Автореферат и диссертация по медицине (14.01.25) на тему:Клинико - функциональное состояние ренин - ангиотензин - альдостероновой системы у больных бронхиальной астмой на фоне лечения глюкокортикоидами.

0034Э0540

На правах рукописи

Лысенко Анна Васильевна

КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЫЮЕ СОСТОЯНИЕ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИН-АЛЬДОСТЕРОНОВОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ ГЛЮКОКОРТИКОИДАМИ

14.Ш.25-- пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

1 4 ЯНВ 2010

Благовещенск - 2010

003490540

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Амурской государственной медицинской академии Минздравсоцразвития РФ.

Научный руководитель

заслуженный деятель науки РФ, заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Ландышев Юрий Сергеевич

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Нарышкина Светлана Владимировна

доктор медицинских наук Приходько Анна Григорьевна

Ведущая организация Федеральное Государственное учреждение Научно-Исследовательский институт Пульмонологии Федерального Медико-Биологического агентства России.

Защита состоится 29 января 2010 года в Ю00 часов на заседании совета ДМ 208.003.01 по защите докторских и кандидатских диссертаций при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Амурской государственной медицинской академии Минздравсоцразвития РФ по адресу: 675000, г. Благовещенск, ул. Горького, 95.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Амурской государственной медицинской академии Минздравсоцразвития РФ по адресу: 675000, г. Благовещенск, ул. Горького, 101.

Автореферат разослан 2009 года.

Учёный секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Башкатов В.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Бронхиальная астма (БА) является важнейшей проблемой медицины. Несмотря на то что эта патология известна очень давно, особое внимание ей стали уделять в последние десятилетия. За это время распространенность бронхиальной астмы значительно возросла, а ущерб от этой болезни, определяемый как для индивидуума, так и для общества, признается весьма существенным [А.Г. Чучалин, 2009]. Исследования, посвященные этому заболеванию, чрезвычайно обширны и включают полный набор научных направлений, начиная от эпидемиологических исследований и заканчивая изучением тонких механизмов реализации болезни на молекулярном уровне. Несмотря на это, в понимании БА, ее течения, механизмов развития и подходов к лечению сохраняется много неясностей и противоречий, требующих продолжения исследований в этой области.

В последнее время появились новые данные о значении и роли ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в генезе лёгочной гипертензии (ЛГ) и хронического лёгочного сердца (XJIC). В результате гипоксемии, возникающей вследствие поражения бронхолёгочного аппарата, развивается ЛГ и опосредованное ей изменение уровня нейрогормонов [Ю.А. Андреева, М.А. Саидова, 2008].

Повышенная активность компонентов РААС приводит к ещё большей вазоконстрикции, а, следовательно, и к повышению давления в легочной артерии (ЛА), тем самым замыкается порочный круг, что делает этот процесс необратимым. Повышенные уровни ангиотензина-П и альдостерона стимулируют рост гладкомышечных клеток, развитие фиброза и гипертрофии, вазоконстрикцию и увеличение объёма циркулирующей крови, т.е. они запускают и поддерживают механизмы, неуклонно приводящие к формированию лёгочного сердца [A.B. Барсуков, З.В. Багаева, 2008]. Таким образом, активация РААС играет ключевую роль в прогрессировании хронической сердечной недостаточности у больных БА. Прежде всего, это связано с усилением синтеза ангиотензина-Н, что отрицательно сказывается на течении заболевания и способствует выработке различных биологически активных веществ (альдостерон, норадреналин, эндотелии, вазопрессин) [С.А. Борута, Е.Р. Шахнис, 2008]. До настоящего времени в литературе практически отсутствуют сведения о причинах активации РААС у больных БА, а опубликованные по этой проблематике работы ограничиваются лишь данными о влиянии гипоксемии на компоненты данной системы. Отсутствуют данные о влиянии глюкокортикоидной терапии на РААС. Этим обусловлена необходимость дальнейшего изучения активности ренина, уровня ангиотензина-П и концентрации альдостерона в сыворотке крови у больных БА на фоне лечения глюкокортикоидами, влияния данных вазоактивных субстанций на электролитный обмен, чему и посвящено настоящее исследование.

Цель исследования

Изучение состояния ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных бронхиальной астмой, а так же оценка её влияния на показатели водно-электролитного обмена на фоне приёма глюкокортикоидов в зависимости от степени тяжести и уровня контроля над заболеванием.

Задачи исследования

1. Изучить состояние РААС в зависимости от степени тяжести и уровня контроля над БА.

2. Выяснить характер взаимосвязей между компонентами РААС по мере прогрессирования заболевания.

3. Определить степень участия РААС в патогенезе ЛГ при Б А на основании изучения корреляционных взаимосвязей между параметрами лёгочной и внутрисердечной гемодинамики и показателями вазоактивных систем.

4. Выявить особенности основных нарушений водно-электролитного обмена у больных БА, уточнить их механизмы и значение в развитии обострения заболевания.

5. Оценить влияние ингаляционных и системных глюкокортикоидов на РААС у больных БА.

6. Разработать способ прогнозирования развития вторичного гиперальдостеронизма у больных БА и эффекта положительного ответа в системе РААС на глюкокортикоидную терапию.

Научная новизна работы

Впервые проведен комплексный анализ функционального состояния РААС, а также показателей водно-электролитного обмена, выбранных в качестве критериев оценки уровня контроля над течением БА. Дана оценка роли вторичного гиперальдостеронизма в формировании ХЛС при БА в зависимости от метода и продолжительности глюкокортикоидной терапии. Установлено, что у больных БА отмечается активация РААС в виде увеличения активности ренина, концентрации ангиотензина-П и альдостерона в сыворотке крови, которые тесно взаимосвязаны с уровнем лёгочной гипертензии, выраженностью гиперкапнии, гипоксемии и со структурно-функциональными изменениями правого желудочка. Изучено влияние ингаляционных и системных глюкокортикоидов на показатели гормональной активности РААС. На основании проведённого дискриминантного анализа разработана диагностическая программа для прогнозирования вторичного гиперальдостеронизма на различных стадиях развития лёгочно-сердечной недостаточности у больных БА.

Практическая значимость работы

С целью ранней диагностики гемодинамических осложнений у больных БА, их выраженности и определения тактики лечения доказана необходимость проведения комплексного клинико-инструментального

исследования, включающего эхокардиографию, допплерэхокардиографию и исследование уровней активности ренина, концентрации ангиотензина-Н и альдостерона.

Аргументирована целесообразность включения в комплексную терапию больных БА, осложненной хроническим лёгочным сердцем, независимо от наличия или отсутствия у них клинических признаков хронической сердечной недостаточности, лекарственных препаратов, подавляющих активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, длительный приём которых предотвращает прогрессирование хронической сердечной недостаточности и ремоделирование правых и левых отделов сердца.

В результате проведенных исследований установлено, что назначение глюкокортикоидной терапии больным БА является эффективным методом коррекции нарушений функционирования РААС, т.е. лечения гемодинамических нарушений. Также ингаляционные глюкокортикоиды в высоких дозах и системные глюкокортикоиды в поддерживающих дозах короткими курсами препятствуют развитию супрессии гипофизарно-надпочечниковой системы и снижают риск развития осложнений.

Результаты исследования внедрены в практическую работу отделений терапевтического профиля Амурской областной клинической больницы, МУЗ Городская клиническая больница г. Благовещенска и в учебный процесс на кафедре госпитальной терапии ГОУ ВПО Амурской государственной медицинской академии Минздравсоцразвития РФ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Активация РААС в виде увеличения активности ренина, концентрации ангиотензина-Н и альдостерона в сыворотке крови больных БА развивается уже на ранней стадии заболевания, прогрессирует соответственно её тяжести и утрате контроля над течением заболевания и зависит от уровня гипоксемии, гиперкапнии, лёгочной гипертензии, степени воспалительного процесса в трахеобронхиальном дереве и декомпенсации кровообращения.

2. Повышенная активность РААС играет ключевую роль в стабилизации ЛГ при БА, что подтверждается наличием корреляционной связи между высоким лёгочным сосудистым сопротивлением и увеличением активности ренина и концентрации альдостерона.

3. Активность РААС повышается при курении, при выраженном обострении воспаления в бронхолёгочной системе и при наличии эмфиземы лёгких.

4. На начальных этапах заболевания повышение активности РААС является одним из компенсаторных механизмов, но по мере прогрессирования хронической сердечной недостаточности чрезмерная активация данной системы становится самостоятельным фактором, поддерживающим стойкое течение декомпенсации. На этом этапе связь между изменениями гемодинамики и компонентами РААС нарушается.

5. Изменение электролитного, в частности, натриевого и калиевого, обмена, заключающееся в накоплении натрия и воды и потере калия, имеет место у больных БА, что находится в прямой зависимости от функционального состояния РААС, и что ещё больше усугубляет нарушения внутрисердечной гемодинамики.

6. Применение ингаляционных глюкокортикоидов в высоких суточных дозах и системных глюкокортикоидов короткими курсами в комплексном лечении больных БА способствует угнетению продукции альдостерона надпочечниками и нормализации активности ренина.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты работы внедрены в практическую деятельность специализированного пульмонологического отделения Амурской областной клинической больницы, отделений терапевтического профиля МУЗ Городская клиническая больница г. Благовещенска, а также используются при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами и врачами-интернами ГОУ ВПО Амурской государственной медицинской академии Минздравсоцразвития РФ.

Апробация работы

Основные результаты работы были представлены на научных конференциях и симпозиумах регионального, российского и международного уровнях: 5-ый Российско-китайский фармацевтический форум (Благовещенск, 2008), IX Региональная научно-практической конференции «Молодёжь XXI века: шаг в будущее» (Благовещенск, 2008), XVI Российский национальный конгресс "Человек и лекарство" (Москва, 2009), X Региональная научно-практической конференции «Молодёжь XXI века: шаг в будущее» (Благовещенск, 2009), IV Национальный конгресс терапевтов (Москва, 2009), заседание Амурского областного научно-практического общества терапевтов (Благовещенск, 2009).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ. Из них 2 статьи в изданиях, рекомендуемых Высшей Аттестационной Комиссией.

Заключение этической комиссии

Методы работы были одобрены комиссией Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Амурская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития РФ.

Личный вклад автора

Автором разработан протокол исследования, проведены отбор и осмотр обследуемых пациентов с бронхиальной астмой. Доля участия автора в работе с протоколом, сборе материала диссертации, осмотре обследуемых -80%, а в анализе и обобщении материала - 100%.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы включает 282 источника (185 работ отечественных и 97 зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 30 таблицами и 8 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В результате проведённого исследования у 120 больных Б А изучены активность компонентов РААС, показатели электролитного обмена, проведён корреляционный анализ взаимосвязей между РААС и параметрами гемодинамики малого круга кровообращения, вентиляционной функции лёгких, показателями газообмена и обмена электролитов при данной патологии. Больные обследовались в период обострения заболевания при поступлении в стационар и перед выпиской из клиники, в среднем через 14 суток.

В соответствии с Глобальной стратегией лечения и профилактики БА (пересмотр 2007г.) все больные были распределены на 3 группы по степеням тяжести. Преобладали больные со среднетяжёлым течением БА, как в целом, так и среди мужчин и женщин отдельно. I группу составили 22 (18,3%) больных с легким персистирующим течением БА, во II группу включено 58 (48,3%) больных со среднетяжёлой персистирующей БА, III группа состояла из 40 (33,3%) больных с тяжёлой персистирующей БА.

Для оценки показателей РААС в зависимости от уровня контроля над течением БА среди 120 обследованных пациентов были выделены 3 группы:

1 группу составили 14 (11,7%) больных с контролируемым течением БА, во

2 группу включено 59 (49,2%) пациентов с частично контролируемой БА,

3 группа состояла из 47 (39,2%) больных с неконтролируемым течением БА.

По половому признаку среди обследованных больных БА преобладали женщины - 76 ( 63,3%); мужчин было 44 (36,7%). Средний возраст больных БА составил 47,5±2,8 года.

Контрольную группу практически здоровых в возрасте от 17 до 65 лет (средний возраст 42,0±3,8 года) составили 20 человек, которые не курили и не имели в анамнезе заболеваний дыхательной системы.

Диагноз БА устанавливался на основании жалоб, анамнеза, физикального обследования и лабораторно-инструментальных данных в соответствии с критериями, принятыми Международным консенсусом ВОЗ (1995). Определение степени тяжести и уровня контроля над течением БА проводилось в соответствии с Глобальной инициативой по профилактике и лечению БА (Global Initiative for Asthma, 2007) по количеству дневных и ночных симптомов в день и в неделю, кратности применения вг-агонистов короткого действия, степени выраженности нарушений физической активности и сна, значениям пиковой скорости выдоха (ПСВ) по отношению

к должным величинам, колебаниям ПСВ в течение суток. Среди жалоб преобладали приступы удушья, кашель и нарастающая одышка.

Все пациенты получали базовую терапию, предусмотренную медико-экономическим стандартом лечения БА GINA 2007 года пересмотра в зависимости от уровня контроля над БА (комбинированные бронходилятаторы короткого и длительного действия, ингаляционные и системные глюкокортикоиды, антихолинергические препараты, теофиллины, антибиотики, оксигенотерапия, ЛФК).

Для определения у испытуемых активности ренина, концентрации ангиотензина-II и альдостерона в сыворотке крови использовались, согласно прилагаемым инструкциям, соответствующие стандартные наборы «Immunotech» (Чехия). Кровь для исследования брали из локтевой вены утром натощак в позиции сидя. Радиоиммунный метод определения гормонов РААС, способных вызвать образование специфических антител, основан на явлении конкурентного связывания с антителом меченного и немеченого изотопом исследуемого гормона. Радиоиммунным методом активность ренина в сыворотке крови определялась по скорости образования ангиотензина-I в условиях, препятствующих его распаду. Выражалась активность ренина в нанограммах ангиотензина-I, образовавшегося в 1 мл сыворотки крови за один час инкубации (нг/мл/ч). Использовавшийся в работе принцип изучения радиоиммунным методом сывороточного альдостерона основан на конкуренции между меченным апьдостероном и альдостероном стандартным исследуемых проб с определением количества связывания антител. Выражалось содержание альдостерона в пикограммах в одном миллилитре сыворотки крови (пг/мл).

Газовый состав крови определяли на газоанализаторе AVL-950 (Австрия). Забор артериализированной капиллярной крови производили из безымянного пальца руки, предварительно прогрев место взятия крови.

Функцию внешнего дыхания оценивали с помощью спироанализатора «Fucuda» (Япония) утром, натощак, до ингаляции В2-агониста короткого действия (сальбутамол 800 мкг) и через 15 минут после. Исследования проводили до назначения терапии и в динамике через 2 недели на момент выписки больного из стационара. Анализировались следующие показатели функции внешнего дыхания: жизненная ёмкость лёгких (ЖЕЛ), форсированная жизненная ёмкость лёгких (ФЖЕЛ), объём форсированного выдоха в 1 секунду (ОФВ1), отношение ОФВ,/ЖЕЛ (тест Тиффно), максимальные объёмные скорости на выдохе на уровне 25%, 50% и 75% ФЖЕЛ (МОС25, МОС50 и МОС75).

Фибробронхоскопия проводилась по стандартной методике с использованием моделей фибробронхоскопов (BF - ТЕ2, BF - РЕ, BF - 1Т40, BF - Р40) фирмы «Olympus» (Япония). Исследования выполняли в периоде обострения БА при поступлении в стационар и через 2 недели курсового патогенетического лечения.

Изучение параметров гемодинамики проводилось методом эхокардиографии (ЭхоКГ) на аппарате «Алока-5000» (Япония) в М-, В- и допплеровском режимах по методике, предложенной Американской ассоциацией кардиологов в 1981 году, с определением стандартных параметров лёгочной и центральной гемодинамики. Для исследования применялись секторные датчики с частотой 3,5 МГц. Среднее давление в легочной артерии (СрДЛА) рассчитывали по формуле А. Kitabatake et al. (1983). Критерием наличия ЛГ считали повышение СрДЛА в условиях покоя выше 20 мм рт ст.

Статистический анализ полученного цифрового материала проводился на основе стандартных методов вариационной статистики с оценкой достоверности различий по критерию Стьюдента (t), использованием корреляционного и дискриминантного анализов. Сравнение частот альтернативного распределения проводили по критерию ч2 (К. Пирсона) для четырёхпольных таблиц. При дискриминантном анализе определялась дискриминантная функция с вероятностью различий не менее 95%, и выводилось дискриминантное уравнение.

Результаты исследования и их обсуждение

При исследовании влияния нарушений вентиляции лёгких на гемодинамику малого круга кровообращения было отмечено, что по мере нарастания ухудшений вентиляционной функции лёгких увеличивалось систолическое, диастолическое и среднее давление в ЛА, увеличивалось лёгочное сосудистое сопротивление, уменьшалось парциальное давление и насыщение крови кислородом, а парциальное давление углекислого газа увеличивалось. Однако выраженная гипоксемия отмечалась только у больных с III степенью дыхательной недостаточности. На фоне нормального показателя ра02 (11,05±0,16 кПа) отмечалось умеренное (р<0,001) повышение СрДЛА (до 23,37±0,27 мм рт ст), что можно объяснить обострением БА, во время которого при приступах удушья может повышаться СрДЛА при БА лёгкой степени тяжести [В.Ф. Ушаков, С.И. Ткачёва, 1998]. По-видимому, характер изменений АР у больных БА с нормальной величиной СрДЛА в значительной мере отражает уровень активности симпатической нервной системы у данного контингента больных, хотя это обстоятельство не может рассматриваться как единственный механизм регуляции секреции ренина.

Наряду с этим у больных II группы на фоне значительной обструкции бронхов на всех уровнях дыхательных путей, гипоксемии (ра02 9,78±0,21 кПа, р<0,01), повышения СрДЛА (до 25,18±0,48), компенсированного ХЛС, нарушения кровообращения ФК I - II не выявлено увеличения КДО и КСО ПЖ, КДР ПЖ, отмечено снижение ФВ (58,9±1,5%), изменение Епж и Елж, Е/Алж, Е/Апж, что свидетельствует о достаточной сократительной способности ПЖ и ЛЖ, а также о нормальной диастолической функции сердца.

У пациентов III группы наблюдалась выраженная степень обструкции бронхов, артериальная гипоксемия (ра02 8,7±0,07 кПа, р<0,001), ЛГ (СрДЛА 31,29±0,29 мм рт ст), недостаточность кровообращения ФК II - III, снижение систолической и диастолической функции ПЖ и ЛЖ, сократительной способности ЛЖ по результатам ФВ (55,6±1,4%), сократительной способности ПЖ по данным ФИ ПЖ (51,2±1,3%).

Результатами проведённого исследования установлено, что у больных БА отмечаются изменения в показателях РААС. Активность ренина (АР) сыворотки крови была повышена в период обострения у больных БА I, II и III групп (табл.1). Степень повышения АР нарастала параллельно тяжести заболевания и составила у больных I группы 1,34±0,15 нг/мл/ч (р<0,05), II группы - 1,67±0,21 нг/мл/ч (р<0,01), III группы - 1,82±0,26 нг/мл/ч (р<0,01). На фоне проводимой терапии при наступлении клинической ремиссии у больных I группы произошло увеличение АР до 1,48±0,05 нг/мл/ч (различия с данными до лечения составляли р<0,05), во II и III группах отмечалось снижение АР до 1,92±0,11 нг/мл/ч (р<0,01) и 1,46±0,02 нг/мл/ч (р<0,01) соответственно.

Таблица 1

Активность ренина сыворотки крови у больных БА в зависимости от степени

тяжести заболевания (М±т)

Показатель Контроль п=20 Лечение Больные бронхиальной астмой Достоверность различий

I группа п=22 II группа п=58 III группа п=40

Активность ренина (нг/мл/ч) 1,21±0,08 До лечения 1,34±0,15 Рк<0,05 1,67±0,21 Рк<0,01 1,82±0,26 рк<0,001 Р1<0,01 Р2<0,001 р3<0,05

После лечения 1,48±0,05 Рк<0,05 р<0,05 1,92±0,11 Рк<0,001 р<0,01 1,46±0,02 Р*<0,001 р<0,01 р,<0,01 р2<0,05 р3<0,01

Примечание:

р, - достоверность различий с контролем; р - достоверность различий с данными до лечения; pi - достоверность различий между I и II группами; р2 - достоверность различий между I и III группами; р3 - достоверность различий между II и III группами

При сравнении АР у больных с разными уровнями контроля над БА выявлены следующие закономерности: у пациентов с контролируемым течением БА на момент поступления в стационар отмечалось незначительное повышение уровня АР (1,29±0,07 нг/мл/ч, р<0,05) и значительное - у больных с частично контролируемой и неконтролируемой БА (1,61±0,12 нг/мл/ч, р<0,01 и 1,78±0,16 нг/мл/ч, р<0,001 соответственно) (табл.2).

Таблица 2

Активность ренина сыворотки крови у больных БА в зависимости от уровня

Показатель Контроль п=20 Больные бронхиальной астмой Достоверность различий

1 группа п=14 2 группа п=59 3 группа п=47

Активность ренина (нг/мл/ч) 1,21 ±0,08 1,29±0,07 Рк<0,05 1,61±0,12 рк<0,01 1,78±0,16 р,<0,001 Pi<0,01 р2<0,001 р3<0,05

Примечание:

р„ - достоверность различий с контролем; pi - достоверность различий между 1 и 2 группами; р2 - достоверность различий между 1 и 3 группами; р3 - достоверность различий между 2 и 3 группами

Для оценки взаимосвязей активности ренина с различными показателями обследования были проведены корреляционный и дисперсионный анализы. Корреляционный анализ выявил взаимосвязь активности ренина с такими показателями, как СрДЛА, ОФВ^ ра02, раС02, длительность заболевания, диаметр и толщина стенки ПЖ, параметры диастолической функции правого желудочка (Е/Апж, 1УЯТпж), отношение АТ/ЕТ ПЖ, степень интенсивности воспаления. Дисперсионный анализ выявил достоверную взаимосвязь активности ренина с такими факторами, как курение, лёгочная гипертензия, эмфизема легких среди пациентов.

У пациентов с контролируемым течением БА выявлены достоверные прямые и обратные корреляционные связи АР сыворотки крови с ОФВ1 (г = -0,24, р<0,05), ОФВ,/ЖЕЛ (г = -0,31, р<0,05), ра02 (г = -0,54, р<0,01), раС02 (г = 0,44, р<0,01), Sa02 (г = -0,38, р<0,05), длительностью заболевания (rs = 0,42,p<0,05).

Прогрессирование вентиляционных и гемодинамических нарушений у больных БА сопровождалось дальнейшим изменением АР. В группе больных с частично контролируемым течением БА установлены корреляционные взаимосвязи не только между АР сыворотки крови и показателями, характеризующими вентиляционную функцию лёгких и газовый состав крови, но и между АР и некоторыми параметрами внутрисердечной и лёгочной гемодинамики, а именно СрДЛА (г = 0,74, р<0,001), ДПЖ (г = 0,48, р<0,01), ТПС ПЖ (г = 0,50, р<0,01), КДР ПЖ (г = 0,51, р<0,01), Е/Апж (г = -0,59, р<0,01), 1УЯТпж (г = 0,48, р<0,01), АТ/ЕТ (г = -0,51, р<0,01), а также между АР и длительностью заболевания (г8 = 0,59, р<0,01), степенью интенсивности воспаления в трахеобронхиальном дереве (г = 0,52, р<0,01).

Подобные корреляции обнаружены и у больных с неконтролируемым течением БА. Определены сильные прямые корреляционные связи АР со СрДЛА (г = 0,82, р<0,001), с ДПЖ (г = 0,79, р<0,001), с ТПС ПЖ (г = 0,81, р<0,001), с КДР ПЖ (г = 0,72, р<0,01) и с длительностью заболевания

(rs = 0,81, p<0,001); обратные корреляционные связи АР с ОФВ,/ЖЕЛ (г = -0,71, р<0,01) и с Sa02 (г = -0,77, р<0,001).

Следует отметить, что в группе больных с неконтролируемым течением БА, состоящей из 47 пациентов, у 7 человек зафиксировано снижение АР сыворотки крови (р<0,001), что, возможно, на фоне выраженных нарушений дыхания и кровообращения обусловлено увеличением почечного перфузионного давления и объёма внеклеточной жидкости, результатом вазоконстрикции и задержки натрия, а также непосредственным влиянием А-И, что согласуется с рядом исследований [С.В.Нарышкина, 1999]. Это подтверждается высокой обратной корреляционной связью АР с альдостероном (г = -0,74, р<0,001) и А-И (г = -0,70, р<0,01).

Следующим компонентом РААС, который подвергается существенным изменениям у больных БА, является ангиотензин-П (A-II). Повышение концентрации А-И отмечалось у больных БА, что превышало контрольные значения (р<0,01). Средние данные составили 4,8±0,13 нг/мл у больных I группы, 5,6±0,14 нг/мл - у пациентов II группы и 6,2±0,19 нг/мл у обследуемых III группы (табл.3). Существующую зависимость между секрецией A-II и АРП у больных БА I группы подтверждают результаты корреляционного анализа, выявившие прямую корреляционную связь между данными показателями (г=0,72, р<0,01).

Таблица 3

Концентрация ангиотензина-Н в сыворотке крови у больных БА в

зависимости от степени тяжести заболевания (М±т)

Показатель Контроль п=20 Лечение Больные бронхиальной астмой Достоверность различий

I группа п=22 II группа п=58 III группа п=40

Концентрация ангиотензина-П (нг/мл) 2,1±0,09 До лечения 4,8±0,13 Рк<0,01 5,6±0,14 Р*<0,01 6,2±0,19 рк<0,001 р,<0,05 р2<0,01 р3<0,05

После лечения 4,7±0,15 Рк<0,01 р>0,05 4,6±0,15 Рк<0,01 р<0,05 5,8±0,12 Р„<0,01 р<0,01 р,>0,05 р2<0,05 Рз<0,05

Примечание:

р, - достоверность различий с контролем; р - достоверность различий с данными до лечения; pi - достоверность различий между I и II группами; р2 - достоверность различий между I и III группами; рз - достоверность различий между II и III группами

По результатам проведенных исследований повышение концентрации А-II происходило по мере нарастания степени тяжести БА. На фоне проводимой терапии у больных I группы не отмечено существенных изменений в концентрации A-II (4,7±0,15 нг/мл, р>0,05). У больных II группы и III групп наблюдалось снижение концентрации A-II (4,6±0,15 нг/мл, р<0,05 и 5,8±0,12 нг/мл, р<0,01 соответственно). Следовательно, у больных БА уже на начальных стадиях заболевания, предшествующих развитию ЛГ, на фоне

изменений гемодинамики выявляются изменения активности РААС. Повышение АР и содержания А-Н отражает участие данной гуморальной системы в регуляции сосудистого тонуса и обеспечивает новый уровень функционирования системы легочного кровообращения в условиях патологии.

А-Н повышался у больных БА с контролируемым, частично контролируемым и неконтролируемым течением заболевания (табл.4). Наибольший уровень А-Н имел место у пациентов с неконтролируемым течением БА.

Таблица 4

Концентрация ангиотензина-П в сыворотке крови у больных БА

в зависимости от уровня контроля над течением заболевания (М±ш)

Показатель Контроль п=20 Больные бронхиальной астмой Достоверность различий

1 группа п=14 2 группа п=59 3 группа п=47

Концентрация ангиотензина-П (нг/мл) 2,1±0,09 3,1±0,05 Рк<0,05 4,8±0,14 Рк<0,01 6,6±0,18 Рк<0,001 р,<0,05 р2<0,001 Рз<0,01

Примечание:

р, - достоверность различий с контролем; pi - достоверность различий между 1 и 2 группами; рг - достоверность различий между 1 и 3 группами; р3 - достоверность различий между 2 и 3 группами

Корреляционный анализ выявил у больных с контролируемым течением БА слабые коррелятивные связи A-II с ОФВь ра03, раС02, длительностью заболевания. С остальными гемодинамическими показателями МКК не обнаружено достоверных корреляционных зависимостей.

У больных с частично контролируемым течением БА определена высокая обратная корреляционная зависимость между уровнем A-II и ра02 (г = -0,71, р<0,01), умеренная - между A-II и ОФВ, (г = -0,44, р<0,01). Среди других факторов, стимулирующих секрецию A-II, снижение сократительной способности миокарда ПЖ, что находит подтверждение в наличии корреляционной зависимости между A-II и ДПЖ (г = 0,48, р<0,01), A-II и ТСПЖ (г = 0,54, р<0,01), A-II и ГУЯТпж (г = 0,61, р<0,01), A-II и АТ/ЕТ (г = -0,51, р<0,01), A-II и Е/Апж (г = -0,59, р<0,01). В исследованиях показана умеренная степень прямой корреляционной зависимости между уровнем A-II и СрДЛА (г = 0,61, р<0,01). Найдена умеренная прямая корреляционная зависимость между содержанием A-II и степенью воспаления в трахеобронхиальном дереве (г = 0,52, р<0,01), между A-II и длительностью БА (г8 = 0,41, р<0,05). В данной группе больных утрачивается корреляционная взаимосвязь между секрецией ренина и A-II.

У пациентов с неконтролируемым течением БА обнаружена выраженная активация секреции A-II (6,6±0,18 нг/мл, р<0,001). Помимо прочих факторов,

13

стимулом для усиления продукции А-И явилось снижение сократительной способности ПЖ сердца и снижение сердечного выброса, что подтверждается наличием у данного контингента больных большой частоты достоверных корреляционных взаимосвязей между А-И и показателями, характеризующими дисфункцию ПЖ и изменения гемодинамики в МКК: СрДЛА (г = 0,78, р<0,001), ДПЖ (г = 0,71, р<0,01), ТСПЖ (г = 0,72, р<0,01), МПпж (г = 0,82, р<0,001), Е/Апж (г = -0,74, р<0,001). Также выявлены достоверные достаточно сильные корреляционные связи А-И с параметрами газообмена: раС02 (г = 0,78, р<0,001), ра02 (г = -0,72, р<0,01), Sa02 (г = -0,70, р<0,01), что подтверждает причастность А-И к формированию констрикгивной реакции легочных сосудов на альвеолярную гипоксию. При этом действие A-II может реализовываться через кальциевые каналы и в дальнейшем приводить к увеличению свободного кальция в цитоплазме гладкомышечных клеток сосудов МКК [Ю.В. Постнов, С.Н. Орлов, 1997], а также через б-адренэргический механизм [S.M. Hilton, K.M. Spyer, 1998]. Выявлена более слабая прямая корреляция А-И со степенью интенсивности воспаления (г = 0,64, р<0,01), АТ/ЕТ (г = 0,42, р<0,05) и обратная с ОФВ, (г = -0,62, р<0,01).

Секреция альдостерона представляется наиболее важной, прежде всего, как заключительного звена в длинной цепи энзиматических превращений в РААС, ведущей к образованию гормона, играющего главную роль в водно-солевом обмене.

Концентрация альдостерона у больных с лёгким течением БА, несмотря на значительное повышение АР и уровня А-И в сыворотке крови пациентов данной группы, практически не отличалась от контрольных значений (131,8±1,3 пг/мл, р<0,05), что возможно связано с действием контррегулирующих механизмов, сохраняющих продукцию альдостерона в физиологических пределах. Показатели альдостерона у больных со среднетяжёлым течением заболевания были выше, чем в группе контроля (178,6±2,5 пг/мл, р<0,001) при наличии значительных индивидуальных колебаний, что свидетельствует о различной степени выраженности нарушений механизмов, контролирующих секрецию альдостерона у отдельных больных. У большинства пациентов (74,1%) концентрация альдостерона в сыворотке крови превышала нормальные значения в 1,5-1,8 раза, у остальных больных - практически не отличалось от контрольных показателей. В группе больных с тяжёлым персистирующим течением БА отмечалась выраженная активация секреции альдостерона (226,2±3,3 пг/мл, р<0,001) (табл.5).

На фоне проводимой терапии у больных I группы не произошло существенных изменений концентрации альдостерона. Среди пациентов II группы с повышенным уровнем альдостерона в сыворотке крови отмечалось снижение его концентрации до 141,7±1,5 пг/мл (р<0,01). Снижение уровня данного гормона имела место у 64% пациентов III группы (158,8±1,4 пг/мл, р<0,001).

Таблица 5

Концентрация альдостерона в сыворотке крови у больных БА в зависимости __от степени тяжести заболевания (М±т)__

Показатель Контроль п=20 Лечение Больные бронхиальной астмой Достоверность различий

I группа п=22 II группа п=58 III группа п=40

Концентрация альдостерона (пг/мл) 120,7±1,4 До лечения 131,8±1,3 Рк<0,05 178,6±2,5 р,<0,001 22б,2±3,3 рк<0,001 Pi<0,01 р2<0,001 р3<0,01

После лечения 129,5±1,2 pt>0,05 р>0,05 141,7±1,5 рх<0,01 р<0,01 158,8±1,4 р„<0,05 р<0,001 Pi<0,05 р2<0,05 Рз<0,05

Примечание:

р, - достоверность различий с контролем; р - достоверность различий с данными до лечения; pi - достоверность различий между I и II группами; р2 - достоверность различий между I и III группами; рз - достоверность различий между II и III группами

При анализе уровня альдостерона в сыворотке крови больных БА в зависимости от уровня контроля над течением заболевания выявлены следующие изменении: у пациентов с контролируемым течением БА концентрация альдостерона не отличалась от такового в контрольной группе и составила 121,3±1,8 пг/мл, р<0,05 (табл.6). У пациентов с частично контролируемым и неконтролируемым течением БА выявлено достоверное повышение концентрации альдостерона по сравнению с контрольной группой (151,4±2,3 пг/мл, р<0,01 и 198,5±3,9 пг/мл, р<0,001 соответственно).

Таблица 6

Концентрация альдостерона в сыворотке крови у больных БА в зависимости

от уровня контроля над течением заболевания (М±т)

Показатель Контроль п=20 Больные бронхиальной астмой Достоверность различий

1 группа п=14 2 группа п=59 3 группа п=47

Концентрация альдостерона (пг/мл) 120,7±2,4 121,3±1,8 Рк>0,05 151,4±2,3 Рк<0,01 198,5±3,9 рк<0,001 р,<0,01 р2<0,001 Рз<0,01

Примечание:

р, - достоверность различий с контролем; Р1 - достоверность различий между 1 и 2 группами; р2 - достоверность различий между 1 и 3 группами; рз - достоверность различий между 2 и 3 группами

Не было выявлено значимых корреляций гемодинамических параметров в системе ЛА и показателей, характеризующих состояние миокарда ПЖ, с уровнем альдостерона у больных с контролируемым течением БА. Важно отметить наличие изменений внутрисистемных взаимоотношений среди

пациентов данной группы. Наряду с высоким уровнем прямой коррелятивной связи между АР и A-II сыворотки крови (г = 0,72, р<0,01), не выявлено достоверных корреляций между A-II и альдостероном, что объясняется влиянием на секрецию последнего ряда других факторов (состояние гемодинамики, электролитного обмена, гипоталамо-гипофизарной и симпатико-адреналовой систем).

Изменения концентрации альдостерона в сыворотке крови у больных БА с частично контролируемым течением БА имели схожий характер с изменениями концентрации A-II у этой же категории больных, что свидетельствует о значительной активации РААС по мере стабилизации ЛГ. Однако, не было выявлено достоверной коррелятивной взаимосвязи между уровнем альдостерона в сыворотке крови и характером изменений АР у этого контингента больных. Содержание альдостерона достоверно коррелировало с ра02 (г = -0,71, р<0,01), раС02 (г = 0,77, р<0,001), степенью интенсивности воспаления в бронхах (г = 0,61, р<0,01). Также установлена более слабая корреляционная связь уровня альдостерона с ОФВ, (г = -0,51, р<0,01), ОФВ,/ЖЕЛ (г = -0,58,р<0,01), ДПЖ (г = 0,51, р<0,01 ), ТПС ПЖ (г = 0,50, р<0,01), КДР ПЖ (г = 0,54, р<0,01), Е/Апж (г = -0,38, р<0,05), IVRTnxc (г = 0,44, р<0,05), АТ/ЕТ (г = -0,52, р<0,01) и с длительностью заболевания (г, = 0,41, р<0,05).

При длительном тяжёлом течении БА развивающиеся гемодинамические сдвиги приводят в последствии к снижению почечного кровотока, что идёт параллельно нарастанию застойных явлений [И.Б. Плясухина, 2005]. В зависимости от выраженности гемодинамических расстройств развивается вторичный гиперальдостеронизм. Нарастание уровня альдостерона сопровождается проявлением его основного биологического эффекта -задержкой натрия и потерей калия. Однако, в период, когда под его влиянием возникают существенные нарушения минерального обмена, он становится мощным патогенетическим фактором, способствующим дальнейшему усугублению лёгочно-сердечной декомпенсации. Накопление в миокарде предсердий и желудочков натрия приводит к снижению сократительной функции миокарда и дальнейшему нарастанию декомпенсации [С.А. Прибылов, 2006].

Характерные для здоровых лиц линейные взаимоотношения между АР, A-II и альдостероном утрачиваются у больных с неконтролируемым течением БА. В этой группе больных отмечалась выраженная активация секреции альдостерона (198,5±3,9 пг/мл, р<0,001). Резкая активация секреции альдостерона у данного контингента пациентов усугубляет нарушения гемодинамики в МКК и сократительной способности миокарда ПЖ, увеличивает пред- и постнагрузку на сердце. Поэтому анализ взаимоотношений показателей лёгочной и сердечной гемодинамики с секрецией альдостерона позволил установить корреляции уровня альдостерона с большинством показателей лёгочно-сердечной гемодинамики: ОФВ, (г = -0,61, р<0,01), ра02 (г = -0,81, р<0,001), раС02

(г = 0,78, р<0,001), СрДЛА (г = 0,84, р<0,001), ДПЖ (г = 0,72, р<0,01 ), ТПС ПЖ (г = 0,70, р<0,01), КДР ПЖ (г = 0,78, р<0,001), Е/Апж (г = -0,68, р<0,01), Г/ЯТпж (г = 0,72, р<0,01), АТ/ЕТ (г = -0,65, р<0,01) и некоторыми другими параметрами.

Для оценки влияния глюкокортикоидной терапии на функциональное состояние РААС все исследуемые были разделены на 4 группы (табл.7): в 1 группу вошли 14 (11,7%) больных БА, использовавших в качестве базисной терапии ингаляционные ГК (иГК) в низких суточных дозировках (беклометазона дипропионат 200-500 мкг, будесонид 200-400 мкг, флутиказон 100-250 мкг); 2 группу составили 29 (24,2%) пациентов, получавших иГК в средних суточных дозах (беклометазона дипропионат 500-1000 мкг, будесонид 400-800 мкг, флутиказон 250-500 мкг); 3 группа объединила 30 (25,0%) больных БА, получавших иГК в высоких суточных дозах (беклометазона дипропионат 1000-2000 мкг, будесонид 800-160 мкг, флутиказон 500-1000 мкг); 4 группа включала 47 (39,2%) пациентов, получавших помимо высоких доз иГК системные ГК (сГК) короткими курсами (преднизолон в таблетках из расчёта 0,5-1 мг/кг/сут). В 4 группе были выделены 2 подгруппы в зависимости от продолжительности приёма сГК: 18 больных, получавших сГК курсами в течение менее 5 лет и 29 больных - более 5 лет.

Таблица 7

Влияние ингаляционных и системных глюкокортикоидов _на показатели РААС у больных БА (М±т)_

Показатель Контроль Лечение Больные Б А

1 группа п=14 2 группа п=29 3 группа п=30 4 группа п=47

4А подгруппа п=18 4В подгруппа п=29

АР (нг/мл/ч) 1,21±0,08 ДО 1,34±0,14 р,<0,05 1,52±0,11 р,<0,01 1,66±0,14 р,<0,01 1,77±0,08 р.<0,001 1,82±0,14 р,<0,001

после 1,31±0,12 р.<0,05 р>0,05 1,61±0,08 рг<0,01 р<0,05 1,29±0,05 Рг>0,05 р<0,01 1,32±0,04 р,<0,05 р<0,01 1,91±0,13 рж<0,001 р<0,05

А-Н (нг/мл) 2,1±0,09 до 2,2±0,05 р«Х>,05 2,9±0,07 р,<0,05 4,6±0,15 р,<0,01 5,7±0,14 р«<0,001 6,2±0,12 р,<0,001

после 2,2±0,08 р,>0,05 р>0,05 2,8±0,04 р,<0,05 р>0,05 3,1±0,06 р,<0,05 р<0,01 3,0±0,11 р.<0,05 р<0,01 6,5±0,18 р,<0,001 р<0,05

Альдо-стерон (пг/мл) 120,7±1,4 до 123,1±1,3 Р,<0,05 141,7±2,3 р,<0,05 174,7±2,5 Р,<0,01 189,2±2,7 р.<0,001 193,5±2,6 р.<0,001

после 123,5±1,5 р,<0,05 р>0,05 149,2±1,7 р,<0,05 р<0,05 138,1±1,5 р.<0,05 р<0,01 139,6±1,6 р,<0,05 р<0,001 213,1±2,8 рк<0,001 р<0,05

Примечание: р, - достоверность различий с контролем; р - достоверность различий с данными до лечения

Анализ полученных данных показал, что снижение активности ренина, концентрации A-II и альдостерона в сыворотке крови имело место у больных БА, получавших иГК в высоких суточных дозах. В группе больных, которым в качестве базисной терапии назначались иГК в высоких дозах и сГК подобный эффект отмечен лишь у пациентов, получавших сГК короткими курсами на протяжении не более 5 лет.

При исследовании водно-электролитного обмена в организме больных БА обращают внимание, прежде всего, на содержание натрия и калия, как наиболее важных в жизнедеятельности организма и в работе самого сердца. Однако следует подчеркнуть, что только нарушением содержания натрия и калия не исчерпывается многообразие электролитных сдвигов при БА, особенно осложнённой развитием XJIC.

Водно-электролитный обмен у больных БА претерпевает определённые изменения, что в свою очередь ухудшает деятельность сердечно-сосудистой системы в целом и особенно сердца, которое истощает свои функциональные возможности [Н.С. Логвиненко, 2008].

С развитием вторичного гиперальдостеронизма у больных БА организм теряет значительное количество калия, одновременно с этим происходит дальнейшее накопление натрия и воды, что ещё больше усугубляет течение недостаточности кровообращения.

При изучении электролитного обмена у больных БА установлено увеличение уровня внутриклеточного натрия и калия и уменьшение их экскреции с мочой. Концентрация внутриклеточного натрия на момент поступления больных в стационар при обострении и на момент выписки в период наступления клинической ремиссии у больных с лёгким, среднетяжёлым и тяжёлым течением БА составил соответственно до лечения 17,5±0,16 мэкв/л, 18,1 ±0,14 мэкв/л, 19,5±0,15 мэкв/л (р<0,001), после лечения 17,1±0,13 мэкв/л, 16,3±0,11 мэкв/л, 19,4±0,16 мэкв/л (р<0,01). Экскреция натрия с мочой составила до лечения 3,6±0,05 г/сут, 2,8±0,04 г/сут, 3,6±0,08 г/сут (р<0,05), после лечения 4,5±0,06 г/сут, 4,7±0,08 г/сут, 5,2±0,16 г/сут (р<0,001). Задержка внутриклеточного натрия возможно связана с влиянием эндогенных и экзогенных катехоламинов [A. Peacock, 2003]. Действие нейрогормонов на клетку сопровождается увеличением интенсивности окислительных процессов, уменьшением образования АТФ и КФ и образованием дефицита энергии, что влечёт за собой нарушение структуры митохондрий и работы калиево-натриевого насоса. При этом в клетке увеличивается содержание натрия и уменьшается уровень калия.

В литературе существуют данные, указывающие на возможность снижения уровня калия при БА под влиянием в2-стимуляторов [А.Г. Туев, 2006]. В нашей работе нарушение калиевого обмена проявилось в увеличении уровня внутриклеточного калия у больных с лёгким и среднетяжёлым течением заболевания: до лечения 95,4±1,4 мэкв/л, 83,2±1,3мэкв/л (р<0,001) и после лечения 94,4±1,9 мэкв/л, 86,3±1,5 мэкв/л (р>0,05) соответственно; и уменьшении его при тяжёлом течении БА:

75,8±1,6 мэкв/л (р<0,001) до лечения и 80,1±1,2 после лечения (р<0,05). Изменение экскреции калия с мочой наблюдалось при лёгком течении БА (1,8±0,05 г/сут, р>0,05 до лечения и 2,1±0,06 г/суг, р<0,05 после лечения), не менялось при средней степени тяжести (1,8±0,08 г/сут, р>0,05 до лечения и 1,9±0,05 г/сут, р>0,05 после лечения) и тяжёлой БА (1,6±0,04 г/сут, р<0,01 до лечения и 1,5±0,03 г/сут, р>0,05 после лечения).

В связи с известным представлением о том, что действие ангиотензина реализуется путём ионных потоков через клеточную мембрану, нами проведён анализ взаимосвязей между АР и показателями обмена натрия. У больных I группы с лёгким течением БА не выявлено достоверной корреляционной зависимости между уровнем внутриклеточного натрия и АР сыворотки крови. Во II группе больных со среднетяжёлым течением БА выявлена прямая взаимосвязь между АР и натрием эритроцитов (до лечения г = 0,72, р<0,01, после лечения г = 0,81, р<0,001). Изучение ренин-натриевого профиля у больных III клинической группы с тяжёлым течением БА показало угнетающее влияние повышенной концентрации внутриклеточного натрия на АР после лечения, что влияло на снижение активности фермента у этих больных (г = -0,72, р<0,01).

Неоднозначность взаимовлияний РААС и внутриклеточного натрия у больных БА обнаружена в ходе проведённого корреляционного анализа. Накопление натрия в клетке у больных со среднетяжёлым течением заболевания параллельно с повышением АР не соответствует мнению ряда авторов о стимулирующем влиянии ангиотензина на активность калиево-натриевого насоса [R.E. Pratt, 2004]. Снижение уровня АР у больных III группы связано с развитием у них вторичного гиперальдостеронизма, сопровождающегося задержкой натрия в клетке и угнетением секреции ренина по механизму обратной связи.

Накопление внутриклеточного натрия усиливало прессорные влияния вазоактивных веществ на сосуды у больных с ЛГ, что подтверждали прямые корреляционные связи между натрием эритроцитов и ЛЛС, ОПСС.

Таким образом, проведённое нами исследование показало, что РААС играет одну из наиболее важных ролей в изменении лёгочного кровообращения, формировании ЛГ и развитии сердечной недостаточности у больных БА. Длительное увеличение сосудистого тонуса и активация альдостерона с избыточным накоплением ионов натрия и воды в сосудистой стенке ещё больше утяжеляет течение заболевания. Установлено, что уровень компонентов РААС коррелирует со степенью гипоксемии и гиперкапнии. Согласно современным представлениям о процессе морфо-функциональной перестройки миокарда и сосудистой стенки, за развитие фиброза и гипертрофии ответственны повышенные уровни ангиотензина-Н и альдостерона, являющиеся основными эффекторами РААС [И.С. Сабиров, 2005]. В свою очередь снижение сократительной способности сердца стимулирует секрецию А-И, что формирует порочный круг. Таким образом, механизмы компенсации на начальных этапах лёгочно-сердечной

недостаточности при БА, приводящие, с одной стороны, к росту сопротивления периферических сосудов, с другой - к вторичному гиперальдостеронизму, теряются на поздних стадиях и сами обуславливают повышение нагрузки на сердце. Выявлены основные механизмы формирования вторичного гиперальдостеронизма у больных БА. Необходимо отметить, что дыхательная недостаточность, даже без признаков хронической сердечной недостаточности, у больных БА может сопровождаться усилением активности РААС [Н. Raff, Т.Р. Roarty, 1991]. Также изучено влияние РААС на электролитный обмен при БА. Установлено влияние различных способов глюкокортикоидной терапии на показатели РААС.

В результате проведенного математического анализа установлены коррелятивные взаимосвязи между параметрами РААС и показателями, характеризующими функциональное состояние кардиореспираторной системы. Это послужило основанием для изучения возможностей математического прогнозирования развития у больных БА вторичного гиперальдостеронизма.

С этой целью у 46 больных БА были изучены показатели, характеризующие минералокортикоидную функцию коры надпочечников и функциональное состояние кардиореспираторной системы. Первичной конечной точкой исследования было увеличение концентрации альдостерона в сыворотке крови больных БА выше 160 пг/мл.

Все наблюдаемые больные БА разделились по уровню альдостерона на две подгруппы. В 1ую подгруппу вошли 22 больных, у которых концентрация альдостерона в сыворотке крови на протяжении всего периода наблюдения не превышала 160 пг/мл и составила в среднем 128,9±1,3 пг/мл. 2ую подгруппу составили 24 пациента со средним уровнем альдостерона 195,7±2,1 пг/мл (р<0,01).

Проведенный дискриминантный анализ исходного состояния газового состава крови, вентиляционной функции лёгких, гемодинамики малого круга кровообращения показал, что разделение больных осуществляется по следующей формуле:

Д = 0,543*А -4,496*ОФВ| - 0,014*ра02 - 0,155*СрДЛА, где Д - дискриминантная функция, граничное значение которой 64,25. При Д больше граничного значения на основании предложенного уравнения прогнозируют развитие вторичного гиперальдостеронизма у больных БА. Вероятность ошибочной классификации у больных 1ой подгруппы составляет 9,8%, у 2ой подгруппы - 16,4%. Вероятность различия выборок равна 99,7%.

Выведенное дискриминантное уравнение может служить математической моделью прогнозирования развития вторичного гиперальдостеронизма у больных БА по состоянию вентиляционной функции лёгких, представленной ОФВ1, газового состава крови, представленного ра02, лёгочной гемодинамики, представленной СрДЛА, минералокортикоидной функции коры надпочечников, представленной исходным уровнем

альдостерона в сыворотке крови, и явиться основой для дифференцированного, своевременного вмешательства с целью профилактики вторичного гиперальдостеронизма.

С целью прогнозирования положительного эффекта глюкокортикоидной терапии на показатели РААС все больные БА, в зависимости от достигнутых результатов лечения, были разделены на следующие подгруппы: с хорошим эффектом и с незначительным эффектом. В первую группу вошли 52 пациента, у которых на фоне проводимой глюкокортикоидной терапии наблюдалось снижение параметров РААС. Во вторую группу вошли 28 больных, у которых после лечения не зарегистрировано положительной динамики со стороны компонентов РААС.

С помощью проведенного дискриминантного анализа исходного состояния вентиляционной функции лёгких, показателей РААС (активности ренина, концентрации ангиотензина-И и альдостерона сыворотки крови), газового состава крови и данных эхокардиографии разработано дискриминантное уравнение вида:

Д = -3,19*ОФВ, + 5,28*р,С02+ 1,543*А +1,48*АР + 1,273*А-П + 4,11*СрДЛА, где Д - дискриминантная функция, граничное значение которой 512,08. Появление положительного эффекта прогнозируется при Д меньшем или равным дискриминантной функции, при Д большим граничного значения прогнозируется отсутствие эффекта от лечения глюкокортикоидами (преднизолоном). Вероятность различия выборок равна 97,7%.

Следовательно, проведенное исследование указывает на наличие сбоя в системе ренин-ангиотензин-альдостерон у больных БА, что связано с нарушениями вентиляционной функции лёгких, гемодинамики и побочными эффектами проводимой терапии. Установлены тесные взаимосвязи между параметрами РААС и лёгочно-сердечной гемодинамикой. Своевременная, адекватная базисная терапия глюкокортикоидами позволяет скоррегировать и нормализовать работу РААС у большинства больных БА с лёгким и среднетяжёлым персистирующим течением БА.

ВЫВОДЫ

1. У больных БА наблюдается активация РААС в виде увеличения активности ренина, концентрации ангиотензина-П и альдостерона в сыворотке крови, выраженность которой нарастает параллельно тяжести и утрате контроля над течением заболевания, и зависит от уровня гипоксемии, гиперкапнии, лёгочной гипертензии и степени воспалительного процесса в трахеобронхиальном дереве.

2. Повышенная активность РААС играет ключевую роль в стабилизации ЛГ при БА, что подтверждается наличием корреляционной связи между высоким лёгочным сосудистым сопротивлением и увеличением активности ренина, концентрации ангиотензина-Н и альдостерона сыворотки крови.

3. Выраженное обострение воспаления бронхолёгочной системы, курение, наличие эмфиземы лёгких повышают активность РААС.

4. Повышение активности РААС является одним из компенсаторных механизмов у больных БА при развитии нарушений гемодинамики. Однако дальнейшее прогрессирование хронической сердечной недостаточности приводит к чрезмерной активации данной системы, что в последующем становится самостоятельным фактором, поддерживающим стойкое течение декомпенсации. При этом нарушается связь между изменениями гемодинамики и компонентами РААС.

5. У больных БА имеет место значительное изменение электролитного, в частности, натриевого и калиевого, обмена, заключающееся в накоплении натрия и воды и потере калия, и находящееся в прямой зависимости от функционального состояния РААС.

6. С развитием вторичного гиперальдостеронизма организм теряет значительное количество калия, одновременно с этим происходит дальнейшее накопление натрия и воды, что ещё больше усугубляет нарушения внутрисердечной гемодинамики. Поэтому показатели электролитного обмена являются одним из важных факторов при подборе адекватного лечения больных БА.

7. В процессе лечения больных БА высокими дозами ингаляционных глюкокортикоидов, а также системными глюкокортикоидами короткими курсами происходит угнетение продукции альдостерона надпочечниками и снижение активности ренина.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью ранней диагностики гемодинамических нарушений у больных БА, оценки их выраженности и определения тактики лечения показано проведение комплексного клинико-инструментального исследования, включающего эхокардиографию, допплерэхокардиографию и исследование уровней активности ренина, ангиотензина-Н и концентрации альдостерона.

2. В комплексную терапию больных БА, осложненной хроническим лёгочным сердцем, независимо от наличия или отсутствия у них клинических признаков хронической сердечной недостаточности, рекомендуется включение препаратов, подавляющих активность РААС, длительный приём которых предотвращает прогрессирование хронической сердечной недостаточности и ремоделирование правых и левых отделов сердца.

3. Выведенное впервые дискриминантное уравнение позволит по показателям гемодинамики, внешнего дыхания, газового состава крови и концентрации альдостерона с высокой точностью прогнозировать развитие вторичного гиперальдостеронизма у больных БА и с учётом этого рекомендовать эффективные методы лечения. Прогнозирование вторичного гиперальдостеронизма рассчитывается по формуле:

Д = 0,543*А - 4,496*ОФВ, - 0,014»ра02 - 0,155*СрДЛА, при Д больше граничного значения 64,25 прогнозируют развитие вторичного гиперальдостеронизма с вероятностью 99,7%.

22

4. Для лечения больных БА рекомендуется назначение глюкокортикоидной терапии по альтернирующей схеме в поддерживающих дозах, что является эффективным методом коррекции нарушений функционирования РААС, т.е. коррекции гемодинамических нарушений, препятствует развитию супрессии гипофизарно-надпочечниковой системы, снижает степень риска развития гемодинамических осложнений.

5. Для прогнозирования положительного эффекта глюкокортикоидов следует учитывать исходные значения РААС и функции внешнего дыхания. Положительный эффект прогнозируется по формуле:

Д = -3,19*ОФВ, + 5,28*р.С02+ 1,543*А +1,48*АР + 1,273*А-П + 4,11*СрДЛА, где Д - дискриминантная функция, граничное значение которой 512,08. Появление положительного эффекта прогнозируется при Д меньшем или равным дискриминантной функции, при Д большим граничного значения прогнозируется отсутствие эффекта от лечения глюкокортикоидами (преднизолоном). Вероятность различия выборок равна 97,7%.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Lysenko A.V. Glucocorticoid therapy effect on functional state of rennin-angiotensin-aldosterone system in patients with bronchial asthma // Сборник тезисов: The 5th Sino-Russia forum of biomedical and pharmaceutical science. - Благовещенск, 2008. - P. 237 - 238.

2. Лысенко A.B. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система у больных бронхиальной астмой на фоне лечения глюкокортикоидами // «Молодёжь XXI века: шаг в будущее». Материалы IX Региональной научно-практической конференции. - Благовещенск, 2008. - С. 78 - 79.

3. Лысенко A.B., Смолина Ю.А. Влияние эмоксипина на функциональное состояние ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных бронхиальной астмой // Тезисы XVI Российского национального конгресса "Человек и лекарство". - Москва, 2009. - С. 280.

4. Лысенко A.B. Роль ренин-ангиотензиновой системы в патогенезе лёгочной гипертензии у больных бронхиальной астмой // «Молодёжь XXI века: шаг в будущее». Материалы X Региональной научно-практической конференции. - Благовещенск, 2009. - С. 71-72.

5. Лысенко A.B., Ландышев Ю.С. Вторичный гиперальдостеронизм у больных бронхиальной астмой // Тезисы IV Национального кошресса терапевтов. - Москва, 2009. - С. 310.

6. Лысенко A.B. Активность ренина и концентрация альдостерона в плазме крови больных бронхиальной астмой и хроническим лёгочным сердцем // Скорая медицинская помощь. - С.-Петербург, 2009.- №4-С. 83 -84.

7. Лысенко A.B. Состояние минералокортикоидной функции надпочечников у больных бронхиальной астмой // Сибирский медицинский журнал. - Томск, 2009. - Т.24, №4. - Вып.1. - С. 37 - 39.

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

А - максимальная скорость предсердного диастолического наполнения правого и левого желудочков A-Il - ангиотензин-II АР - активность ренина

AT - время ускорения в выносящем тракте правого желудочка АТ/ЕТ - отношение времени ускорения к времени выброса БА - бронхиальная астма ГК - глюкокортикоиды

Е - максимальная скорость раннего диастолического наполнения правого и левого желудочков

Е/А - отношение скоростей раннего и предсердного диастолического наполнений

ET - время выброса из правого желудочка в легочную артерию

КДР ПЖ - конечно-диастолический размер правого желудочка

КСР ПЖ - конечно-систолический размер правого желудочка

JIA - легочная артерия

ЛГ - легочная гипертензия

ЛЖ - левый желудочек

ЛЛС - лёгочное сосудистое сопротивление

ОПСС - общее периферическое сопротивление сосудов

ПЖ - правый желудочек

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

СИ - сердечный индекс

СрДЛА - среднее давление в легочной артерии

ТПС ПЖ - толщина передней стенки правого желудочка

УИ - ударный индекс

УО - ударный объём

ФВ - фракция выброса

ХЛС - хроническое лёгочное сердце

IVRT - время изоволюметрического расслабления левого и правого желудочков

ра02 - парциальное давление кислорода раС02 - парциальное давление углекислого газа

Лысенко Анна Васильевна

Клинико-функциональное состояние ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных бронхиальной астмой на фоне лечения глюкокортикоидами

АВТОРЕФЕРАТ

Автореферат Формат 60x84/16. Усл. печ. л. 0.6 Тираж 100 экземпляров. Заказ № 254. Отпечатано в РИЦ «Печатный мир»

По данным эпидемиологических исследований последних 4 лет от 4 до 8% населения (10-15% детей и 5% взрослых) страдают бронхиальной астмой различной степени тяжести [43]. Мировой опыт свидетельствует о неуклонном росте заболеваемости бронхиальной астмой, что особенно характерно для стран с агрессивной экологией [165].

Бронхиальная астма (БА) является одной из главных проблем здравоохранения экономически развитых стран, что связано с её большой распространённостью, частым снижением работоспособности, тяжёлым течением у лиц молодого возраста, трудностями в подборе медикаментозной терапии, существенным влиянием на инвалидизацию и смертность населения.

Многообразие причин, вызывающих БА, приводящих к различным функциональным и морфологическим изменениям многих систем организма, обуславливают трудности лечения больных этим заболеванием [5]. Недостаточная эффективность лечебных мероприятий при БА в значительной степени определяется сложностью её развития и несовершенством современных представлений об этиологии и патогенезе патологического процесса.

В последнее время появились новые данные о значении и роли ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в генезе лёгочной гипертензии (ЛГ) и хронического лёгочного сердца (ХЛС) [143, 154, 162]. В результате гипоксемии, возникающей вследствие поражения бронхолёгочного аппарата, развивается ЛГ и опосредованное ей изменение уровня нейрогормонов [258].

Значительная повышенная активность компонентов РААС приводит к ещё большей вазоконстрикции, а, следовательно, и к повышению давления в легочной артерии (ЛА), тем самым замыкается порочный круг, что делает этот процесс необратимым [91, 276, 280]. Повышенные уровни ангиотензина-И и альдостерона стимулируют рост гладкомышечных клеток, развитие фиброза и гипертрофии, вазоконстрикцию и увеличение объёма циркулирующей крови, т.е. они запускают и поддерживают механизмы, неуклонно приводящие к формированию лёгочного сердца [240,256, 262, 264, 270]. Таким образом, активация РААС играет ключевую роль в прогрессировании хронической сердечной недостаточности у больных БА. Прежде всего, это связано с усилением синтеза ангиотензина-Н, что отрицательно сказывается на течении заболевания и способствует выработке различных биологически активных веществ (альдостерон, норадреналин, эндотелии, вазопрессин) [242, 247]. До настоящего времени в литературе практически отсутствуют сведения о причинах активации РААС у больных БА, а опубликованные по этой проблематике работы ограничиваются лишь данными о влиянии гипоксемии на компоненты данной системы. Необходимость дальнейших исследований по изучению функционального состояния РААС и показателей электролитного обмена, регулируемого РААС, на этапах развития БА продиктована, кроме того, широким использованием для её лечения глюкокортикоидных препаратов, обладающих целым рядом побочных эффектов; в том числе способностью угнетать гипофизарно-надпочечниковую систему, влиять на водный баланс и минеральный обмен [123, 133, 190, 208, 214, 244, 260].

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель: изучение состояния ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных бронхиальной астмой, а так же оценка её влияния на показатели водно-электролитного обмена на фоне приёма глюкокортикоидов в зависимости от степени тяжести и уровня контроля над заболеванием.

Задачи:

1. Изучить состояние РААС в зависимости от степени тяжести и уровня контроля над БА.

2. Выяснить характер взаимосвязей между компонентами РААС по мере прогрессирования заболевания.

Определить степень участия РААС в патогенезе ЛГ при БА на основании изучения корреляционных взаимосвязей между параметрами лёгочной и внутрисердечной гемодинамики и показателями вазоактивных систем. Выявить особенности основных нарушений водно-электролитного обмена у больных БА, уточнить их механизмы и значение в развитии заболевания. Оценить влияние ингаляционных и системных глюкокортикоидов на РААС у больных БА.

Разработать способ прогнозирования развития вторичного гиперальдостеронизма у больных БА и эффекта положительного ответа в системе РААС на глюкокортикоидную терапию.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

Активация РААС в виде увеличения активности ренина, концентрации ангиотензина-П и альдостерона в сыворотке крови больных-БА развивается уже на ранней стадии заболевания, прогрессирует соответственно/ её тяжести и утрате контроля над течением заболевания и зависит от уровня гипоксемии, гиперкапнии, лёгочной гипертензии, степени воспалительного процесса в трахеобронхиальном дереве и декомпенсации, кровообращения; Повышенная активность РААС играет ключевую роль в стабилизации ЛГ при Б А, что подтверждается наличием корреляционной связи; между высоким лёгочным сосудистым сопротивлением и увеличением активности ренина и, концентрации альдостерона.

Активность РААС повышается при курении, при выраженном обострении воспаления в бронхолёгочной системе и при наличии эмфиземы лёгких. На начальных этапах заболевания повышение активности РААС является одним из компенсаторных механизмов, но по мере прогрессирования хронической сердечной недостаточности чрезмерная активация данной системы становится самостоятельным фактором, поддерживающим стойкое течение декомпенсации. На этом этапе связь между изменениями гемодинамики и компонентами РААС нарушается.

5. Изменение электролитного, в частности, натриевого и калиевого, обмена, заключающееся в накоплении натрия и воды и потере калия, имеет место у больных БА, что находится в прямой зависимости от функционального состояния РААС, и что ещё больше усугубляет нарушения внутрисердечной гемодинамики.

6. Применение ингаляционных глюкокортикоидов в высоких суточных дозах и системных глюкокортикоидов короткими курсами в комплексном лечении больных БА способствует угнетению продукции альдостерона надпочечниками и нормализации активности ренина.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ И ВКЛАД

АВТОРА В РАЗРАБОТКУ ТЕМЫ

Впервые проведен комплексный анализ функционального состояния ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, а также показателей водно-электролитного обмена, выбранных в качестве критериев оценки различных этапов развития БА. Дана оценка роли вторичного гиперальдостеронизма в формировании ХЛС при БА в зависимости от метода и продолжительности глюкокортикоидной терапии. Установлено, что у больных БА отмечается активация РААС в виде увеличения активности ренина, концентрации ангиотензина-П и альдостерона в сыворотке крови, которые тесно взаимосвязаны с уровнем лёгочной гипертензии, выраженностью гиперкапнии, гипоксемии и со структурно-функциональными изменениями правого желудочка. Изучено влияние курсового и постоянного методов глюкокортикоидной терапии на показатели гормональной активности РААС. На основании проведённого дискриминантного анализа разработана диагностическая программа для выявления симптомов вторичного гиперальдостеронизма на различных стадиях развития лёгочно-сердечной недостаточности у больных БА.

Автором разработан протокол исследования, проведены отбор и осмотр обследуемых пациентов с бронхиальной астмой. Доля участия автора в работе с протоколом, сборе материала диссертации, осмотре обследуемых - 80%, а в анализе и обобщении материала — 100%.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

С целью ранней диагностики гемодинамических осложнений у больных БА, их выраженности и определения тактики лечения доказана необходимость проведения комплексного клинико-инструментального исследования, включающего эхокардиографию, допплерэхокардиографию и исследование уровней активности ренина, концентрации ангиотензина-Н и альдостерона.

Аргументирована целесообразность включения в комплексную терапию больных БА, осложненной хроническим лёгочным сердцем, независимо от наличия или отсутствия у них клинических признаков хронической сердечной недостаточности, лекарственных препаратов, подавляющих активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, длительный приём которых предотвращает прогрессирование хронической сердечной недостаточности и ремоделирование правых и левых отделов сердца.

В ходе проведенных исследований установлено, что назначение глюкокортикоидной терапии больным БА является эффективным методом коррекции нарушений функционирования РААС, т.е. лечения гемодинамических нарушений. Также ингаляционные глюкокортикоиды в высоких дозах и системные глюкокортикоиды в поддерживающих дозах короткими курсами препятствуют развитию супрессии гипофизарно-надпочечниковой системы и снижают риск развития осложнений.

Результаты исследования внедрены в практическую работу отделений терапевтического профиля Амурской областной клинической больницы,

МУЗ Городская клиническая больница г. Благовещенска и в учебный процесс на кафедре госпитальной терапии ГОУ ВПО Амурской государственной медицинской академии Минздравсоцразвития РФ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные результаты работы были представлены на научных конференциях и симпозиумах регионального, российского и международного уровня: 5-ый Российско-Китайский фармацевтический форум (Благовещенск, 2008), IX Региональная научно-практической конференции «Молодёжь XXI века: шаг в будущее» (Благовещенск, 2008), XVI Российский национальный конгресс "Человек и лекарство" (Москва, 2009), X Региональная научно-практической конференции «Молодёжь XXI века: шаг в будущее» (Благовещенск, 2009), IV Национальный конгресс терапевтов (Москва, 2009), заседание Амурского областного научно-практического общества терапевтов (Благовещенск, 2009).

115 ВЫВОДЫ

1. У больных БА наблюдается активация РААС в виде увеличения активности ренина, концентрации ангиотензина-Н и альдостерона в сыворотке крови, выраженность которой нарастает параллельно тяжести и утрате контроля над течением заболевания, и зависит от уровня гипоксемии, гиперкапнии, лёгочной гипертензии и степени воспалительного процесса в трахеобронхиальном дереве.

2. Повышенная активность РААС играет ключевую роль в стабилизации ЛГ при БА, что подтверждается наличием корреляционной связи между высоким лёгочным сосудистым сопротивлением и увеличением активности ренина, концентрации ангиотензина-П и альдостерона сыворотки крови.

3. Выраженное обострение воспаления бронхолёгочной системы, курение, наличие эмфиземы лёгких повышают активность РААС.

4. Повышение активности РААС является одним из компенсаторных механизмов у больных БА при развитии нарушений гемодинамики. Однако дальнейшее прогрессирование хронической сердечной недостаточности приводит к чрезмерной активации данной системы, что в последующем становится самостоятельным фактором, поддерживающим стойкое течение декомпенсации. При этом нарушается связь между изменениями гемодинамики и компонентами РААС.

5. У больных Б А имеет место значительное изменение электролитного, в частности, натриевого и калиевого, обмена, заключающееся в накоплении натрия и воды и потере калия, и находящееся в прямой зависимости от функционального состояния РААС.

6. С развитием вторичного гиперальдостеронизма организм теряет значительное количество калия, одновременно с этим происходит дальнейшее накопление натрия и воды, что ещё больше усугубляет нарушения внутрисердечной гемодинамики. Поэтому показатели электролитного обмена являются одним из важных факторов при подборе адекватного лечения больных БА. 7. В процессе лечения больных БА высокими дозами ингаляционных глюкокортикоидов, а также системными глюкокортикоидами короткими курсами происходит угнетение продукции альдостерона надпочечниками и снижение активности ренина.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью ранней диагностики гемодинамических нарушений у больных БА, оценки их выраженности и определения тактики лечения показано проведение комплексного клинико-инструментального исследования, включающего эхокардиографию, допплерэхокардиографию и исследование уровней активности ренина, ангиотензина-П и концентрации альдостерона.

2. В комплексную терапию больных БА, осложненной хроническим лёгочным сердцем, независимо от наличия или отсутствия у них клинических признаков хронической сердечной недостаточности, рекомендуется включение препаратов, подавляющих активность РААС, длительный приём которых предотвращает прогрессирование хронической сердечной недостаточности и ремоделирование правых и левых отделов сердца.

3. Выведенное впервые дискриминантное уравнение позволит по показателям гемодинамики, внешнего дыхания, газового состава крови и концентрации альдостерона с высокой точностью прогнозировать развитие вторичного гиперальдостеронизма у больных БА и с учётом этого рекомендовать эффективные методы лечения. Прогнозирование вторичного гиперальдостеронизма рассчитывается по формуле:

Д = 0,543*А - 4,496*ОФВ, - 0,014*ра02 - 0,155*СрДЛА, при Д больше граничного значения 64,25 прогнозируют развитие вторичного гиперальдостеронизма с вероятностью 99,7%.

4. Назначение больным БА ингаляционных глюкокортикоидов в высоких суточных дозах и системных глюкокортикоидов короткими курсами является эффективным методом коррекции нарушений функционирования РААС, т.е. коррекции гемодинамических нарушений, препятствует развитию супрессии гипофизарно-надпочечниковой системы, снижает степень риска развития гемодинамических осложнений.

5. Для прогнозирования положительного эффекта глюкокортикоидов следует учитывать исходные значения РААС и функции внешнего дыхания. Положительный эффект прогнозируется по формуле:

Д = -3,19*ОФВ1 + 5,28*раС02+ 1,543*А+1,48*АР + 1,273* А-П + 4,11*СрДЛА, где Д — дискриминантная функция, граничное значение которой 512,08. Появление положительного эффекта прогнозируется при Д меньшем или равным дискриминантной функции, при Д большим граничного значения прогнозируется отсутствие эффекта от лечения глюкокортикоидами (преднизолоном). Вероятность различия выборок равна 97,7%.

119