Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Критерии прогнозирования течения и исхода гипертрофической кардиомиопатии у детей

На правах рукописи

Тихомирова Евгения Анатольевна

КРИТЕРИИ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕЧЕНИЯ И ИСХОДА ГИПЕРТРОФИЧЕСКОЙ КАРДИОМИОПАТИИ У ДЕТЕЙ

14 00 09 - Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

0031ТВ1Ь>1 Г)7

Москва - 2007

003176161

Работа выполнена в НИИ Педиатрии Государственного учреждения Научный центр здоровья детей Российской академии медицинских наук

Научные руководители-

Доктор медицинских наук, профессор Куприянова Ольга Олеговна Доктор медицинских наук Басаргина Елена Николаевна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Рябыкина Галина Владимировна Доктор медицинских наук, профессор Макаров Леонид Михайлович

Ведущая организация. ГОУ ВПО РГМУ Росздрава

Защита состоится «4» декабря 2007 г. в часов на заседании Диссертационного совета OJb.frf

при ГУ Научный Центр здоровья детей РАМН по адресу: 119991, ГСП-1, Москва, Ломоносовский проспект, 2/62.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научный Центр здоровья детей РАМН

Ученый секретарь Диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Тимофеева А. Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Кардиомиопатии по-прежнему остаются одними из наименее изученных

кардиологических заболеваний, являясь объектом изучения активно развивающейся области современной кардиологии Повышенный интерес к проблеме изучения заболеваний миокарда объясняется необходимостью дальнейшего изучения этиологии и патогенеза, многообразием и неспецифичностью их клинических проявлений, значительными диагностическими и терапевтическими трудностями

В настоящее время неопровержимо установлена роль генетических факторов в возникновении ГКМП Это генетически гетерогенное заболевание, причиной которого являются более 200 описанных мутаций нескольких генов, кодирующих белки миофибриллярного аппарата, причем в каждом гене может быть несколько вариантов мутаций (Keller D 1, 2002) Вьивление той или иной ассоциированной с ГКМП мутации признается «золотым» стандартом диагностики заболевания и наиболее точно предопределяет его прогноз (Report of the American College of Cardiology, 2003) При этом описанные генетические дефекты характеризуются разной степенью пенетрантаости Все это крайне затрудняет генетическую диагностику, так как разнообразие мутаций очень велико и скрининг на наиболее частые из них становится не эффективным

Отличительной особенностью течения ГКМП является подверженность внезапной остановке кровообращения, которая может стать первым и единственным проявлением заболевания В структуре причин летальных исходов около 67 % приходится на долю внезапной смерти (Y Koga, с соавт, 1994) Ежегодная смертность больных ГКМП колеблется в пределах от 1 до 3 % у взрослых, а в детском и подростковом возрасте может достигать 4- 6% (Р Nicod с соавт, 1998 г, W МсКеппа с соавт, 1990)

Не существует единого мнения о прогностическом значении такого фактора, как выраженность гипертрофии миокарда Так, одни авторы приводят данные, в соответствии с которыми внезапная смерть в большинстве случаев (54 %) наступает у асимптоматичных больных или у больных со слабыми проявлениями гипертрофической кардиомиопатии (В Marón с соавт, 1994) В других исследованиях было показано, что значительное увеличение толщины стенки левого желудочка и диффузный характер его гипертрофии повышают риск внезапной смерти в 8 раз (Р Spirito с соавт, 1990)

В работах, опубликованных в печати, преимущественно находят отражение результаты однократного обследования детей с ГКМП и недостаточно внимания отводится проблеме динамического наблюдения за такими больными Вместе с тем именно оценка особенностей течения заболевания может способствовать разработке

прогностических критериев, что позволит предупредить возникновение тяжелых осложнений и улучшить прогноз у больных с ГКМГГ

В последние годы в связи с внедрением в практику методов компьютерной обработки ритмограмм для оценки изменчивости синусового ритма, существенно вырос научный интерес к проблемам организации ритма сердца при различных заболеваниях В настоящее время считается вполне установленной прогностическая значимость снижения вариабельности ритма сердца у постинфарктных больных и больных с сахарным диабетом ( Kleiger RE et ai, 1987, Airaksmen К et al, 1988, Casolo G Et al, 1989, Созыкина M A 2006) Подробно изучен данный вопрос у больных с ДКМП и сердечной недостаточностью (Куприяноа О О ,1995, Белова Н Р , 2005) В каждом из этих состояний снижение ВРС является прогностически неблагоприятным фактором, увеличивающим риск внезапной смерти Поэтому необходимость выявления диагностической и прогностической роли метода оценки ВРС у детей с ГКМП стала одной из задач нашего исследования

Таким образом, ГКМП характеризуется крайней гетерогенностью вызывающих ее причин, следствием чего является разнообразие ее клинических проявлений, вариантов течения и прогноза Все это определяет необходимость детальной стратификации риска фатальных осложнений заболевания, поиск доступных прогностических предикторов и клинико-функциональных маркеров течения процесса, а также критериев оценки проводимого лечения

Цель работы:

Определить особенности течения гипертрофической кардиомиопатии у детей, обосновать прогностические критерии заболевания и оптимизировать тактику лечения

Задачи исследования:

1 Оценить особенности клинических и структурно-функциональных проявлений у детей с гипертрофической кардиомиопатией в процессе динамического наблюдения

2 Изучить вегетативную регуляцию сердца на основе оценки суточной вариабельности сердечного ритма у детей с гипертрофической кардиомиопатией

3 Провести скрининговое обследование родственников пробандов с гипертрофической кардиомиопатией и оценить влияние наследственного характера заболевания на течение и исходы гипертрофической кардиомиопатии у детей

4 Исследовать динамику показателей сердечно-сосудистой системы на фоне применения Р-адреноблокатора пропранолола у детей с обструктивной формой гипертрофической кардиомиопатии

5 Обосновать прогностические критерии течения и исхода гипертрофической кардиомиопатии у детей Научная новизна

Впервые проведена комплексная оценка и обобщены результаты клинико-инструментальных исследований, полученных в ходе длительного наблюдения, у детей с различными формами гипертрофической кардиомитопатии

Впервые на большой группе детей, больных ГКМП, при длительном катамнестическом наблюдении исследованы нарушения суточной структуры и вариабельности сердечного ритма

Установлено различие частоты выявления, клинической и прогностической значимости нарушений ритма сердца и проводимости в зависимости от формы и характера течения заболевания Показано, что нарушение проводимости у детей с ГКМП представлено преимущественно внутрижелудочковыми блокадами, из которых нарастающее нарушение проводимости по левой ножке п Гиса характеризует прогрессирующее течение заболевания Отмечено, что сердечный ритм при ГКМП характеризуется наличием синусовой брадикардии, редкой предсердной и политопной желудочковой экстрасистолией Установлена частота встречаемости клинически значимых желудочковых аритмий у детей с ГКМП при длительном катамнестическом наблюдении Отмечено редкое выявление мерцательной аритмии и дистальных атриовентрикулярных блокад 1-2 степени

Установлено, что прогноз ГКМП у детей определяется не только выраженностью нарушений ритма сердца и проводимости, но и динамикой параметров вариабельности сердечного ритма, характеризующих состояние адаптационных возможностей больного Доказано, что у детей с прогрессирующим течением заболевания основные показатели вариабельности ритма сердца существенно снижаются, что наиболее выражено у больных с трансформацией ГКМП в ДКМП

Показано, что применение (3-адреноблокаторов позитивно влияет как на клиническое состояние, так и на показатели вариабельности ритма сердца детей, больных гипертрофической кардиомиопатией Впервые у детей с ГКМП предложен новый критерий стратификации риска внезапной сердечной смерти - снижение показателей вариабельности ритма сердца на фоне постоянного приема Р-адреноблокаторов

Путем проведения скринингового обследования родственников пробандов с ГКМП выявлены семейные формы заболевания и определено влияние наследственного характера заболевания на течение и исходы ГКМП у детей

Впервые на основе комплексной оценки функционального состояния сердца и его регуляторных систем, включающей клинико-генеалогическое исследование, анализ нарушений ритма сердца и проводимости, оценку результатов математического анализа ритмограмм и их сопряженности с эхокардиографическими параметрами, нами определены прогностические факторы неблагоприятного течения и исхода ГКМП у детей Практическая значимость

Комплексная оценка клинических и структурно-функциональных проявлений у детей с ГКМП в катамнезе позволяв! выявить доступные прогностические критерии неблагоприятного течения и прогноза этого заболевания

Полученные результаты служат основанием для своевременного и адекватного включения р-адреноблокаторов в терапию гипертрофической кардиомиопатии у детей, а также позволяют контролировать их эффективность Предложен новый критерий оценки проводимой терапии, основанный на изучении параметров временного и частотного анализа вариабельности сердечного ритма

Использованный клинико-генеапогический метод в сочетании с эхокардиографическим обследованием способствует выявлению семейных форм ГКМП, раннему выявлению гипертрофической кардиомиопати у детей и их ближайших родственников, а также выявлению группы риска по развитию внезапной смерти среди больных детей

Внедрение в практику результатов исследования*

Результаты настоящего исследования внедрены в работу кардиологического отделения и отделения функциональной диагностики, включены в материалы практических занятий с ординаторами и врачами вышеназванных отделений ГУ НЦЗД РАМН

Апробация работы.

Результаты исследования представлены, доложены и обсуждены на Всероссийском Конгрессе «Детская кардиология» (Москва, 2002г, 2004г), Всероссийском Конгрессе « Вторые Тульские чтения» (Тула, 2003г), V Съезде Российского общества медицинских генетиков (Уфа, 2005г), 12 Конгресс международного общества по Холтеровскому мониторированию и неинвазивной электрокардиологии (Афины, 2007)

Апробация работы проходила на совместном заседании проблемной комиссии «Сердечно-сосудистые заболевания у детей» отделений (функциональной диагностики, кардиологического, ультразвуковой диагностики) и лабораторий (патофизиологии с блоком радионуклидных исследований, мембранологии с генетической группой) 20 июня 2007 г

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ 3 статьи и 6 тезисов докладов

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, результатов собственного исследования и их обсуждения, выводов и практических рекомендаций Диссертация иллюстрирована таблицей и рисунками

ЯГ-7-

Сшсок литературы включает работ отечественных и зарубежных авторов

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Методы и объем исследований:

Работа выполнена в отделении функциональной диагностики (руководитель - д м н, профессор О Ф Лукина) и кардиологии (руководитель - д м н Е Н Басаргина) НИИ Педиатрии Государственного учреждения Научного центра здоровья детей Российской академии медицинских наук (директор - академик РАМН, профессор А А Баранов)

В соответствии с поставленными задачами нами проанализированы результаты обследования, лечения и длительного катамнестического наблюдения 70 больных в возрасте от 1 года до 17 лет (средний возраст 11 ± 3,8 лет) с диагнозом гипертрофическая кардиомиопатия Возраст более чем 62 % детей на момент постановки диагноза составлял 7 лет и старше Мальчиков было 50, девочек - 20

У 20 больных (28,5 %) диагносцирована необсгруктивная форма заболевания, у 35 больных (50 %) - обструктивная, у 11 больных (15,7 %) за период наблюдения нами была отмечена трансформация необструктивной формы в обструктивную, у 4 детей (5,7 %) гипертрофической кардиомиопатии в дилатационную Референтную группу составили 20 практически здоровых детей

Больные наблюдались в катамнезе до 17 лет Динамическое обследование проводилось всем детям с периодичностью от б до 12 месяцев, в зависимости от тяжести состояния Продолжительность наблюдения составила от 6 месяцев до 13 лет, в среднем 3,3 года

Все больные с обструктивной формой ГКМП получали базисную терапию, направленную на улучшение диастолической функции миокарда и коррекцию основных клинических проявлений заболевания, из них 32 длительно (от 6 месяцев до 11 лет) принимали Р-адреноблокаторы в индивидуально подобранных дозах

С целью выявления семейных форм заболевания нами было проведено обследование ближайших родственников детей с ГКМП В исследование были включены 125 человек из 42-х неродственных семей У 27 взрослых (14 мужчин и 13 женщин) были выявлены

признаки ГКМП, в 11 случаях обструктивной, в 15 необструктивной У 1 взрослого больного была отмечена трансформация ГКМП в ДКМП Большинство больных, как детей, так и взрослых, были русской национальности, проживали в Москве и центральной части Российской федерации

На основании полученных данных клинического, инструментального обследования, а также с учетом результатов длительного наблюдения больные были распределены на группы следующим образом в первую группу вошли 20 больных с необструктивной формой ГКМП, во вторую - 46 с обструктивной, в третью - 4 больных с трансформацией ГКМП в ДКМП Выделение всего лишь четырех больных в отдельную группу было обусловлено особенностями течения заболевания

Диагностика ГКМП основывалась на анализе анамнестических данных и совокупности данных тщательно проведенного клинического обследования, что позволило исключить другие заболевания, которые могли бы привести к гипертрофии миокарда Для диагностики ГКМП и оценки результатов терапии применялись неинвазивные методы обследования ЭХО-ЮГ, ЭКГ, CM-ЭКГ, СМАД, ЭХО-КГ

Морфофункциональное состояние сердца оценивалось по данным метода эхокардиографии в В- и М- режимах Одновременно проводили допплерэхокардиографическое исследование для определения внутрисердечного кровотока на аппарате SIM-5000 (Биомедика, Италия) и «Алока-680» (Япония) При оценке данных ЭХО-КГ у детей с ГКМП высчитывали должные показатели с помощью уравнения регрессии для данной массы тела обследуемого и сравнивали с фактическими величинами, степень изменения которых определяли в процентах от должных значений (Иванов А П, 1985)

Состояние диастолической функции сердца определяли по следующим параметрам максимальной скорости раннего диастолического наполнения левого желудочка (Ml), максимальной скорости кровотока во время систолы левого предсердия (М2), отношению скоростей М1/М2, времени изоволюмического расслабления левого желудочка (Т ивр), скорости ауксволюмического расслабления левого желудочка (V авр)

Регистрацию ЭКГ проводили в 12 общепринятых отведениях Запись осуществлялась на 6-канальном электрокардиографе "Megacart" фирмы Siemens, Швеция

Длительная регистрация ЭКГ по методу Holter (CM-ЭКГ) осуществлялась с помощью двухканального портативного кассетного регистратора в модифицированных грудных отведениях VI и V5 с последующей обработкой записи на системе Medilog Optima фирмы Oxford Medical (Великобритания) Определяли ЧСС среднесуточную, максимальную, минимальную, среднюю в период бодрствования и в период ночного сна

Определялся также циркадный индекс (ЦИ) - отношение средней дневной к средней ночной ЧСС

Подсчитывали общее количество суправентрикулярных и желудочковых экстрасистол за сутки, наличие сложных нарушений ритма сердца, их циркадность Для оценки прогностической значимости желудочковой аритмии использовали классификацию, разработанную В Lown и M Wolf (1971) в модификации W J McKenna с соавторами (1981) Кроме желудочковой аритмии II- V градации к значимым нарушениям ритма сердца и проводимости нами были отнесены мерцательная аритмия, пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия, синдром слабости синусового узла, полная блокада левой ножки пучка и неполная трифасцикулярная блокада Для оценки вариабельности сердечного ритма (ВСР) использовались стандартные показатели временного и спектрального анализа Показатели ВСР изучались только у больных с преобладанием синусового ритма как в течение суток, так и отдельно в периоды бодрствования и сна При анализе исключались артефакты, эпизоды желудочковой тахикардии, аллоритмии, проводилась адекватная интерполяция (методом линейной регрессии или другими сходными алгоритмами) по значению предшествующего и последующего комплекса QRS, что помогало уменьшить ошибку

Суточное мониторирование АД было проведено 30 больным, преимущественно с обструктивной формой заболевания, с помощью приборов BPLab и Schiller Исследование проводилось до и после назначения p-адреноблокатора с целью индивидуального подбора его дозы Измерение АД в дневные часы проводилось с 15-ти минутным интервалом, в ночные- с 30-ти минутным Оценивались средние значения, суточный ритм и вариабельность АД в дневные и ночные часы, перечисленные параметры рассчитывались отдельно для систолического и диастолического АД

Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета Statistica for Windows, Version б на персональном компьютере методами вариационной статистики, корреляционного анализа Для описания данных в случае нормального распределения изучаемых признаков применялись их среднее значение и стандартное отклонение (Mis), оценка различий в этих группах проводилась на основании параметрических критериев t-Student, метод X2, различия считались достоверными при р<0,05 В связи с тем, что большинство данных не имело приближенно нормального распределения, центральные тенденции и дисперсии количественных признаков описывали медианой и интерквартильным размахом (25-й и 75-й процентили) Оценка различий в изучавшихся группах проводилась методами непараметрической статистики Анализ зависимости

между признаками осуществлялся при помощи коэффициента ранговой корреляции Спирмена

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Результаты обследования показали, что клинические проявления ГКМП у детей можно выявить в любом возрасте, однако в большинстве случаев заболевание распознавалось в возрасте 7-11 лет Наименьшая частота встречаемости ГКМП отмечена нами у детей дошкольного возраста, особенно первых 3 лет жизни, что не противоречит данным литературы (Новикова Т Н ,1995,Амосова Е Н ,1999) На наш взгляд, это связано с тем, что заболевание длительное время может протекать бессимптомно в связи с неполным проявлением генетического дефекта до завершения роста организма Прогрессированию заболевания могут способствовать гормональные перестройки, а гакже повышенные физические нагрузки, о чем свидетельствует факт постановки диагноза у большинства детей в пре- и пубертатном периоде, те в период ускоренного роста и созревания организма

Заболевание во многих случаях характеризовалось скудной субъективной симптоматикой Многие больные в течение ряда лет чувствовали себя удовлетворительно, не предъявляли каких-либо жалоб, однако при целенаправленном сборе анамнеза обнаруживались утомляемость и слабость после интенсивных физических нагрузок, сердцебиение, приступы головокружения, а иногда и синкопальные состояния Субъективные симптомы встречались главным образом у детей с обструктивной формой ГКМП и трансформацией ГКМП в ДКМП Синкопальные состояния встречались в 26% случаев, в 1,2 раза чаще при обструктивной форме заболевания, чем при необструктивной Среди жалоб редко встречались сердцебиение и боли в области сердца, которые достаточно часто присутствуют у взрослых лиц с ГКМП (\Vigle ЕБ е1 а1,1995) Кардиалши были отмечены нами у 21% больных, в подавляющем большинстве случаев с прогрессирующим течением заболевания

Суточное мониторирование артериального давления, проведенное нами у 30 больных (6-ти с необструктивной, 24-х с обструктивной формой), средний возраст которых составил 14,4+1,1 лет, выявило склонность к гипотонии у детей с ГКМП Так средние цифры артериального давления у больных составляли 112/65 мм рт ст в дневные часы и 99/54 мм рт ст в ночные, что значимо отличалось от одноименных показателей у здоровых детей (данные М Э 8оегяе1 е1 а1,1997) только в период бодрствования

Ведущее место при обследовании больных придавали методу ультразвуковой диагностики, являющемуся приоритетным при постановке окончательного диагноза

По данным ЭХО-КГ у подавляющего большинства больных (66 детей, 94,28%) имела место ассиметричная гипертрофия миокарда левого желудочка, т е соотношение Тмжп/Тзслж составляло 1,3 и более Только у 4-х детей из 70 (2-х с обструктивной, 2-х с необструктивной формой) гипертрофия миокарда левого желудочка носила симметричный характер Гипертрофия МЖП имела различную локализацию и распространенность, наиболее редко диагносцировался верхушечный вариант гипертрофии, что согласуется с мнением ряда исследователей (Klues Н et al ,1995, Ryan М et al, 1995, Леонтьева ИВ, Белозеров Ю М, 2000) Наиболее выраженная гипертрофия миокарда левого желудочка, а также уменьшение его полости отмечалось у больных с обструктивной формой заболевания, о чем свидетельствует значимая разница средних величин, указанных параметров ЭхоКГ по сравнению с таковыми у детей с необструктивной формой ГКМП (Тмжп 2,03+0,7см и 1,4+0,Зсм, КДР 3,4±0,5 и 4,0+0,4 см соответственно) Диаметр левого предсердия был увеличен у 40 (57,14%) больных, в подавляющем большинстве случаев у детей с признаками обструкции Его средняя величина у детей с обструктивной формой ГКМП составила 3,0±0,86 см, у больных с необструктивной формой заболевания 2,4+0,32 см (t=2,55, р=0,01)

Нами было выявлено достоверное изменение таких показателей, как УО и МО, при этом у больных с необструктивной формой ГКМП средние величины УО и МО были больше, чем у детей с обструктивной формой заболевания Полученные данные указывают на относительно низкий сердечный выброс у детей с обструктивной формой ГКМП Было существенно увеличено (достоверно по сравнению с контрольной группой) среднее значение ФИ, характеризующей сократимость миокарда Преобладали изменения показателя сократимости сердечной мышцы у детей с обструктивной формой ГКМП (ФВ=0,8±0,05 у е), что по литературным данным свидетельствует не о повышении инотропного состояния миокарда, а о гипердинамическом характере его сокращения в условиях сниженной постнагрузки (Амосова Е Н , 1999)

У детей с ГКМП были выявлены существенные нарушения диастолической функции миокарда, наиболее выраженные у детей с обструктивной формой заболевания (табл 1) Об этом свидетельствует достоверное замедление максимальной скорости раннего диастолического наполнения левого желудочка (М1) при менее выраженном снижении скорости кровотока в систолу предсердий (М2) и уменьшение отношения скоростей (М1/М2) по сравнению с контролем На нарушение расслабления левого желудочка в диастоле указывают также удлинение времени изоволюмического расслабления (Тивр) и замедление скорости ауксоволюмического расслабления (Уавр) левого желудочка

У больных с трансформацией ГКМП в ДКМП эхокардиографические показатели в процессе наблюдения существенно изменялись Отмечалось прогрессирующее снижение показателей сократимости миокарда, которая в дебюте заболевания была повышенной, среднее значение ФИ уменьшалось с 80 до 47% (минимальное значение ФИ составляло 38%) При этом отмечалось нарастание дилатации полостей сердца, атриовеитрикулярной регургитации и легочной гипертензии Заслуживает внимания тот факт, что, несмотря на дилатацию левого желудочка у 2-х больных из 4-х сохранялись признаки обструкции его выводного тракта, а Тмжп достигала 26 мм

Таблица 1

Средние величины показателей диасголической функции миокарда левого желудочка у детей с ГКМП

Показатели Необструктивная форма (п=20) Обструктивная форма (п=46) Здоровые дети Р1 р2

М1 (мм/сек) 0,75+0,05* 0,61+0,03 0,84±0,04 >0,5 <0,001

М2(мм/сек) 0,46+0,03 0,58±0,036 0,51 ±0,04 >0,5 >0,23

М1/М2 1,61+0,14* 1,06+0,08 1,65±0,14 >0,5 <0,05

Тивр(мсек) 0,039+0,003* 0,069+0,002 0,02±0,001 <0,001 <0,001

Уавр(мм/сек) 79,4+5,4* 46,71±2,8 99,3±7,8 >0,5 <0,001

р1 - достоверность различий у больных с необструктивной, р2 - с обструктивной формой ГКМП по сравнению с контролем, *- достоверность различий между формами ГКМП

Корреляционный анализ, проведенный по методу Спирмена, выявил зависимость между наличием у больных синкопальных состояний и показателями ЭХО-КГ При уменьшении показателей КСР и КСО вероятность синкопальных состояний повышалась (р=0,03 и 0,04 соответственно) Замедление скорости ауксволюмического расслабления, увеличение времени изоволюмического расслабления и уменьшение отношения скоростей М1/М2, также было сопряжено с возникновением обмороков у больных с обструктивной формой ГКМП (р=0,05, 0,05 и 0,09 соответственно)

Длительное катамнестическое наблюдение позволило выделить 2 варианта течения заболевания стабильное (доброкачественное) и прогрессирующее, характеризующееся нарастанием толщины миокарда МЖП и ЗСЛЖ, усилением одышки, слабости, утомляемости, появлением отсутствовавших ранее синкопальных состояний, нарушений ритма сердца, признаков обструкции выходного тракта ЛЖ и легочной гипертензии, усилением диастолической дисфункции ЛЖ (65 и 35% больных соответственно) Нами выделено также 3 основных исхода ГКМП - больные выжившие, умершие и с трансформацией ГКМП в ДКМП За период наблюдения у 11(16%) больных

необструктивная форма заболевания сменилась обструктивной, у 4(5,7%) гипертрофическая кардиомиопатия - дилатационной Умерло 13(18,5%) больных, из них 4(5,7%) - с необструктивной формой, 5(7,1%) - с обструктивной, 4(5,7%) - с трансформацией ГКМП в ДКМП, причем на долю внезапной смерти приходилось около трети всех летальных исходов Ежегодная летальность по нашим данным составила 1,4%

Подробный анализ ЭКГ позволил выделить ряд изменений, наиболее характерных для этого заболевания У 33% больных отмечалась синусовая брадикардия, синусовая тахикардия - в 2 раза реже Еще в 17% случаев брадикардия была обусловлена наличием на ЭКГ правопредсердного замещающего ритма

Мутафьян О А (2003) описывает нарушения внутрижелудочковой проводимости у 30% детей с ГКМП В нашем исследовании данное нарушение проводимости встречалось в два раза чаще чаще - у 42 (60 %) детей Первой по частоте встречаемости являлась неполная блокада правой ножки п Гиса (15,7% больных), второй- блокада передней ветви левой ножки п Гиса (12,8% больных) Специфической для больных с ГКМП являлась блокада перегородочной ветви, имитирующая гипертрофию миокарда правого желудочка (8,5% больных) Только у 10% больных отмечалась полная блокада левой ножки п Гиса Комбинированное нарушение внутрижелудочковой проводимости встречалось в 14% случаев Нарушение проведения импульса по передней ветви ЛНПГ практически одинаково часто встречалось как при необструктивной, так и при обструктивной форме ГКМП, а блокада левой задней ветви и полная блокада левой ножки пуча Гиса чаще регистрировались при обструктивной форме и у больных с трансформацией гипертрофической кардиомиопатии в дилатационную Нарастающее нарушение проводимости по левой ножке пучка Гиса указывало на тяжелое, прогрессирующее течение данного заболевания

Нарушение синоатриальной и атриовентрикулярной проводимости на обьиной ЭКГ отмечались довольно редко, в 1,5 и 12% случаев соответственно Клинически значимые нарушения ритма сердца в виде пароксизмов суправентрикулярной и желудочковой тахикардии, желудочковой экстрасистолии и мерцательной аритмии были характерны только для больных с трансформацией ГКМП в ДКМП Синдром преждевременного возбуждения желудочков был зарегистрирован нами у 10 (14,3 %) больных, типичных приступов пароксизмальной тахикардии, а также синкопальных состояний не наблюдалось ни у одного из них

Патологический зубец 0 являлся довольно часто встречающейся особенностью ЭКГ у больных с ГКМП, регистрировался он более чем в 40% случаев, преимущественно при обструктивной форме заболевания на фоне сочетания гипертрофии межжелудочковой

перегородки и задней стенки левого желудочка Глубина зубца О составляла от 4-х до 25 мм На наличие патологического зубца С2 на ЭКГ у больных с ГКМП влияла комбинированная гипертрофия МЖП и задней стенки левого желудочка (табл 2)

Таблица 2

Толщина МЖП и миокарда задней стенки левого желудочка в зависимости от наличия на ЭКГ патологического зубца С> у детей с ГКМП

Среднее значение показателя /см/ Отсутствие патологического зубца Q Наличие патологического зубца Q t Р

Тмжп 1,77 1,95 -0,91 0,36

Тзслж 0,8 1,03 -2,09 0,04

Глубина зубца <3 также зависела преимущественно от толщины миокарда задней стенки левого желудочка. У больных с глубиной зубца О до 10 мм толщина миокарда задней стенки левого желудочка была значимо меньше, чем у больных с зубцом <3 более 10 мм Значения толщины миокарда межжелудочковой перегородки вновь значимо не различались, хотя и были выше у больных с глубоким зубцом О (табл 3)

Таблица 3

Толщина МЖП и миокарда задней стенки левого желудочка у больных с ГКМП в

зависимости от глубины патологического зубца Q на ЭКГ

Среднее значение показателя /см/ Глубина зубца Q менее 10 мм Глубина зубца Q более 10 мм t Р

Тмжп 1,77 2,2 - 1,34 0,19

Тзслж 0,9 1,27 -2,15 0,04

Корреляционный анализ по методу Спирмена также выявил зависимость глубины зубца Q от толщины миокарда задней стенки левого желудочка (R = 0,48, р = 0,04)

Нами отмечено, что зубец Q в отведениях II, HI, aVF регистрировался преимущественно у больных с умеренной изолированной гипертрофией миокарда левого желудочка, при более тяжелом, прогрессирующем течении ГКМП помимо отведений II, III, aVF он диагностировался в отведениях V4-V6, при комбинированной гипертрофии миокарда левого и правого желудочков - в отведениях I, II, aVL, V4-V6 Исходя из полученных нами данных, можно предположить, что патологический зубец Q является не столько изолированным признаком гипертрофии межжелудочковой перегородки (В Maren с соавт ,1983), сколько косвенным критерием особенностей асимметрии гипертрофии левого желудочка

Прогностически неблагоприятным признаком, указывающим на прогрессирующее течение заболевания, являлось возникновение симптома «провала» зубца R в различных

отведениях, в результате чего комплекс <3113 трансформировался в (ЗЭ Инфарктоподобные изменения на ЭКГ, встречающиеся у взрослых больных достаточно часто (Рябыкина Г В и соавт,1989, Б^гаап V, 1993) в нашем исследовании при проспективном наблюдении были отмечены только у 4-х больных (из 29, имеющих на ЭКГ зубец 0) с прогрессирующим течением ГКМП Двое из этих больных умерли в возрасте 14 и 15 лет, один внезапно, другой на фоне трансформации ГКМП в ДКМП при нарастании симптомов застойной сердечной недостаточности Мы предполагаем, что в данном случае причиной возникновения «провала» комплекса <3118 мог явиться кардиосклероз, возникший за счет существования длительной ишемии миокарда Возможность наличия ишемии миокарда у больных с ГКМП подтверждается литературными данными (V 01ктап а! а1, 1993)

При изучении частоты регистрации признаков гипертрофии миокарда предсердий и желудочков на основании результатов анализа обычной ЭКГ в дебюте заболевания установлено, что наиболее характерной для больных, независимо от формы заболевания, была изолированная гипертрофия миокарда левого желудочка(45,3 %) Сочетанная гипертрофия различных отделов сердца встречалась редко, преимущественно у больных с обструктивной формой заболевания и 1 больного с трансформацией ГКМП в ДКМП Динамическое наблюдение показало, что в группе больных с необструктивной формой заболевания в 4,5 раза увеличилось количество пациентов с гипертрофией миокарда левых отделов сердца, что расценено нами как признак прогрессирующего течения заболевания Процент комбинированной гипертрофии обоих желудочков в этой группе оставался невысоким (5,5 %) Напротив, в группе больных с обструктивной формой заболевания увеличилась частота встречаемости комбинированной гипертрофии желудочков и предсердий в 1,6 раза, гипертрофии миокарда всех отделов сердца в 1,8 раза В группе больных с трансформацией ГКПМ в ДКМП процент встречаемости сочетанной гипертрофии предсердий и желудочков был самым высоким (66,6 %)

На ЭКГ у 82% обследованных детей имелись изменения процесса реполяризации различной степени выраженности от снижения амплитуды зубца Т (в 21% случаев) до выраженной его инверсии (в 61% случаев), вплоть до регистрации гигантских отрицательных зубцов Т (до 30 мм и более) в отведениях от VI до У6 Выраженное нарушение процесса реполяризации регистрировалось преимущественно у больных с обструктивной формой заболевания, исключением стал больной с верхушечной ГКМП

Изменение зубца Т у большинства больных сопровождалось смещением сегмента вТ по отношению к изолинии У больных с глубоким отрицательным зубцом Т сегмент вТ в тех же отведениях был ниже изолинии В то же время у детей с высокоамплитудным

зубцом Т отмечался подъем сегмента £Т С нашей точки зрения подобные изменения у детей со стенокардическим синдромом могут отражать относительный дефицит коронарного кровотока и гипоксию гипертрофированного миокарда У больных с необструктивной формой заболевания эти изменения могут быть связаны с изменением направления вектора реполяризации при выраженной асимметричной гипертрофии верхушки, дистальной части межжелудочковой перегородки и задней сосочковой мышцы (Hasegava К е1 а1, 1992)

Суточное мониторирование ЭКГ позволило получить информацию о характере, частоте встречаемости, суточном распределении и клинической значимости нарушений ритма сердца и проводимости у больных с ГКМП (табл 4)

Таблица 4

Нарушение ритма сердца и проводимости в зависимости от формы ГКМП

Нарушения ритма сердца и проводимости Н/ф (п = 20) О/ф (п = 46) ГКМП/ДКМП(п = 4) Всего (а = 70)

абс % абс % абс % абс %

Миграция водителя ритма 9 45 25 54,3 1 25 35 50

Суправентрикулярная экстрасистолия 17 85 29 63 2 50 48 69

Пароксизмальная суправентрикуляр-ная тахикардия - - 1 2,17 1 25 2 3

Желудочковая экстрасистолия 6 30 21 45,6 2 50 29 41

Пароксизмальная желудочковая тахикардия - - - - 1 25 1 1,4

Синоатриальная блокада 8 40 16 34,7 1 25 25 36

Атриовентрикулярная блокада I ст 2 10 7 15,2 1 25 10 14,3

Атриовентрикулярная блокада П ст 1 5 1 2,2 - - 2 3

Неполная трифасцикулярная блокада 2 10 - - - - 2 3

Мерцательная аритмия 2 50 2 3

Синдром слабости синусового узла 2 10 3 6,5 2 50 7 10

Атриовентрикулярная диссоциация 1 5 1 2,17 2 50 4 6

С-м преждеврем возб желудочков 4 20 6 13 - - 10 14

В дебюте заболевания суправентрикулярная экстрасистолия отмечалась у 48 (69 %)

пациентов, эпизоды пароксизмальной суправеитрикулярной тахикардии были зарегистрированы нами только у 2-х (2,8 %) больных у 1-го с обструктивной формой ГКМП, другого с трансформацией ГКМП в ДКМП Количество эпизодов составляло от 1-

го до 10-ти в сутки, продолжительность от 3-х комплексов QRS до 30 секунд и у ребенка с ДКМП до 10 минут Все пароксизмы отмечались только во время бодрствования Частота ритма в пароксизме составляла от 128 до 150 ударов в минуту Хотя суправентрикулярные аритмии не относятся к факторам риска внезапной смерти, их следует рассматривать как потенциально опасные, так как они могут привести к гемодинамическим нарушениям и ухудшению состояния больного (Nakatani М , 1996)

Мерцательная аритмия по данным литературы встречается у 10-30% взрослых больных с ГКМП (Robinson К et al, 1990, Olivotto I et al, 2001) В нашем наблюдении постоянная форма мерцательной аритмии была выявлена только у двух больных (2,8%) с тяжелым, прогрессирующим течением заболевания, трансформацией ГКМП в ДКМП и проявлением застойной сердечной недостаточности 2Бст Корреляционный анализ по методу Спирмена выявивл прямую зависимость между исходом заболевания и наличием у больных с ГКМП мерцательной аритмии (R=0,56, И0,34, р=0,001) Таким образом, роль мерцательной аритмии в танатогенезе больных ГКМП довольно высока

Желудочковая аритмия высоких (II - V) градаций в начале исследования отмечалась лишь у 37 % больных, что соответствовало мнению ряда авторов о том, что желудочковые нарушения ритма гораздо реже встречаются у детей, чем у взрослых больных с ГКМП (Muller G с соавт ,1995, Зардалишвшш В Ш , 1997) Однако, проспективное наблюдение показало, что частота встречаемости желудочковых аритмий возросла почти в 2 раза (до 68 %) Отличительной чертой больных с ГКМП являлось то, что частые единичные экстрасистолы в структуре желудочковых нарушений ритма сердца занимали довольно небольшую долю, тогда как желудочковые экстрасистолы III и IV градаций составляли наибольший процент при их довольно небольшом среднем количестве за сутки(220±144,9)

Данные литературы убедительно доказывают, насколько обосновано желудочковые нарушения ритма сердца ассоциируются с вероятностью возникновения фатальных аритмий, то есть с внезапной аритмогенной смертью (В Marón с соавт ,1990) Среди обследованных нами больных с желудочковой экстрасистолией 1-2 градации летальный исход был отмечен у 15%, 3-4 градации - у 21%, тогда, как у пациентов с пароксизмами желудочковой тахикардии (5-ая градация) в 67% случаев Таким образом, желудочковая тахикардия у больных с ГКМП является предиктором плохого пргноза, поскольку повышает вероятность летального исхода почти в 2 раза Динамическое наблюдение показало, что общее количество детей с желудочковой аритмией увеличилось преимущественно во 2-ой и 3-ей группах, однако процент больных с желудочковыми нарушениями ритма высоких градаций в 1-ой и 2-ой группах стал практически одинаков

(40 и 43% соответственно) Самой неблагоприятной по частоте встречаемости желудочковых нарушений ритма и степени их градации по-прежнему оставалась группа больных с трансформацией ГКМП в ДКМП Изучив суточное распределение клинически значимых нарушений ритма сердца у больных с необструктивной формой, а также со стабильным (доброкачественным) течением обструктифной формы мы получили следующие данные в 75% случаев НРС регистрировались в часы бодрствования, в 20% было характерно их равномерное распределение, в 5% ночное Среди больных с прогрессирующим течением обструктивной формы и трансформацией ГКМП в ДКМП преобладающим было дневное и равномерное распределение (48, 42 и 10 % случаев соответственно)

Суточное мониторирование ЭКГ выявило нарушение синоатриальной проводимости у 25-ти (35 %) больных У 8 (11 %) больных, 4-х с необстуктивной и 4-х с обструктивной формой заболевания, количество пауз колебалось от 20 до 58 за сутки, продолжительность их составляла от 1,5 до 1,8 сек и в одном случае до 2,7 сек, распределение их в течение суток было относительно равномерным При этом в 5 случаях из 8 имели место синкопальные состояния Проведенный нами корреляционный анализ выявил прямую зависимость между количеством синоатриальных блокад за сутки, продолжительностью пауз и синкопальными состояниями у обследованных больных (11=0,74, 1=2,7, р=0,006) Выявленная зависимость свидетельствует, что нарушение синоатриальной проводимости является еще одним механизмом возникновения синкопе у больных с ГКМП, причем независимо от формы заболевания У 7 детей, 3-х с необструктивной и 4-х с обструктивной ГКМП, нарушение синоатриальной проводимости сочеталось с постоянной миграцией водителя ритма из синусового узла в миокард правого предсердия, доминированием в течение суток эктопического правопредсердного ритма и выраженной брадикардией Выявленное у этих больных нарушение ритма сердца и проводимости было расценено нами в качестве признаков синдрома ССУ У двух больных с исходом ГКМП в ДКМП синдром ССУ сопровождался явлениями атриовентрикулярной диссоциации, наличием медленного замещающего атриовентрикулярного ритма и синкопальными состояниями

Нарушение атриовентрикулярной проводимости имело место у 17% больных, в подавляющем большинстве случаев в виде атриовентрикулярной блокады I степени Этот вид нарушения проводимости чаще отмечался у больных с обструктивной формой ГКМП

У 2-х детей с необструктивной формой заболевания атриовентрикулярная блокада III степени сопровождала нарушение внутрижелудочковой проводимости У обоих детей с необструктивной формой ГКМП и комбинированным нарушением внутрижелудочковой и

атриовентрикулярной проводимости исход заболевания был летальным, следовательно, выявленные изменения могут рассматриваться как фактор стратификации риска летальности у детей с ГКМП.

Состояние адаптационных возможностей организма больного характеризуют не только темпы прогрессирования сердечной недостаточности, выраженность нарушений ритма сердца и проводимости, но и динамика изменений параметров вариабельности сердечного ритма (Баевский P.M., Кириллов О.И., 1984., Куприянова O.Ü., 1995., Рябыкина Г.В., Соболев A.B., 2005).

Проведенный индивидуальный анализ временных и спектральных показателей вариабельности ритма сердца (ВРС) выявил явную неоднородность обследуемой популяции. Исходно в 48% случаев указанные выше параметры не отличались от таковых у здоровых детей, в 27% случаев превышали норму, и еще в 27% были существенно снижены. Как известно из литературных источников, у здоровых детей с возрастом от 3-х до 15-ти лет ВРС увеличивается, что отражает процесс усиления парасимпатических влияний на сердечный ритм (Макаров JI.M.,2000.). В нашей работе мы не получили соответствующих результатов. При проспективном наблюдении мы отмечали динамику показателей ВРС, которая зависела не столько от возраста, сколько от характера течения и исхода заболевания. Ухудшение функционального состояния миокарда сопровождалось нарушением симпато-вагального баланса, что находило отражение в достоверном отличии параметров ВРС по сравнению с группой здоровых детей. В динамике мы отмечали достоверное увеличение больных в группе с низкими показателями ВРС (р<0,05; х2=4,16) за счет уменьшения групп с нормальными и высокими параметрами ВРС ( рис.1).

В группе больных с исходно низкими или снижающимися в динамике показателями ВРС практически все временные и спектральные характеристики имели прямую связь с такими морфометрическими параметрами, как КДР, КДО и УО. При этом наиболее высокий коэффициент корреляции (г от 0,83 до 0,91) был получен для SDNN, rMSSD, pNN50 и общей мощности спектра (р<0,05 во всех случаях).

Рис.1. Группы больных в зависимости от показателей ВРС при проспективном наблюдении.

Исходно В динамике

□ Низкие показатели ВРС ЭНормальные показатели ВРС В Высокие показатели ВРС

Размер левого предсердия, напротив, имел обратную связь с показателем SDNN и общей мощностью спектра (г =-0,88 и -0,94, но находился в прямой зависимости от уровня симпатовагального баланса (г =0,95) Выявленная зависимость позволяет предположить, что у больных с ГКМП прогрессивное снижение показателей ВРС и нарушение симпатовагальных взаимоотношений отражает ухудшение функционального состояния миокарда, что характеризуется уменьшением размера полости левого желудочка, нарастанием митральной регургитации и появление дилатации левого предсердия

В группе больных с показателями ВРС не отличающимися от нормы, КДО и УО были связаны с показателем pNN50 среднесуточным и дневным, а также с мощностью волн HF диапазона в часы бодрствования (г > 0,6 во всех случаях) Заслуживает внимания тот факт, что у больных с показателями ВРС превышающими норму, отмечалась тесная связь УО с волнами LF диапазона (г = 0,9), а параметры SDNN и rMSSD (как среднесуточные, так и ночные) имели прямую связь с размерами правого предсердия (г составляет от 0,92 до 0,95) Для определения влияния вегетативной нервной системы на формирование патологической желудочковой активности у больных с ГКМП нами был проведен анализ связи показателей ВРС с желудочковой аритмией, классифицированной по Lown в модификации W МсКеппа У пациентов с желудочковой аритмией отмечалась склонность к тахикардии, показатель SDNN в дневные часы был ниже в 1,8 раза, имелась тенденция к понижению rMSSD, pNN50 был значимо более низким, а мощность волн диапазона ULF и показатель вагосимпатического баланса (LF/HF) были повышены (табл 5) Выявленные изменения указывали на повышение активности симпатического звена регуляции и недостаточность вагусной модуляции, что свидетельствовало о важной роли вагосимпатического дисбаланса в формировании аритмий у больных с ГКМП

Таблица 5

Показатели ВРС у больных с ГКМП в зависимости от наличия или отсутствия

желудочковой аритмии

Показатели Больные с ЖА Больные без ЖА

(среднее значение) (п=26) (п=38)

Mean день 578,68 679,72 0,02

SDNN день 56,23 101,08 0,01

rMSSD день 28,4 42,06 0,07

pNN50 день 5,84 13,82 0,02

ULF день 3035,38 1006,9 0,03

LF/HF день 3,86 1,94 0,0007

LF/HF сутки 3,4 1,54 0,01

Проведенный в зависимости от исхода заболевания сравнительный анализ суточных показателей ВРС выявил достоверные различия характеристик вагусного вегетативного обеспечения в период бодрствования, однако в группе больных с летальным исходом отмечалась тенденция к уменьшению общей мощности спектра, причем как за счет его высокочастотой (ЭТ), так и низкочастотной (и) составляющих (табл 6)

Таблица 6

Временные и спектральные характеристики в зависимости от исхода заболевания

Показатели Летальный исход (п=11) Me (25-75перц) Выжившие (п=33) Me (25-75перц) Р

Mean сут 746,5(674,1-786,7) 829,82(728,6-903,9) 0,04

Mean день 686,3(647,3-730,3) 756,97(658,4-831,3) 0,08

pNN50 сут 14,69(6,8-22,5) * 24,86(13,3-37,24) 0,04

pNN50 день 8,83(6,06-13,09) * 17,8(5,88-27,52) 0,04

Общая мощность день 4204,1(2240-5896,7) 7054,1(3283-8338) 0,08

HF сут 612,8(262-1111)* 1063,3(490,9-1286) 0,07

HF день 357,4(189,5-505,8) * 740,4(259,1-947,9) 0,07

LF сут 1221,5(433,7-2027) 1719(1010-1866) 0,1

LF день 873,04(402,7-1097,4) * 1537(685,3-1679,8) 0,07

*- достоверность отличий по сравнению со здоровыми детьми,

Р- между группами выживших и умерших больных

Только у больных с летальным исходом, не смотя на терапию р-адреноблокаторами, отмечалось в динамике двукратное снижение таких показателей временного анализа, как rMSSD и pNN50 (как среднесуточных, так и дневных), снижение общей мощности спектра- в 2- 12 раз, снижение мощности волн низкой частоты в 2-Зраза, а волн высокой частоты в 4-6 раз Коэффициент вегетативного баланса у этих больных возрастал в 2 раза Наибольшей была дельта общей мощности спектра, волн LF и HF у больных с трансформацией ГКМП в ДКМП Среди больных, имевших показатель rMSSD менее 48 мс и pNN50 менее 18% смертность составляла 41%, тогда как среди больных с более высокими показателями - 10,5% Таким образом, снижение указанных параметров временного анализа повышало риск летальности в 4 раза

Как известно, наличие синкопальных состояний в анамнезе является одним из наиболее информативных клинических факторов риска внезапной сердечной смерти у больных с ГКМП, особенно у детей и подростков (McKenna W at all ,1984, Azzano О at ail „1995) Проведенный нами тест Колмогорова-Смирнова выявил достоверные различия между показателями ВРС у больных с синкопальными состояниями и не имеющих таковых Так у больных, имеющих в анамнезе синкопе, среднесуточная и среднедневная ЧСС была достоверно выше ( р<0,02), отмечалось снижение rMSSD и pNN50 только в

дневное время (р<0,025 в обоих случаях), а также снижение мощности волн LF и HF диапазона на фоне бодрствования (р<0,025 и 0,05) По всей видимости, синкопальные состояния у больных с ГКМП могут быть обусловлены выраженным снижением сердечного выброса на фоне физической нагрузки и сопровождающей ее тахикардии в условиях недостаточности вагусных механизмов регуляции К тем же последствиям, вероятно, может приводить и эмоциональный стресс С другой стороны, вегетативный дисбаланс может способствовать развитию аритмогенной ситуации и возникновению жизнеугрожающих желудочковых аригмий У больных с синкопальными состояниями клинически значимые ЖА были зарегистрированы нами в 62% случаев, а без синкопе- в 32% Смертность в группе детей с синкопе составляла 33%, тогда, как в группе без синкопальных состояний 15%, т е риск летального исхода уменьшался в 2,2 раза

Схожие нарушения вегетативной регуляции сердечного ритма были выявлены нами у больных, имеющих в анамнезе случаи внезапной смерти в семье Эта группа больных также характеризовалась недостаточностью преимущественного вагусного обеспечения в дневные часы При этом смертность у больных без отягощенного анамнеза составляла 5%, тогда, как среди больных, имеющих случаи внезапной смерти в семье количество умерших возрастало до 14%, т е риск летального исхода повышался в 2,8 раза

Лечение ГКМП, генетически обусловленного заболевания, до настоящего времени остается в основном симптоматическим Различные проведенные ранее клинические исследования указывают на то, что терапия p-адреноблокаторами (БАБ) может приводить к сдерживанию гемодинамических нарушений и клинической симптоматики (Marón М, Ohvotto 1, 2003), а также способствует снижению летальности и устранению жизнеугрожающих желудочковых аритмий (Spinto Р at al, 2000)

Нами была проведена комплексная оценка влияния БАБ на клиническую картину, выраженность нарушений ритма сердца и вегетативную регуляцию сердечного ритма, а также на прогноз у детей с обструктивной формой ГКМП БАБ получали 32 пациента с обструктивной формой ГКМП, средний возраст которых составил 14+1 лет Всем больным пропранолол назначался в начальной дозе 0,5 мг/кг в сутки с постепенным увеличением дозы Подбор дозы проводился индивидуально под контролем артериального давления и ЧСС Максимальная доза составляла 1 мг/кг в сутки Применение пропранолола сопровождалось значимым улучшением самочувствия у больных в подавляющем большинстве случаев На фоне лечения отмечалось урежение средней ЧСС (суточной, ночной и дневной), которая составила ~ 76% от должной, отмечалось достоверне увеличения ударного и конечного диастолического объема, что говорило об улучшении наполнения левого желудочка В то же время нами не

зарегистрировано регрессии гипертрофии миокарда левого желудочка, а также непосредственного изменения показателей диастолической функции

Также нами отмечена положительная динамика параметров вариабельности ритма сердца Увеличились значения временных показателей р№^50,гМЯ8П , характеризующих парасимпатическое звено регуляции, данные спектрального анализа свидетельствовали о достоверном увеличении высокочастотных модуляций и о нормализации симпато-вагального баланса

Применение БАБ сопровождалось достоверным снижением выраженности клинически значимых нарушений ритма сердца в 73% случаев и характеризовалось преимущественно снижением градации желудочковых нарушений ритма Так число больных, имеющих ЖА 3-5 градации, уменьшилась на фоне лечения в 2,3 раза Несмотря на проводимую терапию 2-е пациентов умерли внезапно один в возрасте 16-ти лет на фоне выраженного психо-эмоционального стресса, второй - в возрасте 14 лет на фоне прогрессирующего течения заболевания и отсутствия положительной динамики на фоне лечения

С целью выявления семейных форм заболевания и клинико-функциональных особенностей его течения нами было проведено обследование 42-х неродственных семей, в число которых входило 40 детей с установленным диагнозом ГКМП и 125 их ближайших родственников Группу контроля, в которой дети были здоровы, составили 30 семей Все родственники обследовались независимо от наличия клинических проявлений

По результатам обследования все семьи были разделены нами на три подгруппы В 10 (25%) семьях, составивших 1-ую подгруппу, семейный характер ГКМП установить не удалось В 9 (22,5%) семьях 2-ой подгруппы по объективным причинам были обследованы только матери пробандов, у которых не было обнаружено признаков заболевания В 23 (57,5%) семьях 3-ей подгруппы нами был установлен наследственный характер заболевания Среди родителей с диагнозом ГКМП соотношение полов было 1 1, что характерно для классического аутосомно-доминантного типа наследования Средний возраст взрослых больных составлял 40,2±7,6 лет Средний возраст детей 1-ой и 3-ей подгрупп на момент постановки диагноза достоверно различался и составлял 10,6± 1,1 и 7,4+1,3 лет соответственно, что свидетельствует о более позднем появлении клинической симптоматики в случае спорадической формы заболевания

У детей третьей подгруппы в отличие от взрослых жалобы возникали достоверно чаще (р< 0,001), у 5 (21%) детей с прогрессирующим течением ГКМП отмечались боли в области сердца, на которые не жаловался ни один из взрослых пациентов

Частота встречаемости внезапной смерти в семьях с наследственным характером заболевания была значимо выше, чем в подгруппах 1 и 2, а также в группе контроля (р<0,05, точный критерий Фишера Р=0,041 и 0,023 соответственно) Подгруппы с неустановленным наследственным характером ГКМП и группа контроля по числу случаев внезапной смерти достоверно не различались (р>0,1, точный критерий Фишера Р=0,б9) Только в 4-х семьях третьей подгруппы нами было отмечено по 2 случая внезапной смерти в одном поколении

Формы заболевания у пробандов и их ближайших родственников совпадали в 61% случаев, что вероятно свидетельствует о важной роли факторов внешней среды, а также наличии дополнительных генетических факторов, как модуляторов фенотипической экспрессии заболевания В 39% семей заболевание носило более выраженный характер у пробандов, нежели у их родителей Средние значения толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка у пробандов и их родителей с ГКМП существенно не различались, несмотря на значительную разницу в возрасте (Тмжп 1,75+0,65 см и 1,9+0,39 см, Тзслж 0,92+0,39 см и 0,96+0,14 см соответственно, р>0,05) Возможно, это является косвенным признаком более тяжелого течения заболевания у пробандов, чем у родственников предыдущего поколения Нами также установлено, что в дебюте заболевания морфометрические показатели детей 1-ой и 3-ей подгрупп существенно не различались, однако проспективное наблюдение выявило достоверно более выраженные гипертрофию межжелудочковой перегородки, задней стенки левого желудочка, дилатацию левого предсердия и диастолическую дисфункцию у больных с семейной формой ГКМП (р<0,05 во всех случаях)

Различные ЭКГ- изменения отмечались у 95% детей и 74% взрослых ( ?-2=4,55, р<0,05) У детей изменения электрокардиограммы выявлялись независимо от формы ГКМП, различаясь лишь степенью выраженности У взрослых больных отмечалась взаимосвязь наличия изменений на ЭКГ с формой заболевания и у большинства взрослых с необструктивной формой ЭКГ была в пределах возрастной нормы

При изучении временных и спектральных показателей вариабельности сердечного ритма нами были выявлены нарушения автономной регуляции деятельности сердца как у пробандов, так и у их родителей Внимания заслуживает тот факт, что особенности вариабельности ритма сердца (те индивидуальные вегетативные профили) у членов одной семьи в 80% случаев были схожи

Совместно с институтом клинической кардиологии им А Л Мясникова 9 пациентам из 8 неродственных семей была проведена ДНК-диагностика, направленная на поиск генетических дефектов (Селезнев Д М , Габрусенко С А, Ткачук Е В , 2005) В

общей сложности в 3-23 экзонах гена р-МНС у обследованных пациентов было обнаружено 12 различных типов аберрантных хроматографических картин, причем в 11 случаях из 12 замены нуклеотидов не меняли аминокислотную последовательность белка Лишь у одного пациента замена аденина на цитозин в 22-м экзоне гена Р-МНС привела к замене лизина на треонин в 835-й позиции белка Данная миссенс-мутация не была описана ранее в мировой литературе и, возможно, является уникальной для российской популяции Тот факт, что лишь у 1 из 8 пациентов мутация была найдена в гене Р-МНС, может свидетельствовать о невысокой распространенности мутаций в данном гене у российских пациентов с ГКМП, что также наблюдается в Финляндйи(7аа.чке1атеп Р, Soranta M , at al, 1998) и Швеции (Morner S , Richard PI ,2003)

ВЫВОДЫ

1 Гипертрофическая кардиомиопатия y 65% детей характеризуется стабильным, доброкачественным течением Течение гипертрофической кардиомиопатии у 35% детей носит прогрессирующий характер, что проявляется нарастанием толщины миокарда межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка, уменьшением полости левого желудочка, появлением или увеличением признаков обструкции выходного тракта левого желудочка, митральной регургитации, дилатации левого предсердия, а также возникновением жалоб и синкопальных состояний

2. Показатели вариабельности ритма сердца у детей с гипертрофической кардиомиопатией характеризуются значительной вариабельностью и зависят от характера течения заболевания и семейного вегетативного профиля Прогрессирующее течение заболевания сопровождается снижением временных и спектральных показателей вариабельности ритма сердца, характеризующих парасимпатическое звено регуляции и нарастанием вагосимпатического баланса

3. Семейные формы гипертрофической кардиомиопатии с наследованием по аутосомно-доминантному типу выявлены в 57,5 % случаев Формы заболевания у пробандов и их ближайших родственников совпадают в 61% случаев, в 39% случаев у пробандов определяется обструктивная форма гипертрофической кардиомиопатии при отсутствии признаков обструкции у родителей, что свидетельствует о более тяжелом течении заболевания у пробандов и сопряжено с более высоким риском летального исхода

4. Применение p-адреноблокатора пропранолола у больных с обструктивной формой гипертрофической кардиомиопатии приводит "к улучшению самочувствия, оказывает позитивное влияние на параметры вариабельности ритма сердца, улучшает

диастолическое наполнение левого желудочка, а также способствует профилактике жизнеугрожакяцих аритмий

5. Критериями неблагоприятного прогноза и прогрессирующего течения гипертрофической кардиомиопатии у детей являются случаи внезапной смерти в семье, наличие в анамнезе синкопе, формирование комплекса типа (^Б и нарастающее нарушение проводимости по левой ножке п Гиса, желудочковая аритмия высоких градаций, мерцательная аритмия, синдром слабости синусового узла и дистальная атриовентрикулярная блокада 1-2 степени, выявление исходно низких показателей вариабельности ритма сердца в дебюте заболевания, а также их снижение на 50% от исходного в динамике, снижение показателей вариабельности сердечного ритма на фоне постоянного приема (5-адреноблокатора

Практические рекомендации

1 Для определения характера течения и прогноза гипертрофической кардиомиопатии у детей необходимо проведение клинико-генеалогического обследования

2 В комплекс инструментальных методов исследования детей с гипертрофической кардиомиопатией, независимо от наличия клинических проявлений и формы заболевания, необходимо обязательное включение суточного мониторирования ЭКГ с оценкой дизритмий и анализом вариабельности ритма сердца, что позволяет у детей с гипертрофической кардиомиопатией с большей долей вероятности прогнозировать неблагоприятный исход заболевания и своевременно принять меры по его предупреждению

3 Профилактика синкопе и внезапной сердечной смерти у детей с гипертрофической кардиомиопатией включает обязательное ограничение физических и эмоциональных нагрузок

4 Детям с обструктивной формой заболевания для профилактики жизнеугрожакяцих аритмий и улучшения вегетативной регуляции показано применение бета-блокаторов под контролем частоты сердечных сокращений и артериального давления

5 Критериями оценки эффективности терапии являются исчезновение клинически значимых желудочковых нарушений ритма сердца, положительная динамика морфометрических и функциональных параметров сердца, а также повышение показателей, характеризующих парасимпатическое звено регуляции и нормализация симпато-вагального баланса

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Куприянова О О , Сербии В И , Белова Н Р , Тихомирова Е А Особенности ЭКГ у детей с гипертрофической кардиомиопатией // Нижегородский медицинский журнал -2001 -№2- С 56-59

2 Иванов А П, Куприянова О О, Басаргина Е Н, Тихомирова Е А Морфо-функциональное состояние миокарда при семейных формах гипертрофической кардиомиопатии // Материалы Всероссийского Конгресса «Детская кардиология» -М, 2002 - С 93

3 Тихомиров Е Е , Березнева Н А , Куприянова О О , Тихомирова Е А Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента у детей с гипертрофической кардиомиопатией // Материалы Всероссийского Конгресса «Детская кардиология» -М, 2002 - С 74

4 Иванов А П, Куприянова О О, Басаргина Е Н, Тихомирова Е А Оценка морфофункциональных особенностей миокарда у детей с гипертрофической кардиомиопатией и их ближайших родственников // Материалы Всероссийского Конгресса «Вторые Тульские чтения» - Т, 2003 - С 41

5 Тихомиров Е Е, Березнева Н А , Тихомирова Е А , Куприянова О О , Басаргина Е Н Генный полиморфизм кардиомиопатий у детей // Материалы Всероссийского Конгресса «Детская кардиология» - М, 2004 - С 303

6 Селезнев Д М , Тихомирова Е А, Иванов А П , Наумов В Г , Басаргина Е Н Случай внезапной смерти в молодом возрасте вследствие гипертрофической кардиомиопатии, вызванный мутацией в гене тяжелых цепей бета-миозина //Российский педиатрический журнал - 2005 - №1- С 59-61

7 Тихомирова Е А , Куприянова О О, Басаргина Е Н , Журкова Н В Диагностика различных форм гипертрофической кардиомиопатии // Материалы V Съезда Российского общества мед генетиков - У -2005 - С 367

8 Куприянова О О , Тихомирова Е А , Басаргина Е Н, Иванов А П Особенности течения гипертрофической кардиомиопатии при семейных формах заболевания //Материалы Конгресса международного общества по Холтеровскому мониторированию и неинвазивной электрокардиологии - Афины- 2007 - С 136

9 Тихомирова Е А, Куприянова О О , Басаргина Е Н, Иванов А П Динамика показателей сердечно-сосудистой системы на фоне применения (3-адреноблокаторов у детей с обструктивной формой гипертрофической кардиомиопатии //Педиатрическая фармакология - 2007 - Том 4, №5- С 60-63

Отпечатано в копицентре «СТ ПРИНТ» Москва, Ленинские горы, МГУ, 1 Гуманитарный корпус www stpnnt ru e-mail zakaz@stprint ru тел 939-33-38 Тираж 50 экз Подписано в печать 31 10 2007 г

Актуальность проблемы

Кардиомиопатии по-прежнему остаются одними из наименее изученных кардиологических заболеваний, являясь объектом изучения активно развивающейся области современной кардиологии. Повышенный интерес к проблеме изучения заболеваний миокарда объясняется необходимостью дальнейшего изучения этиологии и патогенеза, многообразием и неспецифичностью их клинических проявлений, значительными диагностическими и терапевтическими трудностями.

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) - заболевание миокарда, характеризующееся асимметричной или симметричной гипертрофией миокрада левого желудочка с обязательным вовлечением в . •гипертрофический процесс межжелудочковой перегородки, нарушением диастолической функции, а также развитием у некоторых больных в систолу градиента давления между различными отделами левого и/или правого желудочка, возникающего в связи с выраженными изменениями формы полостей желудочков и нарушением пространственных соотношений^ мышечных и клапанных структур.

В настоящее время неопровержимо установлена роль генетических факторов в возникновении ГКМП. Это генетически гетерогенное заболевание, причиной которого являются более 200 описанных мутаций нескольких генов, кодирующих белки миофибриллярного аппарата, причем в каждом гене может быть несколько вариантов мутаций (Keller D. I., -2002). Выявление той или иной ассоциированной с ГКМП мутации признается «золотым» стандартом диагностики заболевания и наиболее точно предопределяет его прогноз (Report of the American College of Cardiology, 2003).

При этом описанные генетические дефекты характеризуются разной степенью пенетрантности, то есть выраженности морфологических и клинических проявлений. Все это крайне затрудняет генетическую диагностику, так как разнообразие мутаций очень велико и скрининг на наиболее частые из них становится не эффективным.

Клиническая картина ГКМП крайне полиморфна: в одних случаях заболевание протекает бессимптомно, что нередко является причиной его поздней диагностики, в других - с яркими клиническими проявлениями, обусловленными гемодинамическими нарушениями. Отличительной особенностью течения ГКМП является подверженность внезапной остановке кровообращения, которая может стать первым и единственным проявлением заболевания. В структуре причин летальных исходов около 67 % приходится на долю внезапной смерти (Y. Koga, с соавт., 1994).

Ежегодная смертность больных ГКМП колеблется в пределах от 1 до 3 % у взрослых, а в детском и подростковом возрасте может достигать 4- 6% (P. Nicod. с соавт., 1998 г., W. МсКеппа с соавт., 1990).

Не существует единого мнения о прогностическом значении такого фактора, как выраженность гипертрофии миокарда. Так, одни авторы приводят данные, в соответствии с которыми внезапная смерть в большинстве случаев (54 %) наступает у асимптоматичных больных или у больных со слабыми проявлениями гипертрофической кардиомиопатии (В. Магоп с соавт., 1984). В других исследованиях было показано, что значительное увеличение толщины стенки левого желудочка и диффузный характер его гипертрофии повышают риск внезапной смерти в 8 раз (Р. Spirito и В. Магоп, 1990).

В работах, опубликованных в печати, преимущественно находят отражение результаты однократного обследования детей с ГКМП и недостаточно внимания отводится проблеме динамического наблюдения таких больных. Вместе с тем именно оценка особенностей течения заболевания может способствовать разработке прогностических критериев, что позволит предупредить возникновение тяжелых осложнений и улучшить прогноз у больных ГКМП.

В последние годы в связи с внедрением в практику методов компьютерной обработки ритмограмм для оценки изменчивости синусового ритма, существенно вырос научный интерес к проблемам организации ритма сердца при различных заболеваниях. В настоящее время считается вполне установленной прогностическая значимость снижения ВРС у постинфарктных больных и больных с сахарным диабетом (Kleiger R.E. et al., 1987, Airaksinen К. et al., 1988, Casolo G. et al., 1989, Созыкина M.A 2006). Подробно изучен данный вопрос у больных с ДКМП и сердечной недостаточностью (Куприянова О.О., 1995, Белова Н.Р., 2005). В каждом из этих состояний снижение ВРС является прогностически неблагоприятным фактором, увеличивающим риск внезапной смерти. Поэтому необходимость выявления диагностической и прогностической роли метода оценки ВРС у детей с ГКМП стала одной из задач нашего исследования. у.

Таким образом, ГКМП характеризуется крайней гетерогенностью вызывающих ее причин, следствием чего является разнообразие ее клинических проявлений, вариантов течения и прогноза. Все это определяет необходимость детальной стратификации риска фатальных осложнений заболевания, поиск доступных прогностических предикторов и клинико-* функциональных маркеров течения процесса, а также критериев оценки проводимого лечения.

Цель работы:

Определить особенности течения гипертрофической кардиомиопатии у детей, обосновать прогностические критерии заболевания и оптимизировать тактику лечения.

Задачи исследования:

1. Оценить особенности клинических и структурно-функциональных проявлений у детей с гипертрофической кардиомиопатией в процессе динамического наблюдения.

2. Изучить вегетативную регуляцию сердца на основе оценки суточной вариабельности сердечного ритма у детей с гипертрофической кардиомиопатией.

3. Провести скрининговое обследование родственников пробандов с гипертрофической кардиомиопатией и оценить влияние наследственного характера заболевания на течение и исходы гипертрофической кардиомиопатии у детей.

4. Исследовать динамику показателей сердечно-сосудистой системы* на фоне применения Р-адреноблокатора пропранолола у детей с обструктивной формой гипертрофической кардиомиопатии.

5. Обосновать прогностические критерии течения и исхода гипертрофической кардиомиопатии у детей.

Научная новизна^

Впервые проведена комплексная оценка и обобщены результаты клинико-инструментальных исследований, полученных в ходе длительного наблюдения, у детей с различными формами гипертрофической кардиомитопатии.

Впервые на большой группе детей, больных ГКМП, при длительном катамнестическом наблюдении исследованы нарушения суточной структуры и вариабельности сердечного ритма. Установлено различие частоты выявления, клинической и прогностической значимости нарушений ритма сердца и проводимости в зависимости от формы и характера течения заболевания. Показано, что нарушение проводимости у детей с ГКМП представлено преимущественно внутрижелудочковыми блокадами, из которых нарастающее нарушение проводимости по левой ножке п. Гиса характеризует прогрессирующее течение заболевания. Отмечено, что сердечный ритм при ГКМП характеризуется наличием синусовой брадикардии, редкой предсердной и политопной желудочковой экстрасистолией. Установлена, частота встречаемости клинически значимых желудочковых аритмии у детей с ГКМП при длительном катамнестическом наблюдении. Отмечено редкое выявление у обследованных больных мерцательной аритмии и дистальных атриовентрикулярных блокад 1-2 степени.

Установлено, что прогноз ГКМП у детей определяется не только выраженностью нарушений ритма сердца и проводимости, но и динамикой изменений параметров вариабельности сердечного ритма, характеризующих состояние адаптационных возможностей больного.

Показано, что применение (3-адреноблокаторов позитивно влияет как на клиническое состояние, так и на показатели вариабельности ритма сердца детей, больных гипертрофической кардиомиопатией. Впервые у детей с ГКМП предложен новый критерий стратификации риска внезапной сердечной смерти - снижение показателей вариабельности ритма сердца на>' фоне постоянного приема (3-адреноблокаторов.

Путем проведения скринингового обследования родственников, пробандов с ГКМП выявлены семейные формы заболевания и определено влияние наследственного характера заболевания на течение и исходы ГКМП V у детей. 4

Впервые на основе комплексной оценки функционального состояния сердца и его регуляторных систем, включающей клинико-генеалогическое исследование, анализ нарушений ритма сердца и проводимости, оценку результатов математического анализа ритмограмм и их сопряженности с эхокардиографическими параметрами, нами определены прогностические факторы неблагоприятного течения и исхода ГКМП у детей.

Практическая значимость

Комплексная оценка клинических и структурно-функциональных проявлений у детей с ГКМП в катамнезе позволяет выявить доступные прогностические критерии неблагоприятного течения и прогноза этого заболевания.

Полученные результаты служат основанием для своевременного и адекватного включения (3-адреноблокаторов в терапию гипертрофической кардиомиопатии у детей, а также позволяют контролировать их эффективность.

Использованный клинико-генеалогический метод в сочетании с эхокардиографическим обследованием способствует выявлению семейных форм ГКМП, раннему выявлению гипертрофической кардиомиопати у детей и их ближайших родственников, а также выявлению группы риска по развитию внезапной смерти среди больных детей.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 179 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, результатов собственного исследования и их-обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 22 таблицами и 34 рисунками. Список литературы включает 258 отечественных и зарубежных авторов.

выводы

1. Гипертрофическая кардиомиопатия у 65% детей характеризуется стабильным, доброкачественным течением. Течение гипертрофической кардиомиопатии у 35% детей носит прогрессирующий характер, что проявляется нарастанием толщины миокарда межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка, уменьшением полости левого желудочка, появлением или увеличением признаков обструкции выходного тракта левого желудочка, митральной регургитации, дилатации левого предсердия, а также возникновением жалоб и синкопальных состояний.

2. Показатели вариабельности ритма сердца у детей с гипертрофической кардиомиопатией характеризуются значительной вариабельностью и зависят от характера течения заболевания и семейного вегетативного профиля. Прогрессирующее течение заболевания сопровождается снижением временных и спектральных показателей ВРС, характеризующих парасимпатическое звено регуляции, и нарастанием симпатовагального баланса.

3. Семейные формы гипертрофической кардиомиопатии с наследованием по аутосомно-доминантному типу выявлены в 55% случаев. Формы заболевания у пробандов и их ближайших родственников совпадают в 61% случаев, в 39% случаев у пробандов определяется обструктивная форма гипертрофической кмардиомиопатии при отсутствии признаков обструкции у родителей, что свидетельствует о более тяжелом течении заболевания у пробандов и сопряжено с более высоким риском летального исхода.

4. Применение Р-адреноблокатора пропранолола у больных с обструктивной формой гипертрофической кардиомиопатии приводит к улучшению самочуствия, оказывает позитивное влияние на параметры вариабельности ритма сердца, улучшает диастолическое наполнение левого желудочка, а также способствует профилактике жизнеугрожающих аритмий.

5. Критериями неблагоприятного прогноза и прогрессирующего течения гипертрофической кардиомиопатии у детей являются:

S случаи внезапной смерти в семье;

S наличие в анамнезе синкопе;

S формирование комплекса типа QS и нарастающее нарушение проводимости по левой ножке п. Гиса;

S желудочковая аритмия высоких градаций, мерцательная аритмия, синдром слабости синусового узла и дистальная атриовентрикулярная блокада 1-2 степени;

S выявление исходно низких показателей ВРС в дебюте заболевания, а также их снижение на 50% от исходного в динамике;

S снижение показателей вариабельности сердечного ритма на фоне постоянного приема Р-адреноблокатора.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для определения характера течения и прогноза гипертрофической кардиомиопатии у детей необходимо проведение клинико-генеалогического обследования.

2. В комплекс инструментальных методов исследования детей с гипертрофической кардиомиопатией, независимо от наличия клинических проявлений и формы заболевания, необходимо обязательное включение суточного мониторирования ЭКГ с оценкой дизритмий и анализом вариабельности ритма сердца, что позволяет у детей с гипертрофической кардиомиопатией с большой долей вероятности прогнозировать неблагоприятный исход заболевания и своевременно принять меры по его предупреждению.

3. Профилактика синкопе и внезапной сердечной смерти у детей с гипертрофической кардиомиопатией включает обязательное ограничение физических и эмоциональных нагрузок.

4. Детям с обструктивной формой заболевания для профилактики жизнеугрожающих аритмий и улучшения вегетативной регуляции показано применение (З-адреноблокаторов под контролем частоты сердечных сокращений и артериального давления.

5. Критериями оценки эффективности терапии являются исчезновение клинически значимых желудочковых нарушений ритма сердца, положительная динамика морфометрических и функциональных параметров сердца, а также повышение показателей, характеризующих парасимпатическое звено регуляции и нормализация симпато-вагального баланса.