Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клинико-функциональные особенности формирования эндотелиальной дисфункции у больных с артериальной гипертензией и сахарным диабетом
- Ученая степень
- доктора медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.06
Оглавление диссертации Воробьев, Сергей Владиславович :: 2006 :: Ростов-на-Дону
Принятые сокращения.
Введение.
ГЛАВА I. СОВРЕМЁННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ НАРУШЕНИЯ СОСУДОДВИГАТЕЛНОЙ ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИИ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ. обзор данных литературы).
1.1. Оценка роли дисфункции эндотелия в патогенезе нарушений периферического кровообращения у больных с артериальной гипертензией.
1.2. Изменение активности калликреин-кининовой системы у больных с АГ.
1.3. Оценка роли дисфункции эндотелия в патогенезе нарушений периферического кровообращения у больных сахарным диабетом.
1.4. Перспективы фармакологического восстановления функции эндотелия.
1.5. Медицинская и экономическая эффективность лечения артериальной гипертонии и сахарного диабета
ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. 60 II. 1. Дизайн исследования. 60 II.2. Характеристика клинического материала. 61 Н.Э. Инструментальные методы исследования.
11.4. Биохимические методы исследования.
11.5. Методические подходы к фармако-экономической организации исследования и анализу исследуемых групп.
ГЛАВА III. ИЗМЕНЕНИЕ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО
КРОВООБРАЩЕНИЯ И АКТИВНОСТИ ПРОТЕОЛИТИЧЕСКИХ СИСТЕМ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ.
III. 1. Состояние системной гемодинамики у больных артериальной гипертензией.
111.2. Состояние эндотелиальной функции, сосудистое ремоделирование артерий и активность протеолитических систем у больных артериальной гипертензией.
111.3. Изменение липидного профиля и содержания лейкоцитарного оксида азота у больных артериальной гипертензией.
111.4. Взаимосвязь между показателями эндотелиальной функции артерий и патогенетическими факторами сосудистого поражения у больных артериальной гипертензией.
111.5. Фармакотерапевтическая коррекция системной и регионарной гемодинамики у больных АГ.
ГЛАВА IV. ИЗМЕНЕНИЕ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ И АКТИВНОСТИ ПРОТЕОЛИТИЧЕСКИХ СИСТЕМ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 ТИПА. 124 IV. 1. Состояние системной гемодинамики у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом 1 типа. 124 IV.2. Состояние эндотелиальной функции, сосудистое ремоделирование артерий и активность протеолитических систем у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом 1 типа. 127 IV.3. Изменение липидного профиля и содержания лейкоцитарного оксида азота у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом 1 типа. 136 1V.4. Взаимосвязь между показателями эндотелиальной функции артерий и патогенетическими факторами сосудистого поражения у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом 1 типа.
IV.5. Изменение периферического кровообращения и активности протеолитических систем у больных сахарным диабетом 1 типа.
IV.6. Фармакотерапевтическая коррекция системной и регионарной гемодинамики у больных АГ и СД 1т.
ГЛАВА V. ИЗМЕНЕНИЕ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ И АКТИВНОСТИ ПРОТЕОЛИТИЧЕСКИХ СИСТЕМ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА.
V.1 .Состояние системной гемодинамики у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа. 168 V.2. Состояние эндотелиальной функции, сосудистое ремоделирование артерий и активность протеолитических систем у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа. 171 V.3. Изменение липидного профиля и содержания лейкоцитарного оксида азота у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа. 180 V.4. Взаимосвязь между показателями эндотелиальной функции артерий и патогенетическими факторами сосудистого поражения у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа. 182 V.5. Изменение периферического кровообращения и активности протеолитических систем у больных сахарным диабетом 2 типа.
V.6. Фармакотерапевтическая коррекция системной и регионарной гемодинамики у больных АГ и СД 2 типа.
ГЛАВА VI. ФАРМАКО-ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ.
VI. 1. Характеристика принимаемых лекарственных препаратов. 212 VI.2. Изменения клинических показателей в результате лечения. 230 VI.3. Фармако-экономическая оценка лечения. 241 ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
Введение диссертации по теме "Кардиология", Воробьев, Сергей Владиславович, автореферат
Актуальность исследования.
Популяционные исследования, проведенные в Российской Федерации, в последние годы свидетельствуют о чрезвычайно широкой распространенности артериальной гипертензии (АГ) (Кательницкая Л.И., 2004; Шевченко О.П., Пра-скурничий Е.А., 2005). В тоже время, изучение патогенеза и внедрение в практику новых лекарственных средств, не снимает с повестки дня проблему оптимального лечения больных АГ, особенно если это сочетается с другими соматическими заболеваниями. Сахарный диабет (СД) является важной медико-социальной проблемой и стоит в ряду приоритетов национальных систем здравоохранения практически во всех странах мира. Специальные расчеты экспертов ВОЗ показывают, что к 2025 году количество больных сахарным диабетом в мире достигнет 300 млн. человек (Cockram C.S., Tong P.C.Y., 2004). Эти обстоятельства заставляют более внимательно рассматривать вопросы патогенеза и подбора лекарственных средств в терапии этих двух заболеваний, особенно если они сочетаются между собой.
Социальная значимость АГ и СД усугубляется частым развитием ранней инвалидизации и летальности, причинами которых выступают сосудистые осложнения в виде инфаркта миокарда, инсульта и гангрены нижних конечностей. Патогенез сосудистых осложнений АГ и СД многокомпонентен. Инициацию развития ангиопатий связывают с формированием дисфункции эндотелия (Бойцов С.А., 2004). Так, наиболее ранними событиями, происходящими на арене сосудистой стенки, являются активация эндотелиальных клеток ввиду учащения их взаимодействия с полиморфно-ядерными лейкоцитами (Кочемасова Т.В., 2000; Prescott S., Zimmerman G., Mclntyre Т. et al. 1997). Одновременно с этим, появляется гиперлипидемия и дислипидемия, возникает гиперинсулинемия, повышается свертываемость крови, происходит снижение фибринолиза и изменение активности калликреин-кининовой системы (ККС) (Хананашвили Я.А., 2001; Яровая Г.А., 2001; Ghiadoni L. et al., 1998; Taddei S. et al., 2002).
Тем не менее, в литературе нет исчерпывающих данных о влиянии ККС на эндотелий сосудов в условиях различных патологических процессов. Кроме того, практически неизвестны резервные возможности этой системы при АГ и СД, а также ее изменение в процессе лечения этих заболеваний. В литературе имеются единичные сообщения по вопросу изучения ККС у больных данного профиля (Доценко B.JI. и соавт., 1998) и они носят неоднозначный характер.
ККС - одна из важнейших физиологических адаптационных систем организма, гарантирующая в критических состояниях быстрое и избирательное снабжение тканей кислородом и глюкозой (Чернух A.M., Гомазков О.А., 1976). ККС - наиболее молодая, сложная и, следовательно, ранимая система, которая быстрее других истощается при патологических процессах. Известно, также, инсулиноподобное действие ее основного соединения - брадикинина на периферические ткани (Vanhoute P.M., 1996) и инсулиннезависимость эндотелиаль-ных клеток (Дедов И.И. и соавтор., 2001). В связи с этим, изучение нормального, компенсаторного и патологического действия ее компонентов в условиях соматических заболеваний является важнейшей задачей, решение которой позволит изменить патологические процессы в сосудах с помощью правильных фармакотерапевтических мер.
Среди рекомендованных для широкой врачебной практики групп антиги-пертензивных средств ведущее место занимают ингибиторы ангиотензинпрев-ращающего фермента (ИАПФ) (Свищенко Е.П., Коваленко В.Н. 2001; Guidelines Subcommittee, 1999; Kaplan N.M., 2002). Препараты этой группы способны восстанавливать нейрогуморальную регуляцию в организме путем влияния на ренин-ангиотензин-альдостероновую, симпатоадреналовую и калликреинкининовую системы (Дзяк Г.В., Колесник Т.В., 2001; Свищенко Е.П., Коваленко В.Н., 2001; Kaplan N.M., 2002).
ИАПФ блокируют превращение ангиотензина I в ангиотензин II, предотвращают распад брадикинина, стимулирующего образование оксида азота и простациклина, поэтому являются вазодилататорами смешанного типа и обладают антиагрегантными и сосудорасширяющими свойствами (Kaplan N.M., 2002). В многочисленных исследованиях отмечено положительное влияние ИАПФ на функциональное состояние эндотелия при АГ. Так, установлено, что у больных АГ квинаприл способствовал восстановлению функции эндотелия (Остроумова О.Д. и соавт., 2001). При проведении контролируемого исследования F.S. Nielsen с соавторами (1997) выявили, что лизиноприл так же способствовал восстановлению функции эндотелия у больных АГ. J. Hoshino и соавторы (1998) отметили близкую по выраженности реверсию ДЭ при использовании эналаприла и лозартана. Доказано, что лозартан способствует торможению пролиферации, дифференцировки и миграции эндотелиоцитов, а также, снижению проницаемости сосудов путем блокады ATI-рецепторов, ограничивающих стимулирующий эффект ангиотензина II в отношении эндотелия (Williams В. и соавт., 1995). М. Barton и соавторы (1998) обнаружили, что блокада рецепторов к эндотелину-1 влечет за собой восстановление функции эндотелия у больных с АГ. В тоже же время, В. Pitt (1996) в своих исследованиях выявил, что ИАПФ (каптоприл, эналаприл и цилазаприл) не оказывали влияния на функцию эндотелия у больных АГ. Учитывая неоднозначность данных о восстановлении функции эндотелия, R.E. Schmieden Н.Р. Schobel (1995) утверждают, что в настоящее время существуют реальные доказательства реверсии ДЭ только у больных с АГ в сочетании с гиперлипидемией. Во всех остальных случаях клинические результаты гораздо менее благоприятны, чем экспериментальные. Более того, восстановление функции эндотелия как направление фармакологической коррекции встречает все большее число возражений. Так, J.V. Mombouli (1997) полагает, что модуляция уровня NO с помощью ингибиторов АПФ бесперспективна в целях восстановления функции эндотелия при сердечно-сосудистых заболеваниях. G.B. Mancini и соавторы (1996) отметили, что квинаприл способствовал восстановлению функции эндотелия только у пациентов с нарушениями липидного профиля и/или АГ. Г.Н. Соболева и соавторы (1998) не обнаружили позитивного влияния рамиприла на ЭЗВД у больных с АГ.
Таким образом, не смотря на всю важность проблемы, правила терапевтической коррекции ДЭ при АГ и СД остаются одной из нерешенных задач в экспериментальной и клинической медицине. Перспективы фармакологической коррекции этого феномена при АГ и СД еще однозначно не определены и требуют дальнейшего изучения для получения ответов на вопрос: как правильно выработать терапевтическую тактику для достижения антигипертензивного эффекта наряду с восстановлением функции эндотелия и тем самым снизить риск жизнеопасных сердечно-сосудистых катастроф?
В связи с переносом акцента в оказании медицинской помощи на амбула-торно-поликлиническое звено, в соответствии со структурными изменениями, намеченными Концепцией развития здравоохранения России, все больше уделяется внимание вопросам совершенствования организации амбулаторно-поликлинической помощи больным АГ и СД с сопутствующими заболеваниями (Днепрова Е.В., 2002). В клинической медицине существуют традиционные общие подходы и требования к построению диагностического процесса, формированию диагностической гипотезы на основании имеющихся симптомов и синдромов, применению лечебных средств и методик оценки эффективности лечения и прогноза (Бойко Ю.П., 2003). Вместе с тем в отечественной медицине существует довольно ограниченное число разработанных и используемых на практике программ ведения больных АГ и СД с сосудистыми осложнениями, в которых четко описаны порядок проведения клинических, лабораторных и инструментальных исследований периферических сосудов на этапах амбулаторной диагностики, лечения и наблюдения этих больных. Подобный опыт накоплен в создании таких программ в гематологии и онкологии. Естественно, такие протоколы стандартизируют обследование и ведение больных, отражают весь спектр возможностей данного учреждения в отношении данной патологии. Практически нигде, кроме гематологии и онкологии широко и жестко не используются стандартные программные терапии (Воробьев А.И. и соавт., 1995; Подгорных JI.K. и соавт., 2001; Орехова Г.Г. и соавт., 2003).
Протоколы ведения больных являются стержнем всей системы стандартизации. Через согласование стандартов между собой реализуется важнейший принцип стандартизации - комплексность (Решетников А.В., 2002; Бреусов А.В., 2002; Воробьев П.А., 2003; Карпов О.Э., 2003).
Принципиально важным является то, что протоколы должны быть основаны на доказательствах клинической и экономической эффективности. Практически только через стандартизацию, через протоколы ведения больных существует возможность внедрения передовых технологий в практику здравоохранения. Главным же условием при этом является требование их научной обоснованности, что делает их экономически целесообразными и выполнимыми (Верещагин Н.В. и соавт., 2000; Максимов А.Г. и соавт., 2001; Авксентьева М.В., 2002; Засыпкин М.Ю. и соавт., 2003).
Термин «доказательная медицина» стал достаточно популярным и распространенным. Этому посвящены многочисленные публикации, в которых доминируют темы, связанные преимущественно с клиническим аспектом деятельности медицины. Однако нет сомнения, что развитию должны подлежать и экономические разделы доказательной медицины.
В настоящее время признается оптимальным многофакторный подход к терапевтическому воздействию на эндотелий сосудов с целью снижения частоты встречаемости макрососудистых осложнений при АГ и СД. Кроме того, большое значение имеет выбор лекарственного препарата, как с точки зрения многофакторного влияния, так и с точки зрения экономической оправданности. Определение особых свойств ингибиторов АПФ позволит более правильно подбирать терапию в условиях разнохарактерных патологических процессов и тем самым оптимизировать лечение, сделав его наиболее эффективным, как с точки зрения клинических показаний, так и с точки зрения экономической целесообразности.
Цель и задачи исследования.
Целью исследования явилось найти новые механизмы патогенеза формирования эндотелиальной дисфункции при АГ и СД, выявить оптимальные пути коррекции ДЭ при этих состояниях с учетом клинико-экономической ситуации.
Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:
1. Изучить патогенетические особенности эндотелиальной дисфункции и характер изменения в содержании лейкоцитарного N0, липопротеидов, АПФ и компонентов ККС в крови у больных АГ и СД.
2. Оценить резервные возможности ККС при различных вариантах эндотелиальной дисфункции у больных АГ и СД.
3. Разработать лабораторные способы ранней диагностики ДЭ на основе использования новых сведений о патогенетических особенностях изменения эндотелия сосудов у больных АГ и СД.
4. Определить возможные способы коррекции ДЭ с учетом новых данных патогенеза и клинического состояния больных.
5. Изучить взаимосвязь ДЭ с активностью ККС, уровнем липопротеидов, NO, ИАПФ и клиническим состоянием больных на фоне АГ и С Д.
6. Дать оценку клинико-функциональной эффективности и особенностей применения квинаприла и лозартана на основе изучаемых параметров у больных АГ и СД.
7. Определить клинико-экономическую эффективность различных вариантов лекарственной терапии ДЭ при АГ и СД в амбулаторной практике и на основе этого провести анализ «минимизации затрат».
8. Целенаправленно изучить составляющую стоимостных оценок: цену лекарственных средств в соотношении с изменениями исследуемых параметров, свидетельствующих о тяжести АГ и АГ при СД.
Научная новизна исследования
1. Впервые проведено комплексное исследование особенностей изменения и оценены резервные возможности ККС у больных АГ и различными нарушениями углеводного обмена.
2. Впервые на большом клиническом материале определена последовательность вовлечения ККС в процесс нарушения сосудодвигательной функции эндотелия у больных с АГ и/или различными формами нарушения углеводного обмена.
3. Впервые установлена взаимосвязь между активностью ККС, сосудодвигательной функцией эндотелия, липопротеидами, оксидом азота, у больных с различной степенью АГ, а также компенсацией и декомпенсацией СД.
4. Впервые показано, что в основе развития дисфункции эндотелия у больных АГ на фоне и при отсутствии СД 1 и 2 типов лежит дезадаптация ККС крови, сопровождающаяся нарушением внеэндотелиального обмена оксида азота.
5. Впервые результаты функционального биохимического тестирования с определением регулирующих вазоактивных субстанций до и после пробы легли в основу прогнозирования сосудистой полноценности, выбора терапевтической стратегии при АГ и СД и прогноза клинической эффективности терапии.
6. Впервые рассмотрены клинико—экономические вопросы эффективности различных вариантов лекарственной терапии ДЭ в зависимости от активности ККС, липопротеидов и других изучаемых параметров при АГ и СД в амбулаторной практике и на основе этого проведен анализ «минимизации затрат».
7. Впервые изучена сравнительная фармако-экономическая эффективность различных лекарственных средств при АГ и СД.
Практическая значимость исследования
1. Разработан новый лабораторный способ диагностики ДЭ на основе проведения исследования активности ККС при выполнении нагрузочной пробы.
2. Разработаны новые принципы трактовки ДЭ при АГ и различных формах нарушения углеводного обмена с учетом резервных возможностей ККС.
3. Разработаны новые критерии к назначению квинаприла или лозартана у больных с АГ и СД на основе исследования активности ККС в динамике окк-люзионной пробы.
4. Доказана эффективность дифференцированной терапии АГ и АГ при СД квинаприлом или лозартаном с учетом активности ККС в динамике окклю-зионной пробы.
5. Показано, что при оценке эффективности лекарственной терапии у больных АГ и СД необходимо оценивать динамику не только уровня гликози-лированного гемоглобина, артериального давления; выраженности микроальбуминурии, содержания холестерина и триглицеридов в крови; но и величину калликреина и прекалликреина крови.
6. Доказана высокая клиническая и экономическая эффективность лекарственной терапии квинаприлом у больных АГ и СД.
7. Проведенная фармакоэкономическая оценка препаратов в комплексном лечении больных АГ и АГ при СД позволила выработать правила дифференцированного и индивидуализированного лечения больных в амбулаторных условиях.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту.
1. У больных АГ и АГ на фоне СД 1 и 2 типов по сравнению со здоровыми людьми средние значения вазодилатации, вызванной потоком, и амплитуда реактивной гиперемии имеют более низкие значения. Наибольшее ограничение способности плечевой артерии к ЭЗВД, отличающееся от соответствующей величины у пациентов с АГ, АГ и СД 1 типа, здоровых людей наблюдается у больных АГ и СД 2 типа. У больных АГ и СД 2 типа снижение амплитуды ЭЗВД и ЭНВД свидетельствует о сочетанном нарушении вазодилатационных способностей артерий, управляемых эндотелиальными механизмами, и о повышении активности собственного миогенного компонента сократительной активности гладких мышц.
2. У больных клинических групп при выполнении окклюзионной пробы наблюдаются два типа сосудистых реакций. Первый тип реагирования артерий заключается в постокклюзионном увеличении диаметра сосуда на 10% и более от исходного уровня. При втором типе реагирования выявляется недостаточная степень вазодилатации (от 0 до 10%) или аномальная вазоконстрикция. Первый тип сосудистого реагирования рассматривается как благоприятный, а второй как неблагоприятный, так как не достигается адекватный уровень расширения артерии.
3. У больных АГ в ответ на действие механического фактора при окклюзионной пробе происходит активация калликреинообразования и мобилизация неактивного предшественника — прекалликреина из сосудистого эндотелия и тканевых депо, а также снижение активности ингибиторов ККС. Паттерн перестройки активности ККС у больных АГ при пробе с реактивной гиперемией повторяет таковой у контрольной группы и способствует развитию вазодилатации. У больных АГ и СД 1 и 2 типов при первом типе сосудистого реагирования на артериальную окклюзию калликреиногенез, прирост калликреина в крови, лимитируется «запасами» прекалликреина, так как в ответ на механическую деформацию эндотелия у больных АГ и СД двух типов содержание прекалликреина не изменяется.
4. При втором типе сосудистого реагирования у больных АГ и АГ на фоне СД 1 и 2 типов паттерн изменения параметров калликреин-кининовой системы заключается в снижении калликреина и прекалликреина в крови, увеличении активности ингибиторного протеолитического звена, что свидетельствует об истощении адаптивного потенциала ККС при развитии дисфункции эндотелия.
5. NO является частью многокомпонентной системы регуляции сосудистого тонуса. У больных АГ и СД при наличии гипергликемии, дислипидемии, окислительного стресса повышается продукция NO лейкоцитами, что в известной степени может противостоять действию мощных вазоконстрикторных факторов. Однако, избыточная продукция оксида азота, установленная в основном у больных АГ и СД 1 типа, за счет ГМК-независимых эффектов способствует токсическому повреждению эндотелиальных клеток.
6. Подходы к лечению АГ у больных СД 1 и 2 типов значительно отличаются от подходов к лечению неосложненной АГ. У больных АГ и СД любого типа при неблагоприятном типе реагирования сосудов и ККС на окклюзию имеет место высокая вероятность резистентности к действию ингибиторов АПФ, что требует назначения им блокаторов ATl-ангиотензиновых рецепторов. У больных АГ и СД при наличии благоприятного типа реагирования артерий на окклюзию коррекция активности ККС с помощью квинаприла сопровождается нормализацией сосудистой реактивности. При лечении больных АГ и СД квинаприлом даже в случае отсутствия должного антигипертензивного эффекта происходит улучшение функционального состояния ККС крови. У больных СД независимо от уровня АД при нарушении ККС показано применение квинапри-ла, что служит предотвращению дальнейших сосудистых осложнений.
7. Патогенетические особенности формирования эндотелиальной дисфункции у больных АГ и АГ на фоне СД различны. У больных АГ нарушение эндотелийзависимой регуляции сосудистого тонуса определено усиленным ки-ниногенезом с истощением резервных возможностей ККС, высокой активностью ингибиторного звена, что способствует снижению калликреина и прекал-ликреина после пробы и ограничению вазодилатации. У больных АГ и СД 1 типа одной из причин дисфункции эндотелия является снижение активности ки-ниногенеза ввиду повышения активности ингибиторного потенциала ККС. У больных АГ и СД 2 типа выраженная гиперкалликреинемия с резко усиленным разрушением брадикинина до пробы, истощение ККС обусловливает «извращенную» реакцию - значительное снижение калликреина и прекалликреина после пробы, сопровождающееся развитием аномальных сосудистых реакций в виде вазоконстрикции.
8. У больных АГ и СД клиническая эффективность лекарственной терапии, определяемая по интегральному показателю, наиболее высокая в группе больных, принимающих препарат квинаприл: она в 1,8 раза выше, чем в группе пациентов с такими же заболеваниями, но не принимающих его. Экономическая эффективность применения квинаприла, выражающаяся в стоимостных показателях, рассчитанных на единицу интегрального коэффициента, в 2,6 раза выше по сравнению с группой пациентов, не принимающих этот препарат. Проведенная фармакоэкономическая оценка квинаприла в комплексном лечении больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом позволяет рекомендовать этот препарат для лечения этих заболеваний.
Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-функциональные особенности формирования эндотелиальной дисфункции у больных с артериальной гипертензией и сахарным диабетом"
ВЫВОДЫ
1. Развитие эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертензией и артериальной гипертензией на фоне сахарного диабета 1 и 2 типов характеризуется патогенетически специфическими изменениями эндотелий зависимой вазодилатации, активности калликреин — кини-новой системы, ангиотензинпревращающего фермента, NO-лейкоцитов и липидов. Эти процессы определяют клинические особенности сосудистых проявлений при этих заболеваниях и диктуют необходимость индивидуализировать их последующую терапию.
2. На основе изменений ключевых параметров функции эндотелия сосудов и активности ККС выявляемых при окклюзионной пробе установлены степени этих нарушений.
При первой степени нарушения функции сосудов или при первом типе реагирования — эндотелий зависимая вазодилатация увеличивается и отмечается снижение уровня прекалликреина по сравнению с таковым в контрольной группе, а после пробы его уровень возрастает, этот тип реагирования сосудов, с клинической точки зрения, расценивается как благоприятный.
При второй степени нарушения функции сосудов или втором типе реагирования так же выявляется снижение содержания прекалликреина, но заметно меньшее в сравнении с контролем. Кроме того, после пробы содержание прекалликреина и эндотелий зависимая вазодилатация продолжают статистически достоверно дополнительно снижаться по сравнению с аналогичными показателями до пробы. Этот тип реагирования сосудов, с клинической точки зрения, расценивался как неблагоприятный.
3. У больных АГ и АГ на фоне СД 1 и 2 типов по сравнению со здоровыми людьми средние значения вазодилатации и амплитуда реактивной гиперемии имеют более низкие значения. Наибольшее ограничение способности плечевой артерии к ЭЗВД, отличающееся от соответствующей величины у здоровых людей и пациентов с АГ, АГ и СД 1 типа, наблюдается у больных АГ и СД 2 типа. У этих пациентов снижение амплитуды ЭЗВД и ЭНВД свидетельствует о сочетанном нарушении вазодилатационных способностей артерий, управляемых эндотелиальными механизмами, и о повышении активности собственного миогенного компонента сократительной активности гладких мышц.
4. У пациентов с АГ и СД в отличие от изолированной АГ значительное повышение уровня калликреина не сопровождается ростом активности специфических ингибиторов, что носит дезадаптивный характер. У больных АГ и СД 1т повышенная функциональная активность ККС проявляется высокой активностью калликреина и прекалликреина. У больных АГ, АГ и СД 2 типа активность калликреина выше значений контрольной группы, при одновременном снижении содержания прекалликреина, что свидетельствует об интенсивном переходе прекалликреина в калликреин.
5. Предшественником прогрессирования дисфункции эндотелия у больных АГ является повышение плазменной активности АПФ, активности калликреина за счет израсходования прекалликреина, накопление (3 -липопротеинов и окисленных форм липопротеинов.
6. Предшественником прогрессирования дисфункции эндотелия у больных АГ и СД 1 типа является гиперпродукция лейкоцитами оксида азота, повышение в плазме крови содержания прекалликреина, это может служить биохимическим маркером эндотелиальной дисфункции у данной группы.
7. Предшественником прогрессирования дисфункции эндотелия у больных АГ и СД 2 типа является накопление перекисных модификаций липидов в крови, повышенная активность АПФ, гиперкалликреинемия со снижением содержания прекалликреина в крови.
8. У больных АГ и СД гиперпродукция оксида азота лейкоцитами, снижение содержания прекалликреина крови при гиперкалликреинемии, угнетение ингибиторного звена ККС, не ограничивающего избыточный кининогенез, снижение активности калликреина и содержания прекалликреина в крови после выполнения нагрузочных эндотелийзависимых проб являются биохимическими маркерами развития дисфункции эндотелия.
9. Среди факторов, влияющих на формирование дисфункции эндотелия, у больных АГ по степени значимости выявлено: повышение активности АПФ в плазме крови, истощение резервных возможностей ККС со снижением содержания прекалликреина, накопление Р-липопротеидов и окисленных липопротеидов в крови, гиперпродукция лейкоцитами токсических доз оксида азота.
10. У больных АГ при сочетании с СД 1 типа при развитии ангиопа-тий повышается патогенетическая значимость усиления кининогенеза за счет одновременного возрастания содержания прекалликреина и активности калликреина с ограничением активности ККС при нагрузочных пробах, а также гиперпродукции токсических концентраций оксида азота в лейкоцитах, способствующей внутриклубочковой гипертензии, гиперфильтрации и развитию нефропатии наряду со снижением патогенетической роли накопления АПФ в плазме и уменьшением влияния на формирование дисфункции эндотелия перекисных форм липидов в отличие от изолированной АГ.
11. У больных АГ и СД 2 типа в формирование ангиопатий наибольший вклад вносили нарушения липидного обмена и оксидативный стресс, ведущие к накоплению атерогенных и окисленных фракций липидов, а также выраженная гиперкалликреинемия без ограничения ее ингибиторами ККС с резко усиленным разрушением брадикинина.
12. У больных всех клинических групп в отличие от здоровых людей имеется повышение плазменной концентрации АПФ, происходит накопление атерогенных (3-липопротеидов и окислено-модифицированных форм липидов, в большей мере выраженное у пациентов с АГ и СД 2 типа.
13. Подходы к лечению АГ у больных СД 1 и 2 типов значительно отличаются от подходов к лечению изолированной АГ. У больных АГ и СД при наличии первой степени нарушения функции сосудов или при первом типе реагирования (благоприятный вариант) сосудов на окклюзию коррекция активности ККС с помощью монотерапии ингибитором АПФ сопровождается нормализацией сосудистой реактивности. При лечении больных АГ и СД ингибитором АПФ даже в случае отсутствия должного антигипертензивного эффекта происходит улучшение функционального состояния ККС крови. У больных СД, независимо от уровня АД, при нарушении активности ККС показано применение ингибитора АПФ с высокой тканевой проницаемостью, что может предотвратить развитие дальнейших сосудистых осложнений.
14. У больных АГ и СД любого типа при второй степени нарушения функции сосудов или втором типе реагирования (неблагоприятный вариант) сосудов на окклюзию имеет место высокая вероятность резистентности к действию ингибиторов АПФ, что требует назначения им препаратов из группы блокаторов ATl-ангиотензиновых рецепторов.
15. У больных АГ с нарушением углеводного обмена при благоприятном типе сосудистого реагирования и достаточной активности ККС на окклюзию курсовое применение квинаприла в течение 12 недель сопровождается достижением целевых уровней АД и восстановлением ва-зодилатирующей функции эндотелия. Выявление у больных АГ и СД при окклюзионной пробе неблагоприятного типа реагирования сосудов и недостаточной активности ККС является фактором, определяющим низкую эффективность лечения квинаприлом и в этом случае необходимо назначение терапии лозартаном, обеспечивающей должный антигипертензив-ный эффект и нормализацию сосудистой реактивности.
16. У больных АГ и СД клиническая эффективность лекарственной терапии, определяемая по интегральному показателю, наиболее высокая в группе больных, принимающих препарат квинаприл: она в 1,8 раза выше, чем в группе пациентов с такими же заболеваниями, но не принимающих его.
17. Наибольшие и достоверно значимые изменения по изучаемым параметрам произошли в группе больных с АГ и СД 2 типа получающих квинаприл на фоне адекватной сахароснижающей терапии. Это лечение практически позволило достигнуть целевых значений АД, микроальбуминурии, снизило уровень HbAic и изменило активность ККС за 12 недель наблюдения.
18. Экономическая эффективность применения квинаприла, выражающаяся в стоимостных показателях, рассчитанных на единицу интегрального коэффициента, в 2,6 раза выше по сравнению с группой пациентов, не принимающих этот препарат. Проведенная фармако-экономическая оценка квинаприла в комплексном лечении больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом, с благоприятным типом реагирования артерий на окклюзию, позволяет рекомендовать этот препарат для лечения этих заболеваний, как с точки зрения клинической эффективности, так и с точки зрения экономической целесообразности.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1.Для диагностики функциональной полноценности периферических сосудов и определения прогноза развития ангиопатий у больных АГ и СД рекомендовано определять в динамике: ЭЗВД, активность ККС и АПФ.
2. Определение содержания прекалликреина в сыворотке крови до и после окклюзионной пробы позволяет: а) оценить компенсаторные возможности организма в условиях адаптивного напряжения (болезни). б) в доклиническом варианте прогнозировать развитие эндотелиальной дисфункции с индивидуализацией последующей лекарственной терапии. в) расценивать изменение прекалликреина во время ишемической пробы как биохимического маркера эндотелиальной дисфункции.
3. Сочетанность патологии у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом определяет набор основных показателей, динамика изменения которых может свидетельствовать о положительном влиянии лекарственной терапии. К важнейшим из них относятся:
- активность ККС.
- эндотелий зависимая вазодилатация.
- продукции оксида азота лейкоцитами.
-АПФ
4. В клинической практике у больных АГ и СД в качестве критерия оценки нарушения регуляции сосудистого тонуса и выявления его степени необходимо использовать определение компонентов ККС, плазменной активности АПФ и продукции оксида азота лейкоцитами. Диагностическая ценность этих исследований существенно повышается при их оценке в условиях выполнения окклюзионной пробы.
5. Нормализация активности АПФ и компонентов ККС, обмена оксида азота в процессе лечения больных АГ и СД, наряду с другими кли-нико-лабораторными тестами, может отражать положительную динамику и быть использована в качестве одного из достоверных лабораторных критериев клинического улучшения состояния больных.
6. Больным АГ и СД с целью антигипертензивного эффекта и восстановления функции эндотелия при первой степени нарушения функции сосудов или при первом типе реагирования следует назначать квинаприл и оценивать его эффект через 2 и 4 недели. Если снижения АД, достаточного для хорошего ангингипертензивного эффекта (снижение систолического АД на 10 мм рт. ст. и/или диастолического АД - на 5 мм рт. ст), через 2 недели лечения квинаприлом не наблюдается, дозу препарата рекомендуется увеличить. Через 4 недели терапии квинаприлом, в случае отсутствия должного эффекта, препарат необходимо заменить на блокатор ATI-ангиотензиновых рецепторов (лозартан) с последующим титрованием его дозы.
7. Больным АГ и СД в условиях выполнения окклюзионной пробы со второй степенью нарушения функции сосудов или при втором типе реагирования сосудов (неблагоприятный вариант) и компонентов ККС (снижение калликреина и прекалликреина) следует назначать блокатор ATI-ангиотензиновых рецепторов.
8. Терапия квинаприлом показана с экономической точки зрения у больных АГ и СД при первой степени нарушения функции сосудов или при первом типе реагирования, так как позволяет достигнуть не только целевых значений изучаемых клинических параметров но и экономически выгодна.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Воробьев, Сергей Владиславович
1. Агеев ФА., Арбалишвили Г. Применение ингибиторов АПФ для профилактики сердечной недостаточности у больных с артериальной гипертонией (теоретические предпосылки и клинические данные) // Сердце. 2003. - Т.2, №3. - С.37 - 43.
2. Адаменко A.M., Рагозный А.Д. Управление ЛПУ экономическими методами // Актуальные вопросы клинической медицины: Сб. науч. тр., посвящ. 45-летию ГКБ № 67 г. Москвы. М, 2004. - С. 23 - 25.
3. Аметов А.С. Гипергликемические пики и гипогликемические долины. Проблемы и пути решения. М., 2005. - 79 с.
4. Аметов А.С. Перспективы лечения сахарного диабета в ближайшие 10 лет // РМЖ. 2005. - Т. 13, №6. - С.288 - 295.
5. Аметов А.С., Демидова Т.Ю, Смагина Л.В. Комбинированная фармакотерапия артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом типа 2 // Consilium medicum. 2004. -Т. 10, №2. - С.89-96.
6. Аметов А.С., Демидова Т.Ю. Инсулиннезависимый сахарный диабет и артериальная гипертензия: проблемы контроля // РМЖ. 1997. — Т.5, №9.-С. 124- 129.
7. Арутюнов Г.П., Розанов А.В. Антагонисты к рецепторам ангиотензина II у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями // Consilium medicum. 2004. - Т.6, № 11. - С.2 - 6.
8. Балаболкин М. И., Клебанова Е. М. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений диабета // Пробл. эндокринол. -2000. Т. 46, № 6. - С.29 - 34.
9. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Патогенез ангиопатий при сахарном диабете // Сах. диабет. 1999. — Т.1, №2. — С.4- 11.
10. Бахтияров Р.З. Современные методы исследования функции эндотелия // Рос. кардиол. журн. 2004. -№2. - С.76 - 79.
11. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Эндотелиальная дисфункция при сердечной недостаточности: возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента // Кардиология. -2001. №5. — С.100- 104.
12. Бойко Ю.П. Характеристика подходов к формированию медицинских стандартов медицинской помощи детям и взрослым по психотерапии и медицинской психологии // Бюлл. НИИ им. Н.А. Семашко. 2003. -Вып. 1. - С. 87-92.
13. Бойцов С.А. Новые Российские рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии: что в них нового? // Consilium medicum. 2005. - Т.7, №5. - С.29 - 35.
14. Бойцов С.А. Что мы знаем о патогенезе артериальной гипертензии // Consilium medicum. 2004. - Т.6, №9. - С.З - 6.
15. Бондарь И.А., Климонтов В.В., Поршенников И.А. Окислительная модификация белков при диабетических микроангиопатиях // Сах. диабет. 2000. - №3. - С. 10 - 18.
16. Бондарь И.А., Климонтов В.В., Поршенников И.А. Оксид азота и диабетические ангиопатии // Сах. диабет. 1999. - №4. — С. 15 - 22.
17. Братусь В.В. Оксид азота как регулятор защитных и гомеостатических реакций организма // Укр. ревматол. журн. 2003. - № 4. - С. 3 - 11.
18. Бувальцев В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний // Межд. мед. журн. 2001. - №3. - С. 37 - 44.
19. Будникова Н.В. Свободнорадикальные процессы и факторы риска ангиопатий при доклинических нарушениях углеводного обмена и сахарным диабетом 2 типа: Автореф. дис. . канд.мед.наук. Иваново, 2004. - 19 с.
20. Бэкрис Д. Гипертония у больных диабетом. Почему так важно активное лечение? // Межд. мед. журн. 2000. - №5. - С.41 - 49.
21. Визир В.А., Березин А.Е. Применение коверекса (периндоприла) в целях восстановления функции эндотелия у больных с сердечной недостаточностью // Укр. медицин, журн. 1999. - №4. — С.53 - 56.
22. Воробьев П.А. Протоколы ведения больных не утопия, а реальность // Фармацевт, вестн. - 2001. - № 9. - С. 8 - 11.
23. Воробьев П.А. Протоколы ведения больных и государственные гарантии качества медицинской помощи // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 1999. - № 2. - С. 15 - 16.
24. Воробьев П.А. Роль и место протоколов ведения больных в системе управления качеством в здравоохранении // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2003. - № 1. - С. 3 - 7.
25. Воробьев П.А., Аксюк З.Н. Стандартизация и оценка качества медицинской помощи // Пробл. стандартизац. в здравоохр. — 1999. -№1.-С. 31 -32.
26. Воробьев П.А., Якимов О.С., Новолодский В.М. и др. Вопросы стандартизации медицинских услуг: Первый опыт эксплуатации системы определения возможностей выполнения медицинских услуг наоснове стандартов // Клин, геронтол. 1995. - № 4. - С. 28 - 31.
27. Галстян Г.Р. Хронические осложнения сахарного диабета: этиопатогенез, клиника, лечение // РМЖ. 2002. - Т. 10, №27. - С. 1259 -1265.
28. Глезер М.Г. Артериальная гипертония и сахарный диабет // Consilium medicum. 2004. - Т.6, №5. - С.44 - 47.
29. Гогин Е.Е. Артериальные гипертонии: патогенетические механизмы и клиническая практика // Кардиоваскулярная тер. и профил. 2003. -№4. - С.5 - 7.
30. Голиков А.П., Бойцов С.А., Михин В.П., Полумисков В.Ю. Свободнорадикальное окисление и сердечно-сосудистая патология: коррекция антиоксидантами // Леч. врач. 2003. - №4. - С.34 - 47.
31. Голиков П.П. Оксид азота в клинике неотложных состояний. М.: Медпрактика, 2004. - 180 с.
32. Голиков П.П., Николаева Н.Ю. Экспресс — метод определения активности ангиотензинпревращающего фермента в сыворотке крови // Клин. лаб. диагност. 1998. - №1. - С. 11 - 13.
33. Гомазков О.А. Эндотелия «эндокринное дерево» // Природа. -2000. -№5. - С.З - 29.
34. Гриншпун М.И., Мазовецкий А.Г., Галенок В.Г. и др. Клиническое значение определения гликозилированных гемоглобинов у больных сахарным диабетом // Пробл. эндокринол.- 1983. № 6. -С.34 - 41.
35. Грищенко Р.В. Совершенствование технологий лечебно-диагностического процесса, как способ повышения качества медицинской помощи // Тр. НИИ им. Н.А. Семашко. М., 1996. - Вып. З.-С.ЮО- 102.
36. Грищенко Р.В. Стандартизация технологий лечебно-диагностического процесса // Управление качеством медицинской помощи: Материалы 4-ой ежегод. респ. науч.-практ. конф. «Медсоцэкономинформ», 29-30 мая 1997 г. -М., 1997. С.123 - 126.
37. Дедов И.И., Аметов А.С. Эндокринология вчера, сегодня, завтра // РМЖ. - 2005. - Т. 13, №6. - С.287.
38. Дедов И.И., Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия. М.: Универсум Паблишинг, 2000. - 240 с.
39. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет: Рук. для врачей. М.: Универсум Паблишинг, 2003 - 455 с.
40. Дедов И.И., Шестакова М.В., Кочемасова Т.В. и др. Дисфункция эндотелия в развитии сосудистых осложнений сахарного диабета // Рос. физиол. журн. им И.М. Сеченова. 2001. -Т.87, №8. - С. 1073 - 1084.
41. Дедов И.И., Шестакова М.В., Максимова М.А. Федеральная целевая программа «Сахарный диабет». Национальные стандарты оказания помощи больным сахарным диабетом: Метод, рекомендации,- М.: Медиа Сфера, 2002. 57 с.
42. Демидова Т.Ю., Косых С.А. Роль и место блокаторов ангиотензиновых рецепторов в коррекции компонентов метаболического синдрома у больных сахарным диабетом 2 типа // РМЖ. 2005. — Т. 13, №6. - С.334 - 339.
43. Джурич Д., Стефанович Е., Тасич Н. Применение тестов реактивности плечевой артерии при оценке дисфункции эндотелия в процессе старения //Кардиология. 2000. -№11.- С.24 - 27.
44. Дзяк Г.В., Колесник Т.В. Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента спираприл в кардиологии // Укр. кардюл. журн. - 2001. -№3 (Додаток). - С. 24 - 29.
45. Днепрова Е.В. Совершенствование организации амбулаторно-поликлинической помощи больным сахарным диабетом типа 2: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 2002. -26 с.
46. Доценко В.Л., Демидова Т.Ю., Нешкова Е.А. и др. О возможном участии ангиотензин-превращающего фермента и лейкоцитарной эластазы в патогенезе инсулиннезависимого сахарного диабета // Вопр. мед. химии. 1998. - Т.44, №2 - С.203 - 211.
47. Задионченко B.C., Адашева Т.В., Демичева О.Ю. и др. Артериальная гипертония при метаболическом синдроме: патогенез, основы терапии // Consilium medicum. 2004. - Т.6, №9. - С.ЗЗ - 39.
48. Затейщиков Д.А., Минушкина JI.O., Кудряшова О.Ю. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца // Кардиология. 2000. -№6. — С.51 - 58.
49. Иванова О.В., Балахонова Т.В., Соболева Г.Н. и др. Состояние эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии у больных гипертонической болезнью, оцениваемое с помощью ультразвука высокого разрешения // Кардиология. 1997. — Т.37, №7. — С.41 — 45.
50. Карпов О.Э. Предпосылки разработки протоколов ведения хирургических больных // Проблемы управления здравоохранением. — 2003. -№ 4.-С. 20-23.
51. Карпов Ю.А. Фозиноприл при лечении артериальной гипертонии (ФЛАГ). Российская программа оценки практической достижимостицелевых уровней артериального давления // РМЖ. 2001. - Т.9, № 10. — С.406 — 410.
52. Карпов Ю.А. Лечение артериальной гипертонии: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента // РМЖ. 2000. — Т.1. -№1. — С.10- 15.
53. Карпов Ю.А. Эндотелий новая мишень для лечебного действия ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента // Тер. архив.-2004. - №6. - С.94 - 96.
54. Кечин И.Л. Активность калликреин-кининовой системы у больных с цереброишемической формой артериальной гипертензии // Укр. мед. журн.-2000.-Т.19.-С.115- 119.
55. Кечин И.Л. Роль кининовой системы в патогенезе гипертонической энцефалопатии. // Физиология, патофизиология и фармакология мозгового кровообращения. Тез. докл. II Всесоюз. конф.- Тбилиси, 1988.-С.38.
56. Климов А.Н., Никуличева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. СПб.: Питер, 1999. — 505 с.
57. Кобалава Ж. Эволюция комбинированной антигипертензивной терапии: от многокомпонентных, высокодозовых фиксированных комбинаций как средств первого выбора // РМЖ. 2001. — Т.9, №18. —1. С.789 794.
58. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Мониторирования артериального давления: методические аспекты и клиническое значение./Под ред. В.С.Моисеева. М.: Издательская группа «Сервье». 1999. - 234 с.
59. Кобалава Ж.Д., Моисеев B.C. Антагонисты кальция, артериальная гипертония и сахарный диабет: новые вопросы // Мед. вестник. 2003. — Т.13, №1. - С.17 - 21.
60. Колб В.Г., Камышников B.C. Справочник по клинической химии. -Минск: Беларусь, 1982. 365 с.
61. Комиссаренко И.А., Михеева О.М. Принципы терапии артериальной гипертонии у пациентов старших возрастных групп // Consilium medicum. -2004,- Т.6, № 12.- С.51 55.
62. Кондратьева Е.И., Суханова Г. А., Спирина Л.Ф. и др. Роль протеолитических систем в патогенезе диабетической нефропатии у детей // Сах. диабет. 2004. - №1. - С. 12 - 15.
63. Кочемасова Т.В. Состояние эндотелия и адгезия лейкоцитов при сахарном диабете // Сах. диабет. -2000. -№3.-С.55-64.
64. Куликов В.И. О порядке введения системы расчета со всеми источниками финансирования (в том числе с федеральным бюджетом) по принципу «за пролеченного больного» // Экон. здравоохр. — 2001. -№ 1.-С. 19-20.
65. Ланкин В. 3., Тихазе А. К., Беленков Ю. Н. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях. М., 2001. - 78 с.
66. Леонова М.В. Клиническая фармакология антагонистов рецепторов ангиотензина II // Фарматека. 2003. - №12. - С.З -11.
67. Липовецкий Б.М. Клиническая липидология. СПб.: Наука, 2000. - 119 с.
68. Лукьянов В.Ф. Состояние вазомоции и реактивности микроциркуляторных сосудов при гипертонической болезни //
69. Применение лазерной допплеровской флоуметрии в медицинской практике. М., 1996. - С.34 - 37.
70. Маколкин В.И. Микроциркуляция в кардиологии. М., 2004. — 136 с.
71. Максимов А.Г., Максимова Т.Г., Максимов Г.К. Доказательная медицина и общественное здоровье / С.-Петерб. гос. ун-т экономики и финансов. СПб: Изд-во СПбГУЭФ, 2001.- 159 с.
72. Мамырбаева К.М., Мычка В.Б., Чазова И.Е. Артериальная гипертензия и метаболический синдром // Consilium medicum. 2004. — Т.6, №5. — С.42 - 47.
73. Манухина Е.Б., Малышев И.Ю., Бувальцев В.И. Эндотелиальная дисфункция и артериальная гипертензия: механизмы и пути коррекции // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2003. - №4. - С.26 - 30.
74. Меныникова Е.Б., Зенков Н.К., Реутов В.П. Оксид азота и NO-синтазы в организме млекопитающих при различных функциональных состояниях // Биохимия. 2000. - Т.65, № 4. с. 485 - 503.
75. Минушкина JI.O., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Генетические аспекты регуляции эндотелиальной функции при гипертонии // Кардиология. 2000. - № 3. - С. 68 - 76.
76. Михайлова JI.C. К вопросу об экономическом анализе деятельности ЛПУ // Экон. здравоохр. 1998. - № 9. - С. 29 - 31.
77. Мкртумян A.M. Кардиоваскулярные осложнения сахарного диабета 2 типа и особенности коррекции углеводного обмена // Сердце. 2003. — Т.2, №6. - С.56 - 64.
78. Мкртумян A.M., Давыдов A.JL, Подачина С.В., ЩукинаВ.Н. Влияние постпрандиальной гликемии на сердечно-сосудистую заболеваемость больных сахарным диабетом типа 2 и ее коррекция // Consilium medicum. 2004. - Т.6, №9. - С.53 - 59.
79. Моисеева О.М., Александрова JI.A., Емельянов И.В. и др. Роль оксида азота и его метаболитов в регуляции сосудистого тонуса при гипертонической болезни // Consilium medicum. — 2003. — Т.9, №6. — С.41.49.
80. Мычка В.Б. Артериальные гипертензии и ожирение // Consilium medicum. 2002. - Т.2, №5. - С.45 - 51.
81. Мычка В.Б., Чазова И.Е. Сердечно-сосудистые осложнения сахарного диабета типа 2 // Consilium medicum. 2003. — Т.5, №9. — С.33 - 36.
82. Музя Г.И., Куликов В.И., Пономарева И.В. и соавтор. Окисление липопротеидов в крови женщин при патологическом течении беременности.// Клинич. лаб. диагностика. — 1999. №3. — С. 8 — 10.
83. Остроумова О.Д., Головина О.В., Ролик H.JI. Органопротективный эффект антигипертензивных препаратов: имеет ли это значение для клинической практики? // Consilium medicum. -2004. — Т.6, №5. — С.69 -74.
84. Панова И.Н. Оценка использования стандартов диагностических исследований в клинической практике // Экон. здравоохр. — 2004. № 2. - С.47 - 50.
85. Панова И.Н., Россинский О.Г., Ковалева В.В. Некоторые аспекты оценки медицинских стандартов // Бюлл. НИИ им. Н.А. Семашко.-2003.-Вып. 14.-С. 17-20.
86. Пасхина Т.С., Доценко В.Я., Блинникова Е. И. Определение активности
87. ККС // Биохимия 1973. - т.38, - С. 420-423.
88. Петрищев Н.Н. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. — СПб: Изд. СПбГМУ, 2003. 184 с.
89. Петров В.И., Недогода А.В., СабановА.В. и др. Фармокоэкономические аспекты применения статинов при краткосрочной гиполипидемической терапии // Кач. клин, практ. 2003. - №1. - С. 1 - 5.
90. Подгорных JI.K. Еременко JI.JL, Максимова Т.М. Пути развития специализированной гематологической помощи. — М.; Тверь: ТОТ,2001.- 180 с.
91. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии // Российские рекомендации (второй пересмотр) Комитета экспертов Всероссийского научного общества кардиологов. — М., 2004. — С. 18.
92. Ражно Ю.И., Душкин М.И. Резистентность к окислению гепариноосажденных |3-липопротеидов сыворотки крови при ишемической болезни сердца// Клин. Лаб. диагностика 1998 -№11, с. 3-5.
93. Редькин Ю.В. Дисфункция эндотелия: механизмы и возможности фармакологической регуляции.// Омский научный вестник 2003. -октябрь. С.ЗЗ - 36
94. Решетников А.В. Процессное управление в социальной сфере. —
95. М.: Медицина, 2001.-504 с.
96. Рогоза А.Н., Никольский В.П., Ощепкова Е.В. и др. Суточное мониторирование артериального давления (Методические вопросы) / Под ред. Г.Г.Арабидзе и О.Ю.Атькова. М., 1997. - 79 с.
97. Савенков М.П. Пути повышения эффективности лечения больных артериальной гипертонией // Consilium medicum. 2005. — Т.7, №5. - С.42 - 47.
98. Самодин В.И., Шамшурина Н.Г. Экономический анализ лечебно-хозяйственной деятельности ЛПУ в рыночных условиях // Здравоохранение. — 1997. № 12. — С. 25-48.
99. Саприн А.Н., Калинина Е.В. Окислительный стресс и его роль в механизмах апоптоза и развитии патологических процессов // Успехи биологической химии: Сб. ст. Пущино, 1999. - Т.39. - С. 289 - 326.
100. Свищенко Е.П., Коваленко В.Н. Артериальная гипертензия: Практ. рук. / Под ред. В.Н. Коваленко. Киев: Морион, 2001. - 176 с.
101. Сидоренко Г.И. Перспективы функциональной диагностики при артериальной гипертензии // Кардиология. 1998. - № 3. - С. 4 - 11.
102. Смирнова О.М. Новые направления в достижении метаболического и сосудистого контроля при сахарном диабете 2 типа.1. М.,2002. 14 с.
103. Смирнова О.М. Сердечно-сосудистая патология и впервые выявленный сахарный диабет // Consilium medicum. 2004. — Т.6. - №9.1. С.42-45.
104. Смирнова О.М. Современные принципы лечения сахарного диабета 2 типа // РМЖ. 2001. - Т.9, №2. - С. 74 - 77.
105. Соболева Г.Н., Балахонова Т.В., Рогоза А.Н. и др. Вазопротекция при гипертонической болезни: влияние рамиприла на функциональное состояние эндотелия плечевой артерии // Кардиология. 1998. - №6. — С.44 - 47.
106. Соуэрс Д., Лестер М. Диабет и сердечно-сосудистые заболевания
107. Межд. мед.журн. 1999. - №.11/12. - С.9 - 16.
108. Музя Г.И., Куликов В.И., Пономарева И.В. и др. Окисление липопротеидов в крови женщин при патологическом течении беременности // Клин. лаб. диагностика 1999 - №3, с. 8-10.
109. Стальная И.Д. Современные методы в биохимии // М., Медицина, 1977, с. 66-68
110. Тернов С.Ф., Малаховская М.В. Оценка экономической эффективности медицинских вмешательств // Экон. здравоохр. — 2004. -№ 4. С. 17 - 22.
111. Тиц Н.У. Клиническая оценка лабораторных тестов. М.: Медицина, 1986. - С.478.
112. Туев А.В., Некрутенко JI.A. Артериальная гипертензия: проблемы тромбофилии, эндотелиальная дисфункция, метаболическое обеспечение, оптимизация лечения,- Пермь: Здравствуй, 2001. — С. 156 -161.
113. Тодоров И. Клинические лабораторные исследования в педиатрии.- София, 1968 с.726-728
114. Хананашвили Я.А. Основы организации кровоснабжения органов / Рост. гос. мед. ун-т. Ростов н/Д., 2001. - 47 с.
115. Хаютин В.М. Механорецепция эндотелия артериальных сосудов и механизмы защиты от развития гипертонической болезни // Кардиология. 1996. - №7. - С.27 - 35.
116. Чазова И.Е. Антигипертензивная терапия: новые препараты — новые возможности // Consilium medicum. 2005. - Т.7, №5. - С.21 - 28.
117. Чазова И.Е., Бойцов С.А., Остроумова О.Д. Комбинированнаятерапия больных артериальной гипертонией: Метод, письмо. М., 2004. - 47 с.
118. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром, сахарный диабет 2 типа и артериальная гипертензия // Сердце. 2003. — Т.2, №3.- С.72 78.
119. Чазова И.Е., Мычка В.Б., Стукалова О.В., Синицын В.Е. Роль ингибиторов АПФ в лечении сахарного диабета типа 2, фокус на аккупро// Артериал. гипертен. 2002. - Т.8, №6. - С.20 - 21.
120. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Комбинированная терапия артериальной гипертензии // Consilium medicum. 2004. - Т.6, №1. - С.35 - 39.
121. Чернух A.M., Гамазков О.А. О регуляторной и патогенетической роли калликреин-кининовой системы в организме // Патол. физиол. и экспер. тер. 1976. - №1. - С.5 - 16.
122. Шарапова С.П. Показатели эндотелиальной функции у больных артериальной гипертензией и метаболическим синдромом, их динамика под влиянием фозиноприла натрия: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Уфа, 2004. - 23 с.
123. Шевченко О.П. Праскурничий Е.А., Шевченко А.О. Метаболический синдром.- М.: Реафарм, 2004. 141 с.
124. Шевченко О.П., Праскурничий Е.А. На приеме у терапевта больной с артериальной гипертонией, перенесший инсульт. М., 2005.- 120 с.
125. Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия причина или следствие метаболического синдрома? // РМЖ. - 2001. - Т.9, №2.- С.27 - 38.
126. Шестакова М.В. Сахарный диабет и артериальная гипертония: каковы препараты первого ряда выбора? // Consilium medicum. 2004. — Т.6.-№9.-C.ll - 17.
127. Шестакова М.В., Шамхалова М.Ш., Чугунова Л.А. Лечение и профилактика сахарного диабета типа 2. Место готовых смесей инсулина в терапии сахарного диабета типа 2 // Consilium medicum.2004. Т.6, №9. - С.60 - 65.
128. Шестернин А.Н. Калликреин-кининовая система и биогенные амины (гистамин, серотонин) у больных с начальными проявлениями хронической недостаточности кровообращения: Дис. . канд. мед. наук. Владивосток, 1999. - 125 с.
129. Шилов A.M., Чубаров М.В., Мельник М.В., Рыбкина Т.Е. Артериальная гипертензия и метаболический синдром X. // РМЖ. -2003.-T.il, №21.-С.1145 1150.
130. Шилова В.М. Организация нормирования труда в здравоохранении / Под ред. О.П. Щепина. М.: Грантъ, 2002. — 624 с.
131. Шилова В.М., Дзукаев О.А., Антонова О.А. Экономическая оценка стандартов объема медицинской помощи. — М.: Грантъ, 2002. — 224 с.
132. Юшков П.В., Опаленов К.В. Морфогенез микроангиопатий при сахарном диабете // Сах. диабет. 2001. -№1. - С.60 - 65.
133. Яровая Г.А. Калликреин-кининовая система: новые факты и концепции (обзор) // Вопр. мед. химии. 2001. - №1. - С.7 - 15.
134. УКАЗАТЕЛЬ ЛИТЕРАТУРЫ ИНОСТРАННОЙ
135. Andrew R., Skyrme-Jones P., Meredith T. Soluble adhesion molecules, endothelial function and vitamin E in tipe 1 diabetes //Coronary Artery Disease. 2001. - Feb. - P.69 - 75.
136. Angec J.A. Role of the endothelium in the genesis of cardiovascular disease // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2004. - Vol.23, №8. - P.S16 - S22.
137. Angus J.A., Lew M. J. Interpretation of the acetylcholine test of endothelial cell dysfunction in hypertension // J. Hypertension. 2002. — Vol.10, N7. — P.S179 - S186.
138. Arai K., Lee F., Miyajima A. et al. Cytokines: coordinators of immune and inflammatory responses // Annu Rev. Biochem. 1990. - Vol.59. - P.783.
139. Assal J.P.,Bonnichi F. Неферментативное гликирование белков при сахарном диабете основной фактор риска сердечно-сросудистых осложнений // Межд. журн "Метаболизм". - 2000. - Т. И. - С.41.
140. Auch-Schwelk W., Duske Е., Hink U. et al. Vasomotor responses in cyclosporin A-treated rats after chronic angiotensin blockade // Hypertension. 1994. - Vol.23, Pt. 2. - P.832 - 837.
141. Barton M., Cosentino F., Brandes R.P., Moreau P., Shaw S., LuscherT.F. Anatomic heterogeneity of vascular aging: role of nitric oxide and endothelin // Hypertension. 2001. - Vol.30, №4. - P.817 - 824.
142. Berkenboom G., Langer I., Carpentier Y. et al. Ramipril prevents endothelial dysfunction induced by oxidized low-density lipoproteins: a bradykinin-dependent mechanism // Hypertension. 1997. - Vol.30, №3, Pt.l. - P.371 -376.
143. Betteridge D.J. What is oxidative stress? // Metabolism 2000. - Vol.49, Suppl.l. -P.3 - 8.
144. Betteridge D.J-Сердечно-сосудистые заболевания при сахарном диабете масштаб проблемы // Медикография. 2002. - Т.24. - №1.- С.6 -11.
145. Blann A.D., Amiral J., McCollumC.N. Prognostic value of increased soluble thrombomodulin and increased soluble E-selectin in ischaemic heart disease // Eur. J. Haematol. 2002. - Vol.59, №.2. - P. 115 - 120.
146. Blann A.D., Waite M.A. von Willebrand factor and soluble E-selectin in hypertension: influence of treatment and value in predicting the progression of atherosclerosis // Coronary Artery Disease. 2001. — Vol.7, №2. — P. 143 -147.
147. Bonnefont-Rousselot D., Bastard J. P., Jaudon M. C., Delattre J. Consequences of the diabetic status on the oxidant/antioxidant balance // Diabetes. Metab. 2000. - Vol.26, №3. - P. 163 - 176.
148. Bonner G., Preis S., Schunk U., Iwersen D. The Kallikrein Kinin System in Health and Disease. - Germany: Limbach - Verlag Braunschweig, 1999. — C.79 - 96.
149. Boz M., Michel G. Evaluation of antihypertensive treatment in type 2 diabetes // Diabetes Research and Clinical Practice 50. 2000. - Vol.86. Sep.
150. Britten M., Schuchinger V. The role of endothelial function for ischemicmanifestations of coronary atherosclerosis // Herz. 2001. - Vol.23, №2. — P.97- 105.
151. Busse R., Fleming U., Heckcr M. Endothclium-dcrived bradykinin: Implications for angiotensin-converting enzyme-inhibitor therapy // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1993. - Vol.22. - S3I - S36.
152. Campbell D.I. The kallikrein-kinin system in humans // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. -2001. -Vol.28. -P. 1060- 1065.
153. Cardillo C., Kilcoyne C.M., Cannon R.O., Panza J.A. Impairment of the nitric oxide-mediated vasodilator response to mental stress in hypertensive but not in hypercholesterolemic patients // J. Amer. Coll. Cardiol. 2000. — Vol.32, №5.-P.1207- 1213.
154. Cardillo C., Kilcoyne C.M., Quyyumi A.A. et al. Selective defect in nitric oxide synthesis may explain the impaired endothelium-dependent vasodilation in patients with essential hypertension // Circulation. 2001. — Vol.97, №9,-P.851 - 856.
155. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Noninvasive detection of endothelial dysfunction on children and adults at risk of atherosclerosis // Lancet. 1992. - Vol.340. - P. 1111 - 1115.
156. Celermajer DS, Sorensen KE, Spiegelhalter DJ et al. Aging is associated with endothelial dysfunction in healthy men years before the age-related decline in women // J. Am. Coll. Cardiol. 1994. -Vol.24. - P.471- 476.
157. Ceriello A. Hyperglycaemia: the bridge between non-enzymatic glycation and oxidative stress in the pathogenesis of diabetic complications // Diabetes Nutr. Metab. 1999. - Vol.12, №1. - P.42 - 46.
158. Clozel M. Mechanism of action of angiotensin converting enzyme inhibitors on endothelial function in hypertension // Hypertension. 2001. — Vol.18, №.4.-P. 1137- 1142.
159. Clozel M., Kuhn H., Hefti F., Baumgartner H.R. Endothelial dysfunction and subendothelial monocyte macrophages in hypertension. Effect of angiotensin converting enzyme inhibition // Hypertension. 1991. — Vol.18,2. P. 132 - 141.
160. Соскгаш C.S., Tong P.C.Y. Бремя сахарного диабета 2 типаО эпидемиологическая оценка // Медикография. 2004. - Т.26, №1. - С. 8 -18.
161. Cohen R.A. The role of nitric oxide and other endothelium-derived vasoactive substances in vascular disease // Prog. Cardiovasc. Dis. 1995. — Vol.38, №2.-P.105- 128.
162. Cook P.J., Lip G.Y., Davies P. et al. Chlamydia pneumoniae antibodies in severe essential hypertension // Hypertension. 2000. - Vol.31, №2. —P.589 - 594.
163. Crespo M.J., Escobales N., Rodriguez Sargent C. Endothelial dysfunction in the San Juan hypertensive rat: possible role of the nitric oxide synthase // J. Cardio vase. Pharmacol. 2001. - Vol.27, №6. - P.802-808.
164. Cunha R.S., Dabiry H., Bezie I. et al. Mechanical stress of the carotid artery at the early phase of spontaneous hypertension in rats // Hypertension. -2000. Vol.29, №4. - P.992 - 998.
165. Dakak N., Husain S., Mulcahy D. et al. Contribution of nitric oxide to reactive hyperemia: impact of endothelial dysfunction // Hypertension. -1998.- Vol.32, №1.-P.9- 15.
166. Daugherty A., Dunn J.J, Rateri D.L., Heinecke J.W. Myeloperoxidase, a catalyst for lipoprotein oxidation, is expressed in humanatherosclerotic lesions // J. Clin. Invest. 2000. - Vol. 94. - P. 437 - 444.
167. De Caterina R., Basta G., Lazzerini G. et al. Soluble vascular cell adhesion molecule-1 as a biohumoral correlate of atherosclerosis // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2002. - Vol. 17, №11. - P. 2646 - 2654.
168. Dowse G.K., Zimmet P.Z., Gareeboo H. Abdominal obesity and physicalinactivity as risk factors for NIDDM and impaired glucose intolerance in Indian, Creole, and Chinese Mauritians // Diabetes Care. 1991. - Vol.14. — P.271 - 282.
169. Draznin В., Melmed S., LeRoith D. Diabetes: Molecular and Cellular Biology of Diabetes Mellitus (Molecular & Cellular Biology of Diabetes Mellitus). New-York: Liss, 2000. - 182 p.
170. Drexler H., Kurz S., Jeserich M. et al. Effect of chronic angiotensin-converting enzyme inhibition on endothelial function in patients with chronic heart failure // Am. J. Cardiol. 1995. - Vol.76. - P.13E - 18E.
171. Drummond G.R., Cocks T.M. Endothelium-dependcnt relaxation to the B1 kinin receptor agonist dcs-Arg'-bradykiniri in human coronary arteries // Br. J. Pharmacol. 1995. - Vol.116. - P.3083 - 3085.
172. Du Cailar G., Pasqura J.L., Ribstein J. et al. Endothelial dysfunction and cardiac performance in untreated hypertension // Arch. Mol. Coeur. Vaiss. -2001. Vol.89, №8. - P.979 - 982.
173. Dusting G.J., Hyland R., Hickey H., Makdissi M. Angiotensin-converting enzyme inhibitors reduce neointimal thickening and maintain endothelial nitric oxide function in rabbit carotid arteries // Am. J. Cardiol. 1995. — Vol.76. - P.24E -27E.
174. Dzau V., Bernstein K., Celermaier D. et al. The relevance of tissue angiotensin- converting enzyme: manifestations in mechanistic and endpoint data // Am. J. Cardiol. 2001. - Vol.88, Suppl. L. - P. 1 - 20.
175. Esther C.R., Marino E.M., Howard Т.Е. et al. The critical role of tissue angiotensin-converting enzyme as revealed by gene targeting in mice // J. Clin. Invest. 1997. Vol.99. - P.2375 - 2385.
176. Flavahan N.A., Vanhoutte P.M. Endothelial cell signaling and endothelial dysfunction //Am. J. Hypertens. 1995. - Vol.8. - P.28S - 4IS.
177. Frielingsdorf J., Seller C., Kaufmann P. et al. Normalization of abnormal coronary vasomotion by calcium antagonists in patients with hypertension // Circulation. 1996. - Vol.93, №7. - P. 1380 - 1387.
178. Fu Xiang D., Jameson M., Skopec J. et al. Endothelial dysfunction of resistance arteries of spontaneously hypertensive rats // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1999. - Vol.20, №12. - S190 - S192.
179. Ghiadoni L., Taddei S., Virdis A. et al. Endothelial function and common carotid artery wall thickening in patients with essential hypertension // Hypertension. 1998. - Vol.32, №1. - P.25 - 32.
180. Gibbons G.H. Endothelial function as a determinant of vascular function and structure: a new therapeutic target //Am. J. Cardiol. 2001. — Vol.79, №5A. -P.3 - 8.
181. Giugliano D., Ceriello O., Paolisso G. Сахарный диабет, гипертензия и сердечно-сосудистая патология: какова роль окислительного стресса? // Диабетография. 1997. - №10. - С.21 - 22.
182. Gohlke P., Unger Т. Chronic low-dose treatment with pcrin-dopril improves cardiac function in stroke-prone spontaneously hypertensive rats by potentiation of endogenous bradykinin // Am. J. Cardiol. 1995. — Vol.76. — P.4IE - 45E.
183. Grais I.M., McLean В., Prisant L.M. et al. A proposal for an amplified staging system for hypertension // JNC VI. Arch Intern Med. 1997. — Vol.156.-P.1938 - 1947.
184. Groves P., Kurz S., Just H., Drexler H. Role of endogenous bradykinin in human coronary vasomotor control // Circulation. 1995. — Vol.92. — P.3424 -3430.
185. Guevara I., Iwanejko J., Dembinska-Kiec A. et al. Determination of nitrite/nitrate in human biological material by the simple Griess reaction // Clin. Chim. Acta. 1998.-Vol.274, №2.-P.177- 188.
186. Guidelines Subcommittee. 1999 World Health Organization — International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension // J. Hypertension.- 1999.-Vol. 17. P. 151 - 183.
187. Gutteridge J.M., Halliwell B. Free radicals and antioxidants in the year 2000. A historical look to the future // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2000. - Vol. 899.-P. 136- 147.
188. Haeffliger I.O., Meyer P., Flammer J., Luscher T.F. The vascular endothelium as a regulator of the ocular circulation: a new concept in ophthalmology? // Surv. Ophthalmol. 1994. - Vol.39, №2. - P. 123 - 132.
189. Hahn A.W., Resink T.J., Scott-Burden T. et al. Stimulation of endothelin mRNA and secretion in rat vascular smooth muscle cells: a novel autocrine function // Cell Regulation. 1990. - №1. - P.649 - 659.
190. Hamson DG. Endothelial function and oxidant stress // Clin. Cardiol. 1997. - Vol.20. - P.(SII): II - 11 - II - 17.
191. Hayakawa H., Coffee K., Raij L. Endothelial dysfunction and cardiorenal injury in experimental salt-sensitive hypertension: effects of antihypertensive therapy // Circulation. 1999. - Vol.96, №7. - P.2407 -2413.
192. Heitzer Т., Wenzel U., Hink U. et al. Increased NAD(P)H oxidase-mediated superoxide production in renovascular hypertension: evidence for an involvement of protein kinase С // Kidney Int. 2003. - Vol.55, №1. — P.252 - 260.
193. Heitzer Т., YIu Herttuala S., Luoma J. et al. Cigarette smoking potentiates endothelial dysfunction of forearm resistance vessels in patients withhypercholesterolemia. Role of oxidized LDL // Circulation. 1996. — Vol.93, №7.-P.1346- 1353.
194. Hoshino J., Nakamura Т., Kurashina T. et al. Antagonism of ANG II type 1 receptors protects the endothelium during the early stages of renal hypertension in rats // Amer. J. Physiol. 1998. - Vol.275, №6, Pt.2. -R1950 - R1957.
195. Houghton J.L., Davison C.A., Kuhner P.A. et al. Heterogeneous vasomotor responses of coronary conduit and resistance vessels in hypertension // J. Amer. Coll. Cardiol. 2004. - Vol.31, №2. -P.374 - 382.
196. Jensen J.S., Feldt-Rasmussen В., Jensen K.S. et al. Transendothelial lipoprotein exchange and microalbuminuria //Cardiovasc Res. 2004. - Vol. 63, №1. - P.149 - 154.
197. Johnston C.I., Risvanis J., Naitoh M. et al. Mechanism of progression of renal disease: current hemodynamic concepts // J. Hypertens. 1999. - Vol. 16, №4. - S3 - S7.
198. Kannel W.B., Neaton J.D., Wentworth H.D. et al. Overall and coronary heart disease mortality rates in relation to major risk factors in 325,348 men screened for the MRFIT // Am. Heart. J. 1986. - Vol.112. - P.825 - 836.
199. Kaplan N.M. Clinical Hypertension. — 8th. ed. — Baltimore: Williams and Wilkins, 2002. 638 p.
200. Kario K., Matsuo Т., Kobayashi H. et al. Edothelial cell damage andangiotensin-converting enzyme insertion/deletion genotype in elderly hypertensive patients // J. Amer. Coll. Cardiol. 2002. - Vol.32, №2. -P.444 - 450.
201. Karman R.J., Garcia J.G., Hart C.M. Endothelial cell monolayer dysfunction caused by oxidized low density lipoprotein: attenuation by oleic acid // Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 1997. - Vol.56, №5. - P.345 -353.
202. Kauser K., Rubanyi G.M. Gender difference in endothelial dysfunction in the aorta of spontaneously hypertensive rats // Hypertension. 1995. — Vol. 25, №4, Pt. 1. - P.517 - 523.
203. Kelm M., Preik M., Hafner D.J., Strauer B.E. Evidence for a multifactorial process involved in the impaired flow response to nitric oxide in hypertensive patients with endothelial dysfunction // Hypertension. 2000. — Vol.27, №3, Pt. 1. - P. 346 - 353.
204. Khder Y., Briancon S., Petermann R. et al. Shear stress abnormalities contribute to endothelial dysfunction in hypertension but not in type II diabetes //J. Hypertension. 2000. - Vol.16, №11. - P. 1619 - 1625.
205. Knight J.A. Free radicals: their history and currents status in aging and disease // Ann. Clin. Lab. Sci. 1998. - Vol. 28. - P. 331 - 346.
206. Kullo I.J., Mozes G., Schwartz R.S. et al. Enhanced endothelium-dependent relaxations after gene transfer of recombinant endothelial nitric oxide synthase to rabbit carotid arteries // Hypertension. 2000. — Vol.30, №3, Pt. 1. - P.314 - 320.
207. Laurent S., Vanhoutte P., Cavero I. et al. Arterial wall: a new pharmacological and therapeutic target? // Therapie. 2000. — Vol.50, №4. — P.387 - 398.
208. Laurent S., Vanhoutte P., Cavero I. et al. The arterial wall: a new pharmacological and therapeutic target // Fundam Clin. Pharmacol. 2001. — Vol.10, №3.-P.243 -257.
209. Lefer A.M. Nitric oxide: Nature's naturally occuring leukocyte inhibitor //
210. Circulation. 1997. - Vol.95. - P.553 - 554.
211. Lip G.Y, Blann A.D., Zarifis J. et al. Soluble adhesion molecule P-selectin and endothelial dysfunction in essential hypertension: implications for atherogenesis? A preliminary report // J. Hypertens. 1995. - Vol.13, №12, Pt. 2.-P. 1674- 1678.
212. Lip G.Y., Blann A. Von Willebrand factor: a marker of endothelial dysfunction in vascular disorders? // Cardiovasc. Res. 2001. — Vol.34, №2. -P.255 -265.
213. Lip P.L., Jones A.F., Price N. et al. Do intraocular angiotensin II levels, plasma prothrombotic factors and endothelial dysfunction contribute to proliferative diabetic retinopathy? // Acta Ophthalmol. Scand. 1998. -Vol.76, №5.-P.533 - 536.
214. Little R.R., England J.D., Wiedmeyer H.M. et al. Relationship of glycosylated hemoglobin to oral glucose tolerance: implications for diabetes screening // Diabetes. 1988. - Vol.37. - P.60 - 64.
215. Lopes A.A., Maeda N.Y, Bydlowski S.P. Von Willebrand factor and pulmonary endothelial dysfunction. Prognostic implications // Arq. Bras. Cardiol. 1998. - Vol.70, №3. - P. 141 - 145.
216. Lopez Hernondez F.J., Flores O., Lypez Novoa J.M. et al. Antihypertensive action of trandolapril and verapamil in spontaneously hypertensive rats after unilateral nephrectomy //J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000. - Vol. 32, №2. — P.284 - 290.
217. Loscalzo J. Endothelial injury, vasoconstriction, and its prevention // Tex. Heart Inst. J. 2003. - Vol.22, №2. - P. 180 - 184.
218. Ludmer P.L., Selwyn A.P., Shook T.L. et al. Paradoxical vasoconstriction induced by acetylcholine in atherosclerotic coronary arteries // New Engl. J. Mod. 1986.-Vol.315.-P.1046 - 1051.
219. Luscher T.F. Endothelial control of vascular tone and growth // Clin. Exp. Hypertension. 1990. - Vol.12, №5. - P.897 - 902.
220. Luscher T.F. Endothelium-derived vasoactive factors and regulation ofvascular tone in human blood vessels // Lung. 1990. - Vol.168. — P. 27 -34.
221. Luscher T.F. Heterogeneity of endothelial dysfunction in hypertension // Europ. Heart. J. 1992. - Vol.13, Suppl D. - P. 50 - 55.
222. Luscher T.F. Possibilities and perspectives of pharmaco-therapy for endothelial protection // Curr. Opin. Nephrol. Hypertension. 1993. - Vol.2, №1.-P.129- 136.
223. Luscher T.F. Receptor-mediated endothelial vascular regulation // Arzneimittelforschung. 1994. - Vol.44, №3A. - P.418 - 419.
224. Luscher T.F. The endothelium in hypertension: bystander, target or mediator?//J. Hypertension. 1994. -Vol.12, №10. - S105 - SI 16.
225. Luscher T.F., Barton M. Biology of the endothelium // Clin. Cardiol. -1997. Vol.20, №11, Suppl. 2. - P.l 13 - 120.
226. Luscher T.F., Noll G. Endothelial function as an end-point in interventional trials: concepts, methods and current data // J. Hypertens. Suppl. 1996.-Vol.14, №2.-P.S111 - 121.
227. Lyons D. Impairment and restoration of nitric oxide-dependent vasodilation in cardiovascular disease // Int. J. Cardiol. 2003. — Vol. 62, №2. - S101 - 109.
228. Mancini G.B.J., Henry G.C., Macaya C. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition with quinapril improves endothelial vasomotor dystunction in patients with coronary artery disease, the TREND study // Circulation. 1996. - Vol.94. -P.258 - 265.
229. Marre M., Bernadet P., Gallois Y. et al. Relationships between angiotensin I-converting enzyme gene polymorphism, plasma levels, and diabetic retinal and renal complications // Diabetes. 1994. — Vol.43. — P.384- 388.
230. Mathew R., Guzowski D.E., Gloster E.S. Effect of verapamil on monocrotaline-induced pulmonary artery hypertension and endothelial cell dysfunction in rats // Exp. Lung Res. 1990. - Vol.16, №6. - P.627 - 644.
231. Mattei P.,Virdis A., Ghiadoni L. et al. Endothelial function in hypertension // J. Nephrol. 1999. - Vol. 10, №4. - P. 192 -197.
232. Maytin M., Leopold J., Loscalzo J.Oxidant stress in the vasculature // Curr.Atheroscler. Rep. 1999. - Vol.2, №:1. - P.56 - 64.
233. McCord J.M. The evolution of free radicals and oxidative stress // Am. J. Med. 2000. - Vol. 108. - P. 652 - 659.
234. Mercuri F., Quagliaro L., Ceriello A. Oxidative stress evaluation in diabetes // Diabetes Technol Ther. 2000. -Vol. 2, № 4. - P.589 - 600.
235. Michel J.B. Role of endothelial nitric oxide in the regulation of arterial tone // Rev. Prat. 2000. - Vol.47, №20. - P.2251 - 2256.
236. Molteni A., Ward W.F., Tsao C., Solliday N.H. Monocrotaline-induced cardiopulmonary injury in rats: modification by the nonthiol ACE inhibitors // Arch. Int. Pharmacodyn. 1988. - Vol.291. -P.21 - 40.
237. Mombouli J.V. ACE inhibition, endothelial function and coronary artery lesions. Role of kinins and nitric oxide // Drugs. 1997. — Vol.54. -N5. - P.12 - 22.
238. Mombouli J.V., Vanhontte P.M. Endothelium-derived hyperpolarizing factors(s) and the potentiation of kinins by converting enzyme inhibitors //Am. J. Hypertens. 1995. - Vol.8. - P. 19S - 27S.
239. Mombouli J.V., Vanhoutte P.M. Kinins and endothelium-dependent relaxations to converting enzyme inhibition in perfused canine arteries // J Cardiovasc Pharmacol. 1991. - Vol.18. - P.926 - 927.
240. Mombouli J.V., Vanhoutte P.M. Kinins mediate kallikrein-induced endothelium-dependent relaxations in isolated canine coronary arteries // Biomed Biophys Res Comm. 1992. - Vol.185. - P.693 - 697.
241. Mombouli J.V., Vanhoutte P.M. Purinergic endothelium-dependent and independent contractions in rat aorta // Hypertension. 1993. - Vol.22. — P.577 - 583.
242. Morishita R., Nakamura S., Hayashi S. et al. Contribution of a vascular modulator, hepatocyte growth factor (HGF), to the pathogenesis of cardiovascular disease // J. Atheroscler. Thromb. 2003. - Vol.4, №3. — P.128 - 134.
243. Nagase H., Salveseu G. Innovation in Proteases and their lnhibitors.-New York: Walter de Gruyter, 1993. - P.315 - 332.
244. Nakamura Y., Morishita R., Nakamura S. et al. A vascular modulator, hepatocyte growth factor, is associated with systolic pressure // Hypertension. 2004. - Vol.28, №3. - P.409 - 413.
245. Necroutenko L., Agafonov A., Lykova D. Well-known factor of serious vascular events in hypertensives and added value of endothelium-dependent arterial relaxation // Abstract of 72nd European Atherosclerosis Society Congress. Glasgow, 2001. - P. 1325.
246. Nickenig G., Geisen G., Vetter H., Sachinidis A. Characterization of angiotensin receptors on human skin fibroblasts // J. Mol. Med. 1997 Mar. - Vol.75, №3.-P.217-222.
247. Nielsen F.S., Rossing P., Gall M.A. et al. Lisinopril improves endothelial dysfunction in hypertensive NIDDM subjects with diabetic nephropathy // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1997. - Vol.57, №5. - P.427 -434.
248. Noorgaard H. Hypertension in insulin-dependent diabetes // Dan. Med. Bull. 1996. - Vol.43. - P.21 - 38.
249. O'Brien E, Staessen J, Atkins N. State of the market. A review of ambulatory blood pressure monitoring devices. Hypertension 1995. -Vol.26. -P.835-842.
250. Olivero M.L., Coffman T.M. Angiotensin-II receptors: new targets for antihypertensive therapy // Clin. Cardiol. 1997. - Vol.20 - P.3 - 6.
251. Panza J.A. Endothelial dysfunction in essential hypertension // Clin. Cardiol. 2000. - Vol.20, №11, Suppl. 2. - P.26 - 33.
252. Panza J.A., Quyyumi A.A., Brush J.E., Epstein S.E. Abnormal endothelium-dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension // New Engl. J. Med. 1990. - Vol.323. - P.22 - 27.
253. Parratt J.R. Cardioprotection by angiotensin converting enzyme inhibitors — the experimental evidence // Cardiovasc Res. 1994. — Vol.28. — P.183 - 189.
254. Pepine С J. Clinical implications of endothelial dysfunction // Clin. Cardiol. 2004. - Vol.21, № 11. - P.795 - 799.
255. Pierdomenico S.D., Cipollone F., Lapenna D. et al. Endothelial function in sustained and white coat hypertension // Am. J. Hypertens. -2002. Vol. 15, №.11. - P.946 - 952.
256. Pillarisetti S. Lipoprotein modulation of subendothelial heparan sulfate proteoglycans (perlecan) and atherogenicity // Trends Cardiovasc. Med. 2000. -Vol.10, №2. -P.60 - 65.
257. Pitt B. Effect of ACE inhibitors on endothelial dysfunction: unanswered questions and implications for further investigation and therapy // Cardiovasc. Drugs Then. 1996. - Vol.10, №4. -P.469 - 473.
258. Poredos P. Endothelial dysfunction in the pathogenesis of atherosclerosis // Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2001. - Vol.7, №4. - P.276 -280.
259. Preik M., Kelm M., Feelisch M., Strauer B.E. Impaired effectiveness of nitric oxide-donors in resistance arteries of patients with arterial hypertension // J. Hypertension. 2000. - Vol.14, №7. - P.903 - 908.
260. Prescott S., Zimmerman G., Mclntyre Т., Stafforini M.D. Inflammation in the vascular wall as an early event in atherosclerosis // Diabetologia 1997.-Vol. 40. - Suppl.2 - P. Sill - SI 12.
261. Pupita F., Ansuini R., Frausini G. Peripheral vascular damage in hypertension // Cardiology. 1999. - Vol.36, №12. - P.343 - 354.
262. Raij L., Hayakawa H., Coffee K., Guerra J. Effect of doxazosin on endothelial dysfunction in hypercholesterolemic/ antioxidant-deficient rats // Amer. J. Hypertens. 2002. - Vol.10, №11.- P. 1257 - 1262.
263. Rajagopalan S., Harrison D.G. Reversing endothelial dysfunction with ACE-inhibitors. A new TREND? // Circulation. 1996. - Vol.94. - P.240 -243.
264. Rizzoni D., Porteri E., Castellano M. et al. Endothelial dysfunction in hypertension is independent from the etiology and from vascular structure // Hypertension. 2003. - Vol.31, №1, Pt. 2. -P.335 - 341.
265. Rodrigo E., Maeso R., Mucoz Garcna R. et al. Endothelial dysfunction in spontaneously hypertensive rats: consequences of chronic treatment with losartan orcaptopril // J. Hypertens. 1997. - Vol.15, №6. - P.613 - 618.
266. Rodriguez B.L., Curb J.D., Burchfiel C.M. Impaired glucose tolerance, diabetes and cardiovascular disease risk factor profiles in theelderly. The Honolulu Heart Program // Diabetec Care. 1996. - Vol.19. -N6. - P.587 - 590.
267. Rubanyi G.M. The role of endothelium in cardiovascular homeostasis and diseases // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1993. - Vol.22. - SI - SI4.
268. Schiffrin E.L. Remodeling of resistance arteries in human hypertension: effects of cilazapril and angiotensin-I convening enzyme inhibitor//Cardiology. 1995. - Vol.86. -P. 16 - 22.
269. Schiffrin E.L. Vascular protection with newer antihypertensive agents // J. Hypertens. 1998. - Vol.16, №5. - P.S25 - S29.
270. Schmaier A.H., Silverberg M., Kaplan A.P., Colman R.W. Hemostasis and Trombosis. Basic principles and clinical practice. Philadelphia: J.B.Lippincott Company, 1997. - P. 18 - 37.
271. Schmieder R.E., Schobel H.P. Is endothelial dysfunction reversible? // Amer. J. Cardiol. 1995.-Vol.76, №2.-P. 117A- 1121 A.
272. Serraf A., Sellak H., Herve P. et al. Vascular endothelium viability and function after total cardiopulmonary bypass in neonatal piglets // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. - Vol.159, №2. - P.544 - 551.
273. Sharifi A.M., Li J.S., Endemann D., Schiffrin E.L. Effects of enalapril and amlodipine on small-artery structure and composition, and on endothelial dysfunction in spontaneously hypertensive rats // J. Hypertension. 1998. - Vol. 16, №4. - C.457 - 466.
274. Shepherd J.T., Katusic Z.S. Endothelium-derived vasoactive factors: I. EndotheHum-dependent relaxation // Hypertension. 1999. — Vol.18, Suppl. 5.-P. 11176- 11185.
275. Shimokawa H. Endothelial dysfunction in hypertension // J. Atheroscler. Thromb. 1998. - Vol. 4, №3. - P. 118 - 127.
276. Sowers J., Epstein M. Diabetes mellitus and associated hypertension, vascular disease, and nephropathy: an update // Hypertension. 1995.-Vol.26.- P.869 - 879.
277. Sowers J.R. Modest weight gain and the development of diabetes: another perspective // Ann. Intern. Med. 1995. - Vol.122. - P.528 - 549.
278. Staessen J., Fagart R., Thijs L. et al. A consensus view on the technique of ambulatory blood pressure monitoring. Hypertension 1995. -Vol.26. -P.912- 918.
279. Stehouwer C.D., Jager A., Donker A.J. Microalbumin-uria in essential hypertension: of limited value as an indicator of patients with a high risk for complications // Ned. Tijdschr. Geneeskd. 2003. - Vol.141, №34. -P. 1649- 1653.
280. Stewart J.M. Mediators of the Inflammatory Processes.- Amsterdam, 1999. -P.189- 217.
281. Strawn W.B., Gallagher P., Dean R.H. et al. Endothelial injury in transgenic (mRen-2)27 hypertensive rats // Am. J. Hypertension. 2003. Vol.10, №1.-P.51 -57.
282. Taddei S., Salvetti A. Pathogenetic factors in hypertension. Endothelial factors // Clin. Exp. Hypertension. 2001. - Vol.18, №3/4. -P.323 - 335.
283. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L. et al. Menopause is associated with endothelial dysfunction in women // Hypertension. 2002. - Vol.28, №4. -P.576 - 582.
284. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L., Salvetti A. Endothelial dysfunction in hypertension: fact or fancy? // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000. —Vol. 32, №3. - S41 - S47.
285. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L., Salvetti A. Endothelial functicz>n and arterial hypertension // Ann. Hal. Med. Int. 2001. - Vol.10. - P.85S - ^OS.
286. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L., Salvetti A. The role of endothelium in human hypertension // Curr. Opin. Nephrol. Hypertension. 2003. — Vol.7,№2.-P.203 -209.
287. Taddei S., Virdis A., Mattel P. et al. Hypertension causes prezrmature aging of endothelial function in humans // Hypertension. 2000. - "S^ol.29, №3. - P.736 - 743.
288. Taddei S., Virdis A., Mattel P. et al. Lack of correlation txsrtween microalbuminuria and endothelial function in essential hypertensive jz>atients //J. Hypertension.-2002.-Vol.3, №9.-P. 1003 1008.
289. Tamborlane W.V., Ahern J., Gatcomb P.M., Held N.A. The XDCCT: implications for childhood diabetes. Bailliure's Clinical Paediartrics // Childhood Diabetes. 1996. - №4. - P.627 - 639.
290. Tata P., Pahor M., Byington R.P. et al. Outcomes results of the Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Event Trial (FAC1ST) in patients with hypertension and NIDDM // Diabetes Care. 1998. - ^SZoL 21. -P. 597-603.
291. Temelkova-Kurktschiev T.S., Koehler C., Henkel E. et al. Postchallenge plasma glucose and glycemic spices are more strongly associated with atherosclerosis than fasting glucose or HbAlc leveL // Diab. Care. 2000. - Vol.23, №12. -P.1830 - 1834.
292. Testamariam В., Brown M.L., Cohen R.A. Elevated glucose: impairs endotelium-dependent relaxation by activating protein kinase С. I/ J. Clin. Invest. 1991. - Vol.87. - P. 1643 - 1648.
293. Tight blood pressure control and risk of macrovascixlar and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group //BMJ. 1998. - Vol.317. - P.703 -713.
294. Trinder P., Ann. Clin. Biochem., 1969, vol 6, p.24
295. Tikkanen I., Fyhrquist F. Nitric oxide in hypertension and renal diseases// Ann. Med. 2000. - Vol. 27, №3. - P.353 - 357.
296. Timmermans PB, Smith RD. Angiotensinll receptor subtypes: selective antagonists and functional correlates // Eur Hear J. 1994. -Vol.l5(suppl.D). - P.79 - 87.
297. Tindall H., Kelly F., Serghides H. Артериальная гипертензия у пациентов с диабетической нефропатиейО применение различных антигипертензивных препаратов // Диабет. Литературный мониторинг. -2002. Вып. 1. -С.35.
298. Vallance P., Calver A., Collier J. The vascular endothelium in diabetes and hypertension // J. Hypertension. 1999. Vol.10, №1. - S25 -29.
299. Van den Berghe G., Wouters P., Weekers F. Intensive insulin therapy in critically ill patients // N. Engl. J. Med. 2001. - Vol.345. - P. 1359 -1367.
300. Vane J.R., Anggard E.E., Batting R.M. Regulatory functions of the vascular endothelium // N. Engl. J. Med. 1990. - Vol.323, №1. - P.27 - 36.
301. Vanhoute P.M. Эндотелийзасисимые вазомоторные реакции и торможение активности ангиотензинпревращающего фермента // Кардиология. 1996. - №11. - С.71 - 79.
302. Vanhoutte P.M. Other endothelium-derived vasoactive factors // Circulation. 1993. -Vol.87. - P.V9 - VI7.
303. Vanhoutte P.M., Auch-Schwelk W., Biondi M.L. et al. Why are convening enzyme inhibitors vasodilators? // Br. J. Clin. Pharmacol. 1989. - Vol.28.-P.955 - 1045.
304. Vanhoutte P.M., Boulanger C.M. Endothelium-dependent responsesin hypertension // Hypertension Res. 1995. - Vol. 18, №2.- P. 87 - 98.
305. Vanhoutte P.M., Boulanger C.M., Illiano S.C. et al. Endothelium-dependent effects of converting-enzyme inhibitors // J. Cardiovasc. Pharmacol. -1993. Vol.22. - P.S10 - SI6.
306. VanZwieten PA Endothelial dysfunction in hypertension. A critical evaluation // Blood Press. 2001. - №2. - P.67 - 70.
307. Vigne J.L., Mural J.T., Arbogast B.W. et al. Elevated nonesterified fatty acid concentrations in severe preeclampsia shift the isoelectric characteristics of plasma albumin // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. -Vol.82, №11.- P.3786 - 3792.
308. Vlassara H. Recent progress on the biologic and clinical significance of advanced glycosylation and products // J. Lab. Clin. Med. 1994. - Vol. 124.-P.19-30.
309. Vogel R.A. Coronary risk factors, endothelial function, and atherosclerosis: a review // Clin. Cardiol. 1997. - Vol.20, №5. - P.426 -432.
310. Watanabe H., Kakihana M. Losert improve endothelium-dependent vasodilation in patients with non-insulin dependent dibetes mellitus // J. of Cardiology. 2000. - Vol.35. - P. 246.
311. Wiemer G., Scholkens B.A., Linz W. Endothelial protection by converting enzyme inhibitors // Cardiovasc Res. 1994. — Vol.28. — P. 166 -172.
312. Williams В., Baker A.Q., Gallacher В., Lodwick D. Angiotensin II increases vascular permeability factor gene expression by human vascular smooth muscle cells // Hypertension. 2001. - Vol.25, №5. -P.913 - 917.
313. Winterbourn C.C., Buss I.H., Chan T.P. et al. Protein carbonyl measurements show evidence of early oxidative stress in critically ill patients // Crit. Care Med. 2000. - Vol. 28. - P. 143 - 149.
314. Zhang J., Pfaffendorf M., Zhang J.S., Van Zwieten P.A. Influence of the vascular endothelium on angiotensin II-induced contractions in rabbitrenal artery // Fundam Clin Pharmacol. 1995. - Vol.9. - P.25 - 29.