Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клинико-гемостазиологическая характеристика дилатационной кардиомиопатии

Р Г 5 ОД 2 2 АПР 1996

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ САМАРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи УДК 616-005.2:616.12

Соболева Татьяна Викторовна

Клинико-гемостазиологическая характеристика дилатациогаюй кардиомиопатии

14.00.06-КАРДИОЛОГИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Самара - 1996.

Работа выполнена на кафедре факультетской терапии Самарского государственного медицинского университета

Научный руководитель -доктор медицинских наук, профессор Г. П. Кузнецов

Научный консультант -доктор медицинских наук, профессор В. А. Кондурцев

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Б.Л.Мовшович доктор медицинских наук, профессор Я.И.Коц

Ведущая организация: Санкт-Петербургский НИИ кардиологии

Защита состоится " 199 ¿Г г. в /3 часов на

заседании Диссертационого совета К 084.27.04 в Самарском государственном медицинском университете /Московское шоссе, 2/

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Самарского государственного медицинского университета /ул. Арцыбушевская, 171/

Автореферат разослан "¿С" 1996 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

Т. И. Желнова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальпость работы. Дилатационная кардиомиопатия /ДКМП/ занимает особое место среди заболеваний сердечно-сосудистой системы. Это связано с трудностями диагностики, малой эффективностью лечения, значительной смертностью больных /Доклад комитета экспертов ВОЗ, 1990/. Этиология, патогенез заболевания остаются предметом дискуссий. Многообразие клинических вариантов течения, сложность дифференциальной диагностики позволяют до сих пор считать кардиомиопатию болезнью-загадкой /Кузнецов Г.П.,1991/.

Тромбозы и тромбоэмболии в значительной мере определяют проявления заболевания, отягощают ее течение, снижают эффективность лечения, способствуют неудовлетворительному прогнозу. Тромбоэмболический синдром встречается у 15-66% больных /Мухарлямов Н.М.,1990, Meitzer R.S. et al.,1986/. Подверженность тромбоэмболиям является серьезным фактором риска летального исхода /Амосова E.H.,1990/.

Большинство работ по проблеме дилатационной кардиомиопатии посвящено изучению этиологии, патофизиологии, дифференциальной диагностике. Между тем очевидно, что без знания механизмов тромбообразования при ДКМП нельзя продвинуться дальше в решении проблемы эффективности лечения. До настоящего времени недостаточно разработаны вопросы, связанные с пусковыми механизмами тромбообразования при ДКМП, определением роли в них нарушений системы гемостаза, в частности, мало изучены патологические изменения тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза. Крайне мало уделяется внимания совершенствованию медикаментозного лечения с включением в него дезагрегантов и антикоагулянтов. Не получила однозначной оценки эффективность такого лечения, не разработаны варианты оптимального сочетания препаратов. Представляется важным, что изучение гемокоагуляционного потенциала, комплексная его оценка, выявление патологически значимых нарушений и их медикаментозная коррекция смогут в известной мере способствовать улучшению прогноза заболевания. В практике здравоохранения полученные результаты могут быть использованы в лечении больных ДКМП.

Цель работы. Оценить диагностическое и прогностическое значение нарушений в системе гемостаза у больных ДКМП с различивши

стадиями хронической сердечной недостаточности, создать математическую модель функционирования системы гемостаза у больных ДКМ11 и на этой основе разработать адекватные фармакодинамические методы ее коррекции.

Задачи исследования.

¡.Изучить состояние тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза у больных ДКМП с различными стадиями хронической сердечной недостаточности.

2.Выявить наиболее информативные диагностические и прогностические показатели нарушений в системе тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза у больных ДКМП.

3.Изучить влияние на систему гемостаза больных ДКМП курсового лечения ацетилсалициловой кислотой, дипиридамолом, гепарином и их сочетанием.

4.Изучить эффективность дифференцированного медикаментозного лечения больных ДКМП методом системного многофакгорного анализа.

Научная новизна работы. В результате проведенного исследования в работе представлено состояние системы гемостаза, проведена комплексная оценка выявленных нарушений у больных с малоизученным заболеванием ДКМП. Впервые применен метод системного многофакторного анализа для оценки состояния гемостаза у больных ДКМП с различными стадиями хронической сердечной недостаточности. Па основе полученных данных впервые определены наиболее информативные диагностические и прогностические показатели нарушений тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза у больных ДКМП. Впервые проведена оценка влияния курсового лечения сочетания препаратов ацетилсалициловой кислоты, дипиридамола и гепарина на патологически значимые изменения системы гемостаза. Впервые применен метод системного многофакторного анализа для сравнительной характеристики предложенных методов фармакодинамической коррекции предгромботического состояния у больных ДКМП.

Практическая значимость работы. Разработана методика обследования больных ДКМП с целью выявления предтромботического состояния, включающая наиболее информативные и доступные критерии диагностики нарушений в системе гемостаза. Полученные результаты могут быть использованы для дальнейшего совершенствования лекарственной профилактики тромбоэмболических осложнений. Предложенные в работе методы медикаментозной коррекции нарушений гемокоагуляционного потенциала позволяют выбрать наиболее простые и надежные средства антиагрегантной и антикоагулянтной терапии. Это способствует сокращению сроков лечения больных ДКМП в стационаре и более оптимальному использованию лекарственных препаратов. Полученные сведения могут быть применены в практической работе врачами общей практики /семейными/, терапевтами и кардиологами в лечении больных ДКМП.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в клинике факультетской терапии Самарского государственного университета, которая является Областным центром по диагностике и лечению кардиомиопатий и Самарском областном кардиологическом диспансере.

Основные выводы диссертации о состоянии гемостаза у больных ДКМП и возможностях медикаметозной коррекции выявленных нарушений используются в преподавании внутренних болезней студентам IV, VI курсов.

По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ .

Апробация работ». Основные результаты и выводы исследования доложены и обсуждены на XXIII итоговой научной конференции профессорско-преподавательского состава Военно-медицинского факультета при Куйбышевском медицинском институте им.Д.И.Ульянова /Куйбышев, 1990/, на XXV итоговой научной конференции профессорско-преподавательского состава Военно-медицинского факультета при Самарском медицинском институте им.Д.И.Ульянова /Самара, 1992/, на научно-практической конференции "Самарскому Государственному институту-университету 75" /Самара, 1994/, заседании областного научного общества терапевтов/Самара, 1996/.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего труды 158 отечественных и 116 зарубежных авторов.

Работа изложена на 131 страницах машинописи, текст на 105 страницах, иллюстрирована 11 рисунками, 14 таблицами.

Основные положения, выносимые на защиту.

1.Изменения системы гемостаза у больных ДКМП характеризуются развитием контрарных гипер-гипокоагуляхшонных нарушений

2.Изменения системы гемостаза больных ДКМП коррелирует со степенью тяжести хронической сердечной недостаточности.

3.Предложенные критерии диагностики предгромботического состояния могут быть использованы в практическом здравоохранении.

4.Для профилактики тромбоэмболических осложнений в лечении больных ДКМП следует использовать антикоагулянты /гепарин/ и дезагреганты /ацетилсалициловую кислоту, датирвдамол/ и их сочетания.

1. КЛИНИЧЕСКИЕ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Для решения поставленных задач обследовано 70 больных ДКМП в возрасте от 18 до 49 лет /средний возраст 41.1+0.78/, лечившихся в клинике факультетской терапии Самарского государственного университета.

Диагноз ДКМП ставился в соответствии с рекомендациями ВО*! /1985/ методом исключения на основании: 1/клинических. 2/эхокардиографических, 3/рентгенологических, 4/

электрокардиографических критериев. У 9 больных диагно: верифицирован данным аутопсии, у одной - при трансплантации сердца.

Таблица 1

Пол и возраст больных

Пол Возраст в годах Итого

0-19 20-29 30-39 40-49

мужчины 2 1 14 44 61

женщины 2 1 3 3 9

итого: 4 2 17 47 70

Данные о возрастном и половом составе представлены в табл. 1. Среди обследованных больных преобладали мужчины /61 человек/. Заболевание проявлялось синдромами хронической сердечной недостаточности разной степени тяжести. Одышка имелась у 58 больных, периферические отеки у 33 больных, гепатомегалия у 40 больных. Несколько реже отмечались жалобы на учащенное сердцебиение, перебои в работе сердца /28 больных/ и на неинтенсивные непродолжительные боли в области сердца типа кардиалгии /25 больных/. В большинстве случаев заболевание начиналось без видимой причины, постепенно /32 больных/, реже относительно внезапно /17 больных/. Давность заболевания в среднем составляла 3,25+0,25 года. Ретроспективный анализ показал, что у 14 больных заболевание носило быстропрогрессирующий характер. У всех больных отмечалась кардиомегалия /кардиоторакальный индекс более 0,55/. В соответствии с классификацией Н.Д.Стражеско и В.Х.Василенко /1935/ в зависимости от стадии хронической сердечной недостаточности больные с I и Н-а стадиями анализировались в I группе, больные с П-б и III стадиями во II группе наблюдения.

При поступлении в клинику всем больным проводилось всесторон: клиническое, инструментальное, лабораторное и гемостазиологичес: исследование. Клиническое исследование включало пальпаи прекардиальных пульсаций, оценку параметров левого и правого желудоч: по методу Г.П.Кузнецова /1977/. Инструментальные исследования заключал в регистрации электрокардиограммы в 12 стандартных отведениях общепринятой методике, проведении рентгенографии органов грудной поло с расчетом кардиоторакального индекса и эхокардиографии, выполненной аппарате 51ПМА1)7и-500 в М, В, Д режимах. Гемостазиологичес: исследование включало определение показателей тромбоцитарного плазменного звеньев гемостаза до лечения и после антиагрегантной антикоагулянтной терапии.

Исследование тромбоцитарного гемостаза включало следующие методы

1. Подсчет количества тромбоцитов в камере Горяева;

2. Агрегация тромбоцитов, индуцированная малой дозой АДФ по мет О.У.К. Вот /1961/. Метод основан на измерении оптичес] плотности богатой тромбоцитами плазмы до и после введения в агрешрующих агентов. Исследование проводились на ФЭК-56. качестве индуктора использовали АДФ /фирмы "ЯеапаГ/ концентрации 5 М • 10"7. Регистрировались и рассчитывал следующие показатели:

а/ начало агрегации в секундах;

б/ время максимальной агрегации в секундах;

в/ интенсивность агрегации на 10 минуте с момента начала агрегат: %;

г/ интенсивность максимальной агрегации в %.

3. Реакция освобождения тромбоцитарных факторов свертывания ТФ-ТФ-4 по Е.К.Промахиной , В.М.Юрлову в % /1983/.

Рассчитывался индекс освобождения по формуле:

исходное время время свертывания плазмы

ИО= свертывания плазмы - после агрегации_ *Ю0

исходное время свертывания а/ определение времени потребления протромбина до и после агрегации, позволяло судить о освобождении тромбопластинового фактора тромбоцитов ТФ-3;

б/ определение протромбинового времени гепаринизированной плазмы до и после агрегации позволяло судить о освобождении антигепаринового фактора ТФ-4.

4. Агрегация с ристомицином: принцип - микрометод А-С-Шитиковой /1968/.

5. Агрегация с универсальным индуктором агрегации /УИА/ по Л.З.Баркагану, В.Ф.Архипову, В.М.Кучерскому /1988/

6. Определение ретрактильной функции тромбоцитов /Балуда В.П., Маляровский В.Н., Ойвин И.А., 1962/ проводилось с регистрацией времени начала ретракции в минутах, окончания ретракции в минутах, расчетом индекса ретракции через 3 часа в %.

Для оценки плазменного звена гемостаза пользовались следующими методами:

1. Время свертывания крови по Ли-Уайту /Lee R.J., White R.D., 1913/

2. Каолиновое время рекалышфикации по Н.Bergerhof, L.Roka /1954/ в модификации J.Caen с соавт. /1968/.

3. Активированное парциальное тромбопластиновое время /АПТВ/. Принцип метода J.Caen с соавт. /1968/.

4. Тромбопластиновая активность плазмы по времени потребления протромбина по Н.А.Мессиновой, Е.В.Карасевой.

5. Активность факторов протромбинового комплекса по A.J.Qwick /1935/ в модификации В.Н.Туголукова /1974/.

6. Тромбиновое время по Э.Сирмаи /1957/.

7. Определение антигепариновой активности по Э.Сирмаи.

8. Определение гепарин-кофакторной активности антитромбина III по R.L.Bick с соавт.

9. ХПа-калликреинзависимый фибринолиз по Г.Ф.Еремину, А.Г.Архипову /1982/.

10. Фибрин-мономерные комплексы /продукты паракоагуляции/ определялись этаноловым тестом по H.C.Gogal с соавт. /1971/ в модификации В.Г.Лычева /1975/ и ß-нафтоловым тестом по H.Commine A.Lyons /1948/, В.П.Балуда и др. /1967/.

11. Определение содержания растворимых фибрин-мономерных комплексов орто-фенантролиновым тестом и по тесту склеивания стафилококков.

12. Содержание фибриногена определялось по методу Р.А.Рутберг.

В работе использовались наборы для лабораторной диагностики нарушений системы гемостаза производства МНПЦ "Технология", г.Барнаул и КНПО "Диашостикум", гЛьвов.

18 больным было проведено лечение ацетилсалициловой кислотой (0,250/сутки), 12 больным ацетилсалициловой кислотой (0,250/сутки) и дипиридамолом (0,100/сутки), 8 больным ацетилсалициловой кислотой (0,250/сутки) и гепарином (10000 ЕД/сутки). После курсового лечения проводилось гемостазиологическое исследование. Выбор данных препаратов обусловлен широким использованием их в лечении больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, а также доступностью и относительной простотой применения.

Статистическая обработка результатов измерений включала вычисление средних арифметических значений, среднего квадратичного отклонение среднего арифметического значения. Сопоставление экспериментальных данных различных групп обследуемых между собой и с контрольной группой проводилось с использованием критерия Стьюдента при постоянном заданном уровне значимости (р=0,95). Для объективной оценки состояния гемостаза у больных ДКМП и контроля эффективности лечения был применен метод системного многофакторного анализа /Углов Б.А., Углова М.М., 1986/. По программам, составленным Б.А.Угловым обработан цифровой материал на ЭВМ IBM-286. В результате была построена математическая модель, отражающая состояние гемостаза у больных ДКМП до лечения и после лечения.

в

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Полученные результаты позволяют обсуждать патогенетическое значение нарушений гемокоагуляционого потенциала у больных ДКМП. Изучение системы гемостаза выявило, что у больных ДКМП одним из патогенетических механизмов тромбоэмболий является дисфункция тромбоцитов. При исследовании агрегации тромбоцитов, индуцированной малой дозой АДФ, обнаружено повышение их функциональной активности. Это проявляется уменьшением времени агрегации, снижением ее интенсивности, увеличением освобождения антигепаринового фактора ТФ-4, снижением "доступности" тромбопластииового фактора ТФ-3 /табл. 2/. Ускорение времени начала и максимальной агрегации у большинства больных ДКМП указывает на усиление гемостатической функции тромбоцитов.

Вместе с тем, определяемое снижение максимальной интенсивности агрегации характеризует противоположную тенденцию - снижение агрегационной способности тромбоцитов. Однако, имеющееся противоречие, вероятно, обусловлено сепарацией тромбоцитов, участвующих в агрегации на "пул активных", которые фиксируются в тромбах и "пул функционально менее полноценных", остающихся в плазме /Баркаган З.С., 1988, Лычев В.Г., 1993/. С учетом такой сепарации интенсивность агрегации оставшихся в жидкой части крови тромбоцитов может быть сниженной. Поэтому, наиболее важное значение для характеристики агрегационной функции тромбоцитов приобретает освобождение пластиночных факторов, в частности ТФ-4, своеобразного "свидетеля" усиленной активации сосудисто-тромбоцитарного гемостаза /Люсов В.А., 1984, Bick R.L., 1984/.

Увеличение освобождения ТФ-4 характеризует усиление способности тромбоцитов к агрегации и свидетельствует о повышении тромбогенного потенциала крови, поскольку роль ТФ-4 заключается в связывании с гепаринсульфатом, являющимся активатором антитромбина III. Динамические функции тромбоцитов с одной стороны характеризуются повышением освобождения ТФ-4, с другой -снижением "доступности" ТФ-3, источником которого яшыется тромбоцитарная мембрана, и который выступает в качестве катализатора многозвеньевого каскада свертывания крови /Мазуров A.B., Васильев С.А. 1994/.

Таблица 2

Изменение показателей тромбоцитарного звена гемостаза у больных ДКМП._

№ Показатели Здоровые п=30 Группы больных

п 1гр. п II гр.

1. Количество тромбоцитов х 10у/л 238,0 ± 10,7 23 234,0 ±13,5 33 213,62 ± 10,62

2 Агрегация тромбоцитов

а) начало агрегации, с 22,5 ± 1,7 24 17,8* ±0,93 33 20,57 ± 0,86

б) время максимальной агрегации, с 1024,0 ±123,5 26 525,0* ±14,88 30 516,17* ± 12,27

в) максимальная интенсивность агрегации, % 58,0 ±2,9 18 48,45* ±2,44 18 28,8* ±2,51

г) интенсивность агрегации на 10 мин., % 56,2 ±3,8 15 40,68* ± 2,74 16 27,9* ±2,53

3 Реакция освобождения: ТФ - 3, % 27,0 ±3,2 21 19,53* ±0,92 28 18,17* ±0,7

ТФ - 4, % 17,1 ±1,2 21 20,27* ±0,86 29 20,64* ± 0,59

4. Агрегация с УИА, с 17,18 + 0,53 14 18,25 ±1,09 16 19,34 ±1,27

5 Ристомицин - агрегация, с 12,57 ±0,49 23 12,43 ±0,5 23 14,57 ±0,75

Примечание * - обозначено статистически значимое различие по сравнению с показателями у здоровых

Изменение динамических функций тромбоцитов проявляется и в нарушении ретракции кровяного сгустка, индекс которой у больных уменьшился (табл. 3), что говорит о формировании гемостатически неполноценного сгустка. Это, вероятно, является защитной приспособительной реакцией на гиперкоагуляционные сдвига в отдельных компонентах гемостаза.

Таблица 3

Изменение показателей ретракции кровяного сгустка

Показатели Здоровые I группа II группа

п=30 п=20 п=20

1.Начало ретракции, мин 2. Полное отделение сгустка, мин 3.Индекс ретракции, % 19,3 ± 1,2 75,5 ±4,1 50,0 ± 1,2 23,3* ± 1,6 63,64-+ 4,25 39,4* ± 1,3 25,1* ± 1,85 74,24 ± 3,9 35,23* ± 1,38

Примечание: * - обозначено статистически значимое различие по

сравнению с показателями у здоровых

Таким образом, у больных ДКМП имеет место повышение функциональной способности тромбоцитов при общем их количестве близком к норме.

Взаимоотношение показателей гемостаза и сердечной недостаточности является существенным звеном в патогенезе тромбоэмболических осложнений. Не подвергая сомнению существующее мнение о более высоком риске тромбоэмболий при ДКМП по сравнению с другими болезнями сердечно-сосудистой системы, имеющем место даже при невыраженных изменениях гемодинамики, очевидно, что при хронической сердечной недостаточности изменяются условия протекания крови по сосудам, которые способствуют агрегации тромбоцитов, идут реакции освобождения из гранул физиологически активных веществ, в частности, серотонина, адреналина, простагландинов, способствующих еще более сильной агрегации. Кроме того, процесс внутрисосудистой агрегации может бьггь обуслоатен падением пропульсивной способности сердца.

Были проанализированы показатели тромбоцитарного звена гемостаза у больных ДКМГ1 в зависимости от стадии хронической сердечной недостаточности. Выявленные различия в количественном отношении были статистически значимыми только по показателям максимальной интенсивности и интенсивности агрегации на 10 мин: у больных ДКМП с I и П-а стадиями хронической сер дечной недостаточности они составили 48,45±2,44 и 40,68±2,74 соответственно, а у больных с II-6 и III стадиями 28,8±2,51 и 27,9+2,53 соответственно. Такая динамика показателя интенсивности агрегации характеризует более глубокую дисфункцию тромбоцитов. Различия во времени начала афегации тромбоцитов имеющий разнонаправленный характер в сторону ускорения у одних (15,7±0,55) и замедления у другах больных ДКМП (29,7±1,62) с выраженными симптомами сердечной недостаточности, могут служить подтверждением высказанного предположения. Качественный дефект, возможно, обусловлен действием на процесс агрегации продуктов "паракоагуляции", которые тормозят эту функцию кровяных пластинок /Лычев В.Г., 1993/. Они обнаружены у большинства больных ДКМП ß-нафтоловым, этаноловым, ортофенантролиновым тестами.

С целью обобщения состояния тромбоцитарного звена гемостаза в динамике в зависимости от стадии хронической сердечной недостаточности по сравнению с данными здоровых лиц был применен метод системного многофакторного анализа.

В группе больных ДКМП, у которых имеются умеренная одышка и сердцебиение при физической нагрузке, влажные хрипы в легких, умеренное снижение фракции выброса, интегральный показатель, характеризующий систему тромбоцитов Хы = - 0,0280 условных единиц, тогда как у больных с выраженной одышкой, сердцебиением при физической нагрузке и в покое, увеличением печени, отеками, более значительном снижением фракции выброса Хы = - 0,1182.

Таким образом, у больных ДКМП выявлены значительные изменения тромбоцитарного звена гемостаза, а прогрессирование сердечной недостаточности у них создает дополнительные условия для его активации

При анализе показателей общих коагуляционных тестов /табл.4/ установлено, что в группе больных с I и Н-а стадиями хронической сердечной недостаточности время свертывания крови было укорочено на 1,03 мин, каолиновое время рекальцификации - на 7,73 с, активированное парциальное тромбопластиновое время - на 2,51 с, время потребления протромбина - на 12,97 с. Активность факторов протромбинового комплекса оказалась сниженной на 6,55%. Тромбиновое время и антигепариновая активность, содержание фибриногена не отличались от показателей здоровых людей. Вместе с тем, анализ индивидуальных значений показал, что у 7 больных время антигепариновой активности укорочено на 8,34 с, у 6 - удлинено на 6 с, у остальных соответствовало показателям контрольной группы. Состояние антикоагулянтного звена характеризовалось снижением активности антитромбина III (АТШ) на 10,7%. Пробы на наличие продуктов "паракоагуляции" были положительными у 32 больных. Содержание растворимых фибрин-мономерных (РФМК) комплексов было увеличено на 3,25г/л • 10"2. Время ХНа-калликреинзависимого фибринолиза укорочено у 9 больных на 2,9 мин при отсутствии изменения этого показателя в целом по группе.

Таким образом, в плазменном звене гемостаза больных ДКМП наблюдались гиперкоагуляционные сдвиги, которые проявлялись укорочением времени свертывания крови, каолинового времени рекальцификации, активированного парциального

тромбопластинового времени (АПТВ), снижением активности антитромбина III, появлением растворимых фибрин-мономерных комплексов, продуктов деградации фибриногена/фибрина.

Вместе с тем, у этих больных имелись признаки гипокоагуляции: снижение тромбопластиновой активности по времени потребления протромбина, снижение активности факторов протромбинового комплекса, у 6 больных снижение антигепариновой активности (51,0±0,82), у 9 больных имелись признаки повышения активности фибринолиза (8,3±0,37).

Следовательно, у больных ДКМП с I и П-а стадиями хронической сердечной недостаточности активируется свертывающая система, но вместе с тем происходит вторичная или одновременная активация фибринолитической системы, которая носит защитный

Таблица 4

Изменение коагуляционной и фибринолитической активности плазмы больных дилатационной _кардиомиопатией. ___1_

№ Показатели Здоровые п=30 п 1гр. п II гр.

1. Время свертывания крови, мин 7,1 ±0,15 24 6,07*+ 0,33 30 7,28 ±0,47

2. Каолиновое время рекальцификации, с 61,3 ±2,3 30 53,57* ± 1,25 40 56,9 + 1,23

3. Активированное парциальное

тромбопластиновое время, с 40,56 ± 0,66 20 38,05* ±0,96 30 36,02*± 1,02

4. Потребление протромбина, с 55,5 + 1,6 26 42,53* ±1,34 30 41,7* ± 1.12

5. Протромбиновый индекс, % 100,0 + 1,2 30 93,45*+ 1,07 40 87,85*+ 1,74

6. Тромбиновое время, с 32,7 ± 2,3 30 30,15 ±0,7 40 29,14 + 0,37

7. Лнтигепариновая активность, с 45,0 ± 2,6 30 45,23 ± 0,94 31 44,45 ±0,91

8. Антитромбин 111,% 92,2 ±1,41 30 81,5* ± 1,64 40 84,15*+ 1,65

9. Фибринолиз, мин 11,2+1,14 18 13,0 ± 1,31 26 14,88* ±0,99

10. [^-нафтоловый тест отр. 30 80% "+" 40 70% "++"

11. Эта половый тест отр. 30 15% "+" 40 20% "+"

12. РФМК, г/л* 10"2 4,58 ±0,82 18 8,1* ±0,6 20 10,8* ±0,7

13. Фибриноген, г/л 4,0 ±0,1 24 3,65 + 0,29 36 3,16 + 0,22

Примечание: * - обозначено статистически значимое различие по сравнению с показателями у здоровых

характер и направлена на предупреждение тромбоза.

Показатели времени свертывания крови и каолиновое время рекальцификации у больных ДКМГ1 с II-6 и III стадиями хронической сердечной недостаточности не отличались от показателей здоровых людей, но индивидуальные значения имели разнонапрааченный характер. Так, время свертывания крови было увеличено у 10 больных (9,93±0,68), у

14 укорочено (4,3±0,39) и только у 6 больных было в норме (7,2±0,06). Каолиновое время рекальцификации было нормальным также только у 7 больных (61,8±0,64), тогда как у 14 больных время рекальцификации было увеличено (76,3±2,56), у 19 укорочено (4б,7±1,99). На 4,54 с замедлено активированное парциальное тромбопластиновое время. Время потребления протромбина в целом по группе укорочено у больных на 13,8 с. Активность факторов протромбинового комплекса снижена на 12,15%. Отмечалась тенденция к снижению тромбинового времени. Аптигепариновая активность в целом не отличалась от нормальных показателей, но внутри группы у 8 больных время антигепариновой активности увеличено (51,0+0,65), у 8 - укорочено (38,5±1,54), в норме у

15 больных (45,25±0,5). У больных с выраженными признаками сердечной недостаточности отмечалось снижение активности антитромбина III на 8,05%. Фибринолитическая система характеризовалась удлинением времени ХПа-калликреинзависимого фибринолиза на 3,68 мин. У 28 больных имелся положительный ß-нафтоловый тест, у 8-этаноловый тест, в 2,23 раза увеличено содержание растворимых фибрин-мономерных комплексов.

Таким образом, в плазменном звене гемостаза больных ДКМГ1 с II-б и III стадиями хронической сердечной недостаточности, имелись существенные изменения, носившие разнонапраатенный характер, отражающие у одних больных гиперкоагуляцию, у других шпокоагуляцию. Отмеченное угнетение фибринолитической активности у больных данной группы может свидетельствовать об истощении защитно-приспособительных механизмов, направленных на поддержание гемокоагуляционного равновесия.

При сравнении показателей коагуляционной и фибринолитической системы крови у больных ДКМП с различными стадиями хронической сердечной недостаточности обнаружено, что существенные различия в величинах показателей наблюдались по времени свертывания, активности

протромбшювого комплекса, содержания растворимых фибрин-мономерных комплексов и других продуктов "наракоагуляции". Остальные показатели не имели значимых отличий между собой. Однако, время свертывания крови. у больных I группы было ускоренным, что свидетельствует о гиперкоагуляции, а во II группе в целом не отличалось от показателей здоровых людей, но у части больных имелась гиперкоагуляция, у другой - гипокоагуляция. Индивидуальные значения коалинового времени рекальцификации в I группе также были однонаправленными, а во II группе разнонаправленными: у 14 больных характеризовались гипокоагуляцией, у 19 больных - гиперкоагуляцией. Активированное парциальное тромбопластиновое время снижено в обеих группах по сравнению с контрольной. Потребление протромбина в обеих группах снижено без существенных различий между собой. Активность протромбшювого комплекса была снижена во II группе по сравнению с I группой на 5,6%. Индивидуальные значения антигепариновой активности плазмы больных I и II группы не отличались между собой, но во II группе значения имели выраженный разнонаправленный характер. Антикоагулянтная система в обеих группах характеризовалась .унижением ан- титромбина III у всех больных. Сравнение показателей ХПа-калликреинзави- симого фибринолиза показало, что в I группе в целом фибринолиз не отличается от здоровых, хотя у части больных фибринолиз был ускорен, а во II группе активность фибринолитической системы снижена. Вместе с тем, в обеих группах увеличено содержание растворимых фибрин-мономерных комплексов, причем более значительно во II группе: на 2,7 г/л • 10"2 по сравнению с больными I группы, р-нафтоловый тест показал, что в I группе у 80% больных имеются продукты "паракоагуляции", но качественная реакция ограничивалась "+", а во II группе у 70%, но реакция характеризовалась "++".

Анализируя систему коагуляции и фибринолиза у больных ДКМП с различной степенью степенью выраженности симптомов хронической сердечной недостаточности, можно сделать вывод о том, что у больных с I и П-а стадиями сердечной недостаточности имелись признаки гиперкоагуляции по показателям тромбопластиновой, антигепариновой, фибриногеноподобной активности плазмы,

антитромбина III; гипокоагуляшш по показателю протромбиновой активности. В целом общие коагуляционные тесты характеризовали состояние гиперкоагуляции.

У больных ДКМП с II-6 и III стадиями хронической сердечной недоста-точности отмечалась большая мозаичность показателей гемостаза. Среди них более выраженные признаю! гиперкоагуляции наблюдались по показателям тромбопластиновой, антигепариновой и фибриногеноподобной активности. У других больных II группы по показателям тромбопластиновой, протромбиновой и антигепариновой активности обнаружены признаки шпокоагуляции.

Выявленные изменения плазменного звена гемостаза отражают готовность к тромбозу. У больных ДКМП в реализации тромбоэмболического синдрома важную роль играет гиперкоагуляция крови за счет снижения ее антикоагулянтной активности и депрессия фибринолиза. Снижение активности антитромбщга III является важным фактором гиперкоагуляции и прогностическим показателем тромбообразования.

Однако, имеющаяся наряду с гиперкоагуляцией у части больных ДКМП по некоторым показателям гипокоагуляция в системе плазменного звена гемостаза отражает готовность к кровоточивости. Вероятно, эти изменения могут быть обусловлены приспособительной реакцией гемостаза в ответ на гиперкоагуляционные изменения в других его компонентах.

Особенностью системы гемостаза при ДКМП является длительная фаза гипергоагуляции с активацией как тромбоцитарного, так и плазменного звена гемостаза, а также компенсированная коагулопатия и тромбоцитопатия потребления. Это приводит к известному напряжению гемокоагуляционого потенциала и риску тромбоэмболии. Реализация к готовности к тромбоэмболическим осложнениям зависит от нарушения равновесия между прокоагуляптными и антикоагулянтными звеньями гемостаза у больных ДКМП.

С позиции концепции О.К.Гаврилова /1985/ о биологических закономерностях системы регуляции агрегатного состояния крови, тромбоз рассматривается как результат рассогласования ее основных звеньев. В результате система в целом перестает обеспечивать адекватность гемокоагуляционого потенциала запросам и условиям, складывающимся в ходе развития натофизиолошческих реакций,

Ig

характеризующих определеную болезнь. С этой точки зрения обнаруженные сдвига в плазменном, тромбоцитарном и фибринолитическим звене гемостаза является отражением частного случая клинической патологии, которой и является ДКМП.

Методом системного многофакторного анализа были вычислен интегральные показатели, отражающие количественные величины состоят плазменного звена гемостаза у больных ДКМП. Наибольшее отклонение им< интегральный показатель, характеризующий систему свертывания крови больных с выраженными проявлениями сердечной недостаточности Хы= 0,1155, у больных с менее выраженными проявлениями Хы= - 0,0859. Анал] вариационных рядов изученных показателей системы коагуляции фибринолиза, позволил установить, что наибольшие коэффициенты влияш на систему плазменного звена гемостаза имели протромбиновый комплек антитромбин III, АПТВ, потребление протромбина, коалиновое вреи рекальцификации, что полностью соответствует количественным показателя Следовательно, наибольшие коэффициенты влияния на систему плазменно звена гемостаза имели показатели, отражающие нарушен] тромбопластиновой, протромбиновой и антикоагулянтной активности плазм: Интегральный показатель демонстрирует отрицательную динамику состоян] плазменного звена гемостаза у больных ДКМП по мере прогрессироваш хронической сердечной недостаточности и возрастание риска развития у ш тромбоэмболических осложнений.

Перечень причин, запускающих механизм тромбообразования, велик. С включает и такие факторы, как нарушение кровотока вследствие снижен] сердечного выброса, артериальной вазоконстрикции, дилатации капилляров венул, попадание в кровь АДФ, адреналина, комплекса антиген-антите: /И.Н.Бокарев, 1991/. Именно этим фактором отводится в настоящее врег важная роль в патогенезе многих симптомов ДКМП.

Изучение гемостаза у больных ДКМП позволило выявить потенциальну способность крови к тромбообразованию. В свою очередь внутрисосудисп свертывание крови занимает важное место в общепатологичесю закономерностях процессов повреждения, является неспсцифичсскз компонентом патогенеза, оказывая влияние на течение болезни и исход /Ж. Фермилен, М. Ферстрате, 1984, H.G.Lasch, 1983/.

Методом системного многофакторного анализа были определены коэффициенты влияния отдельных показателей на систему в целом, что позволяет предусмотреть вероятность их нарушения и проводить своевременную коррекцию. Так, в системе тромбоцитов уже на ранних стадиях развития заболевания определялись высокие коэффициенты влияния на функциональное состояние тромбоцитов показателей освобождения антигепаринового фактора ТФ-4, интенсивности агрегации, агрегации с ристомицином. Это требует соответствующей коррекции у больных ДКМП с начальными проявлениями хроническое сердечной недостаточности. В качестве средств медикаментозной коррекции могут быть эффективны препараты, снижающие уровень ТФ-4, интенсивность агрегации и влияющие на адгезию тромбоцитов.

На функциональное состояние системы гемокоагуляции высокие коэффициенты влияния имели показатели протромбинового комплекса, потребления протромбина, АПТВ, характеризующие нарушение протромбиназной активности плазмы, в формировании которой участвуют ХПа, Х1а, VIII, Ха и др. факторы. Причем, более высокие коэффициенты влияния эти показатели имели в группе больных с менеевыраженными признаками хронической сердечной недостаточности. Это позволяет считать цесесообразным назначение больным ДКМП антикоа-гулянтов для профилактики тромбоэмболий, в частности гепарина., действие которого на Ха фактор требует малых доз.

В связи с полученными результатами о патологически значимыхизменениях в тромбоцитарном и плазменном звене гемостаза больным ДКМП проведена антиагрегантная и антикоагулянтная терапия.

С учетом показателей коагулограммы 18 больным была назначена ацетилсалициловая кислота в дозе 0,250/сутки в течение 7 дней на фоне традиционной терапии сердечными гликозидами и периферическими вазодилататорами. Результатом влияния ацетилсалициловой кислоты на фукционалыюе состояние тромбоцитов явилось снижение максимальной интенсивности агрегации на 12,09% и интенсивности агрегации на 10 мин на 5,64%, уменьшение освобождения антигепаринового фактора ТФ-4 на 2,19%. Со стороны плазменного звена гемостаза значимое изменение имел протромбиновый комплекс /уровень его снизился на 11,2%/.

Назначение 12 больным ацетилсалициловой кислоты 0,250/сутки и дипиридамола ОДОО/сутки привело к снижению максимальной интенсивности агрегации на 14,12% и интенсивности агрегации на 10 мин на 7,38%, антигепариновый фактор ТФ-4 имел тенденцию к снижению. Со стороны плазменного звена гемостаза отмечалось укорочение времени рекальцификации на 4,9 сек, тенденция к уменьшению содержания РФМК

8 больным было проведено лечение гепарином по 5000 ЕД 2 раза под кожу живота и ацетилсалициловой кислотой 0,250 в сутки в течение 7 дней. После лечения отмечалось уменьшение максимальной интенсивности агрегации на 16,95%, агрегации на 10 мин на 10,58% и освобождение ТФ-4 на 2,97%. Плазхменное звено гемостаза характеризовалось увеличением каолинового времени рекальцификации на 7,93 сек, активированного парциального тромбопластинового времени на 8,39 и времени свертывания крови на 1,81 мин. Фибринолитичиская система имела признаки уменьшения активности. Снизилось содержание растворимых фибрин-мономерных комплексов на 2,42 г/л • 10"2: |3-нафтоловый и этаноловый тесты выявили уменьшение содержания продуктов "паракоагуляции".

Таким образом, лечение антиагрегантами /ацетилсалициловой кислотой и дипиридамолом / способствовало снижению гиперкоагуляционных сдвигов в системе гемостаза больных ДКМП по показателю антигепариновой активности тромбоцитов, лечение ацетилсалициловой кислотой и гепарином по тестам общей свертывающей, тромбопластиновой, фибриногеноподобной активности плазмы, активности фибринолиза и антигепариновой активности тромбоцитов.

Оценка эффективности лечения с помощью метода системного многофакторного анализа показала, что лучший интегральный показатель системы гемостаза был после лечения ацетилсалициловой кислотой 0,250/сутки и дипиридамолом ОДОО/сутки (Хы = - 0.0952) и после лечения ацетилсалициловой кислотой 0,250/сутки и гепарином 10000 ЕД/сутки (Хь, = - 0.1051). Хуже был интегральный показатель системы гемостаза после лечения только ацетилсалициловой кислотой 0,250/сутки (Хы = - 0.1477). Это, вероятно, объясняется тем, что гипокоагуляционные сдвиги со стороны системы тромбоцитов нивелировались факторами гемокоагулянии, о чем свидетельствовало увеличение коэффициигга влияния на систему гемостаза в целом показателей плазменных факторов свертывания крови.

Следовательно, для коррекции патологически значимых нарушений системы гемостаза целесообразнее использовать сочетание препаратов, влияющих на отдельные ее звенья - ацетилсалициловой кислоты с дипиридамолом или ацетилсалициловой кислоты с гепарином.

Таким образом, метод математического моделирования позволил оценить систему гемостаза у больных ДКМП с различными стадиями хронической сердечной недостаточности, определить влияние отдельных компонентов на отклонение интегрального показателя от нормы, что позволяет целенаправлено воздействовать на различные звенья патологического процесса с целью компенсирования возникших отклонений в организме больного.

На основании полученных данных представляется возможным применение в комплексном лечении больных ДКМП уже на ранних стадиях развития хронической сердечной недостаточности для профилактики тромбоэмболических осложнений антиагрегантов и антикоагулянтов, что приводит к снижению функциональной активности тромбоцитов, повышению антикоагулянтной и фибринолитической активности плазмы, снижению степени выраженности предгромботического состояния

ВЫВОДЫ

1. При ДКМП наблюдаются существенные изменения системы гемостаза, связанные с повышением функциональной активности тромбоцитов, с гипер-гипокоагуляционными сдвигами со стороны общей свертывающей, тромбопластиновой, протромбиновой, антигепариновой, антикоагулянтной активности и фибринолиза.

2. По мере профессирования хронической сердечной недостаточности у больных ДКМП присходит углубление нарушений в тромбоцитарном и плазменном звеньях гемостаза.

3. Высокоинформативными диагностическими показателями нарушений в системе тромбоцитарного и плазменного звеньев у больных ДКМП являются: агрегация тромбоцитов, индуцированная малой дозой АДФ, ее интенсивность и освобождение антигепаринового фактора ТФ-4, время свертывания крови, каолиновое время рекальцификации, потребление протромбина, активированное парциальное тромбопластиновое время, антитромбин III, ХНа-калликреинзависимый фибриполиз, содержание растворимых фибрин-мономерных комплексов, продуктов деградации фибриногена/фибрина.

и

4.Отчетливая положительная динамика показателей гемостаза у больных ДКМП после лечения ацетилсалициловой кислотой в сочетании с дипиридамолом или гепарином может служить основанием для применения этих препаратов с целью профилактики тромбоэмболии.

5.Созданная на основе системного многофакторного анализа математическая модель функционирования системы гемостаза у больных ДКМП с различными стадиями хронической сердечной недостаточности позволяет прогнозировать возникновение нарушений в тромбоцитарном и плазменном звеньях гемостаза и осуществлять контроль за эффективностью проводимой терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплексном лечении больных ДКМП с повышенной тромбогенной опасностью со стороны системы гемостаза, характеризующейся увеличением освобождения антигепаринового фактора тромбоцитов ТФ-4, повышением общей свертывающей активности, снижением антикоагулянтной активности, угнетением фибринолиза, целесообразно применение ацетилсалициловой кислоты, дипиридамола, гепарина и их сочетаний.

2. При назначении и в ходе антиагрегантной и антикоагулянтной терапии необходимо исследовать агрегацию тромбоцитов, индуцированную малой дозой АДФ, освобождение ТФ-4, время свертывания крови, протромбиновый комплекс, активированное парциальное тромбопластиновое время, антитромбин III, ХПа-калликреинзависимый фибринолиз, содержание растворимых фибрин-мономерных комплексов, продуктов деградации фибриногена/фибрина.

3. Метод системного многофакторного анализа целесообразно использовать в клинической практике для характеристики изменений гемостаза у больных ДКМП и контроля за эффективностью проводимой терапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

¡.Опасность тромбоэмболических осложнений у больных кардиомиопатией //Тез. докл. XXIII итоговой научной конференции профессорско-преподавательского состава Военно-медицинского факультета при Куйбышевском медицинском институте им.Д.И.Ульянова.-Куйбышев, 1990. - С. 121-122 /соавт. Н.А.Кириченко, Е.К.Промахина/.

2.Некоторые показатели гемостаза у больных дилатационной кардиомиопатией //Кардиомиопатии: Сб. научных трудов. - Самара: СМИ, 1991. - С. 46-52 /соавт.Н.А.Кириченко, Е.К.Промахина, Л.С.Маматова/.

3.Изменение гемостаза у больных дилатационной кардиомиопатией //Тез. докл. XXV итоговой научной конференции профессорско-преподавательского состава Военно-медицинского факультета при Самарском медицинском институте им. Д.И.Ульянова. - Самара, 1992. - С. 202-203 /соавт. Н.А.Кириченко/.

4. Итоги изучения кардиомиопатий /Дез. докл. научно-практической конференции "Самарскому государственному институту-университету-75". - Самара, 1994. - С. 89-90 /соавт. Г.П.Кузнецов, Т.К.Погодина, А.В.Николаева/.

5.Изменение некоторых показателей гемокоагуляции у больных дилатационной кардиомиопатией //Актуальные вопросы теории и практики медицины. - Ульяновск, 1995. - С.339-340.

6.Системный многофакторный анализ в изучении гемостаза у больных дилатационной кардиомиопатией //Тез. докл. научно-практической конференции, посвященной 20-летию Областного кардиологического диспансера. - Самара, 1996. - С. 99