Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Поражение сердечно-сосудистой системы при некоторых инфекционных болезнях

На правах рукописи

21 ЯКВ 2С02

РГБ ОД

Филиппов Павел Геннадьевич (К (616-008+616.3 6-002-002.6+616931 >02:616.12-008.1 -005-07-08

ПОРАЖЕНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ :ИСТЕМЫ ПРИ НЕКОТОРЫХ ИНФЕКЦИОННЫХ

БОЛЕЗНЯХ

14.00.10-инфекционные болезни 14.00.06-кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 2001

Работа выполнена в Московском Государственном медико-

Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессо]

Доктор медицинских наук, профессор А.К. Токмалаев Доктор медицинских наук, профессор В.П. Машилов Доктор медицинских наук, профессор М.В. Балуда

Ведущая организация:

Российская медицинская академия последипломного образован! Защита состоится « 25 » января 2002 г. в 10 30 часов на заседай диссертационного совета Д 208.114.01 в Центральном научно-исследовательском институте эпидемиологии Министерства Здравоохранения Российской Федерации по адресу: 111123, Москва, ул. Новогиреевская, д.За. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центрального научно-исследовательского института эпидемиологии Минздрава России Автореферат разослан: «24 » декабря 2001г.

стоматологическом университете Научные консультанты:

Н.Д. Ющук

доктор медицинских наук, профессор Ю.А. Васюк Официальные оппоненты:

Ученый секретарь диссертационного совета Доктор медицинских наук

А.В. Горел

Список сокращений AJIT - аланинаминотрансфераза ACT - аспартатаминотрансфераза ГБД - гидроксибутиратдегидрогеназа ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание. Допплер ЭХОКГ - допплерэхокардиография ИММ - индекс массы миокарда КГ - контрольная группа КДО - конечно-диастолический объем КДР - конечно-диастолический размер КИМ - конъюнктивальный индекс микроциркуляции КФК - креатинфосфокиназа КЧЖК - конечная часть желудочкового комплекса ЛДГ - лактатдегидрогеназа JDK — левый желудочек МК - митральный клапан MMJDK — масса миокарда левого желудочка ОГВ - острый гепатит В

ОГВС - острый вирусный гепатит смешанной этиологии (В+С) ОГС — острый гепатит С

ОПСС - общее периферическое сопротивление сосудов

ПЖ - правый желудочек

СК - саркома Капоши

СИ - сердечный индекс

УИ - ударный индекс

УО - ударный объем.

ФВ - фракция выброса

ХГВ - хронический гепатит В

ХГВС - хронический гепатит В+С

ЦМВИ - цитомегаловирусная инфекция

ЭБВ - ИМ - Эппггейн-Барр вирусный инфекционный мононуклеоз

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭхоКГ - эхокардиография

AV - атрио-вентрикулярная блокада.

Q - объем крови, притекающей к 100 кубическим сантиметрам ткани печени за одну систолу

VA - максимальная скорость позднего диастолического наполнения VE - максимальная скорость раннего диастолического наполнения AS - степень укорочения переднезаднего размера левого желудочка в систолу

Актуальность проблемы

Поражение сердечно-сосудистой системы при инфекционной патологии имеет многофакторный характер. В одних случаях имеется непосредственное действие инфекционного агента на миокард и эндотелий сосудов, как, например, при энтеровирусных заболеваниях (D. Kereiakes, 1984) и болезни Шагаса (W. Apt et al., 1983). При других заболеваниях, таких как дифтерия и ботулизм, основным поражающим агентом является экзотоксин, при менингококцемии и сальмонеллезе - эндотоксин (В.В. Покровский, 1992). К поражению сердца и сосудов при инфекционных заболеваниях может приводить также действие иммунных комплексов и других факторов иммунной системы, например при вторично-очаговой форме иерсиниоза, бруцеллезе (Н.Д. Ющук, 1995); в этом случае инфекционные агенты являются триггерными факторами развития аутоиммунного процесса, приводящего к поражению сердечно-сосудистой системы (И.В. Малов, 1999).

Помимо вышеперечисленных факторов, на деятельность сердца и состояние сосудистого русла могут оказывать повреждающее действие такие метаболиты инфекционного процесса, как цитокины, гистамин, серотонин, брадикинин, эйкосаноиды, простагландины, тромбоксаны, лейкотриены, компоненты системы комплемента, циклические нуклеотиды, лизосомальные ферменты, патологический оксид азота, криоглобулины и др. (Н.Р. Палеев, 1982). Воздействие этих биологически активных веществ приводит к нарушению микроциркуляции, развитию ДВС-синдрома, внутриклеточному ацидозу и активации перекисного окисления липидов, что, в свою очередь, обуславливает в том числе нарушения различных функций миокарда и сосудов (А.П. Зильбер, 1995; В.А. Юркив, 1998).

Развитие некоронарогенных заболеваний сердца большинство исследователей связывают, прежде всего, с хроническими

вирусными инфекциями (Л.В. Сумароков, 1986; B.C. Моисеев, 1986; М.С. Кушаковский, 1998; P. Lowny, 1982 и др.).

Предполагается, что персистирующие инфекционные агенты и, прежде всего вирусы, могут приводить к развитию хронического поражения сердечно-сосудистой системы и формированию определенных нозологических форм, таких как дилатационная кардиомиопатия, миокардиодистрофия, синдром X, легочная гипертензия, антифосфолипидный синдром, криоглобулинемия и т.д. В частности, у больных дилатационной кардиомиопатией при проведении эндомиокардиальной биопсии были выявлены различные вирусы, такие как энтеровирусы Коксаки В, цитомегаловирусы, вирусы простого герпеса, Эпштейна-Барр вирусы, реже другие (В. Girgio, 1998).

Таким образом, поражение сердечно-сосудистой системы возможно в острый и отдаленный периоды инфекционного процесса и может определять тяжесть течения инфекционного процесса, в том числе быть причиной летального исхода, что обуславливает актуальность исследуемой проблемы.

Несмотря на то, что любая инфекционная болезнь имеет свой этиопатогенез и особенности клинического течения, мы постарались выявить общие закономерности поражения сердечно-сосудистой системы и исходы в остром и отдаленных периодах. В качестве моделей для исследования были выбраны 4 инфекционные болезни, которые отвечают следующим требованиям: 1) широкое распространение; 2) 100% подтверждение диагноза лабораторными методами; 3) значимое влияние на сердечно-сосудистую систему.

В качестве модели бактериальных инфекций нами была выбрана дифтерия, которая, по нашему мнению, является «золотым стандартом» для изучения поражения сердечно-сосудистой системы при инфекционной патологии. Учитывая особенную актуальность вирусных миокардитов,

были включены в исследование вирусные инфекции, при которых на различных этапах инфекционного процесса может поражаться ССС: ВИЧ-инфекция (включая основные СПИД-индикаторные болезни, а также инфекционный эндокардит), острые и хронические вирусные гепатиты В и С, инфекционный Эпштейна-Барр вирусный мононуклеоз.

Следует отметить, что до настоящего времени не систематизированы наиболее ранние (клинические, лабораторные, инструментальные) признаки и диагностические критерии поражения сердечно-сосудистой системы при инфекционной патологии, не изучена роль этиопатогенетического лечения в нормализации основных функций миокарда при его поражении. Не установлено влияние определенных вирусных и бактериальных инфекций на состояние сердечно-сосудистой системы, как в дебюте заболевания, так и в отдаленном периоде. Не определены исходы хронического поражения сердечно-сосудистой системы инфекционными агентами. Не показана взаимосвязь наличия и выраженности изменений сердечно-сосудистой системы с уровнем иммунодепрессии.

В этой связи целью настоящего исследования была разработка и систематизация критериев ранней диагностики, тяжести поражения сердечно-сосудистой системы, ближайшего и отдаленного прогноза, на основании комплексной клинико-инструментальной и лабораторной оценки, при широко распространенных инфекционных болезнях.

Достижение поставленной цели предполагало решение следующих

задач:

1. Уточнить характер и тяжесть поражения сердечно-сосудистой системы при распространенных инфекционных болезнях, выявить взаимосвязь этих изменений с другими синдромами болезни и характером течения инфекционного процесса

2. Выявить особенности поражения сердечно-сосудистой системы в различные сроки и/или стадии болезни при изучаемых инфекционных заболеваниях, определить диагностические критерии хронизации этого процесса и уточнить их прогностическое значение, взаимосвязь между собой.

3. Оценить состояние различных функций миокарда (систолическая, диастолическая функции, проводимость, возбудимость, автоматизм) при его поражении инфекционными агентами.

4. Определить наиболее чувствительные признаки и критерии тяжести поражения сердечно-сосудистой системы при изучаемой инфекционной патологии.

5. Оценить состояние микроциркуляции у больных острыми и хроническими вирусными гепатитами.

6. Уточнить характер структурно-морфологических изменений сердца на секции (дифтерия, ВИЧ-инфекция).

7. Выявить особенности поражения сердечно-сосудистой системы при развитии вторичных (СПИД-индикаторных) заболеваний и иммунодефицита.

8. Уточнить влияние иммунодефицита на течение и исходы острого инфекционного эндокардита.

Научная новизна: впервые проведенное нами всестороннее комплексное клинико-инструментальное и лабораторное исследование сердечно-сосудистой системы при различной инфекционной патологии позволило определить основные формы, характер и возможные механизмы поражения сердечно-сосудистой системы в зависимости от возбудителя, особенностей его жизнедеятельности в организме больного, степени дисбаланса иммунной системы, характера и степени поражения других органов и систем.

Выявлено, что поражение миокарда при инфекционной патологии происходит преимущественно в виде обменно-дистрофических нарушений. Определен характер изменений микроциркуляции и портально-печеночного кровотока при острых и хронических вирусных гепатитах, зависимость выраженности этих изменений от этиологии гепатита и выраженности изменений биохимических показателей. Показана возможность развития различных форм поражения ССС при хронических инфекционных заболеваниях.

Выявлена взаимосвязь частоты и степени выраженности поражения сердечно-сосудистой системы с уровнем иммунодепрессии по СБ4+клеткам при ВИЧ-инфекции.

Показана динамика изменения MMJDK при изученных инфекционных болезнях в виде гипертрофии (дифтерия, ВИЧ-инфекция в стадии СПИДа, вирусные гепатиты), отека миокарда (дифтерия) или гипотрофии (ВИЧ в стадии первичных проявлений), возможность развития ремоделирования левого желудочка.

Определены наиболее ранние и прогностически значимые признаки поражения миокарда при изученных инфекционных болезнях.

Разработаны теоретические предпосылки для проведения лечения при выявлении поражения сердечно-сосудистой системы при инфекционной патологии.

Практическая значимость: показана частота и степень выраженности поражения сердечно-сосудистой системы при различных инфекционных заболеваниях.

Определены наиболее чувствительные методы характеризующие поражение сердечно-сосудистой системы при инфекционных заболеваниях, а также критерии, определяющие тяжесть этого поражения.

Показано влияние степени иммунодепрессии на тяжесть течения острого и хронического поражения сердечно-сосудистой системы.

Определены клинико-инструментальные и лабораторные критерии исхода острого поражения миокарда в хроническое.

Продемонстрировано прогностическое значение изменения ММЛЖ с тяжестью течения болезни (дифтерия, ВИЧ-инфекция в стадии СПИДа).

Внедрение: результаты исследования внедрены в практику работы в 1-й и 2-й клинических инфекционных больницах и 33 медсанчасти г. Москвы, а также используются в учебном процессе кафедры инфекционных болезней с курсом эпидемиологии МГМСУ. Материалы диссертации были использованы при написании 4-х учебно-методических пособий для студентов и преподавателей по темам дифтерия (2) и ВИЧ-инфекция (2).

Публикации: по теме диссертации опубликовано 39 работ, в том числе 2 за рубежом.

Апробация работы: материалы диссертации обсуждены на заседании Московского научного общества инфекционистов (1995, 1996, 1997, 1999); на конференциях и всероссийском съезде врачей-инфекционистов (Волгоград, 1996; Саратов, 1996; Москва, 1998), на 3-й Российско-итальянской конференции по инфекционным болезням (С.Петербург, 1998), на V Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1998); на совместном заседании кафедр инфекционных болезней, внутренних болезней №1 и №3 МГМСУ, а также сотрудников КИБ №2 17.10.2001 г.

Объем и структура диссертации: диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики и методов обследования, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 254 работ отечественных и 546 зарубежных авторов. Работа изложена на 484 страницах, документирована 141 таблицей, 21 выпиской из историй болезни, иллюстрирована 9 рисунками.

Материалы и методы исследования

Работа проводилась в 1993-2001 гг.

Для решения поставленных задач оценено состояние сердечнососудистой системы в остром и отдаленном периодах заболевания у 748 больных обследовано 265 пациентов с дифтерией, 149 - с вирусными гепатитами, ВИЧ-инфекцией 224 пациента, 110 - с инфекционным мононуклеозом. При оценке состояния сердечно-сосудистой системы у больных с отдельными нозологическими формами использовалась своя группа контроля. Всего в группы контроля вошло 216 человек.

Диагноз устанавливался на основании комплекса анамнестических, эпидемиологических и клинико-лабораторных данных.

В работе применялись следующие методы инструментальной и лабораторной диагностики: клинический, электрокардиографический, холтеровское мониторирование ЭКГ и велоэргометрия, эхокардиографический, доплерэхокардиографический, биохимический, исследование портально-печеночного кровотока и микроциркуляции, гистологический.

Электрокардиографическое исследование выполняли в 12-ти стандартных отведениях на ЭКГ аппаратах " Cardisuny L 5000 АХ" фирмы " Fucuda ME" (Япония) и «Shiller» (Швейцария). Изменения оценивались по общепринятым критериям.

Суточночное холтеровское мониторирование ЭКГ осуществляли при помощи системы Zimed - 1410 (США, Канада).

При велоэргометрии проводили непрерывный ступенчато-возрастающий нагрузочный тест с постоянной записью ЭКГ в 12 стандартных отведениях на велоэргометре Q - 5000 фирмы Quinton (США).

Эхокардиографическое исследование в реальном масштабе времени проводилось на эхокамерах SSH-140A Toshiba (Япония), MK -600

(производство фирмы ATL США) и «Apogee СХ» фирмы «Interspec» (США) в одно- и двухмерном режимах по общепринятым методикам. Использовались датчики с рабочей частотой 3 мГц, 2.4 и 3.5 Мгц и максимальной глубиной сканирования 21 см.

При допплерэхокардиографическом исследовании регистрировали трансмитральный диастолический поток в импульсном допплеровском режиме из верхушечной четырехкамерной позиции по общепринятой методике.

Больным вирусными гепатитами определялись параметры, характеризующие уровень портальной гипертензии методом допплерэхографии.

Сцинтиграфия печени проводилась на гамма-камере Siemens -orbiter. Использовали технофит, меченный технецием 99М. Исследование проводилось по стандартной методике в положени лежа на спине.

Биомикроскопию конъюнктивы глазного яблока проводили с помощью отечественной щелевой лампы "ЩЛТ"". Состояние микроциркуляции оценивали визуально в момент исследования. Анализ результатов исследования проводился на основании метода В.В. Евдокимова.

Проводили определение уровня активности кардиспецифичных ферментов: аспарагиновой трансаминазы (ACT), общей креатинфосфокиназы (КФК), МВ-фракции креатинфосфокиназы (МВ-КФК), активированной КФК (НАК-КФК), общей лактатдегидрогеназы (ЛДГ), ЛДГ1, гидроксибутиратдегидрогеназы (ГБД). Биохимические исследования проводились д.м.н. проф. Рослым И.М. в лаборатории ЦНИИЭ на базе КИБ №2.

У умерших больных проводили гистологическое исследование сердца. Оценивались размеры сердца, его вес, толщина стенок правого и

левого желудочка и их соотношение. Проводилось морфологическое исследование биопсийных и аутопсийных материалов (световая микроскопия, окраска гематоксилин-эозином). Исследования выполнялись в отделении патоморфологии КИБ N2 (врач O.A. Тишкевич, зав.отделением Ю.Г. Пархоменко).

При оценке состояния сердечно-сосудистой системы у больных с определенными нозологическими формами использовалась своя группа контроля. Всего в группы контроля вошло 216 человек.

При необходимости проводились дополнительные исследования: ультразвуковое исследование органов брюшной полости, биохимические, иммунологические и генетические исследования.

Статистическая обработка материала проводилась методом анализа базы данных на компьютере IBM РС/ХТ-586 с использованием программ "CLIN" и Excel. Достоверность полученных результатов оценивалась по критериям Стьюдента и Фишера. Коэффициент корреляции между статистическими показателями рассчитывался с использованием критериев Стьюдента. Различия между абсолютными величинами оценивались по критерию х-квадрат. Достоверными считали различия при р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

При наблюдении за больными были выявлены признаки, свидетельствующие о поражении сердечно-сосудистой системы. Однако частота и степень выраженности поражения были различными при различных заболеваниях (таб. № 1).

Таблица № 1

Выраженность поражения сердца при различных инфекционных заболеваниях, (%)

Методы свидетельствующие о поражении сердца Нозологии

Дифтерия (острый период) Инфекционный мононук-леоз ОВГ ХВГ ВИЧ в стадии первичных проявл. ВИЧ в стадии вторичных проявл.

Инструменталь ные и/или лабораторные 100 41,8 5,6-26,3 13,3-7,1 10,6-3,3 26,9 - 88,3

Клинические 60 0 0 0 0 От 7,1 до 37,2

Так, при токсической (тяжелой) дифтерии поражение сердечнососудистой системы выявлено у всех больных, при этом клинически значимое поражение у 60% обследованных. При инфекционном мононуклеозе поражение сердечно-сосудистой системы было выявлено менее чем в половине случаев (41,8%), при этом клинически значимого поражения не наблюдалось ни в одном случае.

Характер поражения сердечно-сосудистой системы зависел от нозологии: при дифтерии это, прежде всего, поражение миокарда, ДВС-синдром и изменения центральной гемодинамики; при инфекционном мононуклеозе - клинически не значимое поражение миокарда; при вирусных гепатитах - поражение миокарда, нарушения центральной гемодинамики и портально-печеночного кровотока; при ВИЧ-инфекции -поражение миокарда, перикарда, эндокарда с изменениями центральной гемодинамики, развитие легочной (сосудистой) гипертензии. Нарушения микроциркуляции были выявлены у всех больных вирусными гепатитами.

Аналогичные изменения микроциркуляции наблюдаются при дифтерии, инфекционном мононуклеозе, ВИЧ-инфекции в период манифестных проявлений. Таким образом, при развитии генерализованного инфекционного процесса микроциркуляция страдает во всех случаях.

На примере дифтерии нами показано, что наиболее выраженное поражение сердечно-сосудистой системы наблюдается, как правило, у больных с тяжелым течением основного заболевания и протекает наименее благоприятно при развитии в ранние сроки болезни.

Таким образом, характер и тяжесть поражения сердечнососудистой системы зависят от конкретной нозологии, сроков развития, клинических особенностей и тяжести течения болезни.

При одних инфекционных заболеваниях (дифтерия) поражение сердечно-сосудистой системы в большинстве случаев определяет тяжесть течения болезни и прогноз, но не всегда коррелирует с выраженностью специфических симптомомов, при других (инфекционный мононуклеоз, вирусные гепатиты) оно коррелирует с тяжестью течения болезни, а при ВИЧ-инфекции возможны оба варианта. Нами показано, что более выраженные изменения миокарда при инфекционной патологии наблюдаются при наличии клинически значимого ДВС-синдрома, наличии дыхательной недостаточности, выраженном нарушении микроциркуляции, т.е. при тех состояниях, которые ведут к снижению доставки и (или) нарушению потребления кислорода миокардом и, следовательно, к его функциональной недостаточности. Общеизвестно, что миокард является высокоспециализированной тканью, так экстракция кислорода из крови для миокарда превышает 80%, а компенсаторные метаболические возможности минимальны. Нарушение доставки кислорода неминуемо сказывается на состоянии кардиомиоцитов, их сократительной способности. В тоже время при поражении других органов и систем организма в условиях

инфекционной патологии нагрузка на сердечно-сосудистую систему возрастет. Это нашло свое отражение в формировании гиперкинетического типа кровообращения у этих больных, что также ведет к повышенной нагрузке на миокард и при длительном течении инфекционного процесса может приводить к его поражению. При срыве компенсаторных возможностей миокарда при крайне тяжелом или хроническом (тяжелая дифтерия, терминальная стадия ВИЧ-инфекции) поражении наблюдаются изменения параметров гемодинамики, что ведет к прогрессированию полиорганной недостаточности.

Поражение сердечно-сосудистой системы при инфекционной патологии в значительной мере определяет течение и исход заболевания и в свою очередь прогрессирует по принципу «порочного круга» при тяжелом и длительном течении инфекционного процесса, ухудшая тем самым прогноз.

При инфекционных болезнях поражение сердечно-сосудистой системы всегда является одним из ведущих синдромов, влияющих на течение болезни, а тяжесть этого процесса усугубляется поражением других органов и систем.

В последние годы активно обсуждается вопрос, в какой степени определенные "инфекционные агенты" могут являться этиологическими причинами развития конкретных нозологических форм поражения сердца. При этом высказывается два мнения: 1 - о хроническом влиянии персистирующей инфекции на сердечно-сосудистую систему и, как исход, развитие конкретной нозологической формы; 2 - тригерная роль инфекционных агентов в развитии аутоиммунного процесса с последующим поражением сердечно-сосудистой системы. Нами показано, что развитие острого процесса в виде поражения миокарда, перикарда, ДВС-синдрома, нарушении микроциркуляции при инфекционном

заболевании, как правило, не приводит к развитию хронического поражения. В этих наблюдениях по завершении инфекционного процесса возбудитель не выявлялся в различных средах и тканях организма. Развитие хронического поражения миокарда было отмечено лишь у 1,8% больных инфекционным мононуклеозом и 4,3% - дифтерией и, как правило, было связано с реактивацией вируса Эпштейна-Барр и физическим перенапряжением после длительного постельного режима и крайне редко с развитием аутоиммунного процесса. При хронических вирусных заболеваниях (ХВГ, ВИЧ-инфекция) поражение сердечно-сосудистой системы было обнаружено у всех больных. При этом вирус определялся у них в крови качественными методами. В тех случаях, когда больным проводилось количественное определение вируса, прослеживалась следующая закономерность: чем выше была вирусная нагрузка, тем более выраженные изменения наблюдались при исследовании сердечнососудистой системы.

Развитие хронического поражения сердечно-сосудистой системы или его отсутствие характеризуется изменением отдельных показателей (масса миокарда ЛЖ, фракция выброса ЛЖ, активность «кардиоспецифических» ферментов) отражающих структурные, функциональные и метаболические изменения миокарда в динамике болезни (таб. № 2).

Таблица № 2.

Частота выявления признаков, характеризующих поражение

миокарда в различные периоды болезни (отдельные показатели)

Группу обследованных больных Инструментальные и лабораторные признаки

ММЛЖ, гр КГ ФВ ЛЖ, % кг Повышение активности ACT >2 раза, %

Тяжелая дифтерия (острый период) 214±7,8* 130,4±4,6 43,4±2,1* 62,0±1,7 85,1

Дифтерия (катамнез: через 1 год) 145 ±6,5 132 ±8,2 58,4±1,7* 66,1 ±2,6

Инфекционный мононуклеоз (острый период) 118+4,1 122 +4,3 68,7+1,0 65,2+1,5 91,4

Инфекционный мононуклеоз (катамнез: более 90 д.б.) 124+12,0 122 +4,3 69,0 ±2,2 65,2 ±1,5 11,1

Острый вирусный гепатит В 145,9±2,1 140,3±2,4 58,6+1,2* 65,4+0,9 -

Острый вирусный гепатит С 147,7±2,5 * 140,3±2,4 57,6+1,5* 65,4+0,9 -

Хронический вирусный гепатит В 158,6±2,4 * 140,3±2,4 59,1+1,4* 65,4+0,9

Хронический вирусный гепатит С 161,7 ±2,5 * 140,3±2,4 57,2+1,1* 65,4+0,9

Хронический вирусный гепатит В+С 166,8±3,1 * 140,3±2,4 56,4+1,3* 65,4+0,9

ВИЧ в стадии первичных проявлений (Б-В) 121,5±5,4 (ИММЛЖ 72,9±3,5) 124,5±5,1 (ИММЛЖ 73,2±3,4) 67,3+0,9 63,4+0,9 67,3±4,5*

ВИЧ в стадии СПИДа 140,7±9,8 ИММЛЖ (105±6,2*) 124,5+5,1 (ИММЛЖ 73,2±3,4) 54,1+1,2* 63,4+0,9 112,1± 7,7*

* достоверные различия по сравнению с контролем в данной группе больных (Р<0,05 ).

Таким образом, поражение сердечно-сосудистой системы, как острое, так и хроническое, в абсолютном большинстве случаев развивается в результате воздействия (прямого и/или опосредованного) инфекционного агента (агентов).

При развитии острого манифестного инфекционного заболевания наблюдается острое поражение сердечной мышцы без признаков последующей хронизации процесса, а также изменения регуляции сосудистого русла и нарушения микроциркуляции.

При развитии хронического манифестного инфекционного заболевания наблюдается хроническое поражение миокарда, а также длительные изменения регуляции сосудистого русла и нарушения микроциркуляции.

Поражение миокарда при инфекционных болезнях принято называть миокардитом. По нашему мнению, это в большинстве случаев неверно. Так, по нашим данным, воспалительные изменения миокарда у больных дифтерией и ВИЧ-инфекцией, с доказанным его поражением при жизни, были выявлены менее чем в 50% случаев (таб. № 3). Наиболее часто регистрировались дистофические, склеротические и циркуляторные диффузные процессы. Воспалительные изменения носили преимущественно очаговый характер. В тоже время наличие одновременно воспалительных и дистрофических изменений миокарда на секции не означает, что нарушение его функций в период болезни были связаны, прежде всего, с воспалением. Так, при развитии «миокардита» ни в одном случае мы не получили положительного эффекта от назначения НПВС.

Таблица № 3.

Морфометрические показатели сердца у больных дифтерией и СПИДом, %

Параметры СПИД п =27 Дифтерия п = 18

Вес сердца > 360 гр. у мужчин и > 300 гр. у женщин. 88,9 (24) 33,3 (6)

Толщина стенки ЛЖ > 1,4 см. 81,5 (22) 33,3 (6)

Толщина стенки ПЖ > 0,6 см. 96,3 (26) 33,3 (6)

Патология перикарда. 51,9(14) 0

Дистрофические изменения миокарда (диффузные изменения) 51,9(14) 66,7 (12)

Склеротические изменения миокарда 22,2 (6) 33,3 (6)

Патология клапанного аппарата в (утолщение створок). 18,5 (5) 0

Патология эндокарда (кровоизлияния, некрозы, фибринозных наложения и эрозий на поверхности) 18,5 (5) 27,8 (5)

Воспалительные изменения в миокарде (очаговые изменения) 14,8 (4) 44,4 (8)

Поражение сердца саркомой Капоши 7,4 (2) -

Таким образом, при гистологическом исследовании сердец умерших от дифтерии и СПИДа установлено:

1. Преобладание дистрофически-склеротических процессов над воспалительными.

2. Диффузный характер поражения с равным вовлечением в процесс левого и правого желудочков.

3. Преимущественное поражение сократительного миокарда над проводящей системой сердца.

4. Выраженные морфометрические изменения сердца (увеличение веса и развитие гипертрофии) при длительном поражении миокарда (более 1-го месяца).

5. Частое вовлечение в патологический процесс, наряду с миокардом и , эндокардом перикарда, а у больных с туберкулезом преимущественное поражение перикарда.

6. Связь выраженного поражения сердца, его макро- и микроструктуры, с признаками ДВС-синдрома, выявленными на секции.

7. Имеются различия в частоте патологии в пределах проводящей системы: наиболее часто поражается левая ножка пучка Гиса, а наиболее редко - синусовый узел.

На примере дифтерии нами уточнены критерии исхода поражения миокарда в кардиосклероз:

1) очаговый миокардиосклероз - очаговые изменения ЭКГ, небольшое увеличение конечно-диастолического и конечно-систолического объемов ЛЖ, в ряде случаев сочетающиеся со снижением фракции выброса крови и гипокинезией 1 - 3-х сегментов миокарда, а также отсутствие нарушений диастолической функции ЛЖ;

2) диффузный миокардиосклероз - сочетание увеличенного объема левого желудочка, повышения массы миокарда, снижения фракции выброса крови и уменьшения соотношения УЕ/УА, а также наличие гипокинезии 3 -5 сегментов и очаговых изменений ЭКГ.

Показано, что в абсолютном большинстве случаев развивается очаговый кардиосклероз, который не приводит к функциональной несостоятельности миокарда. Развитие диффузного кардиосклероза отмечается реже. При диффузном кардиосклерозе (развивающемся вследствие выраженных нарушений метаболизма, ведущих к дистрофии)

часто регистрируется функциональная недостаточность, которая выявляется различными методами диагностики и в ряде случаев имеет явные клинические проявления.

При тяжелом поражении миокарда на фоне инфекционной патологии развивалась сердечная недостаточность, преимущественно по большому кругу кровообращения. Так, ни у одного больного с дифтерией и ВИЧ-инфекцией не отмечался отек легких как следствие острой левожелудочковой недостаточности, что, по-видимому, связано с диффузным характером поражения миокарда и меньшими компенсаторными возможностями правого желудочка сердца по сравнению с левым.

Нами показано, что, по данным инструментального и гистологического исследования, структуры проводящей системы сердца поражаются реже, чем рабочий миокард, что нашло свое отражение в более частых изменениях ММ ЛЖ, сегмента БТ, активности "кардиоспецифических" энзимов по сравнению с нарушениями проводимости.

Таким образом, в большинстве случаев поражение миокарда при инфекционных болезнях обусловлено не воспалительными, а обменными, дистрофическими и циркуляторными нарушениями, т.е. данный процесс не является миокардитом. При метаболическом поражении миокарда наблюдаются преимущественно диффузные изменения, а воспалительный процесс в сердечной мышце является вторичным и, как правило, очаговым.

Сердечная недостаточность при инфекционной патологии протекает преимущественно по большому кругу кровообращения.

При инфекционных болезнях наблюдается преимущественное поражение сократительного миокарда, и в меньшей степени проводящей системы сердца.

В нашем исследовании показано, что клинические симптомы, свидетельствующие о поражении сердца, и особенно миокарда, в большинстве своем являются неспецифическими и выявляются редко. В связи с этим для оценки наличия, степени выраженности поражения сердечно-сосудистой системы и определения прогноза необходимо использовать комплекс клинических и лабораторно-инструментальных методов исследования. Нами установлено, что наиболее чувствительными методами, позволяющими выявить факт поражения миокарда, являются определение активности «кардиоспецифических» ферментов, и далее по убывающей, результаты доплерэхокардиографии, эхокардиографии и электрокардиографии. Клинический метод по своей чувствительности уступает всем перечисленным.

Повышение уровня активность ферментов, характеризующих поражение миокарда, выявлено при всех изучаемых заболеваниях, но с разной частотой. Наиболее выраженные биохимические изменения отмечались у больных ВИЧ-инфекцией в стадии 2А, ЗБ, ЗВ-4 и больных дифтерией. Повышение активности ACT, ГБД и, в меньшей степени, ЛДГ, свидетельствовало о наличии факта поражения сердечной мышцы, но не о тяжести этого поражения. Повышение активности ACT при одновременном понижении активности КФК свидетельствовало о выраженном метаболическом поражении сердца, ведущем, как правило, к нарушению его функциональной активности. На наш взгляд, выявление своеобразных «ножниц», а именно - повышение активности ЛДГ, ГБД и, прежде всего ACT, на фоне нормализации активности КФК, говорит о развитии метаболической декомпенсации при выраженном поражении миокарда. При этом повышение активности ACT и ГБД характеризует гибель кардиомиоцитов. Снижение активности КФК свидетельствует об очень низком метаболическом резерве клеток, и в том числе кардиомиоцитов. У больных тяжелой дифтерией и СПИДом в ряде наблюдений возникал

«метаболический провал», когда клетка не могла синтезировать достаточного количества АТФ для поддержания своих обменных процессов, что в итоге приводило к ее функциональной недостаточности и последующей гибели. Так, при сопоставлении активности ACT и КФК нами было выявлено, что высокие значения ACT редко сопутствуют значительному повышению КФК, и наоборот.

Для выявления степени выраженности метаболического поражения миокарда нами предложено рассчитывать дополнительный коэффициент: отношение уровня активности КФК к ACT (исключая пациентов с более высокими показателями активности AJIT по отношению к ACT). Снижение этого показателя ниже 0,4 может свидетельствовать о выраженных обменных нарушениях в сердечной мышце.

При анализе ЭКГ при изучаемой инфекционной патологии наиболее часто выявлялись изменения КЧЖК в виде депрессии или элевации сегмента ST и снижения амплитуды зубца Т. Нарушения проводимости в виде различных AV блокад, блокады левой ножки пучка Гиса и нарушения возбудимости в виде желудочковой тахикардии или желудочковой экстрасистолии высоких градаций, свидетельствовали о тяжести поражения миокарда. Эти изменен™ наиболее часто регистрировались при тяжелой дифтерии и ВИЧ-инфекции в стадии СПИДа. Отмечено, что наличие блокад правой ножки пучка Гиса, элевация сегмента ST, развитие политопной предсердной экстрасистолии обычно сопутствуют поражению перикарда и/или развитию легочной гипертензии.

При проведении эхокардиографии нами были выявлены изменения структуры всех оболочек сердца, при этом чаще регистрировалась патология миокарда в виде изменения его массы. Последние особенно ярко проявлялось при дифтерии и ВИЧ-инфекции. Так, при тяжелой дифтерии увеличение ММЛЖ происходило за счет отека миокарда с последующим, в ряде наблюдений, развитием истинной гипертрофии миокарда.

Особенностью ВИЧ-инфекции явилось развитие гипотрофии миокарда в течение болезни с последующим быстрым развитием истиной гипертрофии в стадию СПИДа, при этом изменения ММ ЛЖ и толщины стенок миокарда левого желудочка были однонаправленными.

Наряду с морфометрическими показателями изменялись параметры внутрисердечной гемодинамики. Практически у всех больных формировался гиперкинетический тип гемодинамики (прежде всего, за счет тахикардии), что нашло отражение в увеличении СИ. Снижение глобальной и локальной сократительной способности миокарда, а также развитие его диссенергии всегда характеризовало выраженное поражение миокарда и регистрировалось преимущественно при тяжелом течении дифтерии и у больных СПИДом.

Помимо поражения миокарда, в стадии вторичных проявлений ВИЧ-инфекции у больных с тяжелым туберкулезом и манифестной формой ЦМВИ при проведении эхокардиографии часто регистрировались признаки дистрофических изменений хордального аппарата аортального клапана, а также признаки легочной гипертензии и эксудативного перикардита.

Таким образом, при проведении ЭхоКГ можно выявить поражение различных структур сердца с развитием в ряде случаев его функциональной недостаточности. В большинстве случаев этот метод позволяет выявить изменения со стороны сердца раньше, чем при проведении ЭКГ. Наиболее важными критериями, свидетельствующими о тяжелом поражении миокарда, являются снижение показателей сократимости (ФВ и %AS) и

повышение индекса асинергии.

На модели ВИЧ-инфекции было выявлено, что развитие диастолической дисфункции левого желудочка с нарушением его релаксации (характеризовавшейся уменьшением максимальной скорости быстрого диастолического наполнения, увеличением скорости позднего диастолического наполнения, изменением соотношения VE/VA более 1,

увеличением времени изоволюметрического расслабления более 90 мсек и удлинением времени замедления раннего диастолического наполнения более 220 мсек), регистрировалось в значительно более ранние сроки, чем развитие систолической дисфункции.

В результате проведенных исследований нами выявлено, что ранними признаками поражения миокарда являются: стойкое повышение активности 2-х и более «кардиоспецифических» энзимов (кроме ЛДГ); изменение конечной части желудочкового комплекса как минимум в 4-х грудных и в 2-х стандартных отведениях; диастолическая дисфункция левого желудочка по первому типу; увеличение индекса массы миокарда ЛЖ более 90 грамм; снижение ОПСС менее 1000 дин см с.

На модели ВИЧ-инфекции можно проследить чувствительность отдельных клинико-инструментальных и лабораторных показателей, полученных различными методами, в динамике болезни (таб. № 4).

Таблица № 4

Чувствительность отдельных показателей, характеризующих поражение сердечно-сосудистой системы, на примере ВИЧ-инфекцни

Стадия ВИЧ-инфекции 2 А 2 Б-В 3 А 3 Б 3 В-4

Показатель

Кардиалгии, признаки СН +

АСТТ + + + + +

КФКТ + + + + —

СИТ + + + + +

УИ

чсст + + + + +

опсса — + + + +

Развитие диаст. дисфункции — +

Депрессия сегмента БТ и/или отр. зубец Т — — — — +

иммлжт — — — — +

ФВ| — — — —

При подозрении на поражение эндокарда и перикарда всем больным необходимо проведение эхокардиографии, которая является методом выбора.

Для врача, столкнувшегося с проблемой поражения сердца при инфекционных болезнях, крайне важно определить не только факт такого поражения, но и степень тяжести процесса.

Нами установлено, что тяжелые изменения сердечно-сосудистой системы в при инфекционной патологии наблюдаются, как правило, при остром или хроническом полиорганном поражении. Характеризуются клиническими признаками сердечной недостаточности преимущественно по большому кругу кровообращения, а также выраженными нарушениями микроциркуляции, особенно при клинически значимом ДВС-синдроме.

Определены следующие инструментально-лабораторные критерии клинически значимого поражения миокарда на модели дифтерии и ВИЧ-инфекции: сотношение показателей активности КФК к ACT менее 0,40; депрессия сегмента ST более 2 мм. от изолинии в 3-х и более отведениях; впервые выявленные любые нарушения проводимости; желудочковая экстрасистолия высоких градаций; дилатация правого желудочка более 34 мм.; гипертрофия свободной стенки правого желудочка более 6 мм.; увеличение индекса массы миокарда левого желудочка более 110 гр/м.; снижение фракции выброса левого желудочка ниже 50%.

Критериями тяжелого поражения миокарда являются: любые клинические проявления сердечной недостаточности, преимущественно по правожелудочковому типу; впервые выявленные нарушения проводимости в виде A-V диссоциации с идиовентрикулярным ритмом, A-V блокадой 2-ой степени типа Мобитц И; желудочковая тахикардия; снижение фракции выброса левого желудочка ниже 40%; наличие очаговой диссенергии

миокарда более чем в 3 сегментах. Всем этим больным должна проводиться комплексная интенсивная терапия в условиях реанимационного отделения.

По мере прогрессирования инфекционного процесса у больных чаще выявляется поражение сердечно-сосудистой системы, в том числе и клинически значимое. В таблице № 5 представлены эти данные на примере ВИЧ-инфекции.

Таблица № 5.

Частота выявления доклинических и клинически значимых признаков

поражения миокарда в различные периоды ВИЧ-инфекцни, %.

Тяжесть поражения миокарда Стадии ВИЧ-инфекции

2А п-6 2Б-В п - 47 ЗА п - 26 ЗБ п - 28 ЗВ п - 94

Инструментально-лабораторные признаки 33,3 (2) 10,6 (5)*# 26,9 (7)* 39,3 (11)* 88,3 (83)

Клинические признаки 0 0* 0* 7,1 (2)* 37,2 (35)

* достоверные отличия Р<0,05 по критерию % -квадрат показателей группы ЗВ с другими группами.

# достоверные отличия Р<0,05 по критерию % -квадрат показателей группы ЗБ с другими группами.

Впервые проведенное комплексное исследование сердечнососудистой системы в динамике при хронических вирусных заболеваниях (ВИЧ-инфекции, ХВГ, в ряде случаев - инфекционного мононуклеоза) позволило определить основные критерии хронического поражения миокарда и эндотелия сосудов. Это, прежде всего, на фоне незавершенного инфекционного процесса, прогрессирующее повышение ММ ЛЖ, постоянно повышенная активность «кардиоспецифических» ферментов в

сыворотке крови, развитие гиперкинетического типа гемодинамики, снижение ОПСС и нарушение микроциркуляции.

На моделях острых и хронических вирусных гепатитов нами были изучены нарушения сосудистого русла. Выявлены взаимосвязанные и взаимообусловленные нарушения центральной гемодинамики, портально-печеночного кровотока и микрогемоциркуляции.

При анализе микрогемоциркуляции у больных ОГВ и ХГВ были выявлены ее выраженные изменения (52,7 и 60,9%). У больных ОГС, ХГС и ХГВС были наиболее представлены резко выраженные изменения (65,0; 53,3 и 76,5% лиц соответственно). Замедление скорости кровотока у больных ОГВ чаще наблюдалось в мелких и крупных венулах, ОГС -мелких венулах и капиллярах. Для лиц с хроническими гепатитами было характерно замедление кровотока во всех микрососудах, особенно выраженное при ХГВС (70,6% больных). Таким образом, большая величина общего конъюнктивального индекса (КИМ) при острых гепатитах наблюдалась у лиц с ОГС, при хронических гепатитах - ХГВС.

Высокий коэффициент корреляции был выявлен и между КИМ и диаметром и скоростью кровотока в воротной и селезеночной венах, что указывает на значимость портальной гипертензии в развитии нарушений микроциркуляции.

У больных острыми вирусными гепатитами при исследовании портально-печеночного кровотока отмечалось снижение интенсивности печеночного кровотока, увеличение его лабильности на фоне дыхания. При этом величины объема крови, притекающий к 100 см печеночной ткани (Уср), удельного печеночного кровотока (С?ср) и относительной амплитуды дыхательных колебаний объемного печеночного кровотока (с!%) при ОГС достоверно отличались не только от показателей контрольной группы, но и от группы ОГВ, что свидетельствует о большей выраженности нарушений

портально-печеночного кровотока у этих больных. У больных хроническим гепатитом снижение интенсивности печеночного кровотока, увеличение его лабильности на фоне дыхания было примерно одинаково выражено при ХГВ и ХГС, у лиц с ХГВС величины Уср, С}ср и й% достоверно отличались не только от контрольной группы, но и от этих значений при ХГВ и ХГС.

При допплерэхокардиографическом исследовании у всех больных вирусными гепатитами регистрировалось снижение минутной и объемной скорости кровотока в воротной вене, однако, более выраженное у больных хроническими гепатитами, что свидетельствовало о более выраженной портальной гипертензии у этих больных.

Также нами, на примере ВИЧ-инфекции в стадии СПИДа, впервые доказана возможность исхода хронического поражения миокарда в миокадиодистрофию и кардиомегалию, когда помимо вышеперечисленных признаков у больных развиваются дилатация полостей со снижением глобальной систолической функции ЛЖ при отсутствии гистологических признаков воспаления миокарда на секции. При этом развитие кардиомегалии у части больных было связано не с прямым действием вируса иммунодефицита, а, прежде всего, с возникновением вторичных (СПИД-индикаторных заболеваний) поскольку в стадии острой ретровирусной инфекции ИММЛЖ не возрастал (в этой стадии также как при СПИДе наблюдается очень высокая вирусная нагрузка ВИЧ).

Выявлено, что степень поражения сердечно-сосудистой системы в стадии СПИДа во многом зависит от того, какая «ведущая» оппортунистическая болезнь развивается у конкретного больного (таб. № 6).

Таблица № 6.

Клинически значимые поражения миокарда при вторичных (СПИД-индикаторных) заболеваниях, %

СПИД-индикаторные заболевания

ЦМВИ п=21 Туберкулез п=20 СК п=8 Кандидозн инф-я п=8 Энцефал п=7

Клинически значимое поражение миокарда 90,5 (19) 40 (8) 25(2) 12,5(1) 14,3 (1.

Как видно из представленных таблиц (6, 7, 8, 9) наиболее выраженные изменения были зарегистрированы у больных с манифестной формой ЦМВИ и активным туберкулезом.

Таблица № 7.

Клинико-электрокардиографические признаки поражения миокарда у _больных СПИДом при развитии вторичных заболеваний_

СПИД-индикаторные заболевания

параметры ЦМВИ п=21 Туберкулез п=20 СК п=8 Кандидозн. инф-я п=8 Энцеф п-

Кардиалгия 6 2 0 0 0

Длительная одышка 19 9 0* 0* 1*

Элевация сегмента БТ 0 8* 1 0 0

Уплощённый или отрицательный зубец Т 21 14 2 3 4

* - достоверность различий по критерию % -квадрат (Р<0,05 ) с больными ЦМВИ

Таблица № 8.

Изменения морфометрических показателей сердца и параметров гемодинамики у больных ВИЧ-инфекцией при развитии _ вторичных (СПИД-индикаторных) заболеваний_

Пара- СПИД-индикаторные заболевания

метры ЦМВИ Туберку- СК Кандидоз Энцефа- КГ

п=21 лез п=20 п=8 -н. инф-я п=8 лит п=7 п =50

КДР ПЖ, 3,4+0,1* 3,4±0,1* 2,6±0,2& 2,6±0,1& 2,6±0,2& 2,4±0,1

см. # # #

ММ ЛЖ, 186,7±7,8 142,4±6,8 130,1±8,8 106,3+4,1 98,4±5,4 124,5±5,1

гр * & & &# &#л

ИММ 130,0±5,2 106,2±5,4 98,0+4,9* 76,1±7,7 63,5+4,2 73,2±3,4

ЛЖ, гр * * & &# &#

ЧСС, 114,4±4,2 92,3±2,4* 89,2±3,2* 91,2±2,8* 86,2±4,4* 67,5±2,6

мин * & & & &

СИ, 6,1±0,1* 3,4±0,1& 4,7±0,1* 5,8±0,1*# 4,4±0,1* 3,4±0,1

л/мин*м &#@ &#@ .

ФВ% 48,1± 52,2± 65,7± 63,2± 67,1 + 63,4±0,9

1,4* 2,1* 1,8&# 2,1&# 1,8&# .

ОПСС, 637±28* 1145±34 857±31* 763+39* 1090±43 1282±46

дин«см*с & & &#

*- достоверные различия с КГ &- достоверные различия с группой больных ЦМВИ # достоверные различия с группой больных туберкулезом А достоверные различия с группой больных саркомой Капоши @ достоверные различия с группой больных кандидозной инфекцией

При развитии ЦМВИ наблюдался синдром поражения сердечнососудистой системы, который наряду с другими синдромами (поражение органов зрения, ЖКТ, ЦНС) определяет тяжесть течения болезни и неблагоприятный прогноз. Наиболее типичными клиническими и лабораторно-инструментальными проявлениями этого синдрома являются признаки сердечной недостаточности по большому

кругу, развитие генерализованного васкулита, гипертрофии миокарда JDK и снижение его сократительной способности, изменение КЧЖК и повышение активности ACT и ГБД, при одновременном снижении КФК. Наряду с гипертрофией миокарда и нарушением его функций у этих больных регистрировалась дилатация полостей сердца, т. е. возникала кардиомегалия.

Таблица № 9.

Уровень активности «кардиоспецифических» ферментов больных ВИЧ-инфекцией при развитии вторичных (СПИД-индикаторных)

заболеваний

Параметры СПИД-индикаторные заболевания

ЦМВИ п=21 Туберкулез п=20 СК п=8 Кандидозн. инф-я п=8 Энцефали т п=7 К п =

КФК МЕ/Л 18,0±1,2 18,2±2,2 36,8±6,1* &# 29,1±4,2* &# 48,2±5,1* &Щ 19,0 н

ACT МЕ/Л 128± 3,4* 134± 12,4* 88,1± 6,5*&# 91,4± 4,7*&# 114,2± 8,7*л@ 30,0 м

*- достоверные различия с КГ &- достоверные различия с группой больных ЦМВИ # достоверные различия с группой больных туберкулезом л достоверные различия с группой больных саркомой Капоши @ достоверные различия с группой больных кандидозной инфекцией

У больных с тяжелыми формами туберкулеза (инфильтративный, диссеминированный, генерализованный) помимо изменений, характерных для ЦМВИ, характерно развитие легочного сердца и перикардита, обычно экссудативного.

У больных кандидозной инфекцией, СК и токсоплазмозным энцефалитом признаки поражения сердечно-сосудистой системы

выявлялись довольно часто, но они были выражены незначительно и, как правило, не влияли на тяжесть течения болезни и прогноз.

Выраженность поражения сердечно-сосудистой системы коррелировала не только с клиническим прогрессированием ВИЧ-инфекции, но, прежде всего, со снижением абсолютного числа С04+-лимфоцитов в сыворотке крови, которое свидетельствует об углублении иммунодефицита.

Индивидуальный анализ наличия и степени выраженности поражения сердечно-сосудистой системы у больных ВИЧ-инфекцией выявил обратную зависимость этого поражения от абсолютного количества С04-клеток в крови, т.е. чем больше было снижено абсолютное количество С04-клеток, тем чаще регистрировались изменения сердечно-сосудистой системы и они были в большинстве случаев клинически значимые (таб. № 10, 11, 12, 13).

Таблица № 10.

Выраженность поражения миокарда и абсолютное количество в крови С04+ лимфоцитов, %

Абсолютное значение СО+ лимфоциты в 1 мл. крови Группы Поражение миокарда Клинически значимое поражение миокарда

>500 I (п = 24) 12,5 (3)* # 0*

200- 500 II (п = 84) 15,5 (13)* # 0*

200 - 50 III (п = 52) 98,1 (51) 1,9(1)*

<50 1У(п = 41) 100 (41) 87,8 (36)

* достоверные отличия Р<0,05 по критерию % -квадрат с четвертой группой.

# достоверные отличия Р<0,05 по критерию % -квадрат с третьей группой.

Таблица №11.

Выраженность поражения эндокарда и абсолютное количество

в крови СБ4+ лимфоцитов, %

Абсолютное значение СО+ лимфоциты в 1 мл. крови Группы Поражение АК Поражение МЬ

>500 I (п = 24) 0*# 0*

200 - 500 II (п = 84) 11,9 (10)* # 0*#

200 - 50 III (п = 52) 55,8 (29) 17,3 (9)*

<50 1У(п = 41) 39(16) 61 (25)

* достоверные отличия Р<0,05 по критерию х, -квадрат с четвертой группой.

# достоверные отличия Р<0,05 по критерию % -квадрат с третьей группой.

Таблица № 12.

Выраженность поражения перикарда и количество в крови СЭ4+ лимфоцитов, %

Абсолютное значение СО+ лимфоциты в 1 мл. крови Группы Экссудатов ный перикардит Рестриктивньп перикардит

>500 I (п = 24) 4,2 (1)* 0

200 - 500 II (п = 84) 9,5 (8)* 1,2(1)*

200 - 50 III (п = 52) 15,4 (8) 5,8 (3)

<50 1У(п = 41) 39 (16) 9,8 (4)

* достоверные отличия Р<0,05 по критерию % -квадрат с четвертой группой.

Таблица № 13.

Выраженность легочной гипертензи и количество в крови С04+-лимфоцитов

Абсолютное значение СЭ+ лимфоциты в 1 мл. крови Группы Легочная гипертензия %

>500 I (п = 24) 0*#

200 - 500 II (п = 84) 2,4 (2)*#

200 - 50 III (п = 52) 32,7 (17)*

<50 1У(п = 41) 87,8 (36)

* достоверные отличия Р<0,05 по критерию % -квадрат с четвертой группой.

# достоверные отличия Р<0,05 по критерию -/ -квадрат с третьей группой.

При снижении СП4-лимфоцитов менее 200 клеток в 1 мл поражение сердечно-сосудистой системы было выявлено в 98,1% наблюдений. От уровня иммуносупрессии зависит не только сам факт поражения, но и его выраженность. Так, клинически значимое поражение миокарда при содержании СБ4-лимфоцитов более 200 клеток в 1 мл не выявлялось ни разу, при снижении этого показателя до 50 клеток - в 1,9%, а при крайне выраженной иммуносупрессии (менее 50 клеток в 1 мл. сыворотки крови) в 87,8% случаев.

Таким образом, степень выраженности поражения иммунной системы, не только обуславливает развитие конкретного вторичного (СПИД-индикаторного) заболевания, но и является фактором, влияющим на частоту и тяжесть поражения сердечно-сосудистой системы при СПИДе.

В тоже время при высоком содержании С04-лимфоцитов в 1 мл. сыворотки крови острое поражение сердечно-сосудистой системы, в виде

развития инфекционного эндокардита на фоне ВИЧ-инфекции, течет более тяжело, по сравнению с больными, у которых наблюдается низкое содержание этих клеток. Так, ни у одного больного абсолютное количество С04+клеток, которого было меньше 400 в 1мл сыворотки крови, мы не наблюдали тяжелого течения инфекционного эндокардита.

У больных с ВИЧ-инфекцией и в контрольной группе, иммунная система которых находилась в стадии компенсации, тяжесть течения острого инфекционного эндокардита определялась, прежде всего, интоксикационным синдромом, наличием септических метастазов и полиорганной недостаточностью. А у больных с ВИЧ-инфекцией, иммунная система которых находилась в стадии неустойчивой компенсации или декомпенсации тяжесть течения инфекционного эндокардита определялась развитием умеренной сердечной недостаточности преимущественно по большому кругу и рецидивирующим поражением легких (рецидивирующая тромбоэмболия ветвей легочной артерии, ателектазы, пневмония и вентилиционно-перфузионные нарушения).

Однако развитие острого инфекционного эндокардита в свою очередь ускоряет и утяжеляет течение самой ВИЧ-инфекции (таб. № 14).

Таблица № 14. Абсолютное содержание С04+-лимфоцитов у больных ВИЧ-инфекцией в динамике.

Абсолютное содержание СБ4+ лимфоцитов

1 исследование (до развития эндокардита) 2 исследование в динамике (че;

2-6 месяцев) после развития

эндокардита

п=26 п=14

0,6+0,1 0,3+0,2

Примечание: в среднем абсолютное содержание С04- лимфоцитов при ВИЧ-инфекции снижается примерно на 50 клеток в год.

Как видно из таблицы, при развитии инфекционного эндокардита уже в ближайшие полгода происходит очень быстрое снижение абсолютного содержания СЭ4+ лимфоцитов, т.е. наблюдается прогрессирование ВИЧ-инфекции.

Таким образом, развитие инфекционного эндокардита у ВИЧ-инфицированного больного всегда является крайне неблагоприятным, т.к. в стадии первичных проявлений и, соответственно, с высоким содержанием в крови С04-клеток наблюдается его тяжелое течение, а в стадии вторичных проявлений, и низким содержанием С04-клеток, прогрессируют признаки сердечной недостаточности и течение самой ВИЧ-инфекции, что приводит к быстрому развитию СПИДа.

Итак, хроническое поражение миокарда в ряде случаев может привести к развитию кардиомегалии. Быстрота развития и тяжесть течения поражения

сердечно-сосудистой системы коррелирует с состоянием клеточного звена иммунной системы. Выраженность поражения сердечно-сосудистой системы во многом зависит от развития конкретного вторичного (СПИД-индикаторного) заболевания.

В задачи исследования не входило изучение эффективности лечения поражений сердечно-сосудистой системы инфекционных больных. В этой связи больным не применялись принципы рандомизации. Но, тем не менее, при развитии клинически значимого поражения сердечнососудистой системы, все больные получали симптоматическую терапию, эффекты которой учитывались в нашей работе. Анализ

полученных результатов позволил нам сформулировать некоторые лечебные рекомендации, по терапии тяжелых поражений миокарда.

1. Большое значение имеет проведение специфического лечения. Так, при ранней сывороточной терапии (до 3-го дня болезни), у больных токсической дифтерией, как правило, не наблюдалось тяжелого поражения сердечно-сосудистой системы. У ряда больных (не вошедших в исследование) с ХВГВ и ХВГС и пациентов с манифестной формой ЦМВИ после назначения противовирусной терапии улучшались показатели, характеризующие морфо-функциональных состояние миокарда.

2. Важна своевременная и эффективная коррекция экстракардиальных факторов, таких как ДВС-синдром, пневмония, анемия, РДСВ, электролитные нарушения.

3. Улучшает прогноз назначение терапии, направленной на поддержание метаболических изменений в пораженном миокарде, а именно, назначение цитопротекторов, витаминов группы В, анаболических препаратов.

4. Показано назначение лекарственных препаратов направленных на снижение пред - и постнагрузки: мочегонных средств, ингибиторов АПФ, антагонистов ангиотензиновых рецепторов, в ряде случаев 13-блокаторов.

Крайне осторожно нужно подходить к назначению сердечных гликозидов и нестероидных противовоспалительных средств.

В заключение на основании собственных данных предлагаем свое схематическое видение проблемы поражения сердечно-сосудистой системы при инфекционной патологии.

Наличие и в большей степени выраженность поражения сердечнососудистой системы у инфекционного больного зависит от 3-х факторов.

1. Свойства инфекционного агента.

2. Генетическая предрасположенность.

3. Состояние иммунной системы (прежде всего клеточного звена) в момент поражения.

Хотя перечень патогенетических механизмов приводящих к нарушениям сердечно-сосудистой системы у инфекционных больных довольно обширен, из них можно выделить 6 основных.

1. Непосредственное острое или длительное (хроническое) поражение инфекционными агентами клеток-мишений сердечнососудистой системы.

2. Опосредованное поражение клеток-мишений вследствие продукции специфическими клетками или гуморальной иммунной системой биологически активных факторов в ответ на воздействующий агент или вызванный неоантигенами.

3. Опосредованное поражение вследствие нарушения доставки необходимых субстратов к клеткам сердечно-сосудистой системы.

4. Поражение миокарда вследствие увеличения пред - и постнагрузки при инфекционном процессе.

5. Поражение миокарда вследствие длительного увеличения сердечного выброса.

6. Поражение, обусловленное влиянием лекарственных препаратов.

Как показано в нашем исследовании, поражение сосудистой системы при развитии манифестного инфекционного заболевания происходит во всех случаях, но с разной степенью выраженностью и длительностью процесса. Сердце же, и в частности, миокард поражается не всегда, и могут наблюдаться различные формы этого поражения и его исходы. Тяжесть поражения сердечно-сосудистой системы, как правило, коррелирует с тяжестью течения инфекционной болезни.

Таким образом, поражение сердечно-сосудистой системы при разных инфекционных болезнях может наблюдаться в различных формах и

иметь различное течение и исходы. Состояние сердечно-сосудистой системы при инфекционных болезнях является одним из критериев отражающих состояние гомеостаза организма, и взаимообразно определяет все его функции. Кроме того, можно говорить о роли инфекционных агентов, как ко-факторов, которые запускают и/или поддерживают патологический процесс при большинстве болезней человека, в том числе и болезней сердечно-сосудистой системы.

Выводы

1. Характер и тяжесть поражения сердечно-сосудистой системы при инфекционных болезнях зависят от конкретной нозологии, периода заболевания, сроков развития, клинических особенностей и тяжести течения болезни. Поражение сердечно-сосудистой системы всегда является одним из синдромов полиорганной патологии, которые взаимосвязаны между собой и оказывают взаимовлияющие воздействие на течение патологического процесса.

2. При инфекционных болезнях в большинстве случаев поражение миокарда обусловлено не воспалительными, а нарушенными обменными, дистрофическими и циркуляторными процессами, т.е. данный процесс не является миокардитом. При метаболическом поражении миокарда наблюдаются его диффузные изменения. Воспалительный процесс в сердечной мышце встречается значительно реже, является вторичным, и, как правило, очаговым. Особенностью структурно-морфологических изменений миокарда при инфекционных болезнях является увеличение его массы за счет отека с последующим развитием гипертрофии, формированием ремоделирования левого желудочка с последующим присоединением при тяжелом течении инфекционного процесса сердечной недостаточности.

3. Характерной особенностью структурно-функциональных изменений сердца при ВИЧ-инфекции является гипотрофия миокарда с последующим развитием гипертрофии в стадии СПИДа.

4. При инфекционной патологии наблюдается преимущественное поражение сократительного миокарда, и в меньшей степени - проводящей системы сердца. Исходом хронического вирусного поражения миокарда может быть развитие миокардиодистрофии и/или кардиомегалии.

5. Наиболее чувствительными критериями, позволяющими выявить факт поражения миокарда, являются повышение активности «кардиоспецифических» ферментов и развитие диастолической дисфункции. Реже выявляются изменения морфометрических показателей миокарда, возбудимости, автоматизма и изменения конечной части желудочкового комплекса на ЭКГ. Нарушения систолической функции, проводимости и клинические проявления сердечно-сосудистой недостаточности регистрируются при тяжелом течении инфекционного процесса.

6. Тяжелые изменения сердечно-сосудистой системы при инфекционных' болезнях наблюдаются, как правило, при остром или хроническом полиорганном поражении и характеризуются сердечной недостаточностью преимущественно по большому кругу кровообращения, выраженной систолической дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка < 40%), наличием зон диссенергии миокарда, нарушениями атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости, электрической нестабильностью миокарда, разнонаправленными изменениеми активности аспарагиновой транаминазы и креатининфосфокиназы и выраженными нарушениями микроциркуляции.

7. Основными критериями, характеризующими развитие хронического поражения миокарда, на фоне незавершенности (хронизации) инфекционного процесса, является прогрессирующие повышение массы

миокарда левого желудочка, постоянное повышение активности «каррдиоспецифических» ферментов, формирование

гиперкинетического типа гемодинамики и нарушения микроциркуляции.

8. Быстрота развития и тяжесть поражения сердечно-сосудистой системы коррелирует с состоянием клеточного звена иммунной системы пс С04+клеткам. При острой инфекционной болезни более тяжелое поражение сердечно-сосудистой системы наблюдается у лиц, иммунная система которых компенсирована, а при хроническом инфекционном заболевании более быстрое и злокачественное течение регистрируется у больных с развившимся иммунодефицитом по С04+клеткам. При сочетании ВИЧ-инфекции и септического эндокардита наблюдается быстрое прогрессирование иммунодефицита по СБ4+клеткам и быстрое развитие в дальнейшем хронической сердечной недостаточности.

9. В стадии СПИДа поражение миокарда более выражено у больных манифестной формой цитомегаловирусной инфекции и туберкулезом, поражение перикарда - при туберкулезе и саркоме Капоши, легочная гипертензия - у пациентов с пневмоцистной пневмонией, цитомегаловирусной инфекцией и туберкулезом. Выявление признаков поражения миокарда, перикарда и легочной гипертензии является дополнительным критерием в оценке тяжести течения ВИЧ-инфекции в стадии вторичных проявлений.

10. На основании характера изменений параметров, характеризующих портально-печеночный кровоток и выраженность нарушений микроциркуляции, можно более объективно оценить тяжесть течения и прогнозировать исход у больных вирусными гепатитами.

Практические рекомендации

1. Для выявления поражения сердечно-сосудистой системы при инфекционных болезнях необходимо использовать комплекс инструментальных и лабораторных методов диагностики, таких как, электрокардиография, эхокардиография, доплерэхокардиография, определение активности «кардиоспецифических» ферментов в сыворотке крови и исследование микроциркуляции.

2. При выявлении поражения сердечно-сосудистой системы лечение должно быть комплексным с применением по показаниям специфической метаболической, заместительной и корригирующей терапии.

3. При развитии выраженного поражения сердечно-сосудистой системы, при инфекционных болезнях таких признаков, как клинически явная сердечная недостаточность, снижение фракции выброса левого желудочка < 40%, акинезия миокарда, нарушения атриовентрикулярной проводимости, экстрасистолия высоких градаций, снижение отношения показателей активности аспарагиновой транаминазы к креатининфосфокиназе < 0,4; больным должна проводиться комплексная и интенсивная терапия в условиях реанимационного отделения.

4. Больным острыми и хроническими вирусными гепатитами необходимо определение в динамике параметров портально-печеночного кровотока, что позволит объективно оценить тяжесть течения патологического процесса, контролировать его динамику.

5. В стадии первичных проявлений ВИЧ-инфекции при возникновении немотивированной лихорадки, пневмонии, выявлении шумов в сердце всем больным показано проведение в динамике

эхокардиографии для исключения инфекционного эндокардита и превентивное назначение антибиотиков широкого спектра.

6. При снижении абсолютного количества С04-лимфоцитов в крови менее 200 клеток в 1 мл, больным ВИЧ-инфекцией показано проведение эхокардиографии для исключения мио- и перикардита.

7. При выявлении у больных СПИДом признаков плеврита и/или выраженного поражения миокарда (резкое увеличение индекса массы миокарда левого желудочка и значительное снижение фракции выброса левого желудочка)

необходимо провести дополнительное обследование на туберкулез и цитомегаловирусную инфекцию, соответственно.

8. Оценка наличия и степени выраженности гипертрофии левого желудочка и легочной гипертензии является дополнительным фактором, позволяющим оценить тяжесть течения и прогноза при ВИЧ-инфекции.

9. Больным хроническими инфекционными заболеваниями необходима консультация кардиолога для своевременной коррекции возможных изменений со стороны сердечно-сосудистой системы.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Венгеров. Ю.Я. Филиппов П.Г., Клинико-функциональные изменения миокарда при токсической дифтерии.// Всеросийская научн.-практ. конф. инфекционистов. Саратов 1996,- С.24.

2. Воробьев A.C., Филиппов П.Г., Рослый И.М. Плазмаферез в лечении токсических форм дифтерии // Сборник научных трудов областной научно-практической конференции «Инфекционные заболевания и новые технологии в медицине». М. 1998. -ч. I. - С. 34-36.

3. ВИЧ-инфекция: Методические указания. /Ющук Н.Д., Островский H.H., Мартынов Ю.В., Филиппов П.Г. и др. - М., 2000. - 72с.

4. Дифтерия: Методические указания./ Ющук Н.Д., Островский H.H., Мартынов Ю.В., Филиппов П.Г. и др.- М., 1999. - 44с.

5. Информационно-методические материалы по диагностике и профилактике ВИЧ- инфекции (СПИД). Ющук Н.Д., Островский H.H., Мартынов Ю.В., Филиппов П.Г. и др. // М., 2000. - 72с.

6. Кускова Т.К., Филиппов П.Г., Попова Т.И. Изменения сердечнососудистой системы у больных инфекционным мононуклеозом // Сборник научных трудов областной научно-практической конференции «Инфекционные заболевания и новые технологии в медицине». - М., 1998. -ч. I. - С. 49-50.

7. Кравченко A.B., Филиппов П.Г., Груздев Б.М. Висцеральный лейшманиоз у ВИЧ-инфицированного больного//Терапевтический архив.-1999.-№ 1.-С.17-21.

8. Клиническая и инструментальная диагностика поражения сердца у больных токсической дифтерией. / Ющук Н.Д., Филиппов П.Г., Филиппов М.Г., Рослый И.М. и др. // Терапевтический архив,- 1999.- № 4,-С. 28-35.

9. Клинико-патогенетические аспекты тяжелой дифтерии. / Ющук Н.Д., Филиппов П.Г., Филиппов М.Г., Венгеров Ю.Я. и др./ Сборник научных трудов к 70-летию со дня рождения академика В.И. Покровского. М., 1999,- С. 145-162.

10. Клиника, диагностика, лечение и профилактика дифтерии у взрослых: Методические указания./ Ющук Н.Д., Астафьева Н.В., Венгеров Ю.Я., Островский H.H., Филиппов П.Г.и др.. - М., 1999. - 44с.

11. Особенности использования BJIOK в комплексном лечении ранних миокардитов при дифтерии у взрослых. /Сундуков A.B., Филиппов П.Г., Воробьев A.C., Вдовина Е.Т.// Тезисы международной

конференции Новые направления лазерной медицины.. Москва 1996. С. -250-252

12. Клинические и структурные параллели проводящей системы сердца и миокарда у больных дифтерией. / Н.Д. Ющук, Ю.Г. Пархоменко, A.B. Чукбар, П.Г Филиппов, и др. // Архив патология.-2001.-№ 1,-С. 55 - 59.

13. Состояние центральной, печеночной и периферической гемодинамики у больных острыми вирусными гепатитами/ Ющук Н.Д., Филиппов П.Г., Воробьев A.C., Максимов C.JI. и др.//У1 Российско-итальянская конференция «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика»,- 2000.- С. 305.

14. Состояние сердечно-сосудистой системы при инфекционном мононуклеозе у взрослых /Кускова Т.К., Рослый И.М., Филиппов П.Г. и др..//Журнал инфекционной патологии. - 1999. - Т.6. №1. - С. 13- 14.

15. Сопоставление морфологических и клинических данных о состоянии проводящей системы сердца и миокарда у больных дифтерией. / Н.Д. Ющук, Ю.Г. Пархоменко, A.B. Чукбар, П.Г Филиппов и др. // Российские морфологические ведомости,- 2000. - № 3-4, - С. 191-196.

16. Течение и исходы инфекционного эндокардита у ВИЧ-инфицированных больных. / Ющук Н.Д., Филиппов П.Г., Филиппов М.Г., Нагибина М.В. // Журнал медицинской эпидемиологии и инфектологии - 2001. - № 4.-С. 82-88.

17. Филиппов П.Г., Поражение миокарда при дифтерии. // Всеросийская научн.-практ. конф. инфекционистов. Волгоград 1995 .- С.31.

18. Филиппов П.Г., Поражение миокарда при токсической дифтерии. // Научн.-практ. конф. врачей ЦКБ. г. Москвы 1995 .- С.2.

19. Филиппов П.Г., Клинико-функциональные изменения миокарда при дифтерии. //Научн.-практ. конф. молодых ученых ММСИ. Москва. 1996,- С.З.

20. Филиппов П.Г., Воробьев A.C., Влияние плазмафереза на поражение миокарда при токсической дифтерии. // Тезисы конференции молодых ученых ММСИ. 1996. -С.5.

21. Филиппов П.Г., Рослый И.М. Изменения уровня активности кардиоспецифических ферментов в сыворотке крови у больных с токсическими формами дифтерии. // Российский журнал инфекционной патологии,- 1997.-№ 4,- С. 31-34.

22. Филиппов П.Г., Изменения электрической активности миокарда у больных с токсическими формами дифтерии. // Сборник научных трудов областной научно-практической конференции «Инфекционные заболевания и новые технологии в медицине». - М., 1998. -ч. I. - С. 3638.

23. Филиппов П.Г. Клинико-функциональные изменения миокарда при токсических формах дифтерии: Автореф. дисс. ...канд. мед. наук.-М., 1996.

24. Филиппов П.Г., Шахгильдян В.И., Ющук. Н.Д. Поражение сердечнососудистой системы ВИЧ-инфицированных больных с манифестной цитомегаловирусной инфекцией // Терапевтический архив. - 2001.-№ П.- С. 15-23.

25. Филиппов П.Г., Груздев Б.М., Легочная гипертензия (легочное сердце) у больных СПИДом.// Тезисы докладов Второго российско-итальянского симпозиума «Инфекции и сердце». Санкт-Петербург 2001.-С. 86.

26. Филиппов П.Г., Груздев Б.М., Гультяев М.М. Легочная гипертензия (легочное сердце) у больных ВИЧ-инфекцией.// VI Российско-итальянская конференция «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика», Санкт-Петербург,- 2000.- С.269.

27. Ющук Н.Д. Филиппов П.Г., Механизмы поражения миокарда npt дифтерии. // Южно-Российский Медицинский журнал,- 1997.- № 3.- С 19-30.

28. Ющук Н.Д., Филиппов П.Г., Сундуков A.B. К вопросу поражения миокарда при дифтерии. // Российский журнал инфекционной патологии,- 1997.-№ 2,- С. 28-38.

29. Ющук Н.Д., Филиппов П.Г, Маев И.В. Изменения электрической активности миокарда у больных дифтерией // Терапевтический архив,-1997,-№4,-С. 16-20.

30. Ющук Н.Д., Филиппов П.Г. Поражение миокарда у больных дифтерией. // Терапевтический архив.- 1997.- № 11.- С. 10-13.

31. Ющук Н.Д., Филиппов П.Г., Рослый И.М. Клинико-инструментальная характеристика поражения сердца при некоторых инфекционных заболеваниях. // V Российский съезд врачей инфекционистов.-Москва,- 1998.-С. 373-374.

32. Ющук Н.Д., Маев И.В., Филиппов П.Г. Центральная гемодинамика и портально-печеночный кровоток у больных острыми и хроническими вирусными гепатитами // Терапевтический архив.- 2000,- № 11. - С. 1418.

33. Ющук Н.Д., Филиппов П.Г., Денисенко A.B. Изменения ЭКГ в покое и при нагрузочных пробах в отдаленном периоде дифтерийного поражения сердца у взрослых. // Клиническая медицина 2001.-№ 4.-С. 27-31.

34. Ющук Н.Д., Филиппов П.Г. Влияние персистирующей вирусной инфекции на формирование различных нозологических форм поражения сердца.// Тезисы докладов VIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, 2001.-С. 54.

35. Ющук Н.Д., Филиппов П.Г., Маев И.В. Состояние центральной, печеночной и периферической гемодинамики у больных хроническими вирусными гепатитами. //Тезисы докладов Второго российско-итальянского симпозиума «Инфекции и сердце», 2001.-С. 85.

36. Ющук Н.Д., Филиппов П.Г., Шахгильдян В.И. Влияние персистирующей вирусной инфекции на формирование различных нозологических форм поражения сердечно-сосудистой системы.//VI Российско-итальянская конференция «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика»,.- 2000,- С. 304.

37. Ющук Н.Д., Филиппов П.Г., Влияние персистирующей вирусной инфекции на формирование различных нозологических форм поражения сердечно-сосудистой системы. // Тезисы докладов Второго российско-итальянского симпозиума «Инфекции и сердце», Санкт-Петербург. 2001,- -С. 87.

38. I.V. Maev, N.D. Yuschuk, P.G. Filippov. The damage of myocardium in difteria. // 8-th International Congresses Infectious Diseases Boston, USA, Adst. book 1998 №51 0.11

39. Rare clinical manifestations of CMV-infection in HIV-infected patients / V.I. Shakhgildian, A.V. Kravtchenco, O.A. Tishkevich, P.G. Filippov // 8th European conference on clinical aspects and treatment of HIV-infection // Book of abstracts.- 2001.- С. 175.