Автореферат и диссертация по медицине (14.00.18) на тему:Хронофармакологический вариант лечения антидепрессантами терапевтически резистентных депрессивных состояний

ВОЩО-ВДЩИНСКАй АКАДЕМИЯ имени С.М.КИРОВА

РГ6 ОА

На правах рукописи

ЯРОШЩШЙ Владимир Борисович

ХРОНОФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ ВАРИАНТ ЛЕЧЕНИЯ НТИДЕПРЕССАНТАМИ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ РЕЗИСТЕНТНЫХ ДЕПРЕССИВНЫХ СОСТОЯНИЙ

14.00.18. Психиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт - Петербург - 1993

Работа выполнена в Ставропольском государственном медицинском институте.

Научный руководитель - доктор медицинских наук

профессор В.С.Чудновский

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В.К..Смирнов, доктор медицинских наук, профессор Ф.Й.Случевский

Ведунре учреждение - ГЪсударственный научный центр социальной и судебной психиатрии им, В.П.Сербского

Защита состоится 1993г. в ^^часо

на заседании специализированного ¿овета Д. 106,03.10 в Военно-Медицинской Академии имени С.М.Кирова / 194175, г.Санкт-Петербург, ул.Лебедева, д.б /

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВМедА да. С.М.Кирова

Автореферат разослан 1993г.

Ученый секретарь специализированного совета Д.106.03.10 доктор медицинских наук,

профессор В.В.Нечипоренко

ОБЩШ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Поиск наиболее эффективной терапии резистентных депрессивных состояний остается одной из актуальных задач в современной психиатрии. Применение суирст-вующих методов лечебного воздействия, направленных на преодоление терапевтической резистентности эндогенных депрессий, не решает полностью эту проблему ( О.П.Бертоградова, Н.Ф.Дементьева, В.Ф.Войцех,- 1978; А.Л.Пчелина, 1979; #«Й.Вовин, И.О.Аксё-' нова, 1982; В.Ф.Войцех, 1990).

В настоящее время всё большее распространение получает точка зрения о важной роли десинхроноза суточных биологических ритмов в механизме возникновения эндогенных депрзссий. Основанием к такому предположению служат как клинические наблюдения, так и специальные исследования. При эндогенной депрессии прослеживается рассогласование такого важнейшего суточного ритма, как сон-бодрствование. Наличие у многих больных с эндогенной депрессией суточных колебаний настроения свидетельствует о хро-нобиологической природе заболевания (Е.В.Паничева, 1970; ÍI.B. Бирюкович, В.Н.Синицкий, Л.С.Ушзренко, 1979; М.Д.Стыцук, 1988; н.Weidmann , 1970, 1972 ). Депрессии часто сопутствуют расстройства циркадианного ритма различных вегетативных, гормональных функций. ( Э.В.Арушанян, В.С.Чудаовский, 1988; Е.С.Михайлова, В.О.Чахава, 1992; M.Zalyeka » 1980 ) .

Предпологаегся, что формирование десинхроноза суточных биологических ритмов связано с генетической слабостью механизмов, регулирующих временную организацию (функций организма (В.Н.Синицкий, 1986; Г.Т.Сонник и соавт., 1990; R.Moore ' , .1983 ). Одним из показателей этих изменений, помимо выше перечисленных, является нарушение восприятия времени, в частности минутного интервала, выявляемое у .больных эндогенной депрессией ( D.C. Савченко, 1970; М.ЙД&ольникова, 1937; Г.Н.Носачёв, 1991; Р. fliehter, V.Berenhöfer , 1985 ). В механизме лечебного действия антидепрессантов существенную роль играет их способность влиять на циркадианные ритмы ( Э.Б.Арушанян, В.А.Батурин, 1988, 1989; В.А.Батурин, 1992; A. Wirz-Justice, J. Campbel , 1982; H.S.Kafka , 1985 ). Всё это делает актуальным дальнейшй поиск преодоления терапевтической резистентности депрессий путём разработки новых методов воздействия антидепрвссантами, основанных на хронофармааологичэских принципах.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы является повышение эффективности лечения трицикличвскими антидепрессантами терапевтически резистентных депрессивных состояний способом, основанным на изучении хрокобиологических механизмов заболевания, Исходя из поставленной цели, последовательно решались следующие задачи:

1. Изучить особенности психического состояния больных в течение суток с учётом типа депрессивного аффекта, синдромальной, нозологической структуры, варианта течения и продолжительности болезни, возраста больных.

2. Изучить суточную динамику вегетативных показателей ( систолического и диасголического артериального давления, частоты пульса ), а также восприятие минутного интервала времени на протяжении суток и в течение всего исследования.

3. Разработать и апробировать методику лечения трицикличес-кими антидепрессантами терапевтически резистентных депрессивных состояний, основанную на анализе хронобиологических механизмов заболевания.

4. Установить эффективность разработанного способа лечения и показания к его применению.

Научная новизна. Предложен и апробирован способ терапии три-циклическими антидепрессантами, способствующий улучшению результатов лечения терапевтически резистентных депрессивных состояний. Определены показания к применению метода, клинические и хронобиологические прогностические критерии терапевтического эффекта. Новизна данного исследования таете заключается в сравнительном изучении суточной динамики вегетативных функций, длительности "индивидуальной минуты" в процессе лечения антидепрессантами традиционным и предложенным нами способом. Получено авторское свидетельство на изобретение №1715354 от I ноября • 1591 года "Способ лечения депрессивных состояний".

Положения, выносимые на защиту;

I. Особенности суточных колебаний психического состояния, наблюдающиеся у больных при эндогенной депрессии, соотносятся с типом депрессивного аффекта и структурой синдрома. "Классический" суточный ритм с усилением депрессии в утренние часы наблюдается преимущественно у больных с тоскливым типом деп-

рессивного аффекта, характерным для синдрома простой (тоскливой) депрессии. "Извращенный" суточный ритм с усилением депрессии в вечернее время, а также неритмические колебания её глубины в основном имеют место у больных с тревожным типом депрессивного аффекта, входящего в структуру депрессивно-бредового синдрома, галлюцинаторной депрессии.

2. У больных с эндогенными депрессивными состояниями в сравнении со здоровыми изменяется суточная- динамика показателей артериального давления и пульса. Эти изменения качественно связаны с типом суточного ритма депрессивного аффекта. При "классическом" суточном ритме с усилением депрессии в утренние часы наблюдается фазовый сдвиг ритма АД относительно ритма пульса, , При "извращенном" суточном ритме, а также при отсутствии колебаний глубины депрессии или их не ритмическом характере нарушается периодичность изменения суточных показателей АД и пульса.

3. У больных с эндогенными депрессивными и депрессивно-бре-дэвыми состояниями, обнаруживших резистентность к средним терапевтическим дозам антидепрессантов, экстренное изменение времени назначения антидепрессанта ( ЭИВНА. } в значительном большинстве случаев приводит к ослаблению депрессии..Лечебный эффект может быть стойким и нестойким. При стойком лечебном эффекте ЭИВНА происходит редукция или выраженное ослабление депрессивных симптомов позволяйте- выписать больных из стационара. Он' наблюдается преимущественно у больных с тоскливым типом депрессивного аффекта и "классическим" суточным ритмом. Нестойкий лечебный эффект ЭИВНА характеризуется тем, что вслед за периодом ослабления депрессии наблюдается обострение галлюцинаторко-бре-довых расстройств с одновременным усилением депрессивных симптомов, смена депрессивного аффекта на маниакальный или же возвращение психического состояния к исходному уровню. Нестойкий лечебный эффект имеет место.чадр у больных с тревожным типом депрессивного аффекта, "извращенным" суточным ритмом депрессии или неритмическом характере колебаний её глубины.

4. Воспроизведение "индивидуальной минуты" при депрессии у больных ВДП и шизофренией носит неоднозначный характер. У больных МДП наблюдается её укорочение. При редукции депрессии в ходе лечения способом ЭИВНА происходит нормализация воспроизведения заданного отрезка времени. У больных шизофренией с депрессивным и депрессивно- бредовыми синдромами наблюдается как укорочение так и близкое к нормальному воспроизведение "индивиду-

альной минуты". Лечебный эффект ЭИВНА достоверно лучше (Р< 0,05) у больных с близкому к норме воспроизведению длительности "ин-. дивидуальной минуты",

5. В основу преодоления терапевтической резистентности эндогенных депрессивных и депрессивно-бредовых состояний способом ЭИВНА положено воздействие на сопутствующий этому виду патологии десинхроноз циркадианных биологических ритмов, о чём свидетельствуют изменения у больных суточной динамики депрессивного аффекта и вегетативных показателей после применения ЭИЕНА.

6. Способ ЭИВНА прост в применении и имеет преимущество перед другими способами преодоления терапевтической резистентности депрессивных состояний в том, что при нём отсутствуют выраженные соматоневрологические осложнения к лечебный эффект достигается без повышения суточной дозы антидепрессанта.

Практическая значимость и внедрение результатов исследования.

Практическая значимость исследования заключается в разработке и внедрении в клиническую практику способа преодоления терапевтической резистентности к трициклическим антидепрессантам у больных с эндогенными депрессивными и депрессивно-бредовыми состояниями. ¿Иекомендуемый нами способ ЭИВНА позволяет уже на ранних этапах формирования резистентности улучшить психическое состояние больных и сократить сроки пребывания их в стационаре. Преимуществом разработанного способа лечения является достаточно высокая его терапевтическая эффективность, достижение эффекта без повышения суточной дозы антидепрессанта, простота применения, а также отсутствие выраженных соматоневрологических осложнений.

Способ преодоления терапевтической резистентности эндогенных депрессивных и депрессивно-бредовых состояний экстренным изменением времени назначения антидепрессантов ( ЭИВНА) внедрён в клиническую практику в Ставропольской краевой психиатрической больнице И и в Желе зноводской городской психиатрической больнице.

Объём и структура работы. Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения и выводов, указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 18 таблицами, б рисунками. Список литературы включает

13г отечественных и 84 иностранных источников.

Публикация и апробация результатов исследования. По материалам диссертации опубликовано 5 работ, список которах приводится в нонце автореферата. Результаты исследования докладывались на республиканской научно-практической конференции ( Челябинск, 1989) , научно-практической конференции врачей-психиатров Ставропольского края (1991) , на научных обществах фармакологов и психиатров г.Ставрополя (1991-1992 ) .

ХАРАКТЕРИСТИКА ИЗУЧЕННЫХ БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Работа основана на клинико-психопатологическок и хронофизло-логическом изучении 100 больных с терапевтически резистентными депрессивными и депрессивно-бредовыми состояниями эндогенной природы в процессе лечения трициклическими антидепрессантами ( мелигхрамш и амитриптилкн) . традиционным и предложенным способом. Все больные обследовались лично автором в условиях стационара ( Ставропольская краевая психиатрическая больница И, Железноводская^городекая психиатрическая больница) за период 1985-1991 гг. Наблюдались 54 женщины и 46 мужчин, возраст больных был от 16 до 58 лет, в среднем 36,7 - 9,1 лет. 83 больных ранее лечились в стационаре неоднократно, II человек поступили в больницу впервые. Продолжительность заболевания была от нескольких месяцев до 27 лет.

У 93 больных диагностирована шизофрения, у всех имел место приступообразно-прогредиентный тип течения. По степени прогре-диентности заболевания больные распределились йледующш образом: малопрогредиентгой - 3, шизоаффективный - 25, среднепро-гредиентный - 51, злокачественный - 14 человек, У пяти больных был маниакально-депрессивный психоз и у двух - циклотимия (мо-нсполярный тип течения, депрессивный синдром ) . Распределение всех больных по синдромам, квалифицируемыми в соответствии с глоссарием психопатологических синдромов и состояний Всесоюзного Научного Центра Психического Здоровья АМН СССР (1990), было таким: простая депрессия - II, депрессия с бредом - 65, галлюцинаторная депрессия -'II, депрессивно-параноидный - 9, прочие - 4 человека. По типу депрессивного аффекта исследуемые нами больные распределились следующим образом: тревожный тип -

- 56, тоскливый - 38, апатический - б человек.

Наряду с клиническими наблюдениями у всех больных оценивалась глубина депрессии по балльной шкале, предложенной ЮД.Нул-лером (1964) , Ю.Л.Нуллером, И.Н.Михаленко ( 1988 ) . Оценка по балльной шкале с целью регистрации глубины депрессии, а также её суточной динамики производилась утром и вечером в течение 5-7 дней ежедневно, а затем через каждые двое суток; при применении нового варианта лечения исследования производились ежесуточно.

Для изучения хронобиологических особенностей депрессивных состояний нами исследовалась суточная динамика вегетативных показателей у '¿3 больных шизофренией и 4 маниакально-депрессивным психозом, а также восприятие заданного отрезка времени у 16 больных с диагнозом шизофрении и 5 - маниакально-депрессивного психоза с помощью теста "индивидуальной минуты" (Ф.Халберг, 1964) по методике, предложенной И.Н.Моисеевой, В.М.Сысуевым (1981). В течение 5-7 суток ежедневно до и после экстренного изменения времени назначения антидепрессантов ( ЭИВНА) измерялась частота пульса за одну минуту, систолическое и диастолическое артериальное давление на обеих руках в фиксированное время (7, II, 16, 21 час ). "Индивидуальную минуту" ш измеряли в 7, II, 21 час с интервалом 2-5 дней на протяжении не менее двух месяцев. В качестве контроля полученных показателей, были использованы литературные данные, а также результаты однократного измерения длительности "индивидуальной минуты" у 7 здоровых добровольцев.

Периодичность изменений вегетативных показателей оценивалась методом автокорреляции по программе, предложенной В.И.Колодё-хеннш и сотр. ( 1990 ). Для оценки результатов восприятия времени рассчитывались коэффициенты корреляции между длительностью "индивидуальной минуты" и показателями оценочной шкалы депрессии (как общей балльной оценки, так и отдельных симптомов) .. Полученные данные подвергались .статистической обработке с помощью непараметрического критерия Вилкоксона - Манна - Уитни. Кроме того, нами проводился анализ результатов исследования методом вариационной статистики. При статистической обработке полученных данных использовались методы Стыодента и Пирсона ( хи - квадрат). Рассчеты выполнялись на персонально» компьютере НС 0010-01.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССУЩЦОВАНИЯ

Суточная динамика состояния больных при эндогенной депрессии.

У исследуемых наш 100 больных с депрессивными и депрессивно-бредовыми состояниями обнаружены различные варианты суточной динамики депрессивного аффекта. У 24 больных депрессивный аффект был более выражен в утренние часы, то есть имел место "классический" суточный ритм. Почти у такого жз количества больных ( 23 человека ) наблюдался "извращенный" тип суточной динамики депрессии, при котором углубление депрессивного аффекта и ухудшение состояния имело место в вечерние часы. У 4 больных глубина депрессивного аффекта достигала максимума в дневные часы. У 19 человек изменения величины депрессивного аффекта происходили на протяжении исследования в разное время суток; подобные колебания в состоянии больных мы обозначили как имеющие неритмический характер. В самой многочисленной по нашим наблюдениям группе (¡30 человек ) не отмечалось изменений психического состояния в течение суток.

Исследования показали, что тип депрессивного аффекта соотносится с суточной динамикой глубины депрессии. 11рд тоскливом типе преобладал "классический" суточный ритм ( ЗЭ,5% ), при тревожном чалр других наблюдались "извращенный" суточный ритм (33,) и неритмический характер колебаний глубины депрессии (28,6$) . При апатическом типе депрессивного аффекта суточные колебания в 83,36 случаев отсутствовали.

Отмечалась, также связь вариантов суточной динамики депрессии со структурой сыздроыа. При синдроме простой депрессии преимущественно наблюдался "классический" суточный ритм (63,696 ). У больных с синдромом галлюцинаторной депрессии чаще имел место "извращенный.рятм"•и неритмический характер колебаний глубины депрессишого*аффекта ( соответственно 45,454 и 36,4% случаев ) . При депресси:: с бредом отмечались в примерю равном соотношении все варианты суточной динамики.

Что касается связи суточной динамики депрессивного аффекта с нозологической принадлежностью депрессии, то оказалось, что "классический" суточный ритм при маниакально-депрессивном психозе наблюдался значительно чал?е, чем при шизофрении ( соответственно 85,794 и 19,554 при Р <"0,001) . "Извращенный" суточный

ритм и неритмический характер колебаний глубины депрессии при шизофрении наблюдались соответственно в 24,и 22,896 случаев; при маниакально-депрессивном психозе они не встречались. Следует отметить, что на тип суточной динамики депрессивного аффекта оказывало влияние степень прогредиентности шубообразно-го течения шизофрении. Так у больных со злокачественным вариантом шубообразного течения процесса наблюдались либо отсутствие суточного ритма ( 50$ ) , либо неритмические колебания депрессивного аффекта ( 509<) . У остальных больных шизофренией ритмические суточные колебания глубины депрессии имели места чал^е, чем отсутствие колебаний или неритмический их характер (соответственно 55,796 и 29,196, 15,2?6 алучаев ) .

При анализе связи суточной динамики глубины депрессии а продолжительностью заболевания выяснилось, что при длительности шизофреник и 11ДП более 10 лет отсутствие суточных колебаний и неритмический их характер наблюдались чаще, чем при меньшей продолжительности болезни ( В<0,05) .

Анализ связи суточной динамики глубины депрессии с возрастом больных показал, что различные варианты суточного ритма и его отсутствие распределились во всех возрастных группах в примерю равном соотношении. Исключение составляют больше старше 50 лет: у них отсутствие суточного ритма депрессивного аффекта в сравнении с другими возрастными группами встречалось статистически достоверно чаще ( Р<0,05) .

Экстренное изменение времени назначения антидепрессантов (ЭИБНА) и его результаты при лечении больных с терапевтически резистентными депрессивными и депрессивно-бредовыми состояниями.

Единые критерии терапевтически резистентных депрессивных состояний отсутствуют. Р,Я.Вовин, И.О.Аксёнова ( 1982) считают, что данное обозначение имеет ввиду депрессивные состояния, длительность которых не удается сократить всеми известными способами терапии.

С максимальной достоверностью о наличии истинной терапевтической резистентности можно говорить-при отсутствии лечебного эффекта в течение одного-полутора лет при условии интенсивной

терапии ( В.М.Шйманина и соавт., 1970). Однако терапевтическая практика показывает, что уже на ранних этапах лечения нужно учитывать первые признаки формирования резистентности и в случае отсутствия эффекта искать другие подходы к воздействию на болезнь. По данным ряда авторов ( í. Giñestet, 1974; H.Kandel, Q. Kleman, 191Q", Т. Quitkin, 1965; H.Koller е.a.1907; В. tfoggon, 1987;- и. Rosenlicht, R.K. Oerner, 1990) отсутствие положительной динамики в состоянии'депрессивных больных при лечении антидепрессантами на протяжении 2-4 недель уже следует считать проявлением признаков резистентности. Мы приняли срок 3-4 Недели лечения трициклическими антидвпре ссзнтами в суточной доза 2Z5 мг перорально и 150 мг внутримышечно при от- , сутствии заметных изменений в состоянии больных в качестве критерия формирущгйся терапевтической резистентности, служащей показанием'к применен™ способа ЭИВНА. Результаты ЭИВНА прослежены при лечении 100 больных: а депрессивными и депрессивно-бредовыми состояниями.

Применяемая нами методика лечения заключалась в следующем: всем больным проводилась терапия одним видом трициклкче окого антидепрессанта, назначаемого 3 раза в сутки. >53 человека получали мелипрамин в 9, II, 13 час., 47 человек - амитриптилин в 9, 14, 18 часов. 94 больным антидепрессанты назначались перорально, в течение недели суточная доза наращивалась до 225 мг. 6 человек получали мелипрамин внутримышечно 3 раза в день в те жз часы, суточная доза составляла 150 ыг. При необходимости больным назначались' также нейролептики (трифтазин, галопе-ридол, триседил, хлорпротиксен) чог одного до трех раз в день. Отсутствие лечебного эффекта у данных больных на протяжении 3-4 недель указанной терапии подтверждалось клиническими наблюдениями и балльной оценкой депрессии, что служило основанием к применению ЭИВНА., Последнее осуществлялось путем введения всей суточной дозы антидепрессадга однократно утром или вечером. С целью поиска оптимального времени введения препарата мы применяли как утренний, так и вечерний приём антидепрессанта у больных с разл"ичныыи вариантами суточной динамики депрэа-сии. У 51 больного вся суточная доза антидепрессанта назначалась в 22 часа, а у 49 больных в 8 часов утра. Дозы и время назначения нейролептиков оставались при это» неизменными.

Результаты ЭИВНА оказались следующими. У 48 больных наступил стойкий положительный лечебный эффект. Улучшение самочувствия больных появилось уже на первые-вторые сутки после ЭИВНА, наиболее выраженным оно было на третьи-пятые сутки. Еместе с уменьшением выраженности депрессивных расстройств снижался уровень тревоги, ослаблялись или исчезали вербальные псевдогаллюцинации, теряли прежнюю актуальность бредовые идеи отношения, воздействия. У 8 больных полная редукция депрессивных симптомов произошла за 4-5 суток, а у 27 больных - за 11-20 суток с момента ЭИВНА. Эти больные в виду выраженного улучшения психического состояния были выписаны из стационара в течение месяца. У 13 пациентов при применении ЭИВНА редукция депрессии была менее выраженной. У них на 6-14 сутки с момента ЭИВНА терапевтический эффект ослабевал, состояние стабилизировалось на уровне субдепрессии. 6 человек выписались из стационара на амбулаторное лечение спустя полтора-два месяца с момента ЭИВНА. У остальных 7 больных срок госпитализации был дольше ( 2,5-3 мес. ).

У 45 больных после ЭИВНА также наступило улучшение психического состояния с ослаблением симптомов депрэссии. Но, в отличие от предыдущей группы, это улучшение было кратковременным, лечебный эффект оказался нестойким. У 24 из них на 7-15-е сутки с момента ЭИВНА произошло усиление депрессивного аффекта с одновременным нарастанием интенсивности тревоги, страха, обострением галлюцинаторных и бредовых симптомов. У 13 больных на 7-14 сутки развилось маниакальное или гипоманиакальное состояние. У 8 больных на 5-7 сутки с момента ЭИВНА ослабление депрессии приостанавливалось, и на протяжении последующих 1-Х недель состояние возвращалось к исходному уровню.

У 7 больных при применении ЖВНА лечебный эффект отсутствовал: психическое состояние оставалось без изменений.

Изменения психического состояния больных после ЭИВНА нашли отражение в динамике балльной оценки депрессии. В группе со стойким лечебным эффектом балльная оценка депрессии до ЭИВнА составляла 13,2 - 2,3. К пятым суткам с момента ЭИВНА сна равнялась 4,6 - 2,2, а на 15-е сутки,- 2,3 - 1,3. Эти изменения балльной оценки в сравнении с оценкой депрессии до ЭИВнА были статистически достоверны { Р <0,001 ) . В группе с нестойким лечебным эффектом балльная оценка выраженности депрессии показала

следующее: до ЭИВНА она была 14,5 - 2,1; на 5-е сутки - 6,6 -+ 2,6 (в сравнении до ЭИВНА при Р < 0,001 ) ; на 15-е сутки -- 15,3 - 1,8 баллов ( Р>0,05) . У больных с отсутствием терапевтического эффекта балльная оценка депрессии при ЗИША практически не изменялась: до ЭИВНА она равнялась 14,0 - 2,1, черег 5 суток была 13,2 ± 0,7 , а на 15-е - 14,6 - 2,3 ( Р> 0,05; .

Результаты ЭИВНА в связи с типом депрессивного аффекта, суточной динамикой депрессии, синдромом,' диагнозом и вариантом шубообразного течения шизофрении представлены в таблице I.

Из представленных в таблице данных следует, что при тоскливом типе депрессивного аффекта стойкий лечебный эффект наблюдался в 68,4% случаев, и результаты ЭИВНА были достоверно выше1 в сравнении с тревожным и апатическим типами ( соответственно при Р<0,01 и Р^0,05 ). Эффект ЭИВНА зависел и от особенностей суточной цинамики глубины депрессии. При "классическом" суточном ритме в абсолютном большинстве случаев ( 91,7%) отмечен стойкий лечебный эффект. При неритмическом характере колебаний глубины депрессии, а также при "извращенном" суточном ритме лечебный эффект ЭИВНА п большинстве случаев был нестойким ( 73,7% и 56,554 соответственно ) .

Результаты ЭИВНА по-разному соотносились и с особенностями синдромальной структуры депрессии. У больных с синдромом простой депрессии стойкий лечебный эффект отмечался в 72,796 случаев. У больных с синдромом галлюцинаторюй депрессии преобладал нестойкий лечебный эффект ( 81,856 ) или эффект отсутствовал {,18,2% ). При остальных вариантах депрессивного синдрома связь результатов лечения с синдромальной структурой,депрессии была нечеткой.

При анализе результатов ЭИВНА в связи с диагнозом и вариантами шубообразного течения шизофрении оказалось, что у больных со злокачественным вариантом они были достоверно хуже, чем у остальных больных. Наилучшие результаты ЭИВНА оказались у больных МДП И циклотимией: в 85,754 случаев отмечен стойкий эффект.

При рассмотрении результатов ЭИВНА в связи с продолжительностью заболевания и возрастом больных оказалось, что достоверных различий в эффективности лечения по этим параметрам нет. Не обнаружено существенных различий в результатах ЭИВНА в связи с временем суток введения препарата, видом антидепрессанта.

Таблица I

Результаты ЭИЕНА в связи с типом депрессивного аффекта, суточной динамикой депрессии, синдромом, диагнозом и вариантом течения заболевания

I

Результаты ЭИВНА

Типологическая, синдро-! мальная характеристика '.Всего! Стойкий!Не стойкий' Отсутствие депрессии, её суточной ! !лечебный!лечебный 'лечебного динамики, нозологичес- ! ! эффект. ! эффект ! эффекта кой принадлежности_!_|_!_!_

I

I

Тоскливый тип депрес- 38 26

сивного аффекта 68,4

Тревожный тип депрес- 56 19

сивного аффекта 33,9

Апатический тип депреи- 6 3

сивного аффекта 50

12 Я,6

51

55,3 2

33,3 .

10,7

Усиление глубины депрес- 24 сии утром /"классич.тип"/

Усиление глубины депрес- 4 сии днём .

Усиление глубины депрес- 23 сии вечере« /"извращенный" тип/

Не ритмический характер 19 колебаний глубины депрессии

Отсутствие суточных 30

колебаний глубины депрессии

22 91,7

2 50

8

34,8

4 21

12 40

2

8,3

2

50

13 56,5

14 73,7

14 46,7

2

8,7 I

5,3 4

13,3

<0,01

<0,05

16,7

>0,1 <0,001

<0,001

< 0,001

6

Таблица I (продолжение)

I ! 2 ! 3 ! 4 ! 5 ! 6

Синдром простой депрессии II 8 72,7 3 27,3 —

Синдром депрессии с бредом 65 36. 55,4 27 41,5 2 .3,1 >0,05

Депре ссивно-параноидный синдром 9 4 44,4 4 44,4 I ИД >0,05

Синдром галлюцинаторной депрессии II — 9 81,8 2 18,2 <0,01

Прочие депрессивные и депрз сс. -бредовые синдр. 4 — 2 50 2 50 < 0,05

Шизофрения, злокачеств. вариант шубобразн.течения 14 I 7Д 12 85,7 I 7,1

Шизофрения, средне-прогред. вариант шубобразн.течения , 51 27 52,9 20 39,2 4 7,8 <0,01

Шизофрения, малопрогред. и £8 шизоаффективный варианты шубобразного течения 14 50 12 42,9 2 7,1 <0,05

Маниакально-депрессивный психоз и циклотимия 7 6 85,7 I 14,3 — <0,01

Примечание: В числителе представлены абсолютные^ цифрч, в знаменателе - процент от обпрго числа больных. Достоверность различия эффекта ЭИВНА при типах депрессивного аффекта рассчитывается р сравнении с тоскливым типом. Достоверность разлййя эффекта ЭИВНА при вариантах суточной динамики депрессии расчитывается-в сравнении с "классическим" типом. Достоверность различия эффекта ЭИВНА при синдромах рассчитывается в сравнении с синдромом простой депрессии. Достоверность различия эффекта ЭИВНА при нозологической принадлежности депрессии рассчитывается в сравнении со злокачественным вариантом шубообразного течения шизофрении.

18 больным шизофренией, у которых выраженность депрессивных расстройств вернулась к исходному до ЭИВНА уровню, произведено, повторное экстренное изменение времени назначения антидепрессанта: утреннее время назначения препарата было изменено на вечернее или наоборот, больные, получавшие антидепрессант вечером, стали принимать всю суточную дозу его утром. При повторном ЭИВНА результаты лечения оказались следующими: у б больных наступило стойкое ослабление депрессии; у 9 лечебный эффект был нестойкий, а у 3 больных отсутствовал. Двум больным с нестойким лечебным результатом метод ЭИВНА применялся многократно ( 4 и 5 раз ) , улучшение в психическом состоянии было незначительным и с каждым разом всё менее продолжительным.

Роль хронобиологических факторов в преодолении терапевтической резистентности депрессивных состояний способом ЭИВНА.

Ослабление депрессивных симптомов у больных с терапевтически резистентными депрессивными и депрессивно-бредовыми состояниями при экстренном изменении времени назначения антидепрессантов (ЭИВНА ) заставляет думать о наличии хронобиологических механизмов в основе данного метода лечения. Эта гипотеза подтверждается тем, что у 42 из 93 при ослаблении депрессии произошли клинически установленные и подтвержденные балльной оценкой изменения суточной динамики глубины депрессии в сравнении с имевшей место до ЭИВНА. Эти изменения имели связь с клиническим эффектом ЭИВНА и типом депрессивного аффекта.

При стойком лечебном эффекте изменения суточной динамики депрессии наблюдались у 13 из 48 больных {7.1,1%) . Так, у 7 больных с "классическим" и "извращенным:" суточным ритмами после ЭИВНА появились неритмические колебания глубины депрессии. У 5 больных с отсутствием или неритмическим характером колебаний депрессии после ЭИВНА появился "классический" суточный ритм, а у одной больной "классический" ритм депрессии изменился на "извращенный". Изменение суточных колебаний глубины депрессии происходило на 3-7 сутки с момента ЭИВНА. У больных с изменениями суточной динамики терапевтический эффект наступал медленнее, чем у остальных больных со стойким положительным лечебным эффектом ЭИВНА.

При нестойком лечебном эффекте изменения суточной динамики депрессии наблюдались чаще, чем при стойком ( при Е<0,01) и имели место у 29 из 45 больных (64,4% ). Из них у 9 больных после ЭИВЦА. появилась та или иная суточная периодичность деп-рессииУУ 10 больных имевшие место суточные колебания депрессии нивелировались, а у 5 приняли неритмический характер. Описанные изменения происходили на 2-6 сутки от ЭИВНА и во всех случаях предшествовали обострению галлюцинаторно-бредовых симптомов с углублением депрессии или смене депрессивного аффекта на маниакальный.

Произошедшие после ЭИВНА иаменения суточной динамики депрессии наблюдались чаще у больных с тревожным типом депрессивного аффекта. Так, среди больных, у которых стойкий лечебный эффект сопровождался изменениями суточной динамики депрессии, тревожный тип до ЭШЗНА отмечался в 53,случаев. У больных с нестойким лечебным эффектом и изменением суточной динамики депрессии тревожный тип депрессивного аффекта до ЭИВНА наблюдался в 82,794 случаев.

У 27 больных с депрессивными и депрессивно-бредовыми состояниями исследовались показатели суточной динамики некоторых вегетативных функций до и после ЭИВНА. В норме максимальное увеличение суточных показателей артериального давления и пульса обычно приходится на 11-12 часов, а минимальные их значения наблюдаются в ранние утренние часы и вечером Л(Н.Р. Деряпа., М. П.Мошкин, В.С.Посный, 1985 ) . У больных с "классическим" суточным ритмом депрессии периодичность изменения вегетативных показателей в течение суток была сохранена, хотя в сравнении со здоровыми наблюдался фазовый сдвиг по времен^ циркадианно-го ритма артериального давления относительно ритма пульса.. У этих больных после ЭИВНА устранялась десинхронизация указанных ритмов, что являлЪдь прогностически благоприятным признаком стойкого терапевтического эффекта. У больных с другими типами суточной динамики депрессии в сравнении -с "классическим" достоверно чаще ( Р< 0,05 ) отсутствовала суточная ритмичность показателей АД и пульса, лечебный эффект ЭИВНА был нестойки» (Н<" 0,05) , а после ЭИВНА восстановление вдркадианного ритма изучаемых вегетативных показателей практически не наблюдалось.

Длительность "индивидуальной минуты" исследовалась у 5 больных маниакально-депрессивным психозом и 16 больных шизофренией. Как показало исследование, у больных МДП до ЗИЕНА средняя длительность "индивидуальной минуты" составила 34,2 - 10,5 е., что было достоверно меньше ( Р <0,01), чем у здоровых испытуемых ( 63,0 - 8,2 ) . После ЭИВНА по мере ослабления депрессии происходила нормализация воспроизведения минутного отрезка времени. Отмечалась прямая связь мевду нормализацией "индивидуальной минуты" и ослаблением депрессивных симптомов ( г = - 0,63 при Р <0,05 ) . Стойкий терапевтический эффект был отмечен во всех случаях, длительность "индивидуальной минуты" при выписке составила в среднем 57,2 ± 7,29 с.

У больных шизофренией в начале исследования средние значения воспроизведения минутного отрезка времени составляли 42,12 - 7,78 с ( при Р<0,01 ). Однако по тесту "индивидуальной минуты" до ЭИША. у больных обнаружились различия, что позволило выделить две группы: в первую ( 8 чел ) вошли пациенты с изначально короткой "индивидуальной минутой" ( 28,6 - 4,6 ) , во вторую ( 8 чел ) - её значениями, близкими к норме ( 60,1 - 7,6). Достоверных различий по особенностям суточной динамики депрессивного аффекта у больных обеих групп не наблюдалось. У больных первой группы в сравнении со второй результаты ЭИВНА были достоверно хуже ( Р< 0,05 ) , воспроизведение длительности "индивидуальной минуты" мало изменялось на протяжении всего исследования.

Таким образом, полученные данные позволяют предпологать, что предложенный нами метод терапии оказывает воздействие на патологию биоритмических процессов, приниыающ]ре участие в патогенезе эндогенных депрессивных состояний. Способ ЭИВНА прост в применении и имеет преимущество перед другими способами преодоления терапевтической резистентности депрессивных состояний в том, что при нём отсутствуют выраженные соматоневрологичес-кие осложнения и лечебный эф|ект достигается без повышения средней суточной дозы антидепрессанта.

ВЫВОДЫ

1. При эндогенной депрессии изменения психического состоя-, ния больных в течение суток находятся ь связи с типом депрессивного аффекта. "Классический" суточный ритм с усилением депрессии в утренние часы преимущественно наблюдается у больных

с тоскливым типом депрессивного аффекта. Этот тип характерен для простой (тоскливой ) депрессии с малым количеством-входящих в неё симптомов. "Извращенный" суточный р*тм с усилением депрессии в вечернее время, а также колебания её глубины неритмического характера в основном имеют место у больных с тревож- -ным типом депрессивного аффекта, наблюдающегося в структуре сложного синдрома. Фактором, препятствующим проявлению суточной ритмики эндогенных депрессий, являются наличие злокачественного варианта приступообразного течения шизофрении и возраст больных старше 50 лет.

2. У больных с эндогенными депрессивными состояниями в сравнении со здоровыми изменяется суточная динамика показателей артерлального давления и пульса. При "классическом" суточном ритме депрессии наблюдается фазовый сдвиг ритма АД относительно ритма пульса. При других вариантах суточной динамики глубины депрессии или отсутствии её колебаний нарушается периодичность изменения суточных показателей АД и пульса.

3. У больных с эндогенными депрессивными и депрессивно-бредовыми состояниями, обнаруживших резистентность к средним терапевтическим дозам антидепрессантов, экстренное изменение времени назначения антидепрессанта ( ЭИВНА) в большинстве случаев приводит к ослаблению депрессии. Лечебный эффект может быть стойким и нестойким, на него не оказывает влияние время суток (утреннее или вечернее) применения ЭИВНА. Стойкий положительный эффект ЭИВНА имеет место в наших наблюдениях в

4да случаев, он характеризуется полной или значительной редукцией депрессивных симптомов, приводящей к улучшению психического состояния больных и выписке их из стационара. Стойкий лечебный эффект наблюдается преимущественно у больных с тоскливым типом депрессивного аффекта и "классическим" суточным ритмом депрессии.

4. Нестойкий лечебный эффект ЭИВНА характеризуется тем, что после ослабления депрессии наблюдается либо обострение галлю-

цинаторно-бредовых расстройств с одновременны:«! усилением депрессивных симптомов, либо появление мании или же возвращение психического состояния к исходному уровню. Нестойкий лечебный эффект имеет место в 4556 случаев и наблюдается преимущественно у больных с тревожным типом депрессивного аффекта, "извращенным" суточным ритмом депрессии или же неритмическим характером её колебаний.

5^ Возникающие в связи с ЭИВНА. изменения суточной динамики депрессии и показателей артериального давления и пульса свидетельствуют о воздействии данного способа лечения на десинхро-ноз циряадианных биологических ритмов, сопутствующему эндогенным депрессивным состояниям. Изменение суточной динамики депрессии после ЭИВНА у больных с нестойким лечебным эффектом было достоверно чаще ( Р<0,01 ) в сравнении с больными со стойким эффектом, оно предшествует усилению депрессивного аффекта или его смене на маниакальный и наблюдается в 64,456 случаев.

У больных с суточной ритмичностью показателей артериального давления и пульса, но рассогласованием их по времени относительно друг друга ЭИВНА устраняет десинхронизацию указанных ритмов, что является прогностически благоприятным признаком стойкого терапевтического эффекта. У больных с отсутствием суточной ритмичности показателей артериального давления и пульса её восстановление после ЭИВНА не происходит. У этих больных в сравнении с больными имеющими суточную ритмичность вегетативных показателей, ЭИВНА чал;е (Р< 0,05) приводит к нестойкому лечебному эффекту.

6. Воспроизведение "индивидуальной минуты" при депрессии у больных маниакально-депрессивным психозом и шизофренией млеет неоднозначный характер. У больных МДП наблюдается укорочение длительности "индивидуальной минуты". При редукции депрессии в ходе лечения способом ЭИВНА происходит нормализация воспроизведения заданного отрезка времени. У больных шизофренией с депрессивным и депрессивно-бредовыми синдромами наблюдается как укорочение "индивидуальной минуты" так и воспроизведение её длительности близкое к норме. Результаты ЭИВНА достоверно лучше у больных с близкой к норме длительностью "индивидуальной минуты" ( Р^0,05 ).

7. Способ. ЭИВНА прост в применении и имеет преимущество перед другими способами преодоления терапевтической резистент-

ности депрессивных состояний в том, что при нём отсутствуют выраженные соматоневрологические осложнения и лечебный эффект достигается без повышения суточной дозы антидепрессанта.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО 1МЕ ^¡СПЕРТУй'^И

1. К вопросу о суточном ритме субдепрессий //Актуальные проблемы пограничной психиатрии (тезисы докладов Республиканской конференции) , Москва-Челябинск, 1989.- С. 74-75.

2. Воспроизведение минутного интервала времени при депрессии у больных шизофренией и маниакально-депрессивным психозом // Курнрл невропагол. и психиатр. - М., 1991. - И.- С. 112-114 ( соавт. Б.А.Батурин ) .

3. Способ лечения депрессивных состояний // Изобретение, ангорское свидетельство Г 17151.^4, зарегистрировано в Государственном реестре изобретений СССР 1.11.1991 (соавт. В.С.Чуд-новсний, У.Б.Арушанян).

4. Хронобиологические аспекты терапевтической эффективности трициклических антидепрессантов // Ставропольский гос. мед. ин-т. - Ставрополь, 1992,- 12 е.- Деп.в ВИНИТИ 14.04.92.,

В" 1270-В92 ( соавт. В.А.Батурин ) .

5. Преодоление терапевтической резистентности депрессивных состояний путём экстренного изменения времени назначения антидепрессантов // Журнал Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. Б.М.Бехтерева - 1992. - !!- 3.- С. 51-83.