Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Клинико-генетические подходы в определении вариантов течения, прогноза и стратификации риска внезапной сердечной смерти у больных гипертрофической кардиомиопатией

На правах рукописи

КАПЛУНОВА ВЕРА ЮРЬЕВНА

КЛИНИКО - ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ В ОПРЕДЕЛЕНИИ ВАРИАНТОВ ТЕЧЕНИЯ, ПРОГНОЗА И СТРАТИФИКАЦИИ РИСКА ВНЕЗАПНОЙ СЕРДЕЧНОЙ СМЕРТИ У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТРОФИЧЕСКОЙ КАРДИОМИОПАТИЕЙ

14.01.05 - КАРДИОЛОГИЯ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 о ОЕВ 2071

Москва -2011

4853841

Работа выполнена в ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им И.М.Сеченова.

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор,

член - корр. РАН, академик РАМН Беленков Юрий Никитич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН

доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН

Моисеев Валентин Сергеевич

Мартынов Анатолий Иванович

доктор медицинских наук, профессор Гендлин Геннадий Ефимович

Ведущая организация: Московский областной научно - исследовательский клинический институт им. М.Ф.Владимирского.

диссертационного совета Д 208.040.05 Первый МГМУ имени И.М.Сеченова по адресу: 119991, г.Москва, ул.Трубецкая, д.8, стр. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в Фундаментальной библиотеке Первого МГМУ имени И.М. Сеченова по адресу: 117998 Москва, Нахимовский проспект д.49.

Автореферат разослан 2011г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Волчкова Елена Васильевна

Защита состоится

«

/4/ УС/^/М^, 2011г.

на заседании

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы:

Ранняя сердечно-сосудистая смертность является основной проблемой в современной медицине, приводя к снижению численности лиц молодого, трудоспособного возраста. В структуре ранней сердечно-сосудистой смертности гипертрофическая кардиомиопатия является одной из наиболее частых причин. Особенностью клинической манифестации заболевания является то, что развитие ВСС может быть первым и единственным симптомом заболевания, при этом до 36% случаев ВСС, обусловлено скрыто протекающей ПСМП. Ежегодная смертность больных, страдающих ГКМП в результате ВСС составляет 3 - 6 % для детей и подростков и 2 - 4 % для взрослых (McKenna WJ et al. Prognosis in hypertrophic cardiomyopathy: role of age, clinical, eletrocardiographic and hemodynamic features. Am J Cardiol. 1981; 47: 532-8). Распространенность заболевания по данным различных авторов колеблется в широких пределах от 2-20:10 ООО до 1:500. (American Collegle of Cardiology European Society of Hypertrophic Cardiomiopathy// European Heart Journal (2003) 24. 1965-1991, Marón BJ et al., Prevalence of hypertrophic cardiomyopathy in a general population of young adults. Echocardiographic analysis of 4111 subjects in the CARDIA study. Circulation 1995;92:785-789). По мнению большинства авторов, неоспоримыми факторами высокого риска ВСС при ГКМП являются молодой возраст (< 14 лет); наличие у больных обмороков и тяжелых желудочковых нарушений ритма (спонтанная устойчивая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков), эпизодов неустойчивой желудочковой тахикардии по результатам суточного ЭКГ-мониторирования; неадекватность прироста артериального давления в ходе нагрузочного теста; выраженная (более 3 см) гипертрофия миокарда ЛЖ, а также указание на ГКМП и/или внезапную смерть в семейном анамнезе. Кроме того, по мнению некоторых исследователей, вероятность ВСС повышается при наличии у больного фибрилляции предсердий (пароксизмальной, постоянной тахисистолической формы мерцательной

аритмии), выраженной ишемии миокарда и обструкции выходного тракта ЛЖ. Большое значение отводится обнаружению у больных с семейным характером заболевания мутаций, ассоциированных с тяжелым прогнозом. Установление высокого риска ВСС определяет необходимость особой, более активной врачебной тактики в отношении этой категории пациентов (дифференцированный подход к лекарственной терапии, использование пейсмекеров, дефибрилляторов-кардиовертеров, проведение хирургических вмешательств). Таким образом, учитывая значительную распространенность ГКМП, высокий риск ВСС необходима разработка диагностических и прогностических алгоритмов по своевременному выявлению этих пациентов и проведению профилактических мероприятий. ГКМП является генетически обусловленной болезнью саркомера. Мутация генов, ответственных за развитие болезни, наследуются аутосомно-доминантно с неполной пенентрантностью с высокой степенью генетической гетерогенности, как межлокусной, так и внутрилокусной. К настоящему времени выявлено 8 генов (MYH7, MYBPC3, TNNT2, TNNI3, ТРМ1, АСТС, MYL2 и MYL3) с более чем 400 подтвержденными мутациями, полностью удовлетворяющих критериям (клиническим и гистологическим) ПСМП (база данных Harvard -http://genetics.med.harvard.edu/~seidman/cg3/index.htmi). Мутации находят даже при отсутствии семейного анамнеза, в так называемых «спорадических» случаях (Richard P., Charron P.,Cmer L., et al.2003). Внутрилокусная гетерогенность при ГКМП очень высока, современная база данных содержит более 1250 мутаций. Доказана возможность влияния генов-модификаторов, на формирование различных вариантов фенотипа заболевания (Havndrup О, Bundgaard H, Andersen PS, et al. The Val606 Met mutation in the cardiac beta-myosin heavy chain gene in patients with familial hypertrophic cardiomyopathy is associated with a high risk of sudden death at young age. Am J Cardiol. 2001;87:1315-1317). Среди генов-модификаторов ГКМП обсуждаются гены, участвующие в механизмах гипертрофии миокарда и ремоделирования левого желудочка, т.е. гены РААС и САС, системы эндотелина и

металлопротеаз. Отсутствие информации об особенностях набора мутаций и характеристиках генов-модификаторах при различных вариантах течения ГКМП в Российской популяции не позволяет оптимизировать ведение и диагностику этой патологии в нашей стране и определяет необходимость изучения данной проблемы. Цель исследования:

Определение клиника - генетических характеристик вариантов течения,

прогноза и стратификация риска внезапной сердечной смерти при

гипертрофической кардиомиопатии по результатам длительного

наблюдения.

Задачи исследования:

¡.Провести клинико-инструментальные сопоставления при различных вариантах течения ГКМП, стратификации риска ВСС и прогнозе по результатам длительного наблюдения;

2.0ценить влияние полиморфизмов генов-модификаторов: ренин-альдостерон-анпиотензиновой, системы эндотелина, свертывающей системы крови и металлопротеиназ на формирование клинической картины, вариантов течения, риска ВСС и прогноза при ГКМП;

3.Выявить диагностически значимые для ГКМП комбинации генотипов полиморфизмов изучаемых генов- модификаторов;

4.Изучить вклад систем РААС, системы эндотелина, свертывающей системы и металлопротеиназ в формирование ХСН;

5. Проанализировать характер мутаций в гене тяжелой цепи бета -миозина МУН7 3-23 экзон при различных вариантах течения ГКМП;

6. Изучить характер сопутствующей патологии у больных ГКМП с проведением клинико-генетических сопоставлений;

7. Оценить результаты, включая отдаленные, хирургического лечения ГКМП (миэктомии правым доступом) и направления медикаментозной

коррекции заболевания в группе оперированных больных по результатам

длительного наблюдения.

Научная новизна работы определяется:

-Динамическим наблюдением сравнительно большой выборки больных -186 человек, наблюдаемых от 3 до 25 лет, с подтвержденным клинико-инструментальным алгоритмом обследования и, в случае операции, морфологическими данными диагнозом ГКМП и их родственников - 200 человек;

-Использованием не только комплекса инструментальных исследований, но и современных высокотехнологичных молекулярно-генетических методов исследования для изучения характера мутаций в гене МУН7 у наблюдаемых больных ГКМП, характерных для Российской популяции;

-Изучением характера генотипов полиморфизмов генов - модификаторов РААС, системы эндотелина, свертывающей системы крови и металлопротеаз, влияющих на вариант клинического течения, риск ВСС и прогноз при ГКМП, что позволит определить набор полиморфизмов, сопоставимых с фенотипом ГКМП;

-Созданием базы данных, включающей наиболее полную информацию о наблюдаемых больных ГКМП и их родственниках: результаты физикальных, лабораторных и инструментальных методов исследования, характеристики семейного и профессионального анамнеза, структуры сопутствующей патологии, вариантов медикаментозной терапии и интервенционных методов лечения при длительном наблюдении;

-Созданием коллекции крови больных с подтвержденным диагнозом ГКМП для осуществления дальнейшего поиска новых мутаций генов сократительного аппарата кардиомиоцита и изучения характеристик генотипов полиморфизмов генов - модификаторов. Практическая значимость:

1. Полученные результаты длительного наблюдения от 3 до 25 лет за больными с ГКМП позволили:

- составить клинико-инструментальную характеристику вариантов течения ГКМП;

- провести стратификацию риска ВСС и оценить прогноз при различных вариантах течения ГКМП;

- оценить спектр сопутствующей патологии у наблюдаемых больных;

2. Характеристика структуры и частоты выявления мутаций в гене МУН7 у наблюдаемых больных, набора полиморфизмов генов модификаторов РААС, системы эндотелина, свертывающей системы крови и металлопротеиназ характерных для Российской популяции при ГКМП и сопоставление полученных результатов с клинико - инструментальными данными позволили:

-оценить генетические маркеры факторов риска ВСС и критериев прогноза ГКМП;

-выявить генетические маркеры формирования различных вариантов течения ГКМП;

3. Анализ характера сопутствующей патологии при ГКМП позволил предусмотреть возможности изменчивости клинической картины, внести коррективы в возможности медикаментозной терапии и правильной подготовки к интервенционным методам лечения.

4. Результаты клинического и молекулярно - генетического обследования родственников больных с семейными и спорадическими формами заболевания позволили сделать попытку выявить критерии формирования и диагностики «семейных» и «спорадических» форм ГКМП.

На защиту выносятся следующие положения диссертации:

1. Клинико-инструментальные характеристики вариантов течения ГКМП, у больных с семейными и спорадическими формами заболевания с оценкой риска ВСС и прогноза ГКМП;

2. Влияние полиморфизмов генов-модификаторов: ренин-альдостерон-

ангиотензиновой, системы эндотелина, свертывающей системы и меташюпротеаз крови на формирование клинической картины, вариантов течения, риска ВСС и прогноза при ГКМП;

3 Характер выявленных мутаций в гене тяжелой цепи бэта - миозина MYH7 с 3 по 23 экзон с сопоставлением фенотипа и генотипа в наблюдаемой группе больных по вариантам течения ГКМП;

4.Возможность сочетания ГКМП с ИБС, СДСТ и АГ с характеристикой уровней АД при различных вариантах течения болезни;

б.Необходимость длительного наблюдения и медикаментозной терапии оперированных больных, несмотря на успешно проведенные операции правым доступом по методу Бокерия JI.A., Синев А.Ф., Борисов К.В.

Внедрение в практику: Таким образом, работа направлена на решение важной научной проблемы по стратификации риска ВСС и оценки прогноза ГКМП, что имеет важное социальное и народно-хозяйственное значение. Основные материалы неоднократно доложены и обсуждены на заседаниях кафедры госпитальной терапии № 1 лечебного факультета ММА им. И.М.Сеченова и клиники Госпитальной терапии им. A.A. Остроумова, что позволило внедрить результаты исследования в работу отделения кардиологии, поликлинической службы клиники Госпитальной терапии им. A.A. Остроумова и использовать их при обучении студентов. Совместное наблюдение группы оперированных больных ГКМП с отделением хирургического лечения кардиомиопатий НЦ ССХ имени А.Н.Бакулева позволило использовать полученные результаты в работе кардиохирургического отделения и амбулаторно поликлинической службы.

Диссертационная работа является разделом комплексной темы ГОУ ВПО Первого МГМУ имени И.М.Сеченова "Разработка современных технологий подготовки специалистов с высшим медицинским и фармацевтическим образованием на основе достижений медико-биологических исследований" Номер госрегистрации 01.2.00б_06352.

Апробация работы проходила на кафедре госпитальной терапии № 1, лечебного факультета ГОУ ВПО Первого МГМУ имени И.М.Сеченова 27 мая 2010г. Материалы работы были доложены на 15 съездах, кошрессах и конференциях, в 3 случаях за рубежом: дважды на Европейском конгрессе 2010 года, на конгрессе «Сердечная недостаточность 2010». Автор является членом Международной рабочей группы по лечению кардиомиопатий, созданной при НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева, где неоднократно были доложены и обсуждались результаты исследования.

Публикации: По материалам диссертации опубликовано 44 печатные работа, среди которых 10 работ в центральных журналах, получен патент РФ на изобретение. Издана монография «Гипертрофическая кардиомиопатия» 320С.- 2010г.

Объем н структура диссертации. Представленная работа согласно основным требованиям оформлена в печатном варианте на 397 страницах, включает 117 рисунков и 61таблицу. Работа состоит из следующих разделов: введение обзор литературы, материалы и методы, результаты исследования, обсуждение результатов, выводы и практические рекомендации, список литературы, содержащий 621 источник.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика исследованных больных Исследования выполнены на клинической базе кафедры госпитальной терапии №1, лечебного факультета ГОУ ВПО Первого МГМУ имени И.М.Сеченова. Наблюдаемая группа больных ГКМП составила 186 человек; из них мужчины составили - 88 человек, а женщины - 98человек. Средний возраст больных в исследуемой группе ГКМП - 47,10+ 1,0 л., при этом средний возраст мужчин - 45,8+1,5л, женщин - 48,4+1,Зл. Длительность наблюдения объединенной группы больных 7,66+0,36 лет, разброс времени наблюдений от 3 до 26 лет.

На основе анализа естественного течения ГКМП, согласно последней

классификации, были выделены следующие варианты течения: 1.

стабильный; 2. фибрилляции предсердий; 3. прогрессирующего течения; 4.

конечная стадия; 5. ВСС. Среди наблюдаемых в 55,4% случаев (103 человека)

- прогрессирующий вариант течения ГКМП, в 35,5% (66 человек) - стабильный

вариант, в 5,9% (11человек) - вариант фибрилляция предсердий(ФП), в 2,7% (5

человек) внезапная смерть, в 0,5% (1 человек) - вариант конечная стадия.

Структура наблюдаемых больных представлена в таблице №1.

Таблица 1. Структура больных ГКМП по полу, возрасту и вариантам

течения

Мужчины Женщины Сравнение средних Общая группа

Вари ант п М±т п М±т ( Р п М±т

1 39 45.4±1.9 27 45.0±3.0 0.10 .92 66 45.2±1.7

2 7 60.3±5.7 4 61.5±6.0 -0.14 .89 11 60.7±4.0

3 41 44.6±2.3 62 49.1 ±1.5 -1.76 103 47.3±1.3

4 0 1 59.0 1 59.0

5 1 10.0 4 43.3±7.5 -1.98 .14 5 36.6±8.8

Всего 88 45.8±1.5 98 48.4±1.3 -1.27 .20 186 47.1±1.0

Сравнение среднего возраста для мужчин и женщин по отдельным вариантам течения показало отсутствие значимых различий, так же, как и для объединенной группы (без учета варианта течения). Малое количество наблюдений для 4 варианта течения - конечная стадия (1 случай) заставляет в дальнейшем исключить этот вариант из статистического анализа, ограничившись в случае необходимости отдельным его описанием. В наблюдаемой группе преобладали больные уровнем ГВТЛЖ в покое до 40 мм рт ст. Выявлено 2 пациента с латентной обструкцией. Следует отметать, что в 15 наблюдениях в исследуемой группе больных при отсутствии цифровых значений ГВТЛЖ наличие и степень обструкции определялась ПСД М.К., временем митрально - септального контакта с МЖП. Структура больных по уровню градиента ВТЛЖ представлена на рисунке 1.

ГВ'ТЛЖ = 186*20"ехроп(х, 0.027)

ГВ'ТЛЖ

Рисунок 1. Характеристика уровней ГВТЛЖ в покое у наблюдаемой группы

больных

По степени гипертрофии разделение больных по группам происходило, как по толщине стенки ЛЖ, так и по ММЛЖ, так как данный показатель наиболее адекватно оценивает степень гипертрофии миокарда ЛЖ. По толщине миокарда ЛЖ больные распределились следующим образом: при ГКМП 1ст.(до 2см) - 80 чел., 2ст.(от 2 до 2,5 см) - 64 чел. и Зст.( свыше 2,5 см ) - 42 чел. По ММЛЖ данные представлены в таблице 2.

Таблица 2. Распределение больных по массе миокарда левого желудочка

Масса миокарда ЛЖ больных ГКМП Количество больных (п=186)

Нормальная ММЛЖ муж.- 135-183 г жен.-99-141 г 12

1 степень ММЛЖ муж. - 184-230 г жен. - 142-190 г 77

2 степень ММЛЖ муж.-231-280 г жен. - 191-240 г 48

3 степень ММЛЖ муж. - > 280 г жен. - > 240 г 49

Согласно существующей классификации и варианту гипертрофии:

1. с гипертрофией миокарда МЖП - 70 человек; 2. с гипертрофией приемущественно МЖП и боковой стенок ЛЖ- 77 человек; 3. с гипертрофией ЛЖ распространенного характера, вовлечением отделов ПЖ 27человек; 4. с апикальной гипертрофией - 9человек. В группе наблюдаемых преобладали больные с асимметричными вариантами гипертрофии - 147 больных - 79 %. При этом при прогрессирующем течении и варианте ВСС преобладали больные со 2 и 3 вариантом распределения гипертрофии. Все пациенты, согласно результатам обследования, были разделены на болеющих семейными и спорадическими формами заболевания. В 44,6% случаев (83человека) доказана семейная форма, а в 57,3% (103 человека) была зафиксирована спорадическая форма заболевания.

В группе из 61 больного, состоящей из 26 мужчин и 35 женщин, а так же контрольной группе из 61 человека, аналогичной по структуре, было проведено генотипирование по полиморфизмам 7 генов модификаторов, характеризующих системы эндотелина, РААС, металлопротеиназ и свертывающую систему крови (БОШ, БОША, N083, АСТ, СМА1,1ТСВЗ, ММР-3). Средний возраст исследуемых составил 48,36+12,36 лет. Средний возраст в контрольной группе составил 44,6 ± 10,3 лет и не отличался от среднего возраста исследуемой группы (р=0,43). Среди наблюдаемых в этой группе 41% больных имел прогрессирующее течение, 33% больных -стабильное течение, 16% больных - вариант фибрилляции предсердий, 8,4% больных с вариантом внезапной смерти и вариант конечная стадия - 1,6% больных. Распределение генотипов в контрольной группе проверялось на его соответствие равновесию Харди-Вайнберга.

Проведено обследование родственников пациентов 1 степени родства, учитывая значимость генетических нарушений в развитии изучаемой патологии. Были обследованы и собраны анамнестические данные о ближайших родственниках пациентов с ГКМП: 90 мужчин и 96 женщин.

Методы исследования

При обследовании и наблюдении за выше перечисленными группами пациентов большое значение придавалось правильному сбору жалоб, анамнеза заболевания при беседе, по документам из стационаров и поликлиник (амбулаторные/поликлинические карты), анамнеза жизни с тщательным сбором информации о ближайших родственниках пациента. Полученная информация заносилась в индивидуальные карты пациента по мере обращения/вызова, где помимо цифровой и анамнестической информации в динамике, велось графическое изображение течения заболевания, при этом каждый симптом определялся по степени выраженности с учетом существующих классификаций. Оценка качества жизни больных ПСМП, эффективности медикаментозной терапии и хирургического лечения проводилась с использованием Минесотского опросника и системы ФК NVHA.

Всем наблюдаемым пациентам с ПСМП проводилось динамическое электрокардиографическое исследование с использованием электрокардиографов «Shiller» (Австрия),' Hewlet pakard, Page Writer 200 , mod- M 1771 А, а также на отечественном трехканальном элетрокардиографе - ЭКЗТ-12-01 по общепринятой методике записи 12 стандарных отведений: (6-от конечностей и 6-грудных). Оценка ЭКГ картины производилась по классическим стандартам электрокардиографической диагностики. Для оценки степени гипертрофии использовались критерии системы, разработанной З.ИЛнучкавичус и З.И.Шилинскайте ( 20 критериев группы А и Б), индекс Соколова - Лайона (SVl+RV5,V6>=3,5mV-35MM), вольтажные (амплитудные ) критерии Romhilt-Ester (изменения комплекса ORS, интервал ST-T, зубец Р), а так же Корнельские критерии гипертрофии ЛЖ (корнельский вольтаж). Наличие нарушений ритма, проводимости, эпизодов ишемии четко фиксировалось при проведении холтеровского мониторирования.(на аппаратуре фирмы Spaselabs Medical и 2-канальных портативных магнитофонов системы "Heleige" (Германия).

Эхокардиографическое исследование пациентам проводилось на

эхокардиографе ULTRAMARK- 9,ALT,США и Vivid - 7, Dimension. Исследование проводилось по методике двухмерной эхокардиографии с использованием М и В режимов, а также с использованием импульсно-волнового допплеровского и непрерывно-волнового допплеровского режимов. При проведении ЭХОКГ определялись морфометрические показатели: конечно-диастолический объем левого желудочка, конечно-систолический объем, конечно - диастолический размер, конечно-систолический размер, масса миокарда левого желудочка, индекс объем -масса, предсердно-желудочковое отношение. Проводилась оценка скорости трансмитрального кровотока, основанная на соотношении пиков Е и А. Определялись параметры, оценивающие систолическую функцию ЛЖ: ударный объем, фракция выброса, процент систолического уменьшения диаметра ЛЖ. Для оценки диастолической функции использовался метод, оценивающий предсердно-желудочковое отношение, наряду с традиционными методами исследования оценки

трансмитрального/транстрикуспидального кровотоков с использованием в первую очередь показателя соотношения пиков Е и А - E/A. Это позволило унифицировать результаты наблюдения за пациентами, первые из которых были включены в исследование в 80-х годах прошлого столетия. Анализ диастолической функции ЛЖ у оперированных больных дополнительно оценивался по показателю времени изоволюметрического расслабления мсек. В период наблюдения за пациентами использовалась методика ОЭКТ в покое и «нагрузочной» ОЭКТ по программе велоэргометрии с введением 201 Т1. Для оценки характера коронарного кровотока больным проводилась МСКТ с контрастированием коронарных сосудов и коронарография. Проведено комплексное обследование для оценки сопутствующей патологии: рентгенография органов грудной клетки; ультразвуковое исследование брюшной полости и щитовидной железы, осмотр гинеколога и ультразвуковое исследование гениталий, осмотр уролога и ультразвуковое исследование предстательной железы, рентгенологическое исследование

желудка, эзофагогастродуоденоскопия, исследование функции внешнего дыхания. Кроме обязательного комплекса лабораторных исследований, проводилось исследование липидного спектра, а также уровня гормонов щитовидной железы. Все исследования проводились в клинике госпитальной терапии ММА им. И.М.Сеченова, данные запротоколированы.

Нами были проведены исследования по полиморфизмам 7 генов модификаторов, характеризующих, систему эндотелина, РААС и металлопротеиназ и свертывающую систему крови (EDN1, EDNRA, NOS3, AGT, СМА1, ITGB3, ММР-3) в группе наблюдаемых больных из 61человека и аналогичной по структуре и колличеству контрольной группе. Анализ 3-23 экзонов (кодирующая часть гена) гена тяжелой цепи сердечного бета-миозина методом SSCP проведен в аналогичной группе. Материалом для молекулярно-генетического исследования полиморфизмов послужили 122 образца ДНК. ДНК выделяли методом фенольно-хлороформной экстракции из 8 мл венозной крови. Анализ генетического полиморфизма проводили методом ПЦР или ПЦР-ПДРФ. Разделение амплифицированных фрагментов ДНК проводили при помощи электрофореза в 7% полиакриламидном или 2% агарозном гелях с последующим окрашиванием гелей раствором бромистого этидия и визуализацией в проходящем ультрафиолетовом свете с использованием системы гель-видеодокументации «Vilber Lormat» (Франция).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Стратификация риска и прогноз при ГКМП, клинико - генетические

сопоставления.

Останавливаясь более подробно на вопросах стратификация риска развития ВСС у больных ГКМП следует отметить, что данное проявление/осложнение может быть первым и единственным симптомом заболевания. Следовательно, одной из важнейших задач, которая стоит перед современным клиницистом, является проведение стратификации риска этого серьезного осложнения. По результатам длительного наблюдения за

больными ГКМП проведена оценка факторов риска ВСС, прогноза и описание клинико - генетических характеристик вариантов течения изучаемого заболевания.

Доказанные факторы риска ВСС.

Синкопальные состояния Встречающиеся по статистике в 14% случаев больных приемущественно обструктивными формами ГКМП. При ранее проведенных исследованиях в клинике было показано, что в патогенезе данного симптома имеет значение не только степень диастолической дисфункции, но и уровень градиента ВТЛЖ. Синкопальные состояния являются маркером прогрессирующего течения ГКМП, и наиболее значимым клиническим фактором, используемым при стратификации риска ВСС. По результатам проведенного исследования выявлено, что отсутствие СС и средняя степень развития СС равновероятно соответствует наличию стабильного и/или прогрессирующего вариантов течения ГКМП, более редкие СС чаще всего соответствует варианту прогрессирующего течения ГКМП, а более частое развитие СС - варианту фибрилляции предсердий (рисунок 2).

90 №

Варммт течения ГКМП

Рисунок 2. Распределение среднего значения частоты синкопальных состояний ГКМП по вариантам течения ГКМП.

Проведен анализ генетических маркеров головокружения и синкопальных состояний (вне аритмий) в результате которого выявлено, что при генотипе Т/С полиморфизма PI А1/А2 тромбоцитарного гликопротеина ША, (ген ITGB3), имеется тенденция (р=0,07) к увеличению частоты синкопальных состояний у наблюдаемых больных.

Выраженная гипертрофия миокарда (30 мм и более)

»

Выраженная гипертрофия миокарда ЛЖ (толщина стенки 30 мм и более) является самостоятельным и независимым предиктором неблагоприятного прогноза пациентов ПШП. Наличие этого фактора приводит к более чем четырехкратному возрастанию риска развития ВСС. Среди больных с выраженной гипертрофией миокарда, как правило, преобладают пациенты молодого возраста, у которых клиническая симптоматика часто отсутствует или выражена минимально. В группе обследованных больных толщину миокарда более 3 см имели 15 чел. (8,06%). Общепризнанным фактором, характеризующим степень гипертрофии является толщина миокарда, однако по проведенным ранее в клинике исследованиям отмечена корреляция оценки степени гипертрофии по толщине и массе миокарда ЛЖ (г= 0,3). Оценка данного фактора риска ВСС проведена по следующим параметрам: 1.ММЛЖ: Дисперсионный анализ, проведенный для 5 вариантов течения ГКМП, показывает, что средние значения ММЛЖ для различных вариантов имеют тенденцию к различию. Проверка, произведенная по непараметрическому критерию Краскалла-Уэллиса показывает, что средние ранги ММЛЖ для вариантов течения различаются значимо. Если исключить вариант течения конечной стадии ГКМП - конечная стадия (1 чел), то по обоим критериям различия между вариантами становятся статистически значимыми. Проведение множественных сравнений по критерию LSD (наименьшей значимой разности) показывает, что в этом случае показатели средней величины ММЛЖ при варианте стабильного течения значимо меньше, чем при вариантах прогрессирующего течения и ВСС (р<0,04), а

вариант фибрилляции предсердий занимает промежуточное положение и может быть отнесен как к первой, так и ко второй группе (таблица 3).

Таблица 3. Структура значений ММЛЖ по вариантам течения ГКМП

Вариант течения Всего АЫОУА К\Л/

1 2 3 4 5 Я т н Р(Н)

л 66 11 102 1 5 185 3,48 ,009 16,57 ,002

X 120,32 130,33 128,51 148,22 180,76 127,21 Для вариантов 1-3,5

±т 4,70 12,12 3,38 - 18,59 2,73 . 4,53 ,004 15,53 ,001

Различии X X X X

2. ИММЛЖ: Результаты как параметрического, так и непараметрического дисперсионных анализов показывают, что соответственно средние показатели и суммы рангов наблюдений для ИММЛЖ при варианте ВСС значимо превышают аналогичные показатели для вариантов стабильного, фибрилляции предсердий и прогрессирующего течения (1-3 варианты), которые различаются между собой незначимо (таблица 4).

Таблица 4. Структура значений ИММЛЖ по вариантам течения ГКМП.

Вариант течения Всего АЫОУА т

1 2 3 4 5 Я Р(П н Р(Н)

п 66 11 102 1 5 185 3,48 ,009 16,57 .002

X 120,32 130,33 128,51 148,22 180,76 127,21 Для вариантов 1-3,5

±т 4,70 12,12 3,38 - 18,59 2,73 4,53 ,004 15,53 »001

Различия X X X X

Полученные результаты по уровню ММЛЖ и ИММЛЖ соотносятся между собой, указывая на то, что максимально высокий уровень изучаемых показателей отмечен при варианте внезапной сердечной смерти ГКМП, а наименьшие значения ММЛЖ выявлены при стабильном варианте течения ГКМП. При оценке структуры больных по толщине миокарда в группу высокого рискам ВСС вошли пациенты из группы с толщиной миокарда 30мм и более - 13 человек, из них умерло по механизму ВСС - 7 человек.

Результаты анализа исследованных полиморфизмов генов модификаторов позволили определить генотипы, ассоциированные со степенью гипертрофии ЛЖ: Эндотелиальная NO-синтаза (ген NOS3), полиморфизм Glu298Asp (G894T), [rs 1799983]. При анализе результатов отмечено, что имеется единственное значимое различие в средних значениях ММЛЖ при двух генотипов изучаемого полиморфизма Glu298Asp (G894T): 24б,6±18,4 для G/G и 205,2±9,9 для G/T и это различие не подтверждается сравнением сумм рангов (по критерию Манна-Уитни). Учитывая значимое различие дисперсий (p(F)=0,013), можно предположить, что* различие средних значений обусловлено наличием одного-двух экстремальных значений в первой выборке с G/G генотипом. Эндотелии рецептор типа А, (ген EDNRA), полиморфизм Н323Н [rs5333]. Вероятно, генотип Т/Т изучаемого полиморфизма связан с увеличением степени гипертрофии стенок (р-0,031) и в виде тенденции с ростом степени гипертрофии по ММЛЖ (р-0,06). Наконец, полиморфизм С/Т соответствует меньшему классу гипертрофии по толщине стенок ЛЖ по сравнению с модификациями С/С (р-0,018). Ангиотешиноген (ген AGT), полиморфизм М235Т, [rs699]. Отмечено, что при генотипе С/С, изучаемого полиморфизма, коэффициент асимметрии (р=0,004) и ИММЛЖ (0.03) значимо больше, имеется тенденция к меньшему значению толщины задней стенки(р=0,086), чем при генотипах Т/Т и Т/С. Отмечено, что у больных с модификацией Т/С полиморфизма М235Т гипертрофия выражена меньше, чем при генотипах С/С и Т/Т. Химаза 1, mast cell (Ген СМР1), полиморфизм СМА/В, A(-1903)G, [rsl800875]. Анализ полученных данных по степени выраженности признаков выявил значимые различия между генотипами полиморфизма СМА/В, A(-1903)G изучаемого гена по массе миокарда, так варианту G/G соответствует меньшая масса миокарда, чем вариантам генотипов А/А и A/G (р=0,03). Матриксная металлопротеиназа 3, (Ген ММР53), полиморфизм -1171 5А/6А, [rs3025058]. Выявлено, что при генотипе 6/5 отмечена тенденция

к более высокой- III степени гипертрофии с толщиной миокарда более 2,5 см. по сравнению с вариантами 6/6 и 5/5 (р=0,08).

Пароксизмы неустойчивой желудочковой тахикардии. Неустойчивая желудочковая тахикардия (НУЖТ), обнаруживаемая приблизительно у 20% больных ГКМП, является одним из факторов риска ВСС. Результаты обсервационных зарубежных исследований показали, что наличие этого фактора риска приводит к не более чем двукратному повышению риска развития ВСС. Следует отметить, что подобно синкопальным состояниям, прогностическая ценность НУЖТ значительно возрастает у больных молодого возраста, у которых относительный риск ВСС достигает пятикратного увеличения, по сравнению с пожилыми больными, у которых он не превышает 2-3. Среди наблюдаемых в клинике, у 28 человек зафиксированы пароксизмы НЖУТ, из них у 18 больных проведено молекулярно - генетическое исследование. Большое значение в формировании высокого риска ВСС, помимо НУЖТ имеют имеют желудочковые аритмии высоких градаций, что особенно важно у детей, страдающих ГКМП. В группе наблюдаемых в клинике больных значимую желудочковую экстрасистолию имели 86 человек из них высоких градаций -35 человек. Максимальная частота возникновения НУЖТ и желудочковой экстрасистолии отмечена при вариантах прогрессирующего течения и ВСС. Оценены факторы, способствующие развитию аритмий и, прежде всего, НУЖТ. Удлиненный ОТс интервал. По частоте встречаемости удлиненного <2Тс варианты значимо различаются между собой: при варианте прогрессирующего течения удлинение встречается значимо чаще, чем при вариантах стабильного течения (р<,001) и варианте фибрилляции предсердий (р=0.03), а при варианте ВСС удлинение встречается почти значимо чаще, чем при варианте стабильного течения (р=0,06). По отношению к среднему уровню частоты (}Тс (37,1%) при варианте стабильного течения встречаемость данного феномена значимо реже, а при варианте прогрессирующего течения - значимо чаще. По отношению к среднему

уровню частоты <2Тс (37,1%) при варианте стабильного течения встречаемость данного феномена значимо реже, а при варианте прогрессирующего течения - значимо чаще (таблица 5).

Таблица 5. Структура значений QTc по вариантам течения.

Вариант течения Всего ANOVA KW

1 2 3 4 5 F P(F) H Р(Н)

п 66 11 103 1 5 186 5,08 <,001 18,67 <.001

Число б-х 13 2 51 0 3 69

% встр. 19,7 18,2 49,5 0 60,0 37,1 Без варианта 4

tm 4,9 12,2 5,0 - 24,5 3,6 6,56 <,001? 18,04 <,001,

torn среднего -3,53 -1,55 2,51

P(t) <.001 ,15 ,014

Различия По кр. LSD X X X X X

Проведенные клинико - генетические сопоставления выявили направления, требующие дальнейшего изучения. Эндотелии рецептор тип А, (ген EDNRA), полиморфизм Н323Н [rs5333]. Полученные результаты позволяют предполагать, что влияние генотипа С/С сказывается в более частом появлении экстрасистолии как желудочкового(р=0,054), так и наджелудочкового типа (р=0,055), а генотип С/Т (р=0,033) реже сопутствует факторам риска ВСС, чем варианты С/С и Т/Т (различие частот появления факторов риска статистически значимо). Матриксная металлопротеиназа 3, (Ген ММР53), полиморфизм71 5А/6А, [rs3025058]. По результатам проведенного анализа отмечено, что генотип 5/5 более устойчив к удлинению QT (p(ML) = 0,031).

НРАД при физической нагрузке

HP АД при физической нагрузке является одним из факторов риска ВСС, наличие которого приводит к двукратному увеличению риска развития этого фатального осложнения. Как правило, это нарушение гемодинамики наблюдается у пациентов ГКМП молодого возраста с отягощенным по ВСС семейным анамнезом. Необходимо подчеркнуть, что все исследования, посвященные изучению прогностической значимости НРАД при физической

нагрузке, были проведены без учета других факторов риска ВСС, что могло существенно повлиять на полученные результаты. В настоящее время установлено, что обнаружение НРАД при нагрузке имеет достаточно низкую положительную прогностическую ценность (15%) для риска развития ВСС. Нормальная же реакция АД на физическую нагрузку у больных ГКМП, как правило, свидетельствует о благоприятном прогнозе и имеет высокую отрицательную прогностическую ценность (97%). В группе наблюдаемых у 6 пациентов зафиксировано данное клиническое проявление заболевания. При этом все пациенты имели прогрессирующее течение заболевания. Из-за малого количества наблюдений с зафиксированной НРАД клинико -генетических сопоставлений не проводилось.

Семейный анамнез, отягощенный по ВСС, эпизоды ВСС с успешной реанимацией у пациента. Наличие указаний на развитие ВСС у больного и членов его семьи считается общепризнанным фактором риска. Тщательное изучение семейного анамнеза может рассматриваться как эквивалент генетического тестирования. Особенную значимость имеет факт ВСС в семье в возрасте <=40 лет. Среди наблюдаемых в клинике 186 больных у - 83 (44,6%) была выявлена семейная форма заболевания. При этом семейный анамнез по ВСС отмечен в 35 (42,1%) наблюдениях, а в возрасте <=40 у 15 больных. Отмечено, что только при стабильном варианте спорадическая форма ГКМП встречается значимо чаще семейной, остальные варианты течения не показывают различий в частоте встречаемости этих форм. Дисперсионный анализ выявил, что существует различие в частоте появления спорадических форм при разных вариантах ГКМП (из 5 вариантов F(4, 181)=3,02; р=.019; для 4-х (без варианта течения 4- конечная стадия) F(3,181)=3,63; р=,014), что подтверждает преобладание спорадических форм ГКМП при стабильном варианте течения. Анализ различий между вариантами течения по критерию LSD показал, что при варианте стабильного течения процент спорадических форм достоверно выше, чем при вариантах прогрессирующего течения

(р=.04) и ВСС (р=,004), а при варианте прогрессирующего течения выше, чем при варианте ВСС(р=0,03). Результаты анализа представлены в таблице 6. Таблица 6. Распределение семейных и спорадических форм ГКМП по вариантам течения

Локализация % спорад форм Сравнение с 50%

п % ±т t Р

1 70 47,1 6,0 -0,47 ,64

2 77 53,2 6,0 1,15 ,25

3 27 74,1 8,6 2,80

4 9 55,6 17,6 0,32 .76

Всего 183 54,1 3,8 1,15 ,26

Можно с определенностью утверждать, что при распространенном варианте гипертрофии (вариант локализации гипертрофии 3) спорадические формы ГКМП встречаются чаще семейных(р=0,009). При остальных вариантах локализации гипертрофии различие в частоте встречаемости семейных и спорадических форм недостоверно. Результаты клинико - генетических сопоставлений представлены далее. Ангигиотензиногеи(ген AGT), полиморфизм М235Т, [rs699 ] Анализ полученных результатов выявил, что генотип С/С значимо превалирует при выборе между семейным и спорадическим вариантом ГКМП в пользу семейного, тогда как другие варианты связаны с преобладанием спорадической формы заболевания. Химаза 1 (Ген СМР1), полиморфизм СМА/В, A(-1903)G, [rsl800875]. Анализ результатов по оценке полиморфизма СМА/В, A(-1903)G гена Chymase 1, mast ceil с прогнозом по семенному анамнезу получены почти значимые различия по весьма неточному медианному критерию и их можно трактовать только во взаимосвязи с другими признаками.

Возможные «обсуждаемые» факторы риска ВСС.

Помимо основных факторов риска ВСС имеются факторы могущие повлиять на течение ГКМП и развитие ВСС. Однако, на сегодняшний день нет четкой доказательной базы о степени их влияния, в связи с чем проводится работа по их верификации.

Генетические маркеры риска. В начале 90х годов, стал развиваться новый подход в стратификации риска развития ВСС у больных ГКМП, который был основан на поиске мутаций генов белков саркомера, определяющих прогноз заболевания. Было показано, что некоторые мутации могут быть ассоциированы с высоким риском развития ВСС. К ним были отнесены мутации в гене тропонина Т (сТпТ), некоторые мутации в гене тяжелой цепи р миозина (Р МНС -Arg403Gln, Arg453Cys, Arg719Trp, Arg719Gln и Arg249Gln), миозин связывающиего протеина С (MYBPC3 - InsG791) и а тропомиозина (ТМ1 Aspl75Asn). Так, было установлено, что в семьях с одной и той же мутацией могут наблюдаться совершенно разные клинические варианты течения ГКМП. Анализ результатов проведенного в нами исследования по оценке генотипов полиморфизмов генов модификаторов АСЕ, AGT, СМА1, NOS3, ММР-3, EDN1, EDNRA, ITGB3 позволил обозначить варианты генотипов соответствующие высокому риску ВСС:

reHNOS3. полиморфизм, Glu298Asp, (G894T), rsl799983. Выявлено, что генотип G/T сопряжен с одним фактором риска по сравнению с вариантом G/G, при котором не выявлено связи с факторами риска ВСС;

Ген ММР-3. полиморфизм -1171 5А/6А, rs3025058. Можно говорить, что частота появления 1 фактора риска ВСС у больных при генотипе 6/5 несколько меньше, а по наличию 2 и 3 факторов риска больше, чем при других генотипах. При этом генотип 6)6 тяготеет к более частому отсутствию факторов риска ВСС или проявлению 1 фактора риска.

Ген EDNRA, полиморфизм Н323Н [rs5333], генотипы Т/Т и С/С наиболее неблагоприятны по факторам риска ВСС, так при генотипе Т/Т у пациентов выявлено сочетание трех факторов риска ВСС из четырех.

Тип распределения гипертрофии миокарда. Морфофункциональные варианты гипертрофии.

Выявлены представленные далее значимые корреляции вариантов распределения гипертрофии и генотипов исследованных полиморфизмов

генов- модификаторов. Ангиотензиноген, (reiiAGT), полиморфизм М235Т (Т>С 6862), rs699]. При генотипе С/С изучаемого полиморфизма КА и

ИММЛЖ значимо больше, а диаметр задней стенки почти значимо меньше, чем при прочих вариантах. Эндотелиальная NO-синтаза, (ген NOS3), полиморфизм GIu298Asp (G894T), rsl799983. Из приведенных расчетов следует, что при генотипе G/G среднее значение КА выше, а по максимальному значению ниже, чем при генотипе G/T, p(F)=0,041. Из приведенных расчетов следует, что при генотипе G/G среднее значение КА выше, а по максимальному значению ниже, чем при генотипе G/T, p(F)=0,041. При проведении статистического анализа с сопоставлением генотипов изучаемых полиморфизмов и вариантов локализации гипертрофии не выявлено значимых результатов и тенденций.

Обструкция ВТЛЖ

По результатам проведенных ранее исследований достоверной связи между наличием или отсутствием обструкции и частотой развития ВСС показано не было (р=0,76). Тем не менее, результатов изучения влияния выраженной обструкции ВТЛЖ (>100 мм.рт.ст.) на риск развития ВСС пока недостаточно.

Таблица 7. Структура ГВТЛЖ по вариантам течения ГКМП

Вариант течения Всего ANOVA KW

J 2 3 4 5 F P(F) H Р(Н)

п 66 11 103 1 5 186 14,12 <,001 49,55 .<,001

X 17,81 40,46 48,53 188 15,16 37,00 Для вариантов 1-3,5

±т 1,85 20,84 3,63 - 5,04 2,77 17,35 <,001 47,16 <,001-

Медиана 10,1 9,0 42,0 188 13,8 30,0

Q25-Q75 8-30 1-60 23-65 - 9-22 10-30

Различия X X X X

Из таблицы 7 видно, что хотя средние значения градиента при вариантах фибрилляции предсердий и про1рессирующего течения близки друг к другу, но по медианному значению при прогрессирующем течении превышают все остальные и оба квартиля для этого варианта максимальны. Дисперсионный

анализ логарифмов ГВТЛЖ и сумм рангов подтверждают, что если единственное значение ГВТЛЖ для варианта конечная стадия является типичным (т.е. близким к медиальному), то оно значимо больше всех остальных. Если отбросить значение ГВТЛЖ у больного при варианте конечная стадия, то, и медиана, и средний логарифм ГВТЛЖ для варианта прогрессирующего течения значимо выше, чем для остальных вариантов течения ГКМП (стабильного, фибрилляции предсердий и ВСС), а последние значимо не различаются между собой. Клинико - генетические сопоставления изучаемых полиморфизмов с уровнем ГВТЛЖ выявили результаты, указывающие на значимость эндотелии рецептора типа А, (ген EDNRA), полиморфизм Н323Н [rs5333]. Несмотря на малое количество больных с генотипом С/С полиморфизма Ю23Н [rs5333], очевидно, что средние показатели ГВТЛЖ с этим вариантом генотипа значимо выше, чем для больных с другими генотипами.

" Степень диастолической дисфункции ЛЖ.

В качестве фактора риска развития ВСС обсуждается также диастолическая дисфункция у пациентов ГКМП, присутствующая практически при всех вариантах заболевания. В настоящей работе оценка диастолической и систолической функции ЛЖ проводилась методом трансторакальной эхокардиографии. Одним из основных показателей оценки диастолической функции ЛЖ явилось соотношение пиков Е и А (E/A), свидетельствующих о нарушениях соотношения активной и пассивной систоды предсердий.

Таблица 8. Распределение показателя E/A по вариантам течения ГКМП.

Вариант течения Всего ANOVA KW

1 2 3 4 5 F P(F) н P(W

л 62 11 93 1 5 177 4,62 0,01 15,69 .003

X 0,910 1,345 0,912 1,500 1,688 0,964 Для вариантов 1-3,5

±т 0,049 0,210 0,056 0,381 0,040 5,80 <,001 14,26 ,003

Медиана 0,82 1,50 0,74 1,50 1,50 0,78

Q25-Q75 0,730,88 0,721,60 0,640,74 1,501,56 0,660,92

Различия по NK X ? 7 X X

Как по средним значениям, так и по суммам рангов обнаружено высоко значимое различие между вариантами. Множественные сравнения для непараметрического критерия Краскала-Уэллиса показывают различие по сумме рангов для вариантов течения стабильного и ВСС (р=0,03). Критерий Ньюмена-Келлса показывает, что при варианте ВСС среднее значение Е/А достоверно больше, чем при вариантах стабильного и прогрессирующего течения (р<0,001) и имеется тенденция к увеличению значения показателя, по сравнению с вариантом течения фибрилляции предсердий (р<0,10). Кроме этого, отмечается значимое различие между средними показателями при вариантах фибрилляции предсердий и прогрессирующего течения (р<0,05) и тенденция к различию для вариантов стабильного течения и фибрилляции предсердий (р<0,09). Распределение значений показателя Е/А представлено на рисунке 3.

-

I

I "X

1 \

/ \

УЛш ч

0.QQ 0.25 0.50 0.75 1.00 1.25 1.50 1.75 2.00 2.25 2.50 Z75 3.00 3.25 3.50 E/A

Рисунок 3. Распределение параметра E/A в группе наблюдаемых больных.

Одним из важных маркеров диастолической функции ЛЖ является ЛП. Оценка геометрии ЛП по вариантам течения ГКМП представляется интересной. По средним значениям РЛП достоверное различие существует согласно критерию Ньюмена-Келса между стабильным вариантом и вариантом фибрилляции предсердий (р<,004) с увеличением РЛП, а так же имеется тенденция к превышению среднего размера ЛП в варианте фибрилляции предсердий относительно среднего размера ЛП в варианте прогрессирующего течения ГКМП (р=0,07). Вариант ВСС по РЛП занимает промежуточное положение и незначимо отличается от прочих. Множественные сравнения, проведенные по результатам непараметрического дисперсионного анализа Краскала-Уэллиса указывают, что при стабильном варианте течения РЛП в основной массе наблюдений (формирующей сумму рангов) значимо меньше, чем у пациентов с вариантами фибрилляции предсердий и прогрессирующего течения (р< ,001), что представлено в таблице 9.

Таблица 9. Статистический анализ распределения средних уровней РЛП по вариантам течения ПСМП.

Вариант течения Всего АЫОУА ш

1 2 3 4 5 Я Р(Р) н Р(Н)

п 66 11 102 1 5 185 8,34 <,001

X 4,13 6,02 4,65 5,10 4,44 4,48 Для вариантов 1-3,5

±т 0,07 0,16 0,07 0,27 0,05 10.82 <,001

Медиана 4,2 4,9 4,6 5,1 4,5 4,4

025-475 3,8-4,5 4,6-5,2 4,2-5,0 4,1-4,6 4,0-4,9

Различия поЫК X X X X X 7

Слеудющим показателем, позволяющим оценить диастолическую функцию ЛЖ является ПЖО в основе которого лежит соотношение РЛП и КДР, что и определяет соотношение диастолы и систолы ЛЖ (таблица 10).

Таблица 10. Результаты статистического анализа распределения значений ПЖО по вариантам течения.

Вариант течения Всего ANOVA KW

1 2 3 4 5 F P(F) И Р(Н)

п 66 11 103 1 5 186 12,57 <,001 36,39 <,001

X 0,917 1,283 1,082 1,120 1,172 1,038 Для вариантов 1-3,5

±т 0,022 0,078 0,019 0,119 0,016 16,70 <,001 35,80 <,001

Медиана 0,93 1,20 1,04 1,12 0,95 0,91

Q25-Q75 0,801,04 1,101,20 ' 0,951,04 0,951,39 0,911,16

Различия по NK X X X X X

Исключив из рассмотрения вариант конечной стадии, представленный 1 пациентом, при помощи дисперсионного анализа и применения post-hoc критерия Ньюмена-Келлса, приходим к выводу, что первые три варианта течения ГКМП (стабильное, фибрилляция предсердий и прогрессирующее) достоверно различаются между собой по среднему значению ПЖО с ростом значений показателя (все р<0.034), а пятый вариант - ВСС занимает промежуточное положение, значимо отличаясь по среднему более высокому значению ПЖО только от стабильного варианта течения (р=0,003). Ранговый дисперсионный анализ Краскалла-Уэллиса подтверждает, что в основной массе наблюдений вариант стабильного течения имеет значимо меньшие величины ПЖО по сравнению с вариантом фибрилляции предсердий при прогрессирующим течением ГКМП. При этом значимых различий значений параметра между вариантами фибрилляции предсердий и прогрессирующим вариантом течения заболевания не получено. Показателем помогающим оценить функциональное состояние ЛЖ является ИОМ, определяемый как соотношение КДО к значению ММЛЖ. Результаты анализа данных работы указывают на то, что среднее значение ИОМ при варианте течения ВСС значимо меньше, чем при стабильном и прогрессирующем вариантах течения, , а различие между их средними статистически незначимо. Вероятность различия средних значений по критерию Ньюмена-Келлса для

варианта ВСС с стабильным вариантом - р=0,09, с вариантом ФП - р=0.037 и с прогрессирующим вариантом течения - р=0.043, что подтверждает наименьшее значение ИОМ при варианте ВСС. Полученный результат указывает на значимость высокого уровня ММЛЖ при наименьшем значении КДО, характеризующих вариант течения ВСС. Учитывая длительный, более 20 лет, период наблюдения за больными для оценки показателей внутрисердечной гемодинамики использовалась методика разработанная в клинике профессором A3. Сумароковым и доцентом В.Ю. Стяжкиным, что позволило адекватно оценить морфофункциональный тип поражения, степень диастолических нарушений у всей у всей группы больных, начиная с 1983 года. По данным сопоставлений параметров внутрисердечной гемодинамики и вариантов течения ГКМП риск ВСС и прогрессирования хронической сердечной недостаточности, диастолического варианта, в наблюдаемой группе больных возрастает при значении ПЖО 1,172+0,119, индекс ИОМ при этом составляет 0,238+0,035, что указывает на гипертрофический морфофункциональный тип поражения с рестриктивным компонентом у этой группы пациентов. Проведена оценка корреляций исследуемых полиморфизмов с параметрами диастолической функции ЛЖ. Эндотелии 1, (ген EDN1), полиморфизм Lysl98Asn, [rs5370]. Наиболее интересно сопоставление показателя E/A с полиморфизмом Lysl98Asn, [rs5370] гена EDN1, где при генотипе G/T есть четыре наблюдения со значениями более 1,75 и ни одного с аналогичным значением в варианте G/G генотипа. Данное «высокое» значение E/A характеризует псевдонормальный тип диастолических нарушений. Вариант генотипа G/G полиморфизма Lysl98Asn показывет достоверное снижение значения показателя E/A, что свидетельствует о более выраженных диастолических нарушениях 1 типа нежели при генотипе G/G данного полиморфизма (р=0.001). Таким образом, генотип G/T полиморфизма Lysl98Asn в указывает тенденцию к более выраженной степени диастолической дисфункции (р=0,067), что соответствует данным полученным по оценке уровня E/A.

Ишемия миокарда у больных ГКМП Ишемия миокарда у больных ГКМП может быть пусковым механизмом развития ВСС. Однако, ее выявление и оценка представляет собой достаточно трудную задачу. Проведенные исследования показали, что в настоящее время не оправдано использование какого-либо маркера ишемии миокарда в качестве прогностического фактора ВСС, хотя этот факт является неоднозначным. В нашем многолетнем наблюдении оценка * безболевой ишемии и стенокардии с ее эквивалентами при ГКМП вне связи патологией коронарного русла, прежде всего ИБС, проводилась по результатам холтеровского мониторирования, велоэргометрии, стресс- сцинтиграфии в сочетании с результатами МРТ/МСКТ с контрастированием коронарных сосудов и коронароангиографии. При проведении клинико-генетических сопоставлений выявлены корреляции представленные далее. Тромбоцитарный гликопротеин ША (ген ITGB3), полиморфизм PI А1/А2, [rs5918]. При модификации Т/Т почти значимо чаще по сравнению с другими генотипами выявлена ишемия миокарда (р=0,053) без изменений по КАТ и МСКТ с контрастированием коронарных сосудов. Матриксная металлопротеиназа 3, (ген ММР-3), полиморфизм -1171 5А/6А, [rs3025058]. Выявлено, что полиморфизм 5/5 имеет тенденции к более частым эпизодам ишемии (р=0,086). Показано, что G/T генотип несколько чаще встречается при ИБС в анамнезе, а при варианте G/G отмечена тенденция к ишемии миокарда без признаков атеросклеротического поражения коронарного русла (р=0,09). Химаза, (ген СМИ), полиморфизм СМА/В, A(-1903)G, [rsl800875]. Установлено, что для «стенокардии/ишемии» без изменения коронарных сосудов почти значимо А/А генотип соответствует меньшему 2ФК стенокардии/ишемии по сравнению с прочими (р=0,08).

Показатели ЭКГ и ЭКГ мониторирования.

Характер ЭКГ изменений при ГКМП крайне разнообразен и не специфичен, часто эмитируя изменения, характерные прежде всего для ИБС.

Была предпринята попытка проанализировать прогностическую значимость других электрофизиологических маркеров, таких как дисперсия интервала QT, усреднение ЭКГ сигнала, анализ вариабельности сердечного ритма и изменений Т зубца. Однако их значение как факторов риска развития ВСС у пациентов ГКМП остается до конца не установленной. Нами проведен анализ ЭКГ признаков представленных далее, их корреляция с вариантами течения ГКМП и различными генотипами изучаемых полиморфизмов генов-модификаторов. Оценка интервала QT описана в разделе факторов риска ВСС при НУЖТ. Вриабельность сердечного ритма обсуждается, как возможный маркер риска ВСС при ГКМП. Далее представлены данные результатов собственных исследований. Оба вида дисперсионных анализов показывают, что есть достоверные различия в частоте встречаемости негативного зубца Т при разных вариантах течения ГКМП, а применение множественных сравнений уточняет, что при стабильном варианте течения негативный Т встречается значимо реже, чем при варианте фибрилляции предсердий (р=0,02) и прогрессирующем варианте течения - (р<.001), и почти значимо реже, чем при варианте ВСС - (р=0,051). Различия в частоте встречаемости при прочих вариантах статистически незначимы. Сравнение частот встречаемости негативного Т со средним уровнем встречаемости (76,8%) при различных вариантах течения ГКМП показывает, что развитие негативного зубца Т значимо реже встречается при стабильном варианте по сравнению со средним уровнем и значимо чаще среднего при прогрессирующем варианте течения ГКМП. По обоим критериям дисперсионного анализа (ANOVA и Краскалла -Уэллиса) не обнаружено значимых различий в частоте встречаемости патологического зубца Q при разных вариантах течения ГКМП. По критерию LSD, однако, в варианте пр01рессирующего течения частота встречаемости патологического зубца Q почти значимо (р=.055) выше, чем в варианте стабильного течения. Проверка связи частоты встречаемости патологического зубца Q с различными вариантами, проведенная путем сравнения наблюдаемой частоты со средней

частотой в 30,8%, (по критерию Стьюдента для одиночной выборки)

показала, что для варианта стабильного течения характерно значимое

уменьшение частоты встречаемости патологического по сравнению со

средним уровнем встречаемости при ГКМП. Все различия средних и сумм

рангов частоты встречаемости зубца С^Б между вариантами течения ГКМП

статистически незначимы (все р> .28).

Таблица 11. Статистические данные распределения патологических ЭКГ признаков по вариантам течения ГКМП.

Вариант течения Всего ANOVA KW

I 2 3 4 S F P(F) н Р(Н)

л 66 11 103 1 5 184 3,39 .010 12,90 .01

Число б-х 50 11 96 1 4 162

% ее тр. 75,8 100 93,2 100 80,0 87,1 Без ва зианта 4

±т 5,3 - 2,5 - 20,0 2,5 4,47 .005 12,69 ,005

torn среднего -2,13 2,45

P(t) ,037 ,016

Различия По кр. LSD X X X X X

Из результатов дисперсионного анализа следует, что при стабильном варианте течения ГКМП патологические ЭКГ признаки встречаются реже, чем при прогрессирующем варианте течения (р=0,001) и при варианте фибрилляции предердий (р=0,02) и практически с одинаковой частотой, как при варианте течения - ВСС. (таблица 11). Проведен статистический анализ корреляций блокад сердца с вариантами течения ГКМП. Установлено, что ПБЛНПГ значимо чаще встречается при варианте течения фибрилляция предсердий и варианте ВСС, чем при стабильном и прогрессирующем вариантах течения ГКМП, Внутри групп различие незначимо. Вероятности случайного различия частот ПБЛНПГ для стабильного варианта и варианта фибрилляции предсердий по критерию LSD - (р=0,004), стабильного варианта и варианта ВСС - (р=.002), варианта фибрилляции предсердий и варианта прогрессирующего течения - (р=0,012), варианта фибрилляции предсердий и ВСС - (р=.005). Точный критерий Фишера подтверждает

достоверность различий в частоте появления ПБЛНПГ для варианта стабильного течения с вариантом фибрилляции предсердий - (р=.019) и вариантом ВСС - (р=.023), но отмечает, что различия при прогрессирующем варианте течения 3-го варианта с вариантом фибрилляции предсердий (р=.057) и вариантом ВСС(р=.055) почти значимы. Отметим, что при стабильном и прогрессирующем вариантах течения ГКМП неполная БЛНПГ вс-фечается чаще полной, а при вариантах фибрилляции предсердий и ВСС -наоборот. Значимых различий между частотой встречаемости блокады ПВЛНПГ при различных вариантах ГКМП не выявлено ни при помощи дисперсионного анализа, ни при помощи рангового дисперсионного анализа, ни при использовании точного критерия Фишера. Значимых различий между частотой встречаемости БЗВЛНПГ при различных вариантах ГКМП не выявлено ни при помощи дисперсионного анализа, ни при помощи рангового дисперсионного анализа, ни при использовании точного критерия Фишера. Однако, согласно критерию LSD при варианте ВСС частота встречаемости БЗВЛНПГ значимо выше, чем при стабильном варианте(р=0,025) и при прогрессирующем варианте течения (р=0.036). Дисперсионный анализ показывает наличие тенденции к разной встречаемости ПБПНПГ при различных вариантах (р<0.10). Однако, применение LSD критерия позволяет сделать вывод о более частой встречаемости ПБПНПГ при варианте прогрессирующего течения ГКМП по сравнению с вариантом стабильного течения (р=0,00б). К аналогичным результатам приводит сравнение частот встречаемости полной блокады правой ножки при вариантах стабильного и прогрессирущего течения ГКМП при помощи точного критерия Фишера (р=.009). Значимых различий между частотой встречаемости НБПНПГ при различных вариантах ГКМП не обнаружено ни по точному критерию Фишера, ни путем применения обычного или рангового дисперсионного анализа. Значимых различий между частотой встречаемости AV блокады при различных вариантах ГКМП не обнаружено ни по точному критерию Фишера, ни путем применения обычного или рангового дисперсионного

анализа (все р>0,05). Произведена оценка частоты встречаемости признака

«объединенных» блокад, рассмотренных выше по вариантам течения ГКМП

(таблица 12). При варианте течения фибрилляция предсердий нарушения

проводимости встречаются в среднем значимо чаще, чем при стабильном -

(р=0,003) и прогрессирующем вариантах течения ГКМП - (р=0,023).

Таблица 12. Статистические данные частоты блокад по вариантам течения

ГКМП

Вариант течения Всего ANOVA KW

1 2 3 4 J F P(F) н • Р(Н)

л 63 11 102 1 5 182 2,77 ,029 12,90 ,010

Число б-х 34 11 67 0 3 115

54 ее тр. 54,0 100 65,7 0 60 63,2 Без ва зианта 4

±т 6,3 4,7 24,5 3,6 3,10 ,02» 12,69 ,005

torn среднего

P(t)

Различия По кр. LSD X X X X X

Результаты корреляции ЭКГ признаков и генотипов исследованных генов

модификаторов представлены далее в таблице 13.

Таблица 13. Соотношение ЭКГ признаков и генотипов полиморфизмов генов - модификаторов.

Признак Геи Полиморфизм генотип P

Патологический зубец (3 NOS3 g/t 0,0019

Негативный зубец Т EDNRA с/с <0,10

Нарушение проводимости по л.н.п. Гиса NOS3 СМР1 g/t s/B 0,0018 0,032

Синоаурикулярная блокада AGT t/t 0,025

Удлинение ()Тс ITGB3 ММР53 tft 6/5 0,031

АУ - блокада ММР53 6/5 0,007

Анализ динамики чсс\чжс по вариантам течения ГКМП выявил максимальное значение показателя с наибольшей частотой, при варианте

фибрилляции предсердий и прогрессирующем течении ГКМП (р= 0,043, р= 0,052).

РискВСС

Риск ВСС по савокупности определяется числом факторов риска, имеющихся у больного. В силу этого, определяемое «среднее» значение, используемое для оценки характеристики распределения числа факторов риска при различных вариантах течения ГКМП не имеет очевидной клинической интерпретации и является лишь удобной численной величиной (таблица 14). 60 -----

50

40

О

0 ь

X ф

§

1 30

о

5

к З-

20

10

1Чит\/аг 1

-■•- МшЛ/аг 2

-*- МипА/аг

-к- №лгЛ/аг 5

Рисунок 4. Распределение факторов риска ВСС по наблюдаемым больным.

Таблица 14 Статистические данные по распределению факторов риска при ГКМП.

Вариант течения Всего точь т

1 2 3 4 5 /= Р(Р) н Р(Н)

л 65 11 103 1 5 185 12,50 <,001 44,26 <.001

X 0,338 1,182 1,097 1,0 1,600 0,849 Для вариантов 1-3,5

±т 0,080 0,226 0,079 - 0,245 0,061 16,65 <,001 43,95 •<,001

Различия по Крит 1.50 X X X X

\ / 1\

V

\ \

\

0 12 3

Число факторов риска ВСС

Таким образом, среднее число факторов риска при стабильном варианте течения ГКМП значимо меньше, чем при прочих вариантах, (все р<,001), а различия между остальными вариантами статистически недостоверны, хотя можно предположить, что намечается определенная тенденция к увеличению числа факторов риска по мере роста номера варианта течения (значение рангового коэффициента Спирмана, оценивающего связь между этими величинами (R(S)=0,46; р<0,001). Далее проведены клинико-генетические сопоставления по факторам риска ВСС. Эндотелиальная NO-синтаза, (ген NOS3), полморфизм Glu298Asp (G894T), [rsl799983]. Выявлено, что генотип G/Г достоверно сопряжен с одним фактором риска по сравнению с вариантом G/G, однако при котором у 2 (7,4%) пациентов зафиксировано 3 фактора риска ВСС против 1(3,2%) при генотипе G/T. Матриксная металлопротеиназа 3 (ген ММР53), полиморфизм -1171 5А/6А, [rs3025058]. Можно говорить, что частота появления 1 фактора риска ВСС у больных при генотипе 6/5 несколько меньше, а по наличию 2 и 3 факторов риска больше, чем при других генотипах. При этом генотип 6/6 тяготеет к более частому отсутствию или проявлению 1 фактора риска ВСС. В целом различие между частотами встречаемости факторов риска ВСС при различных генотипах значимо, однако отчетливых сдвигов в частоте не отмечено. Эндотелии рецептор тип А, (ген EDNRA), полиморфизм Ю23Н, [rs5333]. Отмечено,что генотип С/Т полиморфизма Н323Н наиболее благоприятен по факторам риска ВСС(р=0,033). При генотипе Т/Т у 3 пациентов выявлено сочетание 3 факторов риска ВСС из 4, тогда как при генотипе С/С отмечено больше больных ГКМП с 1 и 2 факторами риска. Годовая летальность в группе наблюдаемых пациентов ГКМП в составила от 2,3 до 4%, что соответствует данным годовой летальности в стране и за рубежом.

Прогностические критерии ГКМП

Среди прогностически неблагоприятных критериев выдедены: фибрилляция предсердий, как фактор способствующий развитию ТЭЛА и прогрессированию сердечной недостаточности, тромбоэмболический

синдром, ОНМК и прогрессирующая сердечная недостаточность. Каждый из перечисленных факторов способен быть причиной фатального исхода при ГКМП или приводить к прогрессированию/возникновению другого. Следует отметить, что ХСН при ГКМП, за исключением варианта конечная стадия, представлена диастолическим вариантом, что подтверждено при оценке параметров внутрисердечной гемодинамики. При проведении клинико-генетических сопоставлений прогностических критериев и изучаемых полиморфизмов выявлены следующие результаты. Эндотелии 1, (ген ЕБМ1), полиморфизм ЪувШАвп, [ге5370]. Генотипу в/Т чаще свойственна фибрилляция предсердий и пароксизмы наджелудочковой тахикардии, хотя оба эти заключения не достигают границы статистической значимости(0,08). Эндотелиальиая 1ЧО-синтаза, (ген N083), полиморфизм С1и298А$р (С894Т), гэ! 799983. Очевидно, что вариант генотипа в/Т полиморфизма 01и298Азр (0894Т) значимо чаще приводит к появлению фибрилляции предсердий (р=0,005), и имеет тенденцию к развитию пароксизмальной наджелудочковой тахикардии (р=0,10) по сравнению с вариантом О/в. Тромбоцитарный гликопротеин ША (ген ГГСВЗ), полиморфизм Р1 А1/А2, [гз5918]. Очевидно, что больные с модификацией С/С значимо преобладают по частоте встречаемости наджелудочковой тахикардии(р=0,033). Матриксная металлопротеиназа 3, (ген ММР-3), полиморфизм -1171 5А/6А, [гя3025058]. Получены данные, что вариант генотипа 6/6 более устойчива к наджелудочковой тахикардии(0,016). Химаза, (ген СМА1), полиморфизм СМА/В, А(-1903)С, [ге1800875]. Можно предполагать, что для генотипа А/А характерно более частое появление фибрилляции предсердий (р=0,085), пароксизмальной формы, чем для других вариантов генотипа изучаемого полиморфизма. Это различие почти значимо, однако все еще находится в границах допустимых случайных отклонений. Тромбоцитарный гликопротеин ША (ген ГГСВЗ), полиморфизм Р1 А1/А2, [ге5918]. При генотипе Т/С венозные тромбозы развиваются чаще в 28,6%случаев (р=0,057,= 0,048). Эндотелиальиая Ш-синтаза, (ген N083),

полиморфизм Glu298Asp (G894T), rsl799983. В делом есть тенденция к увеличению частоты ОНМК при модификации G/T, полиморфизма Glu298Asp (G894T). Ангиотензиноген (ген AGT), полиморфизм М235Т, rs699. Различие в частотах появления одышки разной степени для трех генотипов полиморфизм М235Т, rs699 сводится к более частому появлению одышки II степени при варианте генотипа С/С. Тромбоцитарный гликопротеин ША, ( ген ITGB3), PI А1/А2, rs5918. Выявлено, что при генотипе Т/Т одышка выраженнее, чем при варианте С/С (р=.06) - по критерию множественных сравнений. Степень ХСH при генотипе Т/Т значимо выше, чем при варианте С/С (р=.022). Сопоставление генотипов полиморфизма М235Т по параметрам внутрисердечной гемодинамики (%AS КДО и КДО) подтверждает полученные данные. Химаза ( ген CMAI), полиморфизм СМА/В, A(-1903)G, rsl800875. По результатам оценки вариантов генотипов полиморфизма СМА/В, A(-1903)G по показателю %AS видно, что генотип G/G соответствует значимо меньшему среднему значению изучаемого показателя по сравнению с остальными двумя вариантами (A/G и А/А). Показатели УО имеют тенденцию к меньшему среднему значению так же при генотипе G/G. Данное соотношение закономерно, т.к. показатель переднее-заднего укорочения ЛЖ в систолу коррелирует с показазателями ударного объема. Эндотелии 1, (ген EDN1), полиморфизм Lysl98Asn, rs5370. По результатам значимо различаются средние и суммы рангов лишь по показателю КСО, при этом вариант генотипа G/T соответствует большее среднее значение показателя. Отмечено, что в среднем показатель ФВ для генотипа G/G несколько выше, чем для G/T (р=0,070).

Результаты проведенных генетических исследований Мутации в гене тяжелой цепи сердечного бета-миозина у исследуемых больных с ГКМП. При исследовании мутаций в тяжелой цепи бета миозина 3-23экзон было выявлено 5 мутаций три из которых ранее не описанны. При этом в случаях ранее описанных мутации нет

фенотипического совпадения у наших больных с ранее описанными зарубежными характеристиками.

Таблица! 5. Фенотипические характеристики выявленных мутаций

тяжелой цепи бета мио^зина 3-23экзоны.

Больно й Мутация Диагноз Данные ЭХОКГ Хар-ка

а, 46 лег Сем ГКМП V606M 16 экзон ГОКМП. Двухкамерный ЭКС от 1997г. Экстрасистолическая аритмия. ЛП-3,5; КДР-3,8; КСР-3,0; МЖП-2,6; T3C-1,1 ; ФВ 64%. ГВОЛЖ-38 ммртст. Ранее описани ая

Д., 26 лет Сем ПСМП V606M 16 экзон ГОКМП. Экстрасистоли ческая аритмия. СН 1ст. ЛП-4,7; КДР-5,2; КСР-4,6; МЖП-1,8; ТЗС-1,4; ФВ 64% ГВОЛЖ-29,6 ммртст. Ранее описанн ая

Б., 15 лет Сем ГКМП Т827С 22 экзон ГОКМП с обструкцией левых и правых отделов. Миэктомия в 2001г. ЛП-3,0; КДР-2,9; КСР-1,1; МЖП-3,7; ФВ-93%; ГВОЛЖ-40 ммртст.(с/3) Новая

С., 46 лет Сем ГКМП А870С 22 экзон ГОКМП. Миэктомия в 2002г. MA пост.форма. Гемодинамическая стенокардия. ЛП-5,2; КДР-5,2; КСР-3,5; МЖП-3,1; ФВ-60% ГВОЛЖ-42 ммртст. Новая

Е„ 45 лет Спор -ГКМП G584Ser 16 экзон ПСМП без обструкции ВОЛЖ ЛП-3,8; КДР-4.6; КСР- 2,9; МЖП-1,3 ср/3; ФВ-68% Новая

Сравнительная характеристика полиморфизмов генов-модификаторов у больных ГКМП и контрольной группе.

По результатам проведенного исследования ни один из исследованных генов-модификаторов по изученньм полиморфизмам не имеет варианта, специфически свойственного больным ГКМП, однако наличие комбинаций генотипов изучаемых полиморфизмов генов ГГОБЗ^/А), АСТ(ТУС) и 1ТСВЗ(ТЛГ) может оказаться более свойственным больным ПСМП, чем аналогичным лицам, вошедшим в КГ.

Динамика развития клинических симптомов ГКМП.

Не останавливаясь на результатах проведенных ранее исследований по оценке возраста и динамики появления каждого из характерных для ГКМП симптомов следует отметить, что по среднему возрасту проявления

первых клинических симптомов больные разделяются на 2 значимо различающиеся группы (все р<0,01): в первую с поздним возрастом возникновения симптомов входят больные ГКМП со стабильным течением -36,6+ 1,84 лет и вариантом фибрилляции предсердий - 43,7+5,45 года, а во вторую с более ранним появлением симптомов - это больные с прогрессирующим течением заболевания - 29,9+1,54 лет и вариантом ВСС -19,8+4,50 лет (таблица 16).

Таблица! 6. Структура возраста появления первых клинических симптомов

Вариант течения Всего АМОУА т

1 2 3 4 5 р!в н Р(Н)

л 60 11 103 1 5 186 4,70 ,001 17,71 ,001

X 36,6 43,7 29,9 55,0 19,8 32,9 Для вариантов 1-3,5

±т 1,84 5,45 1,54 - 4,50 1,18 5,57 ,001 15,49 ,001

Различия по крит 1£0 X X X X

Оценка уровня артериального давления при ГКМП.

Результаты проведенного анализа свидетельствуют о более низком уровне системного АД у больных с прогрессирующим вариантом течения и вариантом ВСС как в дневные, так и в ночные часы, а тенденция к более высоким уровням АД выявлена при стабильном варианте течения ГКМП. Данные длительного наблюдения за больными указывают на возможность повышения уровня АД, вне нагрузочных тестов, даже при наличии обструктивной ГКМП, приемущественно у женщин старше 40 лет. Для женщин выявлено наличие слабо положительных связей между показателями АД и степенью гипертрофии, уровнем ГВОЛЖ, т.е. с ростом ГВОЛЖ и выраженностью гипертрофии показатели АД незначительно растут. У мужчин, напротив, показатели АД снижаются и отрицательная связь меэвду степенью гипертрофии и уровнем ГВТЛЖ статистически достоверна. Результаты клинико-генетических сопоставлений подтвердили заинтересованность системы РААС и системы эндотелина с уровнем АД при ГКМП. Генотип С/С полиморфизма Н323Н [гз5333] гена Эндотелии рецептор типа А, (ген ЕБЫКА), ассоциирован с более высоким уровнем

АД и длительно существующей АГ(р<0,001). Эндотелии 1, (ген EDN1), полиморфизм Lysl98Asn, [ге5370]. Вариант генотипа G/T в общем показьшает тенденцию (с р<0.10) к увеличению степени гипертонии. Эндотелиальная NO- синтаза, (ген NOS3), полиморфизм Glu298Asp (G894T), rsl799983. Генотип G/G соответствует наибольшей длительности артериальной гипертонии (р=,001), наряду с тенденцией к более высокому уровню САД при G/T генотипе.

По результатам проведенных клинико-генетических сопоставлений

составлена сводная таблица, характеризующая варианты течения ГКМП.

Таблица17. Сопоставление вариантов течения ГКМП и генотипом полиморфизмов генов- модификаторов.

ВАРИАНТ ТЕЧЕНИЯ ГЕН ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОТИП

AGT М235Т T/C

СМР1 СМА/В, A(-1903)G G/G

СТАБИЛЬНЫЙ EDN1 Lysl98Asn G/G

EDNRA Н323Н С/Г

СМР1 СМА/В, A(-1903)G A/A

ФИБРИЛЛЯЦИЯ NOS3 Glu298Asp (G894T) G/T

ПРЕДСЕРДИЙ

NOS3 GJu298Asp (G894T) T/T

EDN1 Lysl98Asn G/T

ПРОГРЕССИРУЮЩИЙ EDNRA H323H T/T

EDNRA H323H c/c

ITG PI A1/A2 T/C

ММРЗ -1171 5A/6A 5/5

6/5

AGT M235T C/C

NOS3 Glu298Asp (G894T) G/G

ВНЕЗАПНАЯ EDNRA H323H T/T

СЕРДЕЧНАЯ СМЕРТЬ ММРЗ -1171 5A/6A 6/5

Сопутствующая патология больных ГКМП Анализ результатов по сопутствующей патологии при ГКМП свидетельствует о том, что наиболее значимо является сочетание ГКМП с

СДСТ-17% и ИБС- 10%. При оценке структуры наследственных факторов больных ГКМП выявлен в 50% наблюдений семейный вариант заболевания, а при спорадической форме у родственников 1 поколения отмечено: ИБС у 16% и АГ у 14% исследуемых. Полученные данные требуют проведения дальнейших исследовании, включая молекулярно- генетические.

Оперированные больные, результаты многолетнего наблюдения.

Результаты работы по наблюдению за больными ГКМП, оперированными правым доступом, включают данные за ближайшие 3 года и отдаленные результаты от 3 до 17 лет. На первом этапе отмечено четкое улучшение качества жизни при оценке ФК по ИУНА, улучшение показателей внутрисердечной гемодинамики, прежде всего, диастолической функции. Анализ отдаленных результатов выявил необходимость медикаментозной коррекции заболевания, прежде всего нарушений ритма и проводимости, использование интервенционных, методов лечения, включая постановку КД. Особую значимость в терапии больных ГКМП, включая оперированных, имеет верошпирон, являясь патогенетически значимым препаратом, уменьшающим степень гипертрофии и фиброза, что находит подтверждение по данным клинических наблюдений и результатам молекуляно -генетических исследований. Оценка и анализ результатов длительного наблюдения и работы с больными ГКМП в различных направлениях позволил составить рациональный алгоритм обследования больных ГКМП. Рекомендуемый алгоритм ведения больных различными вариантами ГКМП: Ьтап Ведение больных ГКМП должно начинаться с оценки доказанных и возможных - «обсуждаемых», факторов риска ВСС, а так же прогностических критериев ГКМП:

• Доказанные факторы риска: семейный анамнез по ВСС; степень гипертрофии >=30 мм; синкопальные состояния в возрасте до 40 лет; НРАД; пароксизмы НУЖТ.

• Обсуждаемые факторы риска: генетические маркеры ГКМП; диастолическая дисфункции ЛЖ/ПЖ; ГВТЛЖ/ПЖ; ишемия миокарда; локализация гипертрофии; электрофизиологические и ЭКГ изменения;

• Проведение молекулярно - генетических исследований с оценкой полиморфизмов генов модификаторов системы РААС, системы эндотелина, коагуляционных факторов и металлопротеиназ для определения генетических маркеров риска ВСС и прогностических критериев, а так же с диагностической целью учитывая, что наличие комбинаций генотипов в/А эндотелиальной N0 синтазы (N083), полиморфизма 01и298Азр (С894Т), [гб1799983]; Т/С ангиотензиногена (АОТ), полиморфизма М235Т (Т>С 6862), [гб699]; Т/Т тромбоцитарного гликопротеина ША (1ТСВЗ), полиморфизма Р1 А1/А2, [гв5918]; полиморфизмов генов >ГО83(0/А), АОТ(Т/С) и ГГСВЗ(Т/Т) оказывается более свойственным больным ГКМП.

• Прогностические критерии ГКМП: фибрилляция предсердий тромбоэмболический синдром, прогрессирующая ХСН, ОНМК,

П этап Определение варианта клинического течения ГКМП; Ш этап Оценка сопутствующей патологии, представленной разнообразной патологией из которой существенно может повлиять на течение заболевания и ведение больных ГКМП наличие синдрома недифференциированной дисплазии соединительной ткани, присоединение ИБС, метаболического синдрома, патологии щитовидной железы, зрозивно-язвенные поражения желудочно - кишечного тракта;

1Уэтап Определение тактики ведения ГКМП: консервативная -медикаментозная терапия или с использованием интервенционных методов лечения, включая варианты хирургического лечения.

Все выше сказанное позволит выбрать тактику ведения у каждого наблюдаемого пациента. Параллельно с тщательным сбором семейного анамнеза показано исследование родственников с проведением молекулярно- генетического исследования, что позволит выявить болеющих ГКМП и группу риска по данному заболеванию.

ВЫВОДЫ

1. Отмечено, что стабильный вариант течения ГКМП выявлен у 35,5% больных и характеризуется минимальными клиническими проявлениями болезни, более поздним их появлением, наименьшей степенью выраженности гипертрофии миокарда (по MMJDK и ТМЛЖ), умеренными изменениями диастолической функции ЛЖ, низким или нормальным уровнем ГВТЛЖ, отсутствием или минимальным комплексом изменений ЭКГ, отсутствием факторов риска ВСС;

2. Выявлено, что клинический вариант прогрессирующего течения ПШП зафиксирован в 55,4% наблюдений и характеризуется наличием 1-2 факторов риска ВСС, ранним появлением клинических симптомов, выраженной клинической симптоматикой (синкопэ, HP АД, НУЖТ, ишемия, экстрасистолия, астенический синдром), преобладанием диастолического варианта ХСН (диастолические нарушения 1 типа по E/A и значением ПЖО =1.082+0.019). высокими значениями ММЛЖ (236,40+6,40), максимальным значением ГВТЛЖ (48,53+3,63), наиболее выраженными нарушениями проводимости и процессов реполяризации по ЭКГ.

3. Показано, что маркерами варианта фибрилляции предсердий являются: максимальное увеличение размеров ЛП (5,02+0,12), нарушения диастолической функции по 1 типу, повышение значений ПЖО до 1,283+0,078 и ММЛЖ до - 245,37+23,86г, максимальной частотой развития блокад сердца.

4. Отмечено, что клинический вариант внезапной сердечной смерти зафиксирован у 2,7% больных и характеризуется ранним появлением первых клинических симптомов, наличием у больных 2-3 факторов риска ВСС (семейный анамнез, выраженная гипертрофия миокарда: ММЛЖ -275,18+8,12г, ИММЛЖ - 180,76+18,59), выраженными нарушениями диастолической функции ЛЖ - псевдонормальным типом нарушений (E/A 1,688+0,381) и наибольшей частотой эпизодов ишемии миокарда

5. Показано, что выявленные мутации при исследовании структуры тяжелой цепи бета миозина 3-23 экзоны у больных ГКМП: V606M 16 экзон , Т827С 16 экзон, А870С 22 экзон, G584Ser 16 экзон, характерны для семейных вариантов заболевания, протекающих с выраженной клинической симгггоматикой;

6. Выявлены клинико-генетаческие корреляции генотипов полиморфизмов генов модификаторов РААС, системы эндотелина, коагуляционных факторов и металлопротеаз с клиническими вариантами течения ГКМП, указывающие на большую значимость системы эндотелина и металлопротеиназ при вариантах ВСС и пргрессирующем течении ГКМП.

7. Показано, что наличие у больных ГКМП ассоциируется с комбинацией генотипов: G/A эндотелиальной N0 синтазы (N0S3), полиморфизма Glu298Asp (G894T), [rsl799983]; Т/С ангиотензиногена (AGT), полиморфизма М235Т (Г>С 6862), [rs699]; Т/Т тромбоцитарного гликопротеина IIIA (ITGB3), полиморфизма PI А1/А2, [rs5918].

8. Отмечено, что проведение миэктомии приводит к изменению течения ГКМП: улучшению качества жизни, снижению уровня ГВТЛЖ/ПЖ, уменьшению степени диастолических нарушений, но при этом результаты длительного наблюдения за оперированными больными указывают на возможность сохранения и прогрессирования нарушений ритма, проводимости, ХСН и реже рецидивов синкопальных состояний;

9. Выявлено, что в структуре сопутствующей патологии при ГКМП значимо влияющими на течение, прогноз, тактику ведения больных являются: ИБС(10,3%) и синдром недифференцированной дисплазии соединительной ткани (35%).

Практические рекомендации

• Ведение больных ГКМП должно начинаться с оценки доказанных и обсуждаемых факторов риска ВСС, определения прогноза и варианта течения ГКМП, выбора тактики ведения больного;

• Медикаментозная терапия должна быть направлена на снижение градиента выходного тракта ЛЖ, коррекцию диастолической дисфункции, клинических проявлений и осложнений заболевания, воздействие на систему РААС с учетом ее значимости в формировании гипертрофии;

• Выбор вариантов интервенционных методов лечения, определяется уровнем ГВТЛЖ, наличием прогрессирующего варианта течения, нарушениями ритма и проводимости, высоким риском ВСС;

• После проведения хирургической коррекции ГКМП необходимо тщательное динамическое наблюдение за больными с использованием алгоритма обследования кардиологического больного, включающего ЭКГ мониторирование по Холтеру, учитывая высокий риск развития нарушений ритма и проводимости и проведение медикаментозной терапии по результатам клинико- инструментального обследования;

• Показано проведение молекулярно - генетических исследований с оценкой полиморфизмов генов модификаторов системы РААС, системы эндотелина, коагуляционных факторов и металлопротеиназ для определения генетических маркеров риска ВСС и прогностических критериев, а так же с диагностической целью учитывая, что наличие комбинаций генотипов в/А эндотелиальной N0 синтазы (N083), полиморфизма 01и29ВАБр (С894Т), [п 1799983]; Т/С ангиотензиногена (АОТ), полиморфизма М235Т (Т>С 6862), [гэ699]; Т/Т тромбоцитарного гликопротеина ША (1Т0ВЗ), полиморфизма Р1 А1/А2, [ге5918] [полиморфизмов генов МЖ^/А), АОТ(Т/С) и 1ТСВЗ(Т/ТЦ оказывается более свойственным больным ГКМП.

• Необходимо тщательное обследование родственников, желательно нескольких поколений, больных ГКМП с проведением молекулярно -генетического исследования для выявления болеющих и группы риска в каждой семье.

• Показано проведение алгоритма обследования для оценки сопутствующей патологии, существенно влияющей на течение и тактику

ведения больных ГКМП: врожденные аномалии развития, синдром недифференцированной дисплазии соединительной ткани, ИБС, метаболический синдром, патология щитовидной железы, эрозивно-язвенные поражения желудочно - кишечного тракта.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Каплунова В.Ю. Сопоставление клинико-инструментальных данных у больных с гапртрофическими кардиомиопатиями и вторичными гипертофиями миокарда //Вторая Международная научная конференция «Лечение гипертрофической кардиомиопатии»: Сборник материалов.-М.-2001.-С.6.

2. Соломахина Н.И,. Каплунова В.Ю Диастолическая дисфункция и диастолическая сердечная недостаточность у больных со вторичными пшертрофиями миокарда. // III научная конференция «Мясниковские чтения».-М.- 2001.

3. Каплунова В.Ю Сравнительная характеристика обструктивных и необструктивных вариантов гипертрофических кардиомиопатий и вторичных гипертрофий миокарда // 7 Всероссийский Съезд сердечнососудистых хирургов: Сборник материалов.- М.-2001.- С.-120.

4. Каплунова В.Ю, Орешина Т.И Сравнительная характеристика семейных и спорадических форм гипертрофических кардиомиопатий // 6 сессия сердечно- сосудистых хирургов НЦ ССХ им. А.Н Бакулева: Сборник материалов,- М.-2002.- С 29.

5. Ольбинская Л., Привалова Б., Рыбакова Г., Каплунова В, Юсупова А. Коронариит у больной с острой ревматической лихорадкой. // Врач.- 2002.-№9,- С 20-22.

6. Каплунова В.Ю Сердечная недостаточность у больных гипертрофической кардиомиопатией, особенности развития при длительном наблюдении // Вторая ежегодная Российская конференция «Сердечная недостаточность 2002г»: Сборник материалов.- M.- 2002.-С86.

7. Каплунова В.Ю., Орешина Т.В. Особенности течения гипертрофической кардиомиопатии при длительном наблюдении. // Конгресс кардиологов стран СНГ , Санкт- Петербург, 2003: Кардиология СНГ.- 2003, том1, №1.- С 116.

8. Ольбинская Л.И., Парфенова Е.В., Стамбольский Д.В.,Каплунова В.Ю., ОрешинаТ.В. Клиническое течение болезни и полиморфизм гена ангиотензтнпревращающего фермента у больных с семейными и спорадическими формами гипертрофической кардиомиопатии // Сердечная недостаточность.- 2003,- Том 4,- №б.- С 300-302.

9. Ольбинская Л.И., В.Ю.Каплунова, Т.В.Орешина, М.Ю.Родина, Д.В.Стамбольский, ЕЛЗ.Парфенова Мутация в гене тяжелой цепи бета-

миозина при семейной форме гипертрофической кардиомиопатии //Врач. -2003.- №12,- С27-28.

10. Каплунова В.Ю Особенности течения гипертрофической кардиомиопатии при длительном наблюдении.// Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии. М.- 2003.- Том 1.- С 116.

11. Соломахина Н.И., Каплунова В.Ю., Найманн Ю.И Прогностические критерии тяжести течения кардиомиопатии. // Третья международная научная конференция «Лечение кардиомиопатий»: Программа и материалы: М,- 2003,- С 47.

12. Ольбинская Л.И., Парфенова Е.В., Каплунова В.Ю., Орешина Т.В. Семейные и спорадические формы гипертрофической кардиомиопатии. Особенности клиники и течения заболевания. Полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента. // Третья международная научная конференция «Лечение кардиомиопатий»: Программа и материалы: М.-2003.- С 53.

13. Каплунова В.Ю., Орешина Т.В Особенности течения гипертрофической кардиомиопатии при длительном наблюдении. // Третья международная научная конференция «Лечение кардиомиопатий»: Программа и материалы: М.- 2003.- С 54.

14. Каплунова В.Ю. Особенности течения гипертрофической кардиомиопатии при длительном наблюдении. // 9 Всероссийский съезд сердечно- сосудистых хирургов: Сборник материалов М.- 2003. -С 124

15. Каплунова В.Ю. Трудности дифференциального диагноза ГКМП и вторичной гипертрофии при артериальной гипертонии и симптоматической артериальной гипертензии, прогностические критерии. // 10 Всероссийский Съезд сердечно- сосудистых хирургов: Сборник материалов.- М.-2004. С.-137.

16. Каплунова В.Ю Функция сердца в развитии сердечной недостаточности у больных оперированных по поводу ГКМП. // Ежегодная конференция «Сердечная недостаточность 2004»: Сборник материалов.-М.-2004г.-С.-125.

17. Каплунова В.Ю. Работа в Международной рабочей группе по лечению кардиомиопатий: Участие в заседании международной рабочей 1руппы НЦ ССХ им А.Н.Бакулева, 16-17.01.2005: Прграмма и материалы М.-2005.- С 2-3.

18. Каплунова В.Ю Эффективность хирургического лечения больных оперированных по поводу ГКМП. // Ежегодная конференция «Человек и лекарство»: Сборник материалов.-М.-2005.-С 112.

19. Каплунова В.Ю, Орешина Т.В. Клинико-инструментальные особенности и прогностические критерии гипертрофической кардиомиопатии . // Актуальные вопросы внутренней медицины.- М.- 2005.-С46-57.

20. Ольбинская Л.И., Каплунова В.Ю., Орешина Т.В., Родина М.Ю., Стамбольский Д.В., Парфенова Е.В.Мутация УбОбМ в гене тяжелой цепи

бета-миозина, результаты исследования гена ангиотензин-превращающего фермента в случае семейной формы гипертрофической кардиомиопатии. // Актуальные вопросы внутренней медицины.- М.- 2005,-С 192-201.

21. Каплунова В.Ю, Орешина Т.В. Характер сопутствующей патологии при ГКМП. // 4 Международная конференция «Лечение кардиомиопатий и заболеваний миокарда»: Программа и материалы.- М.-2005.-С 54.

22. Каплунова В.Ю.Орешина Т.В. Трудности дифференциального диагноза ГКМП и вторичной гипертрофии при артериальной гипертонии и симптоматической гипертензии. //4 Международная конференция «Лечение кардиомиопатий и заболеваний миокарда»: Программа и материалы.-М.-2005.-С51.

23. Ревазов A.B., Каплунова В.Ю. Развитие идей A.B. Сумарокова в изучении гипертрофической кардиомиопатии. //Актуальные аспекты в кардиологии: Программа.- М.-2005.-С2.

24. Каплунова В.Ю. Сопоставление клинико-инструментальных данных и прогностические критерии течения гипертрофической кардиомиопатии при длительном наблюдении. // Бюллетень НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева. -М.-2005.-т. 6.-№4.- С25-31.

25. Каплунова В.Ю. Особенности течения и трудности дифференциальной диагностики ГКМП у пожилых. //Конференция «Пожилой больной, качество жизни», сентябрь 2005г. Доклад.

26. Каплунова В.Ю. Сравнительная характеристика электрокардиографической картины при гипертрофической кардиомиопатии и вторичных гипертрофиях миокарда //11 Всероссийский съезд сердечнососудистых хирургов: Сборник материалов.-М.-2005.-С 105.

27. Каплунова В.Ю, Орешина Т.В. Клинико-генетические сопоставления по результатам длительного наблюдения при ГКМП. //12 Всероссийский съезд сердечно- сосудистых хирургов: Сборник материалов. - М.-2006.-С99.

28. Каплунова В.Ю Прогностические критерии гипертрофической кардиомиопатии. //10 ежегодная сессия Научного Центра сердечнососудистой хирургии им. А.Н.Бакулева с Всероссийской конференцией молодых ученых. Сборник материалов сессии М.- 2006г.-С26.

29. Каплунова В.Ю. Анализ сопутствующей патологии при гипертрофической кардимиопатии. //10 ежегодная сессия НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева с Всероссийской конференцией молодых ученых: Сборник материалов. -М.- 2006.-С 27.

30. Каплунова В.Ю. Сравнительная характеристика электрокардиографической картины при гипертрофической кардиомиопатии и вторичных гипертрофиях миокарда. // 10 ежегодная сессия НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева с Всероссийской конференцией молодых ученых. Сборник материалов: -М.-2006,- С28.

31. Каплунова В.Ю. Трудности дифференциального диагноза при гипертрофических кардиомиопатиях и вторичных гипертрофиях миокарда при артериальной гипертонии и симптоматической гипертензии. // 10

ежегодная сессия НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева с Всероссийской конференцией молодых ученых: Сборник материалов.-М.-2006.- С 29.

32. Ревазов A.B. В.Ю.Каплунова В.Ю., Орешина Т.В., Родина М.Ю., Стамбольский Д.В., Парфенова Е.В Мутация V606M в гене тяжелой цепи бета-миозина, результаты исследования гена ангиотензин-превращающего фермента в случае семейной формы гипертрофической кардиомиопатии. //Опыт практической медицины.- М.- 2006.- С 58-67.

33. Привалова Е.В., Урбанович Е.Г., Каплунова В.Ю., Князева Л.В. Роль хронической вирусной инфекции в поражении внутренних органов. // Сборник статей ГТК: «Опыт практической медицины» М.- 2006.- С 87-101

34. Каплунова В.Ю Трудности дифференциального диагноза при гипертрофических кардиомиопатиях и вторичных гипертрофиях миокарда при артериальной гипертонии и симптамотической гипертензии. // 6 Российский национальный конгресс кардиологов 2006.-Сборник материалов конгресса:«От дииспанзеризации к высоким технологиям» -М 2006-, С 170171.

35. Беленков Ю.Н., Привалова Е.В, Каплунова В.Ю, Фомин А.А, Стамбольский Д.В. Гипертрофическая кардиомиопатия - исторические и современные взгляды на диагностику заболевания. //Кардиология и сердечно- сосудистая хирургия.- 2008.-№4, - С 4-10.

36. Беленков Ю.Н., Е.В.Привалова, В.Ю.Каплунова,.Фомин А.А Гипертрофическая кардиомиопатия, особенности течения при длительтном наблюдении. // Терапевтический архив.- 2008.-№8.-С18-25.

37. Беленков Ю.Н., Привалова Е.В., Каплунова В.Ю., Фомин A.A. Роль диастолической дисфункции в формировании клинической картины при ГКМП. // III Национальный конгресс терапевтов, 2008.- М.- С 23.

38. Беленков Ю.Н., Привалова Е.В., Каплунова В.Ю., Хмелькова Е.В, Чекнева И.С., Черноусов А.Ф., Хоробрых Т.В., Ветшев Ф.П Роль экмракардиальных факторов в течении ишемической болезни сердца, нарушений ритма и проводимости сердца. //Кардиология и сердечнососудистая хирургия.- 2009.- №4.- С8-17.

39. Беленков Ю.Н., Привалова Е.В., Каплунова В.Ю Гипертрофическая кардиомиопатия 12010.- М.- Геотар -Медиа,- С 320.

40. Беленков Ю.Н., Привалова Е.В., Каплунова В.Ю., Стамбольский Д.В., Фомин A.A. // Анализ морфофункциональных параметров сердца и полиморфизмов генов ренин - альдостероновой системы у больных с различными вариантами течения гипертрофической кардиомиопатии / Кардиология.- 2010,- № 6, т.50,- С 27-35.

41. E.V. Privalova, Y.N.Belenkov, V.Y.Kaplunova, D.V. Stambolsky, A.A.Fomin The genetic polimorphismus of the rennin- angiotensin- aldosterone system in patients with hypertrophic cardiomyopathy. // European Heart Failure 2010, abstracts, P 285.

42. V.Y. Kaplunova, Y.N. Belenkov, E.V.Privalova, A.A. Fomin, A.Y.Suvorov Characteristics of formation of disease pattern and course of hypertrophic

cardiomyopathy according to the results of a prolonged study. // ESC CONGRESS 2010, abstracts P2065.

43. V.Y. Kaplunova, Y.N. Belenkov, E.V.Privalova, A.A. Fomin, A.Y.Suvorov Clinical and genetic comparisons in hypertrophic cardiomyopathy. II ESC CONGRESS 2010, abstracts P 428.

44. Патент на изобретение № 2191544 Российская Федерация. Способ прогнозирования осложнений и летального исхода у больных с сердечной недостаточностью/ Ольбинская Л.И., Соломахина Н.И., Каплунова В.Ю; М.-2002.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

1. АГ - артериальная гипертония

2. АД - артериальной давление

3. АКШ - аортокоронарное шунтирование

4. АПФ - ангиотензин превращающий фермент

5. AT - аномальная трабекула

6. АТФ - аденозинтрифосфат

7. ВСС - внезапная сердечная смерть

8. ВТЛЖ-выносной тракт левого желудочка

9. ВТПЖ - выводной тракт правого желудочка

10. БЗВЛНПГ- блокада задней ветви левой ножки пучка Гиса

11. БПВЛНПГ- блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса

12. ГКМП - гипертрофическая кардиомиопатия

13. ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

14. и АПФ - ингибиторы анпгатензин превращающего фермента

15. ИБС-ишемическая болезнь сердца

16. ИМТ - индекс массы тела

17. ИЭ - инфекционный эндокардит

18. КАТ - коронароангиография

19. КД - кардиовертер-дефибриллятор

20. КДЦ - конечно-диастолическое давление

21. КДО - конечно-диастолический объем

22. КДР - конечно-диастолический размер

23. КТ - компьютерная томография

24. ЛЯС - левый желудочек

25. ЯП - левое предсердие

26. ЛПНП - липопротеины низкой плотности

27. м РНК-матричная РНК

28. МЖП - межжелудочковая перегородка

29. МК - митральный клапан

3 0. МРТ - магнитно-резонансная томография

31. МСКТ - мультиспиральная компьютерная томография

32. НБЛНПГ- неполная блокада левой ножки пучка Гиса 3 3. НБПНПГ- неполная блокада правой ножки пучка Гиса 34. HP АД - неадекватная реакция артериального давления

35. НУЖТ - неустойчивая желудочковая тахикардия

36. НЦССХ - научный центр сердечно-сосудистой хирургии 3 7. ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

38. ОЭКТ - однофотонная эмиссионная компьютерная томография

39. ПБЛНПГ- полная блокада левой ножки пучка Гиса

40. ПБПНПГ- полная блокада правой ножки пучка Гиса

41. ПЖ - правый желудочек

42. ПЖО - предсердно-желудочковое отношение

43. ПМЖА - передняя межжелудочковая артерия

44. ПСД МК - переднее систолическое движение мшрального клапана

45. 11ТИ- протромбиновый индекс

46. ПЦР - полимеразно-цепная реакция

47. ПЭТ - позшронная эмиссионная томография

48. РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

49. РНК - рибонуклеиновая кислота

50. GAC -симпатоадреналовая система

51. СС - синкопальные состояния

52. ТЗС - толщина задней стенки ЛЖ

5 3. ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

54. ФВ - фракция выброса

55. ФК - функциональный класс

56. ФП - фибрилляция предсердий

57. ХСН - хроническая сердечная недостаточность 5 8. ЧДЦ - частота дыхательных движений

59. ЧСС - частота сердечных сокращений

60. ЭКГ - электрокардиография

61. ЭКС - электрокардиостимулятор

62. ЭОС - электрическая ось сердца

63. ЭФИ - электрофизиологическое исследование

64. ЭхоКГ-эхокардимрафия

65. АСС/АНА - American College of Cardiology/American Heart Association (Американская коллегия кардиологии/Американская ассоциация сердца)

66. AV - атривентрикулярный

67. СА - синоатриальный

68. IVRT - время изоволюметрического расслабления левого желудочка

69. NYHA - Нью-Иорская классификация хронической сердечной недостаточности

70. SSCP - анализ полиморфизма конформации одноцепочечного фрагмента

71. WPW синдром - синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта

ГОУ ВПО Первый МГМУ нм. U.M. Сеченова Подписано в печать 20 t 1 г.

Тираж 100 экземпляров