Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Распространенность бронхиальной астмы в Республике Башкортостан и клинико-иммунологические особенности ее сочетаний с заболеваниями системы пищеварения

На правах рукописи

Г АЛИМОВА ЕЛЕНА СТАНИСЛАВОВНА

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ В РЕСПУБЛИКЕ БАШКОРТОСТАН И КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЕЁ СОЧЕТАНИЙ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ СИСТЕМЫ

ПИЩЕВАРЕНИЯ

14.01.04 - Внутренние болезни

14.03.09-Клиническая иммунология, аллергология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации па соискание ученой степени доктора медицинских наук

I ) * : - .¡¡3

Челябинск-2013

005061386

Диссертационная работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

Загидуллин Шамиль Зарифович

Официальные оппоненты:

Игнатова Галина Львовна, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой терапии факультета послевузовского и дополнительного профессионального образования ГБОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия» Минздрава России

Сайфутдипов Рафик Галимзяповпч, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой терапии ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академии» Минздрава России

Ганцева Халида Ханафиевна , доктор медицинских наук, профессор заведующий кафедрой внутренних болезней ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита диссертации состоится ««^ » ШСИс! 2013г. в ^ часов на заседании Диссертационного Совета Д. 208.117.02 при ГБОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 454092, г.Челябинск, ул.Воровского, д.64.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Автореферат разослан «_»_2013г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук

Тишевская Наталья Викторовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Бронхиальная астма (БА) является одним из наиболее распространенных и тяжелых заболеваний системы органов дыхания. По данным европейского респираторного общества, ее распространенность в России, как и в большинстве стран Европы, составляет 5-8% в общей популяции, причем 20% больных страдают этим заболеванием в тяжелой форме (Чучалин А.Г., 2011; Reddel H. R. et al., 2009).

Многочисленные исследования последних десятилетий подтвердили участие генетических факторов в формировании БА, их вклад составляет 35-70% (Фрейдин М.Б. и соавт., 2006; Трофимов В.И., 2009). По мнению большинства исследователей, развитие заболевания происходит в результате реализации взаимодействия нескольких генов между собой и со внешнесредовыми факторами (Akhabir L., 2011). Результаты проведенных исследований часто противоречивы, что, возможно, связано с анализом различных фенотипов астмы, этническими различиями популяций и наличием сложных, еще до конца неясных взаимосвязей.

Достигнутый в настоящее время прогресс в изучении механизмов развития БА является основой для разработки концепции ее патогенеза, как хронического воспалительного заболевания дыхательных путей (Фассахов P.C. и соавт., 2008; Чучалин А.Г., 2011; Eagan Т.М. et al., 2007; Badiola С. et al., 2010). Исследованию иммунологических особенностей воспаления при БА у разных категорий больных в настоящее время уделяется большое внимание (Хаитов P.M., 2007; Игнатова ГЛ. и соавт., 2009; Жестков A.B.,2010; Zhang J., 2010).

Далеко не всегда успех в достижении контроля БА зависит от собственно базисной противовоспалительной терапии. Значительные ограничения в поддержании адекватного контроля заболевания могут быть вызваны сопутствующей патологией. Многие авторы отмечают, что у больных с резистентной БА рецидивы обострения связаны со специфическими коморбидными состояниями (Симакова М.А. и соавт., 2010; Федосеев Г.Б. и соавт., 2010; Sullivan S.D., Wenzel B.W. et al., 2007). Показано, что БА, сочетающаяся с заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), протекает более тяжело (Ильина Е.В., 2009; Кириллов С.М., 2010). Тесная анатомическая связь органов дыхания и пищеварения, функциональное взаимодействие и общность нервно-гуморальных механизмов регуляции их деятельности объясняют высокую (20-50%) частоту сочетанных нарушений функций этих органов (Овчаренко С.И. и соавт., 2010; Wong С.Н. et al., 2006; Atherton J.C., 2009). Рациональная коррекция патологии ЖКТ часто позволяет снизить объем базисной противовоспалительной терапии (Кириллов С.М., 2010). В этой связи интересной

и малоизученной является проблема влияния сопутствующей патологии на иммунологические механизмы воспаления, развивающиеся при бронхиальной астме.

Изучение социальной адаптации пациентов с хронической патологией, влияния болезни и длительного приема лекарственных препаратов на различные аспекты жизнедеятельности человека привело к возникновению понятия качество жизни (КЖ). Основной целью терапии БА является не только улучшение здоровья пациента путем контроля над симптомами заболевания, нормализация клинико-лабораторных и функциональных показателей, но и повышение КЖ больного на фоне положительного клинического течения заболевания. В связи с этим, качество жизни больных БА является предметом интенсивных исследований (Чучалин А.Г. и соавт., 2004; Федосеев Г.Б., Трофимов В.И., 2010; Суховская О.А. и соавт., 2012; King М.Т. et al., 2009; Lavoie K.L. et al., 2010). He менее важным представляется исследование КЖ у пациентов с обострением БА, имеющих сопутствующую патологию органов системы пищеварения, его динамики на стационарном этапе лечения.

При решении вопроса о продолжительности, составе и объеме необходимой для каждого пациента с БА терапии необходимо учитывать степень выраженности персистирующего воспаления, а также коморбидной патологии (Ильина Е.В., Курбачева О.М., Ильина Н.И., 2009). Поэтому проведение исследований, направленных на выявление факторов, влияющих на характер и особенности воспалительного процесса у пациентов с БА, является актуальным.

Цель исследования: Оценить распространенность бронхиальной астмы в Республике Башкортостан, на основании клиншсо-иммунологического исследования изучить взаимосвязь бронхиальной астмы и заболеваний системы пищеварения.

Задачи исследования:

1. Проанализировать распространенность и заболеваемость бронхиальной астмой в Республике Башкортостан и г.Уфа за период 2001-2010 гг. и выявить факторы риска возникновения этой патологии в условиях промышленного региона.

2. Провести исследование полиморфных вариантов генов цитокинов -интерлейкина 4, интерлейкина 10, интерлейкина 13, фактора некроза опухолей альфа - у больных бронхиальной астмой и здоровых индивидов, проживающих на территории Республики Башкортостан.

3. Определить частоту сочетанной патологии органов пищеварительного тракта у больных бронхиальной астмой и определить наиболее распространенные варианты сочетаний.

4. Оценить клинико-функциональное состояние больных бронхиальной астмой с сочетанной патологией пищеварительной системы, выявить клинические особенности течения коморбидной патологии.

5. Провести комплексное исследование иммунного статуса (клеточного и гуморального факторов врожденного и адаптивного иммунитета, а также цитокинов - медиаторов воспалительного процесса) у пациентов с бронхиальной астмой, протекающей па фоне патологии пищеварительной системы.

6. Представить сравнительную оценку динамики основных показателей клеточного и гуморального звеньев врожденного и адаптивного иммунитета, цитокинов у больных с изолированной бронхиальной астмой и в группах пациентов, имеющих сочетание бронхиальной астмы и патологии пищеварительной системы. Выявить взаимосвязь динамики клинического состояния больных и изменений показателей иммунного статуса.

7. Изучить показатели качества жизни больных бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения с наличием и без сопутствующей патологии системы пищеварения в период обострения бронхиальной астмы.

8. Оценить влияние терапии обострения бронхиальной астмы на клинический и иммунологический статус, а также качество жизни больных с сопутствующей патологией системы пищеварения.

Научная новизна

Впервые проведен анализ эпидемиологической ситуации по бронхиальной астме в Республике Башкортостан (РБ) за период 2001-2010гг., выявлен рост заболеваемости и распространенности бронхиальной астмы на территории РБ во всех возрастных группах населения и неравномерность территориального распространения заболевания. Показана однонаправленность, в том числе и территориальная, тенденций роста заболеваемости и распространенности бронхиальной астмы и основных заболеваний системы пищеварения. Установлена связь заболеваемости бронхиальной астмы в РБ и г.Уфа с уровнем загрязнения атмосферного воздуха.

При анализе ассоциаций полиморфных локусов генов цитокинов 11-4, И-10, 11-13, ТЖА у больных бронхиальной астмой выявлены аллельные ассоциации генов И-4 и И-13, детерминирующие повышенный риск развития бронхиальной астмы.

Получены новые данные о клинических особенностях течения бронхиальной астмы при сочетании с наиболее распространенной патологией системы пищеварения. Впервые проведено исследование и анализ основных показателей клеточных и гуморальных факторов врожденного и адаптивного иммунитета, цитокинов у больных с изолированной бронхиальной астмой и в

группах пациентов, имеющих сочетание астмы с воспалительными и эрозивно-язвенными поражениями верхних отделов желудочно-кишечного тракта, хроническим холециститом, хроническим панкреатитом. Выявлена однонаправленность изменений иммунного статуса больных с различной патологией системы пищеварения, которая характеризуется повышением уровня маркеров активности воспалительного процесса, снижением функциональной активности нейтрофилов, дисбалансом основных субпопуляций иммунокомпетентных клеток. Установлено значимое повышение уровня провоспалительных цитокинов у больных бронхиальной астмой с коморбидной патологией системы пищеварения, которое коррелирует с частотой обострения, степенью тяжести и степенью контроля заболевания. Выявлено, что сочетание бронхиальной астмы с патологией системы пищеварения сопровождается значимым увеличением уровня анафилотоксинов СЗа и С5а. На основе полученного материала показана роль патологии системы пищеварения как фактора риска неблагоприятного течения бронхиальной астмы.

Выявлено, что уровень контроля бронхиальной астмы у больных, имеющих сопутствующую патологию системы пищеварения, статистически значимо ниже, чем у пациентов с изолированной формой бронхиальной астмы. Впервые проведено исследование качества жизни у больных с обострением бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения с наличием и без сопутствующей патологии системы пищеварения в период госпитализации с помощью специального респираторного вопросника госпиталя Св.Георгия. Показано выраженное негативное влияние обострения на физическое, психологическое и социальное функционирование пациентов.

Установлено, что проводимая базисная терапия обострения бронхиальной астмы в процессе стационарного лечения приводит к улучшению клинико-функциональных характеристик и качества жизни у всех больных при сохранении иммунологических признаков активности воспалительного процесса и более низкого уровня качества жизни у больных с сопутствующей патологией органов пищеварения.

Теоретическая и практическая значимость

Выявленные в результате эпидемиологического анализа районы РБ с ростом распространенности и заболеваемости бронхиальной астмой, а также установленная связь заболеваемости с уровнем загрязнения атмосферного воздуха могут быть использованы при разработке стратегии лечебных и профилактических мероприятий, направленных на повышение качества оказания медицинской помощи больным с патологией органов дыхания.

Результаты работы вносят вклад в общее представление о генетических основах предрасположенности к БА. Установленные аллельные ассоциации могут быть использованы для выявления повышенного риска развития бронхиальной астмы.

Показано, что патология органов пищеварения отягощает течение основного заболевания и характеризуется увеличением частоты и тяжести обострений бронхиальной астмы, потерей контроля заболевания, снижением функции внешнего дыхания, частым присоединением бактериальной инфекции нижних дыхательных путей и снижением качества жизни пациентов.

Показана целесообразность дифференцированного подхода при выборе лечебной тактики больных бронхиальной астмой с сопутствующей патологией системы пищеварения.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Установлен рост заболеваемости и распространенности бронхиальной астмы среди населения Республики Башкортостан и г.Уфа всех возрастных групп за период 2001-2010гг. Показано значительное различие уровней заболеваемости и распространенности бронхиальной астмы в районах Республики Башкортостан. Выявлена связь заболеваемости бронхиальной астмой с рядом показателей загрязнения атмосферного воздуха. Выявлено сходство тенденций роста распространенности и заболеваемости бронхиальной астмой и патологии системы пищеварения в ряде районов РБ, характеризующихся неблагоприятной экологической обстановкой.

2. Молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов цитокинов позволил выделить аллели и генотипы, ассоциированные с предрасположенностью к бронхиальной астме.

3. Сочетание бронхиальной астмы с патологией системы пищеварения является распространенным и сопровождается утяжелением течения и снижением контроля основного заболевания. Наличие сопутствующей патологии системы пищеварения может рассматриваться как существенный фактор риска неблагоприятного течения бронхиальной астмы.

4. Сочетание бронхиальной астмы с наиболее распространенными заболеваниями системы пищеварения характеризуется однонаправленной модуляцией иммунного ответа, сопровождаясь активацией провоспалительных механизмов как врожденного, так и адаптивного иммунитета.

5. Наличие сопутствующей патологии системы пищеварения оказывает влияние на качество жизни больных бронхиальной астмой. Показатели качества жизни у больных бронхиальной астмой в сочетании с патологией системы

пищеварения достоверно ниже, чем у пациентов без сопутствующей патологии, как на момент госпитализации, так и после проведенного лечения.

6. Терапия обострения бронхиальной астмы у больных, имеющих сопутствующую патологию системы пищеварения, по сравнению с больными изолированной бронхиальной астмой также приводит к улучшению клинических показателей, но при сохранении иммунологических признаков активности воспалительного процесса и более низкого качества жизни.

7. Установленные в ходе исследование клинические особенности течения бронхиальной астмы и заболеваний системы пищеварения необходимо учитывать при планировании характера и объема диагностических и лечебных мероприятий у этой категории пациентов.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты работы используются в аллергологическом и пульмонологическом отделениях ГКБ №21 г.Уфы, терапевтических отделениях РКБ им.Г.Г. Куватова, Клиники БГМУ, ГКБ №5, ГКБ №13, НУЗ ОБ на станции Уфа ОАО «РЖД», внедрены в учебный процесс кафедры пропедевтики внутренних болезней, кафедры факультетской терапии, кафедры госпитальной терапии №1 ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет».

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на Республиканской конференции «Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики заболеваний органов дыхания» (Уфа, 1999), 4-й Международной конференции «Проблемы здоровья семьи-2000» (Сусс, Тунис, 2000), 5-й, 6-й, 7-й и 10-й Российских гастроэнтерологических неделях (Москва, 1999, 2000, 2001, 2004) , 3-м и 6-м Международных гастроэнтерологических форумах (Санкт-Петербург, 2001, 2004), 5-й Международной научной конференции «Здоровье семьи-XXl век» (Пермь -Мармарис (Турция), 2001), 6-й Международной научной конференции «Здоровье семьи-XXl век» (Пермь - Дубай, 2002), Республиканской научно-практической конференции «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2004), Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование. Медико-социальные и экономические проблемы» (Париж, 2004), научно-практической конференции «Актуальные вопросы медицины» (Челябинск, 2004), Международном конгрессе «Иммунитет и болезни - от теории к практике» (Москва, 2005), IV, VIII конгрессах РААКИ (Москва, 2001, 2007), X Международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Казань, 2009), Национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология - практическому здравоохранению»

(Москва, 2010), XI, XVII, XIX, XX, XXI, XXII Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 2001: Казань, 2007; Москва, 2009; Москва, 2010; Уфа 2011; Москва, 2012).

Материалы диссертации доложены и обсуждены на совместном заседании проблемных комиссий "Внутренние болезни" и «Иммунология, аллергология» с участием кафедр терапевтического профиля ГБОУ ВПО БГМУ.

Публикации

По теме диссертационного исследования опубликовано 49 работ, из них 21 -в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации результатов научных исследований докторских диссертаций.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 298 страницах машинописного текста и состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. В диссертации приведены ссылки на 405 литературных источников, включающих 182 работы отечественных и 223 - зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 45 рисунками и 92 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

Исследование проводилось в 3 этапа.

На первом этапе проведено изучение заболеваемости и распространенности БА и болезнями системы пищеварения по обращаемости среди населения РБ и г.Уфа. С этой целью использовались официальные отчетные документы лечебно-профилактических учреждений и МЗ РБ: форма №12 «Сведения о числе заболеваний, зарегистрированных у больных, проживающих в районе обслуживания лечебного учреждения» за период 1999-2010гг., «Основные показатели медицинского обслуживания населения Республики Башкортостан по данным годовых статистических отчетов». Данные мониторинга экологической ситуации получены из «Государственного доклада о состоянии природных ресурсов и окружающей среды Республики Башкортостан» Министерства природопользования РБ за соответствующие годы.

На втором этапе для углубленного [пучения медико-социальных аспектов заболеваемости БА, было осуществлено анкетирование и клинико-лабораторное обследование 896 больных, находившихся на стационарном лечении по поводу обострения Б А в аллергологическом отделении ГБУЗ РБ ГКБ №21 г. Уфы. Лечение обострения бронхиальной астмы проводилось в соответствии со стандартами оказания медицинской помощи и Национальными рекомендациями. Пациентам проводилась небулайзерная терапия препаратами пульмикорт и

беродуал, при необходимости в соответствии с тяжестью обострения назначались курсы системных кортикостероидов. Группу контроля составили 111 практически здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту с группой исследования. Учетным документом на этом этапе исследования явилась разработанная анкета, в которую вносились результаты дополнительных обследований.

На третьем этапе проведена комплексная оценка результатов клинического, лабораторного, инструментального, генетического, иммунологического обследования и лечения больных БА, сделаны выводы и сформулированы практические рекомендации.

Критериями включения в исследование являлись: возраст от 18 до 60 лет, диагноз БА, установленный согласно классификации МКБ 10 и в соответствии с рекомендациями «Глобальная стратегия по бронхиальной астме», согласие на участие в исследовании. Критерии исключения из исследования были следующие: пациенты, не подписавшие информированное согласие на участие в исследовании, наличие у пациента злокачественного новообразования, СПИДа или других клинически значимых сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой, эндокринной, нервной систем, печени, почек.

В соответствии с задачами исследования пациенты были разделены на следующие группы: I- группа -297 больных БА, средний возраст 38,5±1,б лет, женщин-169 (56,91%), мужчин-128 (43,09%); Ii-группа -203 пациента с БА, имеющих сопутствующую патологию системы пищеварения, средний возраст 37,81±0,90, женщин-119 (58,62%), мужчин- 84 (41,38%). У 245 больных проведен молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов 1L-4, IL-13, IL-10, TNF А, у 185 - углубленные иммунологические исследования. Качество жизни изучено у 102 больных с изолированной бронхиальной астмой и 98 больных, имеющих сопутствующую патологию системы пищеварения. Исследование качества жизни больных БА проводилось с использованием специального респираторного вопросника госпиталя Св.Георгия (SGRQ), валидизированного и прошедшего лингвистическую экспертизу. Пациенты заполняли вопросник в начале госпитализации, после уменьшения симптомов дыхательной недостаточности и в конце лечения. Вопросник SGRQ состоит из 76 вопросов. Оценка каждого показателя после перекодировки «сырых баллов» производится по 100-бальной шкале, при этом, чем выше балл, тем более негативное влияние оказывает болезнь на КЖ пациента. Минимальным клинически значимым различием считается изменение любого показателя не менее, чем на 4 балла. Подсчет результатов осуществлялся с помощью специальных компьютерных программ в отделе экологической и социальной пульмонологии НИИ пульмонологии Санкт-Петербургского ГМУ им. акад. И.П. Павлова (проф. Суховская O.A.). Оценка

степени контроля БА проводилась с использованием валидизированного вопросника «Тест по контролю над астмой» (Asthma Control Test, ACT).

Клинико-лабораторное и инструментальное обследование. Обследование больных проводилось в соответствии со Стандартами медицинской помощи больным астмой (приказ МЗ и CP №459 от 2.07.2007) и включало данные клинического обследования, общие анализы крови, мочи, кала, биохимический анализ крови, анализ мокроты с последующим бактериологическим исследованием. Всем пациентам проводили рентгенографию органов грудной клетки, исследование функции внешнего дыхания при помощи спирографии и пикфлоуметрии. Для оценки состояния сердечно-сосудистой системы применяли электрокардиографию и эхокардиографию. Исследование органов системы пищеварения включало: эзофагогастродуоденоскопию с биопсией слизистой оболочки желудка, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, забрюшинного пространства. Исследование содержания антител к Helicobacter pylori (HP) в сыворотке крови проводили методом иммунофенотипирования. С целью выявления нарушений микробиоценоза кишечника проводилось микробиологическое исследование кала. По показаниям осуществляли консультации гастроэнтеролога, пульмонолога, проктолога.

Молекулярио-геиетичсские методы. ДНК выделяли из периферической крови методом фенольно-хлороформной экстракции (Mathew С.С., 1984). Амплификацию изученных локусов проводили с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) синтеза ДНК на амплификаторе «Терцик» производства компании «ДНК-технология» (г. Москва). Для определения нуклеотидных замен использовали гидролиз амплифицировашшх фрагментов соответствующей рестриктазой. Разделение фрагментов ДНК после амплификации и рестрикции проводили при помощи электрофореза в 7% полиакриламидном геле (Г1ААГ). После окончания электрофореза гель окрашивали раствором бромистого этидия и фотографировали при УФ-освещении.

Иммуногенетические исследования выполнялись в Институте биохимии и генетики (дир. - акад. АН РБ, проф. В.А. Вахитов) в лаборатории экологической генетики под руководством акад. АН РБ, проф. Э.К. Хуснутдиновой.

Иммунологические методы. Комплексную оценку функционального состояния иммунной системы осуществляли с использованием иммуно-диагностических тестов 1 и 2-го уровней (Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Яриллин A.A., 2009). Содержание CD 3+, CD 4+, CD 8+, CD 16+, CD 19+ положительных клеток определяли методом проточной цитометрии. Функциональное состояние фагоцитов крови оценивали по способности поглощать микросферы латекса с последующим подсчетом числа фагоцитирующих клеток и количества

поглощенных частиц, а также по интенсивности кислотозависимого метаболизма в тесте восстановления нитросинего тетразоля - НСТ-тест (Петров Р.В. и совт., 1992). Комплементарную активность сыворотки крови определяли по 50% гемолизу эритроцитов барана в единицах СН50. Содержание основных классов иммуноглобулинов IgA, IgM, IgG определялось в реакциях иммунодиффузии по Манчини и общего IgE в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа при помощи тест-системы «Вектор-Бест» (РФ). Определение циркулирующих иммунных комплексов осуществляли методом ПЭГ - преципитации В. Гашковой (1978).

Исследование уровня цитокинов и анафилотоксинов (СЗа, С5а) определяли методом иммуноферментного анализа с использованием тест-систем («Вектор-Бест», Новосибирск).

Статистические методы обработки результатов. Статистическая обработка полученных результатов проводили с использованием методов параметрического, непараметрического и корреляционного анализа. Вычислялись средние величины и их стандартные ошибки (М±ш). При сравнении показателей более чем 2 групп использовали ранговый дисперсионный анализ Краскел-Уоллиса. Для оценки различий между группами применяли U-тест Манна-Уитни и точный критерий Фишера. Сравнение частот встречающихся признаков в парных группах проводили с использованием критерия х2- При числе единиц наблюдения менее 10 применялся критерий f с коррекцией Йетса. Для расчета прогностических факторов риска заболевания использован метод вычисления коэффициента относительного риска (OR) и его 95% доверительного интервала (ДИ). Сравнение на этапах исследования проведено между основными группами и внутригрупповое. Отличия считались достоверными при р<0,05. Для определения взаимосвязи явлений применяли корреляционный анализ с вычислением коэффициента корреляции Спирмана (г).

Статистическая обработка данных произведена с использованием прикладных компьютерных программ статистической обработки базы данных DBASE, STATGRAF и STAT4, а также SPSS, версия 7.5. Вычисления при статистической обработке проведены в программе электронных таблиц ''Microsoft Excel".

Результаты и их обсуждение

При проведении анализа динамики эпидемиологической ситуации по бронхиальной астме в Республике Башкортостан за период с 2001 по 2010гг. установлено, что доля БА в общей структуре БОД за изучаемый период среди взрослого населения увеличилась на 1,5%.

По итогам 2010 года общая заболеваемость БА в Республике Башкортостан составила 825,7 на 100 тыс. населения или 0,776%, что сопоставимо с

официальными данными о распространенности БА в России (Чучалин А.Г., 2012). Анализ динамики показателей распространенности бронхиальной астмы с 2001 по 2010гг. в РБ в целом среди населения всех возрастных групп показал достоверное ее увеличение с 625,75 на 100 тыс. населения до 825,7 на 100 тыс. населения (х2 =1133,95; р=0,00005), продемонстрировав рост данного показателя в 1,4 раза (рис.1).

1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0

823,3 825,5

63,8 54,2 47,6 52,6 52,6 75,4 104'6 95 70 7 85,9

2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010

- распространенность

- заболеваемость БА

Рис. 1. Динамика показателей распространенности и первичной заболеваемости БА среди населения всех возрастных групп Республики Башкортостан за 2001-2010гг. (на 100 тысяч взрослого населения)

Показатели первичной заболеваемости БА в РБ, характеризующие частоту вновь установленного в течение года диагноза, также имеют тенденцию к росту: от 63,8 на 100 тыс. населения (2001г.) до 85,9 на 100 тыс. (2010г.), увеличившись в 1,35 раза (%2 =31,97; р =0, 000086). При анализе межгрупповых темпов роста первичной заболеваемости БА отмечен более высокий средний ежегодный темп прироста этого показателя у детей и подростков по сравнению с взрослым населением, что соответствует мировой тенденции манифестации заболевания уже в раннем возрасте.

Изучение динамики показателей смертности от БА по РБ за исследуемый период времени показал стойкую достоверную тенденцию к ее снижению: с 6,5 в 2001г. до 3,7 на 100 тыс. населения в 2010г. (%2 =31,97; р =0, 000014), уменьшившись в 1,8 раза.

Сравнительный анализ показателей распространенности и заболеваемости БА по различным муниципальным образованиям РБ выявил существенные различия уровня как заболеваемости, так и распространенности БА. По данным статистической отчетности МЗ РБ, за 2010г. самый высокий показатель распространенности БА соответствовал 1999,3 на 100 тыс. населения и наблюдался в Мечетлинском районе, а самый низкий - 179,3 - в Бакалинском

Заболеваемость бронхиальной астмой на 100 тыс. нас.

Распространенность бронхиальной астмы на 100 тыс. нас.

Районы с ростом соответствующего показателя за период с 2006г. по 2010г. Районы со снижением соответствующего показателя за период с 2006г. по 2010г.

районе. По уровню заболеваемости разброс показателей был следующим: самый высокий в Туймазинском районе (329,8 на 100 тыс. населения), а самый низкий -в Кармаскалинском (4,7 на 100 тыс. населения). Изучение среднего темпа роста показателей заболеваемости и распространенности бронхиальной астмой среди взрослого населения позволило выделить районы с неблагоприятной по БА эпидемиологической ситуацией (рис. 2). При этом большинство из них входят в состав Нижне-Бельской горно-промышленной зоны (ГПЗ), на территории которой сосредоточено 60% республиканского промышленного производства.

Рис.2. Ранжирование территории Республики Башкортостан по среднему темпу роста показателей заболеваемости и распространенности бронхиальной астмой среди взрослого населения в 2006-2010гг.

За тот же временной период нами проведен сравнительный анализ динамики эпидемиологической ситуации в РБ по некоторым наиболее распространенным болезням пищеварительной системы. При этом установлена отчетливая тенденция роста не только показателей распространенности БА, но и заболеваний печени, желчного пузыря, желудка и двенадцатиперстной кишки. Сравнительный анализ показателей заболеваемости и распространенности болезней органов системы пищеварения по различным муниципальным

образованиям РБ позволил выделить районы, имеющие достоверный рост данных показателей за изучаемый период (рис. 3).

Установлено, что в ряде районов РБ высокие темпы роста заболеваемости и распространенности БА сопровождаются аналогичной динамикой соответствующих показателей и по болезням органов системы пищеварения. Следует отметить, что «неблагополучные» районы входят в состав все той же Нижне-Бельской ГПЗ. В то же время, районы РБ, где наблюдаются относительно низкие показатели распространенности и заболеваемости как БА, так и болезней системы пищеварения, располагаются в Уральской ГПЗ, на территории которой производится лишь 6% от общего объема производства РБ. Таким образом, представленный анализ данных медицинской статистики свидетельствуют о сходном воздействии факторов неблагоприятной экологической среды на развитие как БА, так и патологии системы пищеварения.

Заболеваемость болезнями гепато- Распространенность болезнями гепато-гастродуоденальной зоны на 100 тыс.нас. гастродуоденальной зоны на 100 тыс.нас. I- I Районы с ростом соответствующего показателя за период с 2006г. по 2010г. I | Районы со снижением соответствующего показателя за период с 2006г. по 2010г.

Рис.3. Ранжирование территории Республики Башкортостан по среднему темпу роста показателей заболеваемости и распространенности болезнями гепато-гастродуоденальной зоны среди взрослого населения в 2006-2010 гг.

В этой связи нами проведено исследование зависимости первичной заболеваемости БА взрослого населения РБ и г. Уфа от показателей загрязнения атмосферного воздуха (общего объема выбросов загрязняющих веществ в атмосферу, выбросов от передвижных источников загрязнения, объема выбросов в расчете на одного жителя и единицу территории) за период с 2006 по 2010 гг. Была выявлена зависимость средней степени силы уровня первичной заболеваемости от общего объема выбросов веществ, загрязняющих атмосферу по г. Уфа (г=0,636, р=0,048), от объемов выбросов передвижных источников загрязнения по РБ (г=0,649, р=0,043), от объемов выбросов на 1 человека по РБ (г=0,697, р=0,025) и от объемов выбросов на 1га территории по РБ (R=0,672, р=0,034; г=0,673, р=0,025 ) и г. Уфа (г=0,632, р=0,049). Согласно полученному значению коэффициента корреляции Пирсена R=0,942 (коэффициент ранговой корреляции Спирмана г=0,8714 при р=0,0235), первичная заболеваемость БА взрослого населения г. Уфа имеет сильную степень линейной связи с индексом загрязнения атмосферы.

Общая тенденция роста показателей заболеваемости и распространенности БА среди населения республики, более высокие показатели в районах и городах с наиболее неблагоприятной экологической обстановкой и выявленная зависимость этих показателей от уровня загрязнения атмосферного воздуха подтверждает тот факт, что при ухудшении экологической ситуации отмечается рост заболеваемости БА. Однако, экологическое неблагополучие является не единственным фактором риска, влияющим на развитие и рост заболеваемости БА в условиях промышленного региона.

Среди значительного количества генов-кандидатов БА особое место занимают гены цитокинов, участвующих в модулировании иммунного ответа практически на всех стадиях аллергического воспаления. Учитывая данные литературы об ассоциации полиморфных вариантов генов, кодирующих интерлейкин 4 (IL4), интерлейкин 10 {ILIO), интерлейкин 13 (IL 13) и фактор некроза опухолей альфа (TNF а), с риском развития бронхиальной астмы (Risma К., 2002; Zhang J., 2008; Michel L. et al., 2010), нами изучено распределение частот аллелей и генотипов полиморфных ДНК-локусов этих генов у больных БА и практически здоровых лиц из РБ.

При проведении анализа промоторного полиморфизма гена IL4 (-590С>7') у пациентов с БА и здоровых доноров из РБ (табл.1) более распространенным в группах больных БА и здоровых доноров был аллель IL4*C. Анализ гетерогенности по частотам аллелей и генотипов исследуемого полиморфного локуса выявил статистически значимые различия частот аллелей между больными БА и здоровыми донорами - аллель IL4*Ty больных БА встречался чаще, чем в

группе контроля. Частота генотипа IL4*C/*C у больных БА составила 52,25%, тогда как у здоровых доноров он выявлен в 70,27% случаев (р=0,0014). Частота гомозиготного генотипа IL4*T/*T и гетерозиготного генотипа IL4*C/*T больных БА была статистически значимо выше, чем у лиц контрольной группы. Показатель отношения шансов развития Б А у носителей аллеля IL4*T составил 2,059 (С195% 1,359-3,123). Подобная ассоциация аллеля с риском развития БА ранее выявлена у индивидов европейского, азиатского и африканского происхождения (Michel S., et al., 2010).

Таблица 1. Распределение частот генотипов и аллелей полиморфного варианта -59ÛOT

(rs2243250) гена IL4 у больных БА н здоровых индивидов контрольной группы

Генотип, аллель Общая выборка больных БА Больные средне-тяжелой БА Больные тяжелой БА Контроль

1 2 3 4

С/С n^piis^CP/o 128 52,25±3,19 (45,96-58,53) Pi .4=0,0014 86 52,44±3,90 (44,74-60,14) р2.4=0,003 42 51,85±5,55 (40,80-62,90) Р:м=0,009 78 70,27±4.34 (96,68-78,86)

С/Т Ili.PiiS^CF/o 101 41,22±3,19 (35,03-47,42) Рм=0,03 66 40,24±3,83 (32,68-47,81) Р2-4=0,052 35 43,21±5,50 (32,26-54,16) p3J|=0,04 32 28,83±4,30 (20,32-37,34)

Т/Т tii.p.iSpCI"/» 16 6,53±1,58 (3,42-9,64) Pi-4=0,02 12 7,32±2,03 (3,30-11,33) Р2-4=0,01 4 4,94±2,41 (0,15-9,73) рз-4=0,08 1 0,90±0,90 (-0,87-2,68)

N 245 164 81 111

С Ili.piiSpCP/o 357 72,86±2,01 (68,91-76,80) 238 72,56±2,46 (67,71-77,41) 119 73,46±3,47 (66,62-80,29) 188 84,68±2,42 (79,92-89,45)

Т nj.pjiSpCP/o 133 27,14±2.01 (23,20-31,09) Pi_4=0,00056 90 27,44±2,46 (22,59-32,29) р2^=0,0008 43 26,54±3,47 (19,71-33,38) рз-4=0,0067 34 15,32±2,42 (10,55-20,08)

Прим.: выделены показатели, имеющие значимые различия

Увеличение частоты генотипов Я,4*Т/*Т и Я4" С/* Г у больных БА по сравнению с контролем также повышало риск развития заболевания, соответственно ОК=7,69 (С195% 1,01-58,69) и 1,73 (С195% 1,07-2,81). Генотип 1Ь4*С/*С среди больных определялся реже, чем в контрольной группе -011=0,46(095% 0,29-0,75). При сравнении частот аллелей и генотипов данного локуса в зависимости от степени тяжести заболевания была установлена ассоциация аллеля И4*Т с БА как средней, так и тяжелой степенью тяжести.

Сравнительный анализ распределения частот генотипов и аллелей полиморфного варианта -5900Т (rs2243250) гена IL4 у больных Б А и здоровых доноров выявил достоверность ассоциаций аллеля IL4*T (у; = 14,64; р = 0,000013), OR=2,43 (С195% 1,53- 3,86) и гомозиготного генотипа IL4*T/*T (%2 = 6,55; р = 0,01), OR=9,52 (С195% 1,19- 76,44) с неаллергической БА. Также была продемонстрирована ассоциация аллеля IL4*T с аллергической БА (х2 = 6,06; р = 0,0138), OR=2,05 (С195% 1,15- 3,67).

Достоверных ассоциаций полиморфизма гена ILIO и гена TNFA с риском развития БА, формой и тяжестью заболевания в нашем исследовании не выявлено.

Таблица 2. Распределение частот генотипов и аллелей полиморфного варианта гена -IL13 (p.Argl44Gln, rs20541)y больных БА и здоровых индивидов контрольной группы в

зависимости от степени тяжести БА

Генотип, аллель Общая выборка больных БА Больные средне-тяжелой БА Больные тяжелой БА Контроль

1 2 3 4

Arg! Arg n^PiiSp.CP/o 106 45,49±3,26 (39,07-51,92) 76 47,80±3,96 (39,97-55,62) 30 40,54±5,71 (29,18-51,90) 85 76,58±4,02 (68,62-84,54)

Arg! Gin ni,pi±spCI% 108 46,35±3,27 (39,92-52,79) Рм=0,00002 70 44,02±3,94 (36,25-51,80) Р2-4~0,00001 38 51,35±5,81 (39,79-62,91) рз^,=0,0003 22 19,82±3,78 (12,33-27,31)

Gin! Gin ni. Pi±sp,CI% 19 8,16±1,79 (4,62-11,69) 13 8,18±2,17 (3,88-12,47) 6 8,11±3,17 (1,79-14,42) 4 3,60±1,77 (0,10-7,11)

N 233 159 74 111

Arg rij, pi±sACI% 322 68,80±2,14 (64,60-73,01) 223 69,91±2,57 (64,85-74,96) 99 66,44±3,87 (58,82-74,06) 192 86,49±2,29 (81,97-91,01)

Gin т,р,±Зр,С1% 146 31,20±2,14 (26,99-35,40) рм=0,00001 96 30,09±52,57 (25,04-35,15) Р2^=0,00001 50 33,56±3,87 (25,94-41,18) рз-4=0,00002 30 13,51±2,29 (8,99-18,03)

Прим.: выделены показатели, имеющие значимые различия

Исследование частот аллелей и генотипов полиморфного локуса гена IL13 позволило выявить ассоциации аллеля IL13* Gin и генотипа IL13* Arg/ *Gln с риском развития БА (OR=2,38 (С195% 0,79- 7,16)) и <Ж=3,50 (С195% 2,05- 5,96)), соответственно). Установлена также ассоциация аллеля IL13* Gin OR=3,92 (CI95% 2,07- 5,06) и OR=2,71(CI95% 1,62- 4,53) и генотипа IL13* Arg/ *Gln OR=3,18 (CI95% 1,81- 5,58) и OR=4,27 (CI95% 2,22- 8,20) соответственно со среднетяжелой и тяжелой формой БА (табл.2).

Таким образом, проведенный нами анализ выявил аллельные ассоциации генов IL-4, IL-13, детерминирующие повышенный риск развития БА. Наличие этих аллелей сопровождается повышенной экспрессией генов данных цитокинов и обуславливают генетическую предрасположенность к Th2 поляризации иммунного ответа у их носителей (Bottema P.J. et al., 2010).

Являясь эндогенным фактором риска, генетическая предрасположенность во многом определяет развитие и течения БА. Но только сложные, еще не до конца изученные взаимодействия факторов внешней и внутренней среды, формируют определенный фенотип БА конкретного больного. Многочисленные публикации последних лет подчеркивают влияние коморбидной патологии на течение большинства заболеваний, в том числе и БА (Белялов Ф.И., 2010; Fortin M. et al., 2005; Caughey G.E. et al., 2008; Zhang M., 2009). Достаточно много работ посвящено сочетанию БА и гастроэзофагеалыюй рефлюксной болезни, предложен термин «рефлюксивдуцированная астма», разработаны конкретные рекомендации по ведению данной категории пациентов (Плешко JI.M., Огородова JI.M., 2006; Wong С.Н. et al., 2006; DElios М.М. et al., 2009).

В то же время, результаты собственных исследований, а также реальная клиническая практика указывают на значимость и другой гастроэнтерологической патологии, В проведенном нами исследовании среди 896 больных БА у 377 пациентов (42,1%) была выявлена сопутствующая патология системы пищеварения, из них у 187 пациентов - по два и более сочетанных заболеваний. ГЭРБ диагностирована в 64,19% случаев, воспалительно-язвенные поражения верхних отделов ЖКТ зафиксированы в 55,97% случаев. Доля хронического холецистита и хронического панкреатита составила соответственно 35,01% и 24,14%, причем у 75 (19,8%) пациентов имелось сочетание этих патологий. Примечательно, что среди исследуемых у 145 пациентов (16,1%) отмечена избыточная масса тела и морбидное ожирение (ИМТ более 30 кг/м2). Наличие других аллергических заболеваний установлено у 621 (69,31%) пациентов, из них аллергический ринит - у 531 (59,26%), атопический дерматит - у 54 (6,03%), хроническая крапивница - у 36 (4,02%) больных.

По семейному положению, образовательному уровню и социальному статусу существенных различий между когортой больных с изолированной бронхиальной астмой (I группа) и больных БА с патологией системы пищеварения (II группа) не установлено. Стаж заболевания БА был продолжительнее в группе больных с сопутствующей патологией (7,72±0,75 и 13,1±1,4 лет, р—0,032). Спектр сенсибилизации у больных в сравниваемых

группах был схожим: ведущее место занимала бытовая (соответственно 86,68% и 77,34%) и эпидермальная (52,86% и 44,33%) сенсибилизация. В то же время, среди пациентов БА, имеющих сопутствующую патологию органов системы пищеварения, доля больных с грибковой сенсибилизацией и лекарственной непереносимостью оказалась выше (соответственно р=0,041 и р=0,038), что может быть связано с более высокой медикаментозной нагрузкой и частым применением антибактериальной терапии, в частности, иррадикационной, у данных пациентов. Анализ структуры медикаментозной терапии БА в сравниваемых группах не выявил значимых отличий. В целом большинство больных (55,12%) получали ингаляционную терапию ГКС, 15,15% больных -системные ГКС, 27,95% - теофиллины, а 9,1% пациентов не получали регулярной терапии БА, купируя приступы удушья по мере необходимости ингаляционными бета2-агонистами короткого действия или теофиллином. Доля антилейкотриеновых препаратов и кромогликата натрия составили 3,01% и 0,68%, соответственно. Учитывая современные рекомендации по лечению БА, следует отметить неоправданно высокую долю теофиллинов в структуре медикаментозного лечения. Достаточно высоким был процент больных, вообще не получавших лечения с учетом того, что в нашем исследовании не было пациентов, имевших легкую интермиттирующую степень тяжести заболевания. Таким образом, структура медикаментозной базисной терапии у пациентов, вошедших в исследование, не полностью соответствовала современным подходам к лечению БА.

При сравнении первой и второй групп исследования было установлено отсутствие существенных отличий по форме БА, незначительно преобладала смешанная форма БА (41,42% и 38,42%), неаллергическая составила 24,24% в первой группе и 29,06% - во второй, аллергическая - 34,34% и 32,51%, соответственно. В группе пациентов, имевших сопутствующую патологию органов ПС, выше оказалась доля больных с легкой (18,97% и 26,11%) и тяжелой (20,34% и 35,09%, %2= 19,045; р=0,007) степенью тяжести БА. Частота обострений за последний год была достоверно (р=0,031) выше в группе больных БА, имеющих сопутствующую патологию ПС.

При оценке тяжести обострения БА на момент поступления в стационар показатели функции внешнего дыхания были достоверно ниже (р=0,034) у больных второй группы. При этом снижение показателей функции внешнего дыхания коррелировало со степенью тяжести БА (для ОФВ1 г= -0,813, р=0,00001, для МОС25 г= -0,741, р=0,00001). Значимо выше у них была потребность в

короткодействующих бронхолигиках для купирования симптомов (р=0,015) и частота ночных приступов удушья (р=0,033).

У пациентов с изолированной БА мокрота в основном носила слизистый характер (65,52%), гнойная мокрота (5,17%) отмечена только у пациентов с тяжелым течением заболевания. У больных, имеющих сопутствующую патологию органов ПС, доли слизисто-гнойной и гнойной мокроты были значительно больше (соответственно 39,41% и 34,48%, р=0,00137).

При исследовании кишечной микрофлоры установлено, что у больных первой группы нарушение микробиоценоза кишечника было диагностировано у 67,7% пациентов, у больных второй группы - в 97,5% случаев. При этом пациенты обеих групп не получали антибактериальной терапии в течение длительного времени. Выявленные отклонения от нормы в составе кишечной микрофлоры, вероятно, обусловлены рядом факторов экзогенного и эндогенного характера: негативным воздействием окружающей среды,

глюкокортикостероидной терапией, изменением общих и местных защитных реакций на фоне хронических заболеваний, вовлечением в патологический процесс органных барьеров и иммунных механизмов (Ткаченко Е.И., 2006). По характеру нарушений микрофлоры кишечника выявлены существенные различия. Если у больных с изолированной БА нарушение микробиоценоза кишечника было обусловлено в основном изменением баланса нормальной микрофлоры кишечника, то у пациентов с сопутствующей патологией системы пищеварения оно характеризовалось избыточным ростом патогенной и условно-патогенной флоры (р<0,001). Высокая частота нарушений микрофлоры кишечника, а также наличие синдрома избыточного бактериального роста, безусловно, имеет серьезное клиническое значение. Усиление проницаемости слизистого барьера кишечника, вызванное патогенными бактериями, инициирует выработку провоспалительных цитокинов, а бактериальные антигены могут играть роль мощного модулятора реактивности организма и выполнять функцию триггерных факторов (Федосеев Г.Б., Трофимов В.И. и соавт.. 2008; КобспПсЫ! V. е1 а1., 2004).

Установлено, что в 26,11% случаев больные Б А, включенные во вторую группу исследования, на момент госпитализации не имели официально установленного диагноза сопутствующей патологии. И только целенаправленное выявление жалоб, дальнейшее лабораторное и инструментальное обследование позволило верифицировать диагноз. Следует отметить, что из всех больных БА с сочетанием патологии ПС только 129 (63,5%) человек получали лекарственную терапию по поводу заболевания системы пищеварения хотя бы периодически,

причем 73(48,7%) опрошенных пациента отмечали, что фармакотерапия не согласовывалась с врачом и проводилась по принципу самолечения. Следовательно, достаточно большая группа пациентов (74 чел. - 36,45%), имея жалобы со стороны органов пищеварения на протяжении нескольких лет, за медицинской помощью по данному поводу не обращались и не получали лечения.

Анализ структуры сочетания патологии БА и ПС выявил определенные отличия в различных возрастных группах. Так, в группе молодого возраста (18-35 лет) преобладало сочетание БА с воспалительно-язвенными поражениями верхних отделов ЖКТ - 77 (84,61%) больных. В группе пациентов зрелого возраста (36-60 лет) доля этих заболеваний уменьшалась - 30 (26,78%) больных, параллельно сопровождаясь ростом числа поражений гепато-билиарной системы - 65 (58,03%) и хронического панкреатита - 42 (37,5%) больных. Кроме того, у пациентов 35-60 лет было выявлено сочетание БА с двумя и более заболеваниями ПС, которое не характерно для пациентов молодого возраста.

Большинство пациентов второй группы при поступлении в стационар по поводу обострения БА предъявляли активные жалобы, связанные и с патологией органов ПС. При этом, доля таких больных в подгруппе с тяжелым течением БА была самой высокой и составила 96,72% (р=0,0049).

Согласно последней редакции США, основной целью лечения больных БА является достижение контроля над заболеванием. Оценка контроля БА проводилась у всех пациентов с использованием валидизированного вопросника АСТ-тесг (табл. 3). Сравнение показателей АСТ-теста продемонстрировало достоверно (р=0,009) более низкий уровень значений у второй группы больных. Установлена зависимость потери контроля над заболеванием у больных БА, имеющих сопутствующую патологию системы пищеварения, от тяжести течения БА (1= 0,64, р=0,0016) и степени нарушения функции внешнего дыханиях (г =0,57, р=0,0055), что свидетельствует, во-первых, о более серьезной потере контроля БА при обострении у больных, имеющих сопутствующую патологию, и, во-вторых, - об усилении негативного влияния данной коморбвдной патологии на течение обострения у пациентов по мере утяжеления течения БА. Возраст пациентов исследуемых групп также влиял на уровень контроля заболевания. У пациентов возрастной группы 18-35 лет показатели были выше, чем у больных 36-60 лет, межгрупповое сравнение результатов первой и второй исследуемых групп в зависимости от возраста выявило достоверно более низкие показатели, т.е. более низкий уровень контроля заболевания у больных, имеющих сопутствующую патологию (р=0,043, р=0,006).

Таблица Э. Сравнительная оценка показателей контроля БА в зависимости от результатов тестирования (в баллах) до лечения

Характеристика бронхиальной астмы I группа (п=297) II группа(п =203) P

15,75=10,15 14,74±0,16 р=0,009

Форма БА: аллергическая неаллергическая смешанная 15.85±0,27 15,42±0,27 15,87±0,24 14,89±0,29 14,57±0,25 14,74±0,28 р=0,041 р=0,063 р=0,0371

Степень тяжести БА: легкая средней тяжесги тяжелая 16,18±0,29 15,63±0,19 15,83±0,40 16,41±0,24* 15,06±0,20* 12,61±0,21* р=0,52 р=0,031 р=0,00031

Возраст: 18-35 лег 36-60 лет 16,07±0,16 15,48±0ДЗ 15,30±0,26* 14,28±0,19* р=0,043 р=0,006

ОФВ, в % от должных величин свыше 80% от 60 до 80% менее 60% 16,89±0,29 15,78±0,20 15,28±0,28 16,52±0,23* 14,49±0,21* 12,73±0,22* р=0,18 р=0,041 р=0,00095

Прим.: * - различия между показателями внутри группы исследования достоверны при р<0,05

С целью изучения особенностей течения БА в зависимости от характера сопутствующей патологии органов ПС, вторая группа исследования была разделена на три подгруппы: в первую (IIa)- были включены пациенты с воспалительно-язвенными поражениями верхнего отдела ЖКТ (125 больных), во вторую (Пб) - больные, имевшие хронический холецистит (52 больных) и в третью (Ив) - пациенты с хроническим панкреатитом (26 больных).

Среди больных, отнесенных в группу с воспалительно-язвенными поражениями (ВЯП) верхнего отдела ЖКТ, в 53,6% случаев диагностировался хронический гастродуоденит, язвенная болезнь имела место в 46,4% случаев, причем у 42 (72,41%) больных это была язвенная болезнь 12-перстной кишки и лишь у 16 (27,59%) - язвенная болезнь желудка. Всем пациентам данной группы было проведено исследование титров антител к Н. pylori. У большинства больных (98 пациентов, 86%) была установлена инфицированность Н. pylori, при этом уровень титра антител к Н. pylori достоверно (р<0,05) коррелировал со степенью тяжести БА (г=0,2), частотой обострений БА (г=0,21) и характером гнойности мокроты пациента (г=0,23). Пациенты данной группы чаще, чем больные без сопутствующей патологии, отмечали наличие приступообразного сухого кашля в

ночное время и выраженную сезонность обострений с пиком частоты в весенний период.

У больных БА, имеющих в качестве сопутствующей патологии хронический холецистит (XX), основными симптомами патологии системы пищеварения являлись: чувство тяжести в области правого подреберья, горечь во рту, давящая боль и отрыжка Причем 42 (80,76%) больных отмечали связь появления или усиления симптомов XX с развитием одышки или приступа удушья, а также клинические проявления ухудшения бронхиальной проходимости после нарушения диеты и пищевой перегрузки.

Пациенты БА в сочетании с хроническим панкреатитом (ХП) предъявляли жалобы на дискомфорт в эпигастралыюй области, сухость во рту и тошноту. При углубленном опросе пациенты отметили связь появления одышки и приступов удушья с усилением симптоматики сопутствующего заболевания.

Таким образом, различная патология системы пищеварения оказывала сходное влияние на тяжесть обострения БА и проявлялась в увеличении числа ночных приступов удушья, потребности в препаратах «скорой помощи» для купирования симптомов, снижении ФВД, степени контроля заболевания. Для всех групп больных БА, имеющих сопутствующую патологшо системы пищеварении, было характерно увеличение числа обострений по сравнения с больными БА без сопутствующей патологии. Если большинство больных (79,31%) первой группы испытывали по 1 или 2 обострения БА за последний год, то пациенты с сопутствующей патологией - в среднем 3,16±0,07 обострения (р=0,031). Нарушение кишечной микрофлоры было характерно для больных всех групп и, в основном, обусловлено избыточным ростом условно-патогенной и патогенной микрофлоры. Анализ характера мокроты в зависимости от степени тяжести БА в сравниваемых группах с различной патологией системы пищеварения показа!, что гнойная мокрота достоверно чаще (р=0,015) наблюдалась у больных среднетяжелой и тяжелой БА, по сравнению с больными БА без сопутствующей патологии.

Одновременно отмечены определенные тендерные различия (табл. 4): мужчины чаще страдали воспалительно-язвенными заболеваниями верхних отделов ЖКТ, а у женщин больше распространены сочетания БА с хроническим холециститом и хроническим панкреатитом, что согласуется с данными литературы (Ивашкин В.Т.,2009). Следует подчеркнуть, что в группах сочетаний БА с хроническим холециститом и хроническим панкреатитом бронхиальная астма чаще имела тяжелое течение (р=0,046). У больных с сочетанием астмы и воспалительно-язвенных поражений верхних отделов ЖКТ достаточно велика доля пациентов с легким течением БА (36%), тем не менее, нуждавшихся в стационарном лечении обострения БА. Именно у пациентов с сочеташгой

гастродуоденальной патологией значимо чаще выявлена аллергическая БА (р=0,031), а у больных с хроническим панкреатитом - неаллергическая (р=0035).

Таблица 4. Сравнительная характеристика групп больных БА в сочетании с различной патологией системы пищеварения по гендерпым признакам, степени тяжести и форме

БА

Показатель Н-а группа (п=125) И-б группа (п=52) Н-в группа (п=26) Р по критерию Краскелла-Уоллиса

1 2 3

Мужской пол 63 (52%) Р1_2 =0,0019 13 (25%) 6 (23,1%) р,.з=0,0023 0,028

Женский пол 60 (48%) Р1_2=0,0026 39 (75%) 20 (76,9%) Р1_з=0,0017 0,036

легкое течение 45 (36%) РЬ2=0,0019 6 (11,54%) 2 (7,69%) рьз=0,00066 0,002

среднетяжелое 61 (48,8%) Р1.2=0,0046 10 (19,23%) р2_з=0,017 8 (30,78%) 0,034

тяжелое 19 (15,2%) Р1-2=0,0022 36 (69,23%) 16 (61,53%) рьз=0,008 0,046

Форма БА: аллергическая 54 (43,2%) Р).2=0,0038 5 (9,6%) Рг-з-0,0006 7 (26,9%) Р1-з=0,023 0,031

неаллергическая 21 (16,8%) Р1.2=0,031 31 (59,62%) р2.з=0,047 7 (26,9%) р,. з=0,029 0,035

смешанная 50 (40%) 16 (30,78%) р2.з=0,046 12 (46,2%) 0,048

БА - многофакторное хроническое воспалительное заболевание со сложным, не до конца изученным патогенезом. При этом сочетание хронических воспалительных заболеваний может приводить к модификации ведущего иммунопатологического механизма (Федосеев Г.Б., 2010, Федосеев Г.Б., 2011, Хаптиева Г.Э., 2008). В этой связи нами проведено исследование показателей клеточного и гуморального звеньев врожденного и адаптивного иммунитета, отдельных регуляторов и медиаторов воспалительного процесса у больных БА и пациентов, имеющих сочетание БА с патологией ПС.

При использовании тестов первого уровня в исследовании иммунного статуса пациентов с сочетанием БА и болезней органов пищеварения, поступивших на стационарное лечение, в сравнении с показателями практически здоровых лиц выявлены нейтрофильный лейкоцитоз (р=0,014), лимфопения (р=0,042), повышение СОЭ (р—0,021). Уровень эозинофилов в периферической крови не имел значимых различий с контрольной группой ни при одном варианте сочетанной патологии. Характерно выраженное повышение уровня СРБ (р=0,002), который является типичным маркером острой фазы иммунного ответа и, согласно

данных литературы, может быть признаком наличия бактериальной инфекции, обуславливающей системную реакцию организма (Авдеев С.Н., 2010; Savykovski Т. et al., 2004: Panaszek В. et al., 2007; Fujita M., 2007; Kasayama S„ 2009). При всех вариантах сочетаний БА с патологией органов ПС по сравнению с группой практически здоровых лиц также оказалась сниженной функциональная активность нейтрофилов: фагоцитарный индекс (р=0,041), фагоцитарное число (р=0,035), значение НСТ-теста, как спонтанного (р=0,046), так и индуцированного (р=0,05), что свидетельствует о персистировании воспалительного процесса, высокой вероятности хронизации и рецедивирования заболевания (Хаитов P.M., 2009).

При исследовании популяционного состава лимфоцитов у больных БА в группах с различной сочетанной патологией органов ПС выявлены статистически значимые по сравнению с группой практически здоровых лиц однонаправленные изменения: снижение содержания Т-лимфоцитов (CD3+) (р=0,0084), Т-цитотоксических (CD8+) (р=0,024) и NK-лифоцитов (CD3-16+ CD56+) (р=0,007), повышение уровня Т-хелперов (CD4+) (р=0,041) и значения ИРИ (р=0,0064) (рис.4). Подобный дисбаланс субпопуляционного звена лимфоцитов свидетельствует об активности воспалительного процесса на фоне определенной функциональной недостаточности этих клеток (Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Яриллин А.А., 2009).

Рис. 4. Иммунологические показатели у больных при сочетании БА с воспалительными и эрозивно-язвениымн поражениями верхних отделов ЖКТ, хроническим холециститом и хроническим панкреатитом (* - различия в сравнении с группой контроля достоверны при р<0,05)

Во всех группах больных, имеющих сопутствующую патологию ПС, выявлена гипериммуноглобулинемия ^О, 1&М, значительное увеличение

содержания анафилотоксинов СЗа, С5а и ЦИК в сыворотке крови (р<0,0\), что

является маркером активности воспалительного процесса с длительной персистенцией инфекционного агента (Новиков Ю.К., 2009; Яриллин A.A., 2010; Jounsilahti Р., Salomaa V., et al., 2002).

0 контрольная

фупла ■ БА+ВЯП

IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IFN-Y TNF-a

Рис. 5. Показатели уровня цитокинов сыворотки крови у больных бронхиальной астмой в сочетании с различной патологией системы пищеварения Прим.: * - различия в сравнении с группой контроля достоверны при р<0,05;

# - различия в сравнении с группой больных изолированной бронхиальной астмой достоверны при р<0,05.

Исследование цитокинового профиля у пациентов в группах с различной сопутствующей патологией системы пищеварения по сравнению с контрольной группой выявило увеличение содержания исследуемых цитокинов в сыворотке крови и свидетельствует о преобладании воспалительного иммунного ответа (Яриллин A.A., 2010) (рис. 5).

Таким образом, проведенный сравнительный анализ иммунологических показателей у больных БА с сочетанием различной патологии органов ПС выявил однонаправленность изменений изученных параметров, что дало возможность провести дальнейшее сравнительное исследование динамики показателей в объединенной группе больных, имеющих сопутствующую патологию ПС. Для пациентов, имеющих сопутствующую патологию ПС, по сравнению с больными изолированной БА было характерно увеличение общего количества лейкоцитов (р=0,00018), повышение СОЭ (р=0,029) и СРБ (р=0,0017). Содержание лимфоцитов, напротив, было ниже (р=0,01). Увеличение лейкоцитоза (р=0,0045, г=0,65), лимфопения (р=0,0001, г= -0,81), повышение СОЭ ( р=0,018, г=0,66 ) и

уровня СРБ (р=0,0051, г=0,68) достоверно различались в зависимости от степени тяжести.

Снижение уровня Т-лимфоцитов (СБ 3+) у больных БА, имеющих сопутствующую патологию органов ПС, было достоверно ниже, чем у больных без сопутствующей патологии (р=0,000018). Содержание Т-хелперов (СБ 4+) -достоверно (р=0,00032) превышало соответствующие показатели группы больных БА без сопутствующей патологии, где данный показатель был ниже, чем в группе контроля (р=0,044). Уровень цитотоксических Т-лимфоцитов (СБ 8+) у больных БА, имеющих сопутствующую патологию ПС, был статистически значимо (р=0,016) ниже, чем у пациентов первой группы.

Уровень сывороточных иммуноглобулинов у больных БА в группах исследования также имел ряд различий. Содержание ^А у пациентов первой и второй групп исследования превышало таковой показатель в контроле, но уровень ^А у больных с сопутствующей патологией ПС оказался достоверно (р=0,031) ниже, чем в первой группе. Все показатели были в границах референсных значений. Уровень ^О и ^М в первой группе не имел достоверных различий с контролем, при статистически значимом, выходящим за пределы референсных значений, уровне ^С (19,55±0,48 г/л) и (3,67±0,1 г/л) у больных БА с сопутствующей патологией (р=0,0001). Значения ^Е у больных БА превосходили показатели группы контроля, превышали референсные значения и были достоверно выше у пациентов второй исследуемой группы (р=0,001).

Нами проведено изучение связи уровня иммуноглобулинов со степенью тяжести БА, степенью контроля заболевания, нарушением функции внешнего дыхания и формой БА (табл. 5). Важно отметить, что уровень общего 1§А у больных с сопутствующей патологией системы пищеварения значимо снижался по мере усиления тяжести БА в отличие от пациентов первой группы. Данный факт в комплексе с установленным в ходе исследования снижением фагоцитарной активности нейтрофилов может объяснить высокую частоту присоединения бактериальной инфекции нижних дыхательных путей при обострении БА у данной группы больных. Уровень ^М и ^С; у пациентов второй группы зависел от степени тяжести БА и увеличивался по мере ухудшения бронхиальной проходимости и потери контроля над заболеванием. При анализе зависимости сывороточных иммуноглобулинов от формы БА выявлены достоверные различия только уровня ^Е в обеих исследуемых группах. Самым высоким показатель ^Е был у пациентов с атопической формой БА (р=0,0001, р=0,003).

Таблица 5. Достоверные корреляционные связи показателей гуморального звена

иммунитета и некоторых характеристик течения БА

Показатели Степень тяжести БА Форма БА АСТ-тест, балл 0<DBi,%

I группа (п=297)

IgA 0,23 - - -

IgM - - - -

IgG - - - -0,23

IgE -0,34 0,3 0,32 -0.24

II группа (n =203)

IgA -0,58 - 0,45 0,564

IgM 0,76 - -0,49 -0,68

IgG 0,84 - -0,61 -0,68

IgE - 0,33 - -

Проведенный корреляционный анализ между показателями гуморального иммунитета и основными характеристиками течения БА подтвердил закономерность достоверных изменений показателей IgA, IgM, IgG у больных БА, имеющих сопутствующую патологию органов ПС. Подобное различие показателей гуморального звена иммунитета в сравниваемых группах больных БА может быть связано с наличием сопутствующей гастроэнтерологической патологии.

Уровень анафилотоксинов - компонентов комплемента СЗа и С5а - имел различия у больных БА сравниваемых групп как по отношению к контролю, так и между собой. У пациентов с патологией системы пищеварения уровень СЗа и С5а достоверно превышал соответствующие показатели первой и контрольной групп (р=0,00001 и р—0,00045, соответственно), по уровню СЗа выходил за пределы референсных значений (СЗа - 435,33± 17,78 нг/мл) и коррелировал от степенью контроля БА (г=-0,415, р=0,003 и г=-0,58, р=0,0047), степенью нарушения ФВД ( г=-0,57, р=0,00012 и г=-0,75, р=0,0052) и степенью тяжести (г=0,676, р=0,0021 и г=0,91, р=0,0056) заболевания. Столь значительное повышение уровня анафилотоксинов может быть обусловлено, в том числе и продуктами бактериального происхождения, которые индуцируют активацию комплемента по альтернативному пути с образованием и накоплением анафилотоксинов -компонентов СЗа и С5а. Они, в свою очередь, стимулируют выделение гистамина тучными клетками и базофилами, вызывая их IgE-независимую дегрануляцию, способствуя реализации основного механизма аллергии (Шмидт Е.И., 2001; Клеманов A.B., 2003; Карельская И.А., 2005; Федосеева В.Н., 2005).

Сравнительный анализ уровня 1Ь-2, 1Ь-4, ТОТ-а, 1Ь-6, 1Ь-10 и у

больных БА и контрольной группы выявил различия (табл. 6). Пациенты с сопутствующей патологией системы пищеварения характеризовались повышением уровня значений всех изучаемых цитокинов.

Таблица б. Уровень цитокинов в сыворотке крови больных бронхиальной астмой

Показатели Контроль (п=40) Больные БА I группы (п=58) Больные БА II группы (п=98)

IL - 2, пк/мл 33.4±0,31 22,87±0,62** 318,57±21,71***

IL - 4, пк/мл 20,8±0,21* 46,63±1,29** 255,65±15,65***

IL - 6, пк/мл 5,3±0,5 5,17±0,104** 20,50±0,78***

IL - 10, пк/мл 2,37±0,35* 30,55±1,48** 40,48±0,94***

TNF-a ,пк/мл 6,48±0-1,73* 34,41±3,51** 46,4±2,34***

IFN-y, пк/мл 20,1±2,71 16,04±0,41** 96,41±5,84***

Прим.: *- различия достоверны между показателями контрольной и I группы при р<0,05; ** - различия достоверны между I и II группами при р<0,05; *** - различия достоверны между контрольной и II группами при р<0,05

Важной особенностью явилось значительное повышение уровня провоспалительных цитокинов IL-2, IL-6, TNF-a и IFN-y, которые вносят существенный вклад в ремоделирование бронхов и снижение аффинности глюкокортикостероидных рецепторов (Дугарова И.Д., 2009; Огородова JI.M., 2009; Shahid S.K., 2002; Banes P.J., 2008). Значения противовоспалительных цитокинов IL-4 и IL-10 у больных Б А обеих групп также достоверно превышали показатели контрольной группы (р<0,001), а при межгрупповом сравнении пациентов с БА были достоверно выше во второй группе (р<0,001). Уровень IL-2 и IFN-y статистически значимо (р<0,05) зависел от степени тяжести (г=0,85 и г=0,85), степени контроля БА (r=-0,51 и г=-0,57) и степени нарушения ФВД (г=-0,74 и г=-0,76, соответственно), тогда как среди больных БА первой группы зависимость от данных показателей была установлена только в отношении IL-4 (г=-0,72, г=-0,39, г=-0,38, соответственно, р<0,05).

Учитывая выраженную связь уровня IFN-y с тяжестью проявлений БА у больных второй группы и возможность использования данного показателя для оценки риска неблагоприятного течения заболевания, нами изучено распределение больных этой группы в зависимости от частоты обострения БА за год, предшествующий госпитализации, и уровнем IFN-y. Коэффициент корреляции уровня IFN-y и частоты обострений БА составил 0,541 (р=0,025).

Резюмируя полученные данные, следует отметить особенности иммунного ответа у больных БА, имеющих сопутствующую патологию системы

пищеварения: активация провоспалительных и недостаточная эффективность эффекторных механизмов иммунной системы, сопровождающаяся выраженным цитокиновым дисбалансом.

В новой редакции йЕМА (2009) при оценке контроля БА предложено разделять оценку текущего контроля и оценку риска развития неблагоприятного течения заболевания. В качестве одного из критериев риска указано увеличение числа обострений БА. Нами проведено исследование связи числа обострений за предшествовавший госпитализации год у пациентов исследуемых групп с основными, изученными в ходе работы, клиническими и лабораторными показателями. Выявлены статистически значимые корреляции (рис.6).

Рис. 6. Значимые корреляционные связи частоты обострений БА с клинико-лабораторными параметрами у больных первой группы исследования

Данная совокупность выявленных закономерностей свидетельствует о том, что сопутствующая патология системы пищеварения является коморбидной патологией и значимым фактором риска неблагоприятного течения БА.

Изучение качества жизни, проведенное у пациентов БА, показало, что у больных БА тяжелого течения (БАТТ) показатели КЖ по всем доменам вопросника были достоверно ниже, чем у пациентов с БА среднетяжелого течения (БАСТ) в обеих группах (табл. 7). Установлено, что показатели качества жизни больных БА средней степени тяжести, имеющих сопутствующую патологию системы пищеварения, были достоверно ниже по шкалам «активность», «влияние» и «общее качество жизни» вопросника 8СЯС>.

Таблица 7. Качество жизни больных БА среднетяжелого и тяжелого течения (специальный вопросник SGRQ), М±ш

Показатели, % Больные БАСТ до лечения (п=57) Больные БАТТ до лечения (п=41) Больные БАСТ после лечения (п=72) Больные БАТТ после лечения (п=30)

1 2 3 4

I группа II группа

Симптомы 81,26±2,42 92,88±2,26 (pi-2=0,015) 72,34±5,5 90,09±5,38 (рз^=0,006)

Активность 85,92±2,76* 95,99±2,48 (pi.2=0,034) 71,27±7,27 83,42±11,7 * (р3„=0,028)

Влияние 82,33±1,93* 89,99±2,13 (р,.2=0,042) 67,24±5,48 81,48±8,9 (рз^=0,008)

Общее качество жизни 82,47±1,73* 92,47±1,54 (pi-2=0,021) 69,31±5,39 83,49±7,8* (рз-4=0,019)

Прим.: * различия достоверны между I и II группами при р<0,05

У больных БА тяжелого течения показатели качества жизни до лечения в группе, имеющей сопутствующую патологию ПС, были также ниже, чем у пациентов с изолированной БА, но статистически значимыми эти отличия оказались только по шкалам «активность» и «общее качество жизни». Причем, также как и у пациентов БАСТ, имеющих сопутствующую патологию ПС, наиболее существенные различия отмечались по домену «активность».

Выявлены достоверные корреляционные связи между показателями функции внешнего дыхания (ОФВ,) и значениями КЖ в зависимости от степени тяжести заболевания у пациентов обеих групп. При изучении зависимости показателей КЖ пациентов от степени контроля БА установлено снижение показателей шкал вопросника по мере ухудшения контроля над заболеванием. Самой чувствительной оказалась шкала «симптомы» (г=-0,618, р1=0,018 и г=-0,78, р2=0,001, соответственно). Наиболее тесная связь значений доменов вопросника ЗСЯС) с показателями функции внешнего дыхания определялась у пациентов с более выраженной потерей контроля над заболеванием. Интересным представляется факт зависимости частоты обострений БА с показателем КЖ пациентов второй группы (г=0,53, р=0,035), что свидетельствует о значимом влиянии сопутствующей патологии органов ПС на состояние пациентов с БА.

Больные, находившиеся под нашим наблюдением, получали лечение обострения БА в соответствии со стандартами оказания медицинской помощи, Международным и Национальными рекомендациями. После проведенного лечения обострения БА динамика основных клинических, функциональных и лабораторных показателей была положительной в обеих группах. Однако, в группе больных с сопутствующей патологией органов ПС такие показатели как уровень СРБ, СОЭ, СЗа, С5а, 1Ь-2,оставались статистически значимо выше,

чем у больных БА без сопутствующей патологии (табл.8). В этой связи можно делать вывод о положительном влиянии базисной терапии БА на состояние воспалительного процесса у пациентов изучаемых групп. При этом следует отметить, что влияние сопутствующей патологии органов пищеварительной системы проявляется в сохранении признаков активной воспалительной реакции даже после проведенного лечения, в отличие от пациентов БА без сопутствующей патологии, где стандартная противовоспалительная терапия обострения БА способствовала нормализации показателей.

Таблица 8. Лабораторные показатели у больных БА исследуемых групп после лечения.

Показатели Больные БЛI группы до лечения п=60 Больные БА I группы после базисного лечения п=60 Больные БА II группы до лечения 11=58 Больные БА II группы после базисного лечения и=58

1 2 3 4

СОЭ, мм/час 8,88±0,46 5,18±1,33 16,51±0,53 (рм=0,001) 9,42±1,58 (р2-4=0,034)

СРБ, мг/л 4,52±0,36 3,48±1,66 13,14±0,55 (р, .3=0,0001) 7,32±1,28 (Р2-4=0,047)

СЗа, нг/мл 90,17±2,64 83,42±2,28 435,33±17,78 (Р1.з=0,000001) 241±11,83 (р2.1=0,002)

С5а, нг/мл 2,06±0,42 2,06±0,21 14,62±0,72 (Р1-з=0,00001) 4,55±0,42 (Р2-4=0,038)

1Ь - 2, пг/мл 22,87±0,62 24,55±0,21 318,57±21Л7 (р,.з=0,00001) 48,55±1,21 (р2-4=0,042)

1Ь - 4, пг/мл 46,63±1,29 23,55±1,47 235,765±15,65 (Р1_з=0,00001) 51,76±1,28 (Р2-4=0,023)

Ш^Т-у, пг/мл 16,04±0,40 17,67±0,53 96,41±5,83 (рьз=0,00023) 32,45±4,88 ([>2-4=0,031)

Следует отметить, что в результате проведенного лечения в обеих группах улучшились показатели доменов специального вопросника 80Я(3, но у больных с тяжелым течением заболевания они оставались существенно ниже. В сравниваемых группах БАСТ у больных, имевших сопутствующую патологию ПС, показатели шкал вопросника имели тенденцию к снижению по сравнению с больными

без коморбидной патологии. Наибольшее различие показателей наблюдалось по домену «влияние» (15,58±3,94 и 24,28±5,25; р=0,42) и, в соответствии с методикой обработки результатов анкетирования, подобное различие результатов может рассматриваться как клинически значимое. У больных БАТТ, имеющих сопутствующую патологию органов ПС, также выявлено снижение показателей КЖ по сравнению с пациентами второй группы. Статистически значимым это снижение было для шкалы «влияние» (р=0,014).

Таким образом, наличие сопутствующей патологии ПС у пациентов с БА оказывает негативное влияние на уровень качества жизни как до, так и после лечения. Для пациентов с БАСТ это влияние в основном отражается на степени ограничения физической активности, связанной с БА (показатели домена «активность»), а для больньк с БАТТ оно связано с ухудшением психосоциальных последствий БА (домен «влияние»).

Проведенное исследование позволяет расширить арсенал диагностических критериев БА в фазе обострения и в динамике стационарного лечения за счет комплексной оценки показателей специального респираторного вопросника, отражающего различные аспекты КЖ больных, а также подтвердить обоснованность концепции отрицательного влияния сопутствующей патологии гастроэнтерологического профиля на течение БА.

Обобщая данные проведенного исследования, следует отметить, что сочетание бронхиальной астмы и патологии системы пищеварения является не только распространенным, но и клинически значимым. Сопутствующая патология системы пищеварения оказывает влияние на все звенья иммунной системы, модифицируя характер иммунного ответа, характеризующийся, прежде всего, активацией провоспшштельных механизмов. Эти изменения, наряду с имеющейся у данной категории больных сниженной метаболической активностью клеток фагоцитарного звена, поддерживают хронический воспалительный процесс, приводят к увеличению числа обострений бронхиальной астмы, значительной потере контроля над заболеванием, развитию необратимой бронхиальной обструкции со снижением функции внешнего дыхания.

Таким образом, у больных бронхиальной астмой сопутствующая патология системы пищеварения во многом определяет клиническую индивидуальность больного, тяжесть и течение заболевания, что необходимо учитывать при разработке персонализированных лечебно-диагностических программ.

Выводы

1. В Республике Башкортостан за период 2001-2010гг. наблюдается рост общей заболеваемости бронхиальной астмой на 31,33%, а первичной - на 34,64%. Распространенность бронхиальной астмы на территории Республики имеет неравномерный характер; выделены зоны с высоким и низким уровнем данного показателя, совпадающие с плотностью сосредоточения промышленных объектов. Выявлена связь показателя заболеваемости бронхиальной астмой с уровнем загрязнения атмосферного воздуха, выбросами промышленных предприятий и передвижных источников.

2. Молекулярно-генетический анализ выявил ассоциацию аллеля IL4*T -590С>Ти генотипа IL4*T/*T, аллеля Л13* Gin и генотипа IL 13* Arg/ *Gln с

риском развития среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы. Установлено, что наличие гомозиготного генотипа И4*С/*С является фактором пониженного риска развития заболевания. Показаны ассоциации аллеля 11.4* Г -590С>Т и гомозиготного генотипа И4*Т/*Т с неаллергической и аллеля 1Ь4*Т -590С>Т с аллергической бронхиальной астмой.

3. Анализ лекарственной терапии бронхиальной астмы на амбулаторном этапе выявил неполное соответствие медикаментозной базисной терапии современным принципам лечения заболевания. Так, только 55,1% больных получали ингаляционные глюкокортикостероиды, из них 2% - комбинированные препараты (ГКС+ДДБА). Неоправданно большую группу составили пациенты, регулярно получающие системные глюкокортикостероиды (15,15%) и теофиллин (27,95%). Кроме того, 9,1% больных вообще не получали регулярной терапии, купируя приступы удушья Рг-агонистами короткого действия и теофиллином.

4. У больных бронхиальной астмой в 42,1% случаев установлена сопутствующая патология органов пищеварительной системы. Наиболее часто выявлены дисбактериоз кишечника (97,1%), гастроэзофагеальная рефлюкеная болезнь (64,2%), хронический холецистит (35,0%), хронический гастрит, дуоденит (32,6%), хронический панкреатит (24,1%). Показаны определенные возрастные различия в частоте и структуре сочетанной патологии системы пищеварения: в группе больных бронхиальной астмой молодого возраста (18-35 лет) преобладали воспалительно-язвенные заболевания верхних отделов желудочно-кишечного тракта, а у лиц зрелого возраста (36-60 лет) отмечен рост заболеваний гепатобилиарной системы и хронического панкреатита, а также сочетание бронхиальной астмы с двумя и более заболеваниями пищеварительной системы. Установлено, что 25,1% больных бронхиальной астмой с сочетанной патологией системы пищеварения при госпитализации не имели официально установленного диагноза сопутствующего заболевания, при этом только 63,5% больных проводили терапию по поводу данной патологии, из них 48,6% - по принципу самолечения.

5. Особенностью спектра сенсибилизации больных бронхиальной астмой, сочетанной с патологией системы пищеварения, является увеличение числа больных с грибковой сенсибилизацией и лекарственной непереносимостью. Наличие сопутствующей патологии системы пищеварения приводит к более тяжелому течению бронхиальной астмы, характеризующимся увеличением частоты обострений заболевания, присоединением бактериальной инфекции нижних дыхательных путей, более выраженным снижением функции внешнего дыхания, повышением частоты ночных симптомов, а также увеличением потребности в короткодействующих бета2-агонистах. При сочетании бронхиальной астмы с патологией системы пищеварения нарушение

микробиоценоза кишечника ассоциируется с избыточным ростом условно-патогенной и патогенной микрофлоры. Установлено, что уровень контроля бронхиальной астмы у больных, имеющих сопутствующую патологию системы пищеварения, статистически значимо ниже, чем у пациентов с изолированной бронхиальной астмой. Сопутствующая патология системы пищеварения может рассматриваться как значимый фактор риска неблагоприятного течения бронхиальной астмы.

6. Наличие сопутствующей патологии системы пищеварения сопровождается выраженным изменением клеточных и гуморальных звеньев врожденного и адаптивного иммунитета. У пациентов бронхиальной астмой, имеющих сопутствующую патологию системы пищеварения, в сравнении с изолированной бронхиальной астмой статистически значимо выше были показатели нейтрофильного лейкоцитоза, СОЭ и СРБ, снижены - функциональная активность нейтрофилов: фагоцитарный индекс, фагоцитарное число, значение НСТ-теста. Дисбаланс субпопуляционного звена лимфоцитов характеризуется снижением содержания Т-лимфоцитов (СОЗ+), Т-цитотоксических (С08+) и ЫК-лифоцитов (СОЗ-16+ СЕ>56+), повышением уровня Т-хелперов (СП4+) и значения ИРИ. Гипериммуноглобулинемия ГйСт, ГсР. сопровождается значимым снижением уровня по мере утяжеления течения бронхиальной астмы.

7. Установлено значимое повышение продукции провоспалительных цитокинов 1Ь-2,1Ь-6, ТОТ-а и у пациентов бронхиальной астмой, имеющих сопутствующую патологию системы пищеварения, по сравнению с больными с изолированной бронхиальной астмой. Выявлена корреляция уровня провоспалительных цитокинов с частотой обострения бронхиальной астмы, степенью тяжести и контроля заболевания, нарушением функции внешнего дыхания.

8. Показано значимое повышение содержания анафилотоксинов -компонентов комплемента СЗа и С5а - в сыворотке крови больных бронхиальной астмой, имеющих сопутствующую патологию системы пищеварения. Уровень данных показателей коррелировал со степенью тяжести, степенью контроля и частотой обострения бронхиальной астмы.

9. Качество жизни больных бронхиальной астмой, имеющих сопутствующую патологию системы пищеварения, статистически значимо ниже, чем у больных без сопутствующей патологии, как на момент госпитализации пациентов, так и после проведенного лечения. Патология органов системы пищеварения оказывала наибольшее влияние на шкалы «симптомы», «активность» и «общее качество жизни».

10. Проводимая терапия обострения бронхиальной астмы приводила к улучшению клинико-функциональных показателей у всех больных. В группе больных с изолированной бронхиальной астмой установлена более высокая эффективность базисной терапии по сравнению с пациентами, имевшими сопутствующую патологию системы пищеварения.

Практические рекомендации

1. Выявленные в результате медико-статистического анализа районы Республики Башкортостан с ростом распространенности и заболеваемости бронхиальной астмой и патологией системы пищеварения, а также установленная связь заболеваемости с уровнем загрязнения атмосферного воздуха необходимо использовать при разработке лечебных и профилактических мероприятий, направленных на повышение качества оказания медицинской помощи больным с патологией органов дыхания.

2. Установленные недостатки в реализации базисной лекарственной терапии бронхиальной астмы являются основанием для проведения образовательных программ среди врачей первичного звена здравоохранения и больных данной патологией путем дальнейшего совершенствования работы Астма-школ по внедрению в реальную клиническую практику современных методик диагностики, лечения и профилактики болезней органов дыхания.

3. Лицам из группы риска по возникновению бронхиальной астмы целесообразно проводить определение генетических маркеров предрасположенности к заболеванию (генов цитокинов интерлейкинов 4, 13) для осуществления мероприятий по первичной профилактике.

4. В комплекс диагностических мероприятий при обследовании больных с бронхиальной астмой целесообразно включать при необходимости эндоскопические, лучевые и функциональные методы оценки состояния органов системы пищеварения, а также различных звеньев иммунной системы и цитокинового статуса.

5. Целесообразно использовать исследование качества жизни больных бронхиальной астмой для оценки и коррекции социальных, психологических и физических последствий заболевания и проводимого лечения.

6. Лечение больных бронхиальной астмой в сочетании с заболеваниями системы пищеварения необходимо проводить с учетом коморбидной гастроэнтерологической патологии. Рекомендуется назначение патогенетически обоснованного медикаментозного лечения, как бронхиальной астмы, так и сопутствующей гастроэнтерологической патологии.

Список основных работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Проблемы сочетания заболеваний пищеварительного тракта с болезнями легких / В.М. Тимербулатов, О.В. Галимов, Е.С. Галимова [и др.] // Проблемы здоровья семьи - 2000: материалы 4 Международной конференции. - Сусс (Тунис), 2000. - С. 86-87.

2. Загидуллин, Ш.З. Комплексная оценка состояния желудочно-кишечного тракта у больных с атопической бронхиальной астмой / Ш.З. Загидуллин, Е.С. Галимова, Т.А. Землякова // Здравоохранение Башкортостана. - 2000. - № 4. - С. 67.

3. Некоторые аспекты сочетания заболеваний пищеварительного тракта с заболеваниями легких / Ш.З. Загидуллин, Е.С. Галимова. А.Р. Шамсутдинов [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2000. -Т.Х, № 5. - С. 149.

4. Загидуллин, Ш.З. Иммунологический статус у больных с бронхиальной астмой, сочетающейся с гастроэзофагеалыюй рефлюксной болезнью / Ш.З. Загидуллин, Е.С. Галимова // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии: сборник тезисов 4-го Конгресса Российской Ассоциации Аллергологов и Клинических Иммунологов. - М., 2001. - С. 52-53.

5. Хроническое воспаление - пути решения проблемы / Е.С. Галимова, У.Ф. Валеев, А.Р. Шамсутдинов [и др.] // Здоровье семьи-XXl век: материалы V Международной научной конференции. - Пермь; Мармарис (Турция), 2001. - С. 183-184.

6. Пути улучшения лечения сочетанных заболеваний / Е.С. Галимова, P.A. Зиангнров, Д.М. Дмитриев [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2001. - Т. X, № 5. - С. 76.

7. Некоторые аспекты сочетания заболеваний пищеварительного тракта с заболеваниями легких / Е.С. Галимова, У.Ф. Валеев, О.В. Галимов [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2001. -Т.Х, № 5.-С. 152.

8. Новые подходы в лечении бронхиальной астмы на фоне патологии пищеварительного тракта / Е.С. Галимова, P.A. Зиангиров, Д.М. Дмитриев [и др.] // Гастробголлетень. - 2001. - № 2-3: Санкт-Петербург-Гастро-2001: материалы 3-ого Российского научного форума. - С. 22.

9. Пути улучшения лечения больных с заболеваниями легких / Ш.З. Загидуллин, Е.С. Галимова, Д.М. Дмитриев [и др.] // Материалы XI Национального конгресса по болезням органов дыхания. - М., 2001. - С. 32.

10. Галимова, Е.С. О сочетании заболеваний пищеварительного тракта с болезнями легких / Е.С. Галимова, P.A. Зиангиров // Деп. в ВНИИМИ МЗ России № Д-27135. от 01.08.2002. - 3 с.

11. Галимова, Е.С. Некоторые аспекты сочетания хронических неспецифических заболеваний легких и заболеваний пищеварительного тракта / Е.С. Галимова // Деп. в ВНИИМИ МЗ России № Д-27137. от 01.08.2002. - 3 с.

12. Галимова, Е.С. Состояние иммунитета у больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, сочетающейся с бронхиальной астмой / Е.С. Галимова,

0.В. Галимов // Int. J. Immunoreabilit. - 2002. - Vol. 4, № 2. - P. 263.

13. Галимова, Е.С. Бронхиальная астма и эрозивно-язвенные поражения пищеварительного тракта - новое решение проблемы / Е.С. Галимова // Научный прорыв - 2002: сборник научных трудов. - Уфа, 2002. - С. 86-87.

14. Галимова, Е.С. Бронхиальная астма в сочетании с другими заболеваниями пищеварительного тракта / Е.С. Галимова // Научный прорыв - 2003: сборник научных трудов. - Уфа, 2003. - С. 123-124.

15. Галимова, Е.С. Актуальные вопросы лечения сочетанных заболеваний пищевода и бронхиальной астмы / Е.С. Галимова // Актуальные вопросы медицины: материалы научно-практической конференции. — Челябинск, 2004. - Т.

1.-С. 177-180.

16. Галимова, Е.С. Клинические особенности течения бронхиальной астмы, сочетанной с наиболее распространенными заболеваниями пищеварительного тракта / Е.С. Галимова // Здравоохранение Башкортостана. - 2004. -- № 2. - С. 4748.

17. Хайруллина, P.M. Варианты активации адаптивного иммунного ответа в группах больных с заболеваниями пищеварительного тракта / P.M. Хайруллина, Е.С. Галимова, Д.М. Рудаков // Вятский медицинский вестник. - 2005. - № 1. - С. 20.

18. Галимова, Е.С. Патогенетические аспекты сочетания бронхиальной астмы и заболеваний пищеварительного тракта / Е.С. Галимова // Новые технологии в медицине - 2005: сборник научных трудов. - Уфа, 2005. - С. 18-19.

19. Галимова, Е.С. Применение эндоскопических методов в комплексном лечении больных с заболеваниями пищеварительного тракта / О.В. Галимов,

B.О. Ханов, Е.С. Галимова И Пермский медицинский журнал. — 2005. — № 4. —

C. 5-19.

20. Галимова, Е.С. Патогенетические аспекты сочетания бронхиальной астмы и заболеваний пищеварительного тракта / Е.С. Галимова // Башкирский химический журнал. - 2006. - Т. 13, № 5. - С. 108-112.

21. Галимова, Е.С. Новые технологии в лечении сочетания у больных бронхиальной астмы и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / Е.С. Галимова, В.О. Ханов, О.В. Галимов // Фундаментальные исследования. -2007. - № 9: Гомеостаз и инфекционный процесс: материалы VIII всероссийской научной конференции (14-16 мая 2007 г., Москва). - С. 87.

22. Клинические аспекгы лечения пациентов на фоне метаболических нарушений / О.В. Галимов, В.О. Ханов, Е.С. Галимова [и др.] // Башкирский химический журнал. - 2007. - Т. 14, № 2. - С. 76-80.

23. Галимова, Е.С. Особенности диагностики и лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни при сочетании ее с другой патологией / Е.С. Галимова // Башкирский химический журнал. - 2007. - Т. 14,№2.-С. 64-69.

24. Галимова, Е.С. Иммунный статус у больных бронхиальной астмой, протекающей на фоне абдоминальной патологии / Е.С. Галимова, И.А. Хамитова // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии: материалы VIII конгресса РААКИ. - М., 2007. - С. 335-336.

25. Изучение некоторых показателей иммунитета у больных бронхиальной астмой на фоне имеющейся сопутствующей патологии / Е.С. Галимова, О.И. Кучер, З.Р. Нутуманова, И.С. Бойкова // Медицинский вестник Башкортостана. -2008. - Т. 3, № 5. - С. 57-58.

26. Поиск ассоциации бронхиальной астмы с полиморфными вариантами генов интерлейкинов в республике Башкортостан / Ш.З. Загидуллин, А.Р. Шалухина, Э.К. Хуснутдинова, A.C. Карунас, Л.А. Мухтарова, Е.С. Галимова [и др.] // Медицинский вестник Башкортостана. - 2008. - Т. 3, № 5. - С. 107-111.

27. Пути коррекции окнслительпо-восстановптельиых процессов при воспалительных заболеваниях / Е.С. Галимова, В.О. Ханов, Л.Н. Кривошеева [п др.] // Пермский медицинский журнал. - 2008. - Т. 25, № 3. - С. 64-66.

28. Определение аптиоксндантных свойств лекарственных средств для местного лечения гнойных заболеваний / Е.С. Галимова, С.Р. Туйспн, Т.З. Закиев [и др.] // Башкирский химический журнал. - 2008. - Т. 15, № 3. - С. 9395.

29. Галимова, Е.С. Сочетание бронхиальной астмы с эрозивно-язвенными поражениями желудочно-кишечного тракта / Е.С. Галимова, О.И. Кучер, А.Р. Шарафутдинов // Материалы XIX Национального конгресса по болезням органов дыхания.-М., 2009. - С. 45-46.

30. Заболевания органов пищеварения у больных с бронхиальной астмой / Е.С. Галимова, О.И. Кучер, А.Р. Шарафутдинов [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2010. - № 1. - С. 36-41.

31. Поражения желудочно-кишечного тракта у больных с бронхиальной астмой / Е.С. Галимова, О.И. Кучер, Г.М. Нуртдинова [и др.] // Российский аллергологнческий журнал. - 2010. - № 1, вып. 1. - С. 137-138.

32.0 сочетании заболеваний желудочпо-кншечного тракта и бронхиальной астмы / Е.С. Галимова, О.И. Кучер, Г.М. Нуртдинова, И.С.

Бойкова // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. - 2010. - № 2. - С. 48-54.

33. Галимова, Е.С. Клинические аспекты некоторых наиболее распространенных сочетаний бронхиальной астмы с заболеваниями органов брюшной полости (обзор литературы) / Е.С. Галимова // Фундаментальные исследования. - 2010. - № 4. - С. 26-35.

34. Галимова, Е.С. К вопросу о некоторых наиболее распространенных сочетаниях бронхиальной астмы с заболеваниями органов пищеварительного тракта / Е.С. Галимова // Сибирский медицинский журнал. - 2010. - Т. 25, № 4. - С. 22-27.

35. Поражения желудочно-кишечного тракта у больных с бронхиальной астмой / Е.С. Галимова, О.И. Кучер, Г.М. Нуртдинова [и др.] // Аллергология и клиническая иммунология - практическому здравоохранению: материалы Национальной конференции. - М., 2010. - С. 137-138.

36. Заболеваемость хроническими бронхолегочными болезнями взрослого населения в Республике Башкортостан / Ш.З. Загидуллин, Ю.Г. Азнабаева, Р.З. Тимашева, Е.С. Галимова // Медицинский вестник Башкортостана. -2010.- Т. 5,№4.-С. 10-15.

37. Галимова, Е.С. Лазеропупктура в терапии бронхиальной астмы / Е.С. Галимова, Л.П. Чернышева // Физиотерапия, бальнеология и реабилитация. -2010.-№5.-С. 7-10.

38. Галимова, Е.С. Гепато-бюшарная патология у пациентов с бронхиальной астмой / Е.С. Галимова, О.И. Кучер, Г.М. Нуртдинова // Материалы XXI Национального конгресса по болезням органов дыхания. - Уфа, 2011. - С. 25.

39. Галимова, Е.С. Иммунный статус больных с бронхиальной астмой / Е.С. Галимова, Г.М. Нуртдинова, Л.П. Чернышова // Материалы XXI Национального конгресса по болезням органов дыхания. - Уфа, 2011. - С. 48.

40. Гнсматов, Р.Х. Сравнительный эффект сопроводительной терапии у пациентов с заболеваниями легких с использованием разных иммуномодуляторов / Р.Х. Гнсматов, Е.С. Галимова // Медицинский вестник Башкортостана. - 2011. - Т. 6, № 6. - С. 38-41.

41. Галимова, Е.С. Качество жизни у больных с бронхиальной астмой на фоне заболеваний пищеварительного тракта / Е.С. Галимова // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 2. - С. 44-47.

42. Изучение качества жизни у пациентов с обострением бронхиальной астмы / Ш.З. Загидуллин, Е.С. Галимова, O.A. Суховская, Г.Ю. Ежова // Медицина и образование в Сибири. - 2012. - № 1. URL: http://www.ngmu.ru/cozo/mos/article/annotacv full.php?id=588

43. Гисматов, Р.Х. Использование иммуномодуляторов в сопроводительной терапии пациентов с заболеваниями легких / Р.Х. Гисматов, Е.С. Галимова // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 2. -С. 283-286.

44. Галимова, Е.С. Изучение качества жизни пациентов с обострением бронхиальной астмы среднетяжелого течения / Е.С. Галимова // Пермский медицинский журнал. - 2012. - № 1. - С. 107-113.

45. Галимова, Е.С. Качество жизни у больных с бронхиальной астмой на фоне заболеваний пищеварительного тракта / Е.С. Галимова // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. - 2012. - № 2. - С. 48-54.

46. Галимова, Е.С. Клинико-иммунологическая характеристика поражений желудочпо-кпшечного тракта у больпых бронхиальной астмой / Е.С. Галимова, О.И. Кучер, Г.М. Нуртдинова И Современные проблемы науки и образования. - 2012. - № 3. URL: httn:/Av\vw.science-education.ru/103-6226.

47. Роль межгенных взаимодействий в формировании предрасположенности к бронхиальной астме / Ш.З. Загидуллин, А.С. Карунас, Ю.Ю. Федорова, Е.С. Галимова [и др.] // Материалы XXII Национального конгресса по болезням органов дыхания. - М., 2012. - С. 53.

48. Кучер, О.И. Влияние эрозивпо-язвенных н воспалительных поражений верхпих отделов желудочно-кишечного тракта и состояния гепатобилиарной зоны на течение бронхиальной астмы / О.И. Кучер, Е.С. Галимова, Г.М. Нуртдинова // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 10. - С. 56-59.

49. Galimova, E.S. Treatment of diseases of the gastrointestinal tract in patients with bronchial asthma / E.S. Galimova, O.V. Galimov, A.V. Shkundin // Applied and Fundamental Studies: proceedings of the 1-st International Academic Conference (October 27-28, 2012). - St. Louis: USA Publishing House "Science & Innovation Center", 2012. - Vol. 1. -P. 84-86.

На правах рукописи

ГАЛИМОВА ЕЛЕНА СТАНИСЛАВОВНА

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ В РЕСПУБЛИКЕ БАШКОРТОСТАН И КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЕЁ СОЧЕТАНИЙ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ СИСТЕМЫ

ПИЩЕВАРЕНИЯ

14.01.04 - Внутренние болезни

14.03.09 - Клиническая иммунология, аллергология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских паук

Челябинск - 2013

Подписано в печать 05.04.13 г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Тираж 100 экз. Заказ 923. Гарнитура «Т|'тн'Котап». Отпечатано в типографии «ПЕЧАТНЫЙ ДОМЪ» ИП ВЕРКО. Объем 2 п.л. Уфа, Карла Маркса 12, корп. 4, т/ф: 27-27-600, 27-29-12