Автореферат и диссертация по медицине (14.00.18) на тему:Клинико-генетические аспекты эндогенного депрессивного эпизода

На правах рукописи ио30В2327

АСАДУЛЛИН Азат Раилевич

КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЭНДОГЕННОГО ДЕПРЕССИВНОГО ЭПИЗОДА

14.00.18- Психиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Оренбург 2007

003062327

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: Научный консультант: Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Юлдашев Владимир Лабибович

доктор биологических наук, профессор Хуснутдинова Эльза Камилевна

доктор медицинских наук, профессор Будза Владимир Георгиевич

доктор медицинских наук, профессор Яхин Каусар Камилович

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «_

>__2007 года, в__часов на

заседании диссертационного Совета К 208.066.01 Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 460000, г. Оренбург, ул. Советская, 6. Зал заседать диссертационного совета.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Оренбургской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан «_

2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Ю.П.Семченко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Проблема депрессивных расстройств продолжает оставаться наиболее актуальной в психиатрии, это обусловлено неуклонным ростом заболеваемости как в России, так и во всем мире (Виленский О.Г., 2002, Ryu S.H et al., 2004). Прогнозируется дальнейшее увеличение доли этих заболеваний с 12% общего бремени заболеваемости в настоящее время до 15% к 2020 году. Доля больных, у которых депрессия, включая кратковременные депрессивные эпизоды (КДЭ), существенно нарушает привычный образ жизни, колеблется в зависимости от степени тяжести аффективного расстройства и возрастает от 18,1% при стертых формах, до 52,3% при отчетливо выраженных формах депрессий (Морозов П.В., 2005).

Исследованию проблемы униполярной депрессии (УД) посвящены работы многих отечественных и зарубежных ученых (Смулевич А.Б., 2003; Baron M., 2002; Oquendo M. A. et al., 2004). Ими описаны клинические проявления заболевания, особенности терапии, профилактики заболевания. Показано, что депрессия серьезно влияет на качество жизни и адаптационные возможности пациента.

Фундаментальные исследования, проведенные в области психиатрии, биохимии, клинической фармакологии предложили новое понимание механизмов наследственности, лежащих в основе развития заболевания (Баранов B.C., Хавинсо В.Х., 2001). Перспективным направлением исследований при УД является поиск генов, ответственных за развитие, те или иные варианты клинического течения данного заболевания (Zubenko G.S., Mäher B.S. et al., 2003).

Современный подход к проблеме депрессивных расстройств предусматривает не только адекватное лечение и реабилитацию данной группы пациентов, но и выявление определенных групп риска и интенсивную работу с ними (Nobile M, Battaglia M and all., 2004). В то же время, большинство используемых современных методов диагностики в значительной мере зависят от квалификации исследователя (Sansone R. A., Sansone L. А., 1994).

В свете вышеизложенного становится очевидным, что выявление факторов риска развития заболевания, оценки личностных особенностей пациентов, клинико-генетических ассоциаций при УД является важным для ранней диагностики, оптимизации терапии и выработки профилактических мероприятий для этого контингента больных.

Цель исследования: выявление факторов риска (микросоциальных, личностных, клинико-психопатологических, генетических) развития униполярной депрессии.

Задачи исследования:

1. На основе сравнительного исследования респондентов, имеющих и не имеющих кратковременные депрессивные эпизоды, изучить роль биологических, микросоциальных, экзогенно-органических, пре-морбидных и личностных факторов в развитии кратковременных депрессивных эпизодов.

2. Исследовать личностные характеристики больных с униполярной депрессией.

3. Оценить клинико-анамнестические особенности больных с униполярной депрессией.

4. Изучить полиморфные варианты (З-НТТЬРЯ и 5Лп2 ШТЯ) и гап-лотипы гена переносчика серотонина 8ЬС6А4 у больных с эндогенной депрессией и здоровых доноров из Республики Башкортостан.

5. Провести анализ клинико-генетических ассоциаций исследованных полиморфных вариантов гена ЗЬС6А4 с риском развития личностных расстройств при униполярной депрессии.

Научная новизна

На основе сравнительного изучения микросоциальных условий развития, клинических, патопсихологических и генетических особенностей личности больных, страдающих униполярной депрессией, и без признаков депрессии, исследованы и описаны факторы риска развития депрессивных эпизодов (наследственная отягощенность психическими заболеваниями, нарушение структуры и функции семьи, психотравмирующие эпизоды в детстве, раннее начало половой жизни и приобщение к психоактивным веществам, экзогенно-органические и невротические нарушения в премор-биде) и определены критерии их распознавания.

Данные исследования с позиции многокомпонентной личности, полученные на основе экспериментально-психологических методов, позволили установить преморбидные и личностные профили у больных с униполярной депрессией (склонность к риску и острым ощущениям, проявления жестокости в анамнезе, нарушения половой аутоидентификации, черты эмоционально-волевой неустойчивости).

Впервые с использованием молекулярно-генетических методов установлены генотипы полиморфизма $йп2 УШЯ гена переносчика серотони-

на 51С6А4, ассоциированные с повышенным и сниженным риском развития УД. Обнаружена зависимость показателей личностных особенностей больных УД от генотипов по полиморфизмам БИп2 ШТЯ и НТТЬРЯ гена переносчика серотонина Б1С6А4.

Практическая значимость. Полученные результаты дополняют и уточняют имеющиеся сведения о патогенезе, механизмах формирования, клинических особенностях течения УД. Материалы исследования представляют интерес для понимания микросоциальных, клинических, личностных и генетических механизмов развития депрессивных состояний, а также позволяют предложить новые критерии выделения групп риска. Выявленные факторы риска развития УД являются основой для прогнозирования течения заболевания, проведения лечебных и реабилитационных мероприятий.

Результаты исследований могут иметь значение для ранней диагностики больных с униполярной депрессией, разработки ДНК-тестов предрасположенности к развитию депрессий.

Положения, выносимые на защиту:

1. Среди микросоциальных, биологических и экзогенных органических факторов, влияющих на развитие депрессивных расстройств, большую роль играют наследственная отягощенность психическими заболеваниями, острые и хронические психотравмирующие ситуации, нарушения психосексуального развития, аддиктивные формы поведения, невротические эпизоды в анамнезе.

2. Преморбидными особенностями больных с депрессивными эпизодами являются склонность к риску и острым ощущениям, проявления жестокости в раннем детском возрасте, признаки эмоционально-волевой неустойчивости, суицидальные наклонности. Для больных УД характерны определенные личностные качества: статистически значимо высокие уровни по шкалам «психопатия», «паранояльность», «гипомания» и низкие уровни по шкалам «психастения», «шизоидность» (ММР1); высокие уровни по шкалам «нейротизм», «интроверсия» (Айзенка), «личностная тревожность» и «ситуационная тревожность» (Спилбергера-Ханина) по сравнению с контрольной группой.

3. Нарушение структуры и функции семьи, воспитание в неполной семье, в условиях эмоциональной депривации, отвержение с применением мер физического насилия, конфликтный характер взаимоотношения родителей, их алкоголизация, наличие асоциальных личностей среди близких

родственников (судимых) способствуют развитию депрессивных расстройств у подростков.

4. Обнаружена зависимость показателей личностных особенностей больных УД от генотипов по полиморфизмам Stin2 VNTR и HTTLPR гена переносчика серотонина SLC6A4. Факторами повышенного риска развития УД являются генотип *12/* 10 полиморфного маркера Stin2 VNTR и гапло-тип L10 полиморфизмов Síin2 VNTR и HTTLPR гена переносчика серотонина SLC6A4.

Внедрение результатов исследования. Полученные результаты используются в практике Республиканской психиатрической больницы №1 Министерства здравоохранения Республики Башкортостан, Республиканского наркологического диспансера №1 Министерства здравоохранения Республики Башкортостан. Результаты исследования используются в преподавании курса последипломного образования на кафедре психиатрии и наркологии Башкирского государственного медицинского университета.

Апробация работы. Основные положения диссертации были представлены на республиканской научно-практической конференции преподавателей, сотрудников, студентов высших учебных заведений, работников педагогических учреждений (Уфа, 2005); 70-й Республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых Республики Башкортостан (Уфа, 2005), Международной научно-практической конференции (Уфа, 24-27 октября 2006). Диссертация апробирована на совместном заседании кафедр неврологии и нейрохирургии Института последипломного образования, психиатрии и наркологии с курсом последипломного образования ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации» 25 декабря 2006 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе одна в центральной печати.

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Текст диссертации изложен на 196 страницах машинописного текста, иллюстрирована 41 таблицей и 10 рисунками. Библиографический указатель содержит 90 отечественных и 119 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Для определения микросоциальных факторов, влияющих на риск развития кратковременного депрессивного эпизода, были сравнительно изучены 6326 подростков обоего иола, учащихся средних школ, профессионально-технических училищ и техникумов города Уфы. В качестве метода исследования использовалась специально разработанная карта, которая включала 88 вопросов и 355 утверждений. Вопросы касались возраста, наследственной отягощенности психическими заболеваниями, особенностей раннего развития, психотравмирукнцих моментов, влияния экзогенно-органических, семейных, психологических и других факторов иа риск развития КДЭ. Подростки заполняли карты анонимно, но в присутствии исследователя или педагогов учебных заведений на основании информированного согласия.

Все анкеты были разделены на две группы. В первой группе обработано 4150 (65,6%) анкет респондентов, имевших КДЭ (возникающие примерно один раз в месяц (менее 2-х недель, длящиеся 2-3 дня в типичных случаях, оканчивающиеся полным выздоровлением, по МКБ-10 классифицируемые как Б 38,1). Вторую группу составили 2176 (34,4%) анкет подростков, не имевших эти расстройства. Средний возраст подростков составил 15 ±0,2 лет.

В клиническую группу углубленного обследования методом случайной выборки включены 102 пациента Республиканской психиатрической больницы №1 Министерства здравоохранения Республики Башкортостан с депрессивным эпизодом в различной степени тяжести (по МКБ-10 Р-32,0; Р-32,01; Б- 32,1; Р-32,2; Р-32,3).

На каждого больного путем опроса, клинического осмотра, анализа истории болезни заполнена карта исследования. Контрольную группу составили 244 добровольца, соответствующие по полу и возрасту основной группе, не состоявшие на учёте у психиатра и нарколога и не отягощенные психическими заболеваниями. Учитывались возраст, семейное положение, образование и социальное положение родителей, наличие в семейном анамнезе психических болезней, включая депрессии, наличие суицидальных мыслей, а также попытки и завершенные суициды у ближайших родственников. Клиническое исследование включало сбор анамнеза, психопатологический, инструментальный, лабораторный методы, при необходимости консультации специалистов.

Для сравнительного изучения личностных особенностей больных УД использованы экспериментально-психологические методы: Миннесотский многомерный личностный опросник (ММР1); Шкала оценки Тревожности

Спилбергера-Ханина (1953); Личностный опросник Айзенка (1963); Шкала Гамильтона для оценки депрессии (1959).

Молекулярно-генетическое тестирование проводилось в лаборатории молекулярной генетики человека (зав. - д.б.н., профессор Хуснутди-нова Э.К.) Института биологии и генетики Уфимского научного центра РАН. У 102 больных методом полимеразно-цепной реакции с использованием локусспецифических олигонуклеотидных праймеров и соответствующих рестриктаз изучены полиморфные локусы Stin2 VNTR и HTTLPR гена переносчика серотонина SLC6A4.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistic 6.0 for Windows (StatSoft), SPSS 13.0 for Windows, программного обеспечения MS Excel 98 (Microsoft) и компьютерной программы RxC (Rows x Columns) (Roff, Bentzen, 1989). Вычислялись среднее значение (M), ошибка среднего значения (ш). Значимость определялась с помощью t-критерия Стьюдента. Различия считались статистически значимыми при р<0,05. При по парном сравнении частот генотипов и аллелей в группах больных и здоровых лиц использовался критерий х2 (Р) для таблиц сопряжённости 2x2 с поправкой Йетса на непрерывность и оценкой достоверности р. Значения статистических критериев определялись, по программе в составе пакета «Statistic for Windows 6.0» (StatSoft). Многофакторный дисперсионный анализ проводился с использованием программы в составе пакета SPSS 13.0 for Windows с определением F-критерия и соответствующего значения р.

Для оценки относительного риска развития кратковременного депрессивного расстройства и УД у респондентов использовали вычисление показателя отношения шансов (Odds ratio, OR) (Schlesselman S.C., 1982). Проводился расчет доверительного интервала для отношения шансов.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Изучение тендерного состава подростков показало, что среди имеющих КДЭ (1 группа) лиц женского пола было статистически значимо больше - 2281(55%) человек, чем лиц мужского пола - 1869(45%) человек (р<0,05).

Значительную роль в проявлении КДЭ играла наследственная отя-гощенность психическими заболеваниями. Высокий риск аффективных нарушений у детей был связан с наследственной отягощенностью психическими заболеваниями со стороны отца и матери.

По литературным данным, пьянство родителей, помимо нарушения структуры и функции семьи, оказывает отрицательное влияние на мо-

ральное и физическое формирование подростка, вызывает хронический стресс, создает негативную модель поведения, которую подростки принимают или отрицают по механизму "реакции протеста" (Постнов В.В., Дереча В.А., 2004; Балашов A.A., 2006; Аведисова A.C., 2006; Lopez-Ibor, 1992). В нашем исследовании установлено, что отцов (отчимов), злоупотребляющих алкоголем (пьющих почти ежедневно), в первой группе было статистически значимо больше - 186(4,5%) человек, чем во второй группе - 54(2,5%) человек (р<0,05). Лечившихся по поводу алкоголизма отцов в первой группе было также статистически значимо больше - 101(2,4%) человек, чем во второй - 36(1,7%) (р<0,05).

Аффективные нарушения в детском и подростковом возрасте могут маскироваться невротическими и поведенческими эквивалентами. Было установлено, что сноговорение, снохождение статистически значимо чаще встречаются в первой группе - 1167(28,1%) человек и 458(4,7%) человек, чем во второй соответственно - 195(4,7%) и 67(3,1%) человек (р<0,05). Ночные страхи в детстве чаще встречались у подростков первой группы - 1825(44 %) человек по сравнению со второй -631(36,9 %) человек (Р<0,05).

Черепно-мозговые травмы, ухудшая нервно-психическое здоровье подростка, могут влиять на усиление аффективных расстройств. С увеличением частоты черепно-мозговых травм и их тяжести увеличивается и частота аффективных нарушений, преимущественно депрессивного спектра (Брагина K.P., 2004; Чикина Е.С., Левин В.В., 2005). По нашим данным, однократные травмы головы преобладали у подростков первой группы - 408(9,8%) человек и по сравнению со второй - 165(7,6%) человек (р<0,05), соответственно многократные черепно-мозговые травмы -113(2,7%) человек и 39(1,8%) человек (Р<0,05).

Проявления агрессивных тенденций, жестокости у подростков с КДЭ отмечались еще в детстве: в первой группе испытывали приятные чувства при истязании животных - 739(17,8%) человек, тогда как среди подростков второй группы таких было статистически значимо меньше - 308(14,2%) человек (р<0,01).

Среди личностных особенностей подростков с КДЭ можно отметить склонность к поиску острых ощущений, рискованным поступкам, кражам. Установлено, что респонденты первой группы чаще проявляли склонность к риску, острым ощущениям - 3012(72,6%) человек по сравнению представителями второй группы - 1478(67,9%) человек.

Кле М. (1991), Постнов В.В., Дереча В.А., Карпец В.В. (2004) считают, что существует связь между асоциальным поведением и психопатоло-

гичсскими расстройствами, преимущественно в эмоционально-волевой сфере. В нашем исследовании отмечена достаточно высокая связь между воровством, кражами и риском развития КДЭ (р<0.05).

■ 1 группа [□2 группа

Рис. !. Участие респондентов в кражах и воровстве

Раннее приобщение к алкоголю рассматривается как манифестация аффективных нарушений (Дмитриева Т.Б,; 2000, Иванец H.H., 2003), которые могут купироваться приемом различных психоактивных веществ (алкоголя, наркотиков и других зешеств, вызывающих зависимость). По нашим данным, среди представителей первой группы, употребляющих алкоголь было статистически значимо больше — 3575 (86,1%) человек, по сравнению со второй - 1781 (S1,8%) человек (р<0,05), Подростки с КДЭ, статистически значимо чаше пробовали наркотические средства: 894(21,5%) человек первой группы и 490(22,5%) человек второй группы (р<0,05). Иод-ростки с КДЭ, также чаще употребляли одновременно два и более наркотических средства (р<0,05).

Суицидальные мысли, включая суицидальные попытки, характеризуют тяжесть депрессивных расстройств, во многих случаях неблагоприятный прогноз. О наличии эпизодов депрессии с суицидальными мыслями заявили 1830(44,1%) респондентов первой труппы, что статистически значимо больше, чем во второй - 585(26,9%) человек (Р<0,05).

30,00% 26,00% 2C,0Ö% 15,00% 10,00% 5,00% 0,00%

Редкие Редкие Частые Частые 1 гр. 2 гр 1 гр. 2 гр.

Рис. 2. Частота суицидальных мыслей у респондентов

Депрессии, сопровождавшиеся суицидальными попытками статистически значимо чаще встречались в первой группе респондентов (р< 0,05).

■ 1 группа D2 группа

Рис. 3. Частота суицидальных попыток у респондентов

Известно, что нарушения менструального цикла связаны с эмоциональной неустойчивостью (Васильченко Г.С., ] 990; Филатова Е.Г., Вейн A.M., 2000, Moria Со по Ii у, 2002). Болезненное становление и протекание месячных у девочек-подростков статистически значимо чаще, было связано с КДО по сравнению с дев очка ми-подросткам и, у которых месячные

протекали без боли (р<0,00!). Дев очки-подростки первой группы -170(4,6%) человек чаше, чем второй - 78(2,1%) человек, отмечали плаксивость, раздражительность перед наступлением месячных, испытывали подавленное настроение: соответственно 277(7,5%) в первой и 92(2,5%) человек во второй группе (р<0,05).

По литературным данным (Коп И.С., 2005; Иовчук И.М, Северный A.A., 2006), ранние сексуальные связи сочетаются с аффективными нарушениями в последующем. По нашим данным, сексуальный опыт до брака одобряли 2731(65,8%) человек из первой группы и меньшее число представителей второй группы - 1287(59,1%) человек (р<0.05). Начато ранней половой жизни с 10 до 12 лет было больше характерно для подростков первой группы - 123(3,0%), по сравнению со второй — 44(2,0%) человек (р<0,05).

11,80%

■ 1 группа □ 2 группа

Рис.4, Возраст начала половой жизни у респондентов

Сексуальные девиации, проявляющиеся у подростков в более частой и стойкой мастурбации, раннем начале половой жизни (с 12 до 14 лет), случайном характере половых связей, гомосексуальных тенденциях, склонности к трансвестизму, промискуитету с увеличением числа половых партнеров до 20 человек и более, являются статистически значимыми факторами аффективной неустойчивости, сочетаются с кратковременными депрессивными эпизодами по сравнение с респондентами без этих нарушений (р<0,05).

С целью выявления факторов высокого риска развития КДЭ, проведен анализ оценки шансов с определением доверительного интервала и ко-

эффициента достоверности. Это позволило ранжировать факторы по степени их значимости. Эпизодически возникающие суицидальные мысли с незавершенными суицидальными попытками, жестокое отношение со стороны родителей, неврозоподобные симптомы в дошкольном периоде, нарушение структуры и функции сна с наличием кошмарных сновидений, подавленное настроение у девочек-подростков перед наступлением менструаций, многократные черепно-мозговые травмы в анамнезе, раннее (до 12-14 лет) начало половой жизни, нарушение психосексуальной аутоиден-тификации, склонность к промискуитету служили предикторами КДЭ (табл. 1).

Углубленное обследование 102 больных, страдающих УД, позволило подтвердить закономерности, установленные при изучении анкет респондентов-подростков. Известно, что нарушение традиционной структуры и функции семьи может оказывать определенное влияние на риск развития аффективных расстройств. По нашим данным, в группе больных с УД большее влияние в семье оказывала мать (59(57,8%) человек), меньшее отец-43(42,16%) человек; в контрольной группе, соответственно, 61(25%) и 183(75%) (р<0,05).

Состав и количество детей в семье может влиять на характер и тип взаимоотношения, определять степень контакта родителей с детьми. Было установлено, что пациенты с депрессивными расстройствами чаще встречаются в многодетных семьях - 70(68,6%) человек, по сравнению с контрольной группой - 73(29,8%) человек (р<0,05).

Высокий уровень безработицы, неблагоприятные условия проживания могут отрицательно влиять на аффективную сферу человека. Установлено, что среди больных УД преобладали сельские жители 83(81,4%) (горожане -19(18,6%).

Суицидальные мысли, попытки определяют тяжесть депрессивного состояния больных. Установлено, что суицидальные мысли отмечены у 87% больных, из них суицидальные попытки отмечены у 47% больных.

При анализе данных, полученных по опроснику ММР1, нами выявлены более высокие показатели больных УД по сравненшо с группой контроля по шкалам: «депрессия» (63,14 + 12,19 против 46,42 ± 12,42), «психопатия» (48,28 ± 14,92 против 40,51 ± 13,32), «паранояльность» (48,28 ± 14,92 против 40,51 ± 13,32) и более низкие показатели по шкалам «ипохондрия» (51,54 ± 8,65 против 55,87 ± 11,74), «психастения» (40,08 ± 19,58 против 57,14 ± 11,63) и «шизоидность» (44,31 ± 20,38 против 55,39 ± 11,26), однако различия носили статистически не значимый характер.

Таблица 1

Факторы риска развития кратковременного депрессивного эпизода у респондентов

Название фактора риска развития кдэ Место в рейтинге ОШ (ОЮ ДИ (95%) Р

1 2 3 4 5

Частые мысли о самоубийстве 1 3,68 2,56-3,31 <0,001

Жестокое отношение со стороны отца или отчима 2 3,26 1,61-6,62 <0,001

Сон с кошмарными сновидениями 3 3,14 2,25-4,37 <0,001

Возраст 19 лет 4 2,52 1,31-4,84 <0,006

Подавленное настроение перед месячными у девочек-подростков 5 2,28 1,69-3,06 <0,001

Неровное отношение со стороны матери (мачехи) 6 2,15 1,51-3,07 <0,001

Причина употребления алкоголя-стремление забыться, отключиться от неприятностей 7 2,12 1,66-2,70 <0,001

Судимые родственники со стороны матери 8 2,01 1,47-2,75 <0,001

Ночные страхи в детстве 9 1,92 1,72-2,15 <0,001

Суицидальные попытки в анамнезе 10 1,88 1,58-2,24 <0,001

Отец или отчим пьет ежедневно 11 1,83 1,36-2,50 <0,001

Причина употребления наркотиков - стремление забыться, отключиться от неприятностей 12 1,80 1,25-2,60 <0,002

Наличие наркоманов среди друзей 13 1,66 1,47-1,88 <0,001

Наличие судимых со стороны родственников отца 14 1,65 1,23-2,22 <0,001

В детстве часто обижали в школе 15 1,57 1,32-1,88 <0,001

Частота употребления наркотиков 1-2 раза в месяц 16 1,56 1,14-2,12 <0,006

Чувство вины и страха после занятия мастурбацией 17 1,56 1,11-2,17 <0,002

Многократные черепно-мозговые травмы 18 1,56 1,08-2,25 <0,022

Пробовал (ла) спиртные напитки 19 1,56 1.31-1,84 <0,001

Снохождение 20 1,56 1.17-2,06 <0,003

Было 2 половых партнера 21 1,53 1,07-2,21 0,024

Возраст начала половой связи 1012 лет 22 1,49 1,05-2,12 <0,030

По данным многофакторного дисперсионного анализа результатов экспериментально-психологического тестирования доказана зависимость между наличием униполярной депресии и показателями по шкалам «экстраверсия» (F = 3,997, р = 0,047) и «нейротизм» опросника Айзенка (F = 31,423, р = 0,001) в сравнении с группой контроля. Лица с униполярной депрессией имели более низкие значения по шкале «экстраверсии» (при УД - 9,9184 ± 1,1546 и 14,8696 ± 1,8606 у здоровых) и более высокие значения по шкале «нейротизм» (соответственно 19,16 ±2,79 и 12,23 + 1,17).

В последние годы большое внимание уделяется поиску генетических маркеров различных заболеваний. Учитывая, что в патогенезе депресии большое значение имеет серотонин, проведено молекулярно-генетическое исследование одного из генов, кодирующих его обмен.

Переносчик серотонина (SLC6A4) играет важную роль в трансмиссии серотонина и является мишенью для селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, главного класса антидепрессантов. В гене SLC6A4 (17ql 1.2-12) установлены два полиморфизма, интенсивно исследуемые при различных психических нарушениях. Инсерционно-делеционный полиморфизм в промоторном регионе (5-HTTLPR), связанный с присутствием (аллель *L) или отсутствием (аллель *S) фрагмента длиной 44 п.о, может влиять на транскрипционную и функциональную активность (Oruc L., Verheyen G.R., Furac J. et al., 1997). Варьирующие тандемные повторы (V,\TR -variable-number tandem-repeat) 17 п.о. локализованы во втором интроне гена SLC6A4, который содержит 9 (Stin2.9), 10 (Stin2.10), или 12 (Stin2.12) тандемных повторов (Lesch K.R., Mossner R„ 1998).

В результате проведенного исследования выявлено, что для больных УД характерны повышенная частота (64%) встречаемости генотипа Stin2*12/*10 полиморфизма Stin2 VNTR гена переносчика серотонина SLC6A4 (x^Ol, р -0,015; df=2; OR=l,92; CI 95% 1,13-3,26) и низкая частота (26%) генотипа Stin2*12/*12 (у>3,90, р =0,048; df=2; OR=0,56; CI 95% 0,32-0,99) по сравнению с контрольной группой (48% и 38% соответственно). Установлена более высокая частота гаплотипа Ы0(х2= 13,19, df = 1, р < 0,001, OR = 2,53, 95%С11,48-4,31) и низкая частота гаплотипа L12 у больных с УД по сравнению с контрольной группой (х2 = 4,62, df = 1, р = 0,034, OR = 0,59,95% CI 0,35-0,98) (табл. 2).

Известно, что такие черты личности, как агрессивность, нейротизм, тревожность, гневливость, могут рассматриваться как промежуточные предикторы риска депрессивных расстройств. Они рассматриваются как феномены, независимые от наличия психических расстройств, в том числе и депрессивных, и являются частью факторов, которые повышают риск

развития депрессии. Поскольку формирование черт личности находится под генетическим контролем, предполагается, что существует генетическая предрасположенность к униполярной депрессии (Baud, 2005). С целью выявления клинико-генетических ассоциаций проведен комплексный многофакторный дисперсионный анализ результатов генотипирования и экспериментально - психологического исследования.

Таблица 2

Распределение частот генотипов Stin2 VNTR полиморфизма в гене переносчика серотонина SLC6A4 у больных униполярной депрессией

Группы Частоты генотипов Частоты аллелей, ± s„ х2(р)

*12/*12 *12/*Ю *]()/* 10 *12/*9 *10*/9 *12 *10 *9

Контроль N=244 0,38 0,48 0,09 0,03 0,01 0,64 ± 0,02 0,34 ± 0,03 0,02± 0,03 3,29 (0,52)

Больные N=102 0,26 0,64 0,06 0,02 0,00 0,58 ± 0,02 0,40 ± 0,03 0,02 ± 0,04 5,46 (0,12)

Примечания: N - объём выборки, бр _ ошибка частоты, "¿2 (Р) - соответствие теоретически ожидаемому распределению частот генотипов

В группе больных с УД и в контроле проведен анализ показателей по шкалам «экстраверсия» и «нейротизм» опросника Айзенка в зависимости от наличия того или иного генотипа полиморфного локуса З-НТТЬРЯ гена 8ЬС6А4. Многофакторный анализ выявил, что существует зависимость между наличием заболевания и показателями по шкалам «экстраверсия» (Б = 3,997; р=0,047) и «нейротизм» (И = 31,423, р = 0,000) по сравнению с группой контроля. Лица с УД имеют более низкие значения по шкале «экстраверсии» (при УД - 9,9184 ± 1,1546 и 14,8696 ± 1,8606 у здоровых), и более высокие значения по шкале «нейротизм» (соответственно 19,16 +2,79 и 12,23 ± 1,17).

Клинико-генетические ассоциации генотипов полиморфизма 5-НТПРЯ и показателей по шкале «нейротизм» носили статистически не значимый характер. Однако, критерий Р для больных УД с генотипом *5>/*Б по шкале «экстраверсия» был статистически значимо ниже по сравнению с генотипами *Э/*Ь и *1У*Ь (Р=9,77; р=0,002). В контрольной группе подобная закономерность не обнаружена. Таким образом, для больных УД с генотипом *5!/*Б характерны такие клинические особенности, как замкнутость, пониженная активность, и пациенты-носители аллеля могут быть группой особого риска для эмоциональной дисфункции.

Нами проведено изучение зависимости значений шкал «ситуативной» и «личностной тревожности» опросника Спилбергера-Ханина от генотипов полиморфного маркера 5-НТТЬРЯ. Больные с УД и здоровые статистически значимо отличались по шкалам «ситуативной» (Р=30,21, р=0,000) и «личностной тревожности» (Р=68,48, р=0,000). Лица с УД характеризовались более высокими значениями по шкале «ситуативная тревожность» (50,45 ± 12,37) и «личностная тревожность» (57,45 ± 8,59) по сравнению со здоровыми индивидуумами (соответственно 39,61 ± 9,27 и 45,74 ± 8,21). Влияние генотипов полиморфного локуса 5-НТТЬРР на показатели по обеим шкалам тревожности оказалось статистически не значимым. При учете взаимодействия двух факторов - наличия или отсутствия УД и генотипа - выявлено их значимое влияние на показатель «личностной тревожности» (Р =5,83, р=0,017). Таким образом, при наличии УД показатели по шкале «личностной тревожности» зависели от генотипа. Установлено, что носители генотипа *5/*5 ассоциированы со статистически значимо более высокими показателями по шкале «личностная тревожность» по сравнению с носителями аллеля *Ь (Р = 5,91; р = 0,017).

Многофакторный дисперсионный анализ показал значимое влияние полиморфизма 5-НТТЬРК на показатели больных с диагнозом «униполярная депрессия» по шкале «паранояльность»: носители генотипа *5/*5 имели статистически значимо высокие показатели (Р=5,84; р=0,016) по сравнению с носителями аллеля *Ь (Р = 6,25; р = 0,014).

В группе лиц с УД и в контроле проведен анализ показателей по шкалам «экстраверсия» и «нейротизм» опросника Айзенка в зависимости от генотипа полиморфного локуса 8Ип2 ШТЯ гена 8ЬС6А4. Все обследуемые лица были поделены на 2 группы в зависимости от наличия аллеля *10 в генотипе *10/*]0+*10/*12+*9/*10 или его отсутствия *12/*12+*9/*12. Нами выявлено статистически значимое влияние наличия УД (Р = 30,33; р= 0,001), а также сочетания УД и генотипа (Р = 4,73, р=0,031) на показатель по шкале «нейротизм». Для пациентов с УД характерны более высокие значения по шкале «нейротизм» (18,24 + 3,81), по сравнению с контролем (13,30 ± 4,09). Наличие аллеля *10 в генотипе приводило к статистически значимо высоким показателям по шкале «нейротизм» по сравнению с пациентами без этого аллеля (Р = 5,08; р = 0,026).

Нами проведено исследования влияния генотипов полиморфного маркера БИп2 1''К!Т11 на значения по шкалам «ситуативной и личностной тревожности» опросника Спилбергера-Ханина. Установлена зависимость показателей по шкалам «ситуативной» (Р =26,50, р=0,001) и «личностной тревожности» (Р = 53,29; р = 0,001) от наличия или отсутствия УД. При

этом лица с УД имели более высокие значения по шкале «ситуативная тревожность» (49,69 ± 12,71) и «личностная тревожность» (56,37 ± 10,49) по сравнению со здоровыми (соответственно 39,57 ± 9,25 и 45,81 ± 8,12).

Показано, что пациенты УД с отсутствием алелля *10 полиморфного локуса УИТ Я характеризовались статистически значимо более высокими показателями по шкале «личностная тревожность» по сравнению с носителями этого аллеля (Б = 5,91; р = 0,017).

Выводы

1.На основании сравнительного исследования 4150 респондентов имеющих и 2176 не имеющих кратковременные депрессивные эпизоды выявлены следующие особенности личностей, склонных к депрессии: биологические — наследственная отягощенность психическими заболеваниями и алкоголизмом; экзогенно-органические - черепно-мозговые травмы в анамнезе, болезненный характер менструаций у девочек-подростков; нев-розоподобные - нарушение структуры и качества сна, проявления энуреза и преморбидные - раннее начало половой жизни, склонность к промискуитету, нарушение половой аутоидентификации, раннее приобщение к психоактивным веществам.

2. В структуре личностей больных с униполярной депрессией установлены следующие особенности: черты жестокости и агрессивности в раннем периоде развития, склонность к риску и острым ощущениям; высокий уровень ситуационной и личностной тревожности (по методике Спил-бергера-Ханина), высокий уровень нейротизма (по методике Айзенка), завышенные профили по шкалам «психопатии», «паранояльности», низкие профили по шкалами «ипохондрии», «психастении», «шизоидности» (по методике ММР1).

3. На основании клинического анализа установлены факторы риска развития униполярной депрессии: нарушения структуры и функции семьи, воспитание в условиях гипоопеки, острых или хронических стрессов, в ситуации эмоциональной депривации и отвержения с использованием методов физического насилия, доминирование матери над отцом, зависимость родителей от алкоголя, многодетный характер семьи.

По данным многофакторного дисперсионного анализа доказана зависимость между наличием униполярной депрессии и показателями по шкалам «экстраверсия» (Р=3,997; р=0,047) и «нейротизм» опросника Айзенка (Р=31,423; р= 0,001) в отличие от группы контроля. Лица с униполярной депрессией имели более низкие значения по шкале «экстраверсия» (при

УД - 9,9184 + 1,1546 и 14,8696 ± 1,8606 у здоровых) и более высокие значения по шкале «нейротизм» (соответственно 19,16 ±2,79 и 12,23 ± 1,17).

4. С повышенным риском развития униполярной депрессии ассоциируются генотип*/2/*70 (011=1,92; С1 95% 1,13-3,26) и гаплотип ЫО ((Ж = 2,53, 95% С1 1,48-4,31) полиморфного локуса БНп2 УИТЯ гена переносчика серотонина БЬС6А4. Генотип 8Нп2*12/*12 (х2=3.90, р=0,048; с!Г=2; СЖ=0,56; С1 95% 0,32-0,99) и гаплотип Ы2 {%2 = 4,62, с!Г = 1, р = 0,034, (Ж = 0,59, 95%С1 0,35-0,98) полиморфизма ШТЯ гена переносчика серотонина 8ЬС6А4 ассоциированы со сниженным риском развития заболевания.

5. Для больных униполярной депрессией в отличие от группы контроля закономерна зависимость низких значений шкалы «экстраверсия» (опросник Айзенка) (р=0,002) от генотипа полиморфизма НТТ1РЯ-, высоких показателей по шкалам «параноялыгость» (ММР1) (р=0,016) и «личностная тревожность» (опросник Спилбергера - Ханина); а также высоких значений шкал «нейротизм» (опросник Айзенка) (р=0,026) и «личностная тревожность» (Спилбергера-Ханина) от аллеля *10 полиморфизма БИп2 УШ Я гена переносчика серотонина Б1.С6Л4.

Практические рекомендации

1. Для выявления преморбидных личностных особенностей больных с УД могут быть эффективно использованы следующие экспериментально-психологические методы: Минпесотский многомерный личностный опросник; Шкала оценки Тревожности Спилбергера-Ханина (1953); Личностный опросник Айзенка (1963); Шкала Гамильтона для оценки депрессии (1959).

2. При проведении первичной профилактики УД необходимо учитывать факторы, снижающие риск их развития: полную семью с гармоничными взаимоотношениями, с заботливым отношением к детям, где отсутствуют физические способы наказания детей, нет алкоголизации родителей, минимизированы травмы головы и неврозоподобные расстройства в детстве. Это способствует формированию гармоничной личности с адекватной самооценкой, и таким детям не свойственны раннее приобщение к психоактивным веществам, раннее начало половой жизни.

3. Для прогнозирования развития, раннего выявления, формирования группы риска по развитию УД рекомендуется молекулярно-генетическое исследование полиморфизма 8йп2 ШТЯ гена переносчика серотонина

SLC6A. При выявлении генотипа *12/*10 и гаплотипа НО риск развития УД возрастает, а генотипа * 12/* 12 и гаплотипа LI2 уменьшается.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Юлдашев В Л., Байков И.Р., Асадуллин P.M., Асадуллин А.Р. Современные подходы к профилактике злоупотребления психоактивными веществами в образовательной среде // Наркоситуация в Российской Федерации — угроза национальной безопасности: Материалы Российской научно-практической конференции. - Уфа: РИО БашГУ, 2003. - С.22-30.

2. Асадуллин А.Р., Кильдиярова Ф.Х., Бикмаева А.Ю., Лукин Д.С. Использование информационных мишеней для повышения эффективности антинаркотической пропаганды: Материалы 69-й Республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых Республики Башкортостан. - Уфа: Изд-во БГМУ, 2004. - С.237.

3. Асадуллин А.Р. Основные подходы к первичной профилактике зависимости от психоактивных веществ: Материалы 69-й Республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых Республики Башкортостан. - Уфа, Изд-во БГМУ, 2004. — С.237.

4. Асадуллин А.Р., Морозова A.A., Юрьев Е.Б., Хуснутдинова Э.К. Генетические факторы в эпидемиологии и патогенезе униполярной депрессии // Медицинская генетика. 2005. - №12. - С.548-555.

5. Асадуллин А.Р., Ильясов Ю.Т., Юлдашев ВЛ. Факторы риска формирования зависимого поведения у молодых людей // Проблемы и перспективы укрепления здоровья школьников и педагогов в образовательном процессе: Ежегодный бюллетень. - Уфа, 2005. - Вып. 3. - С.24-25.

6. Юлдашев В.Л., Масагутов P.M., Урицкий Б.Л., Асадуллин А.Р. Современные подходы к первичной профилактике злоупотребления психоактивными веществами в молодежной среде // Проблемы и перспективы укрепления здоровья школьников и педагогов в образовательном процессе: Ежегодный бюллетень. - Уфа, 2005. - Вып. 3. - С. 157-159.

7. Асадуллин А.Р., Юлдашев В.Л. Ислам и трезвость // Материалы республиканской научно-практической конференции преподавателей, сотрудников, студентов высших учебных заведений, работников педагогических учреждений по теме: «Профилактика наркоманий, алкоголизма и заболеваний СПИДом в среде учащейся молодежи». - Уфа: Изд-во БГПУ, 2005.-С.31-35.

8. Асадуллин А.Р., Дудина П.Ю. Коморбидность алкоголизма и депрессии: Материалы 70-й Республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых Республики Башкортостан. -Уфа: Изд-во БГМУ, 2005. - С.201.

9. Асадуллин А.Р., Юлдашев B.JI. Факторы риска формирования зависимого поведения у студентов // Здоровье и безопасность жизнедеятельности молодежи: проблемы и пути решения: Материалы Международной научно-практической конференции 24-27 октября 2006 г. - Уфа: Изд-во БГПУ, 2006. - 4.2. - С.298-304.

Ю.Юлдашев B.JL, Банков И.Р., Асадуллин А.Р. Злоупотребление психоактивными веществами в студенческой среде // Здравоохранение Башкортостана. - 2006. - № 3. - С.63-65.

11.Юлдашев В.Л., Асадуллин А.Р., Лермонтова И.Б. Опыт профилактики наркомании в Германии // Здоровье и безопасность жизнедеятельности молодежи: проблемы и пути решения: Материалы Международной научно-практической конференции 24-27 октября 2006 г. - Уфа: Изд-во БГПУ, 2006. - 4.2. - С.304-308.

Перечень сокращений:

УД - униполярная депрессия КДЭ - кратковременный депрессивный эпизод ММР1 - Миннесотский многомерный личностный опросник ЕР1 -Личностный опросник Айзенка

РГОЯБ, или НАМ-Э - Шкала Гамильтона для оценки депрессии ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

5-НТТЬРЯ - полиморфный локус гена переносчика серотонина БЬС6А4

8Нп2 ШТЯ - полиморфный локус гена переносчика серотонина БЬС6А4

КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЭНДОГЕННОГО ДЕПРЕССИВНОГО ЭПИЗОДА

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Лиц. на издат. деят. Б848421 от 03.11.2000 г. Подписано в печать 10.04.2007. Формат 60X84/16. Компьютерный набор. Гарнитура Times New Roman. Отпечатано на ризографе. Усл. печ. л. - 1,5. Уч.-изд. л. - 1,2. Тираж 100 экз. Заказ № 155.

ИПК БГПУ 450000, г.Уфа, ул. Октябрьской революции, За