Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Сердечно-сосудистая патология у пациентов с алкогольной болезнью: проспективное исследование

005014143

Аксельрод Анна Сергеевна

Сердечно-сосудистая патология у пациентов с алкогольной болезнью: проспективное исследование

14.01.05 - кардиология

1.5 [с]др 2С12

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 2012

005014143

Работа выполнена в Первом Московском государственном медицинском университете имени И.М. Сеченова

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор СЫРКИН Абрам Львович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

СИЗОВА Жанна Михайловна БАРТ Борис Яковлевич АРОНОВ Давид Меерович

Ведущая организация:

Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН

Защита диссертации состоится « -Р » ¿¿уу^^А. 2012 г. в /3 ч. на заседании диссертационного совета Д 208.040.05 при Первом Московском государственном медицинском университете имени И.М. Сеченова (119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр.2).

С диссертацией можно ознакомиться в ГЦНБ ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (117998, Москва, Нахимовский пр-т, д.49).

Автореферат разослан « 6' » лсо^т^ 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Елена Васильевна ВОЛЧКОВА

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

В течение последних 30 лет в отечественной и зарубежной литературе имеются многочисленные публикации о жизнеугрожающих симптомах поражения сердечно-сосудистой системы у пациентов с алкогольной болезнью (Тареев Е.М. 1977; Мухин A.C. 1977-2004; Маколкин В.И., Овчаренко С.И., Подзолков В.И. 1985; Иванец H.H. 2002-2011, Огурцов П.П. 2000-2005; Моисеев B.C., Шелеиин A.A. 2003-2009, Friedman Н. 1996; Наша Е. 2001; Hemery Y. 2000; Leuenberger V. 2006; Malinsky М. 2004).

Анализ сердечно-сосудистой смертности и потребления алкоголя в России за период 1980-2007 гг., представленный в докладе Общественной палаты Российской Федерации в 2009 г., показал, что общая смертность, связанная с алкоголем, составляет 426,0 тысяч случаев в год (23.4% всех смертей). При этом самый высокий вклад в общую смертность вносят сердечно-сосудистые заболевания - 194,4 тыс. в год (19.4% в общей сердечнососудистой смертности).

Высокий риск сердечно-сосудистой смертности этих больных связан с неконтролируемыми подъемами артериального давления (АД), пароксизмальными желудочковыми нарушениями сердечного ритма и прогрессированием явлений сердечной недостаточности на фоне алкогольной (дилатационной) кардиомиопатии.

При этом недостаточно изученными остаются наблюдения пациентов, полностью прекративших употреблять алкоголь. Такие больные составляют не более 20% среди всех пациентов с АБ (Альтшуллер В.Б. 2002; Анохина И.П. 2007; Гофман А.Г. 2003), при этом ремиссия заболевания редко длится дольше 3 лет.

Можно с уверенностью сказать, что среди всех пациентов с АБ, прекративших употреблять алкоголь, чаще всего в поле зрения кардиолога

попадают лишь пациенты с тяжелой дилатационной кардиомиопатие!" Несколько реже к кардиологу обращаются больные с АГ, которая, ка правило, не связывается врачом с алкогольной зависимостью. Обращени происходят обычно уже после выписки пациента из наркологическог стационара.

Дальнейшее длительное динамическое наблюдение таких больны кардиологом является сложной проблемой в силу разных причин.

Во-первых, для пациентов с АБ, как продолжающих употреблят алкоголь, так и прекративших его употребление, характерна низка приверженность к лечению, что является основной причиной отсутстви стандартов и практических рекомендаций по инструментальном обследованию и кардиальной терапии этих больных.

Кроме того, существующие на сегодняшний день медик экономические стандарты по обязательному медицинскому страхованию н позволяют произвести пациентам с АБ детальное кардиологическо обследование во время пребывания в наркологическом стационаре. Таки образом, пароксизмальные нарушения сердечного ритма (наприме пароксизмальная желудочковая тахикардия и др.) часто остаются выявленными, поскольку в наркологическом стационаре не проводит суточное мониторирование ЭКГ. Суточное мониторирование АД наркологическом стационаре также не проводится, поэтому неред незамеченными остаются подъемы и резкие снижения АД в ночные часы, ч увеличивает риск осложненного течения АГ.

В опубликованных на сегодняшний день исследованиях и монографи не предлагается рекомендаций по диагностическому кардиологическо1 обследованию этих больных, не анализируются варианты наибол эффективной гипотензивной и антиаритмической терапии.

Следует отметить, что пациенты с АБ значительно различаются п степени выраженности симптомов поражения сердечно-сосудистой систем как во время алкогольного абстинентного синдрома (ААС, первые 72 ча

после прекращения употребления алкоголя), так и в раннем (первый месяц после прекращения употребления алкоголя) и позднем постабстинентном периоде (ПАП). Например, на 5-7 сутки после прекращения употребления алкоголя у этих больных можно увидеть как очень высокие (до 220/120 мм рт.ст.), так и умеренные (до 150-160/90-100 мм рт.ст.) подъемы АД. Синусовая тахикардия может быть выраженной (средняя ЧСС около 110 в минуту по данным холтеровского мониторирования) или, напротив, умеренной (средняя ЧСС нередко не превышает 90 в минуту). Среди пациентов с АБ встречаются лица с частой (тысячи) одиночной и групповой суправентрикулярной и желудочковой экстрасистолией, пароксизмальными суправентрикулярными (фибрилляция и трепетание предсердий, суправентрикулярная тахикардия) и желудочковыми (желудочковая тахикардия) нарушениями ритма.

На сегодняшний день причины клинического полиморфизма кардиальных симптомов остаются неясными. Лиц с высоким риском осложненного течения сердечно-сосудистой патологии можно увидеть как среди пациентов молодого возраста с алкогольным анамнезом 5-7 лет, так и среди пациентов старше 50 лет с длительным употреблением алкоголя. В литературе имеются результаты немногочисленных исследований, из которых очевидно, что описанные клинические различия не могут быть объяснены ни возрастом больных, ни длительностью и особенностями алкогольного анамнеза.

Имеются публикации об анализе взаимосвязи АГ с генетическим полиморфизмом ферментов, метаболизирующих алкоголь алкогольдегидрогеназы 2 и альдегиддегидрогеназы (B.C. Моисеев, П.П. Огурцов, Ж.Д. Кобалава, Н.С. Овчинникова и др., 2005). При этом авторами были получены достоверные различия АД и ЧСС, позволяющие предположить взаимосвязь генетического полиморфизма этих ферментов и выраженности АГ во время ААС. Однако на сегодняшний день практически отсутствует информация о вариантах генетического полиморфизма систем а-

и р-адренорецепции, рецепторов дофамина и системы ингибиторов АПФ которые также являются важными и доказанными звеньями патогенеза АГ I нарушений сердечного ритма у пациентов с АБ. Изучение генетическог полиморфизма этих систем внесло бы большую ясность в представления патогенезе поражения сердечно-сосудистой системы этих больных, и следовательно, могло бы оптимизировать подбор эффективной кардиально терапии при их дальнейшем наблюдении.

Таким образом, в настоящее время проспективное кардиологическо исследование пациентов с АБ, прекративших употреблять алкоголь, являете необходимым и актуальным, поскольку в литературе отсутствую практические рекомендации по кардиологическому обследованию и терапи пациентов с АБ.

Целью настоящего исследования явилось комплексно кардиологическое обследование и подбор кардиотропной терапии пациентов с АБ в течение 3 лет после прекращения употребления алкоголя.

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить распространенность и структуру симптомов поражени сердечно-сосудистой системы (АГ, нарушения сердечного ритма проводимости, алкогольная дилатационная кардиомиопатия с явлениям СН, ИБС) у пациентов с АБ в раннем (в течение 1 месяца) и позднем ( течение 36 месяцев наблюдения) постабстинентном периоде.

2. Изучить особенности динамики симптомов поражения сердечн сосудистой системы у пациентов с АБ в позднем постабстинентно периоде.

3. Изучить распространенность осложненного течения сердечно-сосудисто патологии у приверженных и не приверженных к терапии пациентов с А в позднем постабстинентном периоде.

4. Определить связь смертности пациентов с их приверженностью лечению в течение 36 месяцев наблюдения.

5. Оценить связь полиморфизма генетических детерминант со структурой кардиальной патологии системы ингибиторов АПФ (гены АСЕ, AGT, AGTR1, AGTR2), гена синтазы оксида азота (NOS), дофаминовых рецепторов гена DRD2 (рецептор дофамина типа 2) и гена DRD4 (рецептор дофамина типа 4), адренорецепторов ADRA2A (а2А-адренергический рецептор), ADRB2 (Р2-адренорецептор) и ADRB1 (pl-адренорецептор).

6. Определить наиболее эффективные классы, оптимальные дозы и среднюю продолжительность терапии антигипертензивными, антиаритмическими и антиангинальными препаратами у пациентов с АБ, прекративших употреблять алкоголь.

7. Определить необходимую продолжительность кардиологического наблюдения пациентов с АБ после прекращения употребления алкоголя.

Научная новизна исследования.

Работа является комплексным научным исследованием пациентов с АБ в реальной клинической практике.

Впервые проведено проспективное кардиологическое исследование с комплексным (фискальным, лабораторным, инструментальным и генетическим) обследованием в раннем и позднем постабстинентном периодах у пациентов с АБ после прекращения употребления алкоголя.

Впервые проанализирована эффективность гипотензивных и антиаритмических препаратов у пациентов с АБ после прекращения употребления алкоголя.

Впервые проанализирована связь генетического полиморфизма систем ингибиторов АПФ (гены АСЕ, AGT, AGTR1, AGTR2), гена синтазы оксида азота (NOS), дофаминовых рецепторов гена DRD2 (рецептор дофамина типа 2) и гена DRD4 (рецептор дофамина типа 4), адренорецепторов ADRA2A (а2А-адренергический рецептор), ADRB2 (р2-адренорецептор) и ADRB1

(Р1 -адренорецептор) с вариантами сердечно-сосудистой патологии у пациентов с АБ.

Впервые проведен анализ динамики симптомов сердечно-сосудисто! патологии в зависимости от этих вариантов генетического полиморфизма.

Впервые проанализирована связь генетического полиморфизма наиболее эффективной кардиотропной терапией в течение 3 лет наблюдения.

Практическая значимость работы.

Полученные результаты могут использоваться в практическо! кардиологии и наркологии для динамического наблюдения пациентов с АБ.

Результаты работы позволяют выбрать оптимальную диагностическу1 тактику в раннем постабстинентном периоде, а также осуществить быстры подбор наиболее эффективной кардиотропной терапии в раннем и поздне постабстинентном периоде у пациентов с АБ, прекративших употреблят алкоголь.

Результаты генетического исследования расширяют современны представления о наиболее эффективных вариантах гипотензивны препаратов для коррекции АГ и нарушений сердечного ритма обследованных пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Для пациентов с АБ, прекративших употреблять алкоголь, характерн частые (всего у 73.1% больных) симптомы поражения сердечн сосудистой системы в раннем и позднем постабстинентном периода Наиболее частыми симптомами поражения сердечно-сосудисто системы являются АГ (40.8% среди всех пациентов с АБ) и нарушени сердечного ритма (23.1%), наиболее редким - нарушения сердечно проводимости (1.2%). Верифицированная ИБС выявлена у 5° пациентов, алкогольная дилатационная кардиомиопатия с явлениям

СН - лишь у 3.1% больных.

2. Динамика АГ и нарушений сердечного ритма, а также доля пациенто нуждающихся в непрерывном приеме кардиотропных препарато

значительно различаются в раннем и позднем постабстинентном периодах. К 12 месяцам наблюдения прием кардиотропной терапии показан 52.5% пациентов с АГ без других симптомов поражения сердечно-сосудистой системы, 60.6% пациентов с АГ и суправентрикулярными пароксизмальными нарушениями сердечного ритма и 93.8% пациентов с АГ и желудочковыми пароксизмальными нарушениями сердечного ритма.

3. Пациенты с АБ, страдающие АГ и пароксизмальными желудочковыми нарушениями сердечного ритма, наиболее часто (81.3%) нуждаются в постоянном приеме гипотензивных и антиаритмических препаратов в течение 36 месяцев наблюдения.

4. Наиболее эффективными гипотензивными препаратами у пациентов с АБ являются ß-адреноблокаторы, наименее эффективными - препараты класса ингибиторы АПФ. При неэффективности монотерапии оптимальный гипотензивный эффект оказывает комбинация «ß-адреноблокатор+дигидропиридиновый антагонист кальция».

5. Наиболее эффективными антиаритмическими препаратами для коррекции пароксизмальных суправентрикулярных и желудочковых нарушений сердечного ритма являются ß-адреноблокаторы, а также комбинация «ß-адреноблокатор+амиодарон». При необходимости достижения одновременного гипотензивного и антиаритмического эффекта наиболее эффективной комбинацией является комбинация «ß-адреноблокатор+дигидропиридиновый антагонист кальция + амиодарон».

6. Среди пациентов с АБ достоверно реже по сравнению со здоровыми лицами встречается вариант генетического полиморфизма ACE I/D, недостоверно чаще - неблагоприятный вариант генетического полиморфизма ACE D/D.

7. Пациенты с АБ, прекратившие употреблять алкоголь, нуждаются длительном (12-36 месяцев после прекращения употребления алкоголя динамическом кардиологическом наблюдении.

Внедрение результатов исследования в практику.

Результаты исследования внедрены в работу клиники кардиологии УК №1 и наркологического отделения Клиники психических болезней им. С. С Корсакова Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Материалы диссертацш включены в лекционный курс на кафедре профилактической и неотложно! кардиологии ФППОВ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Основные положения работы могут быть рекомендованы для широког применения в других кардиологических и наркологических центрах.

Апробация материалов исследования.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на Международно!* конгрессе «Кардиостим-2008» (г. Санкт-Петербург, 2008), 10-м Юбилейно!* научно-образовательном форуме «Кардиология-2008» (г. Москва, 2008).

Апробация диссертации состоялась 01.11.2011 г. на совместно!* заседании кафедры профилактической и неотложной кардиологии ФППОВ i клиники кардиологии УКБ №1 Первого Московского государственног медицинского университета им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвити России.

Личный вклад автора.

Автор самостоятельно сформировала и в процессе работы корректировала направление и дизайн исследования, проводила отбор пациентов в соответствии с критериями включения и исключения.

Пациентам в процессе проспективного наблюдения автором лично производились все инструментальные исследования. Автором анализировались результаты инструментальных методов исследования (ЭКГ покоя, суточное мониторирование ЭКГ, суточное мониторирование АД, нагрузочный тредмил-тест), назначалась и корректировалась терапия гипотензивными, антиаритмическими и антиангинальными препаратами, терапия пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

Разработана документация для сбора информации о больных с АБ, лично проанализирован материал, разработан алгоритм подбора эффективной кардиотропной терапии. Все полученные результаты статистически обработаны лично автором. На всех этапах исследования (от постановки задач, их клинической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и формулировки выводов и практических рекомендаций) вклад автора является определяющим.

Публикация материалов исследования.

По материалам диссертации опубликовано 17 научных работ.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 240 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, их обсуждения, главы собственных результатов, выводов, практических рекомендаций, приложений и библиографии, включающей 88 отечественных и 119 зарубежных литературных источников. Диссертация иллюстрирована 33 рисунками и 46 таблицами.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Общая характеристика изученной выборки.

Всего с 2007 по 2011 гг. скринировано 1740 пациентов с диагнозом «зависимость от алкоголя» 2-3 стадии (Б-10.2 по МКБ-10) в возрасте от 22 до 77 лет. В соответствии с критериями включения и исключения в исследование

было включено 388 пациентов, однако в течение первых 2 месяцев наблюдения вследствие низкой приверженности к лечению из исследования выбыло 128 пациентов. Таким образом, в исследовании приняло участие 260 пациентов мужского пола в возрасте от 22 до 74 лет (средний возраст составил 46±6,6 лет), рисунок 1.

Рис. 1. Дизайн исследования.

Скринировано 1740 пациентов с АБ 2-3 стадии

Критерии включения и исключения

|

ГРУППА 1 (Л-1Я0): 260 пациентов I_^ ГР^ППА 2 (П=70):

имеют сердечно- <= Л°БП2Т™Иг=±> без сердечнососудистую патологию ^ |С АБ 2-3 стадии| сосудистой обязательное и патологии

■ дополнительное ■

■ генетическое обследование ■

■ Стационарное наблюдение до 20 дней Щ Амбулаторное наблюдение до 3 лет

обязательные визиты: через 1, 3, 6, 9,12, далее через каждые 2 мес

дополнительные визиты: в любое время при необходимости для коррекции терапии или дообследования

Пациенты включались в исследование на 5-7 сутки стационарног лечения по поводу алкогольного абстинентного синдрома (ААС) наркологическом отделении Клиники психиатрии им. С.С. Корсакова поел получения добровольного информированного согласия на участие исследовании и при условии полного прекращения употребления алкоголя.

Критериями исключения пациентов являлись отказ пациента от участи в исследовании, острая и хроническая почечная и печеночна недостаточность, острый и хронический вирусный гепатит, любые тяжелы хронические соматические заболевания, делающие невозможным стандартно обследование (например, нагрузочный тест), выраженная алкогольна

энцефалопатия, вследствие которой адекватный контакт с пациентом был невозможен, а также психотическое состояние.

Наблюдение пациентов осуществлялось в два этапа:

1. период стационарного наблюдения (с 5-7 дня пребывания в наркологическом стационаре до момента выписки пациента из стационара - как правило, в течение 14 дней);

2. период амбулаторного наблюдения (в течение следующих 36 месяцев).

В период стационарного наблюдения осуществлялись первые визиты пациентов в Клинику кардиологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, во время которых проводилось стандартное обследование: физикальный осмотр, регистрация ЭКГ покоя, 3-канальное суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, суточное мониторирование АД, трансторакальная эхокардиография, общий и биохимический анализы крови, анализ уровня тиреоидных гормонов крови. Количество визитов в период госпитализации определялось индивидуально в каждом случае. Оценка эффективности гипотензивной, антиаритмической и антиангинальной терапии производилась при помощи контрольных инструментальных исследований (суточное мониторирование АД, суточное мониторирование ЭКГ, контрольный нагрузочный тредмил-тест).

На 4-8 неделе после прекращения употребления алкоголя (период амбулаторного наблюдения) всем пациентам проводился нагрузочный тредмил-тест. В дальнейшем осуществлялись обязательные контрольные визиты пациентов не реже 1 раза в 3 месяца в течение первого года наблюдения и не реже 1 раза в 2 месяца на 2 и 3 годах наблюдения. Учащение обязательных визитов со 2 года наблюдения было связано с отсутствием публикаций о динамике симптомов сердечно-сосудистой патологии в этот период. Дополнительные визиты осуществлялись по мере необходимости по желанию врача и пациента в течение всего периода наблюдения.

По результатам наблюдения за первые 8 недель все пациенты были распределены на 2 группы:

Группа 1 (п=190) - пациенты с АБ, имеющие какую-либо сердечнососудистую патологию (подъемы АД, нарушения сердечного ритма и проводимости, дилатационная алкогольная кардиомиопатия с явлениями СН, верифицированная ИБС в анамнезе);

Группа 2 (п=70) - пациенты с АБ, у которых по результатам обследования не было выявлено сердечно-сосудистой патологии.

Пациентам мужского пола славянской этнической принадлежности, не родственным между собой, производился также анализ генетического полиморфизма ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (АСЕ, AGT, AGTR1), гена синтезы оксида азота (NOS), дофаминовой рецепции (DRD2, DRD4) и а- и p-адренорецепции (ADRA2A, ADRB2, ADRB1) в лабораториях генетики Национального научного центра наркологии и Научно-исследовательского института физико-химической медицины. Генетическое исследование проводилось однократно, являлось дополнительным методом обследования и не влияло на распределение пациентов на группы.

Анализ генетического полиморфизма ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и гена синтазы оксида азота (NOS) проводился в лаборатории Генетики человека на базе ФГУ НИИ физико-химической медицины. ДНК лейкоцитов выделяли из 2 мл цельной крови с помощь набора Wizard (Promeda, США) в соответствии с инструкцией производителя. Анализ полиморфных маркеров получен в ходе ПЦР-амплификации npi помощи олигонуклеотидных пар праймеров с определенным1 последовательностями. Для идентификации точечных олигонуклеотидны замен в исследуемых генах использовали подходящие смеси дезокси- i дидезоксинуклеотидтрифосфатов (dNTP и ddNTP) и следующи олигонуклеотидные зонды с последующей реакцией термоциклическог минисеквенирования. Для очистки продукции минисеквенирования i секвенирования использовали SpectroCLEAN Kit (Sequenom, США)

соответствии с инструкцией фирмы-производителя. Варианты исследуемых полиморфизмов представлены в таблице 1.

Анализ генетического полиморфизма рецепторов дофамина (DRD2, DRD4), а- и Р-адренергических рецепторов (ADRA2A, ADRB2, ADRB1) производился в лаборатории Молекулярной генетики Национального научного центра наркологии. Генотипирование образцов ДНК, полученных из 2 мл цельной венозной крови путем фенолхлороформной экстракции, для нуклеотидных полиморфизмов проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с последующим рестрикционным анализом, для полиморфизма числа коротких повторов (48 н.п.) и дупликации (120 н.п.) -методом ПЦР фрагмента экзона 3 гена DRD4 (V48) и 5-области гена (VI20) с последующим анализом в 2% агарозном геле. Условия реакции и дизайн олигонуклеотидных праймеров доступен по запросу.

Варианты исследуемых генетических полиморфизмов представлены в таблице 1.

Табл. 1. Варианты исследуемых генетических полиморфизмов ренин-ангиотензии-альдостероновон системы, гена синтазы оксида азота, рецепторов дофамина и адренергическнх рецепторов.

Ген Название гена Вариант полиморфизма

АСЕ ген ангиотензин-превращающего фермента I/D

AGT ген ангиотензиногена М174Т Т235М

NOS ген синтазы оксида азота G298A G894E

AGTR1 ген рецептора 1 типа ангиотензина II А1166С

ADRB1 Р1 -адренергический рецептор S49G R389G

ADRB2 Р2-адренергический рецептор С589Т 027Е

а2А-адренергический Msp 1

ADRA2A A261G

рецептор С68Т

D2 рецептор дофамина Taql

DRD2 Neo I

D4 рецептор дофамина 48-bp

DRD4 120-bp

Для корректного анализа частоты встречаемости исследуемых аллелей и вариантов полиморфизмов была сформирована контрольная группа здоровых лиц в возрастном диапазоне 22-76 лет.

Критериями включения здоровых лиц в контрольную группу являлись:

1. согласие добровольца на участие в исследовании;

2. оптимальные, нормальные и нормальные высокие значения АД при физикальном осмотре (в соответствии с Национальными клиническими рекомендациями ВНОК, 2009 и Рекомендациями Европейского Общества по артериальной гипертензии, 2007);

3. соответствие профиля при проведении суточного мониторирования АД рекомендованным значениям среднесуточного АД, среднего дневного и среднего ночного АД (в соответствии с Национальными клиническими рекомендациями ВНОК, 2009 и Рекомендациями Европейског Общества по артериальной гипертензии, 2007);

4. отсутствие значимых нарушений сердечного ритма и проводимости в время суточного мониторирования ЭКГ по Holter;

5. отрицательный результат нагрузочной пробы, нормотонический ти реакции на нагрузку и отсутствие индукции нарушений сердечног ритма и проводимости при проведении нагрузочного тредмил-теста;

6. отсутствие какой-либо патологии при проведении трансторакально! эхокардиографии.

Критерии исключения здоровых лиц из исследования:

1. поражение других органов и систем, влекущие за собой вторичные изменения со стороны сердечно-сосудистой системы (тиреотоксикоз, анемия любого генеза и т.п.);

2. соматические и психотические состояния, препятствующие обследованию, наблюдению и контакту с добровольцем.

Статистическая обработка.

Статистическая обработка проводилась при помощи статистической программы SPSS 10/11, а также Primer of Biostatistics 4.03. Большинство данных в таблицах и графиках представлены в формате «среднее значение±стандартное отклонение» (М±8). Частотные переменные представлены в виде абсолютной частоты и в виде процентов. Для проверки характера распределения интервальных переменных использовали непараметрический тест Колмогорова-Смирнова. В зависимости от типа распределения переменных и количества наблюдений применялись методы параметрической и непараметрической статистики. При анализе значимости различий между двумя несвязанными выборками использовали Т-тест Стьюдента или критерий Манна-Уитни, между двумя связанными выборками - Т-тест Стьюдента или критерий Уилкоксона.

При оценке достоверности различий частоты аллелей и вариантов полиморфизмов в генетических исследованиях использовался критерий -¿2, связь признаков анализировали с помощью таблиц сопряженности. При достигнутом уровне значимости р<0.05 дополнительно проводился попарный анализ межгрупповых различий генеральных (популяционных) долей каждой категории соответствующей переменной с помощью Z-критерия для качественных данных (после проверки допущений).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Клинико-демографическая характеристика групп.

Пациенты обеих групп достоверно не различались по возрасту, семейному и социальному положению, алкогольному анамнезу, продолжительности госпитализации в наркологическое отделение (таблица 2).

Табл. 2. Сравнительная характеристика пациентов групп 1 и 2.

Параметр Группа 1 (п=190) Группа 2 (п=70) Р

Пол мужской мужской -

Возраст, лет 45+7.9 46±6.3 0.965

Алкогольный анамнез 10-15 лет, % 77.4 70.0 0.45

Наиболее частый вариант алкогольного напитка (водка, виски), % 81.1 78.6 0.613

Семейная отягощенность 94.2 92.9 0.622

Первое употребление алкоголя до 18 лет, % 83.7 85.7 0.892

У пациентов группы 1 (п=190) были выявлены симптомы сердечнососудистой патологии, представленные в таблице 3.

Табл. 3. Структура сердечно-сосудистой патологии среди пациентов групп 1 и 2.

Группа Вариант сердечно сосудистой патологии Количество пациентов, чел % среди всех пациентов с АБ

Артериальная

гипертензия без

других симптомов

поражения 106 40.8

сердечно-

сосудистой

системы

Пароксизмальные

наджелудочковые нарушения 37 14.2

сердечного ритма

Группа 1 (п=190) Пароксизмальные желудочковые нарушения сердечного ритма 23 8.9

Верифицированная ИБС 13 5.0

Алкогольная

(дилатационная) кардномиопатия с 8 3.1

явлениями СН

Нарушения

сердечной 3 1.2

проводимости

Группа 2 (п=70)

Без патологии

У 106 (40.8%) пациентов группы 1 регистрировалась АГ без других симптомов поражения сердечно-сосудистой системы. При этом по результатам СМАД у этих пациентов регистрировались превышения рекомендованных значений среднесуточного АД, среднего дневного и среднего ночного АД (в соответствии с Национальными клиническими рекомендациями ВНОК, 2009 и Рекомендациями Европейского Общества по артериальной гипертензии, 2007) и регистрировались подъемы АД выше 140/90 мм рт. ст. при осмотре в раннем постабстинентном периоде.

У 37 (14.2%) пациентов этой группы во время холтеровского мониторирования были выявлены короткие или продолжительные пароксизмы фибрилляции/трепетания предсердий, либо пароксизм

фибрилляции/трепетания предсердий был документирован при регистрации ЭКГ покоя.

У 23 (8.9%) пациентов этой группы были зарегистрированы пароксизмы неустойчивой или устойчивой желудочковой тахикардии, либо периоды идиовентрикулярного ритма во время суточного мониторирования ЭКГ.

Лишь у 13 (5.0%) пациентов этой группы имелась медицинская документация о перенесенном в прошлом остром инфаркте миокарда или проведении коронароангиографии, по результатам которой был верифицирован стенозирующий атеросклероз коронарных артерий.

Алкогольная дилатационная кардиомиопатия с явлениями СН была диагностирована у 8 (3.1%) пациентов при проведении трансторакальной эхокардиографии.

2. Особенности динамики АГ у пациентов с алкогольной болезнью.

Среди всех симптомов сердечно-сосудистой патологии самым распространенным симптомом была АГ: регистрировалась у 148 пациентов

группы 1, причем у 106 пациентов не сопровождалась другими симптомами сердечно-сосудистой патологии (рисунок 2).

Рис. 2. Распространенность АГ среди пациентов с АБ (п=260).

□АГ

27,9%

17,1%

12,7%

1 АГ+другие кардиальнье симптомы

I Другие кардиальнье симптомы

42,2% □ Без кардиапьной пагологш

Для пациентов групп 1 и 2 были характерны значимые различия динамики АД во время алкогольного абстинентного синдрома (ААС), в раннем и позднем постабстинентном периодах.

У пациентов обеих групп во время ААС (первые 72 часа после прекращения употребления алкоголя) регистрировались подъемы АД, однако характер АГ различался. Кроме того, отмечались различия динамики АД в дальнейшие периоды наблюдения (ранний и поздний постабстинентный периоды).

Для пациентов группы 2 (п=70) во время ААС было характерно нормальное высокое АД или подъемы не превышали 150/100 мм рт. ст. В раннем и позднем ПАП у пациентов группы 2 регистрировалось оптимальное, нормальное или нормальное высокое АД.

Для 148 из 190 пациентов группы 1 были характерны умеренные или значительные подъемы АД во все три периода наблюдения.

При наблюдении пациентов с АГ в течение 36 месяцев было выявлено, что необходимость в постоянной гипотензивной терапии различается среди пациентов с АГ без других симптомов поражения сердечно-сосудистой системы, больных с АГ и наджелудочковыми пароксизмами и пациентов с АГ и желудочковыми пароксизмами (см. рисунок 3).

Рис.3. Необходимость приема гипотензивных препаратов у пациентов с АГ.

120,00

80.00

40,00

□ Пациенты с АГ

□ Пациенты с СВН ■ Пациенты сЖН

7дней Змее 6-9 12мес 18мес 24мес Збмес мес

р=0.052 - клинически значимая тенденция к достоверности

Как видно из представленного рисунка, пациенты с АГ без других симптомов сердечно-сосудистой патологии к 12 месяцам наблюдения нуждались в постоянном приеме гипотензивных препаратов лишь в 52.5% случаев, а к 36 месяцам наблюдения необходимость в гипотензивной терапии у этих больных возникала в 9.09% случаев.

Пациенты с АГ и пароксизмальными наджелудочковыми нарушениями сердечного ритма демонстрировали наибольшую (72.9%) необходимость в гипотензивной терапии к 3 месяцам наблюдения. К 12 месяцам наблюдения в постоянной гипотензивной терапии нуждались 60.6% пациентов, к 36 месяцам наблюдения - 18.2% больных.

Пациенты с АГ и пароксизмальными желудочковыми нарушениями сердечного ритма продемонстрировали «нарастающий» характер артериальной гипертензии в течение первого года наблюдения: к 12 месяцам гипотензивные препараты получали 93.8% пациентов. При этом к 36 ; месяцам наблюдения необходимость в постоянной гипотензивной терапии ; сохранялась у 81.25% больных.

2. Особенности динамики нарушений сердечного ритма у пациентов с алкогольной болезнью.

Среди всех пациентов с АБ, согласившихся принять участие в ; наблюдении, пароксизмальные нарушения сердечного ритма ! регистрировались у 68 больных, что составило 35.8% среди всех пациентов группы 1 (п=190) и 26.2% среди всех пациентов с АБ (п=260).

Структура и распространенность нарушений сердечного ритма среди пациентов с АБ представлены на рисунке 4.

Рис. 4. Структура и распространенность нарушений сердечного ритма среди пациентов с АБ (п=260).

□ аг

□ СВН

□ жн вакмп

m ибс

■ Нарушения

проводимости Ы Без кардиальной патологии

40,8%

Во время обязательных и дополнительных визитов всем пациентам с нарушениями сердечного ритма производилось суточное мониторирование ЭКГ. Периодически (не реже 1 раза в 2 месяца, перед очередным визитом) производились попытки постепенного снижения доз антиаритмических препаратов с оценкой возможности полного прекращения их приема по результатам контрольного суточного мониторирования ЭКГ. При этом контрольное холтеровское исследование производилось как при каждом снижении дозы, так и при полном прекращении приема препарата.

Необходимость в постоянной антиаритмической терапии у пациентов с пароксизмальными желудочковыми и наджелудочковыми нарушениями сердечного ритма также была различной (рисунок 5).

Рис. 5. Необходимость в постоянной антиаритмической терапии у пациентов с пароксизмальными желудочковыми и наджелудочковыми нарушениями сердечного ритма в различные периоды наблюдения.

* р=0,006; ** р=0.02; ***р=0.002

Среди больных с пароксизмальными наджелудочковыми нарушениями сердечного ритма наиболее часто встречалась фибрилляция/трепетание предсердий. Клинически все пароксизмы были симпатадреналовыми, кроме

того, в период стационарного лечения в наркологическом отделении у 11 из 37 пациентов (29.7%) имелись проявления гипокалиемии.

Через 3 месяца приема антиаритмических препаратов необходимость приема сохранялась у 26 (70.3%) пациентов с пароксизмальными наджелудочковыми нарушениями сердечного ритма. К 12 месяцам наблюдения антиаритмическая терапия проводилась 20 пациентам (60.6%), к 36 месяцам наблюдения - лишь 5 больным (15.2%).

Среди пациентов с желудочковыми нарушениями сердечного ритма к 12 месяцам наблюдения постоянную антиаритмическую терапию получали 15 пациентов (93.8%), к 36 месяцам наблюдения - 13 пациентов (81.3% пациентов, продолживших участие в исследовании). Случаев гипокалиемии, в отличие от пациентов с пароксизмальными суправентрикулярными нарушениями сердечного ритма, у этих больных зарегистрировано не было.

4. Особенности гипотензивной и антиаритмической терапии у

пациентов с алкогольной болезнью.

Для достижения гипотензивного эффекта использовались следующие препараты:

• ингибиторы АПФ (эналаприл 5-10 мг/сут; лизиноприл 2.5-20 мг/сут);

• пролонгированные Р-адреноблокаторы (бетаксолол 5-20 мг/сут; бисопролол 2.5-10 мг/сут; небиволол 2.5-5 мг/сут);

• дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов

(амлодипин 2.5-10 мг/сут; фелодипин 2.5-10 мг/сут; нифедипин 10-40 мг/сут);

• не дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов

(дилтиазем 60-240 мг/сут; верапамил 40-240 мг/сут) Последовательная схема подбора гипотензивной монотерапии или комбинации представлена на рисунке 6.

26 ; Рис. 6. Варианты гипотензивной терапии у пациентов с алкогольной

I

г

болезнью.

ß-адреноблокатор

ингибитор АПФ

р-адреноблокатор+ не дигидропиридиновый антагонист кальция

I I

р-адреноблокатор+ ингибитор АПФ

р-адреноблокатор+

дигидропиридиновый антагонист кальция

Критериями эффективности гипотензивной терапии было достижение целевых значений АД по результатам контрольного СМАД после каждой смены монотерапии или комбинации: среднесуточное АД 125-130/80 мм рт. ст., среднее дневное - 130-135/85 мм рт. ст., среднее ночное - 120/70 мм рт. ст. (в соответствии с Национальными клиническими рекомендациями ВНОК, 2009 и Рекомендациями Европейского Общества по артериальной

гипертензии, 2007).

Для достижения антиаритмического эффекта использовались

следующие препараты:

• препараты 1С класса: аллапинин 75 мг/сут

• препараты II класса: пролонгированные ß-адреноблокаторы

(бетаксолол 5-20 мг/сут; бисопролол 2.5-10 мг/сут; небиволол 2.510 мг/сут);

• препараты III класса: амиодарон 200-600 мг/сут.

• препараты IV класса: не дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (дилтиазем 60-240 мг/сут; верапамил 40240 мг/сут);

Последовательная схема подбора антиаритмической монотерапии или комбинации представлена на рисунке 7.

Рис. 7. Варианты антиаритмической терапии у пациентов с алкогольной болезнью.

Критериями эффективности антиаритмической терапии было отсутствие пароксизмальных желудочковых и наджелудочковых нарушений ритма, а также отсутствие парной и групповой наджелудочковой и желудочковой экстрасистолии по результатам контрольного суточного мониторирования ЭКГ после каждой смены антиаритмического препарата (комбинации препаратов) или после каждой коррекции дозы препарата (комбинации препаратов) и при каждом очередном обязательном или дополнительном визите в соответствии с дизайном исследования.

Варианты эффективной гипотензивной терапии пациентов с АГ без других симптомов сердечно-сосудистой патологии представлены на рисунке 8. У этих пациентов достоверно чаще использовалась монотерапия 0-

адреноблокаторами (р=0.01), при этом комбинация «дигидропиридиновый антагонист кальция+(3-адреноблокатор» использовалась только в первые 9

месяцев наблюдения.

Ни у одного из пациентов этой подгруппы ингибиторы АПФ (эналаприл, лизиноприл) не были эффективными.

Рис.8. Варианты эффективной гипотензивной терапии среди пациентов с АГ без других кардиальных симптомов (п=106).

50,00

20,00

0,00

□ бета-адреноблокатор

I дигццропирцциновыи

антагонист кальция+бета-адреноблокатор

1 мес 3-9 мес 12 мес 18 мес 24 мес 36 мес

*р=0.01

Среди пациентов с наджелудочковыми нарушениями сердечного ритма с хорошим эффектом использовались 3 варианта терапии (рисунок 9): монотерапия (3-адреноблокатором, комбинация дигидропиридинового антагониста кальция и ¡З-адреноблокатора, а также комбинация ингибитора АПФ и (3-адреноблокатора.

Рис.9. Варианты эффективной гипотензивной и антиаритмической терапии у пациентов с пароксизмальными наджелудочковыми нарушениями сердечного ритма и АГ (п=37).

о бета-адреноблокатор

■ дигидропиридиновый антагонист кальция+бета-адреноблокатор □ ингибитор АПФ+бета-адреноблокатор

1 мес Змее 6-9 12 мес 18 мес 24 мес 36 мес мес

По результатам дисперсионного анализа повторных измерений (р=0.058) была выявлена выраженная клинически значимая тенденция к достоверности следующих результатов: наиболее часто для терапии пациентов с пароксизмальными наджелудочковыми нарушениями сердечного ритма использовалась монотерапия (3-адреноблокаторами. Причем этого варианта терапии было достаточно как для достижения гипотензивного, так и для достижения антиаритмического эффекта с 12 месяца наблюдения. Наименее востребованной была комбинация «ингибитор АПФ+Р-адреноблокатор», при этом монотерапия ингибиторами АПФ не была эффективной ни у одного из пациентов.

Среди пациентов с пароксизмальными желудочковыми нарушениями сердечного ритма (п=23, рисунок 10) на момент включения в исследование можно было выделить 2 категории пациентов:

1. пациенты, которые нуждаются только в антиаритмической терапии: 8 больных (34.79%);

2. пациенты, которые нуждаются как в антиаритмической, так и в гипотензивной терапии: 15 пациентов (65.21%).

Для коррекции пароксизмальных желудочковых нарушений сердечного ритма у пациентов, которые не нуждались в гипотензивной терапии (п=8), было достаточным назначения Р-адреноблокатора пролонгированного действия. Во время контрольных суточных регистраций ЭКГ к 3 месяцам наблюдения у всех этих пациентов было отмечено исчезновение эктопической желудочковой активности на фоне приема указанных суточных доз препаратов. При постепенной отмене терапии к 6 месяцам наблюдения ни один из этих пациентов не нуждался в постоянном приеме антиаритмических препаратов.

Иная картина наблюдалась в динамике у пациентов с желудочковыми нарушениями сердечного ритма и артериальной гипертензией (п=15). Для коррекции желудочковых нарушений сердечного ритма (пароксизмы неустойчивой желудочковой тахикардии) и достижения гипотензивного эффекта 10 пациентам было достаточным назначения р-адреноблокаторов, остальным 5 пациентам была назначена комбинация дигидропиридинового антагониста кальция и р-адреноблокатора.

Через 3 месяца наблюдения необходимость в приеме гипотензивных препаратов сохранялась у 14 пациентов (60.9%). Монотерапия р-адреноблокаторами была эффективной у 9 больных (39.1%), для остальных пациентов (5 человек, 21.7%) наиболее эффективным оказался прием комбинации «дигидроприридиновый антагонист кальция + амиодарон». Ни у одного из пациентов этой подгруппы ингибиторы АПФ не были эффективными.

Через 6-9 мес гипотензивная терапия была показана 15 пациентам (65.2%). На этом этапе наблюдения наиболее эффективной комбинацией для

достижения гипотензивного и антиаритмического эффекта был прием дигидропирвдиновых антагонистов кальция на фоне приема амиодарона - 12 пациентов, 52.2%. 3 пациентам (13.04%) назначался также Р-адреноблокатор в комбинации «антагонист кальция+амиодарон+р-адреноблокатор» для достижения оптимального гипотензивного эффекта

К концу 1 года наблюдения из исследования выбыли 7 пациентов с пароксизмами устойчивой и неустойчивой желудочковой тахикардии из-за низкой приверженности к лечению. Таким образом, к 12 месяцам наблюдения в исследовании продолжили участие 16 пациентов с пароксизмальными желудочковыми нарушениями сердечного ритма, из которых необходимость в постоянной гипотензивной терапии сохранялась у 15 пациентов (93.8%). Комбинацию «дигидропирвдиновый антагонист кальция+амиодарон» постоянно получали 10 пациентов (62.5%), комбинацию «дигидропирвдиновый антагонист кальция+амиодарон+р-адреноблокатор» - 3 пациента (18.8%), комбинацию «дигидропирвдиновый антагонист кальция+р-адреноблокатор» - 2 больных (12.5%).

К 24 месяцам наблюдения необходимость в постоянной терапии сохранялась у подавляющего большинства пациентов с пароксизмальными желудочковыми нарушениями сердечного ритма. У 14 больных (87.5%) проводилась терапия гипотензивными и антиаритмическими препаратами. Наиболее часто (12 пациентов, 89.3%) больные принимали комбинацию «антагонист кальция+р-адреноблокатор», 2 больных (18.1%) получали комбинацию «антагонист кальция+амиодарон». Сходная картина отмечалась к 36 месяцам наблюдения: в терапии гипотензивными и антиаритмическими препаратами нуждались те же 14 пациентов (87.5%). Их комбинации и дозы препаратов остались прежними.

Рнс.10. Варианты эффективной терапии у пациентов с желудочковыми нарушениями сердечного ритма и артериальной гипертензией (подгруппа ЖН, п=23).

90,0080,00 ■ ТО,00 ■ 60,00 ■ 50,00 40,00 30,00 20,00 10,00 0,00

1

□ бета-адреноблокатор

■ дигидропиридиновый антагонист кальция+бета-адреноблокатор

□ дигидропиридиноеый

антагонист кальция+амиодарон

о дигидропиридиновый антагонист

кальция+амиодарон+бета-адреноблокатор

1 мес Змее 6-9 мес 12 мес 18 мес 24 мес 36 мес

При проведении дисперсионного анализа повторных измерений достоверных различий между используемыми вариантами лечения этой подгруппы получено не было (р=0.196).

5. Варианты осложненного течения кардиальной патологии и сердечно-сосудистая смертность у пациентов с АБ.

Анализ общей и сердечно-сосудистой смертности среди пациентов групп 1 и 2 был произведен с учетом их приверженности к лечению.

В течение 1 года наблюдения из группы 1 (п=190) выбыли 7 больных. Причинами прекращения участия в исследовании были:

1. отказ пациентов от продолжения участия в исследовании;

2. неявка больных в контрольные сроки без объяснения причин.

У этих больных до того, как они выбыли из исследования, регистрировались значимые (до 220/120 мм рт. ст.) подъемы АД (таблица 4).

При первичном обследовании во время суточного мониторирования ЭКГ были выявлены одиночные (тысячи) и групповые (парные и триплеты) желудочковые экстрасистолы, пароксизмы неустойчивой желудочковой тахикардии (от 5 до 23 в сутки). У 4 их этих пациентов диагностирована дилатационная кардиомиопатия с явлениями недостаточности кровообращения 2-3 ФК по КУНА и частыми (до 3 раз в неделю) пароксизмами фибрилляции предсердий.

Табл. 4. Смертность и варианты сердечно-сосудистой патологии у не приверженных к лечению пациентов группы 1 (п=7).

Варианты патологии Количество, чел Всего умерло, чел Смерть во сне

АГ 3 7 6

Значимые желудочковые нарушения ритма 7

Алкогольная дилатационная кардиомиопатия с явлениями СН 4

Через 24 месяца с момента первичного визита все не приверженные к терапии пациенты умерли, при этом у б из них была констатирована смерть во сне, а у 1 больного смерть носила насильственный характер (проникающее ножевое ранение грудной клетки). Остальные 183 пациента группы 1 получали гипотензивную, антиаритмическую и антиангиальную терапию с регулярной периодической коррекцией во время контрольных визитов по мере необходимости. Среди этих пациентов случаев смерти зарегистрировано не было, однако имелись следующие осложнения:

геморрагический инсульт, ишемический инсульт, устойчивая пароксизмальная желудочковая тахикардия (таблица 5).

Табл. 5. Варианты осложненного течения сердечно-сосудистой патологии у приверженных к лечению пациентов группы 1 (п=183).

Вариант осложнения п % в группе

Геморрагический инсульт 5 2.6

Ишемический инсульт 3 1.6

Устойчивая пароксизмальная желудочковая тахикардия 15 7.9

Статистически значимых достоверных различий распространенности описанных осложнений среди пациентов группы 2 и приверженных к терапии пациентов группы 1 получено не было, однако была выявлена клинически значимая (р=0.077) тенденция к более высокой распространенности устойчивой желудочковой тахикардии среди приверженных к лечению пациентов группы 1 (рисунок 11).

Рис. 11. Варианты осложненного течения сердечно-сосудистой патологии у приверженных к терапии пациентов группы 1 (п=183) и пациентов группы 2 (п=70).

14,00 12,00 10,00 8,00

¡Ъп

□ Группа 1 Ш Группа 2

1А

ги ИИ Пароксизмы ЖТ

р=о.о77 Варианты осложнений

6. Особенности течения и терапии ИБС у пациентов с алкогольной болезнью.

Среди всех пациентов с АБ у 35 больных возникала необходимость дифференциального диагноза болей в области сердца, что составило 18.4% среди пациентов группы 1 и 13.5% от всех пациентов с АБ, принявших участие в исследовании. При этом лишь у 13 из них ИБС была ранее верифицирована по данным КАГ или медицинской документации о перенесенном в прошлом инфаркте миокарда.

Всем пациентам с АБ в раннем ПАП согласно протоколу наблюдения проводился нагрузочный тредмил-тесг. Пациентам с сомнительной и слабоположительной динамикой ЭКГ проводился повторный нагрузочный тест по мере необходимости (через 7 дней, 14 дней, 1 месяц и т.п.).

Среди пациентов с верифицированной ИБС не было лиц с острым коронарным синдромом на момент госпитализации. У этих пациентов в течение не менее 1 года перед госпитализацией в наркологическое отделение

имелись типичные ангинозные приступы (стенокардия напряжения 2 ФК), а на момент поступления в наркологическое отделение уже проводилась антиангинальная терапия (нитраты, р-адреноблокаторы, антиагреганты). Все пациенты с ИБС имели различные варианты гиперлипидемии (НА, ПВ и IV

типа по РгескпскБоп ББ).

В течение 1 месяца наблюдения (стационарный и начальный амбулаторный периоды) 5 пациентам производилась коррекция антиангинальной терапии (уменьшение дозы Р-адреноблокатора) в связи с регистрацией во время суточного мониторирования ЭКГ АВ блокады 2 степени 1 и 2 типа (Мобитц 1 и 2). У 4 пациентов доза р-адреноблокатора была увеличена в связи с регистрацией выраженной синусовой тахикардии. Ни у одного из этих пациентов не отмечалось утяжеления класса стенокардии как во время ААС, так и в раннем и позднем ПАП по данным нагрузочного тестирования при контрольных визитах в течение 36 месяцев наблюдения.

Все пациенты были переведены на прием Р-адреноблокаторов пролонгированного действия (бисопролол 5-10 мг/сут, небиволол 5-10 мг/сут, бетаксолол 10-20 мг/сут). При этом в течение первых б месяцев наблюдения у большинства (9 из 13) пациентов возникала необходимость увеличения суточных доз до максимально допустимых значений ввиду выраженной тенденции к синусовой тахикардии и жалоб пациентов на учащенное сердцебиение, что может быть объяснено патогенетически обусловленной гиперсимпатикотонией.

У 7 из 13 пациентов к концу 1 года наблюдения по результатам нагрузочного тестирования и суточного мониторирования АД были отменены нитраты. Ни у одного из пациентов этой подгруппы не было зарегистрировано утяжеления класса стенокардии. Напротив, у всех 13 больных отмечалась положительная динамика нагрузочного тестирования по сравнению с результатами первичного нагрузочного тестирования (увеличение толерантности к физической нагрузке, большее время

достижения ишемического порога, меньшее абсолютное значение депрессии сегмента БТ). Ни у одного из этих пациентов не было показаний к проведению коронароангиографии для решения вопроса о необходимости реваскуляризации.

Дифференциальный диагноз болей в области сердца проводился также у 22 пациентов, которые имели АГ и/или нарушения сердечного ритма и предъявляли жалобы на ноющие и колющие боли в области сердца. У всех этих больных в раннем ПАП был зарегистрирован положительный результат нагрузочного теста.

В результатах лабораторных исследований обращала на себя внимание гипокалиемия как у пациентов с верифицированной ИБС (6 из 13 больных), так и среди всех пациентов с болями в области сердца, у которых ИБС ранее не была верифицирована. Уровень гипокалиемии составил 2.2-3 мэкв/л.

У всех пациентов с верифицированной ИБС (п=13) положительный или слабоположительный результат нагрузочного теста на фоне антиангинальной терапии сохранялся в течение всего периода динамического наблюдения (36 месяцев), несмотря на нормальный уровень калия крови (определяли неоднократно в динамике).

У 22 пациентов, которым верификация ИБС производилась впервые, отмечалась иная динамика результатов нагрузочного тестирования: после коррекции гипокалиемии результат тестирования был отрицательным. Положительная динамика у этих пациентов сохранялась в течение всего дальнейшего периода динамического наблюдения, в том числе на фоне отмены гипотензивной и антиаритмической терапии. Таким образом, показаний к проведению коронароангиографии или визуализирующих методик (стресс-эхокардиографии, перфузионной сцинтнграфин миокарда с нагрузкой, МСКТ коронарных артерий) у этих больных не было. Первичная динамика ЭКГ у этих пациентов расценена как псевдоишемическая на фоне гипокалиемии.

7. Анализ генетического полиморфизма системы ингибиторов АПФ (гены АСЕ, AGT, AGTR1, AGTR2), гена синтазы оксида азота (NOS), дофаминовых рецепторов гена DRD2 (рецептор дофамина типа 2) и гена DRD4 (рецептор дофамина типа 4), адренорецепторов ADRA2A (а2А-адренергический рецептор), ADRB2 ((32-адренорецептор) и ADRB1 (01-адренорецептор).

В связи с общепринятыми международными правилами генетических популяционных исследований при изучении вариантов генетического полиморфизма включаются лица:

1. единой этнической принадлежности;

2. единого пола;

3. не родственные между собой.

Таким образом, среди 260 пациентов с АБ, вошедших в наблюдение, в исследование представленных вариантов генетических полиморфизмов было включено 200 мужчин славянской этнической принадлежности, не родственных между собой.

Для корректного анализа частоты распространенности аллелей и вариантов полиморфизма была сформирована также контрольная группа здоровой возрастной нормы (п=40).

Варианты генетического полиморфизма были выбраны, исходя из основных патофизиологических звеньев кардиотоксического действия алкоголя: гиперсимпатикотония, прямая алкоголь-индуцированная вазоконстрикция и нарушение механизма синтеза N0.

Для поддержания механизмов гиперсимпатикотонии и алкоголь-индуцированной вазоконстрикции был целесообразным анализ генетического полиморфизма тех патофизиологических звеньев, которые лежат в основе высокой симпатической активации:

• адренергических рецепторов: pi-адренергического рецептора (ADRB1 S49G, R389G), р2-адренергического рецептора

(ADRB2 С589Т, Q27E), а2А-адренергического рецептора (ADRA2A Msp 1, A261G, С68Т);

• рецепторов дофамина: D2 рецептор дофамина (DRD2 Taq I, Neo I), D4 рецептор дофамина (DRD4 48-bp, 120-Ьр).

Мы также анализировали варианты генетического дефекта N0-синтазы (NOS G298A, G894E), поскольку нарушение механизма синтеза N0 является доказанным патофизиологическим звеном кардиотоксического действия алкоголя.

Кроме того, с учетом низкой эффективности ингибиторов АПФ у пациентов с АБ мы предположили возможный генетический дефект ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Таким образом, был также произведен анализ генетического полиморфизма:

• гена ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ I/D);

• гена ангиотензиногена (AGT М174Т, Т235М);

• гена рецептора 1 типа ангиотензина II (AGTR1 Al 166С).

Варианты полиморфизма, выбранные для анализа, были наиболее

перспективными генами-кандидатами в соответствии с отечественными и зарубежными публикациями на момент начала исследования. Мы анализировали как частоту встречаемости отдельных аллелей, так и вариантов генетического полиморфизма.

Из всех вариантов генетического полиморфизма достоверные (х2 -10.403, р=0.034.) межгрупповые различия были выявлены только для инсерционно-делеционного варианта I/D 287Ьр фрагмента в 16 интроне гена ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ I/D).

В настоящее время считается доказанным, что при наличии D-аллеля имеется более высокий уровень циркулирующего АПФ (от 14 до 50%), а также более высокая активность тканевого фермента, т.е. можно говорить о самом высоком уровне фермента. У носителей VI генотипа уровень фермента самый низкий, при генотипе I/D отмечается промежуточный уровень АПФ, при генотипе D/D - самый высокий

уровень фермента. В настоящее время в литературе встречается все большее количество публикаций, где аллель I называют «протективным», т.е. с АГ ассоциирован аллель D.

Было выявлено, что вариант I/D встречался чаще (76.6%) в группе здоровых лиц по сравнению как с пациентами группы 1 (53.7%), так и с пациентами группы 2 (57.8%). Таким образом, можно сказать, что во всех исследуемых группах превалировал вариант I/D, но в группе здоровых лиц этот вариант генотипа значительно преобладал (76.6%), тогда как среди всех пациентов с АБ встречался примерно в половине наблюдений.

Наиболее «протективный вариант» генотипа (I/I) у здоровых лиц встречался реже (7.8%) по сравнению с пациентами групп 1 (18.4%) и 2 (20.5%).

Однако наиболее неблагоприятный вариант генотипа D/D недостоверно чаще встречался в группах 1, 2 по сравнению с лицами контрольной группы: в 27.9%, 22.7% и 15.6% соответственно. При этом достоверных различий по частоте встречаемости отдельных аллелей выявлено не было.

Исходя из результатов нашего исследования, мы не можем говорить о четкой ассоциации аллеля D с АГ у пациентов с АБ, поскольку не выявили достоверных различий в распределении отдельных аллелей. Более корректным было бы считать, что для пациентов с АБ и кардиальной симптоматикой характерна достоверно более высокая частота встречаемости неблагоприятного варианта генотипа D/D по сравнению с пациентами с АБ без кардиальной симптоматики и здоровыми лицами контрольной группы (рисунок 12).

Рис. 12. Варианты генетического полиморфизма АСЕ И) (п=240).

О аллель (ассоциирован с АГ): Т уровень циркулирующего АЛФ, Т активность тканевого АЛФ

о/о

1/1

1/0

■ Группа 1

□ Группа 2

О Здоровый контроль

Исследование остальных генов-кандидатов не выявило достоверных различий и клинически значимых тенденций частоты встречаемости как отдельных аллелей, так и вариантов генетических полиморфизмов.

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с АБ, прекративших употребление алкоголя, в раннем постабстинентном периоде в 73.1% случаев регистрируются симптомы поражения сердечно-сосудистой системы, требующие корригирующей и патогенетически обоснованной терапии. Наиболее частыми симптомами являются АГ (56.9%) и нарушения сердечного ритма (23.1%). Верифицированная ИБС зарегистрирована у 5% больных, алкогольная дилатационная кардиомнопатия с явлениями СН - лишь у 3.1% больных, нарушения сердечной проводимости - у 1.2% пациентов.

2. АГ чаще (40.8%) регистрируется как единственный симптом сердечнососудистой патологии, реже сочетается с пароксизмальными

желудочковыми (5.8%) и пароксизмальными наджелудочковыми (14.2%) нарушениями сердечного ритма. Течение АГ среди этих пациентов различается: у пациентов с АГ и пароксизмальными желудочковыми нарушениями сердечного ритма к 36 месяцам наблюдения в постоянной гипотензивной терапии нуждается 81.3% пациентов, с АГ и пароксизмальными наджелудочковыми нарушениями сердечного ритма - 18.2%. Наиболее благоприятное течение характерно для АГ без других кардиальных симптомов: к концу наблюдения в терапии нуждается лишь 9.1% пациентов.

3. Пациенты с пароксизмальными желудочковыми нарушениями сердечного ритма часто (81.3%) нуждаются в постоянной антиаритмической терапии в течение 36 месяцев после прекращения употребления алкоголя, пациенты с пароксизмальными наджелудочковыми нарушениями сердечного ритма - лишь в 15.2 % случаев.

4. У пациентов с АБ и ИБС, прекративших употреблять алкоголь и приверженных к лечению, в течение 36 месяцев динамического наблюдения отмечается положительная динамика нагрузочного теста, исчезает необходимость в приеме нитратов. У части пациентов может быть снижена доза [3-адреноблокаторов.

5. Приверженность пациентов с АБ к лечению влияет на количество пациентов с осложненным течением сердечно-сосудистой патологии (геморрагические инсульты, ишемические инсульты, пароксизмы устойчивой желудочковой тахикардии). Среди 183 пациентов, приверженных к лечению, указанные осложнения встречаются недостоверно реже, случаев смерти не регистрируется.

6. Неблагоприятный вариант генетического полиморфизма гена АПФ АСЕ Ш) недостоверно чаще встречается среди пациентов с АБ и сердечно-сосудистой патологией, реже - среди пациентов с АБ без

сердечно-сосудистой патологии и у здоровых лиц. Вариант полиморфизма I/D - достоверно чаще у пациентов с АБ по сравнению со здоровыми лицами (р=0.034). Распространенность других вариантов генетического полиморфизма и аллелей системы ингибиторов АПФ (гены AGT, AGTR1, AGTR2), гена синтазы оксида азота (NOS), а также вариантов полиморфизма дофаминовых рецепторов гена DRD2 (рецептор дофамина типа 2) и гена DRD4 (рецептор дофамина типа 4), адренорецепторов ADRA2A (а2А-адренергический рецептор), ADRB2 ((32-адренорецептор) и ADRB1 (Р1-адренорецептор) среди здоровых лиц и пациентов с АБ достоверно не различается.

7. Эффективность гипотензивных, антиаритмических и антиангинальных препаратов не зависит от варианта генетического полиморфизма системы ингибиторов АПФ, генов синтазы оксида азота, дофаминовых рецепторов и адренорецепторов.

8. Наиболее эффективными гипотензивными препаратами для коррекции АГ у пациентов с АБ являются р-адреноблокаторы, малоэффективными - препараты класса ингибиторы АПФ. При неэффективности монотерапии оптимальный гипотензивный эффект достигается комбинацией « p-адреноблокатор+дигидропиридиновый антагонист кальция».

9. Наиболее эффективными антиаритмическими препаратами для коррекции пароксизмальных суправентрикулярных и желудочковых нарушений сердечного ритма являются Р-адреноблокаторы, а также комбинация «Р-адреноблокатор+амиодарон». При необходимости достижения одновременного гипотензивного и антиаритмического эффекта наиболее эффективной комбинацией является «р-адреноблокатор + дигидропиридиновый антагонист кальция + амиодарон».

10. У пациентов с АБ и ИБС в раннем постабстинентном периоде показано увеличение дозы Р-адреноблокаторов в связи с патогенетически обусловленными явлениями гиперсимпатикотонии (АГ, синусовая тахикардия, нарушения сердечного ритма). К концу 1 года наблюдения у большинства пациентов, прекративших употреблять алкоголь, могут быть отменены нитраты и снижена доза р-адреноблокаторов.

11. Пациенты с АБ нуждаются в длительном (не менее 24-36 месяцев после прекращения употребления алкоголя) динамическом наблюдении у кардиолога. Частота обязательных и дополнительных контрольных визитов различается в зависимости от их приверженности к лечению и тяжести сердечно-сосудистой патологии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем пациентам с АБ показано первичное кардиологическое обследование в раннем (в течение 1 месяца после прекращения употребления алкоголя) постабстинентном периоде для решения вопроса о необходимости постоянного приема кардиотропной терапии.

2. В течение первых 12 месяцев наблюдения всем пациентам с АБ показаны визиты к кардиологу не реже, чем 1 раз в 3 месяца, независимо от наличия симптомов сердечно-сосудистой патологии.

3. При регистрации повышенных значений АД и нарушений сердечного ритма в раннем и позднем постабстинентном периоде целесообразно начинать терапию с использования пролонгированных Р-адреноблокаторов.

4. У пациентов с АБ при регистрации высоких нормальных и пограничных значений АД, у которых во время предшествующего

динамического наблюдения значения АД были оптимальными или нормальными, показаны частые дополнительные визиты для решения вопроса о необходимости постоянной гипотензивной терапии. Показана также повторная консультация нарколога для решения вопроса о необходимости психотропной терапии.

5. Для исключения ишемического генеза болей в области сердца достаточно проведения нагрузочного теста при условии обязательного определения уровня калиемии и коррекции гипокалиемии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Смулевич А.Б., Сыркин А.Л., Фоминых Е.В., Аксельрод A.C., Гайтукаева З.К., Батурин К.А. и др. Психогенно провоцированные ангинозные состояния (к проблеме психосоматических реакций у больных ишемической болезнью сердца). Кардиология. 2004. №8. с. 20-26

2. Аксельрод A.C., Аксельрод Б.А., Сиволап Ю.П., Савченков В.А. Подбор кардиотропной терапии у пациентов с алкогольной болезнью. Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Перспективы российской кардиологии», 2005, с.23.

3. Аксельрод A.C., Аксельрод Б.А., Сиволап Ю.П., Савченков В.А. Особенности гипотензивной терапии у больных алкоголизмом в постабстинентном периоде. Материалы конференции «Достижения и трудности современной кардиологии», 2005, с.4-6.

4. Аксельрод A.C., Иванкова Н.И., Сыркин А.Л., Сиволап Ю.П., Савченков В.А. Состояние сердечно-сосудистой системы и особенности кардиотропной терапии у пациентов с алкогольной болезнью. Материалы Российского национального конгресса кардиологов, 2007, с.64.

5. Аксельрод A.C., Иванкова Н.И., Сыркин А.Л., Сиволап Ю.П., Савченков В.А. Нарушения сердечного ритма, артериальная гипертензия и терапия у пациентов с алкогольной болезнью: особенности диагностики,

течения и терапии. Международный конгресс «Кардиостим-2008», Санкт-Петербург «Перспективы российской кардиологии», 2008, с.58

6. Аксельрод A.C., Иванкова Н.И., Сыркин А.Л., Сиволап Ю.П., Савченков В.А., Янушкевич М.В. Кардиологические аспекты алкогольной зависимости. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2008. №2, том 1. с.4-7.

7. Аксельрод A.C., Иванкова Н.И., Сыркин А.Л., Сиволап Ю.П., Савченков В.А., Янушкевич М.В. Кардиальная терапия у пациентов с алкогольной зависимостью. Кардиология и сепдечио-сосудистая хирургия. 2008. №2. том 4. с.7-9

8. Аксельрод A.C., Иванкова Н.И., А.О. Кибитов, Сыркин А.Л., Сиволап Ю.П., Савченков В.А., Янушкевич М.В. Нарушения сердечного ритма, артериальная гипертензия и генетический полиморфизм адренорецепторов и рецепторов дофамина у пациентов с хроническим алкоголизмом: есть ли взаимосвязь? Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2010. №2. том 3. с.72-75.

9. Сыркин А.Л., Иванов Г.Г., Аксельрод A.C., Буланова H.A., Попов В.В. Прогнозирование эффективности поддерживающей антиаритмической терапии при пароксизмальной форме фибрилляции предсердий. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2010. №4. том 3. с.84-87.

10. Аксельрод A.C., Иванкова Н.И., Генерозов Э.В., Чоговадзе А.Г., Трухина Е.В., Сыркин А.Л., Сиволап Ю.П., Савченков В.А., Янушкевич М.В. Артериальная гипертензия и генетический полиморфизм у пациентов с хроническим алкоголизмом: насколько реальна взаимосвязь? Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2010. №2. том 3. с.72-75.

11. Аксельрод A.C., Иванкова Н.И., Сыркин А.Л., Сиволап Ю.П., Савченков В.А., Янушкевич М.В. О риске внезапной смерти у пациентов с алкогольной болезнью. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия, 2011. №1. том 4. с.72-76.

12. Аксельрод A.C., Иванкова Н.И., Сыркин А.Л., Сиволап Ю.П., Савченков В.А., Янушкевич М.В. Особенности течения артериальной гипертензии у пациентов с алкогольной болезнью. Кардиология н сердечно-сосудистая хирургия. 2011, №2, том 4, с.67-72.

13. Аксельрод A.C., Иванкова Н.И., Сыркин А.Л., Сиволап Ю.П., Савченков В.А., Янушкевич М.В. Гипотензивная терапия у пациентов с алкогольной болезнью: чем лечить и как долго? Кардиология н сердечнососудистая хирургия, 2011, №3, том 4, с.67-72.

14. Аксельрод A.C., Гиляров М.Ю., Генерозов Э.В., Магомадова М.У., Морошкина С.Ю., Погода Т.В., Костин П.А., Сулимов В.А., Сыркин A.JI. Тромбоэмболические осложнения у пациентов с фибрилляцией предсердий: роль генетических факторов. Кардиология н сердечнососудистая хирургия. 2011. №4. том 4. с.77-83.

15. Аксельрод A.C., Гиляров М.Ю., Иванкова Н.И, Сыркин A.JL, Сиволап Ю.П., Савченков В.А., Янушкевич М.В. Алкогольная кардиомиопатия: что реально в клинической практике. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия, 2011, №4. том 5. с.46-49.

16. Аксельрод Б.А., Яворовский А.Г., Аксельрод A.C., Сиволап Ю.П., Савченков В.А. Больные с алкогольной болезнью в практике кардиоанестезиолога. Гемодинамическая рулетка. Материалы 12 выездной сессии MHO АР 25 марта 2011 г. в г. Голицино, с. 17.

17. Аксельрод A.C., Сиволап Ю.П., Сыркин A.JL, Савченков В.А., Янушкевич М.В. Риск внезапной сердечной смерти у пациентов с алкогольной зависимостью: насколько актуальна проблема? Журнал неврологии и психиатрии имсин С.С. Корсакова. 2011, том 111, выи.2, с. 44-48.

Список сокращений, используемых в тексте автореферата

ААС алкогольный абстинентный синдром

АБ алкогольная болезнь

АГ артериальная гииертензия

АЗ алкогольная зависимость

АД артериальное давление

АКМП алкогольная кардиомиопатия

ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота

дкмп дилатационная кардиомиопатия

жн желудочковые нарушения сердечного ритма

иАПФ ингибитор ангиотензин-превращающего фермента

ИБС ишемическая болезнь сердца

НК недостаточность кровообращения

НР нарушения сердечного ритма

ИБС ишемическая болезнь сердца

ПАП постабстинентный период

ПЦР полимеразная цепная реакция

РААС ренин-ангиотензин-альдостероновая система

СВН суправентрикулярные нарушения сердечного ритма

СМАД суточное мониторирование АД

СН сердечная недостаточность

ТП трепетание предсердий

ФП фибрилляция предсердий

ХА хронический алкоголизм

АСЕ ген ангиотензин-превращающего фермента

АБЯА2А а2А-адренершческий рецептор

А01Ш1 р1-адренорецептор

А0ЛВ2 Р2-адренорецептор

ЛОТ

ген ангиотензиногена

АОТШ ген рецептора 1 типа ангиотензина II

01102 02 рецептор дофамина

1)БШ4 04 рецептор дофамина

ШБ

ген синтазы оксида азота

ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Подписано в печать

Тираж 100 экземпляров