Автореферат и диссертация по медицине (14.03.09) на тему:Клинико-функциональные особенности течения бронхиальной астмы у детей дошкольного возраста при ступенчатой терапии.

На правах рукописи

БЛИНКОВА ЕЛЕНА ЮРЬЕВНА

КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ ДОШКОЛЬНОГО ВОЗРАСТА ПРИ СТУПЕНЧАТОЙ ТЕРАПИИ

14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 6 СЕН 2013

Курск-2013

005533690

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

Малюжинская Наталья Владимировна - доктор медицинских наук, заведующая кафедрой детских болезней педиатрического факультета Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Официальные оппоненты:

Юдина Светлана Михайловна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой клинической иммунологии и аллергологии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Уханова Ольга Петровна - доктор медицинских наук, доцент кафедры клинической фармакологии, аллергологии и иммунологии Института последипломного образования Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ставропольский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится « У2013 г. в ^ ^часов на заседании диссертационного совета Д 208.039.01 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ул. К. Маркса, дом 3, г. Курск, 305041).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО КГМУ Минздрава РФ.

Автореферат разослан « //,, 09

2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор ( !> И.Г. Хмелевская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

В мире 5% людей страдает бронхиальной астмой (БА). Зарегистрировано 1,4 млн больных, хотя по данным эпидемиологических исследований их количество около 7 млн. У детей в разных странах заболеваемость варьирует от 1,2 до 30% (Хаитов P.M., Ильина Н.И., Латышева Т.В. и др., 2007).

Болезнь может дебютировать в любом возрасте. У 50% больных детей симптомы развиваются до 3 лет, у 80% - к школьному возрасту (Rhodes H.L., 2002). На сегодняшний день существуют проблемы, связанные с диагностикой и лечением астмы у детей до 5 лет (Астафьева Н.Г., 2005; Castro-Rodriguez J.A., 2010; Bisgaard H., Bomelykke К., 2010).

Согласно рекомендациям Международной инициативы по диагностике и лечению БА целью лечения является достижение и длительное поддержание контроля симптомов заболевания (GINA, 2006, 2008, 2009, 2011). При этом стратегии терапии основаны на степени контроля воспаления дыхательных путей, а тактика лечения - на принципе ступенчатой терапии. На каждой ступени предпочтите отдается группам препаратов, на фоне приема которых контроль достигается быстрее и у большего количества пациентов (Баранов A.A. и Хаитов P.M., 2010; GINA, 2009).

Ступенчатый подход к лечению БА у детей предусматривает возможность снижения объема базисной терапии после достижения контроля над заболеванием. Известно, что в случае достижения контроля с помощью низких доз ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) у детей с лёгкой формой БА возможньми вариантами «шага вниз» могут быть: уменьшение дозы ИГКС, переход на кромо-ны и антагонисты лейкотриеновых рецепторов (Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Профилактика и лечение», 2008,2012).

В большинстве публикаций сравнивалась эффективность кромонов, анти-лейкотриеновых препаратов (АЛЛ) и ИГКС у детей дошкольного возраста, базисная терапия которым назначалась впервые, а не в качестве замены одного препарата другим (Martin R.J., Szefler S.J., King T.S. et al., 2007; Olszowiec-Chlebna M., Majak P., Brzozowska A. et al., 2010; Szefler S.J., Phillips B.R., Martinez F.D., 2005; Wang L., Hollenbeak C.S., Mauger D.T. et al., 2011; Zeiger R.S., Bird S.R., Kaplan M.S. et al., 2005). Возможность перехода на кромоны и АЛЛ в качестве «шага вниз» у детей дошкольного возраста, предварительно достигших контроля с использованием ИГКС, в контролируемых рандомизированных исследованиях не оценивалась. Соответственно не оценивались клинико-функциональные особенности течения заболевания при различных фармакотерапевтических режимах ступенчатой терапии у детей данной возрастной группы.

Рекомендации, представленные в международных документах (EPR-3, 2007; PRACTALL/EAACI/AAAI, 2008; GINA, 2009; GINA, 2011), опираются на данные литературы и многолетний клинический опыт. В большинстве проведенных исследований среди детей младшего и дошкольного возраста оценке подвергались лишь клинические симптомы и не оценивались показатели функции внешнего дыхания (ФВД) (Simons F.E., Villa J.R., Lee B.W. et al., 2001).

Таким образом, выбор оптимальной step up и step down терапии БА для детей дошкольного возраста с позиции контроля над симптомами заболевания, под-

тверждённый объективными данными показателей ФВД, представляет большой практический интерес и позволяет учесть все международные и национальные рекомендации для детей дошкольного возраста.

Цель исследования: изучить клинико-функциональные особенности течения персистирующей бронхиальной астмы у детей дошкольного возраста при различных вариантах терапии step up и step down с позиции контроля над симптомами заболевания.

Задачи исследования:

1. Исследовать клинико-функциональные показатели, включая сопротивление дыхательных путей и гиперреактивность бронхов, у детей дошкольного возраста с персистирующей бронхиальной астмой, находящихся на базисной терапии ИГКС (флутиказона пропионат 100-200 мкг/сут) с позиций контроля над симптомами заболевания.

2. Оценить уровень общего IgE, sICAM-1, эозинофилов крови, характер и спектр сенсибилизации у детей дошкольного возраста г. Волгограда с персистирующей бронхиальной астмой, находящихся на базисной терапии флутиказона пропионатом 100-200 мкг/сут с позиций контроля над симптомами заболевания.

3. Провести сравнительную оценку динамики клинических симптомов, показателей сопротивления дыхательных путей (RINT), гиперреактивности бронхов и лабораторных показателей (уровень общего IgE, sICAM-1, эозинофилов крови) при терапии step down низкими дозами ИГКС (флутиказона пропионат 100 мкг/сут), антагонистами лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст) и кромонами (кромогликат натрия).

4. Провести сравнительную оценку динамики клинических симптомов, показателей сопротивления дыхательных путей (RINT), гиперреактивности бронхов и лабораторных показателей (уровень общего IgE, sICAM-1, эозинофилов крови) при терапии step up средними дозами ИГКС (флутиказона пропионат 250 мкг/сут) и комбинированной терапии (флутиказона пропионат 100 мкг/сут + антагонист лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст)).

Новизна исследования.

Впервые установлено, что клинические фенотипы бронхиальная астма в сочетании с атопическим дерматитом и бронхиальная астма в сочетании с атоническим дерматитом и аллергическим ринитом у детей дошкольного возраста, получающих терапию флутиказона пропионатом 100-200 мкг/сут, чаще встречаются при неконтролируемом течении астмы. Впервые установлено, что в Волгограде спектр сенсибилизации у каждого отдельного ребенка с неконтролируемой бронхиальной астмой шире за счет сенсибилизации к пыльце сорных трав - полынь, лебеда, амброзия. Впервые выявлено, что сопротивление дыхательных путей (индекс RINTexp), лабильность бронхов (ARINTexp), уровень бронхиальной гиперреактивности, эозинофилов крови, общего IgE, sICAM-1 у детей выше при неконтролируемой бронхиальной астме. Впервые оценена преимущественная эффективность длительной базисной терапии флутиказона пропионатом 100 мкг/сут с оценкой функции внешнего дыхания (показатели сопротивления дыхательных путей (RINT) и гиперреактивность бронхов) у детей дошкольного возраста. На основании объективных данных функции внешнего дыхания показана эффективность

step down терапии монтелукастом у детей дошкольного возраста с вирус-индуцированным фенотипом бронхиальной астмы. Впервые показана преимущественная эффективность step up терапии флутиказона пропионатом 250 мкг/сут с оценкой функции внешнего дыхания (показатели сопротивления дыхательных путей (RINT) и гиперреактивность бронхов) у детей дошкольного возраста. Показана высокая эффективность step up терапии флутиказона пропионатом 100 мкг/сут в сочетании с монтелукастом у 25% детей, в том числе и у детей с вирус-индуцированным фенотипом бронхиальной астмы.

Практическая значимость.

Проведенные исследования установили преобладание у детей дошкольного возраста с неконтролируемой бронхиальной астмой на фоне терапии флутиказона пропионатом 100 мкг/сут клинических фенотипов бронхиальной астмы в сочетании с атопическим дерматитом и бронхиальной астмы в сочетании с атопическим дерматитом и аллергическим ринитом и выявили наличие более широкого спектра сенсибилизации у каждого отдельного ребенка (за счет сенсибилизации к пыльце сорных трав - полынь, лебеда, амброзия). Показано, что step down терапия флутиказона пропионатом 100 мкг/сут при контролируемой бронхиальной астме позволяет длительно (24 недели) не только полностью контролировать симптомы астмы, но и сохранять низкое сопротивление дыхательных путей, снижать уровень бронхиальной гиперреактивности и уровень sICAM-1 в сыворотке крови. Монте-лукаст при терапии 24 недели уступает по эффективности флутиказона пропиона-ту 100 мкг/сут, но эффективен относительно всех клинико-функциональных показателей у детей с вирус-индуцированной бронхиальной астмой. Показано, что step up терапия флутиказона пропионатом 250 мкг/сут в течение 12 недель приводит к полному контролю над симптомами бронхиальной астмы, снижению сопротивления дыхательных путей, уровня бронхиальной гиперреактивности, эозинофилов крови, общего IgE, sICAM-1. Комбинированная терапия (флутиказона пропионат 100 мкг/сут+монтелукаст) эффективно улучшает все клинико-функциональные показатели и снижает уровень общего IgE, sICAM-1 и эозинофилов крови, но хуже, чем терапия флутиказона пропионатом 250 мкг/сут.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Неконтролируемое течение заболевания на фоне стартовой базисной терапии ИГКС в режиме низких доз (флутиказона пропионат 100 мкг/сут) наиболее часто встречается у детей дошкольного возраста с клиническими фенотипами бронхиальной астмы в сочетании с атопическим дерматитом и бронхиальной астмы в сочетании с атопическим дерматитом и аллергическим ринитом при более широком спектре сенсибилизации к пыльце сорных трав - полынь, лебеда, амброзия.

2. Сопротивление дыхательных путей, уровень бронхиальной гиперреактивности, эозинофилов крови, общего IgE, sICAM-1 у детей дошкольного возраста с бронхиальной астмой зависит от уровня контроля над заболеванием и характера сопутствующей аллергопатологии и проявляется более высоким уровнем данных показателей при неконтролируемом течении бронхиальной астмы.

3. Оптимальный контроль над симптомами заболевания, низкое сопротивление дыхательных путей, снижение бронхиальной гиперреактивности у детей дошкольного возраста достигаются при терапии step down флутиказона пропиона-

том 100 мкг/сут в течение 24 недель. В качестве альтернативного фармакотерапев-тического режима при терапии step down возможно использование монтелукаста на срок 12 недель с последующим контролем клинико-функциональных показателей.

4. Контроль над симптомами бронхиальной астмы, снижение уровня сопротивления дыхательных путей и бронхиальной гиперреактивности у детей дошкольного возраста достигается при терапии step up путем увеличения дозы ИГТСС до режима средних доз (флутиказона пропионат 250 мкг/сут) на период не менее 12 недель. В качестве альтернативы флутиказона пропионату 250 мкг/сут при терапии step up возможно использовать комбинацию флутиказона пропионата 100 мкг/сут с монтелукастом.

5. Уровень метахолин-индуцированной бронхиальной гиперреактивности является критерием эффективности лечения бронхиальной астмы и у детей дошкольного возраста. Сывороточное содержание общего IgE, sICAM-1 и количество эозинофилов крови могут являться дополнительными критериями эффективности ступенчатой терапии бронхиальной астмы у детей дошкольного возраста.

Апробация работы.

Фрагменты работы были представлены в виде докладов и обсуждены на ежегодных научных конференциях ВолГМУ (2011-2013 гг.), заседаниях Волгоградского общества фармакологов и клинических фармакологов, Волгоградского общества аллергологов и иммунологов в 2011-2013 гг, на 2-м Всероссийском научно-практическом семинаре для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии» (г. Волгоград, 2010).

Внедрение полученных результатов.

Результаты проведенных исследований внедрены и используются в работе центра аллергологии и иммунологии для детей НУЗ ОКБ ОАО «РЖД» на станции Волгоград-1, в лечебной, научной работе и педагогическом процессе на кафедре клинической фармакологии и интенсивной терапии с курсами клинической фармакологии ФУВ, клинической аллергологии ФУВ, на кафедре детских болезней педиатрического факультета Волгоградского государственного медицинского университета.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, 2 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка используемой литературы, включающего 210 источников, из них 53 отечественных и 157 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, содержит таблиц -15, рисунков -15.

Личный вклад автора.

Автором под руководством научного руководителя составлен план и дизайн исследования; проведен анализ отечественных и зарубежных источников литературы по теме диссертации, выполнено комплексное обследование 126 детей 3-6 лет с персистирующей бронхиальной астмой, получающих терапию флутиказона пропионатом 100-200 мкг/сут. Под руководством соответствующих специалистов проведено исследование сопротивления дыхательных путей, бронходилятацион-ные тесты, уровень метахолин-индуцированной бронхиальной гиперреактивности.

Лабораторные тесты проведены сертифицированными специалистами, оценка и анализ результатов проведены лично автором. Доля автора в сборе информации по теме диссертации составила 90%, в анализе и обобщении результатов работы -100%.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 12 работ, из них 5 статей в изданиях, рекомендованных ВАК РФ. Работы содержат полный объем информации, касающийся темы диссертации.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

Работа выполнена в клинике кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии с курсами клинической фармакологии ФУ В, клинической аллергологии ФУВ ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава РФ (Ректор и заведующий кафедрой - академик РАМН, д.м.н., профессор В.И.Петров). Клинико-инструментальная часть исследования осуществлялась в амбулаторных и стационарных условиях на базе НУЗ ОКБ на ст. Волгоград-1 ОАО «РЖД» и в клинической диагностической поликлинике №2 г. Волгограда.

Работа выполнена в два этапа.

Первый этап работы выполнен в дизайне поперечного (одномоментного) исследования, основной задачей которого было изучение клинико-функциональных показателей у детей дошкольного возраста с персистирующей БА, находящихся на базисной терапии ИГКС (ФП (флутиказона пропионат) 100-200 мкг/сут) с позиций контроля над симптомами заболевания.

Для решения задач, поставленных в работе, было обследовано 126 детей в возрасте 3-6 лет с верифицированным диагнозом БА, находящихся на базисной терапии ФП 100-200 мкг/сут. Всем детям было проведено клиническое обследование, выполнено инструментальное исследование ФВД и лабораторные показатели (уровень общего IgE, sICAM, эозинофилы крови).

Второй этап работы выполнен в дизайне проспективного рандомизированного сравнительного одноцентрового открытого исследования в параллельных группах. Основной задачей данного этапа было изучение динамики клинических симптомов, показателей сопротивления дыхательных путей (RINT), БГР (бронхиальная гиперреактивность), лабораторных показателей (уровень общего IgE, sICAM, эозинофилы крови).

Для решения задач, поставленных в работе, 100 пациентов в возрасте от 3 до 6 лет с БА, получающих ФП 100-200 мкг/сут, разделили на 2 группы в зависимости от уровня контроля: 60 детей с контролируемым течением астмы и 40 детей с неконтролируемым течением заболевания. Уровень контроля определялся согласно критериям GINA pediatric report, 2009.

Родители и законные представители детей подписывали Форму информированного согласия. Исследование проводилось в соответствии с этическими принципами согласно Хельсинкской Декларации, Европейским предписаниям по GCP и Правилам проведения качественных клинических испытаний в РФ.

Оценка дневных и ночных симптомов производилась в баллах (0-5). Оценивалась потребность в бронхолитических препаратах и количество бессимптомных дней.

Для измерения сопротивления дыхательных путей использовался спирограф SuperSpiro с модулем MicroRINT («MicroMedical», Великобритания). Использованное оборудование, условия проведения процедуры, методика оценки и интерпретации результатов соответствовали стандартам и протоколам измерения сопротивления дыхательных путей методом кратковременного прерывания потока воздуха у детей (ATS/ERS, 2007).

Уровень общего IgE определяли методом твердофазного иммуноферментно-го анализа с помощью набора реагентов ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск, Россия). Уровень специфических IgE определяли с помощью набора реагентов IgE-АТ-ИФА методом твердофазного иммуноферментного анализа (Ставрополь, Россия). Для определения концентрации в сыворотке крови содержания sICAM-1 использовали иммуноферментный метод с использованием моноклональных антител (ELISA) с помощью лабораторных наборов «BenderMedSystems» (США). Эозино-филия крови определялась на основании общего анализа крови.

Критерии включения в исследование:

1. Возраст 3-6 лет.

2. Установленный на основании данных анамнеза, клинической картины и результатов лабораторного обследования диагноз персистирующей БА (согласно рекомендациям GINA pediatric report, 2009).

3. Приём базисной терапии ИГКС в режиме низких доз (ФП100-200 мкг/сут) не менее 3 месяцев.

Критерии исключения из исследования:

1. Больные с лёгким интермиттирующим течением БА и дети с тяжёлыми формами заболевания.

2. Получение низких доз ИГКС менее 3 месяцев или нерегулярный прием.

3. Больные с первичным иммунодефицитом.

4. Больные с проявлениями острого синусита, с частыми обострениями хронического синусита.

5. Дети с врожденными пороками сердца и бронхолегочной системы.

6. Больные с инфекциями дыхательных путей, придаточных пазух носа, которые потребовали антибактериальной терапии в течение 2 недель перед включением в исследование.

7. Дети-инвалиды и дети из неблагополучных семей.

8. Отказ законных представителей ребенка от участия в исследовании.

9. Индивидуальная непереносимость используемых препаратов и/или гиперчувствительность к любому из компонентов используемых препаратов.

10. Невозможность исследования ФВД у ребёнка.

11. Участие в других исследованиях в течение последнего месяца.

12.Обострение БА или сопутствующих заболеваний в период исследования. Для оценки эффективности ступенчатой терапии по принцину step down у детей дошкольного возраста, достигших контроля заболевания при терапии ИГКС

(ФП 200 мкг/сут), было сформировано 3 группы, сопоставимые по возрасту, полу, формам заболевания и клинико-функциональным показателям.

Для оценки эффективности ступенчатой терапии по принципу step up у детей, не достигших контроля заболевания при терапии ИГКС (ФП 100 мкг/сут), было сформировано 2 группы, сопоставимые по возрасту, полу, формам заболевания и клинико-функциональным показателям.

В результате было сформировано 5 групп по 20 человек. В зависимости от результатов рандомизации и уровня контроля БА, пациентам был назначен один из следующих вариантов ступенчатой терапии:

группа 1 : ФП (Фликсотид®, GSK, Польша) в дозе 50 мкг 2 раза в день через спейсер (беби-халер или чембер);

группа 2: монтелукаст (Сингуляр®, Merck Sharp, Нидерланды) по 1 табл. (4 мг и 5мг в зависимости от возраста) 1 раз в день;

группа 3: кромогликат натрия (Кромогексал®, Sandoz, Германия) в дозе 20 мг 4 раза в день через небулайзер;

группа 4: ФП (Фликсотид®, GSK, Польша) в дозе 125 мкг 2 раза в день через спейсер (беби-халер или чембер);

группа 5: ФП (Фликсотид®, GSK, Польша) в дозе 50 мкг 2 раза в день через спейсер (беби-халер или чембер) + монтелукаст (Сингуляр®, Merck Sharp, Нидерланды) по 1 табл. (4 мг и 5 мг в зависимости от возраста) 1 раз в день.

При необходимости пациенты могли принимать бронхолитические препараты (сальбутамол, Вентолин®, GSK, Польша).

Длительность терапии составляла 24 недели для 1,2,3 групп и 12 недель для 4 и 5 групп.

Протокол исследования включал в себя оценку клинических симптомов БА, исследование сопротивления дыхательных путей в пробах с бронхолитиками исходно и в динамике (через 4,12 и 24 недели после начала лечения для 1,2 и 3 групп; через 4,8,12 недель для 4 и 5 групп). Определение бронхопровоцирующей концентрации метахолина, лабораторные данные (уровень общего IgE в сыворотке крови, sICAM-1, эозинофилия крови) оценивались исходно и в конце исследования.

Статистическая обработка полученных данных. Статистическая обработка полученных данных производилась на персональном компьютере AMD с использованием пакета статистических программ «Microsoft Office Excel 2010» и «Statistica 6.0» (StatSoft, USA). Обработка результатов исследования проводилась методами параметрической и непараметрической статистики (Реброва О.Ю., 2002).

Проводился описательный анализ для всех детей, включенных в исследование. Характер распределения значений количественных признаков оценивался с помощью критерия Шапиро-Уилка. При нормальном распределение признака анализ проводился методами параметрической статистики: вычислялись среднее арифметическое значение (М), стандартная ошибка среднего значения (m), результаты представлялись в виде (М±ш) и M(s). Для вычисления значений, заданных через некоторые равные промежутки (РС30), использовалось среднее геометрическое (G). Для анализа использовался параметрический t-критерий Стьюдента для двух зависимых выборок. При ненормальном распределение признака анализ про-

водился методами непараметрической статистики: рассчитывали медиану (Ме) и квартили (Q1;Q3). Для анализа двух зависимых групп использовался непараметрический критерий Вилкоксона. Для сравнения двух независимых групп использовали критерий Манна-Уитни. За уровень статистической значимости различий показателей принималась величина р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Результаты клинико-функционального и лабораторного обследования детей с контролируемой и неконтролируемой БА.

Все пациенты с контролируемой Б А до включения в исследование получали терапию ФП 200 мкг/сут не менее 3 месяцев.

Группа составляла 60 детей от 3 до 6 лет, из них 34 мальчика (57 %) и 26 (43 %) девочек, средний возраст 4,5±0,71 года. На момент включения в исследование у всех пациентов был верифицирован диагноз БА атопической формы персистиру-ющего течения легкой 77% (п=46) и среднетяжелой 23% (п=14) степени тяжести, контролируемая БА.

Средняя продолжительность БА у обследованных пациентов, составила 1,1 ±0,57 года. У 2 детей (3%) диагноз БА был впервые поставлен в возрасте до 1 года.

Отягощенный наследственный аллергологический анамнез отмечался у 73% (п=44) пациентов. При этом у 37% детей (п=22) наследственный анамнез отягощен по БА, у 33% (п=20) по АлР, у 10% (п=6) - по АтД, у 8% (п=5) - по крапивни-це/ангионевротическому отеку, у 10% (п=6) - по другим аллергическим заболеваниям (лекарственная аллергия, аллергический конъюнктивит, инсектная аллергия).

Сопутствующая аллергическая патология наблюдалась у 68,3% (п=41) пациентов, что позволило выделить среди них следующие клинические фенотипы: БА в сочетании с АлР 31,6% (п=19), БА с АтД 13,33% (п=8), БА в сочетании с АлР и АтД 13,33% (п=8). У 10% (п=6) детей простуда являлась наиболее частым провоцирующим фактором развития обострений БА (вирус-индуцированный фенотип БА). У 10% (п=6) в анамнезе были выявлены крапивница/ангионевротический отек, инсектная или лекарственная аллергия. Таким образом, среди детей, участвующих в исследовании, можно выделить следующие варианты «атопических фенотипов» (Белан Э.Б., 2006): 1) БА+АлР, 2) БА+АтД, 3) БА+АлР+ АтД, 4) БА без сопутствующей аллергопатологии.

Исходное значение показателя сопротивления дыхательных путей (RINTexp) в группе составило 0,7871 кПа-л-1-с. Среднее значение индекса ARINTexp в группе составило 0,2108 кПа-л-1-с. Среднегеометрическое значение пиковой концентрации метахолина (РС30) в группе было 4,24 мг/мл.

У детей с контролируемой БА уровень общего IgE составил 145 [89; 235,5] МЕ/мл. Исходное значение sICAM-1 составило 196,5 [167,2; 241,5] нг/мл. Уровень эозинофилов в общем анализе крови был в пределах нормы (от 1 до 5% в лейкоцитарной формуле). У всех пациентов отмечались высокие титры специфических IgE.

Пациенты с неконтролируемой БА получали терапию 100 мкг/сут не менее 3 месяцев. Однако на фоне данной терапии у детей не наблюдалось полного контроля над симптомами заболевания. У всех пациентов наблюдались дневные

симптомы более 2 раз в неделю в виде эпизодов затрудненного свистящего дыхания и кашля в течение нескольких минут (не более 1 часа), которые купировались ингаляцией 1-2 доз сальбутамола. 87,5% (п=35) детей отмечали хотя бы однократное ограничение физической активности в течение месяца. У всех пациентов наблюдались ночные симптомы в виде кашля, затрудненного дыхания, одышки, иногда приводящие к пробуждению.

При включении в исследование среднее количество бессимптомных дней в группе составило 17,08±1,05. Среднее количество ночей с симптомами составило 1,8±0,4.

Группа составляла 40 детей от 3 до 6 лет: из них 22 мальчика (55 %) и 18 (45 %) девочек, средний возраст 4,5 ± 1,02 года. На момент включения в исследование у пациентов был верифицирован диагноз БА атопической формы легкого перси-стирующего течения 67,5% (п=27) и среднетяжёлого 32,5% (п=13) течения, неконтролируемая БА 85% (п=34) и частично контролируемая БА 15% (п=6).

Средняя продолжительность БА до включения в исследование у обследованных пациентов, составила 1,3±0,6 года. У 3 детей (7,5%) диагноз БА был впервые поставлен в возрасте до 1 года.

Отягощенный наследственный аллергологический анамнез отмечался у 77,5% (п=31). При этом у 22,5% (п=9) детей наследственный анамнез отягощён по БА, у 30% (п=12) по АлР, у 7,5% (п=3) - по АтД, у 7,5% (п=3) - по крапивни-це/ангионевротическому отеку, у 17,5% (п=7) - по другим аллергическим заболеваниям (лекарственная аллергия, аллергический конъюнктивит, инсектная аллергия).

Сопутствующая аллергическая патология наблюдалась у 75% (п=30) пациентов. Клинические «атопические варианты» распределялись следующим образом: 1) БА+АлР - 30 % (п=12); 2) БА+АтД - 20% (п=8); 3) БА+АлР+ АтД - 25% (п=10); 4) Б А без сопутствующей аллергопатологии - 10% (п=4). У 15% (п=6) детей простуда являлась наиболее частым провоцирующим фактором развития обострений БА (вирус-индуцированный фенотип БА). У 5% (п=2) в анамнезе были выявлены крапивница/ангионевротический отек, инсектная или лекарственная аллергия.

Исходные значения показателей сопротивления дыхательных путей были выше, чем в группе с контролируемым течением БА. Так, среднее значение ЯШТехр составило 1,0960 кПа'л"'х, что на 28,2% (р<0,001) больше, чем в группе детей с контролируемым течением заболевания. Среднее значение индекса ДМЫТехр составило 0,2465 кПа л"1 ■ с, что на 14,5% (р<0,001) больше, чем в группе детей с контролируемой БА. Среднегеометрическое РС30 в группе было 1,05 мг/мл, что на 304% (р<0,001) меньше, чем в группе с контролируемой БА. Медиана уровня общего ^Е у детей с неконтролируемым течением БА составила 276 [148; 382] МЕ/мл, что на 51% (р<0,001) больше, чем у детей с контролируемым течением Б А. У всех детей выявлен высокий уровень з1САМ-1 в сыворотке крови 306 [246,75; 385] нг/мл, что на 64,5% (р<0,001) больше, чем у детей с контролируемым течением БА. У 50% (п=20) детей уровень эозинофилов крови был более 5% в общей лейкоцитарной формуле.

Следует отметить, что в группе с неконтролируемым течением заболевания спектр сенсибилизации у каждого отдельного ребенка шире, чем в группе с контролируемой БА, преимущественно за счёт сенсибилизации к пыльце сорных трав

(полынь, лебеда, амброзия). У 48% (п=29) детей с контролируемым течением БА сенсибилизация к этим травам составила 10,9% (29 случаев от общего числа (266) случаев сенсибилизации). В группе с неконтролируемым течением БА у 75% (п=30) детей сенсибилизация к этим травам составила 14,6% (30 случаев от общего числа (205) случаев сенсибилизации).

Результаты исследования клинической эффективности различных режимов терапии step down.

В нашем исследовании терапия ФП 100 мкг/сут обеспечивала оптимальный контроль над дневными и ночными симптомами заболевания в течение 24 недель. Средний балл дневных и ночных симптомов, потребность в бронхолитиках, количество бессимптомных дней были сопоставимы со значениями на момент включения в исследование (р>0,05) (рис. 1А).

В

Рис. 1. Динамика клинических симптомов у детей с персистирующей бронхиальной астмой на фоне курсовой терапии флутиказона пропионатом (А), монтелука-стом (Б), кромогликатом натрия (В).

Примечание: достоверность различий приведена по отношению к исходным показателям: * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001.

Исходно в группе КЮТехр составил 0,7810 кЛа-л^-с. Данный показатель оставался стабильно низкими (не выше 95 перцентильного коридора) в течение 24

недель лечения ФП 100 мкг/сут (рис. 2А, 2Б). К концу исследования индекс АШЫТехр снизился на 0,95% (р>0,05). Терапия ФП 100 мкг/сут привела к повышению бронхопровоцирующей концентрации метахолина (РС30) на 41,3% (р<0,05) (рис.ЗА).

А Б

Рис. 2. Динамика показателя RINTexp (А) и A RINTexp (Б) у детей с перси-стирующей бронхиальной астмой на фоне различных вариантов step down терапии.

Примечание: достоверность различий приведена по отношению к исходным показателям: * - р<0,01; ** - р<0,001.

* 4 недели терапии ■ 12 недель терапнп ^24 недели терапия

*

60 7-------------------------------------------—------------------------------------ЧЭ

ФП 100мкг/сут монтелукаст кромоглнкат _________________ВЖ1ВЯЖ-

ФП 100 мкг/сут монтелукаст кромогликат ---------------натрия-

ФП 100 мкг/сут монтелукаст кр о могли кат натрия

монтелукаст кромогликат натрия

А Б

Рис. 3. Динамика БГР (G, среднегеометрическое) (А) и лабораторных показателей (Б) на фоне различных вариантов step down терапии у детей с бронхиальной астмой.

Примечание: достоверность различий приведена по отношению к исходным показателям: * - р<0,05; ** - р<0,01.

В результате нашего исследования в группе, получающей ФП 100 мкг/сут, сохранялся низкий уровень сопротивления дыхательных путей.

На фоне курсовой терапии ФП 100 мкг/сут у детей к концу исследования наблюдалось снижение сывороточного уровня sICAM-1 на 10,2% (р<0,05). Уровень общего IgE снизился на 8,1% (р>0,05), а эозинофилов крови - на 5% (р>0,05) (рис.ЗБ).

На фоне терапии монтелукастом наблюдалась другая динамика как клинических, так и функциональных показателей. Промежуточный анализ показал, что через 4 недели терапии средний балл выраженности дневных симптомов увеличился на 10% (р>0,05), через 12 недель - на 570% (р<0,05) (рис. 1Б). При этом у 10% (п=2) детей наблюдалось обострение Б А на фоне ОРИ. В исследовании продолжили участие 18 человек. К концу исследования средний балл выраженности дневных симптомов вырос на 780% (р<0,05) Обострение заболевания наблюдалось еще у 20% (п=4). В целом, через 24 недели терапии монтелукастом у 30% (п=б) наблюдалось обострение БА, у 20% (п=4) был потерян контроль над заболеванием. Только у 50% (п=10) пациентов сохранялся хороший контроль над симптомами астмы, включая детей с вирус-индуцированным фенотипом. Подобная тенденция наблюдалась и в динамике ночных симптомов. К концу первого месяца терапии в группе не отмечалось ночных симптомов. Однако к 12 неделе средний балл выраженности ночных симптомов вырос на 350% (р<0,001), ночные симптомы наблюдались у 10% (п=2) относительно исходных значений. К 24 неделе исследование продолжили 18 детей: у 20% (п=4) наблюдалось обострение БА на фоне ОРИ, у 10% (п=2) отмечались 1-2 ночи с симптомами с выраженностью 1-2 балла, которые купировались 1-2 дозами сальбутамола. У 50% (п=10) не было ночных симптомов. К концу исследования средний балл выраженности ночных симптомов в группе вырос на 780% (р<0,001) (рис. 1Б).

Число бессимптомных дней на фоне 4 недель терапии монтелукастом не изменилось, и их количество было сопоставимо с периодом включения в исследование (р>0,05). Через 12 недель терапии наблюдалось уменьшение числа бессимптомных дней на 7% (р<0,01). К концу исследования число бессимптомных дней уменьшилось на 10% (р<0,01). Среднее количество доз сальбутамола за 4 недели приема препарата выросло на 64% (р>0,05), за 12 недель - на 433% (р<0,05). К 24 неделе среднее количество доз сальбутамола выросло на 770% (р<0,01) (рис. 1Б).

По данным проведенного нами клинического исследования дети с контролируемым течением астмы, достигнутым на низких дозах ИГКС, исходно имели индекс сопротивления дыхательных путей (ЯШТехр) не выше 90 перцентиля.

Через 4 недели терапии монтелукастом статистически значимой разницы по индексам ЛШТ относительно исходных значений выявлено не было. К 12 неделе показатель КГМТехр вырос на 21,3% (р<0,01) (рис. 2А), а АИЫТехр - на 19% (р<0,01) (рис. 2Б) относительно исходных значений. Через 24 недели индекс ШОТехр вырос на 24,1% (р<0,01), а ДШОТехр - на 21,1% (р<0,001). Бронхопро-воцирующая концентрация метахолина (РС30) снизилась на 35% (р<0,01) (рис. ЗА).

Уровень общего ^Е вырос на 7,9% (р>0,05). За 6 месяцев исследования уровень з1САМ-1 увеличился на 1% (р>0,05). Количество эозинофилов в крови выросло на 1,6% (р>0,05), но не превышало 5% в общей лейкоцитарной формуле (рис. ЗБ).

На фоне терапии кромогликатом натрия у детей дошкольного возраста в течение 24 недель наблюдалась отрицательная динамика исследуемых клинико-функциональных показателей.

Средний балл выраженности дневных симптомов через 4 недели терапии увеличился на 19% (р>0,05), через 12 недель - на 600% (р<0,001), причем у 10% (п=2) наблюдалось обострение заболевания (рис. 1В) (1 ребенок с вирус-

индуцированным фенотипом БА). Через 24 недели терапии в 3 группе не было пациентов без симптомов астмы (средний балл выраженности дневных симптомов увеличился на 1334% (р<0,001)): обострение наблюдалось ещё у 40% (п=8) человек, потеря контроля у 25% (п=5). Только 25% (п=5) детей удерживали контроль над симптомами БА. К 12 неделе терапии средний балл выраженности ночных симптомов в группе вырос на 750% (р<0,001): у 10% (п=2) было обострение БА на фоне ОРИ. К концу исследования средний балл ночных симптомов вырос на 1560% (р<0,001). Число бессимптомных дней к 4 неделе исследования уменьшилось на 0,4% (р>0,05), через 12 недель - на 7% (р<0,001), к концу исследования -на 19% (р<0,001). Значительно выросла потребность в бронхолитиках у детей, получающих кромогликат натрия: к концу 1 месяца терапии увеличилась на 60% (р>0,05), к 12 неделе - на 826% (р<0,001) (только 20% (п=4) не нуждались в бронхолитиках). К 24 неделе исследования подобная тенденция сохранялась, и потребность в бронхолитиках была очень высокой, увеличилась на 1136% (р<0,001).

Отрицательная тенденция наблюдалась и в динамике показателей сопротивления дыхательных путей. К 4 неделе индекс ШШехр увеличился на 1,4% (р>0,05), а АМЫТехр - на 0,95% (р>0,05). К 12 неделе показатель КЖГехр вырос на 25,5% (р<0,001) (рис. 2А), а АШШехр - на 31,2% (р<0,001) (рис. 2Б). Терапия кромогликатом натрия в течение 24 недель привела к значительному повышению сопротивления дыхательных путей у большинства детей: индекс КЮТехр вырос на 53,6% (р<0,001), а АШШехр -на 65,1% (р<0,001). Бронхопровоцирующая концентрация метахолина (РСзо) снизилась на 66% (р<0,01) (рис. ЗА).

За 24 недели исследования уровень общего ^Е вырос на 8,8% (р>0,05), б1САМ-1 - на 25,8% (р<0,05). Количество эозинофилов в крови выросло на 31% (р>0,05) (рис. ЗБ).

Таким образом, полный контроль над симптомами БА у детей дошкольного возраста в течение 24 недель наблюдался только в группе, получающей ФП 100 мкг/сут. На фоне терапии монтелукастом и кромогликатом натрия у большинства детей наблюдалась отрицательная динамика клинических симптомов. Но к 12 неделе терапии статистически значимая разница по клиническим признакам наблюдалась не только между группами, получающими ИГКС и кромоны, но и между группами, получающими монтелукаст и кромогликат натрия: по общему баллу выраженности дневных симптомов (р<0,05) и потребности в бронхолитиках (р<0,05). К концу исследования терапия кромогликатом натрия значительно уступала терапии монтелукастом по всем клиническим параметрам (выраженность дневных (р<0,05) и ночных симптомов (р<0,05), потребность в бронхолитиках (р<0,05), количество дней без астмы (р<0,05)). У детей с вирус-индуцированным фенотипом БА контроль над симптомами заболевания сохранялся на фоне терапии ФП 100 мкг/сут и на фоне терапии монтелукастом.

Статистически значимая разница по исследуемым индексам между 1 и 2,1 и 3, 2 и 3 наблюдалась к концу 12 недели. Индексы ЯШТехр и АШШехр в группе, получающей монтелукаст, статистически значимо отличались от показателей 1 группы (р<0,05). В группе, получающей кромогликат натрия, разница по данным показателям оказалась еще более существенной по отношению к 1 группе (р<0,01). Статистически значимые отличия наблюдались между 2 и 3 группами по значению

индекса ARINTexp (р<0,05), по значению индекса RINTexp разница составила 4,26% (р>0,05).

К 24 неделе лечения индексы RINTexp и ARINTexp во 2 группе значимо отличались от показателей 1 группы (р<0,05). В 3 группе разница по данным показателям выросла ещё больше по отношению к 1 группе (р<0,001). Статистически значимые отличия наблюдались между 2 и 3 группами по исходному значению индекса RINTexp (р<0,05) и ARINTexp (р<0,05) (рис. 2А, 2Б). Уровень метахолин-индуцированной гиперреактивности бронхов к концу исследования различался между группами: 1 и 2 группой (р<0,01), 1 и 3 группой (р<0,01), между 2 и 3 группами достоверной разницы выявлено не было (р>0,05).

При сравнительном анализе динамических изменений лабораторных показателей достоверные различия между группами наблюдались только по уровню sICAM-1: между 1 и 2 группами (р<0,05), между 1 и 3 группами (р<0,01), между 2 и 3 группами (р<0,05) (рис. ЗБ).

По данным проведённого нами исследования, полный контроль над симптомами астмы, подтверждённый данными ФВД, снижение гиперреактивности бронхов и уровня лабораторных показателей наблюдался в группе, получающей терапию низкими дозами ИГКС (ФП 100 мкг/сут) у детей с фенотипами «атопического варианта» и у детей с вирус-индуцированной БА.

В группах, получающих нестероидные противоаллергические препараты, назначенные по принципу step down, наблюдались некоторые особенности течения БА. Так, в группах высокий уровень контроля над симптомами заболевания, низкое сопротивление дыхательных путей поддерживались только в течение первого месяца терапии. К 12 неделе исследования в группах только у части детей полностью отсутствовали симптомы, и выявлено низкое сопротивление дыхательных путей. К концу исследования, в группе, получающей кромогликат натрия, у всех детей наблюдались дневные симптомы разной частоты и степени выраженности. Кроме того, терапия нестероидными противоаллергическими препаратами у детей дошкольного возраста приводила к повышению сопротивления дыхательных путей к 12 неделе лечения. Увеличение гиперреактивности бронхов через 24 недели терапии наблюдалось в обеих группах, но более значимо оно было в группе, получающей кромогликат натрия. Анализируя динамику лабораторных показателей, была выявлена тенденция к их снижению в группе, получающей ФП 100 мкг/сут. В группе, получающей монтелукаст, исследуемые показатели не изменились. В группе, получающей кромогликат натрия, наблюдалась тенденция к росту общего IgE, sICAM-1 и эозинофилов крови.

Результаты сравнительного исследования клинической эффективности различных режимов терапии step up.

Одной группе был назначен ФП 250 мкг/сут, а второй группе ФП 100 мкг/сут+монтелукаст в возрастной дозировке. (GINA, 2009 pediatric report; PRACTALL; EPR-3). Причем в качестве предпочтительной терапии, у детей младшего и дошкольного возраста GINA 2009 и PRACTALL рекомендуют удвоение дозы ИГКС, а в качестве альтернативы - добавление АЛП. EPR-3 детям до 4 лет однозначно рекомендует использовать средние дозы ИГКС, а детям с 5 лет комбинированную терапию ИГКС с р2-агонистами длительного действия/с АЛП/с теофиллинами или использовать средние дозы ИГКС. Национальная программа

2008, 2012 годов не дает на этот счет однозначных ответов, но признает преимущества терапии ИГКС.

В нашем исследовании на фоне монотерапии ФП 250 мкг/сут наблюдалась более выраженная положительная динамика по всем исследуемым клинико-функциональным показателям, чем при комбинированной терапии. В группе к концу 4 недели наблюдалось уменьшение выраженности дневных симптомов на 72,2% (р<0,001), на 92,2% (р<0,001) - к концу 8 недели (рис. 4А). Выраженность ночных симптомов к 4 недели исследования снизилась на 58,6% (р<0,001). К концу 8 недели исследования в группе не наблюдалось ночных симптомов (в том числе и у 3 детей с виру с-индуцированным фенотипом БА). Количество бессимптомных дней к концу 4 недели увеличилось на 45% (р<0,001), к концу 8 недели - на 57,4% (р<0,001), а к концу исследования дневных и ночных симптомов в группе не было. За первый месяц терапии потребность в бронхолитиках снизилась на 64% (р<0,001), к концу 8 недели - на 94,6% (р<0,001). К концу исследования у всех пациентов, получающих ФП 250 мкг/сут, отмечался высокий уровень контроля над симптомами БА (рис. 4А).

А Б

Рис. 4. Динамика клинических симптомов у детей с неконтролируемым течением персистирующей бронхиальной астмой на фоне курсовой терапии флутиказона пропионатом 250 мкг/сут (А), комбинированной терапии (Б). Примечание: достоверность различий приведена по отношению к исходным показателям: * - р<0,05; ** - р<0,01; *** -р<0,001.

Несмотря на то, что индекс КГЫТехр определялся в пределах 97,5 пер-центиля у всех детей с неконтролируемым течением БА, на фоне курсовой терапии ФП 250 мкг/сут наблюдалось быстрое достоверное снижение изучаемого показателя, продолжающееся в течение всего исследования (рис 5А). Аналогичная динамика наблюдалась в отношении индекса ДЫИТехр (рис. 5Б). Уже к концу 4 недели в группе, получающей ФП 250 мкг/сут, индекс ММТехр снизился на 3,05% (р<0,01), а ДМШехр на 2,03% (р<0,05). К 8 неделе индекс ШЫ'Гехр снизился на 21,3% (р<0,001), а индекс ДМШехр на 11,4% (р<0,001). К концу исследования КПчТехр снизился на 23,9% (р<0,001),а индекс АШЫТехр на 14,8% (р<0,001) относительно исходных значений.

А Б

Рис. 5. Динамика показателя RINTexp (А) и Д RINTexp (Б) у детей с персистирующей бронхиальной астмой на фоне различных вариантов step up терапии.

Примечание: достоверность различий приведена по отношению к исходным показателям: * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001.

Величина РС30 увеличилась на 212% (р<0,01) (рис. 6А). Уровень сывороточного содержания sICAM-1 снизился на 38,5% (р<0,001), уровень общего IgE - на 12,3% (р<0,05), эозинофилов - на 18,5% (р<0,05) (рис. 6Б).

л 4 нед&тн терапии ■ S велеть терапии 12 недель теращт

ФП 250 мкг/суг

ФПЮв

цкг/стт+монтмукаст

неделя теращш ■ 12 ведать терапии 3 24 недели терапяп

110 100 ь 90 ' SO

70 60

% 50 J 40 30 20 JO 0

ФП 250 икг/суг ФП100 ________ Л1кг/сут+монтсзукаст

К до лечения "через 24 недели ЗДЗ***

2Д4**

ФП 2S0 мкг/суг ФП100 ___мкг/сут+мовтедукаст

-40 -50

ФП 250 мкг/суг ФП 100 __мкг/суг+монтелукзст

Vo к неходу

о

«общийIgE »sICAM-1

'ЭОЯШОфИЛЫ

А Б

Рис. 6. Динамика БГР (G, среднегеометрическое) (А) и лабораторных показателей (Б) на фоне различных вариантов step up терапии у детей с бронхиальной астмой. Примечание: достоверность различий приведена по отношению к исходным показателям: * - р<0,05; ** - р<0,01, ***- р<0,001.

В группе, получающей комбинированную терапию, к концу 4 недели средний балл выраженности дневных симптомов уменьшился на 21,8% (р<0,001), к концу 8 недели - на 49,2% (р<0,001) (рис. 4Б). Выраженность ночных симптомов к концу 4 недели снизилась на 39,4% (р<0,01). Потребность в бронхолигаках снизилась на 18,8% (р<0,001) к концу 4 недели терапии, на 34,8% (р<0,001) к концу 8 недели. Количество бессимптомных дней увеличилось на 5,8% (р<0,01) к 4 неделе

исследования. За последний месяц лечения в группе, получающей комбинированную терапию, не наблюдалось статистически значимых изменений (рис. 4Б). У детей с вирус-индуцированной БА к концу исследования наблюдалось контролируемое течение БА.

К концу 4 недели отмечено снижение индекса RINTexp на 1,3% (р<0,01) (рис. 5А) и ARINTexp на 5,1% (р<0,05) (рис. 5Б), к концу 8 недели - на 1,92% (р<0,01) и на 6,1% (р<0,01) соответственно.

К концу 12 недели терапии величина РСзо увеличилась на 115% (р<0,01) (рис. 6А).

На фоне курсовой комбинированной терапии уровень si САМ-1 снизился на 23,1% (р<0,001), уровень общего IgE - на 14,8% (р<0,05), эозинофилов - на 14,4% (р<0,05) (рис. 6Б).

Исходя из полученных нами результатов исследования клинико-функциональных особенностей течения БА при терапии step up у детей 3-6 лет, можно сделать вывод о выраженной положительной динамике исследуемых показателей в обеих группах и, соответственно, высокой эффективности лечения ФП 250 мкг/сут и комбинированной терапии (ФП 100 мкг/сут + монтелукаст). Однако сопоставимые клинические данные и данные исследования ФВД наблюдались только после первого месяца терапии. При длительной базисной терапии в группе, получающей ФП 250 мкг/сут, наблюдалось более интенсивное клиническое уменьшение количества и степени выраженности симптомов и снижение сопротивления дыхательных путей. Спустя 8 недель терапии между группами наблюдалась статистически значимая разница (р<0,001) относительно всех клинико-функциональных параметров в пользу группы, получающей ФП 250 мкг/сут.

Таким образом, терапия ФП 250 мкг/сут, назначенная по принципу step up, детям дошкольного возраста по всем клинико-функциональным показателям превзошла комбинированную терапию у детей с различными фенотипами БА. Терапия ФП 250 мкг/сут позволила достичь полного контроля над симптомами заболевания, значительно снизить сопротивление дыхательных путей и гиперреактивность бронхов, снизить уровень общего IgE, sICAM-1 и эозинофилов крови. Комбинированная терапия у детей с «атопическими вариантами» фенотипов уступала терапии ФП 250 мкг/сут, а у детей с вирус-индуцированным фенотипом оказалась высоко эффективной относительно всех клинико-функциональных показателей.

Выводы

1. У детей дошкольного возраста с персистирующей бронхиальной астмой неконтролируемое течение заболевания чаще встречается при клиническом фенотипе сочетания бронхиальной астмы и атопического дерматита (на 6,67%) и бронхиальной астмы, атопического дерматита и аллергического ринита (на 11,67%).

2. Сенсибилизация к пыльце сорных трав (полынь, лебеда, амброзия) в городе Волгограде выявлена у 48% детей дошкольного возраста с контролируемой бронхиальной астмой и у 75% с неконтролируемой бронхиальной астмой.

3. При неконтролируемой бронхиальной астме у детей дошкольного возраста, получающих терапию флутиказона пропионатом 100-200 мкг/сут, индекс RINTexp выше на 28,2%, ARINTexp - на 14,5%, среднегеометрическое значение уровня гиперреактивности бронхов - на 303%, уровень эозинофилов - в 1,8 раза, уровень общего IgE - на 51%, sICAM-1 - на 64,5%.

4. У детей дошкольного возраста с персистирующей бронхиальной астмой имеются различия в распределении индекса RINTexp в зависимости от уровня контроля. Индекс RINTexp находится в 25-90-центильных коридорах у 98% детей с контролируемой бронхиальной астмой и у 27,5% детей с неконтролируемой бронхиальной астмой; в 90-97,5-центельных коридорах - у 2 и 72,5% детей соответственно.

5. Терапия флутиказона пропионатом 100 мкг/сут в течение 24 недель, назначенная по принципу step down, у детей дошкольного возраста эффективна для всех клинических фенотипов «атопического варианта» и для вирус-индуцированной бронхиальной астмы, позволяет сохранить полный контроль над симптомами заболевания, низкое сопротивление дыхательных путей, снизить уровень метахолин-индуцированной гиперреактивности бронхов и уровень sICAM-1 в сыворотке крови. Терапия step down антагонистами лейкотриеновых рецепторов (монтелукастом) и кромонами (кромогликатом натрия) позволяет полностью контролировать симптомы бронхиальной астмы и сохранять низкое сопротивление дыхательных путей у 50% и 20% детей соответственно. Терапия монтелукастом по всем клинико-функциональным показателям превосходит терапию кромогликатом натрия, в том числе и у детей с вирус-индуцированной бронхиальной астмой.

6. Терапия флутиказона пропионатом 250 мкг/сут в течение 12 недель, назначенная по принципу step up, у детей с неконтролируемой бронхиальной астмой эффективна для всех клинических фенотипов «атопического варианта» и для вирус-индуцированной бронхиальной астмы, позволяет достичь полного контроля над симптомами заболевания, восстановить функцию внешнего дыхания, снизить уровень метахолин-индуцированной гиперреактивности бронхов, общего IgE, sICAM-1, эозинофилов крови. Комбинированная терапия (флутиказона пропионат 100 мкг/сут + монтелукаст) позволяет достичь аналогичных изменений у 25% детей (включая детей с вирус-индуцированным фенотипом бронхиальной астмы), уступая по эффективности флутиказона пропионату 250 мкг/сут.

Практические рекомендации

1. При оценке уровня контроля над симптомами бронхиальной астмы у детей дошкольного возраста следует использовать исследование показателей сопротивления дыхательных путей. В качестве дополнительных критериев возможно использовать уровень общего IgE, sICAM-1, эозинофилов крови и уровень метахолин-индуцированной бронхиальной гиперреактивности.

2. Рекомендовать в качестве терапии step down у детей дошкольного возраста, достигших контроля при лечении флутиказона пропионатом 200 мкг/сут, снизить дозу до 100 мкг/сут, и использовать её в качестве базисной поддерживающей терапии на 6 месяцев для всех клинических фенотипов «атопического» и вирус-индуцированного вариантов бронхиальной астмы. В качестве альтернативы при вирус-индуцированном фенотипе рекомендовать назначение монтелукаста на срок 3 месяца с последующим контролем клинико-функциональных показателей.

3. Рекомендовать в качестве терапии step up у детей дошкольного возраста, не достигших контроля при лечении флутиказона пропионатом 100 мкг/сут, назначение флутиказона пропионата 250 мкг/сут на 3 месяца для всех клинических фенотипов «атопического» и вирус-индуцированного вариантов бронхиальной астмы с последующим контролем клинико-функциональных показателей. В каче-

стве альтернативы при вирус-индуцированном фенотипе рекомендовать назначение комбинированной терапии флутиказона пропионат 100 мкг/сут в сочетании с монтелукастом.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Блинкова, Е.Ю. RINT: применение проб с бронхолитиками / Е.Ю. Блин-кова, Н.В. Малюжинская // Материалы 68-ой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины». - Волгоград, 2010. - С. 195.

2. Петров, В.И. Сравнительная эффективность монтелукаста и кро-могликата натрия при лечении БА легкой степени тяжести у детей дошкольного возраста / В.И. Петров, Н.В. Малюжинская, В.А., Горбунов, Е.Ю. Блинкова // Астраханский медицинский журнал. - 2011. - №1. - С. 91-97.

3. Малюжинская, Н.В. Комбинированная терапия БА у детей до 6 лет / Н.В. Малюжинская, В.А. Горбунов, A.B. Разваляева, Е.Ю. Блинкова // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2011. -№2. - С. 27-30.

4. Блинкова, Е.Ю. Современные аспекты фармакоэпидимиологии БА у детей раннего / Е.Ю. Блинкова, Н.В. Малюжинская, A.B. Разваляева, В.А. Горбунов // Материалы 2-го Всероссийского научно-практического семинара для мо-лодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии». - Волгоград, 2011. - С. 53-55.

5. Блинкова, Е.Ю. Динамика клинических симптомов БА у детей дошкольного возраста при терапии монтелукастом по принципу step down / Е.Ю. Блинкова, Д.Н. Вальмер, О.В. Полякова // Материалы 70-ой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины». - Волгоград, 2012. -С. 357.

6. Блинкова, Е.Ю. Динамика клинических симптомов БА у детей дошкольного возраста при терапии кромогликатом натрия по принципу step down / Е.Ю. Блинкова, Д.Н. Вальмер, О.В. Полякова // Материалы 70-ой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины». -Волгоград, 2012. - С. 357.

7. Блинкова, Е.Ю. Сравнительная эффективность step down терапии бронхиальной астмы у детей дошкольного возраста / Е.Ю. Блинкова, Д.Н. Вальмер // Материалы всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 70-летию профессора A.A. Чумакова «Актуальные вопросы медицинской науки». - Ярославль, 2012. - С. 132.

8. Петров, В.И. Сравнительная эффективность различных вариантов терапии step down у детей 3-6 лет с бронхиальной астмой, получающих терапию ингаляционными глюкокортикостероидами / В.И. Петров, Н.В. Малюжинская, Е.Ю. Блинкова, О.В. Полякова, Д.Н. Вальмер, И.Л. Шемякина, И.В. Петрова // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2013. - №1. - С. 17-20.

9. Петров, В.И. Клиническая эффективность терапии флутиказона пропионатом у детей дошкольного возраста с фенотипом multiple-trigger wheeze и ее влияние на показатели функции внешнего дыхания / В.И. Петров, Н.В. Малюжинская, Д.Н. Вальмер, Е.Ю. Блинкова, О.В. Полякова, И.Л. Шемякина, И.В., Е.М. Никифорова // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2013. - №1. - С. 20-23.

10. Малюжинская, Н.В. Клинические особенности, значение показателей функции внешнего дыхания и эффективность пробной терапии флутиказона пропионатом у детей дошкольного возраста с фенотипом эпизодических свистящих хрипов [Электронный ресурс] / Н.В. Малюжинская, Д.Н. Вальмер, Е.Ю. Блинкова, О.В. Полякова, И.Л. Шемякина, И.В. Петрова // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - № 2. - Режим доступа: http://www.science-education.ru/2(46)2013/ 2.html.

11. Блинкова, Е.Ю. Динамика показателей RINTexp и ARINTexp у детей 3-6 лет с контролируемым течением бронхиальной астмы на фоне различных вариантов step down терапии [Электронный ресурс] / Е.Ю. Блинкова, Д.Н. Вальмер, О.В. Полякова // Материалы XVII Съезда педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». - Москва, 2013,- С. 68 -1 электрон, опт. диск (CD-ROM).

12. Вальмер, Д.Н. Особенности характера и спектра сенсибилизации детей дошкольного возраста с различными фенотипами wheezing-синдрома [Электронный ресурс] / Д.Н. Вальмер, Е.Ю. Блинкова, О.В. Полякова // Материалы ХУЛ Съезда педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». - Москва, 2013 - С. 100-1 электрон, опт. диск (CD-ROM).

Список использованных сокращений

АЛЛ антилейкотриеновые препараты

АлР аллергический ринит

АтД атопический дерматит

БА бронхиальная астма

БГР бронхиальная гиперреактивность

ИГКС ингаляционные глюкокортикостероиды

ОРИ острая респираторная инфекция

ФВД функция внешнего дыхания

ФП флутиказона пропионат

IgE иммуноглобулин Е

RINTinsp показатель сопротивления дыхательных путей на вдохе

RINTexp показатель сопротивления дыхательных путей на выдохе

sICAM-1 растворимая форма внутриклеточной молекулы адгезии

Подписано в печать 26.08 2013 г. Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Гарнитура Тайме. Усл. печ. л. 1,2. Тираж 100 экз. Заказ 163.

Издательство Волгоградского государственного университета. 400062 Волгоград, просп. Университетский, 100. E-mail: izvolgu@volsu.ru