Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клинико-функциональные показатели и уровень цитокинов при различных фенотипах тяжелой бронхиальной астмы

На правах рукописи

ИЩЕНКО Ольга Петровна

КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ И УРОВЕНЬ ЦИТОКИНОВ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ФЕНОТИПАХ ТЯЖЕЛОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

14.01.04 — внутренние болезни 14.01.25 — пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 4 ОКТ 2013

Красноярск 2013

005535421

Работа выполнена на кафедре внутренних болезней № 2 с курсом ПО ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук, доцент ДЕМКО Ирина Владимировна

кандидат медицинских наук СОБКО Елена Альбертовна

Официальные оппоненты:

Смирнова Светлана Витальевна, доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «НИИ медицинских проблем Севера» СО РАМН, заместитель директора по научной работе

Черкашина Ирина Ивановна, доктор медицинских наук, доцент, ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России, кафедра внутренних болезней № 1, доцент кафедры

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, г.Екатеринбург

Защита диссертации состоится 15 ноября 2013 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.037.01 на базе ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России по адресу: 660022, Россия, Красноярский край, г. Красноярск, улица Партизана Железняка, дом 1.

С диссертацией можно ознакомиться в научной медицинской библиотеке ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России.

Автореферат разослан « » октября 2013 года

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.037.01 доктор медицинских наук, доцент

Штарик Светлана Юрьевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы

Бронхиальная астма (БА) является глобальной проблемой здравоохранения, что связано с устойчивой тенденцией к росту заболеваемости и социальными потерями при данной патологии (А.Г. Чучалин, 2009;0,С. Козлова, A.B. Жестков, В.В. Кулагина с соавт., 2011).Особое беспокойство вызывают больные с тяжелыми формами этой болезни. Независимо от степени тяжести, в основе всех проявлений БА лежит хроническое воспаление. Целью лечения больных БА является достижение и поддержание оптимального контроля над заболеванием независимо от степени тяжести заболевания(ОША2011). Одной из основных причин увеличения количества пациентов с неконтролируемым течением БА является терапия, неадекватная тяжести и процессам воспаления (GINA2011).

БА не является гомогенным заболеванием, а скорее это комплекс различных фенотипов, требующий дифференцированного подхода к диагностике и лечению. Понятие «фенотип» включает видимые характеристики организма, являющиеся результатом взаимодействия генетической составляющей с факторами окружающей среды. С этой точки зрения, аллергическая и неаллергическая, а также стероидозависимая БА являются наиболее широко известными и обсуждаемыми фенотипами БА (S.E.Wenzel, 2008), имеющими особенности клинического течения, диагностики и терапии, обусловленные различиями в их патофизиологии и иммунологических механизмах (Е. Truyen, 2006).

Актуальной является оценка течения заболевания не только по клиническим показателям, но и по биомаркерам как неспецифического, так и специфического воспаления.

Баланс системы провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, факторов роста, регулирующих их выработку и взаимодействие, а также привлекающих к месту воспаления новые иммунокомпетентные клетки, определяет выраженность воспаления в дыхательных путях и, следовательно, тяжесть течения БА.

Анализ взаимосвязи между клинико-функциональными параметрами и степенью выраженности воспаления, определяемого по уровню цитокинов в плазме крови, приобретает большое значение для оценки противовоспалительного эффекта проводимой терапии, своевременного пересмотра объема противоастматической терапии и прогноза течения заболевания.

Цель исследования

Изучить клинико-функциональные особенности различных фенотипов тяжелой бронхиальной астмы во взаимосвязи с уровнем про- и противовоспалительных цитокинов, С-реактивного белка, нейтрофильной эластазы в периферической крови для оптимизации противоастматической терапии.

Задачи исследования

1. Изучить клинические особенности течения, причины обострения у больных с различными фенотипами тяжелой бронхиальной астмы.

2. Оценить функциональное состояние респираторной системы у больных бронхиальной астмой тяжелого течения в зависимости от фенотипа, индекса массы тела, курения, фазы заболевания.

3. Исследовать изменения продукции про- и противовоспалительных цитокинов, С-реактивного белка (СРБ), нейтрофильной эластазы в периферической крови у больных тяжелой бронхиальной астмой в зависимости от фенотипа, фазы заболевания, индекса массы тела, курения.

4. Установить характер взаимосвязей между клинико-функциональными параметрами, уровнем цитокинов у больных с различными фенотипами тяжелой бронхиальной астмы для оптимизации базисной терапии.

Новизна исследования

Впервые на основе комплексного клинико-лабораторного и инструментального исследования изучены клинические особенности течения тяжелой бронхиальной астмы в зависимости от фенотипа, ожирения, табакокурения. Установлено взаимоотагощающее влияние БА и ожирения, БА и курения на утяжеление клинических, функциональных параметров. Показано, что при тяжелой бронхиальной астме поражаются мелкие дыхательные пути.

Исследован профиль про- и противовоспалительных цитокинов, С-реактивного белка, нейтрофильной эластазы в формировании клинико-функциональных проявлений тяжелой бронхиальной астмы в зависимости от фенотипов, ожирения, курения, фазы заболевания.

Установлено, что для больных с фенотипами аллергической, неаллергической, стерои-дозависимой тяжелой бронхиальной астмой характерно развитие цитокиноопосредованного механизма воспаления, взаимосвязанного со степенью выраженности бронхиальной обструкции.

Курение и ожирение являются значимыми факторами риска, отягощающими течение БА, ассоциированы с нейтрофильным компонентом воспаления за счет увеличения уровней С-реактивного белка, нейтрофильной эластазы, ИЛ-8 и ИЛ-17, что снижает ответ на противовоспалительную терапию.

Практическая значимость

1. Обследование больных с тяжелым течением бронхиальной астмы в динамике на фоне противовоспалительной терапии должно дополняться оценкой уровня провоспалигель-ных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-4), содержания СРБ и нейтрофильной эластазы, что обеспечит персонифицированный подход к пациенту, поможет избежать ошибок, связанных с определением объема противовоспалительной терапии.

2. Обосновано включение в комплексный план обследования пациентов с бронхиальной астмой тяжелого течения бодиплетизмографии, что позволит усовершенствовать диагностику поражения мелких дыхательных путей.

3. Целесообразно включение в программу терапии бронхиальной астмы у курящих пациентов лечения табачной зависимости на госпитальном этапе.

Внедрение в практику

Метод бодиплетизмографии внедрен в практику аллергологического, пульмонологического отделений и отделения функциональной диагностики КГБУЗ «Краевая клиническая больница» г.Красноярска.

Теоретические и практические положения, изложенные в диссертации, используются в учебном процессе кафедры внутренних болезней № 2 в программах обучения студентов и курсантов ИПО ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России.

Положения, выносимые на защиту

1. Особенностью течения тяжелой бронхиальной астмы, независимо от фенотипа, является мультиморбидность сопутствующей патологии. Наиболее часто тяжелая бронхиальная астма сочетается с патологией сердечно-сосудистой системы, ожирением, что влияет на клиническое течение заболевания.

2. Для тяжелой бронхиальной астмы характерны изменения дисбаланса ТМ/ТЬ2 лимфоцитов, зависящие от фенотипа заболевания. Характерной особенностью тяжелой аллергической бронхиальной астмы является преимущественный сдвиг в сторону ТЬ-2 лимфоцитов с увеличением уровня ИЛ-4 в периферической крови. При неаллергическойи сте-роидозависимой тяжелой бронхиальной астме регистрируется изменение соотношения ИНФ-у/ИЛ-4 в сторону увеличения ИНФ-у. Увеличение уровней провоспалительных цитокинов, нейтрофильной эластазы, С-реактивного белка в периферической крови является подтверждением системного воспаления при тяжелой бронхиальной астме, взаимосвязанного с бронхиальной обструкцией и гипоксемией.

3. При сочетании БА тяжелого течения с ожирением в период обострения регистрируются изменения в системе цитокинов в виде увеличения провоспалительных цитокинов ФНО-а, ИЛ-6, ИНФ-у, а также ИЛ-17, что тесно связано с повышением обшей емкости легких(ОЕЛ) и изменением ее структуры.

Личный вклад автора в исследование

Диссертация является самостоятельным трудом, выполненным на кафедрах внутренних болезней № 2 с курсом ПО ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения РФ по основному плану НИР, номер государственной регистрации — 01200907000.

Автор лично принимал участие во всех этапах выполнения работы: в сборе информации, во внесении в электронную базу данных, в выделении плазмы из цельной крови. При непосредственном участии автора проводилось анкетирование пациентов с целью оценки контроля астмы по критериям опросника ACT™. Автор провел статистическую обработку и анализ полученного материала, поиск и критический анализ литературы по теме диссертации, им осуществлено написание публикаций, заявки на патент и диссертации.

Апробация результатов работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции Красноярской краевой клинической больницы, г. Красноярск, 2009, 2010 гг.; конференции «Восстановительная медицина в пульмонологии», г. Красноярск, 2010 г.; конференции «Актуальные вопросы функциональной диагностики», г. Железногорск, 2011 г.; конференции «Актуальные вопросы коморбидной патологии в пульмонологии», посвященной 60-летию КБ № 51 г. Железногорска ФМБА России, г. Железногорск, 2011 г.; на European Respiratory Society Annual Congress, Amsterdam, 2011 r.;XXIII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания, г. Казань, 2013 г.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 27 печатных работ, в том числе 7 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ, получен 1 патент.

Объем и структура диссертации

Материал диссертации изложен на 203 страницах машинописного текста, иллюстрирован 44 рисунками, 44 таблицами, 1 приложением. Работа состоит из введения, глав: обзор литературы; материалы и методы; клиническая характеристика больных бронхиальной астмой тяжелого течения; исследование функции внешнего дыхания у больных бронхиальной астмой тяжелого течения, уровни цитокинов, СРВ, нейтрофильной эластазы в периферической крови у больных бронхиальной астмой тяжелого течения; заключения; выводов; практической значимости; списка литературы. Список литературы состоит из 224 источников, в том числе 62 отечественных и 162 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Исследование одобрено ЛЭК ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого (протокол №20/2011 от 19 января 2011г.).

Клиническая характеристика обследованных больных

Исследование было открытое, сравнительное проспективное с периодом наблюдения 12 месяцев. При отборе больных учитывались критерии включения и исключения из исследования. От всех больных и здоровых добровольцев бьио получено информированное согласие на участие в исследовании.

Критерия включения:

- БА тяжелого течения;

- возраст > 18 и <70 лет с ранее установленным диагнозом БА;

- подтвержденная данными спирографии бронхиальная обструкция, носящая обратимый характер (прирост ОФВ] > 12% и > 200 мл от исходного уровня после пробы с 400 мкг сальбутамола);

- возможность правильного использования базисных препаратов;

- возможность адекватно оценивать свое состояние (по мнению исследователя).

Критерии исключения:

- БА легкого и среднетяжелого течения;

- наличие цереброваскулярных заболеваний (инсульт, транзиторные ишемические атаки);

- заболевания сердца (ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда в анамнезе, коронарная реваскуляризация, хроническая сердечная недостаточность ИБ и III стадии);

- злокачественные новообразования;

- тяжелая почечная и печеночная недостаточность;

- беременные и кормящие грудью женщины; сахарный диабет;

- хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ).

Соответствие критериям тяжелой БА:

A. Объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ0 < 60% от должной величины.

B. Объем лекарственной терапии более 1000 мкг/суг. в пересчете на бекламетазона ди-пропионат или сохраняющиеся симптомы на фоне проводимой терапии.

C. Необходимость постоянного (в течение не менее чем 6 месяцев до проведения обследования) применения системных глюкокортикостероидов в любой дозе (в сочетании с ингаляционными кортикостероидами или без них) (А.Г. Чучалин, JI.M. Огородова, 2005).

Диагноз тяжелой БА ставили при наличии хотя бы одного из перечисленных признаков (А, В, С) в течение 4 недель (для признаков А и В) перед заполнением индивидуальной регистрационной карты. При этом использовались данные, которые имелись в медицинской документации или были получены во время проведения спирометрии

Для решения поставленных задач было обследовано 179человек: 139 больных БА тяжелого течения в период обострения и в динамике и 40 практически здоровых лиц.

При распределении групп по тендерному признаку было выявлено преобладание женщин — 109 (78,4%) человек, мужчины составили 30 (21,6%) человек. Медиана возраста—49 [44;55] лет, медиана давности заболевания 11,5 [4,5; 17] года.

В группу контроля включено 40 человек, медиана возраста которых составила 38 [32;48] лет, среди них женщин было 20(50±7,9%) и мужчин — 20(50±7,9%). Для отбора практически здоровых лиц использовали следующие критерии:

1) отсутствие хронических заболеваний;

2) отсутствие признаков острых заболеваний в течение последнего месяца;

3) неотягощенная по БА и другим аллергическим заболеваниям наследственность;

4) благоприятный аплергологический анамнез.

Больные распределены на три группы по фенотипу БА: 1-я группа —БА тяжелого течения аллергическая (АБА), 2-я группа — БА тяжелого течения неаллергическая (НАБА), 3-я группа— БА стероидозависимая (СЗБА). В 1-й группе наблюдались 42 человека, из них мужчин — 7, женщин — 35, медиана возраста — 48 [39;53] лет, медиана давности заболевания 13 [8;19] лет. Во 2-й группе было 34 человека, среди них мужчин — 9, женщин — 25, медиана возраста — 51 [47;56] год, медиана давности заболевания 8,5 [4;16] года. В 3-й группе было 63 человека, среди них мужчин — 14, женщин — 49, медиана возраста — 51

[45;56] год, медиана давности заболевания 15 [9;24] лет. В 3-й группе все больные получали регулярную терапию препаратами глкжокортикоидных гормонов per os в течение не менее 6 месяцев.

Кроме того, больные БА тяжелого течения, независимо от фенотипа, были распределены на подгруппы курящих — 41 (29,5±3,87%) человек, и некурящих — 98 (70,6±3,87%) человек. Также в зависимости от индекса массы тела были выделены следующие подгруппы: больные БА тяжелого течения, имеющие нормальный вес (ИМТ менее 25 кг/м2), в которую вошли24 (17,3±3,21%) человека; больные БА тяжелого течения с повышенным весом (ИМТ более 25 кг/м2, но менее 30 кг/м2) — 42 (30,2±3,21%) человека; и пациенты, страдающие ожирением (ИМТ более 30 кг/м2) — 73 (52,5±3,21%) человека.

Методы обследования

Общеклинические методы обследования заключались в опросе больного (жалобы, анамнез), получении физикапьных данных (осмотр, аускультация). Выраженность бронхиальной обструкции клинически оценивалась по количеству приступов удушья в течение дня, частоте ночных симптомов, количеству ингаляций р2-агонистов в сутки(А.Г. Чучалин, 2007).

Оценка клинического статуса:

1. Антропометрия: измерение роста, веса, вычислялся индекс массы тела (ИМТ);

2. Анамнез курения: общее количество пачек/лет = количество выкуриваемых в день пачек х число лет курения. При этом одна условная пачка содержит 20 сигарет. В том случае, если этот показатель достигает значения 10 пачек/лет, то пациент считается «безусловным курильщиком». Если он превышает 25 пачек/лет, то больной может быть отнесен к «злостным курильщикам».

3. Одышка оценивалась по модифицированной 10-баллыюй шкале Eopra(G.Borg, 1982). Данная шкала включает в себя словесные описания ощущений диспноэ, которые расположены на неравных расстояниях друг от друга и соответствуют определенному числу баллов (0 баллов — нет одышки, до 10 баллов — невыносимая одышка, удушье).

Для оценки текущего клинического контроля использовались критерии GINA 2011г.:

1. Контролируемая БА: дневные симптомы отсутствуют (или <2 эпизодов в неделю); ограничение активности отсутствует; ночные симптомы/пробуждения отсутствуют; потребность в препаратах неотложной помощи отсутствует (или <2 эпизодов в неделю); функция легких (пиковая скорость выдоха (ПСВ) или ОФВО нормальная;

2. Частично контролируемая БА: дневные симптомы >2 эпизодов в неделю; ограничения активности любые; ночные симптомы/пробуждения любые; потребность в препаратах неотложной помощи >2 эпизодов в неделю; функция легких (ПСВ или ОФВО < 80% от должного значения или от наилучшего для данного пациента показателя (если таковой известен);

3. Неконтролируемая БА: наличие трех или более признаков частично контролируемой БА.

Оценка уровня контроля с помощью ACT™. Тест контроля астмы состоит из 5 вопросов, каждый из которых имеет 5 вариантов ответов с соответствующим числом баллов (от 1 до 5). Результатом теста является сумма в баллах:

сумма 25 баллов означает полный контроль;

сумма 20-24 балла означает, что астма контролируется хорошо, но не полностью;

сумма 19 баллов и меньше указывает на неконтролируемую астму.

Исследование функции внешнего дыхання(ФВД) включало в себя проведение:

- общей бодиплетизмографии (измерение функциональной остаточной емкости легких (ФОЕЛ), определение жизненной емкости легких (ЖЕЛ), общей емкости легких (ОЕЛ), остаточного объема легких (ООЛ);

- спирометрии (измерение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ,), индекса Генслера(ОФВ1/ФЖЕЛ) и проведение пробы с бронхолитиком).

Исследование ФВД проводилось на аппарате общей плетизмографии Erich Eger (Германия) с компьютерной спирометрией. Исследования проводились в хорошо проветренном

помещении в утренние часы (9-10 часов), натощак и в комфортной одежде. Измерения проводились в вертикальном положении больного сидя, с использованием носового зажима. Пациенты были тщательно проинструктированы о порядке проведения процедуры и обучены выполнению дыхательных маневров. Соблюдались следующие периоды отмены лекарственных средств: за 6-8 часов — ингаляционные [12-агоиисты короткого действия, за 24-48 часов — длительного действия; за 24 часа — ипратропиума бромида, антилейкотриеновые, пе-роральные р2-агонисты; за 12-48 часов до исследования отменялся прием пролонгированных теофиллинов. Результаты исследования оценивали в процентах от должных величин, которые рассчитывались на основании зависимости показателей от возраста, пола и антропометрических характеристик по данным ERS (Официальный отчет Европейского респираторного общества, 1993; A.Lannert, 2007).Проба на обратимость бронхиальной обструкции выполнялась согласно стандартам для проведения бронходилятационных тестов и считалась положительной в случае увеличения ОФВ1 более чем на 12%.

Аллергообследование включало проведение кожных скарификационных проб с бытовыми, эпидермальными, пыльцевыми аллергенами. Учитывались результаты не меньше умеренно выраженных (++, +++,++++). Сомнительные и слабоположительные результаты в расчет не принимались.

Пульсоксиметрия. Сатурацию кислорода крови (SaCb) измеряли на аппарате Spirolab III (Spirolab III SpCb) Mir (Италия).

Нммуноферментный анализ. Забор венозной крови в объеме 15мл производили толстой иглой из локтевой вены респондента в пластмассовую пробирку с рисками, содержащую 0,115 мл гепарина; затем тщательно перемешивали кровь с гепарином в пробирке. Допускалось хранение пробирки с кровью в холодильнике при +5°С в течение 3-4 часов. В условиях лаборатории производили повторное ресуспензирование крови в пробирке.

Содержание ФНО-а, ИЛ-4, IIJI-2, ИЛ-6 в плазме крови определяли методом ИФА согласно инструкции по применению фирмы-производителя иммуноферментной тест-системы (ИитапФНО-сс total,human ИЛ-4, human ИЛ-2, human ИЛ-6 Platinum ELISA, eBioscience, USA). Единица измерения: пг/мл.

Содержание ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-17, ИНФ-ув плазме крови определялось с применением реактивов «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург). Учет результатов производился с помощью иммуноферментного анализатора Multiscan (Финляндия). Количества цитокинов рассчитывалось путем построения калибровочной кривой с использованием компьютерной программы и выражалось в пикограммах/мл (пг/мл).

Определение интегрального цитокинового индекса. Расчет интегрального цитоки-нового индекса (Иц) в усл. ед. проводился согласно методическим рекомендациям MP 2.2.9.0049-11 (Пат. 2463609 Российская Федерация, МПК G 01 N33/53. Способ диагностики нарушения цитокинового баланса организма человека / Юдина Т.В., Сааркоппель Л.М., Крючкова E.H., Коновалов И.М., Мирзонов В.А. ; заявитель и патентообладатель Федеральное бюджетное учреждение науки «Федеральный научный центр гигиены им. Ф.Ф. Эрисма-на» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. — № 2011121941/15 ; заявл. 01.06.2011 ; опубл. 10.10.2012, Бюл. № 28. — 7 с.).Предлагаемый методический подход состоит в установлении значения индексов интер-лейкинов как отношения их концентрации к референтным уровням (в зависимости от используемой тест-системы) и расчете интегрального цитокинового индекса (Иц) в усл. ед., который рассчитываетсяпо формуле:

Иц=И,+ (Иг-1). (V

где И1 (у.е.)— среднее арифметическое значение индексов провоспалительных интер-лейкинов,

ЯХу.е.) — среднее арифметическое значение индексов воспалительных ингерлейкинов.

Уровень Иц отражает цитокиновый баланс в организме. При значениях Иц< 1 констатируется оптимальный баланс цитокинов (отсутствие воспалительного процесса), при

Иц> 1 — его нарушение (усиление воспалительных процессов), включая доклинические изменения.

Уровень нейтрофилыюй эластазы в сыворотке крови определялся методом твердофазного иммуноферментного анализа согласно инструкции по применению фирмы-производителя иммуноферментной тест-системы (humanelastase, ELISA, Hycultbiotech, Netherlands). Единица измерения: нг/мл.

Исследование содержания С-реактивного белка в плазме крови проводилось методом кинетики фиксированного времени путем фотометрического измерения реакции антиген - антитело между антителами к человеческому СРБ, иммобилизованными на полистироловых частицах, и СРБ, присутствующим в пробе на приборе фирмы Beckman coulter (USA).

Статистическая обработка результатов исследования осуществлена с помощью пакета прикладных программ Statistica-6.1 forWindows. Количественные значения представлены в виде медианы (Me) и интерквартильного интервала [Qi;Qi], где Qi— 25 процентиль, Q3— 75 процентиль. Качественные переменные описаны абсолютными значениями и в виде процентных долей и их стандартных ошибок. В случае отклонения от нормального распределения выборок, определяемого по методу Колмогорова-Смирнова и критерию Шапиро-Уилка, в сравнительном анализе групп по количественным признакам использован непараметрический U-критерий Манна-Уитни. В случае сравнения более двух групп достоверность определялась с помощью критерия Краскела-Уоллиса. Качественные признаки оценивались с помощью критерия ^-квадрат с поправкой Йетса. Для оценки связи признаков применен корреляционный анализ с расчетом корреляции по методу Спирмена. Различия считались статистически значимыми при р<0,05.

Результаты собственных исследований

Известно, что мультиморбидность сопутствующей патологии способствует утяжелению течения астмы. Результаты проведенного исследования показали, что в группе больных тяжелой АБА патология верхних дыхательных путей встречалась в 100% случаев, при НАБА в 58,8%, при СЗБА в 71,4% случаев. При этом в группе больных АБА регистрировалось частое сочетание БА и аллергического ринита (АР) (92,9%). По данным международных исследований, около 80% астматиков, независимо от этиологической формы болезни, имеют ринит, и, как правило, он предшествует формированию астмы (у 32-49% больных) (А.Г. Чуча-лин, 2004, R. Mosges, L. Klimek, 2007). У больных с НАБА и СЗБА в 35,3% и 20,6%случаев были отмечены симптомы ринита. Вместе с тем в группах НАБА и СЗБА наблюдалось статистически значимо большая частота встречаемости полипоза носа и носовых пазух (23,5% и 15,9% соответственно) по сравнению с больными АБА.

Независимо от выделенных фенотипов, часто регистрировалась патология сердечнососудистой системы, представленная артериальной гипертонией: при АБА в 52,3%, при НАБА в 73,5%, при СЗБА в 65% случаев.

Во всех группах преобладали больные с повышенным ИМТ и ожирением. Так, повышенный ИМТ (более 25 кг/м2, но менее 30 кг/м2) в группе больных АБА регистрировался в 33,3%, при НАБА в 20,6%, в группе СЗБА в 33,3% случаев. Ожирение (ИМТ более 30 кг/м2) наблюдалось при АБА в 52,4%, в группе НАБА в 58,8%, при СЗБА в 49,2% случаев. Ряд исследований продемонстрировал, что ожирение почти в два раза увеличивает риск развития БА (K.L.Lavoie, S.L.Bacon,2006, B.Schaub, von E.Mutius, 2005).

Полученные данные свидетельствуют о частом сочетании тяжелой БА и ожирения, что формирует отдельный фенотип, который чаще свойственен женщинам (89%), характеризуется наличием различной сопутствующей патологии со стороны верхних дыхательных путей (64,4%), более частой регистрацией артериальной гипертензии (78,1%) в сравнении с больными с нормальным ИМТ (41,7%), а также снижением ответа на противоастматическую терапию, что приводит к более частым госпитализациям, обращениям за неотложной медицинской помощью.

Известно, что курение является одним из факторов риска развития тяжелого течения БА. Помимо увеличения выраженности симптомов астмы и ухудшения функции легких

в отдаленном периоде, активное курение сопровождается снижением эффективности ингаляционных и системных глюкокортикостероидов (TKC)(R. Chaudhuri, E.Livingston, A.D. McMahonetal., 2003;R. Chaudhuri, E. Livingston, A.D. McMahonetal., 2006).Результаты настоящего исследования показали частое сочетание тяжелой БА с курением (более чем у 30% больных), что, несомненно, сказывается на течении и прогнозе заболевания. При анализе статуса табакокурения у больных БА тяжелого течения с различными фенотипами получены следующие результаты: соотношение количества некурящих и курящих пациентов в группах АБА, НАБА и СЗБА составило 11:31, 14:20 и 16:47 соответственно и оказалось статистически идентичным (р = 0,255, р = 0,891, р = 0,169, согласно критерию у^с поправкой Йетса).

Анализ полученных данных показал, что обострение заболевания у больных тяжелой БА, независимо от фенотипа, было спровоцировано полиэтиологичным триггерным фактором. При этом наиболее часто обострению заболевания во всех группах предшествовал инфекционный фактор: в 50% случаев при АБА, в 52,9% случаев при НАБА и в 42,8% случаев при СЗБА. Отсутствие базисной терапии регистрировалось в группе АБА в 19% случаев, при НАБА у 11,8% больных, при СЗБА 4,8% пациентов использовали для лечения только СПСС.В группе НАБА несколько чаще причиной обострения заболевания являлась самовольная отмена или неадекватная базисная терапия (52,9%). При СЗБА больные в 34,9% случаев затруднялись указать причинный фактор обострения астмы, что регистрировалось чаще, чем при АБА и НАБА.

Среди всех обследованных больных группу инвалидности имели 68,3%. Из них мужчины составили 21,1%, женщины преобладали по численности —78,9%. В группе СЗБА чаще встречались больные, имеющие группу инвалидности, в сравнении с группами АБА и НАБА (р = 0,002 и р = 0,032 соответственно).

Отягощенная наследственность по БА и/или атопии отмечалась у 71,4% больных в группе АБА, при СЗБА в 30,2% случаев. Большая часть больных АБА (31%) имели соче-танную сенсибилизацию к бытовым, пыльцевым и эпидермальным аллергенам. Сенсибилизация к бытовым и эпидермальным аллергенам отмечена у 16,7% больных, к бытовым и пыльцевым аллергенам — у 16,7% человек, а в 14,3% случаев регистрировалась сенсибилизация только к бытовым аллергенам. Таким образом, у больных АБА в большинстве случаев имеет место полисенсибилизация, что согласуется с результатами отечественных и зарубежных исследований, посвященных этиологии АБА (А.Г. Чучалин, 2009;Е.В. Ильина, 2009; L.P. Boulet, 2005). Лекарственная аллергия, преимущественно к нестероидным противовоспалительным препаратам(НПВП), встречалась улиц с НАБА (11,8%) и в группе СЗБА (12,7%).

Согласно международным и национальным рекомендациям, целью лечения больных БА является достижение и поддержание оптимального контроля над заболеванием (D.R. Taylor, 2008;GINA 2011).

Для оценки возможного достижения контроля у больных БА тяжелого течения в условиях реальной клинической практики проведено проспективное исследование с продолжительностью периода наблюдения 52 недели, в котором в качестве независимого инструмента оценки контроля использовался тест ACT™. В рамках данной работы были спланированы четыре визита: 1-й визит через 4 недели после выписки из стационара; 2-й визит через 12 недель ± 3 дня; 3-й визит через 24 недели ± 3 дня; 4-й визит через 52 недели ± 3 дня.

В течение всего периода наблюдения регистрировались следующие данные: балл ACT, ОФВ1 при каждом визите, изменения терапии при визите или в период между визитами, количество обострений, потребовавших применения СГКС и /или госпитализаций, количество обращений за неотложной помощью.

Результаты проведенного исследования показали, что в группе больных АБА тяжелого течения исходно контроль отсутствовал у всех больных. В течение 52 недель наблюдения уменьшилось число больных с крайне низким уровнем контроля (с 77,8% при вступлении в исследование до 51,9% на 4-м визите), контролируемое течение было достигнуто только в 11% случаев. Показатели ОФВ1 статистически значимо увеличивались к 4-му визиту с 56,1 [47,4;76,1]% до 73,7[40,9;86,8]% (р = 0,05). Отмечалось регрессирование респиратор-

ных симптомов: так, в группе с тяжелой АБА число дневных приступов удушья к 52-й неделе наблюдения уменьшилось в 2 раза, а ночных — в 3 раза, суточная потребность в ингаляции короткодействующих бета-агонистов(КДБА) сократилась в 2,7 раза.

В группе больных тяжелой НАБА исходно контроль отсутствовал у всех больных. К 4-му визиту контроль зарегистрирован в 14,3% случаев. Вместе с тем отмечено уменьшение числа больных с крайне низким уровнем контроля в 1,3 раза. Показатели ОФВ1 достоверно улучшались ко второму визиту с 54,6 [47,2,80,4]% до 71,9 [52,9;103,4]% от должного (р = 0,041). Существенно уменьшалась интенсивность респираторных симптомов: так, число дневных приступов удушья к 52-й неделе наблюдения уменьшилось в 2 раза, а ночных — в 6 раз, суточная потребность в ингаляции КДБА сократилась в 2,5 раза.

В группе больных со СЗБА исходно контроль отсутствовал у всех больных. Такая же ситуация сохранялась и через 52 недели: контролируемого течения заболевания не достигнуто ни у одного больного. Большая часть больных этой группы имела крайне низкий уровень контроля (68,6%). Не было выявлено увеличения показателя ОФВ1 при динамическом наблюдении. В тоже время и в этой группе отмечено уменьшение числа дневных приступов удушья к 52-й неделе наблюдения в 2 раза, а ночных — в 6 раз, суточная потребность в ингаляции КДБА сократилась в 1,7 раза.

Таким образом, изменение объема базисной терапии с приоритетным назначением комбинированной терапии препаратами ИГКС и пролонгированных р2-агонистов, регулярное наблюдение врача-аллерголога, контроль триггерных факторов позволили улучшить клинико-функциональные показатели в исследуемых группах больных, а использование теста ACT™ в оценке контроля БА повышает приверженность пациентов к лечению, стимулируя к достижению более высоких результатов.

Анализ изменений параметров ФВД в зависимости от ИМТ не выявил статистически значимых различий в показателях спирометрии у больных тяжелой БА с нормальным, повышенным весом и ожирением (табл.1).

Таблица 1— Динамика показателей функции внешнего дыхания под влиянием лечения у больных бронхиальной астмой тяжелого течения в зависимости от индекса массы тела

Параметры ИМТ <25, кг/м3 (п = 24) ИМТ >25 <30, кг/м! (п = 42) ИМТ >30, кг/м1 (п = 73) Контроль (п= 40)

Me[Q,;Q,] Me[Q,;Q,] Me[Qi;Q3] Me[Q,;Q3]

1 2 3 4

ОФВ,, % поступление 59,7*[48,3;95,3] 61*[46,9;72,0] 58,3*[46,8;79,1] 107[97,0;115,7]

выписка 64,9*,"[45,4,82,3] 67,8*,**[52,9;77,9] 71,4*,**[59,8;90,3] 107[97,0;115,7]

12 мес. 53,1*[40,9;73,7] 68,5*,**[47,3;80,1] 67*[51,5;81,6] 107[97,0;115,7]

ОФВ,/ ФЖЕ Л,% поступление 58,1*[52,3;77,6] 62,8*[53,9;70,7] 64*[55,1;73,3] 84,5[81,9;87,1]

выписка 61,3*[51,2;69,7] 66,5*,**[54,7;70,7] 61,2*,**[60,9;72,5] 84,5[81,9;87,1]

12 мес. 53,9* [46,4,69,2] 66,3*[59,6;73,1] 66,5* ,* * [60,8;74,4] 84,5[81,9;87,1]

Примечания. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критериев Вилкоксона и Манна-Уигни.

* — статистически значимое различие между группами больных БА и контролем при р<0,05; ** — статистически значимое различие между периодом обострения и через 12 месяцев при р<0,05.

Полученные данные свидетельствуют, что курение табака является значимым негативным фактором, влияющим на изменение показателя ОФВ1/ФЖЕЛ. Более того, курение

табака препятствует улучшению параметров ОФВ1 и соотношения ОФВ1/ФЖЕЛ в процессе проводимого лечения в сравнении с некурящими больными тяжелой БА(табл.2).

Таблица 2 —Динамика показателей функции внешнего дыхания под влиянием лечения у курящих и некурящих больных бронхиальной астмой тяжелого течения

Параметры Курящие больные (п=41) Некурящие больные (п = 98) Контроль (п = 40) Значимость различий

МеГО,;СЫ Ме[<2,;<3,1 МеГОьО)!

1 2 3

поступление 55,4*[44,8;68,0] 61,0[48,0;80,4] 107,0[97,0;115,6] р,.2= 0,056 р,.з<0,001 р2.,<0,001

ОФВ,,% выписка 58,6[47,7;75,7] 72,4» [59,8;88,5] 107,0[97,0;115,6] р,.2 = 0,026 Ри<0,001 р2.3 <0,001

12 мес. 55,2[44,6;71,6] 72,4* [48.8;83,9] 107,0[97,0;115,6] р,.; = 0,016 р,.,<0,001 р2.,<0,001

ОФВ,/ ФЖЕЛ, % поступление 54,3[47,8;66,2] 64[56,9;72,7] 84,4[81,8;87,1] р,.2 = 0,003 р,.,<0,001 Р2-3 <0,001

выписка 57,6*[49,0;70,7] 68,8* [61,6;72,8] 84,4[81,8;87,1] р,.2 = 0,031 р,.з<0,001 Р2-3 <0,001

12 мес. 60,4*[49,8;72,2] 67,4* [60,8;74,4] 84,4[81,8;87,1] р,.2 = 0,023 Р,.3<0,001 р2.з<0,001

Примечания. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием крш-ериев Вилхоксона и Манна-Уитни.

* — статистически значимое различие между группами больных Б А и контролем при р<0,05.

Результаты корреляционного анализа показали взаимосвязь между стажем курения, интенсивностью курения и показателями ФВД. Так, в группе курящих больных БА тяжелого течения установлены отрицательные корреляционные взаимосвязи между показателем ОФВ1/ФЖЕЛ и стажем курения (г = -0,30, р<0,001), индексом курения (г = -0,30, р<0,001).

Известно, что традиционное определение бронхиальной обструкций основано на пост-бронходилатационном отношении ОФВ] к ФЖЕЛ. Однако соотношение ОФВ]/ФЖЕЛ не дает информации об обструкции на уровне малых дыхательных путей(А. Воиг(1т§,2006, 2009).Характерными признаками обструкции малых дыхательных путей являются их преждевременное экспираторное закрытие и развитие воздушной ловушки, регионарная гетерогенность и повышенная зависимость ограничения воздушного потока от величины легочных объемов (С.Н. Авдеев, 2012).

При изучении показателей бодиплетизмографии (БПГ) в группах с тяжелой АБА, НАБА и СЗБА установлено, что, независимо от периода обследования, регистрировалось повышение бронхиального сопротивления выдоха (СДПвыд), бронхиального сопротивления вдоха (СДПвд), остаточного объема (ООЛ),функциональной остаточной емкости (ФОЕЛ),общей емкости (ОЕЛ),отношения остаточного объема к общей емкости (ООЛ/ОЕЛ) легких по сравнению с показателями контроля (р<0,001)(табл.З).Наиболее высокие значения СДПвд в период обострения отмечены в группе АБА по сравнению с показателями больных НАБА и СЗБА (р = 0,05; р = 0,018 соответственно). Соотношение СДПвыд/СДПвд имело тенденцию к повышению в группе больных СЗБА по сравнению с аналогичными показателями больных НАБА и СЗБА.

Таблица 3— Показатели бодиплетизмографии у больных бронхиальной астмой тяжелого течения при обострении и в динамике через 12 месяцев

Параметры Период наблюдения АБА (п = 42) НАБА (п = 34) СЗБА (п = 63) Контроль (п = 40) Значимость различий

Me[Q,;Q3] Me[Q,;Q3] Me[Q,;Q3] Me[Q,;Q3]

1 2 3 4

СДПвд, кПалс поступление 0,39[0,33;0,50] 0,27[0,19;0,55] 0,32[0,21;0,42] 0,16[0,13;0,20] рь2 = 0,050; рьз = 0,018; р,.4<0,001; р2.з = 0,676; р2.4<0,001; рм<0,001

через 12 мес. 0,39[0,29;0,61] 0,29[0,23;0,39] 0,36[0,27;0,48] 0,16[0,13;0,20] Pi_2 = 0,023; pi.3 = 0,520;рм<0,001; Р2-з = 0,088; P2-4<0,010; pw<0,001

СДПвыд, кПа-лс поступление 0,53[0,39;0,83] 0,38[0,32;0,70] 0,52[0,34;0,75] 0,19[0,16;0,25] Pi-2 = 0,096; pío = 0,424; рм<0,0001; р,.з = 0,317; Р2.4<0,001; р34<0,001

через 12 мес. 0,56[0,4б;1,12] 0,45[0,31;0,60] 0,58[0,36;0,94] 0,19[0,16;0,25] pi-2 = 0,045; pi.j = 0,736; рм<0,001; Р2-з = 0,129; р2.4<0,001; рз4<0,001

СДПвыд/ СДПвд поступление 1,34[1,15;1,68] 1,44[1,23;1,72] 1,53[1,25;2,10] 1,25 [ 1,08; 1,48] Рьз = 0,376; р 1_з = 0,079;pi_4 = 0,048; Р2.3 = 0,327; Р2.4 = 0,008; р3.4<0,001

через 12 мес. 1,51[1,21;2,09] 1,54[ 1,13; 1,67] 1,49[ 1,27; 1,75] 1,25[1,08;1,48] р 1-2 = 0,624; р,.з = 0,956; р,.4 = 0,009; р-»_з = 0,969; Р2.4 = 0,017; р,.4<0,001

ОЕЛ, % от должного поступление 125,5[120,8;133,9] 124,2[113,6;143,1] 127,0[114,1; 138,4] 116,3[108,4;122,8] pi_2 = 0,989; Р1.3 = 0,853;рм<0,001; р2.з = 0,982;р2-4 = 0,009; р3.4<0,001

через 12 мес. 125,2[114,2;138,6] 122,8[114,2;138,1] 117,5[113,5;122,9] 116,3[ 108,4; 122,8] Pi-2 = 0,747; Pi.3 = 0,111; рм = 0,009; р,., = 0,299; Р2.4 = 0,070; р,.4 = 0,331

оол, % от должного поступление 183,8 [155,4;213,7] 181,3 [142,6;228,0] 185,4[155,7;224,3] 118,5[110,9;138,б] Р1.2 = 0,765; р 1-3 = 0,913;pi.4 <0,001; Р2.3 = 0,582; P2-4<0,001; рз4<0,001

через 12 мес. 183,4[154,1;227,8] 187,3[135,2;197,9] 178,5[160,2;203,8] 118,5[110,9;138,6] Ри = 0,899; рi-з = 0,887; р,.4<0,001; р-м = 0,927; Р2-4<0,001; р,.4<0,0001

ООЛ/ОЕЛ, % от должного поступление 145,3 [ 135,6; 165,5] 142,1 [108,9;164,6] 144,1 [129,7; 164,4] 98,9[94,2;114,2] Pi_2 = 0,424; pío = 0,656; рм<0,0001; Р2-з = 0,637;р2-4<0,001; р3.4<0,001

через 12 мес. 141,6[ 123,1 ;172,3] 140,7[115,8;160,6] 148,3[126,8;167,3] 98,9[94,2;114,2] р,.2 = 0,685; рi-з = 0,795; рм<0,0001; Р2-з = 0,533; Р2.4<0,001; рзч<0,001

ФОЕЛ, % от должного поступление 270,4[228,4;296,6] 274,5[232,4;319,2] 246,7[220,0;297,4] 237,2[204,2;276,2] Pi.2 = 0,976; pi-з = 0,454; рм<0,001; Рз-з = 0,794; р2.4 = 0,021; рм = 0,003

через 12 мес. 278,1[222,2;325,8] 250,8[170,2;320,6] 239,3[186,0;269,9] 237,2[204,2;276,2] р 1-2 = 0,421; р,.3 = 0,093; р!.4<0,001; Р2-з = 0,612; р2.4<0,001; р34<0,001

Примечания. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критериев Вилкоксона и Манна-Уитни. * — статистически значимое различие между группами больных БА и контролем при р<0,05; ** — статистически значимое различие между периодом обострения и через 12 месяцев при р<0,05.

Анализируя изменения показателей БПГ при тяжелой БА в зависимости от индекса массы тела, установлено статистически значимое повышение показателя СДПвыд в группе больных с ИМТ более 30 кг/м2 (Ме 0,39[0,27;0,48] ) в сравнении с показателями больных без ожирения (Ме 0,28 [0,16;0,33], р = 0,023) и с повышенным ИМТ (Ме 0,32[0,28;0,52],р = 0,008). По другим показателям БПГ статистически значимых различий не установлено.

Результаты корреляционного анализа свидетельствуют о влиянии ожирения на увеличение конечно-экспираторного объема легких (ФОЕЛ) и СДПвд и СДПвыд (рис.1). Так, в объединенной группе больных БА тяжелого течения установлена положительная корреляционная взаимосвязь между ИМТ и ООЛ (г = 033, р = 0,011). В группах больных НСЗБА и СЗБА выявлена корреляционная взаимосвязь между ИМТ и ФОЕЛ (г = 0,56, р = 0,019; г = 0,37, р = 0,021 соответственно).

ИМТ

тгт

БА тяжелого течения

г=033;р=0,011 НАБА

г=0,бб; р=0,004

ООЛ

СДПвд

Ш1Т

НАБА

ГО1Т

г=0,56; р=0,019 НАБА

СДПвыд

1ШТ

г=0,52; ¡>=0,033 СЗБА

ФОЕЛ

г=0,37;р=0,021

ФОЕЛ

Рисунок 1 — Корреляционные взаимосвязи показателей бодиплегизмографии и индекса массы тела у больных бронхиальной астмой тяжелого течения

Согласно полученным данным, не установлено статистически значимых различий в параметрах БПГ между некурящими и курящими больными БА тяжелого течения.

Все вышеизложенное свидетельствует, что хроническое персистирующее воспаление в дыхательных путях приводит к увеличению сопротивления в дыхательных путях и ограничению потока выдыхаемого воздуха, которое возрастает параллельно выраженности нарушений бронхиальной проходимости. Более того, при тяжелой БА, независимо от формы заболевания, приема стероидов, индекса массы тела, курения, наблюдается повышение ООЛ,ОЕЛ, соотношения ООЛ/ОЕЛ. Все эти изменения могут быть обусловлены вовлечением в патологический процесс мелких дыхательных путей при тяжелом течении астмы. Ожирение и курение также вносят свой вклад в формирование легочной гиперинфляции.

Кроме нарушения параметров ФВД у больных АБА, НАБА и СЗБА тяжелого течения по сравнению со здоровыми лицами регистрировалось снижение насыщения гемоглобина кислородом (БаОг) — исходного (96,6%, 95,4%, 96,5% соответственно), минимального (95%, 94%, 94% соответственно), максимального (97% во всех группах), что может быть связано с персистирующим воспалением в малых дыхательных путях. В периоде восстановления после нагрузочной пробы насыщение гемоглобина кислородом оставалось более низким в группах больных БА тяжелого течения по сравнению с контрольной группой (р<0,05).

При изучении насыщения гемоглобина кислородом в группах больных БА тяжелого течения в зависимости от ИМТ не выявлено достоверных различий между группами по анализируемым параметрам.

Результаты проведенного исследования показали наличие связи между клиническими проявлениями заболевания и выраженностью бронхиальной обструкции. Установлено, что выраженность одышки отрицательно взаимосвязана с показателем ФЖЕЛ (г = -0,49, р = 0,044), косвенно характеризующим поражение мелких дыхательных путей, и положительно с такими показателями, как ООЛ и отношение ООЛ/ОЕЛ (г = 0,45, р = 0,002; г = 0,45,

р = 0,002 соответственно). Такой характер взаимосвязей, вероятно, свидетельствует о развитии легочной гиперинфляции при тяжелом течении БА, что может привести к неблагоприятным последствиям, таким как ограничение нарастания дыхательного объема во время физической нагрузки.

Особый интерес представляет изучение аспектов системного воспаления при БА, и поэтому одним из направлений настоящего исследования было изучение особенностей цитоки-нового профиля в плазме крови у больных с тяжелым течением заболевания.

В период обострения у больных БА тяжелого течения (АБА, НАБА, СЗБА) выявлено достоверное увеличение концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ФНО-а; ТЫ зависимого — ИЛ-2, ИНФ-у и ТН2 зависимого ИЛ-4 (табл. 4).

Таблица 4 — Уровень цитокинов в периферической крови у больных тяжелой бронхиальной астмой в период обострения и в динамике через 12 месяцев наблюдения (вне обострения заболевания)

Показатель Период п АБА п НАБА п СЗБА Контроль (п = 40)

Me[Q,;Q,l Me[Q,;Q3l Me[Q,;Q3l Me[Q,;Q3]

ФНО-а, пг/мл, поступл. 16 19,4[14,1;31,91* 18 19,6[9,8;75,61* 30 20,6[11,7;50,3]* 7,4f2,8;10,7]

12 мес. 16 13,8[5,3;26,8]* 18 14,7[12,2;36,21* 30 19,25[12,5;321* 7,4[2,8;10,7]

ИЛ-6, пг/мл поступл. 15 3,3[3,0;4,Ц* 17 2,3[1,6;3,11* 26 3,7[1,7;5,71* 1,6[0,7;4,51

12 мес. 15 0,8Г0,5;1,7Г 17 1[0,5;2,4] 26 1,9[1,6;2,71 1,6[0,7;4,5]

ИЛ-4, пг/мл поступл. 13 10,6[8,1;11,6]*,** 12 4,9[1,1;10,3]*,** 16 3,4[1,9;6,1]*,** 1,9[0,6;3,31

12 мес. 13 9,9 f7,1,-11,71* 12 4,5[1,5;7,4]* 16 5,ЗГЗ,6;6,9Г 1,9[0,6;3,31

ИЛ-10, пг/мл поступл. 16 3,6[2,7;4,6] 12 3,5[2,8;4,1] 12 3,2[2,4;5,61 3,8[3,0;4,6]

12 мес. 16 3,9 [2,7;7,9] 12 3,8 [3,4;4,81 15 4,8 [3,9;6,71* 3,8[3,0;4,6]

ИЛ-8, пг/мл поступл. 12 9,9[6,8;12Д| 12 8,6[9,7;39,51 12 16,4[6,8;24,91 8,3[6,5;26,1]

12 мес. 10 8,4 [7,4; 14,2] 10 8,4 [6,1;15,8] 10 11,4[10,1;191,31 8,3[6,5;261,9]

ИЛ-2, пг/мл поступл. 15 5,2[4,8;5,9]* 13 4,6[3,9;7,8]* 16 5,2[4,9;7,4Г 3,6[2,9;4,9]

12 мес. 14 3,5 Г3,0;4,31 13 3,3[2,9;3,81 20 3,43[3,09;5,4251 3,6[2,9;4,9]

ИНФ-у, пг/мл поступл. 18 8,3[7,1;9,4]* 13 9,4[8,1;10,61* 12 7,9[4,4; 10,31 5,6[2,2;8,4]

12 мес. 18 5,8 [3,9;7,71 13 7,0 [5,3;9,9] 15 4,22 [1,92;6,93] 5,6[2,2;8,5]

ИЛ-17, пг/мл поступл. 10 1,6[1,1;2,3] 10 1,1[0,9;2,Ц 10 1,6[1,3;2,21 1,2[0,6;1,6]

12 мес. 10 1,1 [0,4; 1,9] 10 0,8 [0,6; 1,41 10 0,73 [0,44; 1,591 1,2 [0,7; 1,6]

Примечания. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критериев Вилкоксона и Манна-Уитни.

* — статистически значимое различие между группами больных БА и контролем при р<0,05; **— статистически значимое различие между группами больных БА при р<0,05; п — число наблюдений.

Не установлено статистически значимых различий в содержании ИЛ-6 и ФНО-а в плазме крови между выделенными группами больных. Содержание ИЛ-4 в период обострения было повышенным во всех группах в сравнении с контролем (р<0,05),в тоже время наиболее высокой уровень ИЛ-4 регистрировался в группе с тяжелой АБА в сравнении с показателями больных НАБА и СЗБА.

Известно, что сила и интенсивность противовоспалительного иммунного ответа напрямую зависят от реактивности провоспалительного каскада (О.И. Белова, 2003). В настоящем исследовании показано, что у больных с тяжелым течением БА, независимо от выделенных фенотипов, в период обострения при гиперпродукции провоспалительных цитокинов наблюдалось повышение уровня ТЫ зависимых цитокинов — ИЛ-2, ИНФ-у в сравнении с контролем (р<0,05). Известно, что ИЛ-2, ИЛ-4 — важные факторы выживания, которые предотвращают апоптоз даже в активизированных и чувствительных к FAS Т-лимфоцитах (F. Barrat, D.J.Cua, А. Boonstraetal, 2002, С. В. Смирнова, 2009). Повышение ИНФ-у может свидетельствовать об его участии в поддержании аллергического воспаления, особенно на фоне уже

сформировавшегося процесса (И.Д. Дугарова, 2009;А. Shore, 2008).Содержание ИЛ-17, ИЛ не различалось между группами и было сопоставимо с показателями контрольной группы.

Через 12 месяцев наблюдения вне обострения заболевания, независимо от фенотипа а тмы, уровень ФНО-а в плазме крови оставался повышенным в сравнении с показателя!* контроля(табл. 4). Известно, что ФНО-а играет ключевую роль в регуляции воспалительно процесса при БА (В. В. Aggarwal, 2003), усугубляя бронхообструктивные нарушения и отр жая тяжесть течения БА (N. Hanania,2010).Содержание ИЛ-6 во всех группах было сопост вимо с показателями контроля. Вместе с тем показано, что в группе АБА тяжелого течения указанный период регистрировались более низкие значения ИЛ-6, различия статистичес! значимы между 1-й и 2-й группами (р = 0,03).

Интересные изменения отмечены в содержании ИЛ-10 у больных БА тяжелого течени Так, через 12 месяцев вне обострения заболевания наблюдалось статистически значимс в сравнении с контролем увеличение содержания ИЛ-10 в группе СЗБА. Уровень ИЛ-4 ост; вался повышенным в сравнении с контролем во всех группах, и через 12 месяцев наблюд! ния наиболее высокое содержание ИЛ-4 регистрировалось в группе тяжелой АБА. Содерж,' ние ИЛ-2 и ИНФ-у в указанный период, независимо от фенотипа БА, было сопоставив с практически здоровыми. Также не было выявлено изменений в уровне ИЛ-17, ИЛ-8 в cpai нении с контролем в анализируемых группах.

Таким образом, при тяжелой БА(АБА, НАБА, СЗБА) наблюдается повышение урови ФНО-а, ИЛ-4 как в период обострения, так и в динамике через 12 месяцев наблюдения bJ обострения заболевания. Период обострения, кроме того, характеризуется увеличением сс держания ИЛ-6, ИЛ-2 и ИНФ-у в плазме крови, независимо от выделенных фенотипо! У больных АБА тяжелого течения регистрируются наиболее высокие уровни ИЛ-4.

Результаты исследования показали, что клинико-функциональные параметры взаимь связаны с уровнем системного воспаления при БА тяжелого течения как в период обостре ния, так и через 12 месяцев наблюдения. Так, при обострении тяжелой АБА и НАБА содер' жание ИЛ-6 в плазме крови было отрицательно взаимосвязано с показателями ®3KEJ (г= -0,40; р = 0,03) и (г = -0,40, р = 0,04). Также прослеживалась отрицательная взаимосвязи между уровнем ИЛ-4 и потребностью в КДБА (г = -0,70, р = 0,01).

Необходимо отметить, что в группах АБА, НАБА, СЗБА регистрировались значени:: интегрального цитокинового индекса (Иц) более 1 усл. ед., что свидетельствует о наличт системного воспалительного процесса при БА тяжелого течения (рис.2).

li7: усл.ед

1,725

ян

щшЯВв

1.SB

АБА НАБА СЗБА

Значение цитокинового индекса в группах больных !

тяжелой бронхиальной астмой

Самый высокий цитокиновый индекс отмечался в группе больных СЗБА (1,73 у.е.), а наиболее низкий в группе больных АБА (1,58 у.е.), что свидетельствует о выраженном сис-1 темном воспалении у больных СЗБА.

Кроме отношения параметров оппозиционных пулов про- и противовоспалительных цитокинов в периферической крови, большое значение имеет коэффициент соотношения ТЫ и ТЬ2 субпопуляций лимфоцитов, который отражается индексом соотношения ИНФу/ИЛ-4.

1,7

1,65 ; в

1,55

Рисунок 2 —

Обнаружено, что наиболее высокий индекс соотношения ИНФу/ИЛ-4 регистрировался в группе СЗБА и составил 2,32 усл.ед., что свидетельствует о доминировании в этой группе Т-хелперов 1-го типа. В группе же с тяжелой АБА индекс соотношения ИНФу/ИЛ-4 составил 0.78 усл.ед., что отражает дисбаланс ТЫ/ТЬ2 в сторону Т112-ответа, что может способствовать трансформации В-лимфоцитов в ^Е-продуцирующие плазматические клетки и накоплению антител класса ^Е(Т.В.Латышева, 2005:У. Я/ГГо-У^иег^ООО).

При изучении влияния ИМТ на уровень цитокинов выявлены статистически значимые различия между группами с нормальным ИМТ и ожирением только в содержании ИЛ-17 в периферической крови в период обострения заболевания (рис. 3). Наиболее высокий уровень ИЛ-17 в плазме крови регистрировался у больных тяжелой БА с ожирением как в сравнении с показателями больных с нормальным ИМТ, так и с практически здоровыми (р = 0,003, р = 0,007 соответственно).

пг/мл 2 1.5 1

0.5 О

ИМТ < 30 ИМТ > 30 контроль

Примечания. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия Манна-Уитни. *— статистически значимое различие между группами больных БА и контролем при р<0,05; ** — статистически значимое различие между группами больных БА при р<0,05.

Рисунок 3 — Уровень ИЛ-17 в периферической крови у больных бронхиальной астмой

тяжелого течения в период обострения и в динамике через 12 месяцев наблюдения в зависимости от ИМТ

Анализ взаимосвязи ИМТ и уровня ИЛ-17 в периферической крови выявил наличие достоверной положительной коррелятивной связи (г = 0,48, р = 0,05). Известно, что основная функция ТЬ17-клеток заключается в привлечении и активации нейтрофилов через продукцию ИЛ-8, ИЛ-6 и подавлении нейтрофильного апоптоза (\¥. Ouyang, 2008), что существенно снижает эффекты стероидной терапии.

Анализируя значения цитокинового индекса в зависимости от ИМТ при тяжелой БА, не выявлено статистически значимых различий между группами (Иц при нормальном ИМТ составил 1,88, при ожирении — 1,89).Однако необходимо отметить, что в группе больных с ИМТ менее 30 кг/м2 уровень ИЛ-10 был выше, чем в группе больных с ИМТ более 30 кг/м2, за счет чего интегральный цитокиновый индекс мог сравняться.

Обращает внимание более высокое содержание в плазме крови ФНО-а и ИЛ-8 у курящих больных в период обострения БА тяжелого течения, что может указывать на взаимосвязь с нейтрофильным типом воспаления и явлениями окислительного стресса(аО.УапЬаеуае1а1., 2007; Ь.КеШе1а1., 2008: М.А.Внге^аЦ 2008; У.Агшоп, У.БЬоепГеМ, И. АтПа1, 2010; М^аркЮп^а!., 2012) (рис.4).

Интегральный цитокиновый индекс также был более высоким у курящих больных тяжелой БА — 2,07 — против 1,76 в группе некурящих.

Полученные результаты еще раз подтвердили отрицательную роль курения в прогрес-сировании воспалительного процесса, возможно, за счет формирования нейтрофильного типа воспаления, это подтверждается и установленной корреляционной связью между стажем курения и уровнем ИЛ-8 (г = 0,32, р = 0,044). Необходимо отметить, что в динамике через 12

месяцев вне обострения заболевания не установлено статистически значимых различий в уровне изучаемых цитокинов в зависимости от фактора курения.

некурящие курящие контроль некурящие курящие контроль

Примечания. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия Манна-Уитни. *— статистически значимое различие между группами больных БА и контролем при р<0,05; ** — статистически значимое различие между группами больных БА при р<0,05.

Рисунок 4 — Уровень ФНО-а и ИЛ-8 в периферической крови у больных бронхиальной астмой тяжелого течения в период обострения и в динамике через 12 месяцев наблюдения

в зависимости от курения

До настоящего времени мало изученной остается роль СРВ при астме (М. Такешига, I I. Ма1лишоЮе1а1., 2006,1.5.СНаГьёоШг, 2005£.21е1ко\У5к1, 2009).При исследовании уровня СРВ в плазме крови у больных тяжелой БА, независимо от фенотипа, как в период обострения, так и через 12 месяцев наблюдения выявлено повышение его содержания во всех группах в сравнении с контролем (табл. 5).

Таблица 5 — Содержание СРБ(мг/л) в периферической крови у больных бронхиальной астмой тяжелого течения в период обострения и через 12 месяцев (вне обострения)

Период АБА НАБА СЗБА Контроль (п = 40)

п Ме[ОьСЬ] п Ме[0,;03] п Ме[0,;0,]

СРБ поступление 17 2,5[1,3;5,4]*,** 18 2,4[1,2;4,3]*,** 29 3,0 [1,5;4,6]* 0,7 [0,5; 1,2]

12 мес. 16 1,9[0,9;3,3]*,** 18 1,5[0,8;3,8]*,** 21 2,9[1,2;4,2]*

Примечания. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критериев Манна-Уитни и Вилкоксона.

*— статистически значимое различие между группами больных БА и контролем при р<0,05; ** — статистически значимое различие между группами больных БА при р<0,05.

Повышение содержания СРВ в периферической крови у больных тяжелой БА подтверждает наличие системного воспаления, нарастающего при обострении заболевания. По-видимому, СРВ может сопровождать острую фазу аллергического воспаления. Этот феномен может встречаться как вторичная реакция, связанная со способностью СРБ стимулировать экспрессию противовоспалительного цитокина ИЛ-10(1.8.01аГз(1оН1г, Т. О1з1а50п, В. Т11)0(1^ззопе1а1., 2005). что и было зарегистрировано в данном исследовании в группе СЗБА.

Содержание СРБ в плазме крови взаимосвязано с выраженностью бронхиальной обструкции (г = -0,40,р = 0,034) и гипоксемией (г = -0,40, р = 0,033) и может использоваться как маркер, отражающий интенсивность системного воспаления в процессе долгосрочного лечения больных БА.

Полученные результаты свидетельствуют о повышении уровня СРБ как у курящих, так и не курящих больных БА тяжелого течения, независимо от периода обследования, в сравне-

нии с контролем. Однако в группе курящих регистрировалось более высокое содержание СРБ в сравнении с показателями некурящих пациентов, независимо от периода наблюдения (рис.5).

4 3,5 3

V 2 М 1

0,5 0

121

Куряши» Некурящие Контроль

Примечание. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия Манна-Уитни. *— статистически значимое различие между группами больных БА и контролем при р<0,05; ** — статистически значимое различие между группами больных БА при р<0,05.

Рисунок 5 —Содержание СРБ (мг/л) в периферической крови у больных БА тяжелого течения в период обострения и через 12 месяцев (вне обострения) в зависимости от курения

В объединенной группе больных БА тяжелого течения вне обострения заболевания установлены прямые корреляционные взаимосвязи между параметрами табакокурения (стаж курения, интенсивность курения) и уровнем СРБ в плазме крови (г = 0,70, р = 0,002; г = 0,67, р = 0,004 соответственно).

Кроме того, выявлено более высокое содержание СРБ в плазме крови в период обострения у больных БА с ИМТ более 30 кг/м" в сравнении с показателями больных с нормальным ИМТ (рис.6).

5

4.5

.3,5 3

2.-5 2

М I

0,5 ©

И.....*»"

К оБсстренн^ через 12 .'лес

ИМТ < 33 ЕХ:'и2 ИМТ > 30 кг-к! Кегезрояь Примечание. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия Манна-Уитни. *— статистически значимое различие между группами больных БА и контролем при р<0,05; ** — статистически значимое различие между группами больных БА при р<0,05.

Рисунок 6 —Содержание СРБ (мг/л) в периферической крови у больных тяжелой БА в зависимости от индекса массы тела

Влияние ожирения на повышение уровня СРБ подтверждено установлением положительной корреляционной взаимосвязи между ИМТ и содержанием СРБ в периферической крови в объединенной группе больных БА тяжелого течения (г = 0,34, р = 0,027).

В период обострения отмечалось повышение уровня нейтрофильной эластазы (НЭ) в плазме крови в группах НАБА и СЗБА тяжелого течения (табл. 6), что может косвенно

свидетельствовать о наличии персистирующего нейтрофильного воспаления, ассоциированного с низким ответом на проводимую противовоспалительную терапию (К-.Е-ЯиззеП, 2002;Л.А.Горячкина, 2012). Таблица 6 — Уровень нейтрофильной эластазы, нг/мл, в периферической крови у больных бронхиальной астмой тяжелого течения в период обострения и через 12 месяцев (вне обострения)

Период АБА НАБА СЗБА Контроль (п = 35)

п Ме ГО,;<33] п Ме [<2,;СЫ п Ме[<2,;(}з] МеЮ.Яз]

Нейтро-фильная эластаза поступление 16 329,8[175,2; 459,61 12 405,4* Г265,8;713,81 14 580,7* Г237;731,21 235,2[74,3;6 24]

12 мес. 10 327,7[248,2; 500,4] 9 272,2[170,2;4 05,61 14 451,7 [208,6;676,2]

Примечания. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия Манна-Уитни. *— статистически значимое различие между группами больных БА и контролем при р<0,05.

Результаты настоящего исследования продемонстрировали, что курение, ожирение оказывают негативное влияние на повышение уровня НЭ в плазме крови у больных БА тяжелого течения в период обострения заболевания (табл. 7), что подтверждают положительные корреляционные взаимосвязи между уровнем НЭ в плазме крови и ИМТ(г = 0,62, р = 0,046),стажем курения (г= 0,31,р = 0,05).

Таблица 7 — Содержание нейтрофильной эластазы, нг/мл, в периферической крови у больных бронхиальной астмой тяжелого течения в период обострения и через 12 месяцев (вне обострения) в зависимости от курения и индекса массы тела

Группы больных п Обострение 12 месяцев

Курящие 8 Ме [0,;03] 465,0 Г355,4;703,51*,** 301Г246,7;516,Ц

Некурящие 35 Ме Ю,;Оз1 349,8(219,0;659,41 338,2[208,6;596,4]

ИМТ<30кг/м" 22 Ме ГО,;Оз1 377,6Г23,0;600,0] 272,2[245,2;497,4]

ИМТ>30кг/м- 21 Ме [<Э,;031 431,2[290,1 ;619,0]** 380,8[208,6;676,2]

Контроль 40 Ме [0,;0з] 322,2[127,3;669,2]

Примечания.Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия Манна-Уитни. *— статистически значимое различие между группами больных БА и контролем при р<0,05; ** — статистически значимое различие между группами больных БА при р<0,05.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о наличии у больных тяжелой БА, независимо от фенотипа, цитокиноопосредованного механизма воспаления, четко отражающего степень обструкции, в котором провоспалительные цитокины, а также СРБ и НЭ, являются признаками иммунной дисфункции, во многом определяющим прогрессирование и тяжесть заболевания. Курение и ожирение являются значимыми факторами риска, отягощающими течение БА и снижающими ответ на противовоспалительную терапию.

ВЫВОДЫ

1. Сравнительный анализ показателей клинического течения тяжелой аллергической, неаллергической, стероидозависимой бронхиальной астмы продемонстрировал статистически значимые различия между группами по стажу болезни, частоте дневных и ночных симптомов, частоте обращений за медицинской помощью. Более выраженные клинические проявления регистрировались при стероидозависимой бронхиальной астме. Наиболее частыми причинами, способствующими развитию обострения заболевания, являлись острая респираторная вирусная инфекция (47,4%) и отсутствие или неадекватная базисная противоастматическая терапия (33,8%).

2. У больных бронхиальной астмой тяжелого течения, независимо от формы заболевания, ИМТ, курения, отмечается повышение остаточного объема легких, соотношения остаточного объема легких к общей емкости легких, повышение функциональной емкости легких, что свидетельствует о поражении дистальных бронхов и развитии легочной гиперинфляции.

3. У больных бронхиальной астмой тяжелого течения, независимо от фенотипа, обострение заболевания сопровождается увеличением содержания в плазме крови ИЛ-4, ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-2 и ИНФ-у, С-реактивного белка. Нормализация ИЛ-6, ИЛ-2,ИНФ-унаступает в период стабильного состояния параллельно с улучшением клинических показателей. Высокая концентрация ИЛ-4, ФНО-а и С-реактивного белка в плазме крови у больных тяжелой бронхиальной астмой свидетельствуют о сохранении системного воспаления.

4. Повышение уровня нейтрофильной эластазы у больных БА тяжелого течения прямо коррелирует с ожирением и табакокурением тогда как рост ИЛ-8 зависит только от фактора курения (г = 0,31), а ИЛ-17 - от ожирения (г = 0,62).

5. Течение воспалительного процесса при тяжелой бронхиальной астме, независимо от фенотипа, характеризуется прямыми корреляционными взаимосвязями между уровнем ИЛ-4, ФНО-а и выраженностью клинических проявлений, повышением общей емкости легких и изменением ее структуры и обратными связями со скоростными показателями спирографии и уровнем гипоксемии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При формировании планов ведения больных тяжелой бронхиальной астмой с ожирением необходимо учитывать более тяжелое течение заболевания — учащение частоты обострений в год, выраженности нарушений бронхиальной проходимости, сниженного ответа на противовоспалительную терапию.

2. При проведении астма-школ для больных бронхиальной астмой целесообразно ввести раздел о вреде табакокурения и лечении табачной зависимости.

3. При наличии поражения мелких дыхательных путей целесообразно использование лекарственных препаратов, имеющих наименьший размер частиц и оптимальную респира-бельную экспозицию, таких как беклометазон/формотерол или циклесонид.

4. В процессе реабилитации пациентов с БА и ожирением необходимо применять сочетание противовоспалительной терапии с диетотерапией и физической нагрузкой, направленной на снижение избыточной массы тела.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Собко, Е.А. Практическая и прогностическая значимость исследования функции вентиляции у больных бронхиальной астмой / Е.А. Собко, ИВ. Демко, О.П.Иьценко, Н.Г.Рязанова // Медицина Сибири: новые технологии диагностики, лечения и профилактики, этические аспекты: матер. 3-го Сибирского конгр. «Человек и лекарство». — Красноярск,2009. — Т. 2. — С. 98-101.

2. Демко, И.В. Клиническая эффективность специфической иммунотерапии при бронхиальной астме / И.В. Демко, Е.А. Собко, О.П. Ищенко, В.А.Соловьева // Сиб. мед.обозреиие. — 2010. — №2. — С. 72-76.

3. Собко, Е.А. Оценка клинико-функционалыюго статуса у больных бронхиальной астмой / Е.А. Собко, О.П. Ищенко, И.В. Демко, А.Ю. Краношина//Сиб. мед.обозреиие. — 2010. — № 3. — С. 75-79.

4. Собко, Е.А. Роль CD38 в формировании эндотелиальной дисфункции у больных бронхиальной астмой / Е.А. Собко, А.Ю. Крапошина, И.В. Демко, А. Б. Сапмина, О.П. Ищенко, Н.Г. Рязанова, Г.Е. Флусова // Вестник современной клинической медицины. — 2010, —Т. 3, Прил. 2. — С. 112-117.

5. Собко, Е.А. Клинико-функциональные особенности течения бронхиальной астмы в пожилом возрасте / Е.А. Собко, И.В. Демко, Н.Г. Рязанова, C.B. Чубарова, О.П. Ищенко, А.Ю. Крапошина, Л И. Каптюк // Проф. и клин, медицина. — 2010. — Прил. — С. 295-301.

6. Собко, Е.А. Оценка уровня контроля у больных бронхиальной астмой / Е.А. Собко, О.П. Ищенко, И.В. Демко, Л.В. Аристархова, А.Ю. Крапошина, Е.А. Пучко // Сб. трудов XX Национального конгресса по болезням органов дыхания, г. Москва, 16-19 ноября 2010 г. — М., 2010, —С. 79.

7. Собко, Е.А. Взаимосвязь клинико-функциональных параметров и артериальной ригидности у больных бронхиальной астмой / Е.А. Собко, Н.Г. Рязанова, И.В. Демко, А.Ю. Крапошина, О.П. Ищенко, Г.Е. Флусова, Л.А. Терещенко // Первая краевая. — 2010. — № 4 — С. 32-35.

8. Kaptyuk, L.I. Expression of CD 38 and its participation information of endothelial dysfunction in patients with bronchial asthma / L.I. Kaptyuk, I.V. Demko, A.Yu. Kraposhina, O.P. Ishenko, E.A. Sobko, A.B. Salmina // Thematic Poster Session ERS.— Amsterdam, 2011. —C. 116.

9. Собко, Е.А. Аллергенспецифическая иммунотерапия — эффективный метод в лечении больных бронхиальной астмой / Е.А. Собко, И.В. Демко, О.П. Ищенко, А.Ю. Крапошина, C.B. Чубарова // Аллергология и иммунология.— 2011.— № 1.— С. 23.

10. Собко, Е.А. Взаимосвязь параметров функции внешнего дыхания и показателей жесткости сосудистого русла у больных с бронхиальной астмой / Е.А. Собко, А.Ю. Крапошина, И.В. Демко, О.П. Ищенко, Н.Г. Рязанова// Функциональная диагностика. — 2011. —№3.—С. 94.

11. Рязанова, Н.Г. Морфофункциональное состояние правых отделов сердца у больных с бронхиальной астмой / Н.Г. Рязанова, И.В. Демко, Е.А. Собко, А.Ю. Крапошина, О.П. Ищенко // Функциональная диагностика. — 2011. — № 3.—С. 94-95.

12. Собко, ЕА. Оценка клинико-функционалыюго статуса и артериальной ригидности у больных бронхиальной астмой / ЕА. Собко, Н.Г. Рязанова, И.В. Демко, А.Ю. Крапошина, C.B. Чубарова, О.П. Ищенко // Сиб. мед.обозреиие. — 2011. — № I.— С. 44-48.

13. Собко, Е.А. Проблема достижения контроля над бронхиальной астмой / Е.А. Собко, АЛО. Крапошина, И.В. Демко, О.П. Ищенко, С.С. Втюрина, Н.И.Большакова // Бюл. физиологии и патологии дыхания. — 2011. — № 40.— С. 37-40.

14. Крапошина, А.Ю. Содержание фактора некроза опухоли, С-реактивного белка и показатели жесткости сосудистого русла у больных бронхиальной астмой / А.Ю. Крапошина, Е.А. Собко, И.В. Демко, А.Б. Салмина, Н.Г. Рязанова, О.П. Ищенко, C.B. Рязанова // Аллергология и иммунология. —2011. —№ 1.— С. 20.

15. Рязанова, Н.Г. Структурно-функциональное состояние правых отделов сердца у больных бронхиальной астмой / Н.Г. Рязанова, Е.А. Собко, И.В. Демко, О.П. Ищенко, А.Ю. Кра-

пошина // Сб. трудов XXI Национального конгресса по болезням органов дыхания, г. Уфа, 2011. —Уфа,2011 —С.32.

16. Собко,Е.А. Тактика ведения больных с обострением бронхиальной астмы / Е.А. Соб-ко, Н.И. Большакова, И В. Демко, О.П. Игценко, А.Ю. Крапошина, Е М. Курц, H.A. Зобко-ва,Т.Н. Кузьминова// Первая краевая.— 2011. — №3. — С.25-28.

17. Крапошина, А.Ю. Экспрессия CD38 на лимфоцитах периферической крови в зависимости от уровня контроля бронхиальной астмы / А.Ю. Крапошина, Е.А. Собко, Л И. Каптюк, О.П. Ищенко, И В. Демко, А.Б. Салмина // Сб. трудов XXI Национального конгресса по болезням органов дыхания, г. Уфа, 2011. — Уфа, 2011. — С. 36.

18. Собко, Е.А. Алгоритм оказания помощи больным с обострением бронхиальной астмы в условиях аллергологпческого отделения г.Красноярска / Е.А. Собко, Н.И. Большакова,

A.Ю. Крапошина И В. Демко, О.П. Игценко, Л.И. Каптюк, Л.В. Аристархова, А.Ю. Бураков,

B.Л. Пругова // Мат. региональной научно-практической конференции, посвященной 60-летию КБ №51 г.Железногорска ФМБА России. —Железногорск, 2011. — С. 25-28.

19. Собко,Е.А. Системное воспаление и показатели жесткости сосудистого русла у больных бронхиальной астмой / Е.А. Собко, А.Ю. Крапошина О.П. Игценко, И В. Демко, Н.Г. Рязанова, Л.И. Каптюк, C.B. Чубарова, Н С. Эйдемиллер, Ю.Г. Толмачева, О.Н. Новокре-щенных // Первая краевая. — 2012. — № 1. — С.23-27.

20. Рязанова, Н.Г. Оценка центрального (аортального) давления у больных бронхиальной астмой / Н.Г. Рязанова, Е.А. Собко, И В. Демко, О.П. Ищенко, А.Ю. Крапошина // Первая краевая—2012. —№1. — С. 27-30.

21. Собко, ЕЛ. Ведение больных с обострением бронхиальной астмы в условиях специализированного стационара / Е.А. Собко, Н.И. Большакова, И.В. Демко, О.П. Ищенко, А.Ю. Крапошина// Си б. мед.обозренне. — 2012. — № 2.— С. 63-67.

22. Kraposhina, A.Yu. Tumornecrosis factor-a, interlukin-6 and arterial rigidity indexes in patients with bronchial asthma [Электронный ресурс] / A.Yu. Kraposhina, Е.А. Sobko, O.P. Jshenko, S.V. Chubarova, I.V. Demko, A.B. Salmina// European Academy of Allergy and Clinical Immunology Congress 2012. — Geneva, 2012. —Режим flOCTyna:http://congrex.insidegui dance. com/eaaci/2012/catalog/#!event.

23. Собко, E.A. Артериальная дисфункция и системное воспаление у больных бронхиальной астмой / Е.А. Собко, А.Ю. Крапошина, О.П. Ищенко, И.В. Демко, А.Б. Салмина, А.Ю. Бураков, BJI. Пругова // Рос.аллерголог. жури. — 2012. — № 1. — С. 42-49.

24. Собко, Е.А. Системное воспаление и эндотелиапьная дисфункция при бронхиальной астме / Е.А. Собко, А.Ю. Крапошина, И.В. Демко, О.П. Ищенко, C.B. Чубарова, Л.В. Аристархова // Мат. юбилейной научно-практической конференции, посвященной 70-летию Краевой клинической больницы 11-12 октября 2012г. — Красноярск, 2012. — С. 149-152.

25. Ищенко, О.П. Структурно-функциональные изменения слизистой оболочки бронхов при тяжелой бронхиальной астме/ О.П. Ищенко, H.H. Медведева, Е.А. Собко, И.В. Демко, Е.Л. Жуков, П.С. Жегалов // Актуальные вопросы биомедицинской антропологии и морфологии: сб. науч. тр. — Красноярск, 2012. — С. 200-208.

26. Крапошина, А.Ю. Показатели жесткости артериального русла и содержание фактора некроза опухоли -а, интерлейкина-6 у больных бронхиальной астмой / А.Ю. Крапошина, Е.А. Собко, C.B. Чубарова, О.П. Ищенко, И.В. Демко, А.Б. Салмина Н.Г. Рязанова, Н С. Эйдемиллер // Сб. трудов конгресса XXII Национального конгресса по болезням органов дыхания, г. Москва, 23-26 октября 2012 г. — М., 2012. — С. 36-37.

27. Собко, Е.А. Взаимосвязь клинико-функциональных параметров, системного воспаления в развитии артериальной ригидности у больных бронхиальной астмой /Е.А. Собко, А.Ю. Крапошина, О.П. Ищенко, И.В. Демко, А.Б. Салмина, Л.В. Крапошина // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. — 2013. — № 47. — С. 26-30.

Патент

Заявка на патент 2013137284/15(056256) Способ прогнозирования эффективности терапии тяжелой бронхиааьной астмы. Приоритет от 08.08.2013. Авторы: Соловьева И.А., Крапошина А.Ю., Собко Е.А., Ищенко О.П., Чубарова C.B., Демко И.В.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АБА аллергическая бронхиальная астма

БА бронхиальная астма

БПГ бодиплетизмография

ГКС глюкокортикостероид

ЖЕЛ жизненная емкость легких

ИЛ интерлейкин

имт индекс массы тела

ИНФ-у интерферон у

КДБА короткодействующие бета-агонисты

НАБА неаллергическая бронхиальная астма

НПВП нестероидные противовоспалительные препараты

НСБА нестероидозависимая бронхиальная астма

НЭ нейтрофильная эластаза

ОЕЛ общая емкость легких

ООЛ остаточный объем легких

ОФВ, объем форсированного выдоха за первую секунду маневра ФЖЕЛ

ОФВ,/ФЖЕЛ индекс Генслера

пев пиковая скорость выдоха

СГКС системные глюкокортикостероиды

СДПвд сопротивление дыхательных путей вдоха

СДПвыд сопротивление дыхательных путей выдоха

СЗБА стероидозависимая бронхиальная астма

СРБ С-реактивный белок

ФВД функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ форсированная жизненная емкость легких

ФНО-а фактор некроза опухоли а

ФОЕЛ функциональная остаточная емкость легких

ХОБЛ хроническая обструктивная болезнь легких

ACT™ Asthma Control Test

Me медиана

Q квартиль

SaO, сатурация кислорода крови

Th Т-лимфоциты хелперы

Отпечатано в полиграфическом центре «Печатный двор» 660041, г. Красноярск, ул. Марковского, д. 19. Тел.: (391)294-91-04 Подписано в печать 10.10.2013. Формат 60x90/16. Печать офсетная 1,25 усл. п. л. Заказ № 2211. Тираж 100 экз.