Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клинико-функциональное обоснование иммунокорригирующей терапии в повышении эффективности лечения больных стенокардией

на правах рукописи

Юшнико-функциональное обоснование иммунокорригирую-щей терапии в повышении эффективности лечения больных

стенокардией.

14.00.06 - кардиология 14.00.36 - аллергология и иммунология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Тверь-2008 г.

003456378

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Тверской государственной медицинской академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию на кафедрах клинической иммунологии и пропедевтики внутренних болезней

Научные руководители: заслуженный врач Российской Федерации,

доктор медицинских наук, профессор Аникин Виктор Васильевич. - доктор медицинских наук, профессор Михайленко Александр Артемьевич.

Официальные оппоненты: - доктор медицинских наук

Иванов Александр Петрович, -доктор медицинских наук, профессор. Гришина Татьяна Ивановна.

Ведущая организация: Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мяс-никова Российского кардиологического научно-производственного комплекса Росмедтехнологии.

Защита состоится «16» декабря 2008 г. в 12 часов на заседании диссертационного совета (Д 208.099.01) при ГОУ ВПО Тверской ГМА Росздрава (170100, г. Тверь, ул. Советская, 4)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тверской государственной медицинской академии и на сайте академии (www.tvergma.ru).

Автореферат разослан « 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук, доцент

В .В. Мурга

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования: Ишемическая болезнь сердца (ИБС) -одна из актуальных социально-медицинских проблем современности и характеризуется последние десятилетия, как «неинфекционная эпидемия». Заболевание отличается неоднородностью проявлений, эволюцией от одной клинической формы к другой, как правило, более тяжелой, порой с трудно предсказуемым прогнозом, развитием внезапной смерти (Амосова Е.Н. 1997, Оганов Р.Б. 2000). В связи с этим возникает острая необходимость в совершенствовании подходов к лечению и профилактике данной патологии.

В настоящее время основные направления антиангинальной терапии заключаются в комплексном применении бета-адреноблокаторов, антагонистов кальция, нитратов, миокардиальных цитопротекторов, а также, при необходимости, статинов и ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (Денисюк В.И., 2002, Оганов Р.Б. 2000, Наумов В.Г. 2004, \Villerson 1Т 2004). При этом нитраты в силу своей возможности использования для экстренного купирования приступа, занимают в этом отношении доминирующую роль. К недостаткам шпропрепаратов следует отнести сравнительно частое появление побочных эффектов, в первую очередь головной боли, головокружения, резкой общей слабости и развитие толерантности к ним при регулярном превентивном приеме. Это мешает их полноценному использованию, нивелирует терапевтическую эффективность.

В последние годы признанным считается положение, что в механизмах становления и проявления стенокардии большая роль принадлежит дисфункции эндотелия, проявляющейся нарушением синтеза и метаболизма эцдоте-лиального релаксирующего фактора - оксида азота (N0) (Денисюк В.И. 2002, Зотова И.В. 2002, Ковалев И.А. 2001). Именно на восстановление этой дисфункции направлено применение в клинической практике нитропрепаратов, действующим веществом которых и является N0 (Малая Л.Т. 2000, Оганов Р.Б. 2000, Хаитов Р.М. 2005). Это же соединение (N0) играет роль одного из

значимых медиаторов в иммунной системе, выполняющего как непосредственную цитотоксическую роль, так и обеспечивающего межклеточную кооперацию иммуноцитов (Тотолян А.А. 2000, Хаитов Р.М. 2005). Кроме того, доказано, что N0, синтезируемый моноцитами, также может выступать в роле вазодилататора (Луговская С. А. 1997).

Медиаторная роль оксида азота в иммунной системе и его участие в патогенезе приступов стенокардии позволили сделать предположение о том, что в патогенезе дисфункции эндотелия, проявляющейся нарушением метаболизма эндотелиального релаксирующего фактора, существенным может быть вклад иммунной дисфункции, клинически проявляющейся иммунной недостаточностью или иммунной патологией. Структурные (иммунодефицит) и функциональные (иммунная недостаточность, иммунопатология) нарушения в иммунной системе могут быть одним из значимых компонентов патогенеза нарушений функции эндотелия, а значит и развития стенокардии. Можно предположить, что коррекция нарушений в иммунной системе может привести к восстановлению дисфункции эндотелия и, как следствие, нормализовать метаболизм N0. Одним из результатов этой коррекции должно явиться восстановление нарушенной гемодинамической активности «донаторов оксида азота», которыми являются нитропрепараты.

Цель исследования: Обоснование иммунокоррекции в повышении эффективности антиангинальной терапии стабильной стенокардии напряжения нитропрепаратами.

Задачи исследования:

1) Выявить клинические и лабораторные маркеры иммунной патологии у больных стенокардией.

2) Изучить взаимосвязь между распространенностью маркеров иммунной патологии и эффективностью нитроглицерина, распространенностью побочных реакций, развивающихся после его применения.

3) Оценить качество жизни больных стенокардией и определить влияния на этот параметр иммунной патологии.

4) Оценить взаимосвязь между выраженностью эндотелиальной дисфункции и снижением эффективности нитратов, возникновением побочных реакций, развивающихся после применения нитроглицерина.

5) Изучить возможности повышения эффективности нитроглицерина и уменьшения его побочных эффектов с помощью иммунокорриги-рующей терапии.

Научная новизна исследования:

1.) Установление значимости иммунной недостаточности в механизме развития стенокардии;

2.) Определение места и роли иммунокорригирующей терапии в лечении больных стенокардией.

Научно практическая значимость работы:

Полученные данные позволили разработать показания и особенности проведения иммунокорригирующей терапии у больных ишемической болезнью сердца, проявляющейся стенокардией.

Основные положения, выносимые на защиту:

1) Клинические признаки иммунопатологии значительно распространены у больных стенокардией, вносят существенный вклад в снижение эффективности лечения нитратами, достоверно влияя на ухудшение качества жизни.

2) У больных стенокардией выявлена прямая зависимость между степенью выраженности клинических и лабораторных признаков нарушений в иммунной системе и степенью выраженности эндотелиальной дисфункции.

3) Установлено достоверное повышение эффективности лечения стенокардии нитроглицерином с помощью иммунокоррекции полиоксидонием, что позволяет рекомендовать включение препаратов, воздействующих на макрофагально-моноцитарное звено иммунитета в комплекс патогенетической терапии стенокардии.

Внедрение результатов в практику: Основные положения диссертации были доложены на научно-практической конференции «Обструктивные заболевания легких у детей и взрослых», проведенной в ноябре 2007 года в Твери. Результаты работы внедрены в практику МУЗ ГБ №7 города Твери и МСЧ УВД Тверской области. Получен патент на изобретение №2300382 «Способ повышения эффективности нитратов в лечении стенокардии».

Апробация работы состоялась на кафедре факультетской терапии ГОУ ВПО ТГМА 26 марта 2008 года.

По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ.

Объем и структура работы: диссертация изложена на 146 страницах печатного текста и включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результаты собственных исследований, обсуждение полученных данных, выводы, практические рекомендации и список литературы, содержащий 73 отечественных и 111 зарубежных источников. Материалы диссертации представлены в 24 таблицах, иллюстрированы 3 рисунками и 6 графиками.

Материалы и методы исследования

Были обследованы 580 больных стенокардией различных функциональных классов. Отбор пациентов для обследования из групп госпитализированных больных и обратившихся в поликлинику позволил избежать систематической ошибки Берксона (Berksonian bias) в дизайне исследования. Отбор пациентов проводился методом случайной выборки.

На первом этапе обследования заполнялась «Карта диагностики иммунной недостаточности у больных стенокардией», отражавшая состояние иммунной и сердечно-сосудистой систем, а также эффективность лечения нитроглицерином. За основу была взята формализованная карта обследования, созданная в институте клинической иммунологии СО РАМН. У всех больных проводилась экспертная оценка первичных медицинских документов: «Медицинская карта амбулаторного больного» (ф.025у) и «Медицинская

карта стационарного больного» (ф.ООЗ/у). Наличие стенокардии и её функциональный класс у всех отобранных больных были подтверждены проведенными нагрузочными пробами с соответствующей записью в медицинской документации.

На основе состояния иммунной системы и выраженности иммунной недостаточности все больные были разделены на 3 группы:

1). Группа без клинических проявлений иммунной недостаточности (ГБИП) - группа больных стенокардией без клинических проявлений патологии иммунной системы.

2). Группа риска (ГР)- группа больных стенокардией без клинических проявлений иммунной недостаточности, но с факторами риска её развития.

3). Группа иммунопатологии (ГИЛ) - группа больных стенокардией с клиническими признаками нарушений в иммунной системе. За клинические проявления иммунной недостойности принимались следующие состояния или их сочетания: а) часто рецидивирующие и/или устойчивые к стандартной терапии инфекционные заболевания; б) наличие аллергической патологии; в) наличие аутоиммунной патологии; г) наличие гиперплазии лимфоидной ткани.

Все три выделенные группы пациентов не имели статистически значимых различий по возрасту, полу, распространенности инфаркта миокарда, тяжести течения заболевания и были сопоставимыми друг с другом.

В ходе первого этапа у 300 больных проанкетированных ранее проводилось исследование качества жизни с использованием опросника БР-36. Оценка качества жизни проводилась раздельно для каждой обследуемой группы с последующей статистической обработкой полученных результатов по всем шкалам опросника.

В дальнейшем у 52 больных стенокардией было проведено лабораторное обследование параметров иммунного статуса соответственно первому этапу иммунологического обследования (А.Н. Чередеев, Л.Н. Ковальчук,

g

1995). Исследования параметров иммунного статуса включали: клинический анализ крови с подсчётом относительного количества содержания лейкоцитов, лимфоцитов, нейтрофилов, базофилов, моноцитов в 1мл крови донора (подсчёт проводился в камере Горяева); определение в сыворотке крови с помощью иммуноферментнош анализа (ИФА-анализатор (Stat Fax2100)) иммуноглобулинов A, M, G, а также определение CD3, CD4, CD8, CD16 антигенов с помощью моноклональных антител (люминисцентный микроскоп с иммерсией (Olympus СХ41 (Япония))

Также проводилась оценка состояния бактерицидной функции нейтрофилов периферической крови in vitro в тесте с нитросиним тетразолием (НСТ-тесте) с постановкой спонтанного и стимулированного НСТ-теста с определением индекса стимуляции (Parc 1968 г.). Данный перечень параметров иммунного статуса был выбран исходя из их доступности для определения в практическом здравоохранении и исходя из возможности использования их для определения показаний к иммунокоррекции у больных стенокардией.

У 45 пациентов стенокардией было проведено исследование вазорегу-лирующей функции эндотелия с помощью ультразвукового сканирования и допплерографии кровотока в плечевой артерии (Celermajer D.S., 1992). Для получения изображения плечевой артерии, измерения ее диаметра и скорости кровотока использовалась ультразвуковая система "Acusón Sequoia 512", оснащенная линейным датчиком с ультрашироким диапазоном частот (8-11 МГц). Глубина изображения и усиление эхо-сигнала подбирались индивидуально для каждого пациента и сохранялись неизменными в ходе исследования. В режиме ультразвукового двухмерного сканирования фиксировались показатели в покое и изменения в диаметре плечевой артерии и линейной скорости кровотока, возникающие в ответ на возрастающий поток крови при проведении пробы с реактивной гиперемией (эндотелий-зависимая вазодила-тация).

У 33 больных из фуппы иммунопатологии был проведен курс лечебно-профилактической иммунокоррекции, после которого проводился анализ с последующей статистической обработкой следующих признаков: функциональный класс стенокардии, частота побочных реакций возникающих после приема нитроглицерина, время необходимое на купирование приступа стенокардии при условии прекращения физической нагрузки. Другие 33 пациента составили контрольную группу, получавшую лишь стандартную антианги-нальную терапию.

Статистическая обработка: Для статистической обработки результатов использовалась пакеты программ Office ХР (Excel), STATGRAPHICS Plus Version 5.1. Достоверность полученных данных оценивалась путем подсчета критерия z1 с использованием поправки Ейтса. Для оценки связи между полученными качественными признаками рассчитывался коэффициент корреляции A.A. Чупрова. Данные представлены в виде средних значений ± стандартное отклонение (М±ш) для количественных переменных и в виде процентных отношений для качественных переменных.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Из 580 обследованных со стенокардией в группу без клинических проявлений иммунной недостаточности (ГБИП) было включено 110 человек (19% обследованных), в группу риска (ГР) 99 больных (17% обследованных) и в группу иммунопатологии (ГИП) 371 больной (64% обследованных).

Все три выделенные группы пациентов не имели статистически значимых различий по возрасту, полу, распространенности инфаркта миокарда, тяжести течения заболевания и были сопоставимы друг с другом. Группы были разделены изначально в соответствии с наличием или отсутствием клинических проявлений нарушений иммунной системы и наличием факторов риска ее развития. Средний возраст обследованных в ГБИП составил 61±7.1

год, в ГР 63±8.1 года и в ГИП 61±6.9 год, т.е. был практически одинаковым во всех трех группах.

При сравнении частоты приступов стенокардии на фоне обычной для пациента физической нагрузки, в ГИП отмечалось учащение ангинозных приступов, по сравнению с ГР и ГБИП (по критерию Фишера (х2) - уровень значимости <0.005).

Рисунок 1.

Средняя частота ангинозных приступов в исследуемых группах.

Выявленная зависимость (рисунок 1), наблюдаемая на фоне сопоставимого по степени тяжести стенокардии распределения во всех трех группах может свидетельствовать о более выраженной эндотелиальной дисфункции, проявляющейся более частыми спазмами коронарных сосудов, у пациентов с клиническими проявлениями дисфункции иммунной системы.

Побочные реакции (головная боль, головокружение, гипотония) на нитроглицерин отмечались в 35% случаев. Частота их встречаемости прогрессивно увеличивалась от ГБИП (0%) к ГР (7.9% - от группы) и к ГИП, где уже у 52.6% пациентов данной группы наблюдались побочные эффекты (таблица 1).

Таблица 1

Распространенность побочных эффектов нитратов в обследованных группах

№ п/п Группы больных Наличие побочных эффектов нитроглицерина.

Есть Нет

% абс. % абс.

1 Груши без клинических проявлений иммунной недостаточности, п= 110 0 0 0 110

2 Группа риска, п=99 7.9 8 91.9 91

3 Группа иммунопатологии, п=371 52.6 195 47.4 176

Согласно критерию Фишера ( х2 ) - уровень значимости <0.001; коэ< Чупрова ~ 0,7. >фццнент

Типичный приступ стенокардии у 33% исследованных, купировался за период времени, превышающий 3 минуты. Подавляющее большинство этих больных 97% относилось к ГИП (49.9% от группы), 3% к ГР (6.1% от группы). В группе пациентов без клинических проявлений иммунной недостаточности такого снижения эффективности не было. Таким образом, отмечается статистически достоверное снижение гемодинамического эффекта нитропре-паратов по мере прогрессировали симптомов иммунозависимой патологии между группами.

В ходе проделанной работы у 300 больных стенокардией было проведено обследование качества жизни с использованием опросника ЗБ-Зб. Па-

циенты были распределены следующим образом: 57 (19%) больных относились к ГБИП, 51 (17%) пациент - к ГР и 192 (64%) больных - к ГИП. Таким образом, отобранная группа пациентов имела такое же распределение, как и все обследованные в целом.

Таблица 2

Время купирования приступа стенокардии

№ п/п Группа пациентов Время необходимое на купирование приступа стенокардии.

менее 1 минуты 1-3 минуты более 3-х минут

% абс. % абс. % абс.

1 Группа без клинических проявлений иммунной недостаточности, п=110 8.1 9 91.9 101 0 0

2 Группа риска, п=99 3 3 90.9 90 6.1 6

3 Группа иммунопатологии, п=371 5.4 20 44.7 166 49.9 185

Критерий Фишера (¿) - уровень значимости<0.001; коэффициент Чупрова~0,7.

Оценка качества жизни проводилась раздельно для каждой обследуемой группы с последующей статистической обработкой полученных результатов по всем шкалам опросника (таблица 3).

Анализ результатов показал статистически достоверное ухудшение качества жизни больных стенокардией, которое нарастало по мере развития и прогрессирования проявлений иммунной недостаточности и иммунной патологии. Это касалось шкал физического, ролевого функционирования и психического здоровья.

Выявленное по мере прогрессирования иммунозависимой патологии снижение качества жизни пациентов по шкалам физического и ролевого функционирования, по-видимому, объясняется непосредственным влиянием

на данные показатели со стороны такого параметра как увеличение частоты ангинозных приступов и снижение возможности их быстрого и эффективного купирования вследствие развившейся толерантности к нитроглицерину.

Таблица 3.

Оценка качества жизни больных в группе без клинических проявлений иммунной недостаточности, группе риска и группе иммунопатологии.

Оцениваемый показатель Значение показателя в испытуемых группах (п=300)

ГБИП (п=57) ГР (п=51) ГИП (п=192)

Физическое функционирование (РБ) 6&5+/-1.09" 59,8+/-0.94" 39.9-tf-0.56*

Ролевое (физическое) функционирование (ЯР) 49.1+/-2.16" 25.1+/-1Л7" 10.l-tf-l.03'

Боль (Р) 58.8-tf-0.93 50.1+/-1.3 59.4-tf-0.55

Общее здоровье (вН) 54.24У-2.4 53.9tf-0.97 58+/-0.59

Жизнеспособность (УТ) 46.1+/-24 45.W-2.11 50+/-1.35

Социальное функционирование (БЬ) 25.7-tf-l.07 24.8+/-1.76 25.13-tf-0.58

Эмоциональное функционирование (ЯЕ) 96.5-tf-l.36 96.8+/-1.4 95.l-tf-0.95

Психологическое здоровье (МН) 43.3+/-0.88" 53.1+/-1.67" 76.5-tf-l.42*

* При сравнении ГБИПи ГР, ГР и ГИП, ГБИП и ГИП- р<0.01

Полученная закономерность еще раз подтверждала наличие связи между клиническими проявлениями эндотелиальной дисфункции и клиническими проявлениями иммунной недостаточности.

Отсутствие достоверных различий по категориям: общее здоровье (ОН), жизнеспособность (УТ), социальное функционирование (БР), эмоциональное функционирование (КЕ) - можно объяснить отсутствием различий

по тяжести течения заболевания и степени сердечно-сосудистой недостаточности, а также по возрасту и полу между группами.

Лабораторное обследование иммунного статуса было проведено у 52 пациентов стенокардией. При этом больные были разделены на 2 группы в соответствии с наличием проявлений нарушенного гемодинамического действия нитратов.

У 20 пациентов не отмечалось снижения эффективности и возникновения побочных эффектов после приема нитроглицерина - I группа. Данная группа была выделена как контрольная. П группа (32 пациента) отмечала изменения в действии нитроглицерина. Пациенты 2 группы относились к ГИП, пациенты 1 группы не имели клинических проявлений иммунопатологии.

В ходе иммунологического обследования пациентов двух групп были получены следующие результаты (таблица 4).

Таблица 4.

Параметры иммунного статуса у пациентов с отсутствием (I группа) и наличием (II группа) признаков замедления гемодинамического эффекта нитроглицерина.

Параметры иимунпого статуса Группа №1, п=20 Группа №11, п=32

Лейкоциты, абс. 5.7±0.7 6.04±0.3

П/я нейтрофилы, % 1.6±0.3 2.1±0.2

С/я нейтрофилы, % 57±2.4 47.412.4

Эозинофилы, % 4.7±0.9 4.1±0.7

Моноциты, % 5.7±0.47 10.Ш.02*

Лимфоциты, % 32.5±1.4 35±2

Базофилы 0.8±0.13 1±0.01

НСТ-сшигганный, % 12.7±1.07 41±4,3**

НСТ-стим., % 51.3±2.5 36,12±1,8**

Индекс стимуляции 4±0.5 0.87±0.21**

1$ А, г/л 0.84±0.12 1,68±0,2

Ig М, г/л 1.02*0.12 0,95*0,09

Ig G, г/л 9.86±1.16 11,840,95

CD3,% 74±1.05 65,8±1,8***

CD4, % 45.8±U4 39.1±1.08«»*

CD8, % Z9.m 31.Ш.19***

CD16,% 25.6±1.8 30.&Ы.8

* JX0.005; **р<0.001; ***р<0.01;

У пациентов П группы отмечалось статистически достоверное повышение содержания моноцитов и снижение концентрации CD3, CD4, CD8 лейкоцитов по сравнению с пациентами контрольной группы. Во В группе при сравнении с контролем также отмечалось повышение параметров HCT -теста спонтанного, снижение HCT - теста стимулированного. При этом показатели HCT теста у пациентов 2 группы выходили за границы нормы.

Таким образом, выявлена корреляция между возникновением нарушений вазорегулирующей функции нитроглицерина (возникновение толерантности, появление побочных реакций) и дисфункцией моноцитарно-фагоцитарного звена, выявленной при оценке иммунного статуса данной группы пациентов.

Исследования вазорегулирующей функции эндотелия с помощью ультразвукового сканирования и допплерографии кровотока в плечевой артерии (Celeimajer D.S., 1992) проводились у 45 пациентов. Из них - 15 обследованных не отмечали изменений в действии нитратов (I группа (контрольная)) и не имели клинических проявлений иммунной недостаточности, 30 больных отмечали отклонения в действии нитратов (П группа (опытная)). Все они относились к ГИГ1. Пациенты обоих групп не имели статистически значимых различий по возрасту, полу, функциональному классу стенокардии, длительности заболевания, получаемой антиангиналыюй терапии. Результаты, полу-

ченные в ходе ультразвукового обследования пациентов двух групп представлены в таблице 5.

Таблица 5.

Показатели ультразвукового исследования плечевой артерии у пациентов с отсутствием (I группа) и наличием (П группа) проявлений нарушения вазорегулирующей функции нитроглицерина.

Показатель УЗИ Группа № I, п=15 Группа № II, п=30

Исходный диамгтр плечевой артерии, мм. 5.1±0.096* 4Л2±0.069*

Исходная пиковая скорость кровотока в плечевой артерии, см/сек. 64.2±1.3 63.3±0.7

Пиковая систолическая скорость кровотока сразу после декомпрессии манжеты, см/сас. 125.9±4.55 122.8±3.9

Эндотелий - зависимая вазодилатация плечевой артерии,%. 7±0.79* 4Л±0.65*

Реактивная гиперемия (увеличение скорости кровотока), % 97.3±7.3 94.4±6.47

* р<0.05;

В контрольной группе пациентов, исходный диаметр плечевой артерии перед проведением пробы с реактивной гипертермией в средней составил 5.16±0.096 мм. и достоверно отличался от показателя во II группе пациентов с клиническими проявлениями нарушений действия нитратов, - 4.62±0.069 мм (р<0.05).

Эндотелий - зависимая вазодилатация плечевой артерии составила 7±0.79% в I группе и 4.8±0.65% во II группе (р<0.05), что меньше физиологической нормы. У 13% пациентов группы с нарушениями гемодинамической функции нитроглицерина отмечалась парадоксальная вазоконстрикгорная реакция при проведении пробы с реактивной гипертермией. В контрольной

группе подобные реакции не отмечались. Показатели систолической скорости не имели статистически-значимых различий между выделенными группами (р>0.05).

Таким образом, определяемые в ходе ультразвукового исследования объемные показатели плечевой артерии отличались от нормальных значений у пациентов обеих групп. Это еще раз подчеркивает ведущую роль эндотели-альной дисфункции в патогенезе развитии стенокардии. При этом показатели обследованных П группы свидетельствовали о более выраженной дисфункции эндотелия у больных с клиническими проявлениями нарушенной вазоре-гулирующей функции нитроглицерина. Учитывая тот факт, что нарушения вазорегулирующей функции нитратов наблюдались только у пациентов группы иммунопатологии и группы риска, можно сделать вывод о прямой связи между иммунной недостаточностью и эндотелиальной дисфункцией.

В дальнейшем, были отобраны 66 больных стенокардией с выраженными нарушениями вазорегулирующей функции эндотелия. Все пациенты относились к ГИП и имели клинические проявления иммунной недостаточности.

Иммунокорригирующую терапию иммуномодулятором полиоксидоний (по 0,012г - 3 раза в день сублингвально-10 дней) на фоне проводимой стандартной антиангинальной терапии получили 33 больных.

Полиоксидоний был выбран в качестве иммунокоррекгора, так как данный препарат обладает способностью восстанавливать нарушенную функцию моноцитарно-макрофагального звена иммунитета, нарушения которого были выявлены в ходе лабораторного обследования. Кроме того, суб-лингвальная форма препарата удобна для приема и не доставляет пациентам дополнительных неудобств, связанных с лечением.

Проводимая иммунокоррекция у 20 больных (61% опытной группы) привела к полному восстановлению нарушенных функций нитроглицерина. У 9 больных (27%), хотя и отмечалась положительная динамика (уменьшение

выраженности побочных эффектов, уменьшение времени, необходимого на купирование ангинозного приступа), но полной нормализации функции нитроглицерина не достигнуто. У 4-х больных (12%) не отмечалось восстановление нарушенных функций препаратов группы нитроглицерина.

Оставшиеся 33 человека составили контрольную группу, получавших лишь стандартную антиангинальную терапию. В данной группе восстановления нарушенной вазорегулирующей функции нитратов не было у 29 пациентов (88 % пациентов контрольной группы), и у 4-х пациентов (12 %) отмечалось снижение интенсивности побочных эффектов препаратов группы нитроглицерина (снижение силы головных болей) (уровень значимости по критерию Фишера 0,001).

Кроме того, в выделенных группах оценивалась средняя частота ангинозных приступов. Изначально она составляла 5-6 ангинозных приступов в сутки и не имела статистических различий между группами. После проведения противоишемической терапии, сочетавшейся с иммунокоррекцией препаратом полиоксидоний, средняя частота ангинозных приступов составила 1.9 в сутки. У пациентов контрольной группы, получавших лишь антиангинальную терапию по схожей схеме, частота приступов составила 3.2 в сутки 2

(р<0.001; X <0.05). Полученные данные еще раз подчеркивают эффективность иммунокоррекции, как средства повышения эффективности нитратов в антиангинальной терапии.

Таким образом, в ходе работы показана высокая распространенность иммунной недостаточности и факторов риска их возникновения среди больных стенокардией. Доказано наличие прямой статистически достоверной корреляции между выраженностью нарушений функционирования иммунной системы и снижением гемодинамического эффекта нитроглицерина.

В ходе проведения инструментального обследования было подтверждено наличие зависимости между нарушениями вазорегулирующей способности нитратов и выраженностью дисфункции эндотелия.

Клинические проявления иммунной недостаточности и иммунной патологии подтверждены лабораторно, при этом поражение моноцитарно-макрофагального звена определено как ведущее.

Здесь следует отметить, что именно моноцитарно-фагоцитарное звено иммунной системы может участвовать в регуляции сосудистого тонуса посредством синтеза эндотелиального релаксирующего фактора (N0). Известно, что моноциты находятся в непосредственном контакте с эндотелием сосудов (пристеночный пул моноцитов, локализующийся на внутренней стенке сосуда, по своему объему в 3,5 раза превышает объем моноцитов, циркулирующих в крови). При этом моноциты вырабатывают N0 (он же эндотели-альный редактирующий фактор), в концентрациях значительно больших, чем продуцируют это же вещество сами эндотелиальные клетки. Выделяемый N0, в силу своих физико-химических свойств, может свободно диффундировать из мест образования к другим клеткам, в том числе и иного типа. Эндотелий сосудов при этом взаимодействует с иммуноцитами, выполняя целый ряд иммунных функций, например, осуществляя представление антигенов иммунокомпетентным клеткам, осуществляя секрецию интерлейкина-1 и т.д.

Полученные данные позволяют подтвердить выдвинутую гипотезу об участии иммунной системы, и в первую очередь её моноцитарно-фагоцитарного звена, в патогенезе развития эндотелиальной дисфункции и нарушении действия донаторов оксида азота.

Выявленная при исследовании иммунного статуса зависимость позволяет определить направление лечебно-профилактической иммунокоррекции у данной группы пациентов, которая должна быть направлена в первую очередь на восстановление функции моноцитарно-макрофагального звена иммунной системы.

Полученные в ходе клинико-лабораторного обследования данные и выводы были подтверждены после проведения лечебной иммунокоррекции иммуномодулятором полиоксидоний, в большинстве случаев восстановившей или улучшившей нарушенные вазорегулирующие способности нитратов. Полиоксидоний обладает доказанной способностью восстанавливать функцию моноцитарно-фагоцитарного звена иммунной системы, которая представляется ведущей в восстановлении нарушенных функций N0.

Кроме того, препарат обладает антиоксвдантной, дезинтоксикационной и мембраностабшшзирующей функцией, что без сомнения усиливало эффект иммунокоррекции.

Таким образом, восстанавливая функцию одного из звеньев, регулирующего метаболизм N0 (эндотелиального релаксирующего фактора), полиоксидоний клинически нормализует действие донаторов N0 (препаратов группы нитроглицерина), что и наблюдалось в ходе проведенного исследования.

Итак, в ходе работы показана высокая распространенность иммунных расстройств и факторов риска их возникновения среди больных стенокардией. Доказано наличие прямой статистически достоверной корреляции между выраженностью нарушений иммунной системы и нарушением вазорегули-рующей функции нитратов, развитием толерантности. Показано наличие прямых ассоциированных взаимоотношений между развитием иммунопатологии и снижением качества жизни пациентов. Клинические проявления нарушения функции иммунной системы подтверждены лабораторно, при этом поражение моноцитарно-макрофагального звена определено как ведущее. В ходе исследования вазорегулирующей функции эндотелия с помощью ультразвукового сканирования и допплерографии кровотока была отмечена большая выраженность эндотелиальной дисфункции у пациентов с нарушениями вазорегулирующей функции нитроглицерина. Проведена лечебная иммунокоррекция, в большинстве случаев восстановившая или улучшившая

нарушенные характеристики гемодинамического действия нитроглицерина. Разработан алгоритм и определены показания для иммунокорригирующей терапии у больных стенокардией. Выводы:

1) Среди больных стенокардией отмечается высокая распространенность клинических проявлений нарушений в иммунной системе (64% обследованных), а также факторов риска их развития.

2) Выявлена прямая, статистически достоверная, корреляция между развитием толерантности, распространенностью побочных эффектов нитроглицерина и выраженностью иммунной недостаточности.

3) Установлена статистически достоверная зависимость между снижением ряда показателей качества жизни больных стенокардией (показатели физического и ролевого физического функционирования, показатели психического здоровья) и развитием иммунопатологии.

4) Вьивлена прямая зависимость между выраженностью эндотелиальной дисфункции и снижением вазорегулирующей функции нитратов.

5) Показана возможность повышения эффективности и уменьшения побочных эффектов производных нитроглицерина с помощью иммунокорригирующей терапии (иммуномодулятор - полиоксидоний 0.012 г. сублингвально 3 раза в день -10 дней).

6) Определены показания к назначению иммунотропных средств у больных стенокардией, разработан алгоритм проведения медикаментозной имму-нокоррекции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1) При обследовании пациентов стенокардией необходим тщательный сбор анамнеза, осмотр и лабораторное исследование с целью выявления клинических проявлений нарушений функционирования иммунной системы.

2) По результатам обследования следует выделять среди данных пациентов группу иммунопатологии - с клиническими проявлениями нарушений в иммунной системе.

3) Пациенты из группы иммунопатологии должны находиться под динамическим наблюдением аллерголога-иммунолога с проведением курсов лечебно-профилактической иммунокорригирующей терапии, как с целью коррекции иммунной недостаточности, так и с целью повышения эффективности и снижения побочных эффектов препаратов группы нитроглицерина.

РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Майоров Р.В., Михайленко A.A., Пинегин Б.В., Аникин В.В. Имму-нокоррекция в патогенетической терапии стенокардии. // Российский иммунологический журнал, - 2008. - Т2 (11), №1 - С.83-88.

2. Майоров Р.В., Михайленко A.A., Пинегин Б.В., Аникин В.В. Имму-нокорригирующая терапия с помощью препарата полиоксидоний для сублингвального применения в повышении эффективности лечения стенокардии. // Бюллетень СО РАМН, - 2008. - № 4 (132)-С.49-55.

3. Майоров Р.В., Михайленко A.A., Пинегин Б.В. Способ повышения эффективности нитратов в лечении стенокардии. Патент на изобретение. // Патент на изобретение № 2300382. Зарегистрирован в государственном реестре изобретений Российской федерации 10 июня 2007 г.

4. Алексеева C.B., Майоров Р.В. Влияние иммунной недостаточности на эффективность лечения ИБС. // Тезисы XLVIII межвузовской студенческой научной конференции. Тверь, - 2002 r.-C.l 9-20.

5. Майоров Р.В. The New Methods of Treatment of Ischemic Disease of the Heart. H Тезисы XLVIII межвузовской студенческой научной конференции. Тверь, - 2002 Г.-С.22-23.

6. Алексеева C.B., Конищева А.Ю. Майоров Р.В. Влияние иммунной недостаточности на тяжесть течения стенокардии. // Тезисы XLIX межвузовской студенческой научной конференции. Тверь,- 2003 Г.-С.18.

7. Михайленко A.A., Майоров Р.В. Оксид азота и иммунная недостаточность при ИБС.// Итоги и перспективы лечебно-профилактической, научно-исследовательской и педагогической деятельности. Ежегодный сборник научно-практических работ. Тверь, -2004 Г.-С.202-204.

8. Михайленко A.A., Майоров Р.В. Новый подход к лечению стенокардии. // Пятая медицинская ассамблея союза городов Заполярья и крайнего севера. г. Москва, - 2004г.-С.200-203.

9. Михайленко A.A., Майоров Р.В. Роль иммунокоррекции в комплексном лечении стенокардии// Итоги и перспективы лечебно-профилактической, научно-исследовательской и педагогической деятельности. Ежегодный сборник научно-практических работ. Тверь, - 2005 г. - С. 198-200.

10. Михайленко A.A., Майоров Р.В. Роль иммунокорригирующей терапии в повышении эффективности лечения стенокардии7/ Russian Journal of Immunology, - 2006.- Vol. 9 Supl.3.- C. - 147

11. Михайленко A.A., Пинегин B.B., Майоров P.B. Иммунокоррекция в комплексе патогенетической терапии стенокардии. //Иммунология Урала, -2006.-№1(5)-С. 110-111.

12. Майоров Р.В. Повышение эффективности препаратов группы нитроглицерина с помощью иммунокоррекции. // Вестник Уральской медицинской академической науки, -2006.- №3(1)-С.318-321.

Отпечатано: ООО «Пирамида XXI» Б-р Радищева, 11 Тел.:(4822)35-99-73 печать офсетная, бумага офсетная усл. печ. лист 3,0 тир. 100 экз

Актуальность проблемы.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) - одна из актуальных социально-медицинских проблем современности и характеризуется как «неинфекционная эпидемия» последних десятилетий. Ей присущи большая распространенность, снижение качества жизни, высокая инвалидизация и смертность больных. Заболевание отличается неоднородностью проявлений, эволюцией от одной клинической формы к другой, как правило, более тяжелой, порой с трудно предсказуемым прогнозом, развитием внезапной сердечной смерти. В свою очередь последняя, в ряде случаев может являться первым и единственным фатальным эпизодом болезни.

В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) играют решающую роль в эволюции общей смертности в России. Смертность от болезней системы кровообращения в Российской Федерации (РФ) составила в 2002 г 56% смертности от всех причин. Из них около половины приходится на смертность от ИБС (7). Одновременно в странах Западной Европы, США, Канаде, Австралии в течение последних десятилетий наметилась устойчивая тенденция к снижению смертности от ИБС, которая существенно отличается от ситуации в России (7).

По данным государственного научно-исследовательского центра (ГНИЦ) профилактической медицины, в РФ почти 10 млн. трудоспособного населения страдают ИБС, более трети из них имеют стабильную стенокардию (7).

Данные ГНИЦ профилактической медицины свидетельствуют, что мужчины страдающие стенокардией, в среднем живут на 8 лет меньше по сравнению с теми, у кого данная патология отсутствует (7).

В связи с этим возникает острая необходимость в совершенствовании подходов к лечению и профилактике данной патологии.

В настоящее время основные направления антиангинальной терапии заключаются в комплексном применении бета-адреноблокаторов, антагонистов кальция, нитратов, миокардиальных цитопротекторов, а также при необходимости статинов и ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (6, 7, 29, 38, 181). При этом производные нитроглицерина в силу своей доступности, высокой эффективности, быстродействия и как следствие возможности использования для экстренного купирования приступа, занимают в этом отношении доминирующую роль. Однако, к недостаткам нитропрепара-тов следует отнести сравнительно частое появление побочных эффектов, в первую очередь головной боли, головокружения, резкой общей слабости (гипотонии) и развитие привыкания (толерантности) к ним при регулярном превентивном приеме. Это мешает их полноценному использованию, нивелирует терапевтическую эффективность. Поэтому развитие привыкания к этим незаменимым средствам первой помощи, ограничение их применения нивелирует их возможности в купировании обострений коронарной недостаточности, в частности, развития острых коронарных катастроф (7).

Поиск путей повышения эффективности нитратов при лечении стенокардии, устранения их побочных явлений и снятия ограничений на их использование путем иммунокоррекции и послужил основанием для данной работы.

В последние годы признанным и бесспорным считается положение, что в механизмах становления и проявления ИБС, в частности стенокардии, большая роль принадлежит дисфункции эндотелия, проявляющейся нарушением синтеза и метаболизма эндотелиального релаксирующего фактора - оксида азота. (N0) (6, 7, 12, 21, 25, 34, 64, 83, 149). Именно на восстановление этой дисфункции направлено применение в клинической практике препаратов группы нитроглицерина (НГ), действующим веществом которых и является NO (33, 53, 71). Это же соединение (N0) играет роль одного из значимых медиаторов в иммунной системе, выполняющего как непосредственную цитотоксическую роль, так и обеспечивающего межклеточную кооперацию иммуноцитов (59, 93, 104, 106, 108, 128). Кроме того, доказано, что N0, синтезируемый моноцитами, также может выступать в роле вазодилататора (30).

Медиаторная роль оксида азота в иммунной системе и участие N0 в патогенезе стенокардии позволили сделать предположение о том, что в патогенезе дисфункции эндотелия, проявляющейся нарушением метаболизма эн-дотелиального релаксирующего фактора, существенным может быть вклад иммунной дисфункции, клинически проявляющейся иммунной недостаточностью или иммунной патологией. Структурные (иммунодефицит) и функциональные (иммунная недостаточность, иммунопатология) нарушения в иммунной системе могут быть одним из значимых компонентов патогенеза нарушений функции эндотелия, а значит и развития стенокардии. Можно предположить, что коррекция нарушений в иммунной системе должна привести к восстановлению дисфункции эндотелия и, как следствие, нормализовать метаболизм N0. Одним из результатов этой коррекции должно явиться восстановление нарушенного действия «донаторов оксида азота», которыми являются препараты НГ.

Цель исследования:

Обоснование иммунокоррекции в повышении эффективности антиан-гинальной терапии стабильной стенокардии напряжения нитропрепаратами.

Задачи:

1) Выявить клинические и лабораторные маркеры иммунной патологии у больных стенокардией.

2) Изучить взаимосвязь между распространенностью маркеров иммунной патологии и эффективностью производных нитроглицерина, распространенностью побочных реакций, развивающихся после их применения.

3) Оценить качество жизни больных стенокардией и определить влияния на этот параметр иммунной патологии.

4) Оценить взаимосвязь между выраженностью эндотелиальной дисфункции и снижением эффективности нитратов, возникновением побочных реакций, развивающихся после применения нитратов.

5) Изучить возможности повышения эффективности производных нитроглицерина и уменьшения их побочных эффектов с помощью иммуно-корригирующей терапии.

Научная новизна:

1.) Установление значимости иммунной недостаточности в механизмах развития стенокардии;

2.) Определение места и роли иммунокорригирующей терапии в лечении больных стенокардией.

Научно практическая значимость:

1.) Полученные данные позволили разработать показания и особенности проведения иммунокоррегирующей терапии у больных ишемической болезнью сердца, проявляющейся стенокардией.

Положения, выносимые на защиту:

1) Клинические признаки иммунопатологии значительно распространены у больных стенокардией, вносят существенный вклад в снижение эффективности лечения нитратами, достоверно влияя на ухудшение качества жизни.

У больных стенокардией выявлена прямая зависимость между степенью выраженности клинических и лабораторных признаков нарушений в иммунной системе и степенью выраженности эндогелиальной дисфункции.

Установлено достоверное повышение эффективности лечения стенокардии препаратами группы нитроглицерина с помощью иммунокор-рекции полиоксидонием, что позволяет рекомендовать включение препаратов, воздействующих на макрофагально-моноцитарное звено иммунитета в комплекс патогенетической терапии стенокардии.

Выводы:

1) Среди больных стенокардией отмечается высокая распространенность клинических проявлений нарушений в иммунной системе (64% обследованных), а также факторов риска их развития.

2) Выявлена прямая, статистически достоверная, корреляция между развитием толерантности, распространенностью побочных эффектов производных нитроглицерина и выраженностью иммунной недостаточности и иммунопатологии.

3) Выявлена статистически достоверная зависимость между снижением ряда показателей качества жизни больных стенокардией (показатели физического и ролевого физического функционирования, показатели психического здоровья) и развитием иммунопатологии.

4) Выявлена прямая зависимость между выраженностью эндотелиальной дисфункции и снижением вазорегулирующей функции нитратов.

5) Показана возможность повышения эффективности и уменьшения побочных эффектов производных нитроглицерина с помощью иммупо-корригирующей терапии (иммуномодулятор - полиоксидоний 0.012 г. сублингвально 3 раза в день - 10 дней).

6) Определены показания к назначению иммунотропных средств у больных стенокардией, разработан алгоритм проведения медикаментозной иммунокоррекции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При обследовании пациентов стенокардией необходим тщательный сбор анамнеза, осмотр и лабораторное исследование с целью выявления клинических проявлений нарушений функционирования иммунной системы.

По результатам обследования следует выделять среди данных пациентов группу иммунопатологии - с клиническими проявлениями нарушений в иммунной системе.

Пациенты из группы иммунопатологии должны находиться под динамическим наблюдением аллерголога-иммунолога с проведением курсов лечебно-профилактической иммунокорригирующей терапии, как с целью коррекции иммунной недостаточности, так и с целью повышения эффективности и снижения побочных эффектов препаратов группы нитроглицерина.