Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Клинико-функциональные и иммунологические особенности у больных с пролапсом митрального клапана при соединительнотканной дисплазии

На правах рукописи

Беганская Наталья Сергеевна

КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ У БОЛЬНЫХ С ПРОЛАПСОМ МИТРАЛЬНОГО КЛАПАНА ПРИ СОЕДИНИТЕЛЬНОТКАННОЙ ДИСПЛАЗИИ

14.01.05 — кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 8 ИЮЛ 2015

Тверь — 2015

005570376

005570376

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тверской государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации на кафедре пропедевтики внутренних болезней.

Научный руководитель:

Аникин Виктор Васильевич, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач РФ

Официальные оппоненты:

Аронов Давид Меерович, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ, руководитель лаборатории кардиологической реабилитации и вторичной профилактики федерального государственного бюджетного учреждения «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Министерства здравоохранения Российской Федерации;

Акатова Евгения Владимировна, доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии № 1 государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А. И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита диссертации состоится « 2015 г. в -^"ча-

сов на заседании диссертационного совета Д 208.099.01 при ГБОУ ВПО Тверской ГМУ Минздрава России по адресу: 170100, г. Тверь, ул. Советская, д. 4.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО Тверской ГМУ Минздрава России и на сайте университета: www. tvergma. ru.

Автореферат разослан

А_2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук, доцент В. В. Мурга

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Наследственные нарушения структуры и функции соединительной ткани (ННСТ) являются широко распространенной патологией, охватывающей обширную гетерогенную группу моногенных болезней и заболевания полигенно-мультифакториальной природы, последние из которых объединены на основе общности клинических проявлений (внешних и/или висцеральных признаков) в соответствующие синдромы и фенотипы, представляющие собой дисплазию соединительной ткани (ДСТ) [Земцовский Э. В., 2010; Российские рекомендации по наследственным нарушениям соединительной ткани в кардиологии, 2012]. Одним из наиболее распространенных кардиологических проявлений ДСТ является пролапс митрального клапана (ПМК), называемый в этом случае первичным или идиопатическим [Земцовский Э. В., 2000]. В настоящее время признано, что первичный ПМК является генетической гетерогенной клапанной патологией сердца с аутосомно-доминантным типом наследования с локализацией генных локусов, ответственных за его развитие в 16р, 11р, 13д хромосомах [Земцовский Э. В., 2007; Воис1ои1аз К. О. ег а!., 2013]. Идиопатический ПМК является проявлением генерализованного нарушения структуры и функции соединительной ткани, что обусловливает многообразие его клинических проявлений в связи с вовлечением в патологический процесс различных систем организма [Акатова Е.В., 2010]. В литературе описаны развивающиеся при этом нарушения со стороны сердечно-сосудистой, вегетативной нервной и дыхательной систем, опорно-двигательного аппарата, кожи, системы гемостаза, психической сферы. При этом подчеркивается значительная вариабельность кардиальных и гемодинамических проявлений ПМК при соединительнотканной дис-плазии, что обосновывает необходимость их дальнейшего изучения [Аникин В. В., 2004; Яковлев В. М. и др., 2008; (ЗитпМсПп 8., Naqvi Т. X., 2011]. В течение двух последних десятилетий заметно возрос интерес к выяснению особенностей иммунологического статуса у больных с ДСТ. Изучение иммунного статуса, обнаружение иммунологических сдвигов во многом облегчает понимание механизмов определенных клинических проявлений ПМК, в частности, предрасположенности к частым ОРВИ и хроническим заболеваниям верхних дыхательных путей и ЛОР-органов. Несмотря на появление работ, направленных на изучение иммунного дисбаланса при ДСТ, сведений об иммунологических изменениях при ПМК получено недостаточно,

а характер получаемых результатов, особенно во взаимосвязи с карди-альными проявлениями, остается далеко неоднозначным [Ягода А. В. и др., 2008; Тарасова JI. Г. и др., 2011; Wheeler J. В. et al., 2014]. Кроме того, хотя в литературе и описаны гемические нарушения при ДСТ, какие-либо сведения о процессе эндогенного ауторозеткообразования (АРО) в периферической крови как общей иммунологической реакции организма при ПМК полностью отсутствуют. Можно полагать, что своевременное распознавание особенностей и тяжести иммунологических расстройств у лиц с ПМК при ДСТ будет способствовать наиболее оптимальному лечению и повышению качества жизни данной категории больных.

Цель исследования

Изучить особенности клинико-функциональных и иммунологических изменений у больных с пролапсом митрального клапана при дис-плазии соединительной ткани.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-функциональные особенности сердечно-сосудистой системы у больных с идиопатическим ПМК.

2. Определить особенности гуморального иммунитета у больных ПМК с различными проявлениями инфекционной патологии верхних дыхательных путей и JIOP-органов.

3. Выявить изменения цитокинового статуса у больных первичным ПМК при различных вариантах клинико-функциональных и дис-пластических изменений сердца.

4. Оценить значение и выраженность феномена АРО в периферической крови у больных с идиопатическим ПМК.

Научная новизна исследования

Впервые описаны клинические особенности ПМК, являющиеся проявлениями иммунного дисбаланса при ДСТ. Показана достаточно частая встречаемость острых респираторных заболеваний и высокая распространенность хронической инфекционной патологии JIOP-органов и верхних дыхательных путей у данной категории больных.

Впервые изучены показатели гуморального, клеточного, коллагеново-го иммунитета и цитокинового статуса у больных с ПМК с учетом клинических проявлений и кардиологических особенностей заболевания. Новыми являются данные, касающиеся снижения содержания в сыворотке крови Ig А и Ig М и повышения противовоспалительного ИЛ-10, ассоциирующиеся с нарастанием числа случаев инфекционной патологии.

Новым является изучение эндогенного ауторозеткообразования (АРО) у больных с ПМК при соединительнотканной дисплазии и уточнение особенностей выраженности данного феномена в зависимости от диспластических изменений сердца.

Теоретическая значимость работы

Полученные результаты дополняют описанные клинические проявления пролапса митрального клапана при соединительнотканной дисплазии, способствуют наиболее полному пониманию механизмов их возникновения и расширению имеющихся в настоящее время представлений о вариантах течения дисплазии соединительной ткани, связанных с изменениями гуморального, клеточного, коллагенового иммунитета и цитокинового статуса больных.

Практическая значимость работы и ее реализация

Проведенное клинико-иммунологическое исследование позволило обосновать необходимость сочетанного кардиологического и иммунологического обследования больных с ПМК не только для диагностики, но и определения степени выраженности иммунных сдвигов. Выявленные особенности эндогенного процесса АРО в периферической крови больных с ПМК обосновывают использование оценки выраженности этого феномена в качестве неспецифического дополнительного диагностического критерия, а также скринингового лабораторного иммунологического маркера идиопатического ПМК. Показано значение комплексного иммунологического обследования с целью обеспечения дифференцированного подхода к назначению адекватной терапии больным с первичным ПМК. Результаты исследования внедрены в практику лечебно-диагностической деятельности городской клинической больницы №7 г. Твери. Кроме того, положения диссертационной работы используются при проведении практических занятий со студентами и клиническими ординаторами на кафедрах терапевтического профиля Тверского ГМУ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных с ПМК при соединительнотканной дисплазии имеются изменения в системе гуморального иммунитета, обусловливающие особенности клинических проявлений данной патологии.

2. У больных с ПМК при соединительнотканной дисплазии отмечаются проявления цитокинового дисбаланса, подтверждающие развитие компенсаторных адаптивных механизмов.

3. Изменения цитокинового статуса при ПМК взаимосвязаны с выраженностью инфекционного воспаления и проявлениями соединительнотканной дисплазии сердца.

4. У больных с ПМК при ДСТ выявлен интенсивный процесс ауторо-

зеткообразования в периферической крови.

Степень достоверности полученных результатов

Достоверность полученных результатов достигнута достаточным числом наблюдений, строгим соблюдением критериев включения и исключения в исследование, проведением адекватного обследования по стандартным методикам. Анализ полученных результатов проводился с использованием современных методов статистической обработки, на основании которых сформулированы полученные выводы и практические рекомендации.

Апробация работы

Апробация диссертации была проведена на расширенном заседании кафедр пропедевтики внутренних болезней, семейной медицины ФПДО, госпитальной терапии и профессиональных болезней ГБОУ ВПО Тверской ГМУ Минздрава России 31.03.2015, протокол №4.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании Тверского отделения Всероссийского научного общества терапевтов им. С.П.Боткина (г. Тверь, 2012), на научно-практическом форуме Центрального федерального округа России «Актуальные проблемы педиатрии. Дисплазия соединительной ткани» (г. Тверь, 2012), на научно-практической конференции врачей России с международным участием, посвященной 75-летию Тверской областной больницы (Тверь, 2012), на научно-практическом форуме центрального федерального округа России «Педиатрические аспекты дисплазии соединительной ткани. Достижения и перспективы» (г. Тверь, 2013), на I Межвузовской научно-практической конференции молодых ученых «Молодежь и медицинская наука» (Тверь, 2013), на конкурсе «Инновационный потенциал молодежи — «Архимед 2013» (Москва, 2013).

Личный вклад автора в работу

Автор активно участвовал в планировании, определении цели и задач научно-исследовательской работы, самостоятельно проводил клинико-функциональное и иммунологическое обследование больных, впервые выполнил исследование феномена ауторозеткообразования при ПМК. Проведен обзор отечественной и зарубежной литературы,

рассматривающей проблему дисплазии соединительной ткани и пролапса митрального клапана. Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере с последующим анализом и обобщением полученных данных, на основании которых сформулированы выводы и практические рекомендации.

Публикации

Результаты исследования отражены в 20 научных публикациях, в том числе в 6 печатных работах (4 журнальные статьи) — в изданиях, рекомендованных ВАК России. По теме диссертации получен патент на изобретение №2487357 от 10.07.2013г.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, глав, содержащих результаты исследования, заключения, а также выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 3 микрофотографиями, 9 таблицами, 19 рисунками. Библиографический указатель содержит 362 источника, из них 269 — отечественных авторов и 93 — зарубежных.

ОБЩЕЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для решения поставленных в работе задач обследовано 105 больных с ПМК (80 мужчин, 25 женщин в возрасте от 16 лет до 32 лет) при соединительнотканной дисплазии, верифицированным клиническими, в том числе аускультативными, и эхокардиографическими данными. Основным критерием наличия ПМК являлось выявляемое при ультразвуковом исследовании сердца в парастернальной позиции по длинной его оси выбухание одной и/или обеих створок митрального клапана в полость левого предсердия во время систолы желудочков, превышающее 3 мм над уровнем митрального кольца. Выделение основных групп исследования проводилось по степени ПМК, а также по наличию у больных иных MAC (76 случаев, 72,4 %). Среди обследованных лиц преобладали больные с ПМК II степени — 59 (56,2 %) наблюдений, тогда как ПМК I степени выявлен у 33 (31,4 %) больных, а III — лишь у 13 (12,4 %) больных. Кроме того, всех больных разделили на группы по частоте заболеваемости ОРВИ в год и наличию в анамнезе хронических инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей и ЛОР-органов: первую группу составили больные с

ПМК с заболеваемостью ОРВИ за период одного календарного года в количестве 2—3 случаев, вторую — 4—5 раз, третью — не менее 6—8 раз в год, четвертую — больные, имеющие в анамнезе очаги хронической инфекции. Следует отметить, что все больные с сопутствующей хронической инфекционной патологией (44 пациента, 41,9 %) находились в стадии стойкой ремиссии.

Всем наблюдаемым проводилось углубленное комплексное клини-ко-инструментальное и лабораторное обследование, включавшее электрокардиографию, кардиоинтервалографию, эхокардиографию, холте-ровское мониторирование ЭКГ. При этом особое внимание уделялось иммунологическим исследованиям и впервые выполненному у этих больных методу оценки эндогенного ауторозеткообразования.

Контрольную группу составили 20 практически здоровых лиц, среди которых были 14 мужчин и 6 женщин в возрасте от 16 до 20 лет (в среднем 17,8+1,3 года).

Определение сывороточного уровня показателей иммунологического статуса включало:

1. Определение концентраций иммуноглобулинов А, М, G (IgA, IgM, IgG) в сыворотке крови выполняли методом иммуноферментного анализа (ИФА) с помощью тест-систем «IgA общий — ИФА — БЕСТ», «IgM - ИФА — БЕСТ» и «IgG общий - ИФА — БЕСТ» (ЗАО «Вектор-Бест», Россия) соответственно.

2. Количественное определение интерлейкина-6 (ИЛ-6) и интерлей-кина-10 (ИЛ-10) в плазме крови проводили с использованием «сэн-двич»-методики ИФА и набора реактивов производства Bender MedSystems® (Австрия).

3. Исследование концентрации аутоантител к коллагенам I типа в сыворотке крови выполнялось методом ИФА с применением набора реактивов «Имтек» (Россия).

4. Определение CD-маркеров иммунокомпетентных клеток: CD3+ (Т-лимфоциты), CD4+ (Т-лимфоциты хелперы), CD8+ (Т-лимфо-циты цитотоксические), CD16+ (натуральные киллеры), CD19+ (В-лимфоциты), ИРИ (CD4/CD8) осуществлялось с помощью методики иммунофенотипирования лимфоцитов с учетом результатов на проточном цитофотометре.

Подсчет эндогенных ауторозеток в периферической крови проводили с помощью световой микроскопии (микроскоп «БИОЛАМ», ув. 7 х 90). У всех обследованных процесс внутрисосудистого ауторозеткообразования оценивался согласно методике Д. И. Бельченко, предложенной в 1991 г. За ауторозетку принимали клеточную ассоциацию, образованную

нейтрофилом или моноцитом с плотно прилегающими к их поверхности тремя и более эритроцитами. Учитывали ауторозетки с экзоцитарным лизисом, представляющим собой деструкцию мембраны эритроцитов и появлением в них участков цитоплазмы, лишенной гемоглобина. Подсчет ауторозеток проводили в процентах на 100 лейкоцитов. Микрофотографирование мазков крови осуществлялось с помощью цифрового компьютерного микрофотографирования через лабораторный микроскоп «БИОЛАМ С-11» с цифровой насадкой (ув. х 100).

Результаты исследования обработаны методами вариационной статистики с помощью специализированной компьютерной программы на базе «Microsoft Excel 06» и «Statistica 6.0». Для проверки данных, представленных в диссертационной работе, были использованы параметрические и непараметрические методы математической статистики. Для оценки статистической значимости различий двух групп по каким-либо параметрам при нормальном распределении признака использовался t-критерий Стьюдента. В случае отличия распределения признаков от нормального применялся критерий Манна — Уитни. Взаимосвязь между количественными признаками с нормальным распределением оценивалась с помощью коэффициента корреляции Пирсона. При распределении, отличающемся от нормального — путем расчета рангового коэффициента корреляции Спирмена. В работе приводились описательные статистики: среднее значение (М), стандартное отклонение (SD), доверительный интервал (ДИ).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика больных. Клиническое обследование больных с первичным ПМК выявляло широкий спектр жалоб, среди которых преобладали кардиалгии разной степени выраженности (90,5 % обследованных), эпизоды сердцебиения и перебоев в работе сердца (69,5 % больных), одышка в покое и при физической нагрузке (35,2 % случаев), преходящие нарушения зрения и речи, проявления астено-не-вротического синдрома в виде частого головокружения, приступов головной боли, пресинкопальных и синкопальных состояний, общей слабости, снижения работоспособности, плохой переносимости физической нагрузки. Помимо перечисленных жалоб у многих больных с первичным ПМК по данным анализа амбулаторных карт обнаружена сравнительно частая заболеваемость острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ) по сравнению со здоровыми. У 58 (55,2 %) обследованных отмечалась средняя заболеваемость ОРВИ в пределах 2—3 раз в год. Среднегодовая заболеваемость на уровне 4—5 раз в год констатирована у 29

(27,6 %) больных, а у 18 (17,1 %) обследованных отмечалась еще более высокая частота заболеваемости ОРВИ — 6—8 раз в год и более. Значительная часть обследованных (41,9 %) страдала хроническими заболеваниями верхних дыхательных путей и ЛОР-органов, такими как хронический гайморит, хронический ринит, хронический тонзиллит, хронический фарингит. При этом больные, переносившие ОРВИ не реже 6—8 случаев в год, чаще других предъявляли жалобы на сердцебиение, одышку (р<0,01), кардиалгии (р<0,05).

При объективном обследовании больных с идиопатическим ПМК отмечено преобладание среди них астенического типа конституции (72,4 %), высокорослости (36,2 %) с пониженной массой тела. У 81 (77,1 %) больного визуализировался верхушечный толчок, расположенный на 2—3 см кнутри от левой срединно-ключичной линии в V или VI межреберьях. Конфигурация сердца у этих лиц имела «капельную» форму. У 57,1 % больных с ПМК выслушивались систолический шум и щелчок, у остальных отмечались вариабельный систолический шум и экстратон. Характерной особенностью аускультативных проявлений была их нестабильность и вариабельность в процессе наблюдения.

Результаты электрокардиографического обследования больных с ПМК. Обнаружено, что более чем у 2/3 больных с ПМК встречаются различного рода изменения. У 68 (64,8 %) обследованных, преимущественно у лиц с астенической формой грудной клетки, определялось вертикальное направление электрической оси сердца. Довольно часто (в 22,9 % случаев) регистрировались изменения, связанные с нарушениями сердечного ритма, проявляющиеся наджелудочковой у 18 (17,1 %) и желудочковой экст-расистолией у 5 (4,8 %) больных, фибрилляцией предсердий (0,95 %). Аритмии, связанные с изменениями автоматизма синусового узла, были выявлены у 15 (14,3 %) больных. Вместе с тем, нарушения функции проводимости отмечены у 35,3 % лиц с ПМК. Так, атриовентрикулярная блокада I степени выявлена у 1 (0,95 %) больного, неполная блокада правой ножки пучка Гиса зарегистрирована у 21 (20,0 %) обследованного, блокада передне-верхней ветви левой ножки пучка Гиса — у 3 (2,9 %) больных, нарушения внутрижелудочковой проводимости выявлены у 8 (7,6 %), АУР\У-синдром у 4 (3,8 %) обследованных. Синдром ранней ре поляризации желудочков отмечен у 12 (11,4 %) больных с ПМК. Нарушения процессов реполяризации зарегистрированы у 43 (41 %) больных. Помимо перечисленных отклонений ЭКГ для больных с ПМК оказались характерными изменения интервала ОТ, проявляющиеся его удлинением или укорочением по сравнению с должными значениями (в 67,6 % и 11,4 % случаев соответственно).

Результаты эхокардиографического (Эхо-КГ) обследования больных

с ПМК. У больных с I степенью ПМК показатели Эхо-КГ мало отличались от таковых в группе контроля. Тем не менее, с увеличением глубины прогиба створок митрального клапана значения изучаемых параметров претерпевали существенные отклонения. Так, у больных со II степенью ПМК, составивших подавляющее большинство обследованных, отмечена тенденция к увеличению значений конечного диастоли-ческого размера (КДР) и конечного диастолического объема (КДО) левого желудочка (ЛЖ). У больных с ПМК III степени КДР ЛЖ превышал на 18 % (р<0,002), а КДО — на 42,3 % (р<0,005) соответствующие показатели у здоровых. Вместе с тем, выявлена тенденция к увеличению значений конечного систолического размера (КСР) и конечного систолического объема (КСО) ЛЖ у больных со II степенью ПМК, когда как у больных с ПМК III степени наблюдалось увеличение данных параметров по сравнению с контролем на 9,98 % (р<0,005) и 21,7 % (р<0,001) соответственно. Кроме того, у больных с ПМК II степени отмечено увеличение массы миокарда левого желудочка на 17,1 %, а у больных с третьей степенью пролабирования митральных створок почти в 2 раза (р<0,001). Значение объема миокарда левого желудочка также превышало контрольные значения у больных со II степенью ПМК на 22,5 % и у больных с III степенью ПМК почти в 2 раза (р<0,001). Заметное увеличение названных параметров у лиц с ПМК, вероятно, обусловлено наличием митральной регургитации и объемной перегрузки левого желудочка в период диастолы. Помимо указанных параметров существенно претерпевали изменения значения ударного объема, которые увеличивались на 7,6 % и 55,9 % (р<0,001) улиц со II и III степенью ПМК. У всех больных с ПМК наблюдалась тенденция к снижению фракции выброса левого желудочка с увеличением степени пролабирования митральных створок. Обращало на себя внимание, что у большинства больных (в 72,4 % случаев) встречались иные MAC в виде АРХЛЖ, ПТК, ООО, которые сочетались с ПМК в различных комбинациях, что является подтверждением выраженности синдрома соединительнотканной дисплазии сердца.

Результаты суточного мониторирования ЭКГ у лиц с ПМК. Отмечено, что у 5 (7,9 %) больных с ПМК выявлялись желудочковые экстрасистолы в количестве более 100 в сутки, у 3 (4,8 %) — экстрасистолия носила характер бигеминии. Наджелудочковая экстрасистолия отмечалась у 36 (57,1 %) наблюдаемых. Причем, наджелудочковые экстрасистолы в количестве более 100 в сутки встречались только у 8 (12,7 %) обследованных. Кроме того, отмечена тенденция к удлинению интер-

вала ОТ при ПМК. Среди больных с ПМК у 18 (28,6 %) продолжительность интервала ОТ превышала 450 мс при том, что средняя продолжительность интервала в этой группе обследования (0,38 с±0,02) несколько превышала контрольные значения (0,35 с+0,02) при р<0,05. У больных с соединительнотканной дисплазией сердца значительно чаще встречались отрицательные зубцы Т в отведениях VI—У2 (68,3 % случаев) (р<0,001). Среди обследованных признаки дисфункции синусового узла выявлены у 21 (33,3 %) больного. Эпизоды наджелудочко-вой пароксизмальной тахикардии обнаружены у 6 (9,5 %) обследованных с ПМК. Еще у 4 (6,3 %) больных с ПМК только при ХМ отмечено нарушение проводимости, проявившееся синоатриальной блокадой 2 степени, атриовентрикулярной блокадой 1 и 2 степени.

Результаты исследования вегетативной нервной системы у больных с ПМК. Анализ полученных результатов показал преимущественное преобладание у лиц с ПМК тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы. У них наблюдалось увеличение амплитуды моды (А Мо) (р<0,01), индекса вегетативного равновесия (ИВР), вегетативного показателя ритма (ВПР), показателя адекватности процессов регуляции (ПАПР), индекса напряжения (ИН) и, вместе с тем, уменьшение моды (Мо) и вариационного размаха (ВР). Кроме того, повышенные значения ВПР и ИН указывали на развитие в организме синдрома напряжения регуляторных вегетативных и гуморальных систем.

При проведении временного анализа сердечного ритма у больных с первичным ПМК также выявлены признаки вегетативного дисбаланса с преобладанием симпатических влияний. О наличии симпатикото-нии свидетельствовали отклонения значений соответствующих показателей. Так, показатель ББИК в группе больных с ПМК (150,44+18,2) был увеличен на 23 % по сравнению со здоровыми (122,31 ±11,6), а значения гМЗББ (37,32±5,4) и рКШО (11,6±2,7) оказались уменьшенными соответственно на 13,8 % и 29,3 % по сравнению с контролем (43,4+3,8; 16,4±2,9).

При спектральном анализе вариабельности сердечного ритма выявлено увеличение доли низких частот (1Л7) (1824±167) на 27,6 % по сравнению со здоровыми (1430+223). Достоверных различий в значениях мощности высоких частот (НЕ) при ПМК (521,14+85) и у здоровых лиц (524±112) не обнаружено. Вместе с тем, соотношение низких и высоких частот (ЬБ/НЕ) при ПМК (3,5±1,47) было на 29,6 % выше этого показателя в группе контроля (2,7±1,1) (р<0,05), что, в свою очередь, также подтверждает сдвиг вегетативного баланса в сторону симпатических влияний.

Результаты лабораторного иммунологического исследования. При оценке содержания фракций иммуноглобулинов А, М, О в сыворотке крови у 90 больных с ПМК при ДСТ отмечено снижение среднего уровня ^ А на 2,0 (1,6—2,4) мг/мл или в 2,3 раза и ^ М на 0,86 (0,56—1,16) мг/мл или в 1,5 раза по сравнению с контрольными значениями (р<0,001). Кроме того, у 17 (18,9 %) больных наблюдалось уменьшение уровня сывороточного А и у 8 (8,9 %) сниженные значения 1§ М. Вместе с тем концентрация в у больных с ПМК оказалась выше на 1,85 (0,02—3,67) мг/мл, чем у здоровых лиц (р<0,05) (таблица 1).

Таблица 1 — Показатели гуморального иммунитета у больных с ПМК и у здоровых лиц, М (95% ДИ)

Показатель Здоровые лица (п=20) Больные с ПМК (п=90)

А, мг/мл 3,60 1,60

(3,21-3,99) (1,39-1,81) (р<0,001)

М, мг/мл 2,61 1,75

(2,34-2,88) (1,59-1,90) (р<0,001)

^ С, мг/мл 10,69 12,54

(9,26-2,11) (11,89-13,19) (р<0,05)

Примечание: здесь и в следующих таблицах р — статистически значимое различие значений между группой больных с ПМК и здоровыми лицами.

Как известно, иммуноглобулины играют существенную роль в обеспечении противовирусного и антибактериального иммунитета. Более того, ^ М синтезируются в основном при первичном иммунном ответе и появляются после непосредственного антигенного раздражения. ^ в реагируют не только на вновь поступившие инфекционные агенты, но и на циркулирующие в крови в течение длительного времени, тем самым предупреждая повторное возникновение инфекционного заболевания. В свою очередь, класса А, играя роль в развитии острой воспалительной реакции, обладают мощной противовирусной активностью, а также участвуют в защите (преимущественно слизистых оболочек) от инфекций бактериальной природы.

Учитывая функциональное значение изучаемых фракций иммуноглобулинов, представилось целесообразным оценить изменения показателей гуморального иммунитета в группах больных с разной частотой инфекционной заболеваемости (рисунок 1).

мг/мл

2-3 случая 4-5 случаев 6-8 случаев Очаги

ОРВИ в год ОРВИ в год ОРВИ в год хронической

инфекции

Рисунок 1 — Особенности изменения показателей гуморального иммунитета у больных с ПМК в зависимости от частоты заболеваемости инфекционной патологией в год и наличия очагов хронической

инфекции

Из представленных на рисунке 1 данных очевидна взаимозависимость снижения уровня сывороточных А и М и частоты случаев инфекционных заболеваний в год и наличия очагов хронической инфекции у больных с ПМК (р<0,001). При этом, выявленный низкий средний уровень изучаемых фракций ^ А и ^ М в случае имеющегося хронического заболевания верхних дыхательных путей и ЛОР-органов практически совпадал с таковыми при частой инфекционной заболеваемости. Вместе с тем, достоверное повышение уровня в выявлено только в группе больных со средней заболеваемостью 2-3 раза за год (р<0,01).

Учитывая достаточно высокую частоту встречаемости у больных с ПМК хронических инфекционных заболеваний и обусловленной этим активацией синтеза провоспалительных цитокинов, была проведена количественная оценка содержания у лиц с ПМК таких цитокинов, как провоспалительный ИЛ-6 и противовоспалительный ИЛ-10, функциональная активность которых при ПМК остается недостаточно изученной. Установлено, что из 62 обследованных у 24 (38,7 %) имел-

ся повышенный уровень ИЛ-10. Вместе с этим, отмечена тенденция к увеличению содержания ИЛ-10 у больных с ПМК при наличии иных MAC. При этом средний уровень концентрации ИЛ-10 у лиц с ПМК в сочетании с другими MAC превышал контрольные значения в 1,4 раза (р<0,05) (таблица 2).

Таблица 2 — Результаты определения интерлейкина-6 (ИЛ-6) и интерлейкина-10 (ИЛ-10) у больных с ПМК и у здоровых лиц, М (95 % ДИ)

Показатель, пг/мл Здоровые лица (п=20) Все больные с ПМК

Больные с ПМК (п=20) Больные с ПМК и иными MAC (п=42)

ИЛ-10 10,42 (9,68-11,15) 11,84 (9,67-14,01) 14,34 (11,09-17,59) (р<0,05)

ИЛ-6 6,22 (5,96-6,47) 6,16 (5,34-6,98) 6,69 (6,08-7,29)

Более того, уровень ИЛ-10 в сыворотке крови понижался с уменьшением частоты заболеваемости. Так, у пациентов, отмечающих более трех случаев болезни в год, содержание ИЛ-10 было в 1,3 раза выше (12,6+3,37 пг/мл) его концентрации при более редкой заболеваемости (16,42+1,6 пг/мл; р<0,05). Можно предположить, что повышение уровня ИЛ-10 в данной ситуации носит приспособительный характер в качестве защитной реакции регуляторных ресурсов организма, направленной на подавление воспалительного процесса инфекционного генеза. Обращали на себя внимание выявленные различия в концентрации ИЛ-10 у больных с разной степенью ПМК, проявляющиеся тен-ден-цией повышения содержания этого противовоспалительного цито-кина с увеличением выраженности ПМК, что, вероятно, связано с компенсаторным подавлением мезенхимального воспаления.

При оценке аутоколлагенового иммунитета установлено, что у больных с ПМК I степени уровень ААТ I типа не отличался от контрольных значений. Между тем, у 25,8 % больных (16 человек) со II и III степенью ПМК наблюдалось увеличение концентрации ААТ I типа. В ходе исследования больные с ПМК разделены на 4 группы: больные с ПМК I степени (12 человек), больные с ПМК II степени (42 человека), больные с ПМК III степени (8 человек), больные с ПМК II, III степени в сочетании с иными MAC (60 человек). Выявлено, что средний уровень ААТ I типа у лиц с ПМК III степени и при сочетании

пмк с другими MAC превышал контрольные значения более, чем в 2 раза (р<0,02) (таблица 3).

Таблица 3 — Уровень ААТ I типа у больных с ПМК и у здоровых лиц, М (95% ДИ)

Показатель Здоровые лица (п=20) ПМК

I степени (п=12) II степени (п=42) III степени (п=8) II, III степени в сочетании с иными MAC (п=60)

ААТ к коллагену I типа, нг/мл 0,36 (0,26-0,45) 0,36 (0,24-0,49) 0,59 (0,20-0,98) 0,78 (0,5-1,06) р<0,02 0,73 (0,51-0,96) р<0,02

При дальнейшем более подробном сопоставлении сывороточного уровня ААТ к коллагену I типа с различной степенью пролабирования митральных створок обнаружено наличие статистически значимой взаимосвязи между содержанием ААТ I типа и объемными параметрами левого желудочка, имеющими тенденцию к увеличению со степенью ПМК. Так, с увеличением значений КДО и КДР ЛЖ (г=0,4; р<0,05), КСО и КСР ЛЖ (г=0,5; р<0,01) повышается уровень ААТ I типа у больных с ПМК.

Вместе с тем, удалось обнаружить взаимосвязь между содержанием ИЛ-10 и ААТ I типа у больных с ПМК. Так, с увеличением уровня ИЛ-10 в сыворотке крови уменьшается содержание ААТ I типа, что соответствует слабой обратной корреляционной связи (г=-0,23). Возможно, повышение концентрации ИЛ-10 носит в данном случае компенсаторный характер с целью подавить выработку ААТ к коллагену, активность их действия на соединительнотканные структуры и подавить выраженное мезенхимальное воспаление.

Кроме того, обнаружено, что с увеличением ААТ I типа уменьшается уровень сывороточного ^ М (г= -0,5; р<0,01), что, возможно, связано с влиянием аутоиммунных реакций, участвующих в процессах деградации коллагена при ПМК, направленных и на подавление гуморального иммунитета.

При оценке функциональных изменений Т-клеточного звена иммунитета установлены незначительные отклонения от нормальных значений среднего уровня СБ16+ в виде уменьшения (0,14 • Ю'/л при норме 0,15-0,6 • 109/л) и ИРИ в виде некоторого повышения (1,56 при норме 1-1,5). У 40,0 % больных выявлено повышение уровня СБ 8+ лимфоцитов, у 30,0 % — увеличение ИРИ. Изменение среднего уров-

ня CD 16+ лимфоцитов установлено у 60,0 % обследованных, причем у 2/3 из них отмечено сочетание относительно низкого содержания CD16+ лимфоцитов и высокой концентрации ИЛ-10. Это сочеталось с относительно высокой среднегодовой заболеваемостью ОРВИ (4 и более случаев в год) 45 % больных.

Результаты изучения феномена АРО у больных с ПМК. Проведено обследование 76 больных с ПМК, в результате которого обнаружено значительное увеличение количества АР, особенно с экзоцитарным лизисом эритроцитов, в периферической крови (33,7+15,3 на 100 лейкоцитов) по сравнению со здоровыми лицами (0,75+0,7 на 100 лейкоцитов) при р<0,05. При этом, выявлено заметное преобладание НАР (79,63±8,41 %), большинство которых представляли НАР с экзоцитарным лизисом (79,81 + 12,6%). В свою очередь, MAP составили 20,24+8,34 %, среди них розеткообразующих моноцитов с экзоцитарным лизисом зарегистрировано 45,78+26,75 %. С увеличением степени ПМК увеличивалось количество АР в периферической крови. Причем, среднее количество РОК у больных с ПМК II степени превышало таковое у больных с ПМК I степени в 1,6 раза (р<0,01), у больных с ПМК III степени число АР также было несколько больше, чем при II степени ПМК (3 %). Полученные данные отображены в таблице 4.

Таблица 4 — Количество РОК на 100 лейкоцитов в периферической крови у здоровых и у больных с различной степенью ПМК, М (95% ДИ)

Показатель Группы обследованных

Здоровые ПМК I степени ПМКП степени ПМК III степени

АР 0,7 (0,4-1,0) 23,5* (17,1-29,9) 38,4* (31,4-45,4) 40,3 (32,0-48,6)

НАР 0,6 (0,4-0,8) 20,4* (14,7-26,1) 30,5* (25,0-36,0) 32,8 (24,5-41,1)

MAP 0,1 (0,0-0,2) 3,1* (2,2-4,0) 7,9* (6,0-9,8) 7,5 (5,4-9,6)

Примечание: * — достоверность межгрупповых различий показателей р<0,01.

Кроме того, выявлено, что количество РОК повышается с увеличением ММЛЖ (г=0,3; р<0,02) и ОМЛЖ (г=0,4; р<0,05), что подтверждает наличие взаимосвязи между активностью процесса эндогенного АРО и степенью ПМК.

Установлено, что у лиц с сочетанием ГТМК с иными MAC среднее количество РОК на 100 лейкоцитов достоверно выше (35,19 + 15,6), чем у больных с изолированным ПМК (26,9±8,5) прир<0,05. Уровень НАР в группе ПМК в сочетании с иными MAC также превышал данный показатель в группе больных с ПМК при отсутствии MAC (р<0,05). Полученные результаты продемонстрированы на рисунке 2.

Количество РОК на 100 лейкоцитов

Рисунок 2 — Выраженность процесса эндогенного АРО у больных с ПМК и у больных с ПМК в сочетании с иными MAC

Обращала на себя внимание имеющаяся обратная корреляционная взаимосвязь между выраженностью феномена АРО и показателями гуморального иммунитета, заключающейся в уменьшении сывороточных уровней Ig А и Ig М с увеличением РОК в периферической крови больных с ПМК (г= -0,6; р<0,001; г= -0,5; р<0,001). Вероятно, процесс эндогенного АРО участвует в регуляции иных иммунологических реакций, оказывая влияние на реализацию первичного иммунного ответа, в котором значительную роль играют Ig А и Ig М.

Таким образом, выявленные клинико-иммунологические нарушения при идиопатическом ПМК как кардиальном маркере соединительнотканной дисплазии существенно дополняют существующие представления об этой широко распространенной патологии, раскрывают новые проявления иммунного дисбаланса, влияющие на клинические особенности заболевания и обусловливающие развитие возможных осложнений.

ВЫВОДЫ

1. При идиопатическом ПМК выявляются клинико-функциональные изменения в функционировании сердечно-сосудистой системы, проявляющиеся разнообразными нарушениями сердечного ритма (преимущественно в виде наджелудочковой экстрасистолии) и проводимости (довольно частой неполной блокады правой ножки пучка Гиса), дисбалансом вегетативной нервной системы с преобладанием гиперсимпатикотонии, изменениями внутрисердечной гемодинамики с нарастанием массы миокарда и объемных параметров левого желудочка и размера левого предсердия сердца.

2. У больных ПМК часто встречаются ОРВИ и хроническая инфекционная патология JIOP-органов и верхних дыхательных путей, которая связана с имеющимся у них иммунным дисбалансом.

3. У больных с ПМК при дисплазии соединительной ткани (ДСТ) выявляются изменения в системе гуморального иммунитета, характеризующиеся существенным снижением содержания в сыворотке крови IgA и IgM, что ассоциировалось с нарастанием числа случаев инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей и ЛОР-органов.

4. При первичном ПМК, особенно при сочетании с иными MAC, обнаруживается повышение уровня противовоспалительного цито-кина ИЛ-10, являющегося одним из медиаторов межклеточных взаимодействий.

5. У больных с ПМК интенсивность эндогенного ауторозеткообразо-вания (АРО) в периферической крови существенно превышает нормальные значения. При этом среди общего количества ауторозет-кообразующих лейкоцитов преобладают нейтрофильные ауторозет-ки с экзоцитарным лизисом, что свидетельствует о высокой активности АРО.

6. Между интенсивностью эндогенного АРО и степенью пролабиро-вания створок митрального клапана выявляется прямая существенная взаимосвязь, которая оказалась наиболее выраженной при сочетаниях ПМК с другими MAC, что позволяет рассматривать феномен АРО в качестве дополнительного неспецифического признака диспластических изменений сердца.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При расспросе больных с ПМК при соединительнотканной дисп-лазии необходимо уделять должное внимание анамнестическим сведениям о частоте респираторных инфекционных заболеваний и наличии очагов хронической инфекции верхних дыхательных путей и JIOP-органов, являющихся проявлением весьма часто встречающегося у них иммунного дисбаланса.

У больных с первичным ПМК целесообразно оценивать эндогенный процесс АРО в периферической крови, который может быть рекомендован в качестве дополнительного диагностического критерия ПМК и лабораторного маркера иммунологических нарушений при соединительнотканной дисплазии.

Больным с идиопатическим ПМК, ассоциирующимся с частыми острыми и хроническими рецидивирующими заболеваниями верхних дыхательных путей и ЛОР-органов, особенно в случаях повышенного АРО в периферической крови, показано комплексное клинико-иммунологическое обследование с целью своевременного выявления и адекватной коррекции иммунологических нарушений.

СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Аникин, В.В. Диагностика, клинико-функциональные и иммунологические особенности пролапса митрального клапана / В.В. Аникин, Н.С. Беганская // Актуальные проблемы современной ревматологии: сб. научных работ. — Волгоград: Царицынская полиграфическая компания, 2011, вып. 28. — С. 9-10. Аникин, В.В. Некоторые клинические и иммунологические характеристики пролапса митрального клапана / В.В. Аникин, Н.С. Беганская, И.А. Невзорова // Решение вопросов здравоохранения, теоретической и прикладной медицины: ежегодный сб. науч.-прак-тич. работ. — Тверь: Фактор, 2011. — С. 36-38. Аникин, В.В. Состояние клеточного и гуморального иммунитета у больных с пролапсом митрального клапана / В.В. Аникин, Н.С. Беганская // Профилактическая медицина. — 2012. — №3. _ с. 56. Аникин, В.В. Клинические проявления иммунного дисбаланса при соединительнотканной дисплазии / В.В. Аникин, Н.С. Беганская // Профилактическая медицина. — 2012. — №3. — С. 56-57. Аникин, В.В. Некоторые характеристики цитокинового дисбаланса при пролапсе митрального клапана / В.В. Аникин, Н.С. Беганская // Материалы VIII Международной научно-практической кон-

ференции «Дни науки — 2012». — Прага. — 2012. — том 68. — С. 57-60.

6. Аникин, В.В. Некоторые изменения процессов межклеточной регуляции у больных с соединительнотканной дисплазией / В.В. Аникин, Н.С. Беганская, Ю.Л. Вороная // Материалы Российского конгресса с международным участием «Молекулярные основы клинической медицины — возможное и реальное». — Санкт-Петербург. - 2012. - С. 98-99.

7. Аникин, В.В. Сердечные аритмии у больных соединительнотканной дисплазией с пролапсом митрального клапана, стратегии оценки тяжести / В.В. Аникин, Н.С. Беганская // Материалы VII Национального конгресса терапевтов. — Москва. — 2012. — С. 10—11.

8. Беганская, Н.С. Состояние аутоколлагенового иммунитета у больных с пролапсом митрального клапана при соединительнотканной дисплазии / Н.С. Беганская, В.В. Аникин // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы медицинской науки», посвященной 70-летию профессора A.A. Чумакова. — Ярославль. — 2012. — С. 258.

9. Беганская, Н.С. Особенности опроса пациентов с первичным пролапсом митрального клапана / Н.С. Беганская, В.В. Аникин // Материалы XI Всероссийской молодежной научной конференции Института физиологии Коми научного центра Уральского отделения Российской академии наук «Физиология человека и животных: от эксперимента к клинической практике». — Сыктывкар. — 2012. — С. 15-18.

10. Беганская, Н.С. Проблема реабилитации больных с пролапсом митрального клапана / Н.С. Беганская // Материалы I Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых по профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний. — Барнаул. - 2012. - С. 10-11.

11. Аникин, В.В. Значение оценки иммунного статуса при оперативных вмешательствах у больных соединительнотканной дисплазией с пролапсом митрального клапана / В.В. Аникин, Н.С. Беганская, Ю.Л. Вороная // Материалы научно-практической конференции врачей России с международным участием, посвященной 75-летию Тверской областной больницы. — Тверь. — 2012. — С. 25—26.

12. Аникин, В.В. Значение оценки особенностей иммунологических нарушений у больных с пролапсом митрального клапана при хирургическом лечении / В.В. Аникин, Н.С. Беганская // Материалы научно-практической конференции «Избранные вопросы анестези-

ологии, реаниматологии и интенсивной терапии». — Тверь. — 2013.- С. 14-16.

13. Беганская, Н.С. Проявления иммунодефицита у больных с пролапсом митрального клапана при дисплазии соединительной ткани / Н.С. Беганская, В.В. Аникин, Ю.Л. Вороная // Врач-аспирант. — 2013. — №2.3(57). - С. 466-471.

14. Аникин, В.В. Изменение цитокинового профиля как механизм адаптации при соединительнотканной дисплазии / В.В. Аникин, Н.С. Беганская // Современные проблемы науки и образования. — 2013. — № 3. — URL: http://www.science-education.ru/109-9567 (дата обращения: 05.07.2013).

15. Аникин, В.В. Особенности иммунологических нарушений при соединительнотканной дисплазии и пролапсе митрального клапана / В.В. Аникин, Н.С. Беганская // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Кардиология: от науки к практике». — Санкт-Петербург. — 2013. — С. 60.

16. Аникин, В.В. Феномен эндогенного ауторозеткообразования как дополнительный признак дисплазии соединительной ткани / В.В. Аникин, Н.С. Беганская // Российский сборник научных трудов с международным участием «Педиатрические аспекты дисплазии соединительной ткани. Достижения и перспективы». — Москва — Тверь — Санкт-Петербург. — 2013, вып. 3. — С. 209-214. — URL: http: // www.tvergma.ru.

17. Аникин, В.В. Патент 2487357 C1 / Российская федерация, на изобретение Способ диагностики недифференцированной дисплазии соединительной ткани у лиц молодого возраста (17-29 лет) без фоновых заболеваний и интоксикаций / В.В. Аникин, Н.С. Беганская // Официальный патентный бюллетень РФ «Изобретения. Полезные модели». - 2013. — №19. — заявл. 16.02.2012; опубл. 10.07.2013.

18. Беганская, Н.С. Некоторые иммунологические особенности при соединительнотканной дисплазии и пролапсе митрального клапана / Н.С. Беганская // Материалы I Межвузовской научно-практической конференции молодых ученых «Молодежь и медицинская наука». — Тверь. — 2013. — С. 12-13.

19. Аникин, В.В. Соединительнотканная дисплазия и повышенная восприимчивость к инфекционным заболеваниям / В.В. Аникин, Н.С. Беганская // Врач. — 2014.- №1. — С. 65-66.

20. Беганская, Н.С. Некоторые гемические характеристики пролапса митрального клапана / Н.С. Беганская, В.В. Аникин // Материалы II Межвузовской научно-практической конференции молодых ученых «Молодежь и медицинская наука». — Тверь. — 2014. — С. 37—39.

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Патент на изобретение № 2487357 «Способ диагностики недифференцированной дисплазии соединительной ткани у лиц молодого возраста (17-29 лет) без фоновых заболеваний и интоксикаций» от 10.07.2013 г. в соавт. с проф. В. В. Аникиным.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Ig А — иммуноглобулин А

Ig G — иммуноглобулин G

Ig М — иммуноглобулин М

ААТ I типа — аутоантитела к коллагену 1 типа

АР — ауторозетки

АРО — ауторозеткообразование

АРХЛЖ — аномально расположенные хорды левого желудочка

ДИ —доверительный интервал

ДСТ — дисплазия соединительной ткани

ИЛ-10 — интерлейкин-10

ИЛ-6 — интерлейкин-6

ИРИ — иммунорегуляторный индекс

MAP — моноцитарные ауторозетки

MAC — малые аномалии сердца

ММЛЖ — масса миокарда левого желудочка

НАР — нейтрофильные ауторозетки

ОМЛЖ — объем миокарда левого желудочка

ООО — открытое овальное окно

ОРВИ — острые респираторные вирусные заболевания

ПМК — пролапс митрального клапана

ПТК — пролапс трикуспидального клапана

РОК — розеткообразующие клетки

ХМ — холтеровское мониторирование

ЭКГ — электрокардиограмма

pNN50 — процент случаев, в которых разница между длительностью последовательных NN интервалов превышает 50 мс, от общего количества последовательных пар интервалов NN rMSSD — показатель межинтервальных различий SDNN — стандартное отклонение усредненных интервалов RR

Подписано в печать 15.06.2015 г. Формат 60x90 ]/16. Усл.-печ. л. 1,0. Тираж 100. Заказ 36. Отпечатано в ГБОУ СПО «Тверской полиграфический колледж» 170023, г. Тверь, Ремесленный пр-д, 5