обеспечивает функции возбудимости и проводимости сердечной мышцы [Marsden P.A., 1993]. Носители 4b\4b генотипа имеют более низкий уровень оксида азота [Косянкова Т.В., 2002]. Наличие полиморфизмов

гена эндотелиальной синтезы окиси азота в геноме человека является предиктором развития таких заболеваний, как эссенциальная гипертония, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий [Alvarez R., 2001; Augeri A.L., 2009; Saini V.,2011],

Ген SCN5A обеспечивает формирование натриевых каналов в сердечной мышце. Мутации в гене SCN5A приводят к синдрому удлиненного интервала QT [Ye В., 2003; Vitved Т., 2008], синдрому Бругада [Chen Q., 1998; Zhang Z.-S., 2007], прогрессирующим расстройствам сердечной проводимости [Schott J.J., 1999; Rosen M.R., 2004; Viswanathan P.C., 2005; Lei M., 2007], синдрому внезапной детской смерти [Vranic I., 2013], идиопатической фибрилляции желудочков [Splawski I., 2002]. Определена роль мутации гена SCN5A в развитии СССУ [Selly J.B., 2012]. Мутация наследуется аутосомно-рецессивно и обусловливает образование нефункционирующих натриевых каналов в клетках синоатриального узла [Benson D.W., 2003].

Ген Сх40 участвует в быстром проведении импульса в системе Гиса-Пуркинье [Boyett M.R., 2006]. Проведенные исследования показали, что полиморфизмы гена Сх40 в сочетании с мутациями гена SCN5A приводят к развитию семейной формы атриовентрикулярной блокады [Makita N., 2012] и фибрилляции предсердий [Gollob М.Н., 2006; Juang J.M., 2007; Yang Y.Q., 2010; Wirka R.C., 2011; Tchou G.D., 2012].

Ген MYH6 тяжелых цепей сердечного миозина является важным компонентом саркомера и строительным элементом сократительной системы сердца [Ерр Т.А., 1993]. Доказано, что аномалии указанного гена играют важную роль в развитии дефекта межпредсердной перегородки [Ching Y.-Н.,2005], семейной гипертрофической кардиомиопатии [Tanigawa G., 1990], дилатационной кардиомиопатии [Niimura Н., 2005], синдрома слабости синусового узла [Holm Н., 2011].

Концептуальную основу предиктивной медицины составляют представления о генетическом полиморфизме. В отличие от мутаций, приводящих к патологическим изменениям и снижающих жизнеспособность, генетический полиморфизм проявляется в фенотипе менее отчетливо. Вместе с тем, генетический полиморфизм далеко не всегда является нейтральным, значительно чаще он приводит к появлению белковых продуктов с несколько измененными свойствами и, соответственно, параметрами функциональной активности [Баранов B.C., 2010].

В период жизни индивидуума, когда еще нет проявлений заболевания, генетическое тестирование дает возможность выявить существующие пока только в геноме наследственные тенденции к развитию будущих болезней, и, исходя из современного врачебного опыта, наметить пути их ранней профилактики и дать необходимые рекомендации.

Таким образом, следует констатировать, что определение генетических детерминант нарушений сердечной проводимости в нашем исследовании будет направлено на определение генных «ансамблей», позволяющих разработать генетический рискометр развития нарушений сердечного ритма и

проводимости в семьях, что отвечает принципам персонифицированной медицины.

Кроме того, данных о проспективных наблюдениях за больными с различными нарушениями сердечного ритма и проводимости чрезвычайно мало или они носят характер описания единичных семей. В доступной нам литературе мы не встретили также данных о пенетрантности синдрома слабости синусового узла, нарушений атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости.

Цель исследования Изучение предикторной роли полиморфных аллельных вариантов генов А011А2В, N083, 8С№А, Сх40, МУН6 на развитие нарушений сердечной проводимости для осуществления генетического прогноза и первичной профилактики этих заболеваний.

Задачи исследования

1. Определить динамику семейной агрегации нарушений сердечной проводимости за 10-летний период (на примере популяции г. Красноярска).

2. Изучить пенетрантность синдрома слабости синусового узла, нарушений атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости в семьях, проживающих в г. Красноярске.

3. Исследовать полиморфные аллельные варианты генов а2|3 -адренорецептора (А011А2В), эндотелиальной N0 - синтазы (N083), натриевых сердечных каналов (8С№А), коннексина 40 (Сх40) у больных с нарушением атриовентрикулярного проведения, их родственников и лиц контрольной группы и провести анализ ассоциаций аллельных вариантов включенных в исследование генов с нарушениями атриовентрикулярного проведения различной степени.

4. Исследовать полиморфные аллельные варианты генов а2|3 - адренорецептора (АОКА2В), эндотелиальной N0 - синтазы (N083), натриевых сердечных каналов (8СЫ5А), коннексина 40 (Сх40) у больных с нарушением внутрижелудочковой проводимости, их родственников и лиц контрольной группы и провести анализ ассоциаций аллельных вариантов включенных в исследование генов с нарушениями внутрижелудочкового проведения.

5. Исследовать полиморфные аллельные варианты генов а2(3 - адренорецептора (АВЯА2В), эндотелиальной N0 - синтазы 3 типа (N083), натриевых сердечных каналов (БС№А), коннексина 40 (Сх40), тяжелых цепей сердечного миозина (МУН6) у больных с синдромом слабости синусового узла, их родственников и лиц контрольной группы и провести анализ ассоциаций аллельных вариантов включенных в исследование генов с клиническими вариантами СССУ.

6. Разработать критерии генетического прогноза нарушений сердечного ритма и проводимости путем создания аналитического программного комплекса «Генетический рискометр наследственных нарушений сердечного ритма и проводимости» для ранней диагностики и персонифицированного подхода к лечению.

Научная новизна результатов исследования

В настоящей работе впервые определена динамика семейной отягощенности нарушений сердечной проводимости в семьях г. Красноярска за десятилетний период.

Впервые определена пенетрантность атриовентрикулярных и внутрижелудочковых блокад, синдрома слабости синусового узла в семьях, проживающих в г. Красноярске.

Впервые изучены ассоциации полиморфизма генов а2|}-адренорецептора (МЖА2В), эндотелиальной N0 - синтазы 3 типа (N083) натриевых сердечных каналов (8СЫ5А), коннексина 40 (Сх40) у больных с нарушением атриовентрикулярной, внутрижелудочковой проводимости и синдрома слабости синусового узла, их родственников и лиц контрольной группы и проведен анализ ассоциаций аллельных вариантов, включенных в исследование генов, с различными вариантами и степенями нарушений сердечного проведения.

Впервые установлено, что гомозиготный генотип ЮР гена А011А2В, гомозиготный генотип 4Ь/4Ь по редкому аллелю гена N083, гомозиготный генотип СИЗ по редкому аллелю гена БС^А, гомозиготный генотип 44АА гена Сх40 ассоциированы с нарушением атриовентрикулярной, внутрижелудочковой проводимости и синдромом слабости синусового узла.

Разработаны критерии генетического прогноза нарушений сердечного ритма и проводимости путем создания аналитического программного комплекса «Генетический рискометр наследственных нарушений сердечного ритма и проводимости» для ранней диагностики и персонифицированного подхода к лечению.

Практическая значимость работы

Оценка частоты встречаемости нарушений сердечного ритма и проводимости в семьях имеет значение как для изучения структуры генетического груза в популяции, так и для планирования объема специализированной медицинской помощи населению. Кроме того, динамическое наблюдение за частотой встречаемости нарушений сердечного ритма и проводимости в популяции позволяет оценить эффективность программ профилактики и лечения.

Разработана новая технология оценки риска развития нарушений сердечного ритма и проводимости с применением генетических и компьютерных технологий. Сформирован необходимый потенциал, обеспечивающий развитие инновационных профилактических стратегий и создания эффективной системы первичной профилактики нарушений сердечного ритма и проводимости. Полученные данные расчетов пенетрантности СССУ, АВБ и ВЖБ позволяют предполагать генетический риск развития этой патологии в семьях.

Изучение полиморфных аллельных вариантов А011А2В, N083, 8(Л^5А, Сх40, МУН6 в семьях больных с различными нарушениями сердечного ритма и проводимости позволяет выявлять молекулярно-генетические различия при

этих заболеваниях, а также осуществлять генетический прогноз развития заболеваний в семьях с помощью разработанных компьютерных технологий.

Формирование новых стратегий персонифицированной диагностики и профилактики будет иметь значительный социальный и экономический эффект. Разработанные технологии диагностики могут послужить основой последующих работ для прогнозирования социально-значимых заболеваний.

Внедрение результатов исследования в практику

По теме диссертационного исследования внедрены рационализаторские предложения:

1 .«Молекулярно-генетическое исследование полиморфизма гена а2р-адренорецептора у пациентов с наследственным синдромом слабости синусового узла».

2. «Молекулярно-генетическое исследование полиморфизма гена N083 у больных с первичными нарушениями сердечного ритма и проводимости».

3.«Молекулярно-генетическое исследование полиморфизма гена БСЫ5А у больных с первичными нарушениями сердечного ритма и проводимости».

4.«Молекулярно-генетическое исследование полиморфизма гена Сх40 у больных с первичным синдромом слабости синусового узла».

5. «Аналитический программный комплекс «Генетический рискометр наследственных нарушений сердечного ритма и проводимости» в диагностике данных патологий.

Результаты исследования апробированы и внедрены в лечебно-диагностическую практику специализированного кардиологического отделения МБУЗ ГКБ №20 им. И. С. Берзона г. Красноярска, кардиологического отделения ФГБУ ПИИ медицинских проблем Севера.

Теоретические и практические положения, развиваемые в диссертации, используются в учебном процессе при подготовке студентов на кафедре внутренних болезней №1 и кафедры кардиологии и функциональной диагностики ИПО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Семейная агрегация атриовентрикулярных блокад в семьях г. Красноярска в 2011 г. составила 33,01%, 57,01% для больных с БПНПГ и 31,79% для больных с БЛНПГ (БПВЛНПГ).

2. Пенетрантность атриовентрикулярных блокад в семьях г. Красноярска достигла 70%, блокады правой ножки пучка Гиса - 70%, блокады левой ножки пучка Гиса - 92%, синдрома слабости синусового узла - 78%, что свидетельствует о высокой экспрессии мутантных аллелей исследуемых генов.

3. Гомозиготный генотип ОО по редкому аллелю гена АГЖА2В, гомозиготный генотип 4Ь/4Ь по редкому аллелю гена N083, гомозиготный генотип вй по редкому аллелю гена 8СЫ5А и гомозиготный генотип 44АА Сх40 являются генетическими предикторами нарушений атриовентрикулярной, внутрижелудочковой проводимости и синдрома слабости синусового узла.

4. Уровень детерминации согласно логистической регрессионной модели составляет для АВБ - 39,0%, для ПБПНПГ- 28,0%, для ПБЛНПГ (БПВЛНПГ) -29,0%, для СССУ - 77,0%.

5. Аналитический программный комплекс «Генетический рискометр наследственных нарушений сердечной проводимости» - необходимый информационный продукт для генетического прогноза нарушений сердечной проводимости.

Личный вклад автора

Диссертация является самостоятельным научным трудом, выполненным на базе кафедры внутренних болезней №1 Красноярского государственного медицинского университета им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого и лаборатории молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний ФГБУ НИИ терапии СО РАМН. Автором осуществлялся набор обследованных лиц, оценка их клинического состояния, постановка диагноза, проведение клинико-инструментального и молекулярно-генетического исследования. Автор самостоятельно проводила электрокардиографию, эхокардиографию, атропиновую пробу, велоэргометрию, холтеровское мониторирование ЭКГ, чреспищеводную стимуляцию левого предсердия, выделение ДНК. Автором проведен поиск и анализ литературы по теме диссертации, статистическая обработка результатов, анализ полученного материала, написание публикаций и диссертации.

Апробация основных положений работы

Основные положения исследования доложены и обсуждены на Национальном конгрессе «Человек и лекарство» - доклад «Молекулярно-генетические исследования нарушений сердечного ритма» (Красноярск, 2009 г.), в виде стендовых докладов на The 10th International Dead Sea Symposium -IDSS, доклады «Homozygous Polymorphism of Gene Transcription Factor SP4 is Associated with Hereditary Sick Sinus Syndrome» и «Polymorphism Gene Alpha 2B-Adrenergic Receptor is Associated with Hereditary Sick Sinus Syndrome» (Израиль, Тель-Авив, 2010 г.), на международном симпозиуме Acute Cardiac Саге, постерный доклад «The transcription factor SP4 is associated with sick sinus syndrome» (Дания, Копенгаген, 2010 г.), на съезде кардиологов Сибирского Федерального округа, доклад «Генетические предикторы сердечных аритмий» (Красноярск, 2010 г.), на V национальном конгрессе терапевтов, доклад «Мутация гена эндотелиальной NO-синтазы - независимый предиктор синдрома слабости синусового узла» (Москва, 2010 г.), на XIV краевой кардиологической конференции, доклад «Кшшико-генетические предикторы СССУ» (Красноярск, 2011 г.), на Российском Национальном конгрессе кардиологов, доклад «Клинико-генетические предикторы нарушений сердечной проводимости» (Москва, 2011 г.), на выставке инновационных проектов и научно-технических разработок, МВДЦ Сибирь, доклад «Инновационные методы диагностики сердечных аритмий» (Красноярск, 2011 г.) и выставке НИОКР к визиту губернатора, «Новые протоколы в диагностике жизнеугрожающих сердечно-сосудистых заболеваний (Красноярск, 2011 г.), на

международном симпозиуме «ESC WG on Myocardial Function and Cellular Biology of the Heart», постерный доклад «New genetic marker of sick sinus syndrome» (Варена, Италия, 2011 г.), на VI Национальном конгрессе терапевтов, доклад «Роль гена а2|}-адренергического рецептора в генезе наследственного синдрома слабости синусового узла (Москва, 2011 г.), в виде стендовых докладов на The 11th International Dead Sea Symposium on Cardiac Arrhythmias and Device Therapy- IDSS, постерный доклад «The Cx40 polymorphism of sick sinus syndrome» (Израиль, Тель-Авив, 2012 г.), на симпозиуме Frontiers in Cardiovascular Biology, стендовый доклад «Alpha2(î-adrenergic receptor gene is associated with sick sinus syndrome» (Великобритания, Лондон, 2012 г.), на I международном форуме молодых кардиологов, доклад «Наследственная отягощенность и генетические предикторы нарушений сердечной проводимости» (Самара, 2012 г.), на Российском Национальном конгрессе кардиологов, доклад «Взаимосвязь полиморфизмов генов коннексина 40 и синтазы окиси азота с развитием синдрома слабости синусового узла» (Москва, 2012 г.), на X Международном славянском конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «Кардиостим», доклад «Ген ADRA2B как генетический предиктор нарушений сердечной проводимости», на ESC Congress 2013, доклад «Relationship between polymorphism of SCN5A gene and primary cardiac conduction disorders» (Амстердам, 2013 г.), а также на заседании проблемной комиссии по терапии ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В. Ф. Войно - Ясенецкого Министерства здравоохранения Российской Федерации».

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 85 научных работ в центральной и местной печати, из них 29 - в рецензируемых журналах, входящих в перечень ВАК РФ, 6 публикаций в международной печати, 1 монография, 2 заявки на патент. Работа поддержана 3 федеральными, 2 региональными грантами: грант конкурса индивидуальных проектов молодых ученых КГАУ Красноярский краевой фонд поддержки научной и научно-технической деятельности «Инновационный метод диагностики и первичная профилактика фатальных нарушений сердечной проводимости», № 14 от 18.07.2011 и «Первичная профилактика нарушений проводящей системы сердца с использованием клинико-генетического прогнозирования», № 14 от 18.07.2011; грант фонда Содействия малых форм предприятий в научно-технической сфере «Исследование новых технологий диагностики и мер профилактики сердечных аритмий», договор № 50-12 от 22.08.2012 г.; «Создание «Генетического паспорта сердечных аритмий» для осуществления персонифицированного подхода к лечению», договор № 75-12 от 28.12.2012 г.; грант в рамках государственного задания министерства здравоохранения РФ по фундаментальным исследованиям в кардиологии: «Изучение полиморфизма генов, приводящих к развитию сердечных аритмий и инфаркта миокарда», 2011-2014 гг. и 1 travel-грантом.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 397 страницах, иллюстрирована рисунками и таблицами. Она состоит из введения, глав: обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 400 источников: 108 отечественных и 292 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Проведено обследование 151 семьи с идиопатическими нарушениями сердечного ритма и проводимости: 151 пробанд с идиопатическими нарушениями сердечного ритма и проводимости, 211 их больных родственников с идиопатическими нарушениями сердечного ритма и проводимости (всего 362 больных, пробанды и больные родственники) и 288 их здоровых родственников I, II, III степени родства (40 пробандов с АВБ, 30 пробандов с СССУ, 26 пробандов с ПБПНПГ и 55 пробандов с ПБЛНПГ (БПВЛНПГ) и 499 родственников 1,11 и III степени родства, исследование проведено на материале этих семей (всего 650 человек).

Больные и их родственники активно посещались на дому с последующим вызовом в кардиологическое отделение №2 и отделение ультразвуковой и функциональной диагностики МБУЗ ГКБ № 20 им. И. С. Берзона г. Красноярска. Основным критерием включения в основную группу являлся подтвержденный диагноз идиопатического нарушения сердечной проводимости и 1-Ш степень родства по отношению к пробанду.

Протокол обследования соответствовал этическим стандартам и был разрешен Локальным этическим комитетом по КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого (Протокол №1 от 22.06.2009). Критерии отбора в основную группу:

1. Наличие подтверждённого диагноза идиопатических нарушений сердечного ритма и проводимости (АВБ, ВЖБ, СССУ) у пробанда;

2. Родственники пробанда 1-Ш степени родства с подтверждённым диагнозом нарушений сердечного ритма и проводимости (АВБ, ВЖБ, СССУ);

3. Родственники пробанда 1-Ш степени родства без нарушений сердечного ритма и проводимости (АВБ, ВЖБ, СССУ);

4. Место основного проживания - г. Красноярск;

5. Способность больного выполнять необходимые процедуры;

6. Подписание информированного согласия на исследование. Критерии исключения:

1. Больные с неуточнённым диагнозом идиопатических нарушений сердечного ритма и проводимости (АВБ, ВЖБ, СССУ) у пробанда;

2. Вторичный характер нарушений сердечного ритма и проводимости у пробанда (после перенесенного ОИМ, признаки кардиосклероза на коронарографии, миокардит, кардиомиопатии).

3. Жители, проживающие вне г. Красноярска;

10

4. Пациенты, не способные выполнять необходимые процедуры;

5. Отказ от включения в исследование.

Согласно цели и задач исследования больные с идиопатическими нарушениями сердечного ритма и проводимости были подразделены на 4 подгруппы:

1 подгруппа - больные с идиопатическими АВБ (74/362 - 20,44%);

2 подгруппа - больные с идиопатической БПНПГ (87/362 - 24,03%);

3 подгруппа - больные с идиопатическими ПБЛНПГ (БПВЛНПГ) (103/362 -28,45%);

4 подгруппа - больные с идиопатическим СССУ (98/362 - 27,07%).

В подгруппе больных с АВ блокадами было 40 пробандов и 34 родственника с нарушениями атриовентрикулярной проводимости. Среди пробандов 21 мужчина, медиана возраста - 43 года [26,5; 55] и 19 женщин, медиана возраста - 40 лет [23; 56]. Медиана возраста пробандов - 41 год [26; 55,25]. Среди родственников с аналогичной патологией - 18 мужчин, медиана возраста 44 года [31,5; 55,75] и 16 женщин, медиана возраста составила 29,5 лет [19,5; 47,75]. Из всех 74 больных АВБ было 39 мужчин с медианой возраста 43 года [27; 55] и 35 женщин, медиана возраста - 32 года [22; 53].

Подгруппа больных с ПБПНПГ представлена 26 пробандами и 61 родственник с нарушениями проводимости по правой ножке пучка Гиса. Среди пробандов одинаковое количество мужчин, медиана возраста - 36 лет [16,5; 55,5] и женщин, медиана возраста - 43 года [41,5; 58,5]. Медиана возраста пробандов составила 42 года [28; 57]. Среди родственников с аналогичной патологией - 32 мужчины, медиана возраста - 27 лет [20,25; 42] и 29 женщин, медиана возраста - 31 год [19,5; 44]. Из 87 обследованных больных с ПБПНПГ - 45 мужчин, медиана возраста составила 39 лет [20; 43,5] и 42 женщины, медиана возраста - 37,5 лет [23; 47,25]. Средний возраст осмотренных больных с ПБПНПГ - 33 года [21; 45].

В подгруппе больных с ПБЛНПГ (БПВЛНПГ) было 55 пробандов и 48 родственников с нарушениями проводимости по левой ножке пучка Гиса. Медиана возраста пробандов - 54 года [44; 62], среди пробандов преобладали лица мужского пола - 31 мужчина, медиана возраста - 50 лет [30; 62] и 24 женщины, медиана возраста - 56 лет [48,25 ; 63,75]. Среди родственников с аналогичной патологией - 25 мужчин, медиана возраста - 37 лет [23,5; 54,5] и 23 женщины, медиана возраста - 45 лет [26; 57]. Из 103 обследованных больных ПБЛНПГ (БПВЛНПГ) 56 мужчин, медиана возраста составила 44,5 года [27; 59,75] и 47 женщин, медиана возраста которых 31 год [37; 60]. Средний возраст всех осмотренных больных с нарушением проведения по ЛНПГ-49 лет [33; 60].

В подгруппе больных с СССУ 30 пробандов и 68 больных родственников. Среди пробандов преобладали женщины - 20 человек, их медиана возраста - 62,5 года [51; 70], количество мужчин - 10 человек, медиана возраста которых составила 59,5 лет [42,5; 67,5]. Средний возраст

пробандов - 62,5 года [49,5; 70]. Среди родственников с аналогичной

патологией - 26 мужчин, их медиана возраста - 34 года [19; 48,5] и 42 женщины, медиана возраста которых составила 46 лет [35; 55]. Из всех 98 обследованных больных СССУ так же преобладали женщины - 62 человека, медиана возраста которых составила 50 лет [42,85; 63,5]. Количество мужчин с СССУ было почти в 2 раза меньше - 36 человек и они были моложе в сравнении с женщинами, имеющими СССУ - 42 года [22; 56].

Во всех семьях пробандов проведено генеалогическое исследование. Проанализирована 151 родословная. Оценена частота встречаемости различных нарушений сердечного ритма и проводимости в каждом поколении.

Во всех семьях больных с нарушениями сердечного ритма и проводимости проведен молекулярно-генетический анализ. Молекулярно-генетические исследования проведены на базе лаборатории молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний ФГБУ «НИИ терапии» СО РАМН (г. Новосибирск). При оценке полиморфных аллельных вариантов изучаемых генов у больных с нарушениями сердечного ритма и проводимости и их родственников, в качестве контроля использовали популяционную выборку здоровых лиц, жителей Октябрьского района г. Новосибирска, п = 1485, медиана возраста - 37,0 лет [17,0; 54,0], обследованных в рамках международного проекта ВОЗ «MONICA» (Мониторинг заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний). Основные скрининговые обследования по проекту MONICA проводили следующими методами выявления сердечно-сосудистых заболеваний и факторов риска: измерение артериального давления, антропометрия (рост, масса тела), социально-демографические характеристики, опрос о курении, потреблении алкоголя (частота и типичная доза), уровне физической активности, оценка липидного состава крови (ОХС, ТГ, ХС ЛВП), опрос для выявления стенокардии напряжения (по методике Rose), регистрация ЭКГ в 12 отведениях с оценкой по Миннесотскому коду, атропиновый тест для исключения СССУ. Данные генотипирования предоставлены ФГБУ «НИИ терапии» СО РАМН (г. Новосибирск) и получены в рамках договора о сотрудничестве от 01. 12. 2008 г.

Всем пробандам с различными нарушениями сердечного ритма и проводимости и их родственникам было проведено клинико-инструментальное исследование по следующей программе: клинический осмотр, электрокардиография, эхокардиография, холтеровское мониторирование, велоэргометрия, атропиновая проба и чреспищеводная стимуляция левого предсердия для лиц с подозрением на СССУ, генеалогические и молекулярно-генетические исследования. Для дифференциального диагноза между первичными и вторичными формами нарушений сердечного ритма и проводимости пробандам и их родственникам по показаниям проводилась КАТ и сцинтиграфия миокарда.

Генеалогический анализ проводили с применением простого сегрегационного анализа по «сибсовому» методу Вайнберга. «Сибсовый» метод используется в предложении об исчерпывающей регистрации случаев

заболевания (в частности, когда регистрация проводится через пораженных родителей) и соответственно вероятность регистрации равна 1. В этом случае оценку сегрегационной частоты получали по формуле (Лильина Е.Т. и соавт., 1983):

I Г, (5,-1)

ЯР- оценка сегрегационной частоты;

r¡ - количество пораженных сибсов г - ой семьи;

х,- — общее число детей в одной семье.

Стандартную ошибку сегрегационной частоты вычисляли по формуле для исчерпывающей регистрации (Лильина Е.Т. и соавт., 1984):

Х1Ф-1)

Критерии соответствия получаемых оценок сегрегационной частоты их ожидаемым значениям для определенного типа наследования вычислялись по

следующей формуле (Лильина Е.Т. и соавт., 1984): '

— оценка сегрегационной частоты;

- ожидаемое значение сегрегационной частоты: для аутосомно —рецессивного типа наследования — 0,25; для аутосомно - доминантного - 0,5;

— стандартная ошибка сегрегационной частоты.

Если значение 1 превышало величину 2,58, то для анализируемого заболевания гипотеза о соответствии определенному типу наследования отвергалась.

Пенетрантность нарушений сердечного ритма и проводимости определялась по формуле (Шабалин В.Н., 1994):

я = — х 100, где

ОГ о

ЯР- оценка сегрегационной частоты;

БРо - ожидаемое значение сегрегационной частоты.

С помощью молекулярно-генетических методов исследованы полиморфные варианты генов АВЯА2В, N083, вС^А, Сх40, \1YH6.

Выделение ДНК проводилось из лейкоцитов периферической крови по стандартной методике. Изучение полиморфных вариантов исследуемых генов проводили с помощью амплификации соответствующих участков генома методом ПЦР, используя структуру праймеров и параметры температурных циклов, описанных в литературе (Воевода М.И. и соавт., 2002; Уш1т N.8. е1 а1., 1998; Waгzocha К. а а1., 1998).

При статистической обработке материала использовали стандартный алгоритм статистических процедур (Афифи А., Эйзен С., 1982; Поллард Д., 1982), при этом методы статистической обработки применялись в зависимости

от характера учетных признаков и числа групп сравнения. Для определения характера распределения количественных показателей, использовали критерий Шапиро-Уилкса. При отсутствии нормального распределения описательная статистика представлена в виде медианы и перцентелей. Для определения значимости различий при множественном сравнении применяли критерий Крускала-Уоллиса, для попарного сравнения - критерий Манна-Уитни. При нормальном распределении показателей использована описательная статистика, представленная в виде среднего значения и стандартного отклонения. Достоверность различий нормально распределенных показателей в сравниваемых группах определялась с использованием критерия Стьюдента (г-критерия). Возрастную динамику количественных показателей изучали с помощью линейно-регрессионного анализа. Поправку на возраст вводили, используя данные регрессионной зависимости, по формуле (Фалконер Д.С.,

1985): - Лг т\

где yt — корригированное значение исходной величины признака i-ro индивида; Tt - возраст i-ro индивида; Т0 - возраст, к которому приводятся все значения (принимали равным среднему возрасту индивидов конкретной половозрастной группы); b - коэффициент регрессии признака на возраст. Для последующего изучения взаимосвязей количественных признаков и генетического анализа данные подвергались нормировке:

<т

J, - нормирован ное значение признака

- значение признака с поправкой на возраст у, - среднее значение признака с поправкой на возраст <т - среднеквадратичное отклонение

Качественные критерии представлены в виде процентных долей со стандартной ошибкой доли. Для определения статистической значимости отличий между качественными признаками применяли критерий хи-квадрат (X2). Если ожидаемые частоты были менее 5, то использовался точный критерий Фишера. Сила связи между изученными признаками определялась при помощи критерия корреляции Пирсона и при непараметрическом распределении - Спирмена. Различия в распределении частот аллелей и генотипов изучаемых генов между группами оценивали посредством критерия Когда объем выборки не превышал 5 случаев, применяли критерий Фишера. Относительный риск (OR - odds ratio) заболевания по конкретному аллелю или генотипу вычисляли как отношение шансов (ОШ - odd ratio) (Bland J.M., Altman D.G., 2000). Подсчитывали ОШ по формуле: ОШ=(а *d)/(b *с), где а - частота аллеля (генотипа) в выборке больных, Ъ -частота аллеля (генотипа) в контрольной группе, с - сумма частот остальных аллелей (генотипов) в выборке больных, d - сумма частот остальных аллелей

(генотипов) в контрольной выборке. ОШ указан с 95%-ным доверительным интервалом (Confidence interval CI) (Лакин Г.Ф., 1990; Флейс Дж., 1989). Различия считали статистически значимыми при р < 0,05. Статистическая обработка материала проводилась с использованием пакета прикладных программ «Excel», «Statistica for Windows 6.0» и «SPSS 13».

Репрезентативность выборки: объем выборки определялся по стандартной формуле (Зайцев В.М., 2003):

___t2xpxq

р - величина показателя изучаемого признака;

q - (100-/7);

t - доверительный коэффициент, показывающий какова вероятность того, что размеры показателя не будут выходить за границы предельной ошибки (обычно берется t = 2, что обеспечивает 95% вероятность безошибочного прогноза);

А - предельная оитибка показателя,

Распространенность СССУ в г. Красноярске - 0,0396%, АВБ - 0,54%, ВЖБ - 0,64% (0,27% - БПНГТГ, 0,37% - БЛНПГ (БПВЛНПГ), доверительный коэффициент принят равным 2, что обеспечивало 95% вероятность безошибочного прогноза. Поскольку предельная ошибка показателя установлена в пределах 5%, то фактическая величина осмотренных лиц (650) превышала расчетную.

Результаты исследования и их обсуждение

Работа была проведена в рамках комплексной научной темы ГБОУ ВПО КрасГМУ: «Киинико-генетические аспекты мультифакториальных заболеваний», номер гос.регистрации - 01200906998.

Работа соответствует основным направлениям развития научных исследований РАМН на 2011-2015 гг. по комплексным проблемам медицины РФ, (утверждено Постановлением Президиума РАМН №330 от 22.12.2011 г.,Протокол 16, п.2): «Решение задач идентификации генотипических и средовых факторов риска для широкораспространенных заболеваний, оценка уровня генетического полиморфизма в общих группах населения РФ...», также «Разработка методологии оценки риска генетических нарушений в рамках Научного Совета по медицинской генетике (изучение молекулярной организации генома человека и его разнообразия по нормальным и патологическим генам, изучение роли и механизма действия генетических факторов в этиологии и патогенезе наследственных и мультифакториальных заболеваний, разработка на этой основе эффективных методов диагностики, лечения и профилактики).

Мы провели анализ клинического полиморфизма нарушений сердечного ритма и проводимости у пробандов с АВБ, ВЖБ, СССУ и их больных родственников.

Сравнивая сопутствующие нарушения сердечного ритма и проводимости у пробандов с АВБ и их больных родственников, мы отметили

статистически значимые различия между ними. Так, СССУ имеют 2 пробанда (5,0%) и 7 родственников (43,75%), р<0,05. Также в группе родственников с АВБ у 3-х человек наблюдалось сочетание СССУ и блокад ножек пучка Гиса (18,75%) с отсутствием данной патологии у пробандов

(рис. 1).

%

2.55%

1ЛММ~ —ЗГ

12,5%

- {Х0,05

43.75%

* 18,75%

0%

"ИГ"

БПВЛНПГ

СССУ+ВЖБ

СССУ

> Пробанды с АВБ □ Родственники с АВБ

Примечание. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия X2 и точного критерия Фишера

Рис. 1. Варианты сопутствующих нарушений сердечного ритма и проводимости у пробандов с АББ и их больных родственников с конкордантной патологией.

АВБ

БПВЛНПГ

Я Пробанды с ПБПНПГ □ Родственники с ПБПНПГ I

Примечание. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия х2 и точного критерия Фишера

Рис. 2. Варианты сопутствующих нарушений сердечного ритма и проводимости у пробандов с ПБПНПГ и их больных родственников с конкордантной патологией.

При оценке нарушений сердечного ритма и проводимости в подгруппе пробандов с ПБПНПГ и их родственников не установлено статистически значимых различий. Так, СССУ встречался у 11,5% пробандов и у 4,5% больных родственников. АВБ и БПВЛНПГ чаще встречалась среди пробандов (7,7%), чем среди больных родственников (4,5%) (рис. 2)

Таблица 1

Нарушения сердечной проводимости у пробандов с ПБЛНПГ и БПВЛНПГ и их __больных родственников__

Наименование НСП Пробанды с ПБЛНПГ и БПВЛНПГ (п=55) вольные родственники с ПБЛНПГ и БПВЛНПГ (п=26) Р

абс. % абс. %

БПВЛНПГ 33 60,0 14 53,85 >0,05

ПБЛНПГ 22 40,0 10 38,46 >0,05

БЗВЛНПГ - - 2 7,69 >0,05

Примечание. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия X2 и точного критерия Фишера

БПВЛНПГ отмечена у 33 из 55 пробандов (60,0%) и у 14 из 26 родственников (53,85%). ПБЛНПГ выявлена у 10 из 26 больных родственников (38,46%) и у 22 из 55 пробандов (40,0%) (табл. 1).

НБПНПГ АВБ Синдром ВПУ ПБПНПГ Синдром

удлинненного QT

В Пробанды с ПБЛНПГ (БПВЛНПГ) □ Родственники с ПБЛНПГ (БПВЛНПГ)

Примечание. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия х2 и точного критерия Фишера

Рис. 3. Варианты сопутствующих нарушений сердечного ритма и проводимости у пробандов с ПБЛНПГ (БПВЛНПГ) и их больных родственников с конкордантной патологией.

У пробандов в 5,45% случаев зарегистрирована НБПНПГ и АВБ, в 1,82% - ПБПНПГ и синдром ВПУ, результаты статистически не значимы (рис. 3).

У 30 пробандов с СССУ в равном количестве встречалась ПБПНПГ, АВБ I степени, синдром ВПУ - по 3,33%. Среди 65 родственников, АВБ I степени, синдром ВПУ и БПВЛНПГ по 3,08% случаев, но различия не достигали уровня статистической значимости (рис. 4).

6,66%

ПБПНПГ

АВБ

ВПУ

БПВЛНПГ

В Пробанды с СССУ □ Родственники с СССУ

Примечание. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия X2 и точного критерия Фишера

Рис. 4. Варианты сопутствующих нарушений сердечного ритма и проводимости у пробандов с СССУ и их больных родственников с конкордантной патологией.

Объяснить наличие различных вариантов нарушений сердечного ритма и проводимости в семьях больных возможно феноменом клинического полиморфизма и генетической гетерогенностью, характерными для мультифакториальных заболеваний.

ИБС. Стенокардия ИБС. ПИКС II-III фк.

ИБС+ГБ

ГБ I от.

| И Пробанды с АВБ D Родственники с АВБ И Родственники с другими НСП |

Примечание. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия X2 и точного критерия Фишера

Рис. 5. Распределение заболеваний сердечно-сосудистой системы в 1 подгруппе основной группы (семьи с АВБ).

На рисунке 5 представлены частоты заболеваний сердечно - сосудистой системы у пробандов с АВБ и их больных родственников. Не было выявлено статистически значимых различий при регистрации сердечно - сосудистой патологии ни в одной подгруппе. На рисунке 6 представлены частоты заболеваний сердечно - сосудистой системы среди пробандов с ПБПНПГ и их больных родственников (2 подгруппа основной группы).

ИБС. Стенокардия ИБС. ПИКС 11-111 ф.к.

) И ПроРвнды с ПБПНПГ О Родственники с БПНПГ В Родственники с другими НСП |

Примечание. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия X2 и точного критерия Фишера.

Рис. 6. Распределение заболеваний сердечно-сосудистой системы во 2 подгруппе основной группы (семьи с ПБПНПГ).

На рисунке 7 представлены заболевания сердечно - сосудистой системы у лиц с ПБЛНПГ и БПВЛНПГ.

35 %

ИБС. Стенокардия ИБС. ПИКС 11-111 к

■ Пробанды е ПБПНПГ (БПВЛНПГ) а Родственники с ПБЛНПГ (БПВЛНПГ) О Родственники с другими НСП__

Примечание. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия Z2 и точного критерия Фишера

Рис. 7. Распределение заболеваний сердечно - сосудистой системы у пробандов с ПБЛНПГ (БПВЛНПГ) и больных родственников I, II и III степени родства.

| И ПроСенды с СССУ О Родственники с СССУ Я Родственники с другими НСП |

Примечание. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия X2 и точного критерия Фишера

Рис. 8. Распределение заболеваний сердечно-сосудистой системы в 5 подгруппе основной группы (семьи с СССУ).

Анализируя сердечно - сосудистую патологию среди больных СССУ и их родственников, отметим, что наблюдались статистически значимые различия по встречаемости ГБ II-III стадии среди пробандов с СССУ (26,67%) и их больных родственников (6,15%), р<0,05. Отметим, что выявленная сердечно -сосудистая патология не может рассматриваться как причина нарушений сердечного ритма и проводимости, так как ЭКГ - проявления различных нарушений сердечного ритма и проводимости у больных были документированы в 2001 году еще до появления первых признаков ИБС и ГБ.В диагностике первичности заболевания учитывались данные КАГ и сцинтиграфии миокарда.

Нами была проанализирована динамика семейной агрегации нарушений сердечной проводимости в семьях г. Красноярска за десятилетний период наблюдения (данные архива кафедры внутренних болезней №1 в 2001 г. и проспективное исследование в 2011 г.). Вторичное накопление АВБ в семьях в 2011 г. составил 33,01%, что значимо превышало их частоту в организованной популяции г. Красноярска - 0,54%, полученную в нашей клинике (Г. В. Матюшин, 2000). На рис. 9 представлена семейная агрегация АВБ у родственников I степени родства.

Рис. 9. Семейное накопление АВБ у родственников I степени родства.

В семьях пробандов с нарушениями атриовентрикулярного проведения наиболее высока частота АВБ у следующих родственников I степени родства: у матерей 13,8%, отцов - 24,1%, дочерей - 20,7%, сыновей - 10,3%, сестер -13,8%, братьев - 17,2%. Общее количество больных АВБ за 10 - летний период времени статистически значимо увеличилось с 14,9% до 33,01%, р<0,05 (рис.

Рис. 10. Семейное накопление БПНПГ у родственников I степени родства.

Распространенность ПБПНПГ в семьях г. Красноярска в 2011 г. составила 57.01%. Это превышает данные о распространенности заболевания в популяции, полученные в нашей клинике (0,27% - данные Г.В. Матюшина, 2000). Среди родственников I степени родства нарушения проводимости по правой ножке пучка Гиса выявлены у 37,8% сыновей, у 27,0% дочерей, по 10,8% случаев как у матерей, так и у отцов (рис. 10). Семейное накопление БПНПГ в обследуемых семьях за 10-летний период времени составило 32,34% (с 24,67% до 57,01%, р<0,05). Представленный феномен семейного накопления является четким индикатором генетической детерминированности данной патологии (рис. 10).

мигь огш шяь сьи сестт 6шт

Рис. 11. Семейное накопление ПБЛНПГ (БПВЛНПГ) у родственников I степени родства.

Семейное накопление нарушений сердечной проводимости по левой ножке пучка Гиса достигло 31,79%. Такая высокая частота одноименных нарушений сердечной проводимости среди родственников больных пробандов

21

свидетельствует о накоплении болезни в семьях. Это доказывается превышением уровня популяционного контроля, который получен в нашей клинике и составил 0,37% (Г. В. Матюшин, 2000). Семейная агрегация нарушений проводимости по левой ножке пучка Гиса в динамике за десятилетний период в семьях г. Красноярска выросла от 17,13% в 2001 г. до 31,79% в 2011 г. Нарушения проводимости по левой ножке пучка Гиса среди родственников 1 степени родства наиболее часто зарегистрированы: у сестер -30,3%, сыновей - 21,2%. В то же время высок процент больных родителей: матерей - 18,2%, отцов - 9,1% (рис. 11).

Учитывая высокий уровень семейного накопления нарушений сердечного ритма и проводимости проведен сегрегационный анализ, заключающийся в оценке соответствия ожидаемых при определенном типе наследования и наблюдаемых сегрегационных частот. Для сбора семейного материала использована единичная регистрация. В таблицах 2,3,4,5 представлены сибства для анализа сегрегационной частоты нарушений сердечного ритма и проводимости, в которых один из родителей болен, а другой нет. Для формального генетического анализа типа наследования использован «сибсовый» метод Вайнберга.

«Сибсовый» метод Вайнберга

-~1) П2 /дуд-др)

_ |0,39-0,5| _ |0,11| _ |0,11| _ = /0,39(1-0,39) = = Шб = 2'39('< 2'58)

112

_ 0,39-0,25 0,14

/0,39(1-0,39) 0,46 " 3'°4(/ > 2'58)

46

Согласно законам экспериментальной генетики, аутосомно-доминантный тип наследования, вычисляемый по методу Вайнберга, определяется, если критерий наследуемости 1<2,58.

Для определения пенетрантности использована формула, указанная в

методах исследования. П=— * 100

Таблица 2

Сегрегационный анализ в семьях пробандов с АВБ ___(конкордантная патология)__

Размер Число Общее Число сибств с пораженными Общее число

сибства сибств число детьми пораженных

(М) детей в 1 пораженный 2 пораженных детей (Я)

выборке ребенок ребенка

(в)

2х сибс 16 32 10 6 22

Зх сибс 2 6 2 - 2

всего 18 38 12 6 24

Сибсовый метод АВБ, конкордантная патология _ £г,(г, - 1)

1(1 — 1)10+ 2(2 — 1)5 + 1(1 — 1)2 10

1(2-1)10+2(2-1)6+ 1(3-1)4 30 ' Сегрегационная частота атриовентрикулярных блокад в семьях г. Красноярска составила 0,3333.

Нами определена пенетрантность АВБ в семьях г. Красноярска.

0,35714« 100%

Пенетрантность = --—-= 69,56%

ъР 0,5

Таблица 3

Сегрегационный анализ в семьях пробандов с БПНПГ, __конкордантная патология__

Размер Число Общее Число сибств с пораженными детьми Общее

сибства сибств число 1 2 3 4 число

ОТ детей в пораж. пораж. пораж. пораж. пораженных

выборке реб. реб. реб. реб. детей (Я)

(8)

2х сибс 9 18 6 3 - - 12

Зх сибс 3 9 2 1 - - 4

4х сибс 1 4 1 - - - 1

всего 13 31 9 4 - - 17

Сибсовый метод БПНПГ, конкордантная патология Е1(г( -1)

1)

1(1 _ 1 )б -I- 2(2 - 1)3 + 1(1 - 1)2 + 2(2 -1)1+1(1-1)1 8

1(2-1)6 + 2(2-1)3+ 1(3-1)2+2(3-1)1+ 1(4-1)1 ~ 23 = 0,3478

Сегрегационная частота БПНПГ в семьях г. Красноярска составила 0,3478.

0,3478*100%

Пенетрантность = ^ =--= 69,56%

5г 0,5

Таблица 4

Сегрегационный анализ в семьях с БЛН111, конкордантная патология

Размер Число Общее Число сибств с пораженными Общее

сибства сибств число детьми число

(N) детей в 1 пораж. 2 пораж. 3 пораж. пораженных

выборке реб. реб. реб. детей (R)

(S)

2х сибс 21 42 16 5 - 26

Зх сибс 4 12 2 1 1 7

Всего 25 54 18 6 1 33

Сибсовый метод БЛНПГ, конкордантная патология

SF

Er,(s(- 1)

1(1-1)15 + 2(2-1)5+ 1(1-1)2 + 2(2-1)1 + 3(3-1)1 18

1(2 - 1)15 + 2(2 - 1)5 + 1(3 - 1)2 + 2(3 - 1)1 + 3(3 - 1)1 39 = 0,4615

Сегрегационная частота ЕЛНПГ в семьях г. Красноярска составила 0,4615.

= 92,3%

Таблица 5

Пенетрантность = =

¡х г. Kpai SF 0,4615 * 100%

0,5

Размер сибства Число сибств (N) Общее число детей в выборке (S) Число сибств с пораженными детьми Общее число пораженных детей (R)

1 пораж. реб. 2 пораж. реб. 3 пораж. реб. 4 пораж. реб.

2х сибс 20 40 10 10 - - 28

Зх сибс 4 12 2 - 2 0 7

4х сибс 2 8 - 1 - 1 5

всего 26 62 12 11 2 1 40

Пробандовый метод СССУ, конкордантная патология

„ R-N 40-26 14 ____

SF =-=-= — = 0,38889

S-N 62-26 36 ' Сегрегационная частота СССУ составила 0,39.

SF 0,38889*100% __ Пенетрантность = =--= 77,78%

Таким образом, высокие значения пенетрантности нарушений сердечного ритма и проводимости в семьях г. Красноярска свидетельствуют о высокой экспресии мутантных аллелей изучаемых генов.

Следующим этапом работы явилось изучение связи полиморфных аллельных вариантов некоторых генов - кандидатов с нарушениями сердечного ритма и проводимости. С целью изучения роли полиморфных аллельных вариантов гена ADRA2B в развитии НСП прогенотипирован 71 больный с идиопатическими АВБ (37 пробандов с АВБ и 34 родственника с АВБ) и 657 человек контрольной группы. Частота носителей гомозиготного генотипа DD по редкому аллелю среди больных с АВБ (43,7%±5,9) была статистически

значимо выше по сравнению с контрольной группой (16%±1,4, р<0,001) (ОШ=1,764; 95% ДИ 1,244 - 2,5). Также отмечено статистически значимое снижение количества носителей гетерозиготного генотипа ID среди больных с АВБ (23,9%±5,1) в сравнении с группой контроля (51,1%±2,0) (р<0,001) (рис. 12).

***

- р<0,001

43,7%

П -Контрольная группа(п-657)

Примечание. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия х2

Рисунок 12. Частоты генотипов гена А1ЖА2В у больных с АВБ и лиц контрольной группы.

Нами был проанализирован полиморфный аллельный вариант гена А1ЖА2В в развитии ПБПНПГ. Частота носителей гомозиготного генотипа ОБ по редкому аллелю среди больных ПБПНПГ (36%±5,2) была статистически значимо выше по сравнению с контрольной группой (16%±1,4) (0111=1,908; 95% ДИ 1,383 - 2,6312, р<0,001). Частота встречаемости генотипа II среди больных с ПБПНПГ составила 20,9%±4,4, в группе контроля - 32,9%±1,8, р<0,001. Также аллель Б гена А1ЖА2В статистически значимо чаще встречался в группе больных с ПБПНПГ по сравнению с лицами контрольной группы (рис. 10).

Рисунок 13. Частоты генотипов гена АОЯА2В у больных с ПБПНПГ и лиц контрольной группы.

Для определения частот генотипов и аллелей гена АОЯА2В нами было прогенотипировано 102 больных с нарушением проведения по левой ножке пучка Гиса (ПБЛНПГ и БПВЛНПГ) и 6.57 лиц контрольной группы. По результатам исследования установлено, что частота носителей гомозиготного генотипа БВ по редкому аллелю среди больных ПБЛНПГ (36,4%±10,3) была статистически значимо выше по сравнению с контрольной группой (16%±1,4, р<0,001). Также отмечено статистически значимое снижение носителей гетерозиготного генотипа ГО среди больных ПБЛНПГ (18,2%±8,2) в сравнении с группой контроля (51,1%±2,0) (р<0,05). Таким образом, гомозиготный генотип ББ по редкому аллелю является генетическим предиктором развития нарушений проводимости по левой ножке пучка Гиса (рис. 14)._

%

45,5%

51,1%

18,2%

ы

' - р<0,05

36,4%

10

■ -ПБЛНПГ (п=22) О-Контрольная группа (п=657)

Примечание. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия х2

Рисунок 14. Частота генотипов гена АЕ)11А2В у больных с ПБЛНПГ и лиц контрольной группы.

Также нами был проанализирован полиморфный аллельный вариант гена АЕЖА2В в развитии СССУ. Для этого был прогенотипировано 92 больных с СССУ и 657 человек контрольной группы. По результатам исследования установлено, что частота носителей гомозиготного генотипа ББ по редкому аллелю среди больных СССУ (25,0%±4,5) была статистически значимо выше по сравнению с контрольной группой (16%±1,4) (0111=1,131; 95% ДИ 0,829 -1,543; р<0,05). Также выявлялось статистически значимое уменьшение количества носителей гетерозиготного генотипа ГО среди больных СССУ (39,1%±5,1) в сравнении с группой контроля (51,1%±2,0) (р<0,05), поэтому, данный генотип играет протективную роль в плане предупреждения развития СССУ (рис. 15).

Рисунок 15. Частота генотипов гена АВЯА2В у больных с СССУ и лиц контрольной группы.

С целью изучения роли полиморфного аллельного варианта 4а/4Ь гена ЫОБЗ в развитии НСП прогенотипировано 69 больных с АВБ и 220 человек контрольной группы. По результатам исследования установлено, что частота носителей гомозиготного генотипа 4Ь/4Ь полиморфизма гена N083 в группе с АВБ (26,1%±5,3) была статистически значимо выше в сравнении с контрольной группой (3,2%±1,2) (0111=3,401; 95% ДИ 2,217 - 5,208, р<0,001).

-*тг

- р<0,001

26,1% 25,5%

26,1%

3,2%

4аМа 4а/4Ь 4Ь/4Ь

■ -АВБ (п=69) О -Контрольная группа (п=220)

Примечание. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия х2

Рисунок 16. Частота генотипов гена N083 у больных с АВБ и лиц контрольной группы.

Также выявлено статистически значимое снижение носителей гомозиготного генотипа 4а/4а по распространенному аллелю среди больных с АВБ (47,8%±6,0) в сравнении с группой контроля (71,4%±3,0) (р<0,001), то есть данный генотип является протективным генотипом в отношении развития АВБ (рис. 16).

Нами были проанализированы ассоциации 4а/4Ь полиморфизма гена ЫОБЗ с развитием нижележащих нарушений проводимости, таких как ПБПНПГ. По результатам исследования установлено, что частота носителей гомозиготного генотипа 4Ь/4Ь по редкому аллелю среди больных ПБПНПГ (22,9%±4,6) была статистически значимо выше по сравнению с контрольной группой (3,2%±1,2, р<0,001) (0111=2,994; 95% ДИ 1,992 - 4,484). Среди больных ПБПНПГ носители гомозиготного генотипа 4аУ4а по распространенному аллелю встречались статистически значимо реже |'50,6%±5,5) в сравнении с группой контроля (71,4%±3,0), (р<0,001) (рис. 17).

4аМа 4а/4Ь 4Ы4Ь

■ -ПБПНПГ (п=83) □-Контрольная группа (п=220)

Рисунок 17. Частота генотипов гена N083 у больных с ПБПНПГ и лиц контрольной группы.

Для определения частот генотипов и аллелей гена N083 нами был прогенотипирован 101 больной с нарушением проведения по левой ножке пучка Гиса (ПБЛНПГ и БПВЛНПГ) и 220 лиц контрольной группы. По результатам исследования установлено, что частота носителей гомозиготного генотипа 4Ь/4Ь по редкому аллелю среди больных с ПБЛНПГ И (БПВЛНПГ) (18,8%±3,9) была статистически значимо выше по сравнению с контрольной группой (3,2%±1,2) (0111=2,739; 95% ДИ 1,862 - 4,032, р<0,001). Также наблюдается статистически значимое уменьшение количества носителей гомозиготного генотипа по распространенному аллелю 4а/4а среди больных ПБЛНПГ И (БПВЛНПГ) (50,5%±2,0) в сравнении с группой контроля (71,4%±3,0) (р<0,001) (рис. 18).

Рисунок 18. Частота генотипов гена N083 у больных с ПБЛНПГ (БПВЛНПГ) и лип контрольной группы.

Нами был проанализирован полиморфный аллельный вариант гена N083 в развитии СССУ. Для этого был прогенотипировано 90 больных с СССУ и 220 человек контрольной группы. По результатам исследования установлено, что частота носителей гомозиготного генотипа 4Ь/4Ь по редкому аллелю среди больных с СССУ (31,1%±4,9) была статистически значимо выше по сравнению с контрольной группой (3,2%±1,2, р<0,001). Также отмечено статистически значимое снижение носителей гомозиготного генотипа 4а/4а по распространенному аллелю среди больных СССУ (38,9%±5,1) в сравнении с группой контроля (71,4%±3,0) (р<0,001) (рис. 19).___

"7ЩГ

***

р<0,001

30% 28,6% ШЁ.

31,1%

4а/4а

1-СССУ (п=90)

4Ы4Ь

О-Контрольная группа (п=220)

Примечание. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия х2

Рисунок 19. Частота генотипов гена N083 у больных с СССУ и лиц контрольной группы.

С целью изучения роли полиморфного аллельного варианта Ав гена 8С№А в развитии НСП нами прогенотипировано 73 больных с АВБ и 411 человек контрольной группы. По результатам исследования установлено, что

частота носителей гомозиготного генотипа вО по редкому аллелю среди больных с АВБ (78,1%±4,8) была статистически значимо выше по сравнению с контрольной группой (3,б%±0,9, р<0,001).

%

61,6%

6,8%

АА

i -авб (п=73)

34,8%

78,1%

***

- р<б,001

3.6%

Ш17

□ -Контрольная группа (п=411)

iTniiu>uauu{ Рэзлития по исслсдувмым покэзэтсяя.ч рйссчктвны с использованием критерия X—

Рисунок 20. Частота генотипов гена SCN5A у больных с АВБ и лиц контрольной группы.

В то же время отмечено статистически значимое снижение частоты носителей гомозиготного генотипа АА по распространенному аллелю среди больных АВБ (6,8%±3,0) в сравнении с группой контроля (61,6%±2,4) (р<0,001). Частота встречаемости гетерозиготного генотипа AG была статистически, значимо ниже у больных АВБ (15,1%±4,2) по сравнению с группой контроля (34,8%±2,3) (рис. 20).

Нами было прогенотипировано 87 больных с ПБПНПГ и 411 человек контрольной группы. Частота носителей гомозиготного генотипа GG по редкому аллелю среди больных с ПБПНПГ (74,7%±2,7) была статистически значимо выше по сравнению с контрольной группой (3,6%±0,9, р<0,001). Также отмечено статистически значимое снижение носителей гомозиготного генотипа АА по распространенному аллелю среди больных с ПБПНПГ (3,4%±2,0) в сравнении с группой контроля (61,6%±2,4) (р<0,001). Частота гетерозиготного генотипа AG была статистически значимо ниже у больных АВБ (21,8%±4,4) по сравнению с группой контроля (34,8%±2,3) (рис. 21).

61,6%

34,8%

21,8%

АА

-ПБПНПГ (п=87)

- р<0,001

□ -Контрольная группа (п=411)

Примечание. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия $

Рисунок 21. Частота генотипов гена БС№А у больных с ПБПНПГ и лиц контрольной группы.

Для определения частот генотипов и аллелей гена 8СЫ5А нами было прогенотипировано 102 больных с нарушением проведения по левой ножке пучка Гиса - ПБЛНПГ (БПВЛНПГ) и 411 лиц контрольной группы. По результатам исследования установлено, что частота носителей гомозиготного генотипа по редкому аллелю Ов среди больных с ПБЛНПГ (БПВЛНПГ) (76,5%±4,2) была выше по сравнению с контрольной группой (3,6%±0,9, р<0,001). Также отмечено статистически значимое снижение носителей гомозиготного генотипа АА по распространенному аллелю среди больных ПБЛНПГ (БПВЛНПГ) (8,8%±2,8) в сравнении с группой контроля (61,6%±2,4) (р<0,001). Частота гетерозиготного генотипа Ав была статистически значимо ниже у больных ПБЛНПГ (БПВЛНПГ) (14,7%±3,5) по сравнению с группой контроля (34,8%±2,3) (рис. 22)._

ю

%

61.6%

ШЦ21Ш1

_I

щг

АА

|-ПБЛНПГ(БПВЛНПГ) (п=102)

Ав

00

□ -Контрольная группа (п=411)

Примечание. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия х2

Рисунок 22. Частота генотипов гена БСК5А у больных с ПБЛНПГ (БПВЛНПГ) и лиц контрольной группы.

Нами был проанализирован полиморфный аллельный вариант гена 8СК5А в развитии СССУ. Для этого было прогенотипировано 98 больных с СССУ и 411 человек контрольной группы. По результатам исследования установлено, что частота носителей гомозиготного генотипа йО по редкому аллелю среди больных с СССУ (81,б%±3,9) была статистически значимо выше по сравнению с контрольной группой (3,6%±0,9, р<0,001). Отмечено статистически значимое снижение носителей гомозиготного генотипа АА по распространенному аллелю среди больных с СССУ (2,0%±1,4) в сравнении с группой контроля (61,6%±2,4) (р<0,001). Частота гетерозиготного генотипа Ай была статистически значимо ниже у больных с СССУ (16,3%±3,7) по сравнению с группой контроля (34,8%±2,3) (рис. 23)._

АА ао ее

М-СССУ (п=98) О-Контрольная группа (п=411)

Примечание. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия х2

Рисунок 23. Частота генотипов гена 8СЫ5А у больных с СССУ и лиц контрольной группы.

Нами был проанализирован полиморфный аллельный вариант гена Сх40 в развитии ПБПНПГ._

55.8%

44 АА 44 А С 4403

■ -ПБПНПГ (п=44) □ -Контрольная группа (п=337)

Примечание. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия х2

Рисунок 24. Частота генотипов гена Сх40 у больных мужчин с ПБПНПГ и лиц контрольной группы.

Выделение больных мужчин с ПБПНПГ в отдельную подгруппу позволило выявить статистически значимые отличия в генотипах. Так, гомозиготный генотип 44АА гена Сх40 по более редкому аллелю в группе мужчин с ПБПНПГ встречался в 3 раза чаще (11,4%±4,8) - 5 человек, чем в контрольной группе (3,6%±1,0) - 12 человек (рис. 24).

Нами был проанализирован полиморфный аллельный вариант гена Сх40 в развитии СССУ. По результатам исследования установлено, что частота носителей гомозиготного генотипа 44АА по редкому аллелю среди больных СССУ (22,4%±5,1) была статистически значимо выше по сравнению с контрольной группй (4,7%±0,9, р<0,0001) (ОШ=4,19; 95% ДИ 2,906 - 6,043). Также отмечено статистически значимое снижение носителей гомозиготного генотипа по распространенному аллелю О гена Сх40 среди больных СССУ (22,4%±5,1) в сравнении с группой контроля (57,1%±2,0) (р<0,0001) (рис. 25).

^^^^^■ 11 1 —" | ——

44 АА 44АО 4400

■ -СССУ (п=67) □-Контрольная группа (п=61 Б)

'исунок 25. Частота генотипов гена Сх40 у больных СССУ и лиц контрольной группы.

По полиморфизму гена 2161С>Т (Аг§721Тгр) тяжелых цепей сердечного миозина нами было прогенотипировано 34 пробанда из семей с СССУ и 19 детей с СССУ. Однако, ни в одном из 53 образцов больных с СССУ популяции г Красноярска мутация не обнаружена, что свидетельствует об отсутствии мутации в нашей популяции или ничтожно малой ее частоте.

Уровень детерминации согласно логистической регрессионной модели составляет для АВБ - 39,0%, для ПБПНПГ- 28,0%, для ПБЛНПГ (БПВЛНПГ) -29,0%, для СССУ - 77,0%. Для прогнозирования возникновения различных нарушений сердечного ритма и проводимости использовался метод множественного логистического регрессионного анализа. Факт наличия заболевания представлен в виде бинарной переменной. Предикторы, включенные в уравнения, прошли проверку на коллинеарность и автокорреляцию. Построение логистических регрессионных моделей осуществлялось методом пошагового исключения прогностических факторов с

определением минимального набора предикторов по оценке квадрата Наделькеркеса.

Алгоритм шага 6 у больных с АВБ

Таблица 6

Шаг 6 В Стд. ошиб ка Вальд Знч. Ехр (В) 95% Дов. интервал для ЕХР(В)

Нижняя Верхняя

1 подгруппа -0,0538 0,255 4,446 0,035 0,584 0,354 0,963

2 Конкордантность/ дискордантность -1,052 0,462 5,176 0,023 0,349 0,141 0,864

3 ген БС^А 1,508 0,398 14,379 0,000 4,51 2,072 9,849

ген АБЯА2В, ГО -1,228 0,645 3,630 0,057 0,293 0,083 1,036

5 ген АБКА2В, ОБ 1,040 0,483 4,625 0,032 2,82 1,097 7,293

б константа -2,977 1,465 4,131 0,042 ,051 - -

Скорректированный коэффициент детерминации Я для данной модели на шестом шаге построения составил 0,398.

( Р \__I_

где р - уровень определенности АВБ х1 - подгруппа (Ы = -0,5),

х2 - конкордантность/дискордантность патологии (Ь2 = -1,05), хЗ - ген БС^А (ЬЗ = 1,5),

х4- ген АЕЖА2В, гетерозиготный генотип ГО (Ъ4 = -1,2),

х5 - ген А1ЖА2В, гомозиготный мутантный генотип ББ (Ь5 = 1,04)

константа Ь0 = 2,97.

Таблица 7

Шаг 2 В Стд. ошибк а Вальд Знч. Ехр (В) 95% Дов. интервал для ЕХР(В)

Нижняя Верхняя

1 ген вСТОА 1,701 0,263 41,802 0,000 5,47 3,272 9,177

2 Константа -5,603 0,685 66,891 0,000 0,004 - -

втором шаге построения составил 0,284.

Цт^р)" 1 +

где р - доля объяснительной дисперсии ПБПНПГ

-ген8Ш5А(Ь5= 1,7), константа Ь0 = -5,6.

Таблица 8

Алгоритм шага 4 у больных с ПБЛНПГ (БПВЛНПГ)

Шаг 4 Стд. Ехр 95% Дов. интервал для ЕХР(В)

В Ошибка Вальд Знч. (В) Нижняя Верхняя

1 возрастная 1руппа 0,209 0,098 4,518 0,034 1,23 1,016 1,495

2 конкордантн ость/дискорд антность -1,349 0,389 12,006 0,001 0,259 0,121 0,557

3 ген 8СК5А 1,142 0,292 15,320 0,000 3,13 1,768 5,548

4 константа -2,913 1,163 6,274 0,012 0,054 - -

Скорректированный коэффициент детерминации К для данной модели на втором шаге построения составил 0,296.

'П \1 - р] 1 + е"

где р - мера определенности ПБЛНПГ (БПВЛНПГ) хI - возрастная группа (6; = 0,2),

XI- конкордантность/дискордантность патологии (Ь2~ -1,3), х3-ген8СЫ5А(й3 = 1,1), константа Ь0 = -2,9.

Таблица 9

Алгоритм шага 4 у больных с СССУ _

Шаг 4 В Стд. оши бка Вальд Знч. Ехр (В) 95% Дов. интервал для ЕХР(В)

Нижн. Верхн.

1 подгруппа 1,218 0,578 4,435 0,035 3,38 1,088 10,497

2 конкордантнос ть/дискордантн ость -3,085 0,855 13,014 0,000 0,046 0,009 0,244

3 ген 8Р4 -0,607 1,724 0,124 0,725 0,545 0,019 15,994

4 ген 8СЫ5А 1,703 0,671 6,446 0,011 5,49 1,475 20,473

5 Константа -3,224 3,602 0,801 0,371 0,040 - -

Скорректированный коэффициент детерминации К2 для данной модели на шестом шаге построения составил 0,777.

111 (х_ р) = 1 + е-(-3.2+1.2*1-3,1д(»-0.в«1-1,7»4)

где р - уровень определенности СССУ х/ - подгруппа (Ь1 = 1,2),

х2-конкордантность/дискордантность патологии (Ь2= -3,1), х3 - ген БР4 (Ь3=- 0,6), х^-ген БСИбА (¿/=1,7), константа Ьо = -3,2.

ВЫВОДЫ

1. Семейное накопление нарушений атриовентрикулярного проведения в семьях г. Красноярска в 2011 г. составило 33,01%, нарушений проведения по правой ножке пучка Гиса - 57,01%, нарушений проведения по левой ножке пучка Гиса - 31,79%.

2. Пенетрантность атриовентрикулярных блокад в семьях г. Красноярска достигла 70%, блокады левой ножки пучка Гиса — 92%, блокады правой ножки пучка Гиса - 70%, синдрома слабости синусового узла - 78%, что свидетельствует о высокой экспрессии мутантных аллелей исследуемых генов.

3. Среди больных АВБ статистически значимо преобладали носители гомозиготного генотипа ОБ по редкому аллелю гена А1ЖВ2В (43,7%±5,9) по сравнению с контрольной группой (16%±1,4); носители гомозиготного генотипа 4Ь/4Ь по редкому аллелю гена N083 (26,1%±5,3) по сравнению с контрольной группой (3,2%±1,2, р<0,001); носители гомозиготного генотипа вО по редкому аллелю гена БС№А (78,1%±4,8) по сравнению с контрольной группой (3,6%±0,9). Эти данные свидетельствуют о значимом вкладе исследуемых генов в риск развития АВБ.

4. Среди больных с внутрижелудочковыми блокадами статистически значимо преобладали носители гомозиготного генотипа ББ по редкому аллелю гена АХЖВ2В (Зб%±5,2) по сравнению с контрольной группой (16%±1,4); носители гомозиготного генотипа 4Ь/4Ь по редкому аллелю гена N083 (22,9%±4,6) по сравнению с контрольной группой (3,2%±1,2); носители гомозиготного генотипа ОС по редкому аллелю гена 8СЫ5А (74,7%±2,78) по сравнению с контрольной группой (3,6%±0,9). Данные генотипы можно рассматривать как генетические предикторы внутрижелудочковых блокад.

5. У больных с синдромом слабости синусового узла статистически значимо преобладали носители гомозиготного генотипа ОБ по редкому аллелю гена АОЯВ2В (25,0%±4,5) по сравнению с контрольной группой (16%±1,4); носители гомозиготного генотипа 4Ь/4Ь по редкому аллелю гена N083 (27,6%±8,3) по сравнению с контрольной группой (3,2%±1,2); носители гомозиготного генотипа СО по редкому аллелю гена вС^5А (81,б%±3,9) по сравнению с контрольной группой (3,6%±0,9); носители гомозиготного генотипа 44АА гена Сх40 (35,8%±5,9) по сравнению с контрольной группой

(4,7%±0,9). Соответственно, указанные полиморфизмы можно рассматривать как генетические предикторы синдрома слабости синусового узла. 6. Согласно логистической регрессионной модели у больных с АВБ уровень определенности составил 39,0%, с ПБПНПГ- 28,0%, с ПБЛНПГ (БПВЛНПГ) -29,0%, с СССУ - 77,0%.

Практические рекомендации

1. Пациентов с генетическими факторами риска нарушений сердечного ритма и проводимости (носители гомозиготного генотипа DD гена ADRA2B, гомозиготного генотипа 4b/4b по редкому аллелю гена NOS3, гомозиготного генотипа GG по редкому аллелю гена SCN5A и гомозиготного генотипа 44 АА гена Сх40) необходимо распределять во П группу диспансерного учета с обязательным диагностическим контролем не менее 1 раза в год и адекватной коррекцией лечения сопутствующих заболеваний для профилактики инициализации этих нарушений сердечного ритма и проводимости.

2. Внедрить аналитический программный комплекс «Генетический рискометр нарушений сердечной проводимости» в центры здоровья г. Красноярска.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Ассоциации гена альфа2в-адренорецепторов в генезе СССУ / A.A. Чернова, С.Ю. Никулина, В.А. Шульман и др. // Перспективы кардиологии в 21 веке. - М., 2009. - С. 5657.

2. Генетические аспекты фибрилляции предсердий / С.Ю. Никулина, В.А. Шульман, О.О. Кузнецова, Н.В. Аксютина, A.A. Чернова и др. // Кардиология. - 2009. - №3. - С. 43 -48.

3. Некоторые генетические аспекты наследственного синдрома слабости синусового узла / С.Ю. Никулина, В.А. Шульман, A.A. Чернова и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - М., 2009. - С. 226.

4. Полиморфизм Ser49gty как предиктор возникновения наследственного синдрома слабости синусового узла / С.Ю. Никулина, В.А. Шульман, A.A. Чернова и др. // Кардиология. - 2009. - №10. - С. 32-35.

5. Роль гена альфа2В-адреиергического рецептора в генезе наследственного синдрома слабости синусового узла / С.Ю. Никулина, В.А. Шульман, A.A. Чернова и др. II Сиб. мед. обозрение. - 2009. - JAS. - С. 23 - 25.

6. Роль гена А2В-адренорецепторов в генезе фибрилляции предсердий / К.В. Дудкина, С.Ю. Никулина, В.А. Шульман, В.Н. Максимов, A.A. Чернова // 4 национальный конгресс терапевтов. - М., 2009. - С.83.

7. Роль гена альфа2В-адренорецепторов в генезе наследственного синдрома слабости синусового узла / A.A. Чернова, С.Ю. Никулина, В.А. Шульман и др. // 4 национальный конгресс терапевтов. - Москва, 2009. - С.315.

8. Диагностика синдрома слабости синусового узла у детей / Е.Ю. Емельянчнк, Е.В. Анциферова, A.A. Чернова в др. // Вестн. арнтмологии. - 2010. - №61. - С. 33 - 36.

9. Полиморфизм гена а20-адренергического рецептора - новый генетический маркер наследственного синдрома слабости синусового узла / С.Ю. Никулина, В.А. Шульман, A.A. Чернова н др. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. — 2010.- №6. -С. 662 - 666.

10. Полиморфизм гена эндотелиальной NO-синтазы в генезе наследственного СССУ / С.Ю. Никулина, В.А. Шульман, A.A. Чернова и др. // Сиб. мед. обозрение. - 2010. -JVtS.-C. 15-18.

11. Роль гена альфа-2-бета-адренорецепторов в геиезе фибрилляции предсердий /

B.А. Шульман, С.Ю. Никулина, К.В. Дудкина, М.И Воевода, В.Н. Максимов, Н.В. Аксютяна, A.A. Чернова и др. // Сиб. мед. обозрение. - 2010. - .Ni2. - С. 25 - 28.

12. Инсерционно-делекционный полиморфизм гена А2В-адренорецептора как предиктор возникновения идиопатнческого синдрома слабости синусового узла / С.Ю. Никулина, В.А. Шульман, A.A. Чернова и др. // Вести. Аритмологии. - М., 2010. - Прил. А. - С. 175 - 176.

13. Association of ADRB1 gene polymorphism with atrial fibrillation / S.Yu. Nikulina, V.A. Shulman, P.A. Shestemya, A.A. Chemova // Gen. Testing Mol. Biomarkers. - 2010. - V. 14, N2. -C. 249-253.

14. Динамика семейного прироста синдрома слабости синусового узла / С.Ю. Никулина, A.A. Чернова // Кардиология на перекрестке наук: тез. междунар. конгр. - Тюмень, 2010. -

C. 211 -212.

15. Т80807Т - новый генетический маркер наследственного синдрома слабости синусового узла / М.И. Воевода, В.Н. Максимов, С.Ю. Никулина, В.А. Шульман, A.A. Чернова, Д.А, Никулин // Кардиология на перекрестке наук: тез. междунар. конгр. -Тюмень, 2010.-С. 191.

16. Взаимосвязь гена альфа2в-адренорецептора с идиопатическим синдромом слабости синусового узла / С.Ю. Никулина, В.А. Шульман, A.A. Чернова и др. // Кардиология на перекрестке наук: тез. междунар. конгр. - Тюмень, 2010. - С. 37 - 38.

17. Генетический предиктор синдрома слабости синусового узла / В.А. Шульман, С.Ю. Никулина, A.A. Чернова и др. // Кардиология на перекрестке наук: тез. междунар. контр. -Тюмень, 2010.-С. 211 -212.

18. Мутация гена эндотелиальной NO-синтазы - независимый предиктор синдрома слабости синусового узла / A.A. Чернова, С.Ю. Никулина, В.А. Шульман и др. // 5 национальный конгресс терапевтов. - М., 2010. - С. 294.

19. Генетические предикторы сердечных аритмий / A.A. Чернова, С.Ю. Никулина // От профилактики до высоких технологий: краев, кардиол. конф. - Красноярск, 2010. - С. 155 -156.

20. Влияние полиморфизма гена В1-адренорецептора на развитие синдрома слабости синусового узла / С.Ю. Никулина, В.А. Шульман, A.A. Чернова и др. // Кардиология Узбекистана: тез. докл. - Ташкент, 2010 - № 2-3. - С. 289 - 290.

21. Влияние носительства полиморфизма гена эндотелиальной NO-синтазы на развитие наследственного синдрома слабости синусового узла / С.Ю. Никулина, В.А. Шульман, A.A. Чернова и др. // Кардиология Узбекистана: тез. докл. - Ташкент, 2010 - № 2-3. - С. 71 - 72.

22. Влияние полиморфизма гена транскрипционного фактора SP4 на развитие синдрома слабости синусового узла / С.Ю. Никулина, В.А. Шульман, А.А Чернова и др. // Кардиология Узбекистана: тез. докл. - Ташкент, 2010 - № 2-3. - С. 290 - 291.

23. Использование генетического маркера для диагностики синдрома слабости синусового узла / С.Ю. Никулина, В.А. Шульман, A.A. Чернова и др. // Кардиология Узбекистана: тез. докл. - Ташкент, 2010 2-3. - С. 150 -151.

24. Клиническая динамика при наследственном синдроме слабости синусового узла / A.A. Чернова, С.Ю. Никулина, В.А. Шульман // Кардиология Узбекистана: тез. докл. -Ташкент, 2010 - № 2-3. - С. 293.

25. Транскрипционный фактор SP4 - предиктор возникновения наследственного синдрома слабости синусового узла / В.А. Шульман, С.Ю. Никулина, A.A. Чернова и др. // Веста. Российской Военно - медицинской академии: тез. докл. - СПб., 2010. - С.20-21.

26. Динамика семейного прироста синдрома слабости синусового узла / Л.А Чернова, С.Ю. Никулина, В.А. Шульман II Вестн. Российской Военно - медицинской академии: тез. докл.-СПб., 2010.-С.190-191.

27. I/D полиморфизм гена альфа-2В адренорецептора - генетический маркер наследственного синдрома слабости синусового узла / С.Ю. Никулина, В.А. Шульман, A.A. Чернова и др. // Вестн. Российской Военно - медицинской академии: тез. докл. - СПб.,

2010.-С. 32-33.

28. Взаимосвязь генетических факторов с наследственным синдромом слабости синусового узла / С.Ю. Никулина, В.А. Шульман, А.А Чернова и др. И Вестн. Российской Военно - медицинской академии: тез. докл. - СПб, 2010. - С. 54 - 55.

29. Chemova, A. The transcription factor SP4 is associated with sick sinus syndrome / A.A. Chemova, S. Yu. Nilculina // Eur. Heart J. - V.12 (Suppl.). - P. 24-25.

30. Анализ семейной отягощениости наследственных нарушеиий сердечной проводимости / A.A. Чернова, С.Ю. Никулина, И.И. Малюткнна и др. // Вестн. СибГАУ. - 2011. - №7. - С. 237 - 242.

31. Значение полиморфизма гена коннексина-40 в геиезе наследственного сицдрома слабости синусового узла / С.Ю. Никулина, A.A. Чернова, В.А. Шульман и др. // Вестн. аритмологии. — 2011. - №63. - С. 42 - 44.

32. Наследственная отягощенность нарушений внутрижелудочковой проводимости в семье г. Красноярска (клинический случай) / A.A. Чернова, С.Ю. Никулина, С.С. Третьякова, Т.И. Ульянова // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2011. -№ 7. - С. 452 - 456.

33. Полиморфизм гена коннексина 40 в генезе наследственного синдрома слабости синусового узла / A.A. Чернова, С.Ю. Никулина, В.А. Шульман н др. // Сиб. мед. обозрение. - 2011. - №3. - С. 14 - 19.

34. Полиморфизм гена коннексина 40 - новый генетический маркер синдрома слабости синусового узла / A.A. Чернова, С.Ю. Никулина, ВА Шульман и др. // Кардиология. - 2011. - №5. - С. 17 - 19.

35. Полиморфизм генов a-2-р-адреиорецепторов и эндотелиальной NO-синтазы у больных с фибрилляцией предсердий / В.А. Шульман, С.Ю. Никулина, К.В. Дудкина, М.И. Воевода, В.Н Максимов, Н.В. Аксютнна, A.A. Чернова и др. // Кардиология. -

2011. - №8. - С. 54-58.

36. Полиморфизмы генов альфа 2-бета адренергического рецептора и эндотелиальной NO синтаэы в генезе наследственного сицдрома слабости синусового узла / A.A. Чернова, С.Ю. Никулина, В.А. Шульман и др. // Кардиология. - 2011. - №6. -С.55-59.

37. Предикторная роль коннексина 40 в генезе наследственного синдрома слабости синусового узла / С.Ю. Никулина, A.A. Чернова, В.А. Шульман и др. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2011. - №7. - С. 174 -176.

38. Роль гена NO-синтазы в генезе фибрилляции предсердий / В.А. Шульман, С.Ю. Никулина, К.В. Дудкина, М.И. Воевода, В.Н. Максимов, Н.В. Аксютнна, A.A. Чернова и др. // Сиб. мед. обозрение. - 2011. - №1. - С. 12 -16.

39. Роль полиморфизма гена коннексина 40 в генезе наследственного синдрома слабости синусового узла / С.Ю. Никулина, A.A. Чернова, В.А. Шульман и др. // Кардиосоматика. -2011.-№1.-С. 41-43.

40. Роль транскрипционного фактора SP4 в генезе суправентрикулярных аритмий / М.И. Воевода, ЮЛ, Казарннова, В.Н. Максимов, И.В. Куликов, С.К. Малютина, С.Ю. Никулина, А.Г. Романенко, О.О. Исаченко, A.A. Чернова, В .А. Шульман // Вестн. аритмологии. - 2011. - №63. - С. 32-35.

41. Встречаемость полиморфизма гена А2В-адренорецептора у лип с наследственным синдромом слабости синусового узла в семьях г. Красноярска /A.A. Чернова, С.Ю. Никулина, В.А. Шульман и др. // 10 юбилейный съезд кардиологов и терапевтов центрального федерального округа: тез докл. -Рязань, 2011. - С.314-315.

42. Клиническое течение синдрома слабости синусового узла за 15-летний период / С.Ю. Никулина, В.А. Шульман, A.A. Чернова И Кардиология на перекрестке наук: тез. междунар. конгр. - Тюмень, 2011. - С. 288 - 229.

43. Определение полиморфизма гена Т80807Т у лиц с наследственным синдромом слабости синусового узла / С.Ю. Никулина, В.А. Шульман, A.A. Чернова и др. // Кардиология на перекрестке наук: тез. междунар. конгр. - Тюмень, 2011. - С. 229.

44. Определение полиморфизма гена эндотелиальной NO-синтазы у лиц с наследственным синдромом слабости синусового узла / С.Ю. Никулина, В.А. Шульман, A.A. Чернова и др. // Кардиология на перекрестке наук: тез. междунар. конгр. - Тюмень, 2011.-С. 229-230.

45. Полиморфизм гена альфа2-бетта адренорецепторов у больных с фибрилляцией предсердий / В.А. Шульман, С.Ю. Никулина, К.В. Дудкина, М.И. Воевода, В.Н. Максимов, Н.В. Ахсютина, A.A. Чернова и др. // Кардиология на перекрестке наук: тез. междунар.

конгр. - Тюмень, 2011. - С. 354 - 355

46. Определение полиморфизма гена Альфа2В-адренорецептора у лиц с наследственным синдромом слабости синусового узла / В.А. Шульман, А.А Чернова, С.Ю. Никулина и др. // Кардиология на перекрестке наук: тез. междунар. конгр. - Тюмень, 2011. - С. 355.

47. Определение полиморфизма гена бета1-адренорецептора у лиц с наследственным синдромом слабости синусового узла / A.A. Чернова, В.А. Шульман, С.Ю. Никулина и др. // Кардиология на перекрестке наук: тез. междунар. конгр. - Тюмень, 2011. - С. 340.

48. Определение полиморфизма гена коннексина 40 у лиц с наследственным синдромом слабости синусового узла / С.Ю. Никулина, В.А. Шульман, A.A. Чернова и др. // Кардиология на перекрестке наук: тез. междунар. конгр. - Тюмень, 2011. - С. 230.

49. Прирост заболеваемости синдромом слабости синусового узла в семьах города Красноярска за 15-летний период / A.A. Чернова, С.Ю. Никулина, В.А. Шульман, В.Н. Чернов // «Алмазовские чтения 2011», посвящ. 80-летию со дня рожд. акад. РАМН В. А. Алмазова: тез. Всерос. науч.- практ. конф. с междунар. участием. - М., 2011. - С.34.

50. Черпова, А. А. Ютинико-генетические аспекты нарушений сердечной проводимости / A.A. Чернова // Российский национальный конгресс кардиологов: матер, конгр. - М., 2011. -С.ЗЗ 1-332.

51. Генеалогический анализ нарушений проводимости сердца / С.Ю. Никулина, A.A. Чернова, Д.А. Кожухов, И.И. Малоткина // Организация скорой медицинской помощи жителям Красноярского края на муниципальном уровне: матер. VI краев, конф. -Красноярск, 2011. - С.55-56.

52. Холтер ЭКГ у больных с идиопатическими нарушениями сердечной проводимости / A.A. Чернова, С.Ю. Никулина, В.Н. Чернов, И.А. Лер И Роль неотложной кардиологии в снижении смертности от сердечно-сосудистой патологии: тез. докл. - М., 2011. - С.25-26.

53. Идиопатический синдром слабости синусового узла и его связь с полиморфизмом гена коннексина 40 / A.A. Чернова, С.Ю. Никулина, Т.С. Кукушкина и др. // Роль неотложной кардиологии в снижении смертности от сердечно-сосудистой патологии: тез. докл.-М„ 2011.-С.29-30.

54. Новые случаи заболевания в семьях с идиопатическими нарушениями сердечной проводимости /А.А Чернова, С.Ю. Никулина, И.И. Мапюткина и др. // Роль неотложной кардиологии в снижении смертности от сердечно-сосудистой патологии: тез. докл. - М., 2011.-С.28.

55. Идиопатический синдром слабости синусового узла и его связь с полиморфизмом гена эндотелиальной NO-синтазы / A.A. Чернова, С.Ю. Никулина, Т.С. Кукушкина и др. // Роль неотложной кардиологии в снижении смертности от сердечно-сосудистой патологии: тез. докл. - М., 2011. - С.ЗО.

56. Идиопагические нарушения сердечной проводимости и их связь с полиморфизмом гена эндотелиальной синтезы окиси азота / A.A. Чернова, С.Ю. Никулина, Н.В. Зайцев и др. // Роль неотложной кардиологии в снижении смертности от сердечно-сосудистой патологии: тез. докл. -М., 2011. - С.31-32.

57. Идиопатический синдром слабости синусового узла и его связь с полиморфизмом гена альфа2В-адренорецептора / A.A. Чернова, С.Ю. Никулина, Т.С. Кукушкина и др. // Роль неотложной кардиологии в снижении смертности от сердечно-сосудистой патологии: тез. докл. - М., 2011. - С.32.

58. Идиопатические нарушения сердечной проводимости и их связь с полиморфизмом гена а2в-адренорецепторов / A.A. Чернова, С.Ю. Никулина, И.И. Малюткина и др. II Роль неотложной кардиологии в снижении смертности от сердечно-сосудистой патологии: тез. докл. -М., 2011- С.32-33.

59. Чернова, A.A. Новые случаи заболеваемости синдромом слабости синусового узла в семьях г. Красноярска за 15-летний период / A.A. Чернова, С.Ю. Никулина II Роль неотложной кардиология в снижении смертности от сердечно-сосудистой патологии: тез. докл. -М., 2011.-С.58.

60. Варианты нарушений ритма и проводимости у лиц с идиопатическими атриовентрикуляриыми блокадами н блокадами ножек пучка Гиса по результатам холтеровского мониторирования ЭКГ / A.A. Чернова, С.Ю. Никулина, ИЛ. Лер // Сиб. мед. обозрение. - 2012. - Jft4. - С. 20 - 25.

61. Генетические аспекты врожденного синдрома удлиненного интервала QT /A.A. Чернова, С.Ю. Никулина, A.B. Гульбис // Рациональная фармакотерапии в кардиологии. - 2012. - JViS. - С. 694 - 699.

62. Ассоциация полиморфизма гена а2В-адренорецептора с нарушениями проводимости сердца / АЛ Чернова, С.Ю. Никулина, В.А Шульман и др. // Кардиология. - 2012. - №5. - С. 20 - 24.

63. Генетические предикторы цдиопатнческого синдрома слабости синусового узла /A.A. Чернова, С.Ю. Никулина, С.С. Третьякова // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - № 8. - 2012. - С. 796 - 801.

64. Чернова, A.A. Синдром удлинённого интервала QT /A.A. Чернова // Сиб. мед. обозрение. - 2012. - №3. - С. 91 - 95.

65. Чернова, А Л. Холтеровское мониторирование ЭКГ у пациентов с нарушениями сердечной проводимости / A.A. Чернова, С.Ю. Никулина // Справочник врача общей практики. - 2012. - №7. - С. 22 - 28.

66. Ген ADRA2B как генетический преднктор нарушений сердечной проводимости / A.A. Чернова, С.Ю. Никулина, И.И. Малюткина // Вестн. аритмологии. - 2012. - Прил. - С.16.

67. Ген эндотелиальной синтезы окиси азота (eNOS) как генетический предиктор нарушений сердечной проводимости / A.A. Чернова, С.Ю. Никулина, И.И. Малюткина // Вестн. аритмологии. - 2012. -Прил. - С.17.

68. Закономерности наследования идиопатическнх нарушений сердечной проводимости / A.A. Чернова, С.Ю. Никулина, И.И. Малюткина // Вестн. аритмологии. - 2012. - Прил. -С. 16.

69. New gene-candidate in atrial fibrillation polymorphism of ßl-Adrenoreceptor gene / S.Yu. Nikulina, A.A. Cheraova, V.A. Shulman, P.A. Shestemya //' Atrial fibrillation-basic research and clinical applications. - Croatia: Rijeka InTech, 2012. - P.81-90.

70. Чернова, А. А. Клинико-генетические предикторы синдрома слабости синусового узла. Полиморфизм генов В1-адренорецептора и транскрипционного фактора SP4 / А.А. Чернова, С.Ю. Никулина. - Saarbrucken: LAP LAMBERT, 2012. - 146 с.

71. Chemova, A. A. Alpha 2B-adrenergic receptor gene is associated with sick sinus syndrome / A.A. Chernova, S. Yu. Nikulina И Cardiovasc. Res. - 2012. - V. 93 (Suppl. 1). - P.95.

72. Chemova, A. A. The connexin 40 gene is associated with hereditary sick sinus syndrome / A.A. Chemova, S. Yu. Nikulina II Cardiovasc. Res. - 2012. - V. 93 (Suppl. 1). - P.54.

73. Chemova, A. A. The genetic predictor (ADRA2B gene) of hereditary sick sinus syndrome / A.A. Chemova, S. Yu. Nikulina // Кардиология на перекрестке наук: тез. междунар. конгр. -Тюмень, 2012.-С. 4.

74. Chernova, A. A. The genetic predictor (Сх40 gene) of hereditary sick sinus syndrome / A.A. Chemova, S. Yu. Nikulina // Кардиология на перекрестке наук: тез. междунар. конгр. -Тюмень.2012.-С. 5.

75. Chemova, A. A. The genetic predictor (eNOS gene) of hereditary sick sinus syndrome / A.A. Chemova, S. Yu. Nikulina // Кардиология на перекрестке наук; тез. междунар. конгр. -Тюмень, 2010.-С. 5.

76. Анализ полиморфизма гена коннексина 40 у лиц с наследственным синдромом слабости синусового узла / С.Ю. Никулина, В. А. Шульман, А,А. Чернова и др. // Кардиология на перекрестке наук: тез. междунар. конгр. - Тюмень, 2012. - С. 174.

77. Анализ полиморфизма гена транскрипционного фактора SP4 у лиц с наследственным синдромом слабости синусового узла / С.Ю. Никулина, А. А. Чернова, М.И. Воевода и др. И Кардиология на перекрестке наук: тез. междунар. конгр. - Тюмень, 2012. - С. 173.

78. Анализ полиморфизма гена эндотелиальной синтезы у лиц с наследственным синдромом слабости синусового узла / С.Ю. Никулина, В.А. Шульман, А.А. Чернова и др. // Кардиология на перекрестке наук: тез. междунар. конгр. - Тюмень, 2012. - С. 173.

79. Genetics of atrial fibrillation. New candidate genes in atrial fibrillation polymorphisms of the alpha 2-beta-adrenoceptor and the endothelial NO synthase genes in atrial fibrillation of different etiological origins / S. Nicoulina, A. Chemova, V. Shulman et al. // Atrial fibrillation -Mechanisms and treatment. - Croatia: Rijeka InTech, 2013. - P. 60-77.

80. Генетическая детерминированность идиопатического синдрома слабости синусового узла / С.Ю. Никулина, А.А. Чернова, С.С. Третьякова // Сиб. мед. обозрение. - 2013. - JVi 1. - С. 3 - 8.

81. Прирост семейной отягощенности наследственных нарушений проводимости сердца (10-летнее наблюдение) / С.Ю. Никулина, А.А. Чернова, И.И. Малюткина // Кардиология. - 2013. - № 1. - С.ЗЗ - 38.

82. Взаимосвязь полиморфных маркеров гена метнлентетрагидрофолатредуктазы с развитием острого нарушения мозгового кровообращения в семьях больньл с фибрилляцией предсердий / Н.В. Аксютина, С.Ю. Никулина, В.А. Шульман, Б.В. Назаров, К.В. Дудкина, Г.В. Безрук, А.И. Балог, Ю.В. Котловский, ОЛ. Оседко, О.А. Ковалева, С.В. Штейнердт, А.А. Чернова // Кардиология. - 2013. - №3. - C.5S - 58.

83. Генетические предикторы синдрома слабости синусового узла / А.А. Чернова, С.Ю. Никулина, С.С. Третьякова // Кардиология. - 2013. - № 6. - С. 12 - 17.

84. Генетические аспекты этиологии синдрома слабости синусного узла / А.А. Чернова, С.Ю. Никулина, С.С. Третьякова и др. // Анналы аритмологин. - 2013. - № 1. - С. 15 - 22.

85. Взаимосвязь полиморфизма гена бета - цепи фибриногена с развитием острого нарушения мозгового кровообращения в семьях больных с фибрилляцией предсердий / Н.В. Аксютина, С.Ю. Никулина, В.А. Шульман, В.Н. Максимов, Б.В. Назаров, К.В. Дудкина, А.П. Безрук, А.И. Балог, Ю.В. Котловский, ОЛ. Оседко, OA. Ковалева, С.В. Штейнердт, А.А. Чернова // Вести, аритмологин. - 2013. - №5. - С.26 - 29.

42

86. Заявка на изобретение 2013133560/15 Российская Федерация 050253. Способ диагносшки генетической предрасположенности к нарушениям сердечной проводимости / А.А Чернова, С.Ю. Никулина, С.С. Третьякова. - от 18.07.2013 г.

Список использованных сокращений

АВБ атриовентршеулярная блокада

БПВЛНПГ блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса

ВЖБ внутрижелудочковые блокады

Синдром ВПУ синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта

ГБ гипертоническая болезнь

ДИ доверительный интервал

ИБС ишемическая болезнь сердца

КАГ коронаро ангиография

НИОКР научно-исследовательские и опытно-конструкторские работы

НСП нарушения сердечной проводимости

ОХС общий холестерин

ОШ отношение шансов

пике постинфарктный кардиосклероз

ПБЛНПГ полная блокада левой ножки пучка Гиса

11Ы1Н11Г полная блокада правой ножки пучка Гиса

ПЦР полимеразная цепная реакция

РАМН Российская академия медицинских наук

СССУ синдром слабости синусового узла

тг триглицериды

хс лвп холестерин липопротеидов высокой плотности

А1ЖА2В ген а2р-адренорецептора

Сх40 ген коннексина 40

МУН6 ген тяжелых цепей сердечного миозина

N0 оксид азота

N083 ген эндотелиальной МО-синтаяы 3 типа

вСГОА ген натриевых сердечных каналов

'3-13552

2012343380

Подписано в печать 01.10.2013. Печать ризограф. Бумага офс. 80 гр/м2 Формат 84х108'/32 Усл. печ. л. 2,55. Тираж 100 экз. Заказ № 846 Отпечатано в типографии ООО «Версо». 660079, г. Красноярск, ул. А. Матросова, ЗОк. Тел.: 235-05-89, 235-04-89.

2012343380