Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НАСЛЕДСТВЕННЫХ НЕЙРОКОЖНЫХ СИНДРОМОВ

На правах рукописи

Шла

Шаповалова Евгения Александровна

КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НАСЛЕДСТВЕННЫХ НЕЙРОКОЖНЫХ СИНДРОМОВ

14.01.11 - нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005059490

Красноярск - 2013

1 " 1 лЩ

005059490

Работа выполнена на кафедре медицинской генетики и клинической нейрофизиологии института последипломного образования в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В. Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Шнайдер Наталья Алексеевна

Официальные оппоненты:

Ширшов Юрий Александрович — кандидат медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Читинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики, заведующий кафедрой

Похабов Дмитрий Владимирович - доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В. Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра нервных болезней, традиционной медицины с курсом последипломного образования, профессор кафедры

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «_»_2013 г. в 10:00 часов на заседании

диссертационного совета Д 208.037.03 при ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России по адресу: 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России

Автореферат разослан «_»_2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор *" рбач Наталья Андреевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Наследственные нейрокожные синдромы (НКС, факоматозы) - группа генетически детерминированных заболеваний с сочетанным поражением нервной системы и кожи, одна из наиболее многочисленных групп моногенных болезней человека (Гинтер Е. К., 1997; Балязин В. А., 2001; Дорофеева М. Ю., 2001). Для большинства НКС характерны аутосомно-доминантный (АД) тип наследования, вариабельность клинических проявлений, мультисистемное поражение. Прогрессирующее течение НКС, высокий уровень инвалидизации больных, отсутствие эффективных методов лечения, высокий риск появления повторных случаев заболевания в семье требуют организации лечебно-профилактических мероприятий, диспансерного наблюдения как. пробанда, так и его малосим-птомных родственников (Зинченко Р. А., 2002; Лисиченко О. В., 2005; Гинтер Е. К., 2006). Профилактика повторных случаев в отягощенных по НКС семьях основывается на медико-генетическом консультировании семей и ДНК-диагностике (Иллариошкин С. Н., 2004; Todros Т., 2001). В настоящее время картированы многие мутации, ответственные за развитие НКС, но в РФ молекулярно-генетическая диагностика рассматриваемой патологии является дорогостоящей и не доступна для большинства больных, поэтому для верификации НКС важным является проведение феноти-пирования и клинико-генеалогического анализа (Аверьянов Ю. Н., 2003; Wynngaarden J. В., 1996). Достижения нейрогенетики позволили продвинуться в понимании механизмов развития НКС и расширить возможности их диагностики, но выявление НКС врачами первичного звена здравоохранения зачастую осуществляется на поздних стадиях развития заболевания, когда эффективность лечебных мероприятий низка. Важным является междисциплинарный подход и настороженность в отношении НКС у практикующих неврологов, педиатров, врачей общей практики (Гринберг Д. А., 2004).

В ряде зарубежных стран функционируют ассоциации и фонды по оказанию медико-социальной помощи больным с НКС (Rudolph С. D., 2003; Kielinen М. et al. 2004), в РФ организовано лишь общество больных туберозным склерозом (ТС). Исследования клинических, генетических и эпидемиологических аспектов НКС в РФ проводятся дос-

таточно активно, но имеют локальный характер (Максимова Ю. В., 1998; Зинченко Р. А., 2002; Лисиченко О. В., 2005), единого регистра НКС нет. Исследований по изучению клинико-генетической характеристики НКС в таком экономически и территориально значимом регионе Сибири, как Красноярский край, ранее не проводились, что побудило нас к проведению настоящего исследования.

Цель исследования - изучение клинических особенностей и типа наследования наследственных нейрокожных синдромов в практике невролога и разработка алгоритмов их диагностики и профилактики. Задачи исследования:

1. Определить структуру встречаемости факоматозов в неврологической практике и изучить их клинико-генетические характеристики.

2. Оценить уровень первичной диагностики и профилактики факоматозов в неврологической практике (на примере Красноярского края).

3. Оценить частоту применения междисциплинарного подхода к диагностике, лечению и диспансеризации больных с факоматозами и членов их семьи.

4. Разработать и внедрить в практическое здравоохранение алгоритмы диагностики и диспансерного наблюдения больных с фаоматозами и членов их семей на уровне первичного звена здравоохранения.

Научная новизна. Впервые изучена структура факоматозов в неврологической практике, а так же их клинико-генетическая характеристика. Выявлены различия показателей суммарной отягощенности, спектра и распространённости отдельных нозологических форм. Описаны особенности фенотипических проявлений НКС и существующие проблемы ранней диагностики в практике невролога амбулаторного звена здравоохранения (на примере Красноярского края). Разработаны алгоритмы диагностики НКС с соблюдением междисциплинарного подхода и применением современных методов нейровизуализации.

Теоретическая и практическая значимость. Впервые разработаны и внедрены в практическое здравоохранение алгоритмы ранней диагностики НКС. Практическая ценность работы подтверждена разработкой и внедрением результатов исследования, учебных и методических пособий в практическое здравоохранение на городском, краевом и межрегиональном

уровнях. Своевременное выявление пробандов и их малосимптом-ных/родственников I и II ст. родства (с учетом АД типа наследования при наиболее распространенных формах НКС) позволило разработать план диспансеризации, индивидуально решать вопросы медико-генетического консультирования. Алгоритмы диагностики НКС позволяют координировать деятельность врачей разных специальностей, наблюдающих больных НКС на уровне первичного звена здравоохранения и на уровне специалистов медико-генетической службы.

Основные положения работы, учебные и методические пособия используются в педагогической и научной практике на кафедре медицинской генетики и клинической нейрофизиологии НПО ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России, кафедре медицинской генетики и биологии медико-профилактического факультета Новосибирского ГМУ, кафедре нервных болезней с нейрохирургией и медицинской генетикой ГБОУ ВПО ЧГМА Минздрава России, кафедре неврологии и психиатрии Северо-Восточного Федерального университета им. М. К. Аммосова. Результаты исследования внедрены в работу амбула-торно-поликлинических подразделений КБ №51 ФМБА России, ГБ №5 г. Красноярска, Неврологического центра Университетской клиники (НЦ УК) ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России, Красноярского Краевого консультативно-диагностического центра медицинской генетики (ККДЦМГ), лаборатории молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний НИИ терапии СО РАМН. Организован специализированный неврологический прием больных НКС на базе НЦ УК.

Положения, выносимые на защиту:

1. В практике невролога чаще встречаются эктодермальные формы наследственных нейрокожных синдромов - нейрофиброматоз 1 типа (болезнь Реклингхаузена) и туберозный склероз (болезнь Бурневилля-Прингла) с мультисистемным характером поражения.

2. В структуре наследственных нейрокожных синдромов, имеющих наибольшую частоту встречаемости в неврологической практике, преобладают нозологические формы с аутосомно-доминантным типом

наследования типом наследования, что объясняет накопление больных в семьях, отягощенных по данной патологии. 3. Низкая комплаентность членов родословной пробанда к сотрудничеству с неврологом является актуальной медико-организационной проблемой диспансеризации семей, отягощенных по факоматозам.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены и обсуждены на конференции «Факоматозы: туберозный склероз и нейрофибро-матоз Реклингхаузена» (Железногорск, 2010), «Выездном Дне педиатра ФМБА России: Актуальные вопросы педиатрии» (Железногорск, 2010), XXII межрегиональных конференциях «Актуальные вопросы неврологии» (Новосибирск-Томск, 2010-2012), II Сибирской конференции «Восстановительная медицина XXI века» (Красноярск, 2010), краевой неврологической конференции (Красноярск, 2011), IV конференции ФМБА России «Актуальные вопросы функциональной диагностики» (Железногорск, 2011), IV международной конференции «Актуальные проблемы современных наук -2012» (Польша, 2012), конференции с международным участием «Инновационные технологии в медицине» (ОАЭ, Дубай, 2012), конференции с международным участием «Прогрессирующие дегенеративные заболевания нервной системы в Северо-Восточной Сибири» (Якутск, 2012), заседании проблемной комиссии «Нейронауки» ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России (Протокол №1от 22.01.2013 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 25 печатных работ, в том числе в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК - 6, в меяедународном англоязычном журнале - 1, учебные пособия -«Туберозный склероз (болезнь Бурневилля-Прингла)» (рекомендованное УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию ВУЗов России для последипломного образования врачей), «Клинико-геиеалогический анализ», утвержденное ЦКМС ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России, буклет для больных и членов их семей.

Объем и струюура работы. Диссертация изложена на 142 страницах, состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, 73 рисунков, 8 таблиц, списка литературы (32 отечественных и 170 иностранных источников).

Личный вклад автора. Автором проведен обзор литературы, неврологическое обследование и диспансерное наблюдение больных НКС, клинико-генеалогический анализ, видео-ЭЭГ-мониторинг,

нейропсихологическое тестирование, ретроспективный и проспективный анализ медицинской документации. Автором разработан и ведется регистр НКС на базе кабинета специализированного неврологического приема НЦ УК, проведен статистический анализ.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Во введении обоснована актуальность проблемы, сформулирована гипотеза и цель исследования, перечень решаемых задач, научная новизна и практическая значимость полученных результатов, отражены основные положения выносимые на защиту.

В первой главе представлен обзор отечественных и зарубежных источников литературы.

Во второй главе изложены материалы и методы исследования. Основная гипотеза исследования - применение междисциплинарного подхода к диагностике НКС с использованием клинико-генеалогического анализа и активного дообследования лиц группы риска с характерным фенотипом позволяет диагностировать НКС на ранних стадиях их развития, как у больных (пробандов), так и у малосимптомных членов родословной, и своевременно начать лечебно-реабилитационные мероприятия для снижения темпов прогрессирования заболевания. Исследование проведено на базе кафедры медицинской генетики и клинической нейрофизиологии НПО, НЦ УК (Красноярск), ГБ №5 (Красноярск), КБ №51 ФМБА России (Железногорск) и ККДЦМГ в 2010-2012 гг. в рамках комплексных исследований по теме №210-16 «Эпидемиологические, генетические и нейрофизиологические аспекты заболеваний нервной системы (центральной, периферической и вегетативной) и превентивная медицина» (номер госрегистрации 0120.0807480). Исследование одобрено ЛЭК ГОУ ВПО

КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздравсоцразвития (Протокол №25/2010 от 11.06.2010 г.).

Объект исследования — совокупность больных с НКС и членов их семей (симптомных и малосимптомных по НКС), проживающих на территории Красноярского края. Единица наблюдения - больной с НКС, карта обследования больного НКС, учетные первичные медицинские документы. Все обследуемые проходили предварительный анамнестический и клинический отбор с использованием стратифицированной рандомизации. Критерии включения: лица женского и мужского пола любой национальности, любого возраста, знание русского языка, верифицированный НКС, регистрация на территории Красноярского края. Критерии исключения: регистрация вне территории Красноярского края, нежелание выполнять протокол исследования или диагностические процедуры в рамках настоящего исследования.

Всего осмотрено 796 чел. (пробанды и их родственники 1-Н ст. родства). Проанализирован 107 (13,4%) клинический случай НКС, из них для последующего статистического и системного анализа включено 74 (69,1%) чел., прошедших весь комплекс клинических обследований согласно протоколу настоящего исследования, в т.ч.: 48 (64,8±5,5%) пробандов с НКС, выявленных и в настоящее время состоящих на диспансерном учете в НЦ УК, и 26 (35,1 ±5,5%) клинически симптомных и малосимптомных по НКС родственников 1-И ст. родства. Исключено из статистического анализа в виду отказа от выполнения протокола настоящего исследования 33 из 107 (30,8±4,4%)чел. Анализируемая выборка составила 74 чел. в возрасте от 3 мес. до 60 лет: медиана возраста - 25 [6:35] лет, в том числе: женского пола - 40 (54,1±5,8%) лет, медиана возраста - 28,5 [9:37] лет; мужского пола - 34 (45,9±5,8%) лет, медиана возраста - 10 [3:32] лет.

Наблюдаемые больные разделены на две группы наблюдения. 1-ая группа - 48/74 (64,8 ±5,5%) пробандов с НКС, из них 7 (14,6±5,1%) чел. с ранее диагностированным НКС, 41 (85,4±5,1%) - с впервые выявленным НКС; возраст - от 3 мес. до 59 лет, медиана - 9 [3,5:31] лет; женского - 20 (41,6± 7,1%) чел., медиана возраста - 16 [5:33,5] лет; мужского - 28 (58,3±7,1%) чел., медиана - 7,5 [3:24] лет. 2-ая группа - 26/74 (35,1±5,5%)

родственников пробандов I-II ст. родства, из них 4 (15,4±7,0%) чел. -клинически подтвержден диагноз НКС, 10 (38,5±9,5%) чел. -малосимптомные по НКС родственники, имеющие только кожные признаки НКС без вовлечения в патологический процесс нервной системы и внутренних органов; 12 (46,1±9,7%) чел. - малосимптомные родственники больных с НКС (фенокопии). Группы наблюдения были сопоставимы по полу и возрасту (р> 0,05).

Проводились клинико-генеалогический анализ, неврологическое и соматическое обследование, видео-ЭЭГ-мониторинг, MPT 1,5Тс, KT, нейропсихологическое тестирование. Выявление возможных причин поздней диагностики НКС в семьях, отягощенных по данному заболеванию, и сложности оказания лечебно-диагностической помощи осуществлялось методом анализа данных статистических форм № 003/у, №025/у-87, № 027у, № 112/у, возраста дебюта клинических симптомов, возраста первичной диагностики заболевания. Описательная статистика для качественных учетных признаков представлена в виде абсолютных значений, процентных долей. В качестве характеристики границ ожидаемых отклонений рассчитывался 95% ДИ. Данные для вариационных рядов с непараметрическим распределением описаны в виде медианы и квартилей (Me, [Р25:Р75]). Вид распределения определялся с помощью критерия Шапиро-Уилкса. Для сравнения параметрических (количество нормально распределённых признаков) данных в группах наблюдения применяли t-критерий Стьюдента и Фишера. Статистическая обработка результатов проводилась с помощью пакетов прикладных лицензированных программ STATISTICA v. 7.0 [StatSoft, USA],

В третьей главе приведены результаты исследований и их обсуждение.

Клинико-генетическая характеристика факоматозов. НКС были диагностированы нами у 52 чел. из 37 семей. Больные женского пола — 24 чел. (46,1±6,9%), мужского пола - 28 (53,8±6,9%) чел. Возраст - от 3 мес. до 60 лет, медиана - 10 [4;36,5] лет. Дети и подростки - 31(59,6±6,8%) чел., медиана возраста - 5 [2:9] лет. Взрослые-21 (40,3±6,8%) чел., медиана возраста - 40 [32:50] лет.

Чаще НКС впервые диагностировались в возрасте до 1 года (7; 13,4±4,7%) и в возрасте от 3 до 9 лет (7; 13,5±4,7%). Возраст на момент диагностики НКС - от 3 мес. до 60 лет, медиана - 10 [3:33,5] лет. Возраст дебюта - от рождения до 35 лет, преобладал дебют с периода новорожденное™ 30 (57,7±6,8%).

Преобладали эктодермальные НКС - 39 (75±6,0%) чел. Возраст больных - от 3 мес. до 57 лет, медиана — 8 [3:31] лет, лица мужского пола -22 (56,4±7,9%) чел., женского пола - 17 (43,6±7,9%) чел. Дети и подростки - 69,2±7,9% чел., взрослые - 30,8 ±7,9% чел. Кожный уровень поражения -15 (38,4±7,8%) чел., нейрокожный - 13 (33,3±7,5%) чел., изолированное поражение ЦНС - 11 (28,2±7,2%) чел.

Среди эктодермальных форм НКС, 21 (40,3±6,8%) чел. - нейрофиб-роматоз 1 типа (НФ1), 17 (32,7±6,5%) чел. - туберозный склероз (ТС). В І гр.: НФ1 - 39,6% случаев, ТС - 35,4% случаев; во II гр.: НФ1 -46,2% случаев, ТС - 46,2% случаев. При дебюте НКС преобладал нейрокожный уровень - 21 (40,4±6,8%) чел. Клиника дебюта: поражение кожи -39 (75,0±6,0%) чел., нейрокожные проявления - 9 (17,3±5,2%) чел., изолированная неврологическая симптоматика - 4 (7,7±3,7%) чел. Моносистемное поражение висцеральных органов - 5 (9,6±4,1%) чел. Жалобы при обращении к неврологу: фокальные и вторично-генерализованые эпипри-ступы - 31 (59,6±6,8%) чел., нейропсихиатрическая симптоматика (задержка речевого, психомоторного развития, расстройства поведения аутистического спектра, гиперактивность, дефицит внимания) -24 (77,4±7,51%) чел., общемозговая симптоматика - 20 (95,2±4,65%) чел.

Отягощенный семейный анамнез выявлен у 33 (63,5±6,6%) чел., в т.ч. при НФ1 - 81%, ТС - 52,9%. Преобладал АД тип наследования -32 (61,5±6,7%)чел., чаще по материнской линии - 21 (40,4±6,8%). Ауто-сомно-рецессивный (АР) тип наследования - 1 из 52 (1,9±1,9%) чел. Спорадические случаи НКС выявлены у 19 (36,5±6,6%) чел., в т.ч. при ТС (47,1%) чел. и ЭТА (80%). НКС впервые диагностирован у 48 (92,3±3,7%) чел.: в 1-ой гр. при самообращении - 34 (68,8%) чел., по направлению невролога- 14 (31,3%) чел.; во 2-ой гр. выявлены активно 23 (88,5%) чел., самообращение - 2 (7,7%) чел., по направлению невролога - 1 (3,8%) чел.

Характеристика поражений при НФ 1 типа. Обследован 21 (40,3±6,8%) чел. с НФ1: женского пола - 11 (52,4±10,9%) чел., мужского пола - 10 (47,6±10,9%) чел. Возраст - от 3 мес. до 60 лет, медиана - 8 [3;39] лет. Диагноз устанавливался в соответствии с Международными критериями (National Institute of Health, 1994). Преобладал нейрокожный уровень поражения 14 (6б,б±Ю,3%), в том числе пятна цвета «кофе с молоком» в сочетании с симптомом Кроубе у 7 (33,3±10,3%), нейрофибромы 6 (28,5±9,8%). Симптоматическая эпилепсия диагностирована у 4 (19±8,5%) чел. Возраст дебюта - чаще с рождения 15 (71,4±9,8%). НФ1 впервые установлен нами у 19 (90,5±6,4%) чел., медиана возраста диагностики - 8 [3;32] лет. Преобладали семейные формы заболевания с АД типом наследования (17; 81±8,5%). На IV кв. 2012 г. на диспансерном учете в НЦ УК состоит 15 (71,4±9,8%) чел. Освидетельствованы на МСЭ и имеют инвалидность 2 (9,5±6,4%) чел.

Характеристика поражений при ТС. Обследовано 17 (32,7±6,5%) чел. с ТС: жен. - 5 (29,4±11,0%) чел., муж. - 12 (70,6±11,0%) чел. Возраст -от 3 мес. до 60 лет, медиана — 8 [4; 12] лет. Диагноз выставлялся в соответствии с Международными критериями (RoachE.S. et al., 1998). Преобладал нейрокожный уровень поражения (12; 70,6±11,0%). Кожные симптомы: ги-помеланозные пятна (17,6%), симптомом «конфетти» (11,8%), фибромы (5,9%), их сочетание (64,7%). При нейровизуализации у 14 (82,3±9,2%) чел. выявлено поражение ЦНС, в том числе корковые туберсы (6; 35,3±11,6%). Симптоматическая эпилепсия диагностирована у 13 (76,5±10,3%) чел. Отмечено моносимптомное поражение внутренних органов (кисты почек, ан-гиомиолипомы) у 5 (29,4±11,0%) чел. Возраст дебюта ТС: с рождения (4; 23,5±10,3%), до I года жизни (4; 23,5±10,3%), с 1 года до 7 лет (9; 53±12,1%). ТС впервые установлен у 16 (94,1±5,7%) чел. Медиана возраста диагностики ТС -8 [4; 10] лет. Спорадические случаи -

8 (47,1%±12,1) чел., семейные формы (АД тип наследования) -

9 (52,9±12,1%) чел. На IV кв. 2012г. на диспансерном учете -9 (52,9±12,1%) чел. с осложнениями со стороны ЦНС. Освидетельствованы на МСЭ и имеют инвалидность -3(17,6±9,2%) чел.

Характеристика поражений при ЭТА. Обследовано 5 (9,6±4,1%) чел. с ЭТА: жен. - 3 из 5 чел., муж. - 2 из 5 чел.; возраст - от 2 до 40 лет,

медиана - 4 [4;35] года. У 5 из 5 чел. выявлен нейрокожный уровень поражения, у 3 из 5 чел. - кавернозная ангиома в области иннервации 1-2 ветвей тройничного нерва. При проведении нейровизуализации во всех случаях выявлено поражение оболочек и вещества головного мозга. Симптоматическая эпилепсия диагностирована у всех выявленных больных. Офтальмологический осмотр: у 3 из 5 чел. - ангиоматоз склеры, у 1 из 5 чел. - комбинация ангиоматоза склеры и хориоидеи с отслойкой сетчатки. Возраст дебюта ЭТА - с рождения. Диагноз ЭТА нами впервые был установлен 2 из 5 пациентов, медиана возраста дебюта - 4 [2;35] года. Спорадические случаи - 4 из 5 чел., семейная форма с аутосомно-рецессивным типом наследования - 1 из 5 чел.

Характеристика поражений при СЛГ. Выявлено 7 (13,4%±4,7) чел. с СЛГ: жен. - 4 чел., муж. - 3 чел.; возраст - от 19 до 60 лет, медиана - 41 [25;59] год. У 6 чел. выявлено поражение ЦНС, у 7 чел. - поражение кожи (мелкие ангиомы туловища, верхних конечностей и лица). Нейровизуали-зация: ангиоретикулома больших полушарий - 5 чел., мозжечка - 2 чел. Симптоматическая эпилепсия - у 5 чел. Офтальмологический осмотр: ангиоматоз сетчатки у 5 из 7 чел. Дебют СГЛ у 5 из 7 чел. с рождения. Диагноз СГЛ нами впервые установлен 7 из 7 чел., медиана возраста дебюта -41 [24;59] год. Диагностирован аутосомно-доминантный тип наследования - 4 из 7 чел., спорадические случаи - 3 из 7 чел.

Характеристика уровня тревоги и депрессии у больных с НКС. Мы оценили уровень тревоги и депрессии с использованием опросников, шкал и программ компьютерного нейропсихологического тестирования у взрослых больных (21 из 52; 40,3±6,8%): 5 (23,8±9,3%) чел. находились в субклиническом тревожном либо депрессивном состоянии, у 16 (76,2±9,3%) чел. депрессивный синдром был выражен клинически и нарушал качество жизни. При оценке уровня общей удовлетворенности жизнью: в 67% случаев респондентами отмечена умеренная неудовлетворенность жизнью, 23% - легкая, 3% - выраженная, удовлетворены жизнью были лишь 7% респондентов. При беседе с пациентами снижение настроения отметили 4 (19±8,5%) чел. При нейропсихологическом тестировании у 6 (28,6±9,8%) чел. выявлено неустойчивое психологическое состояние, 12 (57,1±10,8%) чел. - снижение

стрессоустойчивости, 8 (38,1±10,6%) чел. - высокая вероятность развития неврозов. Пациентам с высоким риском развития психических расстройств нами рекомендована консультация психотерапевта, но больные не обращались за психотерапевтической помощью. Пять больных в возрасте от 5 до 18 лет направлены на консультацию к психиатру: у 4 из 5 чел. выявлены серьезные отклонения в психической сфере (задержка психического развития, аутизм, синдром гиперактивности, психоорганический синдром). Среди членов молодых семей (27 из 43; 62,7±7,3%) дополнительным стрессогенным фактором явился страх повторного рождения детей с НКС. Наблюдаются 26 из 27 (96,3±3,6%) семей, воздержавшихся от деторождения. Основная причина - отсутствие алгоритмов пренатальной диагностики НКС и невозможность проведения ДНК-диагностики НКС у плода в РФ.

Анализ причин поздней диагностики факоматозов. Показана низкая настороженность врачей первичного звена здравоохранения в отношении диагностики НКС. В 48 из 52 (92,3±3,7%) случаях НКС не был установлен на уровне поликлиники (НФ1 установлен нами впервые в 90,5%, ТС - 94,1%). В случаях впервые выявленных НКС в поликлинике по месту жительства не было проведено активное дообследование родственников пробанда. Медиана времени от дебюта до постановки диагноза НКС - 10 [3,5:33,5] лет. Первичная диагностика у пробандов была осуществлена нами впервые на поздних стадиях развития НКС, в т.ч. в связи с фармакорезистентной эпилепсией 26 из 52 (50±6,9%), что и явилось основным поводом, побуждающим больных активно обратиться на прием к неврологу (эпилептологу) НЦ УК. При изолированном поражении кожи комплаентность больных к сотрудничеству с неврологом, дообследованию и диспансерному наблюдению была низкой, поэтому 31 из 107 (28,9±4,4%) выявленных за период настоящей работы больных не вошли в выборку для последующего статистического анализа. Для повышения осведомленности о НКС среди населения нами в течение 3 лет проводилась просветительская работа на интернет-портале УК (www.klinika.krasgmu.ru), Сибмедпор-тале (www.sibmedport.ru), где размещались общеобразовательные статьи, проводились школы для пациентов и членов их семей. Нами показано отсутствие междисциплинарного подхода к диагностике НКС в 2009 г. (на-

чало исследования). После проведения конференций, семинаров и просветительской работы к 2012 г. в 28,8±4,0% случаях пациенты стали активно направляться врачами первичного звена здравоохранения города и края на консультацию к узким специалистам для уточнения уровня поражения при НКС. С другой стороны, отмечено нежелание впервые выявленных взрослых больных с НКС к сотрудничеству с неврологом, медицинским генетиком и последующему комплексному обследованию (30,8±4,4%). Несмотря на то, что все выявленные пациенты были взяты на диспансерный учет, в 1-ой группе - 41,7% больных не явилось на плановый осмотр в течение года, а во 2-ой группе - 84,8% не состоят на диспансерном учете, что не позволяет нам проследить характер и темп прогрессирования выявленных НКС. В связи с невозможностью ДНК-диагностики большинства НКС на территории РФ, этот метод не использовался. Но при обсуждении возможности его проведения в будущем, по данным анкетирования во 2-ой группе

— 20 из 26 (76,9%) чел. предпочли воздержаться от ДНК-диагностики и деторождения. В большинстве случаев (37 из 52; 71,1±6,2%) пациенты были обследованы нами в результате их самостоятельного обращения в НЦ УК, лишь 15 из 52 (28,8±6,2%) чел. было направлено к нам врачами активно. В 1-ой группе самообращение составило 68,1%, по направлению врачей -31,3% случаев. Во 2-ой I группе пациенты выявлены нами активно -85,5%. Уровень инвалидизации на момент обработки данных: 43 из 52 (82,7±5,2%) чел. не имели группу инвалидности, инвалиды - 9 из 52 (17,3±5,2%) чел. из них: 3 (33,3±15,7%) чел. - 2 гр., 3 (33,3±15,7%) чел.

— 3 гр., 3/9 (33,4±15,7%) чел. - инвалиды детства. Причина освидетельствования на МСЭ - не основное заболевание (НКС), а возникшие с течением времени инвалидизирующие осложнения со стороны ЦНС (фармакорезистентная эпилепсия, задержка психомоторного, речевого развития, аутизм).

Анализ причин низкой комплаентности к диспансерному наблюдению у невролога пробандов и родственников иробандов І-ІІ степени родства, страдающих факоматозом. Все выявленные больные с НКС были поставлены на диспансерный учет у невролога, но 42 из 74 (56,7±5,7%) чел. не обращались на осмотр более года. На IV кв. 2012 г. на диспансерном учете в НЦ УК в I гр. состоят 28 чел. (НФ1 - 66,6%, НФ2 -

100%, ТС - 53,3%, ЭТА - 80%, СГЛ - 42,8%.); не состоят - 20 из 48 чел. На повторный осмотр в течение года не обратились пациенты с НФ1 - 6 из 21 чел., ТС - 9 из 17 чел., ЭТА - 1 из 5 чел., СГЛ - 2 из 7 чел., НГТ - 2 из 2 чел. Во II гр. на диспансерном учете состоит 4 из 26 чел. (НФ1 - 75% , ТС - 33,3%, СГЛ - 66,7%.), отказались от диспансеризации 22 из 26 чел. На повторный осмотр не явились больные с НФ1 - 25%, ТС - 66,7%, СГЛ -33,3%. Комплаентность к диспансерному наблюдению у невролога специализированного приема НЦ УК во II гр. была в 4 раза ниже, чем в I гр.(15,4% против 58,3%). Несмотря на тяжесть НКС и прогредиентный характер течения, освидетельствованы на МСЭ и имеют инвалидность: больные с НФ1 - 2 из 21 (9,5±6,41%) чел., ТС - 3 (17,6±9,25%) чел. Пациенты с другими формами НКС ранее не освидетельствованы на МСЭ.

Разработка алгоритмов диагностики факоматозов. С целью повышения информированности врачей о современных подходах к диагностике НКС и улучшения лечебно-диагностической помощи больным и членам их семьи, нами впервые разработаны и внедрены в практическое здравоохранение на региональном и межрегиональном уровнях диагностические алгоритмы (рис. 1-4).

Внедрение разработанных алгоритмов привело к улучшению диагностики НКС в крае от единичных случаев выявления в 20102011 гг. до 28,8±4,0% пациентов с подозрением на НКС в 2012 г., которые были активно направлены врачами первичного звена здравоохранения на консультацию к неврологу специализированного приема для проведения комплексного обследования и разработки индивидуального плана диспансерного наблюдения.

Рисунок 1 - Алгоритм организации лечебно-диагностической помощи больным с наследственным нейрокожным синдромам

1 I

Педиатрсчвш сяуж&

Педшгр |

Симтячєєені о<м<лр.

Терапеат. «річ ОВП -¿2!-

РП 1 >ро»еиі. | и ' 1

Нсарелог 1 І Дфмаголог і Офтымкюг 1 і К«рля , II, І..— ,-II- Меяпіявскиї ■сйрошяепд

МРТП.Я«. КТ, МССТ. ВЭМ ПВГІ фушьяопкж ЭхоКГ.ЭКГ. ХМ ЭКГ * МГКинлп ДНК.

Рисунок 2 - Алгоритм первичной диагностики наследственного нейрокож-ного синдрома и планирование диспансерного наблюдения

уровень

Педиатрическая служба

Терапевтическая служ-

Педиатр

Терапевт, врач ОВП

Соматический осмотр, осмотр кожи и слизистых: пятна «кофе с молоком», симптом Кро^-бе, кожные/под кожные нейрофибромы

Неврологический осмотр

Осмотр кожи, волос, ногтей

Пятна «кофе с молоком», с-м Кроубе, кожные и подкожные нейрофибромы

Осмотр ра- Ортопедический МГК. анализ

дужки, осмотр ДНК,

фундоскопия планирование

семьи

Щелевая лампа

Рентгенография, КГ, МСКТ

Узелки Лиша (гамартомы) радужки

Дисплазия крыла клиновидной кости, сколиоз

Рисунок 3 - Алгоритм диагностики нейрофиброматоза 1 типа

Педиатрическая служба

Терапевтическая служба

Педиатр

Уч.

Терапевт, врач ОВП

Соматический осмотр, осмотр кожи и слизистых: депигментированные пятна, аденома Прингла. шагреневая кожа, околоногтевые фибромы, эпилептические приступы, задержка психомоторного и речевого развития

ТС

Разработка индивидуального плана диспансеризации

Медицинский

психолог, психотерапев, психиатр

Рисунок 4 - Алгоритм диагностики туберозного склероза

выводы

1. Структура основных нозологических форм факоматозов в практике невролога составила: НФ1 - 40,3±6,8%; НФ2 - 1,9±1,9%; ТС - 32,6±6,5%; СГЛ- 13,4±4,7%; ЭТА - 9,6±4,1%; НГТ - 2,2±2,6%. Среди эктодермальных факоматозов преобладали семейные случаи (аутосомно-доминантный тип наследования) - 69,2±7,4%, спорадические случаи -30,7±7,4%. Среди мезодермальных факоматозов преобладали спорадические случаи (69,2 %± 12,8%), семейные случаи составили 30,8±12,8%.

2. Причины поздней диагностики факоматозов на уровне первичного звена здравоохранения: нежелание (низкая комплаентность) больных и членов их семей сотрудничать с врачом-неврологом (30,8±4,4% клинических случаев исключены из статистического анализа в связи с отказом от полного комплексного обследования для верификации факоматозов), низкая настороженность врачей первичного звена здравоохранения региона в отношении диагностики факоматозов (в 92,3±3,7% случаев факоматозов впервые установлен нами); невозможность проведения молекулярно-генетического тестирования у асимптомных/ малосимптомных по ИКС родственников пробанда (100%).

3. На уровне амбулаторно-поликлинического звена здравоохранения в 71,1±6,2% случаев не осуществлялся междисциплинарный подход к диагностике и диспансеризации пробандов и членов их семьи, отягощенных по факоматозу.

4. Разработанные и внедренные в практическое здравоохранение на уровне амбулаторно-поликлинического звена на региональном и межрегиональном уровне диагностические алгоритмы способствовали повышению информированности врачей о методах ранней диагностики факоматозов (на период настоящего исследования 28,8±6,2% пациентов с подозрением на факоматоз были активно направлены врачами первичного звена здравоохранения на консультацию к неврологу специализированного приема НЦ УК для проведения комплексного обследования и разработки индивидуального плана диспансерного наблюдения).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Врачам первичного звена здравоохранения (педиатрам, врачам общей практики): для постановки диагноза и активного выявления факоматозов проводить клинико-генеалогический анализ родословной пробанда, осуществлять междисциплинарный подход к диспансеризации пробанда и членов его семьи, отягощенных по факоматозу, с привлечением узких специалистов (неврологов, нейрохирургов, дерматологов).

2. Медицинским генетикам: в зависимости от нозологической формы фа-коматоза определять направленность лечебно-профилактических мероприятий и осуществление медико-генетического консультирования с разъяснением степени генетического риска, решения целесообразности проведения и выбора метода пренатальной диагностики, а также альтернативных методов зачатия.

3. На уровне высших учебных медицинских учреждений: включить в программу обучения и на циклах повышения квалификации врачей неврологов и нейрохирургов вопросы эпидемиологии, клиники, диагностики, дифференциальной диагностики, профилактики факоматозов, с использованием разработанного нами учебно-методического пособия.

4. Организаторам здравоохранения: использовать единый реестр больных факоматозом разработанный нами на базе специализированного неврологического кабинета, что позволит осуществить мониторинг рассматриваемой наследственной патологии в регионе и разработать тактики лечебно-профилактических и реабилитационных мероприятий.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Значение междисциплинарного подхода к диагностике туберозного склероза (болезни Бурневилля-Прингла) / Н. А. Шнайдер, Е. А. Козули-на, А. А. Молгачев, Д. В. Дмитренко, Е. А. Шаповалова // Медицина Сибири: новые технологии диагностики, лечения и профилактики, этические аспекты. Материалы III Сибирского Конгресса Человек и лекарство : лекции, статьи, тезисы докладов. - Красноярск, 2009. - Т. 2. -С. 184-189.

2. Клинические наблюдения поздней диагностики туберозного склероза у детей младшего школьного возраста / Н. А. Шнайдер, Е. А. Шаповалова, А. А. Молгачев, К. JI. Шаравии // Вестник Клинической больницы №51.- 2008. - Т. III, № 6. - С. 51-58.

3. Шаповалова, Е. А. Клиническое наблюдение поздней диагностики туберозного склероза у '9-ти летнего мальчика/ Е. А. Шаповалова // Медицина Сибири: новые технологии диагностики, лечения и профилактики, этические аспекты. Материалы III Сибирского Конгресса Человек и лекарство : лекции, статьи, тезисы докладов. - Красноярск, 2009. - Т. 2. -С. 159-163.

4. Особенности клинической характеристики эпилепсии у взрослых в Красноярске / Д. В. Дмитренко, Н. А. Шнайдер, А. В. Садыкова, JI. К. Шаравии, М. С. Пилюгина, Е. А. Шаповалова // Актуальные проблемы клинической неврологии : матер, всерос. юбилейной науч. -практ. конф. - Железногорск, 2009. - С. 209.

5. Применение клинико-генеалогического анализа в практике педиатра и семейного врача (часть 1) / Н. А. Шнайдер, Е. А. Козулина, Д. В. Дмитренко, Е. А. Шаповалова, И. А. Томилов // Вестник Клинической больницы № 51. - 2009. - Т. III, № 6. - С. 33-39.

6. Что скрывается под маской диагноза детский церебральный паралич? / Н. А. Шнайдер, Е. А. Шаповалова, Д. В. Дмитренко, А. А. Молгачев, JI. К. Шаравии, А. В. Садыкова // Вестник Клинической больницы № 51. - 2009. - Т. III, № 5. - С. 44-51.

7. Значение фармакогенетики вальпроевой кислоты в индивидуальном подходе к лечению страдающих эпилепсией женщин фертильного возраста / Н. А. Шнайдер, Д. А. Сычев, М. С. Пилюгина, Д. В. Дмитренко, Е. Н. Бочанова, Е. А. Шаповалова // Журнал неврологии и психиатрии имени С. С. Корсакова. Вып. 2. Эпилепсия. - 2011. - Т. 111, №5.-С. 31-37.

8. Эпидемиология детской эпилепсии / Н. А. Шнайдер, Е. А. Шаповалова, Д. В. Дмитренко, А. В. Садыкова, Л. П. Шаповалова // Сибирское медицинское обозрение. - 2012. - Т. 74, № 2. - С. 44-50.

9. Оценка комплаентности к сотрудничеству с нейрогенетиком и диспансерному наблюдению больных нейрофиброматозом 1 типа (болезнь

Реклингхаузена) / Н. А. Шнайдер, Е. А. Шаповалова, Д. В. Дмитренко, Е. Н. Шматова // Восстановительная медицина XXI века: II сибирская конференция, посвященная 80-летию со дня рождения академика МАН ВШ, профессора, д. м. н. Руднева В. А., 26-28 ноября. - Красноярск : Версо, 2010.-С. 288-290.

Ю.Туберозный склероз (болезнь Бурневилля-Прингла) : учеб. пособие для системы последипломного образования врачей / Н. А. Шнайдер, Ю. В. Максимова, В. Н. Максимов, Д. В. Дмитренко, Е. А. Шаповалова; под ред. Н. А. Шнайдер, Ю. В. Максимовой. - Красноярск : КрасГМУ, 2010.- 112 с.

11.Epidemiological studieson epilepsy in Siberia / N. A. Shnayder,

D. V. Dmitrenko, A. V. Sadykova, L. K. Sharavii, A. V. Shulmin,

E. A. Shapovalova, M. S. Pilyugina, О. K. Darsavelidze // Medical and health science journal. - 2011. - Vol. 6. - P. 35-42.

12.Шнайдер, H. А. Информативность методики «Brain Loe» в детекции фокуса эпилептиформной активности при наследственных нейрокожных синдромах / Н. А. Шнайдер, Е. А. Шаповалова // Функциональная диагностика.-2011.-№3. - С. 85.

13.Клейменова, И. С. Клинический опыт применения рапамицина при ней-рофиброматозе Реклингхаузена / И. С. Клейменова, Н. А. Шнайдер, Е.А.Шаповалова// Вестник Клинической больницы №51. - 2011. -Т. IV, №2-3. - С. 69-75.

14.Клиническое наблюдение поздней диагностики болезни Реклингхаузена у 18-летнего юноши / Н.А.Шнайдер, Е.А.Шаповалова, А. А. Молгачев, JI. П. Шаповалова // Международный неврологический журнал. - 2011. - Т. 39, №1. - С. 25-36.

15.Клиническое наблюдение поздней диагностики поражения головного мозга у 35-летней женщины с синдромом Штурге-Вебера / Н. А. Шнайдер, Е. А. Шаповалова, Е. Ю. Чешейко, А. А. Молгачев, Э. X. Хамраева // Вестник Клинической больницы №51. - 2011. - Т. IV, №2-3.-С. 108-112.

16.Шнайдер, Н. А. Нейрофиброматоз 1-го типа (болезнь Реклингхаузена) / Н. А. Шнайдер, Е. А. Шаповалова // Вопросы практической педиатрии.-2011. - Т. 6, №1,-С. 83-88.

П.Шаповалова, Е. А. Низкая комплаентность к сотрудничеству с нейроге-нетиком - актуальная медикосоциальная проблема / Н. А. Шнайдер, Е. А. Шаповалова // Материалы IV Общероссийской научно-практической конференции «Современные исследования социальных проблем». - 2011. - Вып. 2. - С. 211-214.

18.Структура и частота встречаемости нежелательных лекарственных реакций на фоне приема противоэпилептических препаратов у женщин, больных эпилепсией / Н. А. Шнайдер, М. С. Пилюгина, Д. В. Дмитренко, Е. А. Шаповалова, Е. Н. Шматова, С. А. Ерыкалова // Проблемы женского здоровья. - 2011. - Т. 6, №2, - С. 22-26.

19.Туберозный склероз (болезнь Бурневилля-Прингла) / Е. А. Шаповалова, Е. А. Козулина, Е. А. Кантимирова, А. А. Молгачев // Актуальные вопросы неврологии. 11 -я Межрегиональная научно-практическая конференция с обсуждением смежных вопросов неврологии и лучевой диагностики: статьи и тезисы, Новосибирск-Томск, 22-24 ноября 2011 г. Статьи и тезисы.-Новосибирск, 2011.-С. 179.

20.Шнайдер, Н. А. Эпидемиология факоматозов / Н. А. Шнайдер, Е. А. Шаповалова// Вестник Клинической больницы №51. - 2011. -Т. IV,№2-3.-С. 46-54.

21.Оценка комплаентности к диспансерному наблюдению и сотрудничеству с нейрогенетиком больных нейрофиброматозом 1 типа (болезнь Рек-лингхаузена) и их родственников, имеющих облигатные признаки заболевания / Н. А. Шнайдер, Е. А. Шаповалова, Д. В. Дмитренко, М. С. Пилюгина // Актуальные вопросы неврологии. 12-я Межрегиональная научно-практическая конференция с обсуждением смежных вопросов неврологии и медицинской генетики. - Новосибирск, 2012. -С. 141-142.

22.Пренатальная диагностика туберозного склероза: проблемы и перспективы / Н. А. Шнайдер, Е. А. Шаповалова, Д. В. Дмитренко, Т. Ю. Ели-зарьева, О. В. Болдырева // Materialy VIII miedzynarodowej naukowi-praktycznej konferencji «Aktualne problemy nowoczesnych nauk - 2012». -Nauka i studia, Medycyna, 2012. - C. 53-54.

23.Туберозный склероз (болезнь Бурневилля-Прингла): учеб. пособие для последипломной подготовки врачей / Н. А. Шнайдер, Ю. В. Максимова,

B. Н. Максимов, Д. В. Дмитренко, Е. А. Козулина, Е. А. Шаповалова, Е. Ю. Чешейко, А. А. Молгачев ; под ред. Н. А. Шнайдер, Ю. В. Максимовой. - Красноярск : Оперативная полиграфия, 2012. -2-е изд., перераб. и доп. - 172 с.

24.Шнайдер, Н. А. Частота встречаемости симптоматической фокальной эпилепсии среди больных наследственными нейрокожными синдромами / Н. А. Шнайдер, Е. А. Шаповалова, Д. А. Дмитренко // Материалы VI научно-практической конференции с международным участием «Инновационные технологии в медицине». - Дубай (ОАЭ), 2012. -

C. 60-61.

25.Энцефалотригеминоретинальный ангиоматоз / Н. А. Шнайдер, Е. А. Шаповалова, Е. Ю. Чешейко, А. А. Молгачев, А. В. Шнайдер, Т. Ю. Елизарьева // Проблемы женского здоровья. - 2012. - Т. 7, №3.-С. 49-57.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В РАБОТЕ

АД - аутосомно-доминантный

АР - аутосомно-рецессивный

КТ - компьютерная томография

МГК - медико-генетическое консультирование

МРТ - магнитно-резонансная томография

НГТ - наследственная геморрагическая телеангиоэктазия

НКС - наследственный нейрокожный синдром

НФ1 - нейрофиброматоз 1 типа (болезнь Реклингхаузена)

НФ2 - нейрофиброматоз 2 типа

НЦ УК - неврологический цент эпилептологии, нейрогенетики и

исследования мозга Университетской клиники ОВП - общая врачебная практика СГЛ - синдром Гиппеля-Ландау СШВ - синдром Штурге-Вебера

ТС - туберозный склероз (болезнь Бурневилля-Прингла)

ЦНС - центральная нервная система

ЭТА - энцефалотригеминальный ангиоматоз

/

Заказ № ¿3 ¿Г^ираж 100 экз.

Отпечэтано: ООО «Новые компьютерные технологии» 660049 г. Красноярск, ул. К-Маркса, 62, офис 120 тел.: (391) 226-31-31,226-31-11