Клинико-функциональная характеристика диабетической ретинопатии при развитии неоваскуляризации сетчатки

Лю, Хун

Диссертации по медицине → Глазные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.08) на тему:Клинико-функциональная характеристика диабетической ретинопатии при развитии неоваскуляризации сетчатки

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Лю, Хун Москва 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.08

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-функциональная характеристика диабетической ретинопатии при развитии неоваскуляризации сетчатки

На правах рукописи

Лю Хун

КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ДИАБЕТИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ ПРИ РАЗВИТИИ НЕОВАСКУЛЯРИЗАЦИИ СЕТЧАТКИ

14.00.08 - глазные болезни 14.00.16 - патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

научные руководители профессор Нероев В. В. д. б. н. Зуева М.В.

Москва -2005

Работа выполнена в Московском научно-исследовательском институте глазных болезней им. Гельмгольца Минздрава РФ (директор- профессор В.В. Нероев)

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор В.В. Нероев, доктор биологических наук М.В. Зуева

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Степанов Анатолий Викторович

доктор биологических наук, профессор Миронова Эмилия Михайловна

Ведущая организация: НИИ глазных болезней РАМН

Защита диссертации состоится « /Г » 2005 г. в 14 часов на

заседании Диссертационного совета ДЮ8Л42.01. при Московском НИИ глазных болезней им. Гельмгольца по адресу: 103064, Москва ул. Садовая-Черногрязская, д. 14/19

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Московского НИИ глазных болезней им. Гельмгольца. Автореферат разослан « И » Ор^Ц^Л_.2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор М. Б. Кодзов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы В мире более 130 млн. людей страдают сахарным диабетом (СД), в России их количество превышает 8 млн. СД является одной из главных медико-социальных проблем во всем мире, что объясняется не только значительным количеством больных, но и ежегодным увеличением их численности на 13%.

Длительность и качество жизни больных СД в настоящее время определяются развитием и прогрессированием поздних сосудистых осложнений этого заболевания. Диабетическая ретинопатия (ДР) -глазное осложнение сахарного диабета - является одной из основных причин слепоты и слабовидения. В основе ДР лежит поражение сосудов сетчатки. По данным ВОЗ, при длительности СД более 15 лет примерно 2% пациентов являются слепыми и 10% - слабовидящими.

В последние годы получено много информации, способствующей пониманию патогенеза ДР. В настоящее время значительную роль в развитии ДР и возникновении неоваскуляризации (НВ) отводят метаболическим изменениям клеток Мюллера (МК) (Зуева М.В., 2002; Puro D.G.,1999, 2002; Sarthy V., Ripps H., 2001). В эмбриогенезе повышенные метаболические потребности созревающих нейронов стимулируют врастание кровеносных ретинальных сосудов опосредованно, через мюллеровскую глию (Зуева М.В., 2002.; Reichenbach A. et al., 1998). Развитие относительной или абсолютной гипоксии индуцирует нейрональные сигналы, стимулирующие образование МК сосудистого эндотелиального фактора роста или других медиаторов ангиогенеза. Предполагается, что подобным же механизмом МК стимулируют НВ при ДР и многих других патологических состояниях, со-

провождающихся развитием ишемии и гипоксии.

Существенная роль в изучении патогенеза ДР принадлежит электрофизиологическим исследованиям и, прежде всего, электроретинографии, которая позволяет дать объективную характеристику функционального состояния сетчатки, локализовать изменения в различных ее слоях и отделах, от чего зависит точность диагностики и прогноз эффективности лечеИрпью работы являлось получение новой клинико-функциональной характеристики диабетической ретинопатии у пациентов с непролифера-тивной, препролиферативной и начальной пролиферативной стадиями заболевания, позволяющей выявить особенности электрогенеза сетчатки, объективные критерии диагностики ретинальной ишемии и оценить роль клеток Мюллера в развитии неоваскуляризации.

Для достижения поставленной цели были определены следующие

задачи:

1. Провести корреляцию данных электроретинографии, офтальмоскопии и флюоресцентной ангиографии у пациентов с не- и препролифератив-ной стадиями диабетической ретинопатии для выявления функциональных признаков ретинальной ишемии.

2. Оценить специфику функциональных изменений клеток Мюллера при развитии и прогрессировании признаков ретинальной ишемии на до-пролиферативных стадиях диабетической ретинопатии.

3. При сопоставлении клинико-функциональных данных у пациентов с препролиферативной и начальной пролиферативной диабетической ретинопатией определить диагностические и прогностические электроретино-графические критерии развития неоваскуляризации.

4. При динамическом наблюдении пациентов выявить закономерности изменений функции мюллеровской глии и глио-нейрональных взаимоот-

ношений в сетчатке, характерные для прогрессирования диабетической ретинопатии и развития неоваскуляризации.

5. С помощью методики регистрации «качающейся» ЭРГ проанализировать специфику изменения чувствительности нейронов сетчатки к мелькающим стимулам у пациентов с диабетической ретинопатией.

Научная новизна

На основании сопоставления результатов электроретинографии, офтальмоскопии и флюоресцентной ангиографии получены новые данные о характере электрогенеза сетчатки при не-, пре- и начальной пролиферативной стадиях ДР.

Установлено, что общим функциональным признаком и чувствительным критерием изменений, связанных с ишемией сетчатки, при всех стадиях ДР является возрастание глиального индекса Кг, который зависит от компенсаторной активизации метаболизма клеток Мюллера и от характера структурно-функциональных изменений ретинальных нейронов.

Определение глиального индекса Кг позволяет выявлять начальные циркуляторные нарушения раньше изменений, определяемых при офтальмоскопическом и ангиографическом исследованиях глазного дна. У пациентов с препролиферативной ДР выявлена корреляция между значением Кг и площадью распространения ишемических зон сетчатки.

Доказана важная роль клеток Мюллера в патогенезе пролиферативных процессов. При динамическом наблюдении больных снижение ранее супернормальных значений Кг отражает изменения метаболизма и функции МК, связанные в большинстве случаев с развитием неоваскуляризации.

Практическаязначимость

Высокая чувствительность глиального индекса Кг к циркуляторным нарушениям позволяет использовать данный метод для ранней диагностики развития ретинальной ишемии и оценки площади распространения ишемических зон.

Динамическая электроретинография, то есть исследования с расчетом глиального индекса, выполняемые многократно в течение длительного периода наблюдения больных с препролиферативной ДР, позволяют определять степень риска развития неоваскуляризации за короткий промежуток времени. Динамический подход в электроретинографии целесообразен для прогноза течения ДР и раннего выявления пролиферативных изменений.

На основании анализа специфики изменений «качающейся» ЭРГ у пациентов с сахарным диабетом рекомендовано использование данного теста в качестве эффективного дополнительного метода экспресс-диагностики в клинической электроретинографии при не-, пре- и начальной пролиферативной стадиях диабетической ретинопатии.

Положения, выносимые на защиту

1. Выявлены электроретинографические критерии появления и увеличения площади ишемических зон сетчатки при прогрессировании диабетической ретинопатии, наиболее характерным из которых является возрастание глиального индекса Кг. Оно отражает компенсаторную активизацию клеток Мюллера, зависит от характера структурно-функциональных изменений ретинальных нейронов и площади ишемических зон сетчатки.

троретинография с анализом изменения глиального индекса Кг, наряду с ангиографическим исследованием, является методом выбора для раннего выявления и оценки риска развития неоваскуляризации у пациентов с ДР.

Апробацияработы

Основные результаты исследований доложены на Юбилейном симпозиуме «Актуальные проблемы офтальмологии» НИИ глазных болезней РАМН, Москва, 2003г.; VIII научно-практической Нейроофтальмологиче-ской Конференции в институте им. Н.Н. Бурденко, Москва, 2004г.; 1-й Конференции Офтальмологов Русского Севера, Вологда, 2004; 3-м Всероссийском Диабетологическом Конгрессе, Москва, 2004; научно-практической конференции, посвященной 60-летию Академии Медицинских Наук, в НИИ Глазных Болезней РАМН, 2004г.; на английском языке на IX Конгрессе Китайского Общества Офтальмологов в г. Вухан (Китай), 2004г. Диссертационная работа апробирована на межотделенческой конференции в МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца (2004).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 работ, в том числе 2 статьи в центральной печати, и получен Патент РФ на изобретение № 2240093 от 20.11.04 г.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста. Содержит 9 таблиц, 21 иллюстраций. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы «Материал и методы исследований», главы собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Указатель литературы включает 182 источника, в том числе 57 отечественных и 125 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал иметоды исследования

Клиникофункциональные исследования выполнены у 239 больных (478 глаз) сахарным диабетом 1-ого и 2-ого типа (109 и 130 человек соответственно). Из них с непролиферативной ДР обследовано 46 чел., с пре-пролиферативной ДР - 135 чел., начальной пролиферативной ДР - 58 чел. (по классификации ВОЗ). Длительность СД 15 и более лет, возраст обследованных составлял 33-74 года. Острота зрения - от 0,1 до 1,0 с коррекцией. Ангиографические исследования проведены у 16, 37 и 25 пациентов в группах НПДР, ППДР и ПДР соответственно.

В ходе работы пациентам проводились следующие исследования: стандартные и специальные офтальмологические - цветные и монохроматические фотографии глазного дна, ангиография глазного дна с флюорес-цеином; комплекс электроретинографических исследований, включающий регистрацию ганц-фельд ЭРГ, макулярной ЭРГ (МЭРГ) и ритмической ЭРГ (РЭРГ) на мелькания с частотой 12, 32 и 40 Гц. Рассчитывали глиальный индекс К,. Отдельно 13 человек обследованы методом «качающейся» ЭРГ.

Кроме того, 37 пациентов с ППДР наблюдались в динамике в течение 1-1,5 лет с интервалом 2-4 месяца для выявления специфических изменений электрогенеза при прогрессировании ДР, начальных функциональных признаков развития неоваскуляризации сетчатки при переходе заболевания в пролиферативную стадию. Электроретин ографические исследования у 12 пациентов выполнялись 5-6 раз и у 25 больных - 3-4 раза за весь период динамического наблюдения. При этом флюоресцентную ангиографию глазного дна за 1,5 года повторяли у некоторых пациентов по показаниям не более 2-х - 3-х раз. Всего, с учетом динамического наблюдения, выполнено 764 электроретинографических исследований у 289 пациентов.

Флюоресцентная ангиография выполнена у 73 больных, из которых у 27 пациентов - проведены повторные ангиограммы в динамике (всего 144 исследования)..,.,

Клинико-функциональнаяхарактеристика непролиферативной диабетическойретинопатии

В группу пациентов с непролиферативной ДР вошли 46 человек (мужчин - 14, женщин -32). Средний возраст пациентов -34 года, длительность СД-16,5 лет. У 22 человек был диагностирован СД 1 типа, у 24 - 2 типа.

Острота зрения у пациентов с непролиферативной ДР колебалась от 0,8 до 1,0.

На глазном дне определялись микроаневризмы, микрогеморрагии, мелкие отложения липидных экссудатов. Ангиография с флюоресцеином позволила выявить большее количество микроаневризм, чем было отмечено при офтальмоскопическом исследовании. В единичных случаях определялись микроаневризмы с повышенной проницаемостью стенки, что на ан-гиограммах выражалось в экстравазальном выходе красителя в позднюю фазу исследования.

Электрогенез сетчатки и глгю-нейроналъные взаимоотношения при непро-лиферативнойДР

Величина высокочастотной РЭРГ у пациентов этой группы находилась у нижней границы нормальных значений. Амплитуда а-волны была умеренно снижена, и ее средние значения составляли 54 ± 9,6 мкВ при норме от 135 до 200 мкВ, что подтверждает раннее вовлечение в патологический процесс фоторецепторов сетчатки. Наблюдалось небольшое угнетение ритмических ответов при тенденции Ь-волны к супернормальности. Разно-

направленность изменений ЭРГ и РЭРГ явилась причиной небольшого возрастания Кг.

Таблица № 1

Амплитуда биопотенциалов сетчатки (мкВ) и глиальный индекс Кг = ЬЭРГ/12Гц-РЭРГ (относительные единицы) _при непролиферативной диабетической ретинопатии_

| ЭРГ Кг РЭРГ МЭРГ

Волна-«а» Волна-«Ъ»* Волна-«Ь»** 12 Гц 32 Гц 40 Гц

54,0 ± 9,6 185,0 ± 19,2 239 9,3 ± 1,4 25,8 ± 9,4 13,7 ± 2,0 6,9 ± 0,8 18,0± 2,3

* - Амплитуда «Ъ»-волны от изолинии

** - Амплитуда «Ъ»-волны от пика волны-«а»

Отличия от нормальных значений глиального индекса были статистически недостоверными (из-за разброса индивидуальных Кг). Однако результаты исследований указывали на гиперреакцию клеток Мюллера, которая свидетельствовала о проявлениях гипоксии и ишемии сетчатки в большей степени, чем изменения, выявленные при офтальмоскопическом и ан-гиографическом исследованиях.

Клинико-функциональная характеристика препролиферативной диабетической ретинопатии В группу пациентов с препролиферативной ДР вошли 135 человек (мужчин - 49, женщин -86). Средний возраст пациентов составил 52 года, длительность СД - 18 лет. У 49 человек был диагностирован СД 1 типа, у 86-2 типа

Острота зрения составляла 0,1-1,0. Значительное снижение остроты зрения у пациентов с I IIIIII' было связано с возникновением диабетической макулопатии.

Ангиографическое исследование с флюоресцеином было проведено 37 пациентам с ППДР.

На флюоресцентных ангиограммах определялось большое количество микроаневризм, ретинальных геморрагии в области заднего полюса и на периферии глазного дна, многочисленные интраретинальные микроваску-лярные аномалии (ИРМА), единичные венозные деформации. Последние сосудистые аномалии сопровождались диффузией красителя на поздних фазах ангиографического исследования.

Ватообразные очаги, возникающие как следствие локальной ишемии нервных волокон при острой окклюзии прекапиллярной артериолы сетчатки, на ангиограммах были гипофлюоресцентны. Появление ватообразных фокусов вокруг диска зрительного нерва свидетельствовало о декомпенсации артериальной гипертензии, возникновение многочисленных ватооб-разных фокусов на средней периферии глазного дна - о нестабильных показателях гликемии и ухудшении течения ДР.

У всех пациентов с препролиферативной ДР на ангиограммах были выявлены аномалии центральной аваскулярной зоны и макулярной капиллярной сети различной степени. Характерными изменениями являлись капиллярные окклюзии в области перифовеолярной анастомотической аркады, патологическое расширение капилляров, что выражалось в неровности контура центральной аваскулярной зоны и расширении промежутков между макулярными капиллярами.

Из 13 пациентов с диабетической макулопатией у 4-х на ангиограммах было выявлено расширение центральнй аваскулярной зоны более чем в 2

раза, а следовательно, диагностирована ишемическая макулопатия. У 6 пациентов определялся кистевидный макулярный отек, на что указывало накопление красителя в ячейках с четкими контурами на поздних фазах ан-гиографического исследования.

Липидные экссудаты представляли собой интра- или субретинальные отложения желтого цвета. Часто экссудаты располагались в виде «короны» вокруг микроваскулярных аномалий, которые являлись причиной их возникновения. В макуле экссудаты принимали радиальное расположение. Причинами снижения зрения у пациентов с препролиферативной ДР являлись отек сетчатки, сопровождающийся образованием экссудатов, а также образование сливных субмакулярных отложений.

Последние, как правило, приводили к деструкции фоторецепторов и необратимым зрительным потерям. На ангиограммах с флюоресцеином отложения экссудата обычно не определялись, реже - частично экранировали хориоидальную флюоресценцию, что было связано либо со значительной толщиной экссудатов, либо с их субретинальной локализацией.

Обнаружение на ангиограммах зон неперфузируемых капилляров -прямой признак ишемии сетчатки. Визуализация этих зон связана с незаполнением контрастом капиллярной сети сетчатки.

На ангиограммах с обширной ишемией сосуды сетчатки принимали вид «обгорелого» дерева. В ряде случаев выявление ишемических зон сетчатки было затруднено из-за выраженной диффузии красителя из аномальных сосудистых образований, скрывающих гипофлюоресценцию ишемиче-ских зон.

Электрогенез сетчатки и глио-нейрональные взаимоотношения при пре-пролиферативной ДР

При ППДР происходило общее умеренное угнетение всех биопотенциалов сетчатки, причем степень снижения амплитуды была неодинаковой для различных волн ЭРГ и РЭРГ. Глиальный индекс Кг у отдельных больных достигал от 10 до 16 относительных единиц, составляя в среднем 13,8 ± 1,3. То есть, в группе ППДР Кг значительно и статистически достоверно возрастал (р<0,001).

Электроретинографические исследования позволили установить общую закономерность, наблюдавшуюся у всех больных, которая состояла в выраженной активизации метаболизма мюллеровских клеток, связанную с прогрессированием ишемии сетчатки. Параллельный анализ данных ангио-графических и электроретинографических исследований внутри группы показал, что при резком различии степени ишемии сетчатки у наших пациентов Кг у них также существенно различались.

Таблица №2

Амплитуда биопотенциалов сетчатки (мкВ) и глиальный индекс Кг = Ь-ЭРГ/12Гц-РЭРГ (относительные единицы) при препролиферативной диабетической ретинопатии

ЭРГ РЭРГ |

Волна- Волна- Волна- Кг 12 Гц 32 Гц 40 Гц МЭРГ

«а» «Ь»* «Ъ»** 1

39,0 ± 140,5 ± 179 13,8 ± 13,0 ± 12,0 ± 6,1 ± 17,5 ±

1 ю,о 14,0 1,3 6,4 2,5 1,2 2,4 |

* - Амплитуда «Ы-волны от изолинии

** - Амплитуда «Ы-волны от пика волны-«а»

Клинико-функциональнаяхарактеристика начальнойпролифератшной диабетическойретинопатии

В группу пациентов с пролиферативной ДР вошли 58 человек (мужчин - 22, женщин - 36). Средний возраст пациентов составил 44 года, длительность СД - 24 года. У 38 человек был диагностирован СД 1 типа, у 20 - 2 типа

Острота зрения в группе колебалась от 0,5 до 1,0.

Офтальмоскопическое исследование обнаруживало изменения, характерные для препролиферативной ДР, а именно: множественные микроаневризмы в области заднего полюса и во всех квадрантах глазного дна, четко-образные деформации вен, точечные геморрагии и геморрагии в виде пятен, интраретинальные микроваскулярные аномалии (ИРМА), ватообраз-ные фокусы, липидные экссудаты единичные и в виде «короны» в центральной зоне. Помимо этих признаков офтальмоскопически определялись фокусы неоваскуляризации на поверхности сетчатки и/или на диске зрительного нерва. Они выглядели как васкулярное кружево красного цвета, расположенное перед сетчаткой или диском зрительного нерва.

Ангиография с флюоресцеином была проведена у 25 из 58 пациентов этой группы. В 28% случаев (14 глаз) флюоресцентная ангиография позволила выявить начальную неоваскуляризацию, которая не определялась офтальмоскопически. Новообразованные сосуды начинали контрастироваться с ранней венозной фазы, являясь впоследствии источником интенсивного экстравазального выхода флюоресцеина. Располагались неососуды на поверхности сетчатки, а следовательно, диффузия красителя делала нечетким рисунок ретинальных сосудов в позднюю фазу исследования.

Электрогенезсетчатки и глио-нейрональныевзаимоотношения при про-лиферативной ДР

При развитии ретинальной неоваскуляризации амплитуда а-волны ЭРГ и высокочастотной РЭРГ продолжала снижаться по сравнению с НПДР и ППДР, указывая на прогрессирование патологических изменений фоторецепторов сетчатки и всей колбочковой системы. Ее средние значения равнялись 30,0 ± 12,2; 8,8 ± 2,7 и 4,0 ± 2,1 для а-волны, РЭРГ на 32 и 40 Гц соответственно.

Таблица №3

Амплитуда биопотенциалов сетчатки (мкБ) и глиальный индекс Кг = Ь-ЭРГ/12Гц-РЭРГ (относительные единицы) при ранней пролиферативной диабетической ретинопатии

| ЭРГ Кг РЭРГ МЭРГ

Волна-«а» Волна-«Ь»* Волна-«Ь»** 12 Гц 32 Гц 40 Гц

30,0 ± 12,2 125 ± 16,5 148 ±17,0 13,5 ± 2,2 11,0± 6,0 8,8 ± 2,7 4,0 ± 2,1 15,3 ± 3,0

* - Амплитуда «Ь»-волны от изолинии

** - Амплитуда «Ь»-волны от пика волны-«а»

Глиальный индекс Кг составлял при этом 13,5 ± 2,2 (М ± m), что значительно превышало верхнюю границу нормальных значений Кг (р<0,001). Таким образом, выявленная ранее, при развитии ишемии сетчатки гиперфункция клеток Мюллера наблюдалась и при неоваскуляризации сетчатки.

Более того, абсолютные значения глиального индекса несут менее ценную информацию, чем сопоставление их динамики с тенденцией изменений волн ЭРГ и РЭРГ. Ниже представлена таблица №4, демонстрирую-

щая наиболее характерные тенденции изменений ЭРГ, РЭРГ и глиального индекса при различных стадиях диабетической ретинопатии.

Таблица №4

Наиболее характерные тенденции изменений ЭРГ и РЭРГ при различных стадиях диабетической ретинопатии

Стадии Диабетической ретинопатии Тенденции изменений Ъ-волны ЭРГ и РЭРГ на 12 Гц

Ь-волна РЭРГ Кг: Ь/РЭРГ 1

Непролиферативная ДР Т

Препролиферативная ДР: Хороший прогноз N4- 1 17ГТ

Препролиферативная ДР: Плохой прогноз и 1 4-, N. ТТТ

Ранняя пролиферативная ДР: неоваскуляризация без глиоза и и

Обозначения: N - амплитуда в пределах нормы; Т - на 10-20% выше верхней границы нормальных значений; ТТ - на 25% и более выше верхней границы нормальных значений; ПТ - на 80% и более выше верхней границы нормальных значений - на 10-20% ниже нижней границы нормальных значений; и - на 25% и более ниже нижней границы нормальных значений.

Показано, что при НПДР нормальные значения ЭРГ и РЭРГ могут сочетаться с гиперфункцией МК и возрастанием Кг. Нормальные значения Кг на фоне резкого угнетения ЭРГ и более умеренных изменений РЭРГ, например при ППДР, свидетельствуют не о снижении явлений ишемии, а о прогрессирующем на ее фоне патологическом процессе и риске перехода заболевания в пролиферативную стадию. А с другой стороны, самые ранние проявления неоваскуляризации (ПДР) при общем значительном угнетении ЭРГ и РЭРГ сочетаются с временным снижением Кг и с последующим его возрастанием при прогрессировании пролиферативного процесса.

Динамическаяэлектроретинография в оценке прогрессирования диабетическойретинопатии иразвитиянеоваскуляртации

Флюоресцентная ангиография и электроретинографические исследования проведены в динамике у 37 больных СД! и II типов с препролифера-тивной ДР, выявленной при первичном обследовании.

Таблица №5

Средние по группе значения Ь-волны ЭРГ**, РЭРГ на 12 Гц в (мкВ), и глиального индекса ^(относительные единицы) в динамическом исследовании больных с ППДР (М ± т)

Пока- Первое Г Через Через Через ! Через |

Норма обсле- 2-3 5-6 ! 8-10 12-15 ме- 1

затель дование ] месяца месяцев месяцев ! сяцев 1

Ь-волна | 320,0 166,0 158,0 148,0 142,0 130,0

ЭРГ 1 ±18,0 ±15,7 I ±24,0 ±25,6 ±22,5 | ±30,0 1

РЭРГ ¡48,0 ±6,0 13,2±7,6 1 12,0±8,5 10,6±9,3 10,0±9,9 8,9±10,0 |

Кр | 7,0±0,5 12,6±1,5 1 13,2±1,3 14,0±2,3 14,2±2,5 1 14,6±2,8 j

** Амплитуда b-волны ЭРГ дана от пика-а до пика-Ь

Пациенты наблюдались в течение 1-1,5 лет с интервалом 2-5 месяцев для выявления специфических изменений электрогенеза сетчатки, ранних функциональных признаков развития неоваскуляризации.

При динамическом наблюдении конкретных больных с регулярным повторением у них электроретинографических исследований была выявлена прямая корреляция между увеличением площади ретинальных ишеми-ческих зон и степенью гиперреакции клеток Мюллера.

Характеристикаэлектрогенеза сетчаткиупациентов сдиабетическойретинопатиейметодом «качающейся» ЭРГ

В таблице №6 представлены значения волн swept-ЭРГ для пациентов с ППДР (6 чел.) и начальными проявлениями ПДР - с преретинальной и/или препапиллярной неоваскуляризацией (7 чел).

Таблица №6

Амплитуда волн качающейся ЭРГ при препролиферативной (ППДР)

и ранней пролиферативной диабетической ретинопатии (ПДР)

\¥2 \¥3 \У4 чу5 шб \У7 \у8 \У9 шЮ

£ Гц 10 14,44 18,88 23,32 27,76 32,20 36,64 41,10 45,53 50

ППДР 26,9 ±8,4 27,5 ±7,0 20,2 ±7,1 11,8 ±6,5 10,0 ±6,3 9,7 ±5,2 9,7 ±4,4 8,9 ±3,0 7,1 ±3,3 6,2 ±2,6

ПДР 15,2 ±7,7 17,0 ±8,0 11,8 ±6,8 9,0 ±6,0 7,5 ±5,9 6,3 ±5,1 5,6 ±4,9 4,5 ±3,1 4,0 ±2,6 -

Для всех пациентов наиболее характерным являлось угнетение волн зиер^ЭРГ на низких частотах стимуляции. Степень снижения низкочастотных волн зависела от выраженности изменений на глазном дне и амплитуда 1 и 2 компонентов ответа составляла в среднем 55-67 и 38-47% от средней нормы для ППДР и ПДР соответственно. Полученные данные свидетельствовали о преимущественном развитии патологических изменений в скотопической системе сетчатки, главным образом, в периферическом отделе сетчатки. На высоких частотах стимуляции средние значения показателей были умеренно снижены (на 30-35%), и зависели от вовлечения в патологический процесс макулярной области. Так, у трех пациентов с диабетической макулопатией (1 - в группе ППДР и 2 - в группе ПДР) имелась

значительная редукция амплитуды волн качающейся ЭРГ (на 50-65%) и профиль ответа свидетельствовал о выраженных изменениях в фотопиче-ской системе макулярной области сетчатки.

ВЫВОДЫ

1. Получены новые клинико-функциональные данные для непролифе-ративной, препролиферативной и начальной пролиферативной стадий диабетической ретинопатии на основании корреляции результатов офтальмоскопического, ангиографического и электроретинографического исследований.

2. Выявлены электроретинографические критерии появления и про-грессирования ретинальных ишемических проявлений. Установлено, что общим признаком ретинальной ишемии является возрастание глиального индекса Кг, которое имеет место даже при выраженных стадиях заболевания на фоне снижения абсолютной величины ЭРГ и свидетельствует о компенсаторной активизации метаболизма клеток Мюллера и характере структурно-функциональных изменений ретинальных нейронов.

3. Определение глиального индекса позволяет обнаружить начальные циркуляторные нарушения при непролиферативной ДР. Сопоставление результатов электроретинографического и ангиографического исследований выявило прямую корреляцию между степенью возрастания глиального индекса и площадью распространения ретинальных ишемических зон.

4. Установлены закономерности изменений функции мюллеровских клеток и глио-нейрональных взаимоотношений в сетчатке, характерные для прогрессирования диабетической ретинопатии и развития неоваскуляриза-ции. Доказана важная роль клеток Мюллера в патогенезе пролиферативных процессов и продемонстрированы возможности электроретинографии в

оценке функции этих клеток у пациентов с диабетической ретинопатией.

5. Показано, что при динамической электроретинографии снижение ранее супернормальных значений глиального индекса отражает изменения метаболизма и функции клеток Мюллера и является критерием риска развития неоваскуляризации сетчатки.

6. С помощью методики регистрации «качающейся» ЭРГ проанализирована специфика изменения спектра ответов сетчатки к мелькающим стимулам у пациентов с диабетической ретинопатией. Доказана чувствительность данного метода в выявлении ранних патологических изменений ско-топической системы сетчатки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Электроретинографические исследования с определением глиально-го индекса целесообразно проводить для ранней диагностики ретинальной ишемии и оценки распространенности ишемических зон у пациентов с не-и препролиферативной диабетической ретинопатией, учитывая тот факт, что возрастание глиального индекса Кг происходит уже при начальных циркуляторных нарушениях в сетчатке.

2. Динамическая электроретинография является методом объективной оценки и прогнозирования течения диабетической ретинопатии. Регулярное проведение электроретинографических исследований с регистрацией ЭРГ и РЭРГ и оценкой динамики глиального индекса позволяет определить степень прогрессирования диабетической ретинопатии и переход заболевания в пролиферативную стадию в связи с развитием неоваскуляризации.

3. Методика регистрации «качающейся» ЭРГ является эффективным дополнительным тестом клинической электроретинографии в экспресс диагностике начальных ретинальных изменений при диабетической ретинопатии.

Список опубликованныхработ по теме диссертации:

1. Качающаяся ЭРГ в диагностике диабетической ретинопатии // юбилейный симпозиум Актуальные проблемы офтальмологии НИИ глазных болезней РАМН. -2003. - с.367-368. (соавт.: Нероев В.В., Зуева М.В.и др.)

2. ЭРГ и глио-нейрональные взаимоотношения при неоваскуляризации сетчатки у больных сахарным диабетом // VIII научно-практическая нейро-офтальмологическая конференция. Москва.- 2004.-е. 17-20. (соавт.: Нероев В.В., Зуева М.В. и др.)

3. Оценка и прогнозирование ишемических зон сетчатки при диабетической ретинопатии // научно-практическая конференция, посвященная 60-летию Академии медицинских наук, «Современные возможности в диагностике и лечении витреоретинальной патологии». Москва. - 2004. - с.220-223. (соавт.: Нероев В.В., Зуева М.В.И др.)

4. Динамическая электроретинография в диагностике неоваскуляризации сетчатки // Тезисы докладов З™ Всероссийского диабетологического конгресса. Москва. - 2004. - с. 436-438. (соавт.: Нероев В.В., Зуева М.В. и ДР.)

5. Роль клеток Мюллера в патогенезе пролиферативных изменений в сетчатке // III Международная научно-практическая конференция «Пролиферативный синдром в офтальмологии». Москва. - 2004г. - с. 13-14. (соавт.: Зуева М.В., Цапенко И.В.И др.)

6. Функциональная диагностика ретинальной ишемии: 1 - реакция клеток Мюллера на ранних стадиях диабетической ретинопатии. В.О. -2004.- № 6.- с. 11-13. (соавт.: Нероев В.В., Зуева М.В. и др.)

7. Функциональная диагностика ретинальной ишемии: 2 - роль клеток Мюллера в развитии неоваскуляризации сетчатки при диабетической ретинопатии. В.О. - 2005.- № 1.- с. (соавт.: Нероев В.В., Зуева М.В. и др.)

8. Патент РФ № 2240093 от 20.11.04 «Способ диагностики неоваскуляризации сетчатки при диабетической ретинопатии», (соавт. Нероев В.В., Зуева М.В. и др.)

Направлено в печать: В журнал "Ophthalmology Times" (КНР)

The Muller cells role in retinal pathology and the possibilities of electroretinography (соавт. M.V. Zueva, V.V. Neroev, I.V. Tsapenko, M.V. Ry-abina)

Напечатано с готового оригинал-макета

Издательство ООО "МАКС Пресс" Лицензия ИДК00510 от01.12.99 г. Подписано к печати 03.02.2005 г. Формат 60x90 1/16. Усл.печ.л.1,5. Тираж 120 экз. Заказ 044. Тел. 939-3890. Тел./факс 939-3891. 119992, ГСП-2, Москва, Ленинские горы, МГУ им. М.В. Ломоносова, 2-й учебный корпус, 627 к.

i- «

1606

Оглавление диссертации Лю, Хун :: 2005 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Патогенез, клиника и классификация диабетической ретинопатии

1.1.1. Патогенез ДР.

1.1.2. Клиника ДР.

1.1.3. Классификация.

1.1.4. Методы оценки и контроля ДР и состояния глазного дна

1.2. Диагностические и прогностические критерии электроретиногра-фии при диабетической ретинопатии.

1.3. Роль клеток Мюллера в патогенезе заболеваний сетчатки сосудистого генеза.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

ГЛАВА 3. СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ

3.1. Клинико-функциональная характеристика и данные флуоресцентной ангиографии при ранних ишемических изменениях сетчатки больных сахарным диабетом с непролиферативной диабетической ретинопатией

3.1.1. Клинические данные и ангиографические исследования больных СД с непролиферативной ДР

3.1.2. Электрогенез сетчатки и глио-нейрональные взаимоотношения при непролиферативной ДР.

3.2. Клинико-функциональная характеристика и данные флуоресцентной ангиографии при препролиферативной диабетической ретинопатии

3.2.1. Клинические данные и ангиографические исследования больных СД с препролиферативной ДР.

3.2.2. Электрогенез сетчатки и глио-нейрональные взаимоотношения при препролиферативной ДР.

3.3. К л инико-функциональная характеристика и данные флуоресцентной ангиографии при ранней пролиферативной диабетической ретинопатии.

3.3.1. Клинические данные и ангиографические исследования больных СД с пролиферативной ДР.

3.3.2. Электрогенез сетчатки и глио-нейрональные взаимоотношения при пролиферативной ДР

3.4. Динамическое электроретинографическое исследование при про-грессировании диабетической ретинопатии и развитии неоваскуляризации

3.5. Характеристика электрогенеза сетчатки при ранних стадиях диабетической ретинопатии методом «качающейся ЭРГ»

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Глазные болезни", Лю, Хун, автореферат

Актуальность проблемы

В последние годы сахарный диабет по своей распространённости и социальной значимости занимает третье место после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. В мире более 130 млн. людей страдают сахарным диабетом (СД), в России их количество превышает 8 млн. СД является одной из главных медико-социальных проблем во всем мире, что объясняется не только значительным количеством больных, но и ежегодным увеличением их численности на 13%.

Длительность и качество жизни больных СД в настоящее время определяются развитием и прогрессированием поздних сосудистых осложнений этого заболевания. Диабетическая ретинопатия (ДР) - глазное осложнение сахарного диабета - является одной из основных причин слепоты и слабови-дения. В основе ДР лежит поражение сосудов сетчатки.

ДР развивается у 45% пациентов с СД 1 типа и у 17% - с СД 2 типа. Среди больных со стажем диабета свыше 20 лет ретинопатия вызывается соответственно в 90% и 60% случаев. По данным ВОЗ, при длительности СД более 15 лет примерно 2% пациентов являются слепыми и 10% - слабовидящими.

В эмбриогенезе повышенные метаболические потребности созревающих нейронов стимулируют врастание кровеносных ретинальных сосудов опосредованно, через мюллеровскую глию [20, 148].

Развитие относительной или абсолютной гипоксии индуцирует нейро-нальные сигналы, стимулирующие образование МК сосудистого эндотели-ального фактора роста или других медиаторов ангиогенеза. Предполагается, что подобным же механизмом МК стимулируют НВ при ДР и многих других патологических состояниях, сопровождающихся развитием ишемии и гипоксии.

Существенная роль в изучении патогенеза ДР принадлежит электрофизиологическим исследованиям и прежде всего электроретинографии, которая позволяет дать объективную характеристику функционального состояния сетчатки, локализовать изменения в различных ее слоях и отделах, от чего зависит точность диагностики и прогноз эффективности лечения.

Целью работы являлось получение новой клинико-функциональной характеристики диабетической ретинопатии у пациентов с непролифератив-ной, препролиферативной и начальной пролиферативной стадиями заболевания, позволяющей выявить особенности электрогенеза сетчатки, объективные критерии диагностики ретинальной ишемии и оценить роль клеток Мюллера в развитии неоваскуляризации.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:

1. Провести корреляцию данных электроретинографии, офтальмоскопии и флюоресцентной ангиографии у пациентов с не- и препролиферативной стадиями диабетической ретинопатии для выявления функциональных признаков ретинальной ишемии.

2. Оценить специфику функциональных изменений клеток Мюллера при развитии и прогрессировании признаков ретинальной ишемии на допролиферативных стадиях диабетической ретинопатии.

3. При сопоставлении клинико-функциональных данных у пациентов с препролиферативной и начальной пролиферативной диабетической ретинопатией определить диагностические и прогностические электроретинографи-ческие критерии развития неоваскуляризации.

4. При динамическом наблюдении пациентов выявить закономерности изменений функции мюллеровской глии и глио-нейрональных взаимоотношений в сетчатке, характерные для прогрессирования диабетической ретинопатии и развития неоваскуляризации.

Научная новизна

Определение глиального индекса Кг позволяет выявлять начальные цир-куляторные нарушения раньше изменений, определяемых при офтальмоскопическом и ангиографическом исследованиях глазного дна.

У пациентов с препролиферативной ДР выявлена корреляция между значением Кг и площадью распространения ишемических зон сетчатки.

Практическая значимость

На основании анализа специфики изменений «качающейся» ЭРГ у пациентов с сахарным диабетом рекомендовано использование данного теста в качестве эффективного дополнительного метода экспресс-диагностики в клинической электроретинографии при не-, пре- и начальной пролифератив-ной стадиях диабетической ретинопатии.

Положения, выносимые на защиту

1. Выявлены электроретинографические критерии появления и увеличения площади ишемических зон сетчатки при прогрессировании диабетической ретинопатии, наиболее характерным из которых является возрастание глиального индекса Кг. Оно отражает компенсаторную активизацию клеток Мюллера, зависит от характера структурно-функциональных изменений ре-тинальных нейронов и площади ишемических зон сетчатки.

2. Установлены закономерности изменений функции мюллеровской глии и глио-нейрональных взаимоотношений в сетчатке, характерные для прогрессирования ДР и развития неоваскуляризации. Динамическая электро-ретинография с анализом изменения глиального индекса Кг, наряду с ангио-графическим исследованием, является методом выбора для раннего выявления и оценки риска развития неоваскуляризации у пациентов с ДР.

Апробация работы

Основные результаты исследований доложены на Юбилейном симпозиуме «Актуальные проблемы офтальмологии» НИИ глазных болезней РАМН, Москва, 2003г.; VIII научно-практической Нейроофтальмологической Конференции в институте им. Н.Н. Бурденко, Москва, 2004г.; 1-й Конференции Офтальмологов Русского Севера, Вологда, 2004; 3-м Всероссийском Диабетологическом Конгрессе, Москва, 2004; научно-практической конференции, посвященной 60н-летию Академии Медицинских Наук, в НЕЙ Глазных Болезней РАМН, 2004г.; на английском языке на IX Конгрессе Китайского Общества Офтальмологов в г. Вухан (Китай), 2004г. Диссертационная работа апробирована на межотделенческой конференции в МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца (2004).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 работ, в том числе 2 статьи в центральной печати, получен Патент РФ на изобретение № 2240093 от 20.11.04г.

Структура и объем диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-функциональная характеристика диабетической ретинопатии при развитии неоваскуляризации сетчатки"

выводы

1. Получены новые клинико-функцнональные данные для непролиферативной, препролиферативной и начальной пролиферативной стадий диабетической ретинопатии на основании корреляции результатов офтальмоскопического, ангиографического и электроретинографического исследований.

2. Выявлены электроретинографические критерии появления и прогрессирования ретинальных ишемических проявлений. Установлено, что общим признаком ретинальной ишемии является возрастание глиального индекса Кг, которое имеет место даже при выраженных стадиях заболевания на фоне снижения абсолютной величины ЭРГ и свидетельствует о компенсаторной активизации метаболизма клеток Мюллера и характере структурно-функциональных изменений ретинальных нейронов.

4. Установлены закономерности изменений функции мюллеровских клеток и глио-нейрональных взаимоотношений в сетчатке, характерные для прогрессирования диабетической ретинопатии и развития неоваскуляризации. Доказана важная роль клеток Мюллера в патогенезе пролиферативных процессов и продемонстрированы возможности электроретинографии в оценке функции этих клеток у пациентов с диабетической ретинопатией.

6. С помощью методики регистрации «качающейся» ЭРГ проанализирована специфика изменения спектра ответов сетчатки к мелькающим стимулам у пациентов с диабетической ретинопатией. Доказана чувствительность данного метода в выявлении ранних патологических изменений ското-пической системы сетчатки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Электроретинографические исследования с определением глиального индекса целесообразно проводить для ранней диагностики ретинальной ишемии и оценки распространенности ишемических зон у пациентов с не- и препролиферативной диабетической ретинопатией, учитывая тот факт, что возрастание глиального индекса Кг происходит уже при начальных циркуля-торных нарушениях в сетчатке.

2. Динамическая электроретинография является методом объективной оценки и прогнозирования течения диабетической ретинопатии. Регулярное проведение электроретинографических исследований с регистрацией ЭРГ и РЭРГ и оценкой динамики глиального индекса позволяет определить степень прогрессирования диабетической ретинопатии и переход заболевания в про-лиферативную стадию в связи с развитием неоваскуляризации.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Лю, Хун

1. Агаева Р.Б.: Особенности развития перекисного окисления липидов и нарушение функциональной активности ткани глаза при интравитреальном кровоизлиянии на фоне экспериментального диабета: Автореф. дисс. канд. мед. наук, Тбилиси, 1992. - С. 23.

2. Архангельская Г.И. Функциональные исследования макулярной области у больных сахарным диабетом. Вестн. Офтальмол. - 1974. - №2. - С. 13-15.

3. Архангельская Е.И. Исследование состояния агрегации эритроцитов и тромбоцитов у больных диабетической ретинопатией. Дисс. канд. мед. наук-М. 1985.- 196с.

4. Балаболкин М.И. Сахарный диабет. М.: Медицина, 1994. - 384с.

5. Бурлакова Е.Б., Керимов Р.Ф. Взаимосвязь между содержанием природных антиоксидантов и вязкостью липидов в мембранах органелл в норме // Бюлл. эксп. биол. мед. 1986. - №4. - С. 431-433.

6. Бызов A.J1. Потенциалы в глиальных клетках // Функции нейроглии, п/ред. А.И. Ройтбака.- Тбилиси: Мецниереба, 1979. С. 49-57.

7. Варновицкий A.M., Юсеф Ю.М. Электродиагностика при диабетическом поражении дна глаза // В кн.: Матер. 1-й обл. конф. офтальмологов и симпозиума по офтальмохромоскопии, Волгоград. 1975. - С. 62-65.

8. Вельтищев Ю.Е., Крылов В.И. Роль механизмов дестабилизации клеточных мембран в патогенезе нефропатии у детей // Проблемы детской нефрологии. М. - 1986. - С. 151.

9. Владимиров Ю.А., Оленев В.И., Суслова Т.Б. ПОЛ и его действие на биологические мембраны // Биофизика. Молекулярная патология мембранных структур. М., 1975. - Т.5. - С. 53-59.

10. Водовозов A.M. Исследование дна глаза в трансформированном свете. М.: Медицина, 1986. - 250с.

11. Дудникова Л.К. Ранние стадии диабетической ретинопатии (диагностика, клиника, лечение). Дис. . докт. мед. наук. М., 1982. - 299с.

12. Дудникова Л. К., Зайцева Н. С., Смирнова Н. Б. и др. Критерии прогноза диабетической ретинопатии // Офтальмохирургия. 1994. - №2. -С. 25-28.

13. Дудникова Л.К., Трутнева К. В., Г. Глим. Новая классификация ДР // В кн.: VI Всесоюзный съезд офтальмологов. М. - 1985.- С. 75-76.

14. Евграфов В.Ю. Диабетическая ретинопатия: патогенез, диагностика, клиника, лечение. Автореф. дисс. докт. мед. наук. М., 1996. - 48с.

15. Ефимов А.С. Диабетическая ангиопатия. М, 1989. - 288с.

16. Ефимов А.С., Германюк Я.Л., Генес С.Г. Сахарный диабет. Киев: Здоров'я, 1983.-224с.

17. Зайцева Н. С., Дудникова Л.К., Слепова О.С. и др. Проявления им. мунопатологии и обоснование иммунотерапии диабетической ретинопатии // Вестн. Офтальмол. 1997. - Т.113. - №1. - С. 27-31.

18. Зуева М.В. Закономерности изменений биоэлектрической активности сетчатки при проникающих ранениях глазного яблока. Дисс. докт. биол. наук., М., 1996.-417с.

19. Зуева М.В. Клетки Мюллера: роль в нормальном функционировании сетчатки и патогенезе ретинальных заболеваний // Клиническая физиология зрения, П/ред. Шамшиновой A.M. и др., М: Н-МФ МБН. 2002. - С. 92109. (В)

20. Зуева М.В., Цапенко И.В. Методика регистрации ритмической ЭРГ и перспективы ее развития в клинике глазных болезней // Клиническая физиология зрения: Сб. научн. трудов МНИИГБ им. Гельмгольца. М.: АО "Русомед", 1993. - С. 83-101.

21. Зуева М.В., Цапенко И.В. Электрофизиологическая характеристика глиально-нейрональных взаимоотношений при ретинальной патологии // Сенсорные системы. 1992. - N 3. - С. 58-63.

22. Зуева М.В., Цапенко И.В., Захарова Г.Ю., Белова М.В. Электроре-тинография и клинико-функциональная характеристика Х-хромосомного ре-тиношизиса // Клиническая физиология зрения, П/ред. Шамшиновой A.M. и др., М: Н-МФ МБН. 2002. - С. 333-346.

23. Зуева М.В., Цапенко И.В., Нероев В.В., Захарова Г.Ю., Лысенко

24. B.C. Роль электроретинографии в диагностике и изучении патогенеза диабетической ретинопатии // Клиническая физиология зрения, П/ред. Шамшино-вой A.M. и др., М: Н-МФ МБН. 2002. - С. 347-358.

25. Кацнельсон Л.А. Флюоресцентная ангиография при некоторых заболеваниях сетчатки и зрительного нерва. В кн.: Актуальные проблемы офтальмологии. - М, 1981. - С. 254-281.

26. Кацнельсон JI.A., Дудникова JI.K. Флюоресцентная ангиография в выявлении ранних признаков диабетической ретинопатии // Тез. докл. 3-го Всерос. съезда офтальмологов. М., 1975. - Т.2. - С. 445-446.

27. Кацнельсон Л.А. Лысенко B.C., Балишанская Т.И. Сосудистая патология глазного дна. М.: Медицина, 1998. - С. 9-35.

28. Кацнельсон Л.А., Форофонова Т.И., Бунин А.Я. Сосудистые заболевания глаза. М.: Медицина, 1990. - 270с.

29. Кашинцева Л.Т. Салдан И.Р. Артемов А.В, Дегтяренко Т.В. Патогенетические особенности простой и пролиферирующей диабетической ретинопатии // Офтальмологический журнал. 1988. - №4. - С. 217-279.

30. Краснов М.Л., Шульпина Н.Б. Терапевтическая офтальмология. М: Медицина, 1985. 559с

31. Лабори А. Регуляция обменных процессов. М.: Медицина, 1970.284с.

32. Лекешвили В.П., Скотт Д.Дж. Диабетическая ретинопатия. М.: Медицина, 1968.-С. 112.

33. Марков Д.С., Мадянов И.В., Маркова Н.Т. и др. Связь перекисного окисления липидов и системы гемостаза при сахарном дцабете. Цит. по Евграфов В.Ю., 1996.

34. Мельникас А.А. Электроретинография, электроокулография и адап-тометрия в ранней диагностике диабетической ретинопатии. Дис. . канд. мед. наук. - Каунас, 1983. - 226с.

35. Милдажене Г.Б. Осцилляторные потенциалы в электроретинограм-ме, их происхождение, основные закономерности и клиническое значение.-Дисс. .канд. мед. наук. Каунас, 1972. - 146с.

36. Никольская В.В., Балишанская Т.Н. Флюоресцентные ангиографи-ческие исследования перилимбальной области конъюнктивы и лимба при сахарном диабете // Актуальные вопросы патологии сетчатки и зрительного нерва. 1982. - С. 12-14.

37. Певзнер Л.З. Нейроглия как место действия трофических влияний на нервную систему // Биохимия и функция нервной системы. Л., 1967. - С. 49-59.

38. Певзнер Л.З. Нейрон-нейроглия как саморегулирующаяся система с обратной связью // Реф. докл. 4 Всесоюзной конф. по нейрокибернетике.-Ростов: Издат. РГУД970. С.108.

39. Певзнер Л.З. Функциональная биохимия нейроглии. Л.: Наука, 1972. - 199с.

40. Певзнер Л.З. Биохимические особенности глиальных клеток как основа для участия нейроглии в специфической активности нейронов / Функции нейроглии. п/ред. А.И. Ройтбака., Тбилиси: Мецниереба, 1979.- С. 251-165.

41. Ромащенко А.Д. Диагностика и патогенетическое ориентированное лечение травматического гемофтальма. Дисс. докт. мед. наук. М, 1989. -355с.

42. Сахарный диабет: Доклад исследовательской группы ВОЗ. М.: Медицина, 1987. - 126с.

43. Соколов Е.И. Сахарный диабет и атеросклероз. М.,1996. 404с.

44. Сунцов Ю.И., Дедов И.И., Кудрякова С.В., Рыжкова С.Г. Государственный регистр сахарного диабета: эпидемиологическая характеристика инсулиннезависимого сахарного диабета/ // Тез. докл. 1 Росссийского Диабе-тологического конгресса. М., 1998. - С.303.

45. Тур А. Н. Ранняя диагностика диабетической ретинопатии. Дис. . канд. мед. наук. - Владивосток, 1994. - 141с.

46. Фёдоров С.Н., Кишкина В.Я., Семёнов А.Д. Флюоресцентная ангиография глаза и ее роль в офтальмохирургии // В кн. Флюоресцентная ангиография, её роль в офтальмохирургии. М, 1993. 302 с.

47. Фликер Ф.М. Электрофизиологические исследования в ранней диагностике и оценке клинического течения диабетической ретинопатии // Вестн. Офтальмол. 1980. - №4. - С. 45-47.

48. Фликер Ф.М. Щербатова О.И., Дудникова JI.K., Балишанская Т.И. О патогенезе диабетической ретинопатии // Вестн. офтальмол. 1977. - №2. -С. 40-44.

49. Цапенко И.В. Ритмическая электроретинография: физиологические особенности и роль в диагностике заболеваний сетчатки. Дисс. канд. биол. наук. - М., 1996. - 194с.

50. Чкония Э. А. К вопросу о состоянии темновой адаптации при сахарном диабете // Офтальмол. Журн. -1965. №2. - с 96-99.

51. Шамшинова A.M. , Щербатова О.И. Новые достижения в электрофизиологии и их роль в диагностике заболеваний сетчатой оболочки // В кн.: Актуальные вопросы патологии сетчатки. М.:1978. С. 64-79.

52. Шамшинова A.M. , Щербатова О.И. Элкктроретинография и её значение в офтальмологии // В кн.: Офтальмологическая электродиагностика. Научные труды МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца.М., 1980. вып.24. -С. 76-116.

53. Щербатова О.И. Топографическая электроретинография и её клиническое значение. Дис. . .докт. мед.наук. - М, 1989. - 317с.

54. Aiello LP. Clinical implications of vascular endothelial growth factors in proliferative retinopathies. Ophthalmol. 1997. - V. 8. - P. 19-31.

55. Aiello L.P., Avery R.L., Arrigg P.G. et al. Vascular endothelial growth factor in ocular fluid of patients with diabetic retinopathy and other retinal disorders // N. Engl. J. Med. 1994. - V. 331. - P. 1480-1487.

56. Akahoshi T. Hori S. Effect of aldose reductase inhibitor on experimental diabetic retinopathy // Proceeding of the International Society for Eye Research. -Helsinki, 1990. V. 6. - P. 49 (54/156).

57. Algvere P., Gjotterberg M. The diagnostics of the oscillatory potential of the ERG and fluorescein angiography in diabetic proliferative retinopathy // Oph-thalmologica (Basel). 1974. - V. 168. - N 2. - P. 97-108.

58. Aimer L.O., Nillson I.M. On fibrinolysis in diabetes mellitus // Acta Med. Scand. 1975. - V. 198. - P. 101-106.

59. Amin R.H., Frank R.N., Kennedy A. et al. Vascular endothelial growth factor is present in glial cells of the retina and optic nerve of human subjects with nonproliferative diabetic retinopathy // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1997. - V. 38. - P. 36-47.

60. Barnett N., Osborn N. Prolonged bilateral carotid artery occlusion induces electrophysiological and immunohistochemical changes to the rat retinawithout causing histological damage // Exp. Eye Res.- 1995. V. 61. - P. 83-90.

61. Baron W.S., Boyton R.M. The primate foveal local electroretinogram: an indicator of photoreceptor activity // Vis. Res. 1974. - V. 14. - P. 487-494.

62. Век Т. Studies on the pathophysiology of proliferative diabetic retinopathy: experimental problem and recent findings // Focus on diabetic retinopathy. -1996.-V. 3. N 3. - P.57-63.

63. Век Т., Lund-Anderson H. Cotton-wool spots and light sensitivity in diabetic retinopathy // Brit. J. of Ophthalmol. 1991. - V. 75. - N1. - P.13-17.

64. Berka J.L., Stubbs A.J., Wang D. Z.M. et al. Renin-Containing Muller cells of the retina display endocrine features // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -1995. V. 36. - N 7. - P. 1450-1458.

65. Bignami A., Dahl D. The radial glia of Muller cells in the rat retina and their response to injury. An immunofluorescence study with antibodies to the glial fibrillary acidic protein // Exp. Eye Res. 1979. - V. 28. - P. 63-69.

66. Boguszakova-J; Dolezalova-J; Gajdosikova-Z; Havlikova-M Diabetic Maculopathy // Cesk. Oftalmol. 1994. - V. 50. - S. 12-18.

67. Bresnick G.H. Diabetic retinopathy // In: Peyman GA. Sanders DR, Goldberg MF, ed. Principles and Practice of Ophthalmology. Philadelphia: WB Sannders, 1980.-P. 1237-1241.

68. Bresnick G.H. Diabetic maculopathy. A critical review high higting diffuse macular edema // Ophthalmology. 1983. - P. 1301-1317.

69. Bresnick G.H. Diabetic macular edema. A review // Ophthalmol. 1986. -V.93.-P. 989-997.

70. Bresnick G.H. Diabetic retinopathy viewed as a neurosensory disorder // Arch. Ophthalmol. 1986. - V. 104. - P. 989-990.

71. Breton M.E., Schueller A.W., Montzka D.P. Electroretinogram b-wave implicit time and b/a wave ratio as a function of intensity in central retinal vein occlusion // Ophthalmology. 1991. - V. 98. - P. 1845-1853.

72. Butkus A., Skrinska V.A., Schumacher O.P. Thromboxane production and platelet aggregation in diabetic subjects with clinical complications // Thrombosis Res. 1980. -V. 19. - P. 211-223.

73. Chaturvedi M., Sjolie A.K., Stephenson J.M. et al. Effect of lisinopril on progression of retinopathy in normotensive people with type 1 diabetes // Lancet. -1998.-V. 351.-P. 28-31.

74. Coscas G. Gandric A. Natural course of nonaphakic cystoid macular edema // Surv. Ophthalmol. 1984. - V. 28 (Suppl). - P. 471-484.

75. Danser A.H.J., Derkx F.H.V., Admiraal PJ.J. et al. Angiotensin levels in the eye. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1994. - V. 35. - N 3. - P. 1008-1018.

76. Datum K.H., Zrenner E. Angiotensin-like immunoreactive cells in the chicken retina // Exp. Eye Res. 1991. V. 53. - P. 157-165.

77. Dick E., Miller R.F. Light evoked potassium activity in mudpuppy retina: its relationship to the b-wave of the electroretinogram // Brain Res.-1978.-V. 154.-P. 388-394.

78. Dick E., Miller R.F., Bloomfield S. Extracellular K+ activity changes related to electroretinogram components: II. Rabbit (E-type) retinas // J. Gen. Physiol. 1985. - V. 85. - P. 911-931.

79. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group: The Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; design and baseline patient characteristics. ETDRS report number 7 // Ophthalmology. 1991. - V. 98. - P.741-756.

80. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study research group. Classification of diabetic retinopathy from fluorescein angiograms. ETDRS report number 11 // Ophthalmol. 1991. - V. 98. - P. 807-822.

81. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study research group. Fundus photographic risk factors for progression of diabetic retinopathy. ETDRS report number 12 // Ophthalmol. 1991. - V. 98. - P. 823-833.

82. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study research group. Kinyoun Y., Barton F., Fisher M., et al. Detection of diabetic macular edema. Ophthalmoscopy versus photography: ETDRS report number 5 // Ophthalmology. 1989. -V. 96. -P. 746-751.

83. Eisenfield A.J., Bunt-Milan A.H., Sarthy P.V. Muller cell expression of glial fibrillary acidic protein after genetic and experimental photoreceptor degeneration in the rat retina // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1984. - V. 25. - P. 13211328.

84. Fernandez L., Twickler J., Mead A. Neovascularization produced by angiotensin II // J. Lab. Clin. Med. 1985. - V. 105. - P. 141-145.

85. Ferris F. L., Patz A. Macular edema. A complication of diabetic retinopathy // Surv. Ophthalmol. 1984. - V. 28 (Suppl.). - P. 452-461.

86. Finer B.S., Brucker A.J., Macular edema and cystoid macular edema // Am. Ophthalmol. 1981. - V. 92. - P. 466-481.

87. Fisher S.K., Anderson D.H., Erickson P.A. The response of Muller cells in experimental retinal detachment and reattachment // Proceeding of the Internat. Soc. for Eye Res., Helsinki, 1990. V. '6. - P.76.

88. Frank R.N. On the pathogenesis of diabetic retinopathy. A 1990 update // Ophthalmology. 1991. - V. 98. - P.586-593.

89. Fujiwara Y, Tagami S, Kawakami Y Circulating thrombomodulin and hematological alterations in type 2 diabetic patients with retinopathy // J. Athero-scler. Thromb. 1998. V. 5(1). - P. 21-28.

90. Galloway N.R. Ophthalmic electrodiagnosis. Saunders:London, 1975.- 56p.

91. Gass J.D., Anderson D.A., Davis E.B. A clinical, fluorescein angioraphic and electron microscopic correlation of cystoid macular edema // Amer. J. Ophthalmol. 1985. - V. 100. - P. 82-86.

92. Gilbert R.E., Kelly D.J., Cox A.J. et al. Angiotensin converting enzyme inhibition ameliorates retinal overexpression of vascular endothelial growth factor and hyperpermeability in experimental diabetes // Diabetologia. 2000. - V. 43. -P. 1360-1367.

93. Gjotterberg M. The electroretinogram in diabetic retinopathy. A clinical study and a critical survey // Acta Ophthalmol. Kbh. 1974. - V.52. - N 4. - P. 521-533.

94. Gliem H., Schulze D.R. Sofortadaptation, Blendungsempfindlichkeit und diabetische Retinopathie // Klin. МЫ. Augenheilk. 1975. - Bd.166. - H.6. -S.766-769.

95. Haglof В., Marklund S.L., Holmergen C. Cu-, Zn- superoxidedismu-tase, Mn-superoxidedismutase, catalase and glutationeperoxidase in lymphocytes and erythrocytes in insulin-dependent diabetic children // Acta Endocr. 1983. -V. 102. - P. 235-239.

96. Henkes H.E., Houtsmuller A.J. Fundus diabeticus // Amer. J. Ophthalmol. 1965. - V. 60. - N 4. - P. 662-670.

97. Hjelmeland L.N., Harvey A.K. Gliosis of the mammalian retina: migration and proliferation of retinal glia // Prog. Retinal Res. 1988. - V. 7. - P. 259281.

98. Iser G., Goodman G. Clinical studies with flicker electroretinography // Amer. J. Ophthalmol. 1956. - V. 42. - P.227-238.

99. Jain S.K. Hyperglycemia can cause membrane lipid peroxidation and osmotic fragility in human red blood cells // J. Biol. Chem. 1989. - V. 264. - N 35.-P. 21340-21345

100. Johnson M.A., McPhee T.J. Electroretinographic findings in iris neovascularization due to acute central retinal vein occlusion // Arch. Ophthalmol. -1993.-V. 111.-P. 806-814.

101. Kaplan H., Jasoni C., Gariano R. et al. SPARC, a mediator of angio-genesis, is found in astrocytes and Muller cells of the primate retina // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1995. - V. 36. - S. 648.

102. Karpe G. The basis of clinical electroretinography // Doc. Ophthalmol. 1948. - V. 9. - P.268-276.

103. Karwoski C.J. Chemicals that interfere with glial function in the vertebrate retina // Neurosci. Res. 1989. - Suppl. 10. - P. 163-172.

104. Karwoski C.J., Coles J.A., Hong-Kai Lu, Bo Huang. Current- evoked transcellular K+ flux in frog retina // J. Neurophysiol. 1989. - V. 61. - N 5. - P. 939-952.

105. Karwoski C.J., Proenza L.M. A sources and sinks of light-evoked K+.0 in the vertebrate retina // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1987. - V. 65. - P. 10091017.

106. Klein R. Prevention of visual loss associated with diabetes Mellitus: an epidemiologic perspective // Focus on diabetic retinopathy. 1996. - V.2. - N 4. -P.2-79.

107. Klein R. Klein B.E.K., Jensen S.C. et al. The relation of socioeconomic factors to the incidence of proliferative diabetic retinopathy and loss of vision // Ophthalmol. 1994. - V. 101. - P. 68-76.114.

108. Klein В., Klein B.E.K., Moss S.E. et al. The Wisconsin epidemiologic study of diabetic retinopathy. The incidence of macular edema // Ophthalmology. -1989. V. 96. - N10. - P.1501-1510.

109. Klein В., Klein R., Moss S., Palta M. A cohort study of the relationship of diabetic retinopathy to blood pressure // Arch. Ophthalmol. 1995. - V. 113. -P. 601-606.

110. Klein R., Klein B.E.K., Moss S.E. et al. The Wisconsin epidemiologic study of diabetic retinopathy. Diabetic macular edema // Ophthalmology. 1984. -V. 91.-N12.-P. 1464-1474.

111. Kojiman M., Sugita Y., Watabane I. et al. The ERG in diabetes // Jap. J. Ophthalmol. 1966. - V.10 (Suppl). - P.120-127.

112. Kuffler S.W., Nicholis J.G., Orkand R.K. Physiological properties of glial cells in the central nervous system of amphibia // J. Neurophysiol. -1966. V. 29. - P. 768-787.

113. Larsson J., Andreasson S. Photopic 30 Hz flicker ERG as a predictor for rubeosis in central retinal vein occlusion // Brit. J. Ophthalmol. 2001. - V. 85.- P. 683-685.

114. Larsson J., Bauer В., Andreasson S. The 30-Hz flicker ERG for monitoring the early course of central retinal vein occlusion // Acta Ophthalmol. Scand.- 2000. V. 78-P. 187-190.

115. Lieth E., Barber A., Xu B. et al. Glial reactivity and impaired glutamate metabolism in short-term experimental diabetic retinopathy // Diabetes. 2000. -V. 47.-P. 815-820.

116. Mack A.F., Germer A., Janke C., Reichenbach A. Muller (glial) cells in the teleost retina: consequences of continuous growth. Glia. 1998.- V. 22.-N3.- P. 306-313.

117. Massin-Kozobelnik P,Gaudric A. Maculopathie diabetique, revue generate // Fra. Ophtalmol. 1994. - V. 17. - P. 427-453.

118. Matcovics В., Varga S.I., Szabo L., et al. The effect of diabetes on the activities of peroxide metabolism enzymes // Horm. Met. Res. 1982. - V. 14. -P. 77-79.

119. Matsui Y., Katsumi O., McMeel J.W., Hirose T. Prognostic value of electroretinogram (ERG) in retinal central vein obstruction (CRVO) // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1991. - V. 32 (Suppl.). - P. 1227.

120. Matsui Y., Katsumi O., Sakaue H., Hirose T. Electroretinogram b/a wave ratio improvement in central retinal vein obstruction // Brit. J. Ophthalmol. -1994. V. 78.-N. 3. - P. 191-198.

121. Miller R.F., Dowling J.E. Intracellular responses of the Muller (glial) cells of the mudpuppy retina: their relation to b-wave of the electroretinogram // J. Neurophysiol. 1970. - V. 33. - P. 323-339.

122. Miller R. Role of K+ in generation of the b-wave of the electroretinogram // J. Neurophysiol. 1973. - V. 36. - P. 28-38.

123. Mizutani M., Gerhardinger C., Lorenzi M. Muller cell changes in human diabetic retinopathy // Diabetes. 1998. - V. 47. - P. 445-449.

124. Moravski Ch. J., Skinner S.L., Stubbs A.J. et al. The renin-angiotensin system influences ocular endothelial cell proliferation in diabetes // Amer. J. Pathol. 2003. - V. 162. - P. 151-160.

125. Newman E.A. Membrane physiology of retina glial (Muller) cells // J. Neurophysiol. 1985. - V. 5. - P. 2225-2239.

126. Newman E.A. Distribution of potassium conductance in mammalian Muller (glial) cells. A comparative study // J. Neurosci. 1987. - V. 7. - P. 24232432.

127. Newman E.A. Inward-rectifying potassium channels in retinal glial (Muller) cells // J. Neurosci. 1993. - V. 13. - P. 3333-3345.

128. Newman E.A. A physiological measure of carbonic anhydrase in Muller cells // Glia. 1994. - V. 11. - P. 291-299.

129. Newman E.A., Odette L.L. Model of electroretinogram b-wave generaУtion: test of the K-hypothesis // J. Neurophysiol. 1984. - V. 51. - P. 164-182.

130. Nork T.M., Wallow I.H.L., Sramek S.J., Anderson G. Muller cell involvement in proliferative diabetic retinopathy // Arch. Ophthalmol. 1987. - V. 105. - P. 1424-1429.

131. Ocano Т., Horiuchi Т., Saruya S., Sukegawa Y. Circulation times in diabetic retinopathy // Acta. Soc. Ophthalmol. Jap. 1973. - V. 77. - N4. - P. 386391.

132. Okumura Т., Kawasaki K., Nakagawa H. et al. Electroretinogram in adult-outset diabetes mellitus // Acta Soc. Ophthalmol. Jap. 1981. - V. 85. -Nil. -P. 189-195.

133. Okumura Т., Yonemura D., Nakagawa H. et al. Electroretinogram in juvenile diabetes mellitus // Acta Soc. Ophthalmol. Jap. 1981. - V. 85. - Nil. - P. 182-188.

134. Orchard T.J., From diagnosis and classification to complications and therapy // Diab. Care. 1994. - V. 17. - P.326-338.

135. Osborn N.N., Block F., Sontag K.H. Reduction of ocular blood-flow results in glial fibrillary acidic protein (GFAP) expression in rat retinal Muller cells // Vis. Neurosci. -1991. V. 7. - P. 637-639.

136. Otani A., Takagi H., Oh H. Et al Angiotensin II stimulated vascular endothelial growth factor expression in bovine retinal pericytes // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000. - V. 41. - P. 1192-1199.

137. Petito C.K., Halaby I.A. Relationship between ischemia and ischemic neuronal necrosis to astrocyte expression of glial fibrillary acidic protein // Int. J. Develop. Neurosci. 1993. - V. 11. - P. 239-247.

138. Poppel A.L.A., Butler I. The use of flicker- electroretinography in the judgment of the retinal merinal metabolic condition in diabetes mellitus // In.: Flicker. Docum. Ophth. (Den Haag). 1964. - V. 18. - P. 404-411.

139. Puro D.G. Diabetes-induced dysfunction of retinal Muller cells // Trans.

140. Amer. Ophthalmol. Soc. 2002. - V. 100. - P. 339-352.

141. Puro D.G. Muller cells: dynamic components of the retina // The retinal basis of vision / Ed. Toyoda J., Murakami M., Kaneko A. et al. Amsterdam: Elsevier. 1999. - P. 233-248.

142. Reichenbach A. Attempt to classify glial cells by means of their process specialization using the rabbit retinal Muller cells as an example of cytotopog-raphic specialization of glial cells // Glia. 1989. - V. 2. - N 4. - P. 250-259.

143. Reichenbach A., Germer A., Bringmann A. et al. Glio-neuronal interactions in retinal development // Development and Organisation of the Retina / Ed. Chalupa L.M. and Finlay B.L. N.Y.: Plenum Press. 1998. - P. 121-146.

144. Reichenbach A., Robinson S.R. Phylogenetic constraints on retinal organisation and development// Prog. Retinal Res. 1995. - V. 15. - P. 139-171.

145. Reichenbach A., Robinson S.R. The involvement of Muller cells in the outer retina // In: Neurobiology and Clinical Aspects of the Outer Retina / Eds Djamgoz M.B.A., Archer S.N., Vallerga S., London: Chapman Press, 1995. P. 395-416.

146. Reichenbach A., Stolzenburg J-U, Eberhardt W. et al. What do retinal Muller (glial) cells do for their neuronal «small sibling»? // J. Chem. Neuroanat. -1993. V. 6. - P. 201-213.

147. Rimmer T.J., Smith M.J., Ogivly A J. et al. Effects of hypoxemia on the electroretinogram in diabetics // Doc. Ophthalmol. 1995. - V. 91. - N4. - P. 311321.

148. Ripps H., Witkovsky P. Neuron-glia interaction in the brain and retina // Prog. Retina Res. 1985. - V. 4. - P. 181-219.

149. Roque R.S., Caldwell R.B., Room P.P. Proliferative retinopathy in the dystrophic rat // Proceeding of the International Society for Eye Research, Helsinki, 1990. V.6. - P. 49 (56/158).

150. Sabates R., Hirose Т., Wallace McMeel J. Electroretinography in the prognosis and classification of central retinal vein occlusion // Arch. Ophthalmol. -1983.-V. 101.-P. 232-235.

151. Sarthy V., Ripps H. The retinal Muller cell. N.Y.: Kluwer Academic / Plenum Publishers, 2001. - 278p.

152. Sato Y., Hotta N., Sakamoto N., et al. Lipid peroxide level in plasma of diabetic patients // Biochem. Med. 1979. - V. 21. - P. 104-107.

153. Shimizu K, Kobayashi Y, Muraoka K. Midperipheral fundus involvement in diabetic retinopathy // Ophthalmology. 1981. - V. 88. - P. 601-612.

154. Sickel W. Retinal metabolism in dark and light // Physiology of Photoreceptor Organs / Ed. by M.G.F. Fuortes.- N.-Y.: Springer-Verlag Berlin, 1972. -P. 667-727.

155. Simonsen S.E. ERG in diabetics // The clinical value of electroretinography / Francois J., ed.- Basel New York : S. Karger Edit., 1968. - P. 403-411.

156. Simonsen S.E. The value of the oscillatory potential in selecting juvenile diabetics at risk of developing proliferative retinopathy// Metabol. Ophthalmol. 1985. - V. 5. - N1. - P. 55-61.

157. Smiddy W.E., Feuer W., Irvine W.D. et al. Vitrectomy for complications of proliferative diabctic retinopathy // Ophthalmol. 1995. - V. 102. - P. 1688-1695.

158. Stockton R., Slaughter M. B-wave of the electroretinogram: A reflection of on bipolar cell activity // J. Gen. Physiol. 1989. - V. 93. - P. 101-122.

159. Stone J., Itin A., Alon T. et al. Development of retinal vasculature is mediated by hypoxia-induced vascular endothelial growth factor (VEGF) expression by neuroglia// J. Neurosci. 1995. - V. 15. - P. 4738-4747.

160. Szabo M., Csapo G., Hodi M. Fusion freqnentia Vigalatok diabeteses betegeken.-Szemeszet, 1968. V. 105. - N1-2. - P. 148-151.

161. Tamai A. Studies on the early receptor potential (ERP) in the human eye. 1. ERP in diabetic retinopathy // Acta Soc. Ophthal. Jap. 1972. - V. 76. - N9. - P. 135-144.

162. Tout S., Chan-Ling Т., Hollander H., Stone J. The role of Muller cells in the formation of the blood-retinal barrier // Neuroscience. 1993. - V. 55. - P. 291-301.

163. Tsuzuki K. Clinical importance of the oscillatory potential in the human ERG// Acta Soc. Ophthalmol. Jap. 1961. - V. 65. - Nil. - P. 1494-1509.

164. Unger W.G. Mediation of the ocular response to injury and irritation: peptides versus prostaglandins // Prog. Clin. Biol. Res. 1989. - V. 312. - P. 293328.

165. Unger W.G. Review: mediation of the ocular response to injury // J. Ocul. Pharmacol. 1990. - V. 6. - N 4. - P. 337-353.

166. Vadola M. et al. Electroretinographic oscillatory potentials in insulin-dependent diabetes patients: A long-term follow-up // Acta Ophthalmol. Scand.-2002. V. 8. - N 3. - P. 305-309

167. Wakakura M., Yamamoto N. Stress cellular response in cultured Muller cells // Proceeding of the International Society for Eye Research, Helsinki, 1990. -V.6. P. 63 (4/226).

168. Wan Nazaimoon W., Latchumann R., Noraini N. et al. Systolic hypertension and duration of diabetes mellitus are important determinants of retinopathy and microalbuminuria in young diabetics // 1999. V. 46. - P. 213-221.

169. Watala C. Altered structural and dynamic properties of blood cell memjbranes in diabetes mellitus// Diab Med.-1993,v.l0.-№l.-p.l3-20.

170. Watala С., Kordacka M., Loba A. Et al. Analysis of membrane fluidity alterations and lipid disorders in type 1 children and adolscents// Acta Diabetol. Lat. 1987. - V. 24. - N2. - P. 141-148.

171. Wen R., Oakley B. Muller cell involvement in electroretinogram generation and pH regulation in the vertebrate retina // Soc. Neurosci. Abstr. -1987.-V. 13.-P. 1049.

172. Wilkinson-Berka J.L., Kelly D.J., Gilbert R.E. The interaction between the renin-angiotensin system and vascular endothelial growth factor in the pathogenesis of retinal neovascularization in diabetes // J. Vase. Res. 2001. - V. 38.-P. 527-610.

173. Williamson Т.Н., Keating D., Bradnam M. Electroretinography of central retinal vein occlusion under scotopic and photopic conditions: what to measure? // Acta Ophthalmol. Scand. 1997. - V. 75. - P.48-53.

174. Zetterstrom B. Some experience of clinical flicker electroretinography // Doc. Ophthalmol. -1964. V. 18. - P. 315-329.

175. Zwas F., Weiss H., Mckinnon P. Spectral sensitivity measurement in earlier diabetic retinopathy // Ophthalmic Res. 1980. - V. 12. - N1. - P. 87-96.o!