Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Клинико-генеалогическая характеристика прогрессирующих мышечных дистрофий в г. Новосибирске

.. .МИНИСТЕРСТВОЗДРАВООХРАНЕНИЯ.

РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ НОВОСИБИРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНС: АКАДЕМИЯ

На правах рукописи

КАРАВАЕВА '

ЛИДИЯ ВИТАЛЬЕВНА

КЛИНИКО-ГЕНЕАЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОГРЕССИРУЮЩИХ МЫШЕЧНЫХ ДИСТРОФИЙ В Г. НОВОСИБИРСКЕ

14.00.13 -нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск 2002

Работа выполнена на кафедре неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики Новосибирской государственной медицинской академии

доктор медицинских наук, профессор Б. М. Доронин

доктор медицинских наук, профессор А. В. Субботин

кандидат медицинских наук О. Б. Тышкевич

Ведущая организация: Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей МР РФ (г. Новокузнецк)

Защита диссертации состоится " ¿ллЛ.^ 2002 г. на заседании

специализированного совета К 208.062.01 при Новосибирской государственной медицинской академии по адресу: 630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Новосибирской государственной медицинской академии

Автореферат разослан "_/£_" йлг^ги^К 2002 г.

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

Р ыо. Н4-0

И. А. Грибачева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ---------------------------------

Актуальность темы. Прогрессирующие мышечные дистрофии являются наиболее распространенной группой моногенной патологии нервной системы (Emery А.E.H., 1998), характеризующейся большой частотой встречаемости в популяции (McKusic V., 2000), неуклонно прогрессирующим течением, приводящим к двигательным расстройствам и инвалидизации больных.

Несмотря на длительную историю изучения и большое количество работ, посвященных данной проблеме (Бадалян Л.О., J 974; Дави-денков С. Н., 1975; Гехт В.М., 1982; Гринио Л.П., 1997; Вельтищева Ю.Е., 1998; I. Hausmanova-petrusewitz I., 1978) до настоящего времени многие аспекты патогенеза, ранней диагностики и эффективного лечения наследственной нервно-мышечной патологии остаются малоизвестными. Интенсивное развитие молекулярно-генетических технологий, позволяющих идентифицировать большое число новых генов наследственных заболеваний человека, внедрить методы ДНК-диагностики и разработать первые подходы к генной терапии наследственных болезней привели к существенному прогрессу в области нейромиологии (Иллариошкин С.Н., 2000; Иванова-Смоленская И.А., 1999; Harding А., 1994).

В последние годы появились реальные возможности для осуществления эффективных профилактических мероприятий, направленных на предупреждение рождения больных детей путем выявления достоверных носителей дефектных генов и проведения пренатальной диагностики (Горбунова В.Н., Баранов B.C., 1999; Pallavicini А., 1997). Естественно, что организация системы профилактики должна основываться на точном знании распространенности отдельных нозологических форм миодистрофий и учете региональных особенностей генетического и клинического полиморфизма (Гинтер Е.К., 1996). Этим объясняется возрастающая роль клинико-эпидемио-логического исследования наследственной патологии в различных регионах (Руденская Г.Е., 2000). Однако в литературе отсутствуют данные о характере распространения моногенной патологии нервной системы, в частности, первичных миодистрофий, в г. Новосибирске.

Все это придает проблеме многостороннего исследования клинического полиморфизм а, региональных особенностей проявления прогрессирующих мышечных дистрофий в условиях крупного сибир-

ского города, и создании на этой основе системы действенной профилактики наследственной нервно-мышечной патологии особую актуальность и значимость как в медицинском, так и в социально-экономическом плане.

Цель научного исследования. По результатам регистра наследственной нервно-мышечной патологии изучить клинический полиморфизм и гетерогенность наследственных, прогрессирующих мышечных дистрофий в г. Новосибирске и на основе особенностей данной патологии в исследуемой популяции разработать и внедрить в практику принципы диспансеризации данной категории больных.

Основные задачи исследования.

1. Выявить и произвести близкую к полной регистрацию больных прогрессирующими мышечными дистрофиями в г. Новосибирске, а также создать систему регистрации отягощенных семей.

2. Изучить распространенность, структуру и клинические особенности прогрессирующих мышечных дистрофий в исследованной популяции.

3. На основании клинического, генеалогического, электронейро-миографического методов обследования изучить фенотипический полиморфизм и гетерогенность наследственных миодистрофий в г. Новосибирске.

4. Сформулировать основные подходы и разработать модель диспансерного наблюдения за семьями, отягощенными наследственной нервно-мышечной патологией.

Научная новизна исследования. Научная новизна исследования заключается в том, что впервые в г. Новосибирске создана система регистрации семей, отягощенных наследственной нервно-мышечной патологией. По данным долгосрочного регистра изучена распространенность прогрессирующих миодистрофий, фенотипическая частота отдельных нозологических форм, проанализирована связь с популя-ционными особенностями региона. Впервые на основании комплексного обследования, включающего клиническое, генеалогическое, электронейромиографическое исследование изучены клинический полиморфизм и гетерогенность прогрессирующих мышечных дистрофий в исследуемом регионе.

С учетом популяционно-генетических характеристик моногенной нервно-мышечной патологии разработаны и внедрены научные принципы диспансеризации отягощенных семей.

Практическая ценность. Разработаны практические рекомендации по ""дифференциальной"диагностике наследственных нервно-мышечных заболеваний в изучаемом регионе.

Созданный семейный регистр моногенных наследственных нервно-мышечных заболеваний, систематизирует данные о больных и семьях отягощенных данной патологией, позволяет усовершенствовать систему медико-генетического консультирования, направленную на уменьшение рождения больных в семьях и в популяции в целом.

Получена оценка диагностического и прогностического значения электронейромиографического исследования при различных нозологических формах прогрессирующих мышечных дистрофиях.

С учетом региональных особенностей распространения моноге-ной патологии создана модель диспансерного наблюдения за отягощенными семьями, усовершенствована система профилактических и реабилитационных мероприятий.

На защиту выносятся следующие положения.

1. Система долговременной регистрации и диспансерного наблюдения за отягощенными наследственной нервно-мышечной патологией семьями является основой изучения особенностей распространения и клинико-генетических характеристик прогрессирующих мышечных дистрофий в изучаемом регионе.

2. Клинические особенности прогрессирующих миодистрофий в регионе соответствуют структуре изучаемой популяции (равномерное распределение, преобладание аутосомно-доминантных форм, значительный клинический полиморфизм).

3. Комплексное электромиографическое исследование является значимым методом ранней диагностики заболевания, дифференциальной диагностике нервно-мышечной патологии, определения стадии заболевания и активности миодистрофического процесса.

4. Полученные данные о распространенности, спектре и клинических особенностях прогрессирующих миодистрофий являются основой создания системы действенной профилактики и диспансерного наблюдения за семьями, отягощенными нервно-мышечной патологией в изучаемом регионе.

Внедрение в практику. Работа выполнена на кафедре неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики Новосибирской Государственной медицинской академии. Результаты работы внедрены в

л

работу Областного клинического диагностического центра, неврологических отделений МКБ №1. Основные положения работы используются при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами Новосибирской медицинской академии.

Материалы диссертации доложены на VIII Всероссийском съезде неврологов (Казань 2001), на научно-практических конференциях врачей г. Новосибирска (1999, 2000,2001), на научных конференциях молодых ученых НГМА (1999, 2000), на научной сессии, посвященной 65-летию НГМА (2000). По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 6 глав, выводов, практических рекомендаций, приложений и списка литературы. Материалы изложены на 135 стр. машинописного текста, содержат 8 таблиц, 16 рисунков. Список литературы включает 228 литературных источников, в том числе 108 отечественных и 120 иностранных.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика собственных наблюдений и методов исследования. В г. Новосибирске с 1996 г. кафедрой неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики Новосибирской государственной медицинской академии проводится учет больных с наследственными нервно-мышечными заболеваниями. Консультативный прием и диспансерное наблюдение за больными и отягощенными семьями осуществлялся в рамках консультативного семейно-невроло-гического кабинета, функционирующего на базе Новосибирского областного клинического диагностического центра.

Информация о семьях отягощенных наследственными нервно-мышеч-ными заболеваниями собиралась активно через неврологов поликлиник и неврологов профильных отделений, при работе с документами МСЭК, отделов социальной защиты, диспансерными и архивными документами неврологических отделений. На консультацию направлялись больные (взрослые и дети) с наследственными нервно-мышечными заболеваниями, а также больные, у которых диагноз не установлен и проводится дифференциальная диагностика с этой патологией. В дальнейшем выявленные больные были лично обследованы автором. Часть пациентов была осмотрена на дому.

4

Для установления диагноза и проведения дифференциальной ди-----------

агностики различных форм наследственных миопатий использовалась комплексная схема обследования, рекомендованная Европейским нервно-мышечным центром (Emery А.Е.Н. 1994). Классификация выявленных форм мышечных дистрофий проводилась согласно клинико-молекулярно-генетической классификации (В.М. Казаков 2001).

Для учета больных была разработана специальная карта обследования и диспансерного наблюдения, которая включает паспортные данные, сведения о семье пробанда, анамнезе жизни и заболевании, клинические данные и данные дополнительных методов исследования, графическое изображение родословной и т.д. Карта заполнялась на больного с окончательно установленным диагнозом (Me Kusick V. А. 2001). Данные об отягощенных семьях заносились в компьютерный регистр, созданный в Программе EXCEL.

На первом этапе обследования проводилось генеалогическое исследование семей, в которых наблюдались больные с прогрессирующими миодистрофиями. Генеалогическое обследование включало составление и анализ родословных по вертикали и горизонтали. При сборе информации выяснялись данные о кровных родственниках по линии отца и матери на протяжении 3-4 поколений. Использовался метод сибсов (метод братьев-сестер Вайнберга).

Клиническая оценка больных производилась по единой схеме неврологического осмотра, прицельно исследовался нервно-мышечный аппарат. Оценивалась стадия патологического процесса (4 стадии предложены Л.П. Гринио). Сила мышц оценивалась по 5 бальной шкапе, двигательные возможности определялись при выполнении функциональных тестов: проба Барре, время вертикализа-ции при вставании из положения сидя, лежа; оценивалась степень локомоторных нарушений, наличие, локализация, степень выраженности мышечных атрофии, наличие и локализация псевдогипертро-фий.

Комплексное электромиографическое (ЭМГ) обследование проводилось на двухканальном электромиографе MEDELEC фирмы SARPHIRE PREMIERE (Великобритания). ЭМГ- исследование включало глобальную ЭМГ, определение скорости проведения по двигательным и чувствительным волокнам периферических нервов (ЭНМГ), определение F-волны, Н-рефлекса, игольчатую ЭМГ.

Электрокардиологическое исследование проведено 112 больным на электрокардиографе фиры Hellege (Германия) по стандартной методике.

Молекулярно-генетическое обследование семей, отягощенных прогрессирующей миодистрофией Дюшенна/Беккера проводилось в областной лаборатории ДНК-диагностики.

Статистический анализ количественных показателей производился методами вариационной статистики с использованием t-критерия Стьюдента. Статистически достоверными считали различия, уровень значимости которых Р<0,01. Обработка материала осуществлялась на персональном компьютере Celeron 900 с использованием программы Microsoft Excel.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Имеющаяся к настоящему времени информационно-аналитическая база по отягощенным семьям, созданная на основе ретроспективного и проспективного учета больных содержит сведения о 284 больных с наследственными нервно-мышечными заболеваниями, в том числе прогрессирующими мышечными дистрофиями, невраль-ными амиотрофиями, спинальными амиотрофиями, миотоническими дистрофиями. Среди всех больных наследственными нервно-мышечными заболеваниями больные прогрессирующими мышечными дистрофиями составляют - 41,5% (118 наблюдений).

Структура и эпидемиология наследственных нервно-мышечных заболеваний в г. Новосибирске рассмотрена на основе изучения группы из 118 больных с первичными мышечными дистрофиями, зарегистрированными на конец 2001 года. Комплексное клинико-генеалогическое, электрофизиологическое обследование показало гетерогенность данной группы больных. Было дифференцировано 8 нозологических форм с характерной клинической картиной и типом наследования (рис. 1).

Самой распространенной формой в изучаемой популяции является конечностно-поясная миодистрофия Эрба - 29%. К часто встречающимся относятся также прогрессирующая миодистрофия Дю-шенна (27%), плечелопаточно-лицевая миодистрофия Ландузи- Де-жерина (19%). К редким формам следует отнести дистальные формы

миодистрофии, офтальмоплегическую форму и миодистрофию Эмери-Дрейфуса (таб.1).

□ Прогрессирующая

миодистрофия Дюшенна

ППрогрессирующая

миодистрофия Беккера

ПКонечностно-пояеная форма

Эрба

1 0%

29%

ППлечелопаточная

миодистрофия Памдуэи-Дежерина НКонечностно-поясная

миодистрофия аутосомно-доминантный тип □ другие формы

Рис. 1. Процентное соотношение различных форм мышечных дистрофий

Распространенность мышечных дистрофий в изучаемой популяции составила 8,43 на 100000 населения. Распространенность ауто-сомно-доминантных и аутосомно-рецессивных форм мышечных дистрофий составляет 5.72 на 100000 населения, частота X-сцепленных форм в исследуемой популяции -2,72 на 100000 населения (прогрессирующая миодистрофия Дюшенна/Беккера, миодистрофия Эмери-Дрсйфуса).

Изучение характера распределения случаев заболеваемости прогрессирующими миодистрофиями по территориальным районам города определило равномерный тип распределения, очагов гнездного распространения случаев заболеваемости выявлено не было. Вариабельность частоты распространения по районам города составляет от 6,25 до 11,4 на 100 тыс. населения. Колебание уровня распространения не является статистически достоверным и возможно связано с разным возрастным составом населения районов.

Этнический состав больных прогрессирующими миодистрофиями коррелируют с национальной структурой изучаемой популяции. Отмечается преобладание среди больных русского населения - 89,4 %.

Таблица 1

Структура наследственных мышечных дистрофий в г. Новосибирске

нозологические формы количество больных количество семей количество семейных случаев количество спорадических случаев % от общего количества больных распространенность на 100 тысяч населения

Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна 32 26 6 20 27,10% 2,29

Прогрессирующая мышечная дистрофия Беккера 5 5 0 5 4,23% 0,36

Конечностно-поясная миодистрофия Эрба 34 28 7 21 28,80% 2,43

Конечностно-поясная миодистрофия, 1Атип 12 4 4 0 10,20% 0,86

Плече-лопаточно-лицевая миодистрофия 22 18 4 14 18,60% 1,57

Дистальные миодист-рофии 8 7 1 6 6,78% 0,57

Офтальмоплегические миодистрофии 4 2 2 0 3,39 0,29

Прогрессирующая миодистрофия Эмери-Дрейфуса 1 1 0 1 0,85% 0,07

Всего 118 91 24 67 100% 8,44

Основная часть обследованных больных (46,6 %) имела возраст от 15 до 35 лет, при этом в возрасте до 10 лет было 18 (15,2 %) пациентов; от 10 лет до 15 лет -17 (14,4 %); от 15 до 25 лет -27 (22,9 %); от 25 до 35 лет - 26 (22 %) и старше 35 лет - 30 (25,4 %).

Соотношение больных прогрессирующими миодистрофиями по полу составляет - М 1,6 : Ж I. С высокой степенью достоверности (Р<0,001) можно говорить о преобладание среди больных прогрессирующими миодистрофиями лиц мужского пола.

Основные сведения о пробандах и семьях, отягощенных наследственными нервно-мышечными заболеваниями, были получены при работе с документами МСЭК. Большая информативность документов МСЭК обусловлена высоким процентом инвалидизации в группе данной патологии. Среди больных 106 (89,8 %) признаны инвалидами, из них 33 % - инвалиды детства. Основной процент инвалидов детства составляют больные прогрессирующей миодистрофией Дю-шенна/Беккера.

Клинико-генеалогическое обследование семей выявило преобладание спорадических случаев заболевания в семьях. Соотношение семейных и изолированных случаев прогрессирующих миодистро-фий составляет 1: 3.1. В структуре прогрессирующих миодистрофий в изучаемой популяции преобладают аутосомно-доминантные формы заболеваний как по количеству больных, так и по количеству семей. Преобладание аутосомно-доминантного типа наследования в отягощенных прогрессирующими миодистрофиями семьях связано с особенностями структуры изучаемой популяции (большая миграционная подвижность населения, низкий уровень инбридинга).

Х-сцепленные формы конечностно-поясных миодистрофий (дистрофинопатии). В г. Новосибирске зарегистрировано 37 больных прогрессирующими мышечными дистрофиями Дюшенна и Бек-кера. что составляет 31,4 % в структуре прогрессирующих миодистрофий (НМД) в исследуемой популяции. Частота распространенности дистрофинопагий в г. Новосибирске составляет 5,82 на 100000 мужского населения. При этом миодистрофия Дюшенна диагностирована в 32 случаях, таким образом, распространенность данной нозологической формы — 5,03 на 100 тыс. мужского населения.

Средний возраст больных прогрессирующей миодистрофией Дюшенна на момент осмотра составил 9,75±4,1. Более половины (56,3 %) пациентов прогрессирующей миодистрофией Дюшенна находи-

9

лась в возрасте старше 10 лет и соответственно, в стадии развернутой картины заболевания.

Клинико-генеалогическое обследование семей, отягощенных по ПМД Дюшенна, показало преобладание спорадических случаев заболевания в семьях. Семейные случаи заболевания достоверно зарегистрированы в шести семьях, где прослеживается рецессивный Х-' сцепленный тип наследования.

При анализе анамнеза жизни наличие у родителей вредных воздействий до зачатия и у матери во время беременности достоверно выявлено не было (профессиональные вредности, прием алкоголя, медикаментов). Средний возраст дебюта заболевания - 4,9±1,7 лет. Первыми признаками заболевания у 50 % больных являлись изменение походки, двигательная неловкость, неустойчивость при ходьбе. У большинства наблюдаемых нами пациентов заболевание протекало однотипно, без выраженного полиморфизма клинических проявлений, имело неуклонно прогрессирующее течение, что соответствовало типичной симптоматики ПМД Дюшенна.

При электрокардиологическом обследовании изменения были выявлены у 29 больных (90,6 %), при этом в 51,1 % диагностированы неспецифические изменения - диффузные метаболические изменения миокарда, в 15,6 % случаев - нарушение ритма.

По регистру наследственных нервно-мышечных заболеваний наблюдается 29 носительниц прогрессирующей миодистрофии Дюшенна. Комплексное обследование этой категории показало отсутствие двигательных нарушений. При электромиографическом обследовании (ИГЭМГ m. qudriceps femoris, т. gastrocnemius) в 17,2 % случаев выявлены признаки, характерные для миогенного характера поражения.

Во всех семьях, отягощенных прогрессирующей миодистрофией Дюшенна, было проведено ретроспективное медико-генетическое консультирование, направленное на определение риска повторного рождения больного ребенка в семье. Начата работа по проведению ДНК-диагностики данной патологии.

Прогрессирующая миодистрофия Беккера диагностирована нами у 5 больных из 5 семей. Во всех случаях заболевание в семьях имеет спорадический характер. Распространенность ПМД Беккера в популяции г. Новосибирска составляет 0,78 на 100000 мужского населе-

ю

ния и 4,2 % от общего числа больных прогрессирующими миодист-рофиями.

Средний возраст дебюта заболевания у наблюдаемых нами больных составил 13,6±1,7 лет. Первыми признаки заболевания во всех наблюдениях являлись слабость, быстрая утомляемость при физических нагрузках. По сравнению с НМД Дюшенна заболевание имело более медленное прогрессирование.

Конечностно-поясная прогрессирующей миодистрофия, лопа-1 очно-бедренный тип Эрба диапюежрована нами у 34 больных из 29 семей. Частота распространения миодистрофии Эрба в г. Новосибирске - 2,43 на 100 тысяч населения.

Соотношение семейных и изолированных случаев - 1 : 3. В семи семьях с повторными случаями заболевания сегрегационным анализом подтвержден аутосомно-рецессивный тип наследования.

Средний возраст начала болезни - 17±5,4 лет. Первыми признаками заболевания у 67.6 % больных миодистрофией Эрба являлись мышечная слабость, усталость при длительной ходьбе, в 14,7 % случаев - изменение походки, гипотрофии мышц. Двигательные нарушения у наблюдаемых больных в 97 % характеризовались симметричным поражением мышц проксимальных отделов конечностей, плечевого и та зового пояса.

Конечностно-поясная миодистрофия Эрба у наблюдаемых пациентов имеет прогрессирующее течение, больные утрачивают возможность самостоятельного передвижения в среднем через 22±5 лет после дебюта болезни. По темпам прогрессировать миодистрофи-ческого процесса больных мышечной дистрофией Эрба можно разделить на две группы. В первой группе (24 случая- 70,6 %) заболевание имело медленно прогрессирующее течение, во второй 29,4 Небыстро прогрессирующее течение. Отмечалась зависимость возраста дебюта заболевания и темпов прогрессировапия дистрофического процесса, чем раньше начато заболевания, гем более тяжелое течение.

В группе наблюдаемых больных с конечностно-поясной миодистрофией Эрба (1А тип) заболевание отличалось межсемейной вариабельностью течения, значительным клиническим полиморфизмом, касающимся возраста дебюта заболевания (разброс возраста начальных проявлений от 9 до 30 лет), первых симптомов заболевания, клинической симптоматики (в 23,5 % наблюдений наличие псевдо-

гипертрофий икроножных мышц, выраженность и спектр кардиологических нарушений). Выраженный клинический полиморфизм в группе наблюдаемых больных является косвенным свидетельством генетической гетерогенности данной группы патологии.

Конечностно-поясная прогрессирующая мышечная дистрофия, аутосомно-доминантнын тип диагностирована у 12 больных из 4 семей. Соотношение полов - М I: Ж 1. Сегрегационный анализ подтвердил гипотезу аутосомно-доминантного наследования в семьях, отягощенных данным типом миодистрофии, с достаточно высокой пенетрантностью гена.

Средний возраст дебюта аутосомно-доминантного типа конечно-стно-поясной миодистрофии -21,5±6 лет, первыми признаками мио-дистрофического поражения в 66,7 % были быстрая утомляемость при физических нагрузках и слабость в ногах.

Клинически аутосомно-доминантный тип конечностно-поясной миодистрофия характеризуется вовлечением в миодистрофический процесс мышц тазового пояса и проксимальных отделов нижних конечностей, генерализацией процесса в восходящем направлении с поражением мышц плечевого пояса. По сравнению с мышечной дистрофией Эрба заболевание в группе наблюдаемых больных имело более мягкое течение.

В наблюдаемых семьях заболевание характеризуется широким внутрисемейным полиморфизмом клинических проявлений, касающихся дебюта заболевания, темпов прогрессирования.

Распространенность конечностно-поясной миодистрофии ауто-сомно-доминантного типа (НА тип) в изучаемой популяции составила 0,86 на 100 тысяч населения, что составляет 10,2 % в общей структуре прогрессирующих миодистрофий.

Плече-лопаточно-лицевая миодистрофия Ландузи-Дежерина диагностирована у 22 больных из 16 семей. Соотношение полов - М 1,5 : Ж 1. Распространенность плече-лопаточно-лицевая миодистрофия Ландузи-Дежерина в исследуемой популяции - 1,57 на 100 тысяч населения, что составляет 18,6 % в структуре первичных миопатий.

Генеалогический анализ семей показал высокую частоту семейных случаев заболевания. Соотношение семейных и спорадических случаев - 1 : 1,2. В наблюдаемых семьях заболевание имело аутосом-но-доминантное наследование с неполной пенетрантностью патологического гена.

В группе наблюдаемых больных с миодистрофией Ландузи-Дежерина отмечается выраженный межсемейный и внутрисемейный полиморфизм клинических проявлений. Средний возраст начала заболевания 23,3±8,5 лет. Первыми признаками в 81,3 % случаев являлась слабость мышц плечевого пояса, лица. В большинстве случаев заболевание имело медленно прогрессирующее течение, но в 13,6 % (3 больных) наблюдалось быстрое прогрессирование атрофического процесса с распространением гипотрофии в нисходящем направлении на мышцы тазового пояса, проксимальных отделов ног. Асимметричность поражения мышц плечевого пояса и проксимальных отделов рук наблюдалась в 56,3 % случаев.

Спектр электрокардиографических нарушений представлен следующим образом: диффузные метаболические нарушения миокарда - 8 больных (53,3 %), нарушение проводимости - 3 наблюдения, нарушение ритма - 2 наблюдения; признаки гипертрофии миокарда левого желудочка - 2 наблюдения.

К редким формам в изучаемой популяции относятся: дисталь-ные формы миодистрофии, офтальмоплегическая миодистрофия, миодистрофия Эмери-Дрейфуса. Суммарный процент этих нозологических форм в общей структуре изучаемой популяции составляет -11 %.

Под нашим наблюдением находилось 8 больных с диагнозом дис-тальная миопатия. Во всех наблюдениях отмечались спорадические случаи заболевания. Соотношение полов -Ж 1 : М 2,7.

Клинико-генеалогический анализ семей, отягощенных дистапьной миодистрофией, позволил выделить две группы, отличающиеся возрастом дебюта, первыми признаками заболевания, темпом прогрес-сирования.

Офтальмоплегическая форма миопатии диагностированы у 4 больных из 2 семей. В наблюдаемой группе больных офтальмопле-гической миопатией заболевание имело сходную клиническую картину, тип наследования (аутосомно-доминантный) и характеризовалось относительно благоприятным течением.

Клиническая картина наблюдаемого случая миодистрофии Эмери-Дрейфуса соответствует описанию данной формы и характеризуется сочетанием кардиомиопатического и миопатического синдромов со сгибательными контрактурами.

Электромиографическое обследование было проведено у 60 больных различными формами прогрессирующих миодистрофий.

По результатам глобальной электромиографии накожными электродами в 91,6 % обследованных больных (55 наблюдений) отмечается усиление плотности интерференционной кривой, наличие редукции ритма, нормальная амплитуда потенциалов, что соответствует II типу интерференционной кривой. В 8,3 % наблюдений (5 больных) регистрируется интерференционная кривая IV типа, характеризующаяся биоэлектрическим молчанием при попытке произвольного сокращения.

По результатам стимуляционной электромиографии средние нормализованные скорости проведения по периферическим нервам (n.medianus, n.ulnaris, n.peroneus, n.tibialis) у большинства обследованных больных (84,5±4.6 %) находились в пределах возрастных норм.

При проведении игольчатой электромиографии (ИГЭМГ) потенциалы спонтанной активности (СА) в покое регистрировались в 93,3 % случаев, преимущественно в виде положительных острых волн (ПОВ) и большего количества низкоамплитудных потенциалов фибрилляции (ПФ). Максимальный уровень спонтанной активности наблюдается у больных II стадией заболевания, данная стадия характеризуется также максимальной активностью миодистрофического процесса по результатам клинического обследования. В III-IV стадии заболевания отмечается уменьшение степени СА, что говорит о стабилизации процесса. Наибольшая выраженность спонтанной активности отмечается при быстро прогрессирующих формах миодистрофий - прогрессирующей миодистрофии Дюшенна, конечностно-поясной миодистрофии Эрба.

Доля полифазных и псевдополифазных потенциалов двигательных единиц, являющихся критерием изменения структуры и степени синхронизации потенциалов мышечных волокон, в среднем, была равна 64,4±22,3 % (норма для ш. quadriceps до 30 %). Достоверность отличий количества полифазных и псевдополифазных потенциалов у больных миодистрофией Дюшенна составляет при разных стадиях около 99 % (Р < 0,01). Отличая уровня полифазности от формы заболевания достоверно выявлено не было (Р >0,1).

Средняя нормализованная амплитуда составляет 520,4±60,4 мкВ. Статистически достоверным является уменьшение амплитуды по-

тенциалов двигательных единиц в зависимости от стадии заболевания. т.е. функциональной способности исследуемых мышц (Р<0,01).

Средняя нормализованная длительность ПДЕ составляет 6,3±2,2 мс. Отмечается уменьшение длительности регистрируемых потенциалов в зависимости от стадии заболевания, что свидетельствует о зависимости функционального состояния исследуемой мышцы и величины длительности потенциалов, регистрируемых в данной мышце.

Гистограмма распределения по длительности потенциалов двигательных единиц у обследованных больных смещена в сторону меньших величин (влево), что соответствует 1-И стадии денервационно-реиннервационного процесса.

Таким образом, у обследованных больных по результатам игольчатой электромиографии подтверждается миогенный характер поражения. Характерным для первично-мышечного поражения является уменьшение средней длительности и амплитуды потенциалов двигательных единиц и появление большого количества полифазных и псевдополифазных потенциалов. При этом наблюдаемые изменения не зависят от формы заболевания. Статистически достоверным является зависимость электромиографических параметров от функциональной способности исследуемых мышц (стадии заболевания) и активности миодистрофического процесса.

Организация помощи больным с наследственными нервно-мышечными заболеваниями в новосибирском регионе. Полученные результаты позволили обосновать необходимость создания системы и разработать методические подходы диспансеризации отягощенных по наследственным нервно-мышечным заболеваниям семей в Новосибирском регионе.

Координирующую роль в данной структуре выполняет консультативный семейно-неврологический кабинет (рис. 2). При этом организационно-функциональная модель работы кабинета предусматривает его тесное взаимодействие с неврологами и педиатрами поликлиник, неврологическими отделениями стационаров города, диагностическими подразделениями, медико-генетическим отделом КДЦ. Благодаря наличию в структуре КДЦ областной лаборатории ДНК-диагностики, имеется возможность молекулярно-генетического обследования пациентов и отягощенных семей с целью выявления де-

фектов в структуре генов, что наглядно продемонстрировано в настоящее время на группе больных с миодистрофией Дюшенна.

В диспансерном наблюдении за отягощенными семьями можно выделить следующие основные этапы:

1. Выявление и обследование больных нервно-мышечными заболеваниями, в том числе мышечными дистрофиями, невральными и спинальными амиотрофиями;

2. Создание долгосрочного регистра отягощенных семей;

3. Медико-генетическое консультирование и молекулярно-генетическое обследование семьи пробанда;

4. Дальнейшее динамическое наблюдение и реабилитация;

5. Проведение профилактических мероприятий.

Каждый этап предусматривает решение определенных задач (таблица 2). При этом особое значение придается поэтапности и преемственности всех проводимых лечебно-диагностических и реабилитационных мероприятий.

Основным документом для диспансеризации семей является специальная карта обследования и диспансерного наблюдения, которая включает паспортные данные, сведения о семье пробанда, анамнезе жизни и заболевании, клинические данные и данные дополнительных методов исследования, графическое изображение родословной и т.д. Карта заполнялась на больного с окончательно установленным диагнозом. Данные об отягощенных семьях заносились в компьютерный регистр, созданный в Программе EXCEL.

В заключение следует отметить, что проведенное клинико-генеалоги-ческое исследование прогрессирующих миодистрофий в г. Новосибирске позволило решить поставленные задач, в том числе, изучить структуру, характер распространение и клинико-генеалогические особенности данной патологии в регионе, создать организационно-функциональную модель и сформулировать основные подходы к организации помощи отягощенным семьям.

В тоже время в ходе исследования было выделено ряд проблем, которые требуют дальнейшего изучения и определяют перспективность данного направления работы. К таким проблемам относится изучение клинического полиморфизма, взаимосвязи характера мутации в определенном гене с фенотипической картиной заболевания (генетический полиморфизм), изучение воздействия факторов окру-

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

Консультативный семейнО' неврологический кабинет

ФУНКЦИИ

Рис. 2. Организационно-функциональная модель диспансеризации семей, отягощенных наследственными нервно-мышечными заболеваниями

Таблица 2.

Схема программы организации помощи больным и семьям с наследственными нервно-мышечными заболеваниями

в Новосибирском регионе

Этапы Исполнители Задачи

Выявление больных Педиатры Неврологи 1. Целенаправленный поиск больных при проведении проф. осмотров 2. Обследование семьи пробанда 3. Обследование больных с синдромом дефицита массы тел

Комплексное обследование Диагностические подразделения окдц Обеспечение точной нозологической диагностики, используя дополнительные методы исследования (биохимическое, элсктромиогрзфи-ческое, электрокардиографическое, пагоморфологическое обследование и др.)

Создание долгосрочных регистров Неврологи Генетики 1. Обеспечение максимально полной регистрации 2. Выявление заболевания на ранних стадиях 3. Формирование группы риска 4. Создание генетического банка данных

Медико- генетическое консультирование МГК 1. Формирование оптимальной установки на деторождение 2. Прогноз рождения больного ребенка 3. Определение показаний и направление на ДНК-диагностику

Динамическое наблюдение Невролог Педиатор Психолог Терапевт Узкие специалисты 1. Выработка рациональной программы лечебно-реабилитационных мероприятий 2. Внедрение новых методов лечения 3. Профилактика осложнений 4. Санация очагов хронической инфекции и лечение сопутствующей патологии 5. Формирование адекватного представления о болезни 6. Определение трудового прогноза, своевременное оформление на втэк

Проведение профилактических мероприятий Медико-генетический отдел 1. Выявление достоверных гетерозиготных носителей дефектного гена, ответственного за развитие той или иной формы нервно-мышечной патологии 2. ДНК-диагностика 3. Пренатальная диагностика

жающей среды, в том числе факторов индуцированного мутагенеза, на структуру генетического груза популяции.

ВЫВОДЫ

1. В результате клинико-генеалогического исследования популяции г. Новосибирска впервые сформирована база данных по отягощенным наследственной нервно-мышечной патологией семьям. В общей структуре наследственной нервно-мышечной патологии с частотой 8,43 на 100 тысяч населения прогрессирующие мышечные дистрофии составляют 41,5 %.

2. Клинико-генеалогическое обследование позволило дифференцировать 8 нозологических форм миодистрофий. Самой частой формой является конечностно-поясная миодистрофия Эрба (2,43 на 100 тысяч населения). К распространенным формам в регионе относятся также прогрессирующая миодистрофия Дюшенна, плече-лопаточно-лицевая миодистрофия Ландузи-Дежерина.

3. Динамическое наблюдение за больными и отягощенными прогрессирующими миодистрофиями семьями позволило выделить особенности данной патологии в изучаемой популяции: преобладание аутосомно-доминантных форм, значительный меж- и внутрисемейный полиморфизм в группе конечностно-поясных миодистрофий, наличие в структуре прогрессирующих миодистрофий редких нозологических форм (офтальмоплегическая форма, дистальные формы, миодистрофия Эмери-Дрейфуса).

4. Электромиографические параметры мышц у больных различными формами прогрессирующих миодистрофий не зависят от формы миодистрофии, но зависят от активности миодистрофического процесса и функциональной способности исследуемых мышц.

5. На основании изучения региональных особенностей распространения, структуры и клинического полиморфизма наследственных мышечных дистрофий выделены основные этапы и разработана модель диспансеризации больных и отягощенных семей в Новосибирском регионе.

Практические рекомендации.

1. Проведенное клинико-генеалогическое исследование наследственных прогрессирующих миодистрофий, позволило изучить струк-

туру и клинический полиморфизм данной патологии, и на основании этого разработать практические рекомендации по дифференциальной диагностике наследственных нервно-мышечных заболеваний в изучаемом регионе, которые могут быть рекомендованы педиатрам, детским неврологам и генетикам.

2. Созданный регистр наследственных нервно-мышечных заболеваний, систематизирует данные о больных и семьях, отягощенных данной патологии, и может быть использован в работе медико-генетических консультаций, детских поликлиник, центров планирования семьи.

3. Полученные в результате исследования электромиографические критерии различных стадий и форм первичных миодистрофий позволяют совершенствовать принципы ранней дифференциальной диагностики заболевания, и могут использоваться в работе диагностических подразделений лечебно-профилактических учреждений.

4. Этапы диспансеризации, меры медицинской профилактики больных и отягощенных наследственной нервно-мышечной патологией семей, элементы взаимодействия семейного неврологического кабинета с другими лечебно-профилактическими подразделениями могут быть предложены для совершенствования работы с данным контингентом больных, и рекомендованы руководителям педиатрической и неврологической службы города и области, руководителям медицинских служб, лечебно-профилактических учреждений.

5. Полученные в ходе исследования результаты используются для повышения квалификации врачей, педиатров, неврологов, генетиков, организаторов здравоохранения, а также подготовке студентов на кафедре неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики Новосибирской Государственной медицинской академии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Неврологические аспекты синдрома дефицита массы тела у юношей призывного возраста. // Актуальные вопросы медицины: Сборник научно-практических работ по материалам МКБ № 1. - Новосибирск, - 1999. - С. 105-106. (соавт. Н.М. Патова, В.А. Шкурупий, Б.М. Доронин).

2. Мышечные дистрофии в Новосибирске (по данным эпидемиологического исследования взрослого населения). // Консилиум. -2000.-№5(15).-С. 25-27.

3. Случай аутосомно-доминантного наследования конечностно-поясной формы прогрессирующей миодистрофии. // Актуальные вопросы современной медицины: 10 научно-практическая конференция врачей. - Новосибирск, 2000. - С. 142-143. (соавт. Б.М. Доронин, B.JI. Машковцева).

4. Клинико-олектрофизиологическая характеристика дистрофической миотонии Россолимо-Куршмана-Штейнерта-Баттена. // Тез. докл. научной сессии, посвящ. 65-летию НГМА. - Новосибирск, 2000. - С. 293. (соавт. В.Л. Машковцева).

5. Опыт применения дифференциально-диагностической программы изучения распространения плечелопаточно-лицевой миодистрофии Ландузи-Дежерина. // Актуальные вопросы медицины: Сборник научно-прак-тических работ по материалам МКБ № 1. -Новосибирск, 2000.-С. 215-217. (соавт. Б.М. Доронин).

6. Клинико-генеалогические особенности мышечных дистрофий в г. Новосибирске (по эпидемиологическим данным среди взрослого населения). // Тез. докл. 61 сессии молодых ученых НГМА. - Новосибирск, 2000.-С. 275.

7. Клинико-генеалогический анализ мышечных дистрофий в Новосибирске. // Тез. докл. VIII Всероссийского съезда неврологов. -Казань, 2001. - С. 332-333.

8. Возможности электомиографического исследования в диагностике нервно-мышечных заболеваний. // Актуальные вопросы современной медицины. 11 научно-практическая конференция врачей. -Новосибирск, 2001. - С. 207-208. (соавт. В.Л. Машковцева, Б.М. Доронин).

9. Организация диспансерного наблюдения больных наследственными нервно-мышечными заболеваниями. \\ Очерки по неврологии и нейрохирургии. - Красноярск, 2002. - С. 131-133. (соавт. Б.М. Доронин, А.Б. Масленников, М.М. Сухих).

Заказ 42. Тираж 100. Печ. л. 1,0. Формат 60x84/16. Бумага офсетная №1.

Типография СО РАМН, 630117, Новосибирск, ул. Ак. Тимакова, 2/12, 2002 г.