Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Клинико-синдромальный подход к пренатальной ультразвуковой диагностике нарушений развития плода для оценки репродуктивного прогноза

На правомукопиСи

АНДРЕЕВА Елена Николаевна

КЛИНИКО-СИНДРОМАЛЬНЫЙ ПОДХОД К ПРЕНАТАЛЬНОЙ УЛЬТРАЗВУКОВОЙ ДИАГНОСТИКЕ НАРУШЕНИЙ РАЗВИТИЯ ПЛОДА ДЛЯ ОЦЕНКИ РЕПРОДУКТИВНОГО ПРОГНОЗА

14.01.01 - Акушерство и гинекология 03.02.07 - Генетика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2013 год

005532440

Работа выполнена в Государственном бюджетном учреждении здравоохранения Московской области "Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии" Министерства здравоохранения Московской области.

Научные руководители:

доктор медицинских наук Туманова Валентина Алексеевна

доктор медицинских наук Жученко Людмила Александровна

Официальные оппоненты:

Новикова Светлана Викторовна - доктор медицинских наук, профессор, руководитель акушерского обсервационного отделения Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Московской области "Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии" Министерства здравоохранения Московской области;

Ижевская Вера Леонидовна - доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе Федерального государственного бюджетного учреждения «Медико-генетический научный центр» Российской академии медицинских наук.

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

диссертационного < ... бюджетном

учреждении здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Министерства здравоохранения Московской области по адресу: 101000, Москва, ул.Покровка, д. 22а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного бюджетного учреждении здравоохранения Московской области "Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии" Министерства здравоохранения Московской области по адресу: 101000, Москва, ул.Покровка, д. 22а.

Автореферат разослан «_»_2013 г.

Защита состоится

заседании

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Я.З. Зайдиева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

В государственной политике здравоохранения приоритетное место занимает проблема охраны здоровья матери и ребенка. В структуре причин детской и младенческой смертности ведущее место занимают врожденные дефекты (Бочков Н.П., 2001; Новиков П.В., 2008; Жученко Л.А., 2009).

В структуре ВПР множественные пороки развития различной этиологии встречаются в 20% случаев с установленной частотой 1:250 новорожденных (Лазюк Г.И., 1991). Множественные пороки развития -сложная проблема для установления причинно-следственных связей в силу их огромной этиопатогенетической гетерогенности, что зачастую делает невозможным как определение повторного генетического риска в семье, имеющей случай рождения больного ребенка, так и формирование правильной акушерской тактики.

В 60% всех случаев МВПР встречаются хромосомные синдромы, достаточно широко изученные и хорошо диагностируемые, МВПР нехромосомного генеза встречаются в 40% случаев. Часть из них представлена моногенными болезнями - синдромами, связанными с мутациями в одном или обоих аллельных генах гомологичных хромосом, получаемых от обоих родителей. Показатель отягощенносги моногенными заболеваниями по обобщенным данным колеблется в пределах 2,2-3,5 на 1000 населения (Лазюк Г.И., 1983). Данные обстоятельства послужили основанием выделения синдромологии в отдельный и особый раздел медицины со своей терминологией и методологией (Stevenson R.E., 1993; Cohen М.М., 1997).

При аутосомно-доминантном типе наследования заболевание возникает либо в результате спорадической мутации, либо при передаче мутантного гена от одного из родителей, страдающего данным заболеванием, своим детям. Патологический ген передается 50% потомства субъекта с

доминантно наследуемым синдромом. Аутосомно-рецессивный тип наследования, как правило, характеризуется тем, что оба родителя являются носителями патологического гена, несмотря на то, что болезнь у них не проявляется и соматически они здоровы. Риск для дальнейшего потомства супругов-носителей составляет 25%. Численно по распространению в популяции доминантно и рецессивно наследуемые синдромы почти равны.

Пренатальная диагностика нехромосомных синдромов МВПР -актуальная проблема современной пренатальной медицины, так как пренатальный диагноз синдрома кардинальным образом влияет как на определение адекватной пренатальной акушерской тактики при данной беременности, так и на формирование репродуктивного поведения семьи в дальнейшем, поскольку именно тип наследования синдрома, обусловленный его этиологией, будет основным фактором, определяющим методы профилактики наследственной патологии в семье.

Отсутствие организационных и методологических алгоритмов пренатальной диагностики генетических синдромов нехромосомного генеза при их огромной клинической и социальной значимости, обусловленной тяжестью проявлений на уровне фенотипа больного и высоким риском повтора патологии в семье, диктует необходимость их пренатальной верификации для выбора адекватной акушерской тактики и специфических мер профилактики, определенных достоверным прогнозом.

Цель исследования: повышение достоверности генетического репродуктивного прогноза путем разработки и внедрения диагностического алгоритма пренатальной идентификации нехромосомных синдромов в комплексе ультразвуковых признаков нарушений развития плода.

Задачи исследования:

1. Изучить структуру МВПР у новорожденных и плодов Московской области за 2009 - 2011 гг. по данным регионального регистра ВПР.

2. Определить популяционные частоты различных групп МВПР за 2009-2011г.г.

3. Провести сравнительный анализ структуры нехромосомных генетических синдромов и ассоциаций, выявленных пренатально в различные сроки беременности за 2009 - 2011 г.г.

4. Разработать и внедрить в работу МГО МОНИИАГ клинико-синдромальный подход к постановке пренатального диагноза нехромосомных генетических синдромов и ассоциаций.

5. Оценить информативность ультразвукового метода при клинико-синдромальном подходе для диагностики нехромосомных синдромов и адекватной оценки репродуктивного прогноза.

Положения, выносимые на защиту:

1. Высокая популяционная частота МВПР у детей и плодов по данным эпидемиологического регистра Московской области (частота МВПР различной этиологии 1:206, среди них частота МВПР хромосомной этиологии 1:369, нехромосомной этиологии 1: 468), их клиническая значимость, как для здоровья ребенка, так и для ретроспективного репродуктивного прогноза в семье, определяет необходимость этиологической верификации комплексов МВПР.

2. Клинико-синдромальный подход к пренатальной диагностике МВПР позволяет диагностировать нехромосомные синдромы и ассоциации, что формирует оптимальную пренатальную и постнатальную тактику с учетом известного клинического прогноза и степени повторного генетического риска, в зависимости от типа наследования выявленного заболевания.

3. Ультразвуковой метод исследования является основным, информативным, высокоразрешающим методом пренатальной диагностики нехромосомных синдромов и ассоциаций при применении клинико-синдромального подхода в случае диагностирования МВПР нехромосомной этиологии у плода, а архив ультразвуковых изображений является основой для ретроспективной верификации диагноза.

Научная новизна

Впервые определена структура МВПР и получены популяционные и базовые частоты различных групп множественных пороков развития, регистрируемых у плодов и новорожденных в крупном регионе Российской Федерации.

Впервые разработан принципиально новый диагностический алгоритм пренатальной идентификации нехромосомных наследственных синдромов и ассоциаций для врачей ультразвуковой диагностики, что необходимо для определения дальнейшей клинической тактики ведения беременности и формирования репродуктивного прогноза семьи.

Впервые использована диагностическая поисковая система ОМ1М для пренатальной диагностики нехромосомных синдромов на популяционном уровне.

Практическая значимость

Разработан и внедрен алгоритм клинико-синдромального подхода в пренатальную ультразвуковую диагностику, что позволило оптимизировать работу врачей ультразвуковой диагностики при выявлении нехромосомных МВПР.

Пренатальная ультразвуковая диагностика генетических синдромов в группе недифференцированных МВПР позволила правильно сформировать акушерскую тактику, обоснованную достоверным генетическим прогнозом при данной беременности.

Адекватная оценка повторного риска рождения больного ребенка, обусловленная этиологией синдрома, обеспечила повышение уровня достоверности медико-генетического консультирования и дала возможность формирования оптимальной тактики репродуктивного поведения семьи в дальнейшем для рождения здорового ребенка.

Личное участие автора в проведенном исследовании

Все использованные в работе данные получены при непосредственном участии автора, как на этапе постановки цели и задач, разработки методологических подходов и их выполнения, так и при сборе первичных данных, проведении исследований, обработке, анализе и обобщении полученных результатов для написания и оформления рукописи настоящего диссертационного исследования.

Внедрение результатов работы в практику Разработанный диагностический алгоритм пренатальной идентификации нехромосомных наследственных синдромов и ассоциаций в рамках клинико-синдромального подхода к диагностике МВПР внедрен в деятельность медико-генетического отделения МОНИИАГ.

Апробация работы Основные положения и результаты настоящей работы доложены и обсуждены на международных и Российских научных и практических форумах: 10-th World Congress in Fetal Medicine, Malta 2011; 11-th World Congress in Fetal Medicine, Kos 2012; на 6 Съезде Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине, Москва 2011; на научно-практической конференции «Современные высокоразрешающие технологии в медицинской генетике: технологии массового обследования», Москва 2012. Материалы диссертационной работы использованы автором в докладах на региональных целевых научно-практических конференциях: в Краснодаре (2010, 2011), в Самаре (2011), в Саратове (2011), в Уфе (2011), в Челябинске (2012), в Минске (2012), в Казани (2013), в Воронеже (2013).

Диссертационная работа апробирована и рекомендована к защите в ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» 9 апреля 2013 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 42 печатные работы - статьи в отечественной (21 публикация) и зарубежной печати (21 публикация), из них 3 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований с обсуждением, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы.

Работа иллюстрирована 43 рисунками и 16 таблицами. Библиография включает 139 литературных источников, из них 55 отечественной и 84 источника зарубежной литературы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Настоящее исследование проведено в медико-генетическом отделении Московского областного НИИ акушерства и гинекологии. Для оценки частоты и структуры врожденных аномалий развития у детей и плодов в него были включены статистические данные обо всех случаях зарегистрированных ВПР у плодов и новорожденных и сведения об общем количестве рождений и прерываний беременности по медицинским показаниям у жительниц Московской области.

Аналитический период в настоящем исследовании составил 3 года (с 2009 по 2011 годы).

Материалы исследования

Основными объектами исследования в проведенной работе явились беременные женщины с пренатально диагностированными врожденными аномалиями у плода, а также новорожденные (живо- и мертворожденные) и плоды с пренатально выявленными МВПР. За период 2009 - 2011гг в Московском региональном регистре врожденных пороков развития зарегистрировано 202475 случаев рождения детей и 904 случая прерывания

беременности плодами с пренатально выявленными летальными и тяжелыми инвалидизирующими ВПР.

Случаи рождения детей или элиминации плодов с МВПР в родовспомогательных учреждениях региона у женщин Московской области за 3 года (2009 — 2011г.г.) регистрировались: по поступившим извещениям о новорожденных с ВПР, среди которых МВПР зарегистрированы в 516 случаях (п=516); и по данным журнала учета пренатально выявленных ВПР в МГО МОНИИАГ: всего пренатально в различные сроки беременности было выявлено 563 случая МВПР (п=563), среди которых 469 случаев закончились прерыванием беременности по медицинским показаниям, а 94 случая МВПР закончились родами (табл.1).

Таблица 1.

Количество всех новорожденных (включая детей с ВПР и МВПР) и

прерываний беременности в Московской области (2009 - 2011г.г.)

Показатель 2009 г. 2010 г. 2011 г. Всего

Число новорожденных (живо/мертворожденных) 64004 67849 70622 202475

Число прерываний беременности по медицинским (генетическим) показаниям 242 255 407 904

Всего зарегистрировано детей и плодов 64246 68104 71029 203379

Число детей, рожденных с ВПР 1368 1414 1248 4030

Всего зарегистрированных ВПР в регистре 1610 1669 1655 4934

Количество новорожденных с МВПР 219 183 114 516

Количество плодов с МВПР летального и инвалидизирующего характера (прерывания беременности) 96 133 240 469

Всего детей и плодов с МВПР 315 316 354 985

Изучены сведения из 563 амбулаторных карт беременных с пренатально диагностированными МВПР у плода, проведен анализ 563 протоколов ультразвукового исследования всех плодов с пренатально выявленными МВПР. Из них в 256 случаях была выявлена хромосомная аномалия, в 307 случаях комплексы МВПР имели нехромосомную этиологию. После проведения клинико-синдромального подхода из 307 случаев нехромосомных МВПР у 146 установлен диагноз известных генетических синдромов и ассоциаций, а 161 случай МВПР был представлен неклассифицированными комплексами. Из 146 случаев нехромосомных синдромов и ассоциаций при МВПР, выявленных пренатально за 2009 - 2011 годы, прерыванием беременности по медицинским показаниям закончилось 112 случаев, рождением детей - 34 случая синдромов МВПР, из которых 15 детей было мертворожденными или умерло в раннем неонатальном периоде. Анализировались протоколы патологоанатомического исследования (п=67), фотографии абортусов (п=13), рентгеновские снимки (п=5). В 47 случаях диагностики нехромосомных синдромов беременность была прервана по медицинским (генетическим) показаниям в 1 триместре беременности (п=47), методом верификации в этом случае были архивированные УЗ-снимки и видео клипы. Рождением детей (живо- или мертворожденных) с синдромами МВПР закончилось 34 случая пренатально диагностированных нехромосомных синдрома. Всем живорожденным (п=19) проводилось послеродовое консультирование неонатологом, врачом-генетиком с оформлением протокола подробного описания карты фенотипа новорожденного и/или фотографированием его.

Данные 2009 года были включены в настоящее исследование как группа сравнения стандартного (старого) и клинико-синдромального (нового) подхода к пренатальной ультразвуковой диагностике нехромосомных синдромов, разработанного и внедренного в работу МГО МОНИИАГ с 2010 года.

Методы исследования

1. Мониторинг ВПР. Частота и структура ВПР исследовались по данным регионального генетического регистра ВПР (персонифицированная база данных), который действует в Московской области с 1999г. Регистрации в системе мониторинга ВПР подлежат все случаи рождения детей/плодов с пороками развития в родовспомогательных учреждениях Московского областного региона. Извещения о рождении плодов/новорожденных с ВПР заполняются в родильных домах, детских поликлиниках и передаются в текущем режиме в МГО, где анализируются, кодируются по МКБ-10 и вводятся в автоматизированную систему регистра ВПР. Также использованы материалы ежегодной региональной статистической отчетности, журналы учета пренатально выявленных ВПР в МГО МОНИИАГ.

2. Лучевые методы (ультразвуковое и рентгеновское исследование). Ультразвуковые исследования в медико-генетическом отделении МОНИИАГ проводились на ультразвуковых сканерах экспертного класса УОШБОЫ Е8 (вЕ), АС1ШХ ХС> (МеШзоп) с опцией объемной эхографии в режиме реального времени. При проведении исследования применялся абдоминальный датчик для объемной эхографии ЯАВ 2-5Ь и внутриполостной конвексный двухмерный датчик 1С 5-9. По показаниям аборту сам/новорожденным с подозрением на системное скелетное заболевание (дисплазию) с целью верификации пренатального диагноза проводилось рентгеновское исследование.

3. Инвазивные методы пренатальной диагностики и лабораторное исследование полученного материала. Использованы методы инвазивной пренатальной диагностики: трансабдоминальная аспирация ворсин хориона в I триместре и взятие околоплодных вод (амниоцентез) во II триместре беременности с последующим исследованием плодного материала с помощью специальных лабораторных генетических методов: цитогенетического, молекулярно-цитогенетического (Р18Н-метод), а также молекулярно-генетического (ДНК-диагностика). Лабораторная диагностика

вышеперечисленными методами проводилась и на постабортном плодном материале, полученном в случаях мертворождения или прерывания беременности в связи с МВПР. Также проводилось кариотипирование

новорожденных с МВПР.

4. Метод автоматизированного диагностического анализа. При

подозрении на синдром нехромосомной этиологии (включая синдромы и неклассифицированные комплексы) с применением клинико-синдромального подхода, диагностический поиск возможного кандидатного синдрома проводился при помощи поисковой диагностической автоматизированной системы на сайте OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man).

5. Метод клинико-генеалогического анализа включал изучение наследственного анамнеза супругов и подробное изучение родословной.

6. Методы верификации диагноза. Верификация пренатального диагноза проводилась всеми доступными методами: постнатальным изучением фенотипа, рентгенографией, патологоанатомическим вскрытием, гистологическим методом, методами лабораторной диагностики, наряду с этим архив уз-снимков и видеоклипов явился основой для ретроспективной верификации диагноза.

7. Статистические методы обработки полученных данных. Расчет общей частоты МВПР осуществлялся с использованием формулы Европейского международного регистра врожденных пороков развития («EUROCAT»), как отношение числа живорожденных и мертворожденных детей и индуцированных абортусов с пороками развития к общему числу живо- и мертворожденных в регионе, умноженное на 1000. Определение популяционной частоты разных этиологических форм МВПР рассчитывалось на 1000 рождений, а также по принятому в генетике соотношению долей к единице. Сравнительный анализ проводился с помощью процентных соотношений.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Структура и популяционная частота МВПР в Московской области за

2009-2011 г.г.

По данным регионального регистра ВПР за изучаемый период в МО в общей структуре рождений детей и плодов с пороками развития (п=4934) МВПР различной этиологии составили 20% (п=985), причем у новорожденных МВПР регистрировались в 12,8%, в структуре показаний к досрочному прекращению беременности в 51,8%.

За 3 года зарегистрировано 985 случаев МВПР у детей и плодов, в их числе МВПР хромосомной этиологии после проведения пре- и постнатального кариотипирования выявлены в 551 случае (56%), нехромосомной этиологии в 434 случаях (44%) МВПР (рис.1).

■ Не хромосомные синдромы (434) □ хромосомные синдромы (661)

Рис. 1. Структура МВПР у детей и плодов в Московской области по данным регионального регистра за 3 года (2009 - 2011 г.г.).

Исходя из данных об общем количестве МВПР у детей и плодов, была рассчитана популяционная и базовая частота как всех МВПР, так и отдельно по группам МВПР хромосомной и нехромосомной этиологии. Определение популяционной частоты различных этиологических форм МВПР рассчитывалось на 1000 рождений, а также по принятому в генетике соотношению долей к единице (табл.2).

Таблица 2.

Популяционная частота МВПР различной этиологии в Московской области за 3 года (2009 - 2011г.г.) по данным регистра у

плодов и детей

Показатель 2009 г. 2010 г. 2011 г. Всего

МВПР хромосомной этиологии 142 186 223 551

МВПР нехромосомной этиологии 173 130 131 434

Популяционная частота МВПР В %о 1:204 4,9%о 1:207 4,6%о 1:200 5%о 1:206 4,8%о

Популяционная частота МВПР хромосомной этиологии В %о 1:450 2,2%о 1:370 2,7%о 1:318 3,1%0 1:369 2,7%о

Популяционная частота МВПР нехромосомной этиологии В %о 1:370 2,7%о 1:520 1,9%о 1:542 1,8%о 1:468 2,1%о

Анализируя годовую динамику рожденных детей и выявленных пренатально летальных и инвалидизирующих МВПР в Московской области, за исследуемый период времени можно отметить две закономерности:

1) уменьшение количества рожденных детей с МВПР (в 1,9 раза) - с 219 случаев в 2009 году до 114 с 2011 году;

2) увеличение частоты пренатально выявленных летальных и инвалидизирующих МВПР (в 2,5 раза) - с 96 случаев, выявленных в 2009 году до 240 МВПР, диагностированных в 2011 году.

При этом частота рождения детей с МВПР хромосомной этиологии снизилась в 1,4 раза, при снижении частоты рождений детей с МВПР нехромосомной этиологии в 2,9 раза, тогда как в 4,7 раза увеличилось количество пренатально выявленных хромосомных синдромов, при увеличении числа выявленных МВПР нехромосомного генеза в 1,45 раза (рис.2).

—»""Рожденные дети с МВПР

^'^зй^Прервано

беременностей по летальным МВПР

2009 2010 2011

Рис. 2. Динамика частоты рождений детей с МВПР и пренатально выявленных плодов с летальными и инвалидизирующими МВПР в Московской области за 3 года (2009 - 2011г.г.).

Несмотря на то, что за изученный период в Московской области снизилось количество рожденных детей с МВПР и увеличилось число пренатально выявленных МВПР различного генеза, их популяционная частота по всем изучаемым годам остается стабильной и в среднем составляет I: 206 (4,8%о). За период, вошедший в исследование, популяционная частота МВПР хромосомной этиологии составила 1:369 (2,7%о), а МВПР нехромосомной этиологии встречались в среднем с популяционной частотой 1: 468 (2,1%о)

Пренатальная ультразвуковая диагностика различных видов МВПР в Московской области за 2009 - 2011 годы

С 2009 по 2011 годы прослеживается изменение, как числа, так и структуры выявленных пренатально МВПР. Увеличение количества диагностированных МВПР в 2,6 раза связано как с увеличением частоты обнаружения МВПР хромосомной этиологии (в 5 раз), так и с увеличением количества диагностируемых МВПР в составе синдромов и ассоциаций (в 3,4 раза). Доля же диагностированных неклассифицированных комплексов в структуре всех пренатально диагностированных МВПР уменьшилась с 50% в 2009 году до 17% в 2011 году (рис.3).

160 140 120 100 80 60 40 20 0

Рис. 3. Количество пренатально выявленных МВПР различной этиологии за 2009 — 2011 г.г.

До 2010 года в Московской области применялся стандартный подход к пренатальной диагностике МВПР, заключающийся в перечислении всех найденных ВПР при УЗИ, без попыток установления этиологии синдрома. С 2010 года в МГО разработан новый, клинико-синдромальный подход -комплексный поэтапный алгоритм диагностики нехромосомных синдромов и ассоциаций с известным типом наследования среди всех нехромосомных МВПР. За 2009 год из всех выявленных в МГО нехромосомных МВПР неклассифицированные комплексы (НК) пороков развития, при которых установить тип наследования невозможно были выявлены в 70% случаев. За 2010 - 2011 г.г. частота выявления НК снизилась с 57% до 37%, соответственно в среднем за два года составив 47% (рис.4).

2010-2011 годы

ШОНК

■ Синдромы

Рис. 4. Сравнение структуры пренатально выявленных нехромосомных МВПР за 2009 и 2010 - 2011 годы.

2009 2010 2011 2009 2010 2011 2009 2010 2011

синдромы нк ха

2009 год

Пренатальная ультразвуковая диагностика генетических синдромов и ассоциаций в Московской области с применением клинико-синдромального подхода (2010 - 2011 г.г.)

Из 231 случая МВПР нехромосомной этиологии, выявленных в 20102011 годах, пренатальный диагноз синдрома или известной ассоциации был выставлен в 123 случаях (53%), а 47% МВПР (108 случаев) были расценены как неклассифицированные комплексы. Из выявленных 123 нехромосомных синдромов 27 случаев (22%) имели аутосомно-доминантный, 38 (30%) -аутосомно-рецессивный тип наследования, 58 (47%) имели спорадический характер или входили в состав различных известных ассоциаций (рис.5).

б АД (22%) ■ АР (31%) □ С и Асс (47%)

Рис. 5. Структура типа наследования выявленных пренатально нехромосомных синдромов и ассоциаций за 2 года (2010 - 2011 г.г.).

Во всех случаях, вошедших в исследование, проводилось сравнение данных, полученных при пренатапьной эхографии с данными постнатальной верификации (патологоанатомическое исследование, фотографирование абортуса, описание фенотипа новорожденного), либо ретроспективное изучение архива ультразвуковых изображений при прерывании беременности в 1 триместре. Получено полное совпадение постнатальных диагнозов с аномалиями, описанными при пренатальном ультразвуковом исследовании.

Таким образом, ультразвуковая эхография в пренатапьной синдромологии является высокоинформативным, чувствительным, а исходя из этого - верифицирующим методом пренатапьной диагностики, а в случае диагностики патологии в 1 триместре беременности - единственно возможным диагностическим и верифицирующим патологию методом.

Клиническая значимость клинико-синдромального подхода

Применение нового алгоритма к постановке пренатального диагноза позволило определить нозологию нехромосомных МВПР, что абсолютно необходимо для проведения адекватного медико-генетического консультирования семьи в вопросах пренатальной и постнатальной тактики с определением репродуктивного прогноза в целом.

В 2009 году лишь 12% семей имели возможность получить при МГК адекватный генетический прогноз, обусловленный установленной этиологией генетического синдрома, тогда как 88% семей такой возможности не имели. С применением нового клинико-синдромального подхода в 2010 -2011 годах 53% семей при МГК получили не только уточненный диагноз, но и достоверный генетический прогноз, когда рекомендуемые меры профилактики при последующих беременностях, были обусловлены типом наследования нехромосомного синдрома (рис.6).

2009 2010-2011

□ неопределенный генетический прогноз ■ достоверный генетический прогноз

Рис. 6. Эффективность медико-генетического консультирования при диагностике нехромосомных МВПР в 2009 г. (старая модель) и 2010 - 2011 г.г. (новая модель).

При применении новой модели диагностики нехромосомных МВПР в МГО МОНИИАГ увеличилась эффективность ретроспективного медико-генетического консультирования с 12% в 2009 году до 53% в 2010 - 2011 годах, то есть в 4,4 раза.

Диагностический алгоритм пренатальной идентификации генетических синдромов и ассоциаций при клинико-синдромальном подходе Клинико-синдромальный подход включал три диагностических методических этапа: преаналитический, аналитический и заключительный. Преаналитический и аналитический этапы проводятся пренатально, заключительный этап диагностики включает постнатальную верификацию и заключительное медико-генетическое консультирование семьи по репродуктивному прогнозу, основанное на типе наследования нозологической формы установленного синдрома. Пренатальная диагностика нехромосомных синдромов и ассоциаций проводилась в 2 этапа:

1. Преаналитический этап диагностики включает изучение анатомического строения и физиологического состояния плода с использованием режимов двухмерной и объемной эхографии с описанием всей выявленной патологии плода, согласно генетическим стандартам описания патологического фенотипа.

2. Аналитический этап диагностики включает выделение из фенотипа плода наиболее значимых симптомов синдромальной патологии для формирования фенотипического «ядра» синдрома с поиском возможных нозологических форм синдромальной патологии с использованием информационно-поисковой диагностической программы (ОМ1М), интернет ресурсов и литературы и проведение дифференциального диагноза между кандидатными синдромами с привлечением дополнительных данных эхографии или лабораторной диагностики; медико-генетическое консультирование по прогнозу для данной беременности с учетом тяжести найденных ВПР и нозологической формы установленной патологии. Постнатальная диагностика синдромов представляет собой

3. Заключительный этап диагностики включает возможную верификацию пренатально диагностированного синдрома после родов или после прерывания беременности всеми доступными методами; медико-

генетическое консультирование семьи по подтвержденному диагнозу, целью которого является определение адекватной тактики репродуктивного поведения семьи в дальнейшем, зависящее от типа наследования выявленного синдрома.

ВЫВОДЫ

1. По данным регионального регистра ВПР за период с 2009 по 2011 годы в Московской области в общей структуре рождений детей и плодов с пороками развития (п=4934) МВПР различной этиологии составили 20% (п=985). МВПР хромосомного генеза были установлены в 551 случае (56%), нехромосомной этиологии - в 434 случаях наблюдений (44%).

2. Популяционная частота МВПР на протяжении 3 лет исследования была постоянной и составила в среднем 1: 206 рождений при частоте МВПР хромосомной этиологии 1: 369, МВПР нехромосомной этиологии - 1: 468.

3. В период с 2009 по 2011 годы общее число пренатально выявленных комплексов МВПР увеличилось в 2,6 раза со 107 в 2009 году до 280 в 2011 году. В структуре пренатально диагностированных МВПР доля хромосомных синдромов к 2011 году увеличилась в 5 раз, нехромосомных генетических синдромов и ассоциаций - в 3,4 раза, при том, что доля неклассифицированных комплексов уменьшилась с 50% в 2009 году до 17% в 2011 году.

4. В результате внедрения клинико-синдромального подхода к пренатальной эхографии за период с 2010 по 2011 годы было дифференцировано 27 моногенных синдромов с аутосомно-доминантным типом наследования, 38 моногенных синдромов с аутосомно-рецессивным типом наследования, 58 спорадических синдромов и ассоциаций, что определяет ультразвуковую диагностику как высокоинформативный, эффективный и верифицирующий метод в пренатальной синдромологии.

5. Разработанный и внедренный алгоритм клинико-синдромального подхода, содержащий мероприятия преаналитического, аналитического и заключительного этапов, позволил выделить нехромосомные синдромы и

ассоциации из комплекса неклассифицированных МВПР у плода и определить типы их наследования, что кардинальным образом повлияло на тактику ведения беременности, определило мероприятия специфической профилактики и увеличило достоверность генетического прогноза при медико-генетическом консультировании семей с 12% в 2009 году до 53% в период с 2010 по 2011 годы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пренатагсьная ультразвуковая диагностика множественных врожденных пороков развития у плода выполняется в установленные сроки 1, 2 и 3 пренатального скрининга в учреждениях, проводящих акушерский мониторинг за течением беременности.

2. Постановка пренатального диагноза нехромосомного синдрома при МВПР у плода является задачей врачей ультразвуковой диагностики специализированных учреждений: медико-генетических центров и отделений, куда должна быть направлена беременная женщина в случае выявления эхо-признаков МВПР у плода.

3. Для уточнения характера МВПР в специализированном учреждении проводятся дополнительные обследования: ультразвуковое исследование с обязательным архивированием УЗ-снимков и видеоклипов, инвазивная пренатальная диагностика с последующим лабораторным исследованием кариотипа плода, клинико-генеалогическое исследование с анализом родословной.

4. При исключении хромосомной патологии для подтверждения диагноза нехромосомного синдрома должен быть применен клинико-синдромальный подход. Алгоритм клинико-синдромального подхода включает три этапа: преаналитический, аналитический и заключительный. Преаналитический и аналитический этапы проводятся пренатально, заключительный этап диагностики включает постнатальную верификацию и заключительное медико-генетическое консультирование семьи по

репродуктивному прогнозу, основанное на типе наследования нозологической формы установленного синдрома.

5. В постановке окончательного диагноза нехромосомного синдрома должны принимать участие врач ультразвуковой диагностики и клинический генетик с выдачей консультативного заключения установленного образца. Акушерская тактика ведения беременности определяется клинической тяжестью выявленных нарушений, возможностью их коррекции с сохранением здоровья и интеллекта больного ребенка.

6. В случае отказа семьи от дальнейшего пролонгирования беременности в связи с тяжестью выявленной патологии у плода, верификация пренатального диагноза должна проводиться всеми необходимыми методами: постнатальным изучением фенотипа, рентгенографией, патологоанатомическим и гистологическим исследованием. Основой для ретроспективной верификации диагноза является архив ультразвуковых снимков и видеоклипов.

7. Дальнейшая тактика репродуктивного поведения в семье зависит от повторного риска наследственного заболевания и определяется достоверным генетическим прогнозом. При синдромах с АД типом наследования в случае здоровых родителей, при спорадических синдромах и ассоциациях рекомендуются общие неспецифические меры профилактики. При синдромах с АР типом наследования и в случаях синдрома с АД типом наследования у одного из родителей в целях рождения в семье здорового ребенка рекомендуется применение ВРТ с использованием донорских яйцеклеток или сперматозоидов, проведение предимплантационной диагностики в случае картированного гена, своевременная экспертная пренатальная эхография с прицельным поиском симптомов синдромального «ядра» в специализированном медико-генетическом отделении.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Андреева Е.Н., Волков А.Е., Одегова Н.О., Бортновская Н.П., Николаева Ю.З., Криволапое О.В. Пренатальная диагностика редких врожденных пороков и синдромов. X. Синдром Pena-Shokeir.// Пренатальная диагностика. -2007. -Т.6. -№ 3. -С.211-216.

2. Андреева Е.Н., Волков А.Е., Рымашевский А.Н, Лукаш Ю.В. Пренатальная диагностика редких врожденных пороков и синдромов. IX. Синдром Larsen. //Пренатальная диагностика-2007. -Т.6. -№3.-С. 206210.

3. Andreeva Е„ Odegova N. www.TheFetus.net. //2007-08-09-17. Duplicata incompleta.

4. Andreeva E., Bortnovskaya N., Savchenko O., Odegova N., Kvasnikova N., Nikolaeva Y., Krivolapov O. www.TheFetus.net.// 2007-11-04-12. WalkerWarburg syndrome.

5. Андреева E.H., Одегова H.О., Бортновская Н.П., Волков А.Е., Николаева Ю.З., Криволапов О.В. Пренатальная диагностика редких врожденных пороков и синдромов. XIV. Синдром Апера. //Пренатальная диагностика. -2008. -Т.7. -№ 1. -С. 43^7.

6. Андреева Е.Н., Одегова Н.О., Чернякова Н.А., Бортновская Н.П., Николаева Ю.З., Криволапов О.В., Волков А.Е. Пренатальная диагностика редких врожденных пороков и синдромов. XVI. Синдром Walker-Warburg. //Пренатальная диагностика-2008. -Т.7. -№2.-С. 105-109.

7. Волков А.Е., Андреева Е.Н., Рымашевский А.Н., Лукаш Ю.В., Лукаш А.И., Красникова Н.А., Терехина Л.А., Скачедуб В.И. Пренатальная диагностика редких врожденных пороков и синдромов. XIX. Синдром Pfeiffer, тип II. //Пренатальная диагностика. -2008. - Т.7. -№ 2. -С. 129134.

8. Андреева Е.Н., Мишин А.В., Одегова Н.О., Бортновская Н.П., Николаева Ю.З., Криволапов О.В., Волков А.Е., Лукаш А.И., Подольский А.Л. Пренатальная диагностика синдрома каудальной регрессии. // Пренатальная диагностика. -2008. -Т.7. -№3. -С. 204 -210.

9. Волков А.Е., Андреева Е.Н., Воронин Д.В. Ультразвуковая пренатальная диагностика редкого варианта микромелической дисплазии в составе МВПР плода.// Пренатальная диагностика. -2008. -Т.7. 3. -С. 229-233.

10. Андреева Е.Н., Мишин А.В., Одегова Н.О., Марцулевич Н.Э., Бортновская Н.П., Николаева Ю.З., Криволапов О.В., Подольский А.Л., Волков А.Е. Пренатальная диагностика редких врожденных пороков и синдромов. Сиреномелия. //Пренатальная диагностика. -2008. - Т.7. -№ 4. -С. 287-290.

11. Andreeva E. www.TheFetus.net. // 2008-09-13-15. Sirenomelia.

12. Andreeva E. www.TheFetus.net.// 2008-11-23-10. Complete decapitation of the fetal head.

13. Андреева E.H. Случай диагностики декапитации плода. //SONOACE-intarnational. -2009. - Выпуск 18. -С. 20-23.

14. Andreeva Е., Odegova N., Michin A., Savchenko О., Marculevich I. www.TheFetus.net.//2009-08-27-10. Multiple hereditary exostoses syndrome.

15. Andreeva E. www.TheFetus.net.// 2009-09-11-11. Otocephaly, agnathia, holoprosencephaly -12 weeks.

16. Andreeva E. www.TheFetus.net7/ 2009-02-27-07. Caudal regression syndrome.

17. Андреева E.H., Жученко JI.А., Неплохое А.Ю. Пренатальная диагностика редких врожденных пороков и синдромов. Синдром Пай. //Пренатальная диагностика. -2010. -Т.9. -№3. - С.237- 240.

18. Андреева E.H. Пилотный проект Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации «Пренатальная (дородовая) диагностика нарушений развития ребенка». Новая концепция и алгоритмы. // Sonoace ultrasound . -2010. - Выпуск 21. -С. 5 -10.

19. Андреева E.H., Волков А.Е. Пренатальная диагностика синдрома Меккеля-Грубера. // Sonoace ultrasound . -2010. -Выпуск 21. -С. 28-33.

20. Андреева E.H., Одегова Н.О., Жученко Л.А. Пренатальная ультразвуковая диагностика генетических синдромов и ассоциаций. Тезисы 2 Съезда лучевых диагностов Южного Федерального округа. Краснодар 2010 //Вестник муниципального здравоохранения.-2010.-Т.5-№11. -С.54 -55.

21. Андреева E.H., Одегова Н.О., Жученко Л.А. Синдромальный подход к пренатальной ультразвуковой диагностике нехромосомных синдромов. // Тезисы 2-го Съезда врачей ультразвуковой диагностики Центрального федерального округа. Ярославль 2010. //Ультразвуковая и функциональная диагностика. -2010. -№4. -С.85.

22. Andreeva Е. www.TheFetus.net.// 2010-09-24-12. Diastrophic dysplasia.

23. Andreeva Е., Juchenko L. www.TheFetus.net.// 2010-10-22-11. Treacher Collins syndrome.

24. Andreeva E., Juchenko L. www.TheFetus.net7/ 2010-05-25-11. Pai Syndrome.

25. Жученко Л.А., Андреева E.H., Одегова Н.О., Степнова С.В., Лагкуева Ф.К., Леонова В.Ю. Современная концепция и инновационные алгоритмы пренатальной диагностики в рамках нового национального проекта Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации «Пренатальная (дородовая) диагностика нарушений развития

ребенка».// Российский вестник акушера-гинеколога. -2011. -Т.Н. -№1. -С. 8 -12 (перечень ВАК РФ).

26. Андреева Е.Н., Жученко Л.А., Одегова И.О., Степнова С.В., Лагкуева Ф.К. Возможности пренатальной ультразвуковой диагностики генетических синдромов и ассоциаций. // Тезисы 6 Съезда Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине. Москва. // Ультразвуковая и функциональная диагностика. -2011. - №4. -С.59.

27. Жученко Л.А., Одегова И.О., Андреева Е.Н. Значение ультразвукового метода в комплексной пренатальной диагностике хромосомных нарушений развития у плода в 1 триместре беременности, проводимой в рамках национального проекта. Тезисы 6 Съезда Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине. Москва // Ультразвуковая и функциональная диагностика. -2011. -№4. -С.64.

28. Sepulveda W., Wong A., Andreeva Е. et al. A novel, simple technique for diagnosis of micrognathia in first-trimester: identification of the receding chin on the retronasal triangle (RNT) view. Oral poster abstracts. 21 World Congress on Obstetrics and Gynecology. Los-Angeles// Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. -2011. -V.38. -P. 64.

29. Andreeva E„ Odegova N., Zhuchenko L., Kalashnikova E. Prenatale diagnosis of Meckel-Gruber syndrome (MGS). // 10-th World Congress in Fetal Medicine. Poster presentation. Malta 2011.

30. Andreeva E., Odegova N., Zhuchenko L. Prenatal diagnosis amniotic band syndrome. // 10-th World Congress in Fetal Medicine. Malta 2011. Poster presentation.

31. Андреева E.H., Одегова H.O., Жученко Л.А., Воскобоева Е.Ю., Калашникова Е.А. Триплоидия: два ультразвуковых «лица» одного хромосомного диагноза.// Пренатальная диагностика . -2011. -Т.10. -№4. -С.357- 362.

32. Andreeva Е. wvAV.TheFetus.net ///2011-02-02-10. Conjoined twins, Cephalothoracopagus.

33. Andreeva E. www.TheFetus.net.// 2011-03-15-13. Ellis-van Creveld syndrome.

34. Andreeva E. www.TheFetus.net.// 2011-05-10-08. Cornelia de Lange syndrome.

35. Andreeva E., Zhuchenko L., Odegova N., Otaiyan K. www.TheFetus.net.// 2011-02-02-10. Conjoined twins, Cephalothoracopagus.

36. Andreeva E., Zhuchenko L., Odegova N. www.TheFetus.net. // 2011 -09-0107. Lethal form of multiple pterygium syndrome.

37. Andreeva E., Odegova N., Zhuchenko L. Prenatal ultrasound diagnosis of genetic syndromes. 11-th World Congress in Fetal Medicine. Kos 2012. Poster presentation.

38. Андреева E.H. Пренатальная диагностика синдрома Ellis-van Creveld (хондроэктодермальной дисплазии). //Sonoace ultrasound. - 2012. - № 23. -С.15- 20.

39. Андреева E.H., Жученко Л.А., Отарян К.К., Гагаев Ч.Г. Пренатальное выявление неразделившихс близнецов (цефалоторакопагов) в 1 триместре беременности.// Доктор.ру. - 2012. -№7(75).-С.74-78 (перечень ВАК РФ).

40. Andreeva Е. www.TheFetus.net.// 2012-07-10-16. Walker-Warburg syndrome.

41. Sepulveda W.,Wong A., Andreeva E., Adzehova N. Absent mandibular gap at retronasal triangle view: a clue to the diagnosis of micrognathia in the first trimester.// Ultrasound in obstetrics and gynecology. - 2012. - V 39. -P.152 -156.

42. Жученко Л.А., Андреева E.H., Калашникова E.A., Лагкуева Ф.К., Отарян К.К., Одегова И.О., Степнова С.В., Юдина Е.В. Основные итоги и современное состояние программы комбинированного пренатального скрининга 1 триместра в Российской Федерации.// Журнала акушерства и женских болезней. -2013. -T.LXI. -Выпуск 3. -С. 20 -25 (перечень ВАК РФ).

Подписано в печать: 14.08.2013 Объём: 1 п. л. Тираж: 100 экз. Заказ № 421 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, ул. Бауманская, д. 33, стр. 1 +7(495)979-98-99, www.reglet.ru