Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Клинико-фармакологическое и нейрофизиологическое изучение эффективности гимантана при болезни Паркинсона
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Оглавление диссертации Петрухина, Анна Валерьевна :: 2008 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА.
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Патогенез и клиническая картина болезни Паркинсона.
1.2 Значение глутамата и глутаматергических рецепторов в патогенезе болезни Паркинсона.
1.3 Препараты группы блокаторов глутаматных рецепторов - производных аминоадамангана - в лечении болезни Паркинсона.
1.4. Перспективы применения препарата аминоадамантанового ряда - гимантана.
1.5 Возможности применения нейрофизиологических методов исследования при болезни
Паркинсона.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1 Экспериментальная часть.
2.1.1.Модель паркинсонического синдрома у крыс, вызванного введением оксотремарина.
2.1.2. Нейрофизиологическое исследование у животных.
2.2 Клиническая часть.
2.2.1 .Общая характеристика больных.
2.2.2.Характеристика, применяемых методов исследования.
2.2.3. Протокол исследования.
ГЛАВАЗ. ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ГИМАНТАНА И АМАНТАДИН-СУЛЬФАТА НА ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ СЕГМЕНТАРНЫХ СТРУКТУР СПИННОГО МОЗГА В ЭКСПЕРИМЕНТЕ НА МОДЕЛИ ПАРКИНСОНИЗМА, ВЫЗВАННОГО
ВВЕДЕНИЕМ ОКСОТРЕМОРИНА.
ГЛАВА 4. КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТОВ ГИМАНТАНА В КАЧЕССТВЕ ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКОГО ПРЕПАРАТА У БОЛЬНЫХ НА РАННИХ СТАДИЯХ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА, С РАЗЛИЧНЫМИ ФОРМАМИ
ЗАБОЛЕВАНИЯ.
4.1 Динамика клинической картины на фоне лечения гимантаном.
4.2. Изучение функционального состояния периферического нейромоторного аппарата на фоне лечения гимантаном.
4.3. Изучение функционального состояния головного мозга у больных болезнью
Паркинсона на фоне лечения гимантаном.
4.4 Клинические примеры.
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Петрухина, Анна Валерьевна, автореферат
Болезнь Паркинсона является одним из наиболее распространенных нейродегенеративных заболеваний, основным проявлением которого являются нарушения двигательного акта, сопровождающиеся акинезией, тремором, ригидностью.
Общая распространенность паркинсонизма в Европе среди людей старше 65 лет составляет 1,6-1,8 случая на 100 человек. Из-за старения населения Земли ожидается, что значение паркинсонизма как проблемы здравоохранения будет возрастать. (Федорова Н.В., 2001; Tanner and Aston, 2000; de Lau and Breteler, 2006, Литвиненко И.В.2006; Иллариошкин C.H. 2007).
Продолжающийся рост заболевания, инвалидизация, вследствие заболевания, ухудшение качества жизни больных болезнью Паркинсона, недостаточно эффективное лечение заболевших создают серьезную социальную проблему. По данным фармакоэкономических исследований проведенных в США, расходы на лечение связанные с болезнью Паркинсона составляют приблизительно 24 миллиарда долларов в год (Dodel R.C., Eggcrt К., Oertel W.H. 1999). Расчет, проведенный в США с использованием реальных финансовых и клинических данных, показал, что если уменьшить заболеваемость БП всего лишь на 10%, можно сэкономить для бюджета около 327 млн. долларов.
Арсенал средств фармакотерапии БП достаточно велик, однако поиск новых препаратов остается крайне актуальным, поскольку задачей лечения БП является не только воздействие на отдельные звенья патогенеза заболевания, но и замедление нейродегенеративиого процесса. Большинством исследователей признается наибольшая целесообразность использования препаратов, способных влиять на несколько составляющих патогенетического процесса заболевания. К числу таких препаратов относятся производные адамантана. Механизм их противопаркинсопической активности определяется блокадой глутаматных рецепторов NMDA подтипа, а также непрямым дофаминергическим эффектом, что позволяет повысить эффективность двигательного пути базальных ганглиев. С блокадой NMDA рецепторов связывают также потенциальный нейропротекторный эффект этих препаратов (Blanpied et al., 2005, Kornhuber, 1991). Они могут назначаться как при начальной стадии заболевания, в виде монотерапии, так и в комбинации с другими противопаркинсоническими средствами на более поздней стадии болезни Паркинсона. Отличительной их особенностью является малая токсичность, редкие побочные эффекты, практически отсутствие противопоказаний (Шток В.Н., Иванова-Смоленская И.А.,2002; Verhagen M.L. et al.,1998).
Гимантан (гидрохлорид М-адамант-2-ил-гексаметиленимина), синтезированный в ГУ НИИ фармакологии имени В.В. Закусова РАМН под руководством проф. Б.М.Пятина, является новым препаратом из группы производных адамантана. Экспериментальные данные подтверждают высокую специфическую активность и многокомпонентный механизм действия гимантана, направленный на основные патогенетические звенья БП, что предполагает его преимущества перед имеющимися аналогами. Гимантан обладает дофаминпозитивным действием, имеет свойства низкоаффинного неконкурентного блокатора ионного канала глутаматных рецепторов NMDA подтипа, обратимого ингибитора моноаминооксидазы МАО-В, проявляет умеренную антирадикальную и иммунотропную активность. Гимантан в дозах, обеспечивающих противопаркинсоническое действие, не изменяет спонтанную двигательную активность, процессы обучения и памяти, не обладает аддиктивным потенциалом. Установлена умеренно выраженная анксиолитическая, антидепрессивная и аналгетическая активность препарата (Вальдман Е.А. и др., 2000,2001,2003; Воронина Т.А. и др., 2000; Морозов И.С. и др., 2000; Неробкова Л.Н. и др., 2000). На основании результатов доклинического изучения получено разрешение Минздрава России и одобрение Комитета по этике при Федеральном органе контроля качества, эффективности, безопасности лекарственных средств на исследование 1-2-й фазы препарата гимантан.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Клинико-фармакологическое изучение эффективности и переносимости препарата гимантан у больных с начальными формами болезни Паркинсона и экспериментально-клиническая оценка нейрофизиологических эффектов препарата
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1) Провести сравнительное изучение влияния гимантана и амантадин-сульфата на функциональное состояние сегментарно-периферического аппарата спинного мозга на экспериментальной модели паркинсонизма, индуцированного оксотреморипом
2) Установить максимально эффективную и безопасную дозу гимантана для лечения больных с начальными формами болезни Паркинсона
3) Оценить клиническую эффективность и переносимость подобранной фиксированной дозы гимантана у больных с начальными формами болезни Паркинсона.
4) Изучить влияние гимантана на функциональное состояние биоэлектрической активности головного мозга и периферического нейромоторного аппарата у больных с начальными формами болезни Паркинсона
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
1) В клиническом исследовании у пациентов с начальными стадиями болезни Паркинсона дрожательно-ригидной и акинетико-ригидной формами впервые подтвержден ранее доказанный в эксперименте противопаркинсонический эффект нового препарата гимантан. Установлено, что эффект гимантана проявляется в снижении тремора, ригидности и брадикинезии.
2) Установлена оптимально эффективная доза монотерапии препаратом гимантан на начальной стадии лечения болезни Паркинсона - 25 мг в сутки, однократно, в утренние часы. Показано, что в дозе 25 мг гимантан обладает хорошей переносимостью, снижает выраженность брадикинезии, ригидности, тремора, а также уменьшает выраженность сопутствующих аффективных расстройств - депрессии и тревоги.
3) На экспериментальной модели паркинсонизма, индуцированного оксотреморином, гимантан способствует нормализации функционального состояния периферического нейромоторного аппарата, вызывая уменьшение количества экстрапирамидных залпов электромиографической кривой, нормализации параметров сгимуляционной миографии.
4) Назначение гимантана больным с начальными стадиями болезни Паркинсона способствует улучшению биоэлектрических характеристик головного мозга, что проявляется усилением мощности спектра ЭЭГ, уменьшением пачкообразной активности, нормализацией межполушарных связей.
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
1) Проведено изучение клинической эффективности нового отечественного препарата -производного адамантана - гимантана в качестве противопаркинсонического средства у больных с начальными формами болезни Паркинсона
2) Предложена схема монотерапии гимантаном у больных с начальной стадией болезни Паркинсона - 25 мг в сутки в утренние часы, однократно.
3) Разработан комплекс нейрофизиологических методов (ЭЭГ, ЭНМГ, ЭМГ), позволяющих оценить функциональное состояние периферического нейромоторного аппарата и эффективности проводимого лечения.
4) По результатам проведенной работы подготовлен отчет о I—II фазе клинического исследования нового противопаркинсонического препарата гимантан для представления в Росздравнадзор с целью получения разрешения на проведение III фазы изучения препарата.
Апробация работы
Материалы диссертации были представлены и рекомендованы к защите на совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ и ГУ НИИ фармакологии имени В.В. Закусова РАМН от 18.06.2008. Основные результаты исследования были доложены на XIV Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008), на 26-м Конгрессе Международной Коллегии по нейропсихофармакологии (CINP) (Мюнхен, 2008).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 1 статья в научном издании, рекомендованном ВАК РФ.
Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-фармакологическое и нейрофизиологическое изучение эффективности гимантана при болезни Паркинсона"
выводы
1) В сравнительном исследовании эффектов гимантана 10 мг/кг и амантадин-сульфата 50 мг/кг на модели, индуцированного оксотреморином паркинсонического синдрома у крыс установлены сходные по выраженности и направленности эффекты обоих препаратов — ослабление основных двигательных нарушений - олигокинезии и тремора - и нормализация нейрофизиологического паттерна по данным ЭМГ и ЭНМГ.
2) Определена оптимальная эффективная и переносимая доза гимантана для лечения начальных форм болезни Паркинсона - 25 мг, однократно в утреиние часы. Повышение дозировки сопровождается развитием побочных эффектов центрального и периферического характера.
3) В суточной дозе 25 мг гимантан вызывает регресс основных двигательных расстройств - брадикинезии, ригидности, тремора, а также снижает уровень аффективных нарушений. Влияние гимантана на тремор является более «быстрым» его эффектом, проявляется в первые недели приема препарата. Действие гимантана на брадикинезию и ригидность развивается медленнее, но эффект более выражен.
4) Прием гимантана в дозе 25 мг в сутки, однократно, в течение 12 недель способствует нормализации биоэлектрической активности головного мозга и функционального состояния периферического нейромоторного аппарата у больных с начальными формами болезни Паркинсона.
Научно-практическая значимость
1) Проведено изучение клинической эффективности нового отечественного препарата - производного адамантана - гимантана в качестве противопаркинсонического средства у больных с начальными формами болезни Паркинсона
2) Предложена схема монотерапии гимантаном у больных с начальной стадией болезни Паркинсона - 25 мг в сутки в утренние часы, однократно.
3) Разработан комплекс нейрофизиологических методов (ЭЭГ, ЭНМГ, ЭМГ), позволяющих оценить функциональное состояние периферического нейромоторного аппарата и эффективности проводимого лечения.
4) По результатам проведенной работы подготовлен отчет о I-II фазе клинического исследования нового противопаркинсонического препарата гимантан для представления в Росздравнадзор с целью получения разрешения на проведение III фазы изучения препарата
Практические рекомендации
1) Рекомендовано назначение гимантана в качестве монотерапии начальных форм болезни Паркинсона, особенно при дрожательно-ригидной форме и при наличии у пациентов аффективных нарушений (депрессии, тревожности).
2) Для осуществления контроля за эффективностью лечения гимантаном, показано проведение комплексного нейрофизиологического исследования с применением электромиографии, электронейромиографии, электроэнцефалографии.
3) Оптимальной дозой для лечения начальных форм болезни Паркинсона является 25 мг в сутки, однократно.
Основные положения, выносимые на защиту.
1) Применение дополнительных нейрофизиологических методов (электромиографии, электронейромиографии, электроэнцефалографии) позволяет объективизировать эффективность проводимой противопаркинсонической терапии.
2) Гимантан — может быть эффективен для лечения болезни Паркинсона и снижает выраженность основных двигательных проявлений паркинсонизма - брадикинезии, ригидности, тремора.
3) Оптимальной дозой гимантана по переносимости и эффективности является доза 25мг в сутки, однократно в утренние часы.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Петрухина, Анна Валерьевна
1. Авакян Г.Н. Стуктурно-функциональная характеристика двигательных нарушений при заболеваниях нервной и нервномышечной систем. Москва-1985, 384с.
2. Абаимов Д.А. «Изучение нейрохимических и молекулярно-биологических механизмов противопаркинсонического действия препарата гимантан», автореферат дисс. канд. биол. наук, Москва, 2007.
3. Андреева Е.А., Хуторская О.Е.Спектральный метод анализа электрической активности мышц. М.: Наука, 1987. — 102 с.
4. Арцимович Н.Г., Фадеева Т.А., Галушина Т.С. и др. Экспериментальное изучение иммунотропной активности лекарственного препарата ксмантана. // Иммунология,- 1990.-№6,- С. 21-23.
5. Арцимович Н.Г., Галушина Т.С., Фадеева Т.А. Адамантаны — лекарства XXI века // International Journal of Immunorehabilitation.- 2000,- V. 2,- N. 1.- P. 54-60.
6. Бадалян Jl.О.,Скворцов И.А. Клиническая элекромиография. М.: Медицина, 1986. -368 с.
7. БолдыреваГ.Н. Роль диэнцефальных структур в организации электрической активности мозга человека //Электофизиологичское исследование стационарной активности в головном мозге. М: Наука 1983.С.222-232.
8. БолдыреваГ.Н., ШароваЕ.В., ДобронравоваИ.С., ДоброхотоваТ.А., Отражение разных уровней регуляции мозговой деятельности человека в спектрально-когерентных параметрах //Журн.высш.нерв.деят.1992.42.№З.С.439-449.
9. БолдыреваГ.Н., ШароваЕ.В., ДобронравоваИ.С. Роль регуляторных структур мозга в формировании ЭЭГ человека// Физиология человека. 2000.Т.26.№5.С.19-34.
10. Болдырева Г.Н. и соавт. // Межцентральные отношения ЭЭГ как отражение системной организации мозга человека в норме и патологии // Журнал высшей нервной деятельности 2003. том 53. №4. с. 391-401
11. Беспалов Ф.Ю. «Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов». СПб. Невский диалект 2000.-297с
12. Беспалов А.Ю. Сравнительное изучение аналгетических и подкрепляющих свойств антагонистов рецепторов возбуждающих аминокислот. Автореферат дис.канд.мед.наук. СПб. 1994-18с
13. Вальдман Е.А. Фармакологическая активность нового производного адамантана -потенциального противопаркинсонического препарата при субхроническом введении // Эксперим. и клинич. фармакология. 2000. - Т. 63, № 5. С. 3 - 6
14. Вальдман Е.А., Воронина Т.А., Неробкова JI.H. 1999. Противопаркинсоническая активность нового производного адамантана. Экспериментальная и клиническая фармакология, 1999, т 62-№4 с 3-6.
15. Вальдман Е. А., Воронина Т. А., Аксенова JT. Н., Бунеева О. А., Медведев А. Е. // Влияние нового противопаркинсонического препарата гимантана на активность моноаминокидаз. // Экспер. и клин, фармакол. 2003, 66 (5), 3-5.
16. Вальдман Е.А. Разработка фармакологического средства патогенетической терапии паркинсонизма на основе анализа механизмов действия производных аминоадамантаиа. // автореферат диссертации на соискание ученой степени д.м.н. Москва 2001, 44с.
17. Вальдман Е.А., Неробкова JT.H., Воронина Т.А. Оценка защитного эффекта нового потенциального противопаркинсонического средства гимантана от нейротоксического действия МФТП // Экспериментальная и клиническая фармакология 2004. Т 67 № 1 С. 7-10
18. Вайншток А.Б, Олейник Л.И. Электромиографическая характеристика атеросклеротического паркинсонизма // Старение и физиологические системы организма.
19. Труды 2-ой Всесоюзной конференции геронтологов и гериатров 9-11 декабря 1969года. С.396-404.
20. Вайншток Л.Б., Тимко И.О. Исследование скорости возбуждения по периферическим нервам у больных паркинсонизмом// Неврол. и психиатр. С.С.Корсакова, 1971.-т.ЬХХ1.-№7.-С.972-979.
21. Вейн A.M., Голубев В.Л., Берзинып Ю.Э. Паркинсонизм. -Рига: Зинатне, 1981. -362с.
22. Гехт Б.М., Касаткина Л.Ф., Самойлов М.И.,Санадзе А.Г.Электромиография в диагностике псрвно-мышечпых заболеваний. Таганрог, 1997
23. ГехтА.Б. Применение агонистов дофамина в лечении болезни Паркинсона//Журн. Невр. и псих.-2002. №9.-С.54-58.
24. Голубев В.Л., Левин Я.И., Шамликашвили Ц.А., Латерализованные формы паркинсонизма (клинические, электроэнцефалографические, и психомоторные аспекты). // Ж. нерв, псих., 1989, -№ 10.-С. 119-123
25. ГолубевВ.Л., Левин Я.И., Вейп A.M. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма,- М.: Медпресс, 1999.
26. ГолубевВ.Л., Левин Я.И., Вейн A.M. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма.- М.: Медпресс, 2000 416с.
27. Дурнев А.Д., Смольникова Н.М., Немова Е.П., Вальдман Е.А., Авдюнина Н.И., Пятин Б.М., Середенин С.Б. Влияние гимантана на эмбриональное развитие крыс // Экспериментальная и клиническая фармакология, № 6, том 66,2003, с 32-35
28. Жаворонкова Л.А., Максакова О.А., Смирнова Н.Я. и др. Динамика межполушарных соотношений когерентности ЭЭГ как отражение реабилитационного процесса у больных, перенесших тяжелую черепно-мозговую травму // Физиология человека. 2001. Т.27. № 2. С.5-14
29. Жирмунская Е.А., Попелянский Я.Ю. Электрическая активность мозга при различных формах паркинсонизма. // Ж. невр. псих., 1954, - т. 54, - № 3. - с. - 254-259.
30. Зенков Л.Р., Ронкин М.А. Функциональная диагностика нервных болезней. М., Медицина, 1991.
31. Золотов Н.Н., Вальдман Е.А., Воронина Т.А. Антирадикальная активность новых производных аминоадамантана / VIII Росс. Нациоп. Конгресс «Человек и лекарство» / Тез. докл. М., 2001.С. 552
32. Иванов Л.Б. Прикладная компьютерная электроэнцефалография. Москва. Научно-медицинская фирма «МБН». 2000. 251с
33. Иллариошкин С.Н. «Основные принципы терапии болезни" Паркинсона». «Русский медицинский журнал»,№10, 2004
34. Иллариошкин С. Н. // Паркинсонизм с ранним началом. // Атмосфера. Нервные болезни, 2006, (3), 14-20.
35. Иллариошкин С.Н. 2007. «Немоторные проявления болезни Паркинсона». Журнал «Нервы» 2007г.№1 )
36. КарабаньИ.Н.,ЛуханинаЕ.П.,КапустинаМ.Т.,КарасевичН.В.
37. Применение амантадина сульфата в комплексной терапии болезни Паркинсона //Журн. Неврология и психиатрия им. Корсакова С.С. 2002. - № 7,- С. 20-24
38. Карабань И.И. Возрастные особенности экстрапирамидной недостаточности при старении и паркинсонизме: Автореф. дисс. . д-ра. мед. наук. Киев, 1990. — 38 с.
39. Костандов Э.А. Конгитивная установка и некоторые вопросы высшей нервной деятельности // Рос. физиол. журн. им. Сеченова. 1999. Т. 85. № 9-10.С. 1230-1243.
40. Краснов Е.А., Роменская JI.X. Клинико-электроэнцефалографические исследования при лечении паркинсонизма препаратами Л-ДОПА. // Ж. невр. псих., 1973, - т. 73. - № 4. - С. 520-523
41. Крыжановский Г.Н., Атаджанов М.А., Воронина Т.А. Клинико -энцефалографические показатели паркинсонического синдрома, вызванного МФП+ у крыс // Бюл. экспр. биол. имед. 1989.- №6. - С 147-150.
42. Крыжановский Г. Н., Трекова Н.А., Башарова JI.A. // Влияние активной иммунизации коньюгатом серотонин-белок па развитие экспериментального паркинсонического синдрома// Бюлл. экспер. биол. мед., 1996, (4), 392-395.
43. Крыжановский Г. Г., Магаева С.В., Трекова II.A. // Участие серотопинергического аппарата стриатума в паркинсоническом синдроме // Бюлл. экспер. биол. мед., 1993, (5), 466-469.
44. Крыжановский Г. Н., Карабань И.Н., Магаева С.В., Карабань Н.В. //Компенсаторные и восстановительные процессы при паркинсонизме //. Киев; 1995.
45. Крыжановский Г. Н., Карабань И.Н., Магаева С.В., Кучеряну В.Г., // Болезнь Паркинсона (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, профилактика) // М.: Медицина; 2002.
46. Литвиненко И.В. «Болезнь Паркинсона», изд. Миклош. Москва,2006. Маньковский Н.Б., Вайншток А.Б., Олейник Л.И. Сосудистый паркинсонизм. -Киев: Здоров'я, 1982. -208с
47. Левин О.М., АмсоваН.А, Наймушина И.Г., Смоленцева И.Г., Сравнительное исследование болезни Паркинсона и деменции с тельцами Леви.// Журн. невропатол. и психиатрии. -2004-№ё1.-сЗ-10.
48. Левин О.М., Докадина Л.В. Эпидемиология паркинсонизма и болезни Паркинсона // Неврол. журнал.-2005-№5.-с.41-50.
49. Левин О.М., Македонский П.В., Смоленцева И.Г, Лычева Н.Ю. Нейропсихологические нарушения у больных эссенциальным тремором // Неврол. журнал.-2005-№ 4.-С.25-33.
50. Левин О.М., Смоленцева И.Г., Цэрэпсодном Б., Федорова Н.В., Докадина Л.В. Влияние дофаминергической терапии на нейропсихологические функции у больных болезнью Паркинсона// Неврол. журнал.-2004-№3.- с.31-38
51. Левин О.М., Федорова Н.В.,Шток В.Н. Дифференциальная диагностика паркинсонизма.// Журн. Неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова-2003-Том103, №2-с.54-60.
52. Мачерет E.JI., Замостьян В.П., Лысенюк В.П. Старение и двигательные возможности. Киев. Изд-во КГУ, 1989. - 173 с.
53. Морозов И.С., Вальдман Е.А., Воронина Т.А., Неробкова Л.Н., Климова Н.В., Лаврова Л.Н., Авдюнина Н.И., Пятин Б.М. Антикаталептическая активность гетероциклических производных 2-аминоадамантана // Хим.-фарм. журнал,- 2000.- № 4,-С.27-30
54. Морозов И.С., Петров В.И., Сергеева С.А. Фармакология адамантанов.- Волгоград.-2001.
55. Молодавкин Г.М. Анализ интрацентральных (корковых и септогиппокампальных) механизмов реализации поведенческих проявлений анксиолитического эффекта // Автореф. дисс. докт. биол.наук.-М.-1998. 44 с.
56. Нежинская Г.И., Вальдман Е.А., Назаров П.Г. Иммунотропная активность потенциального противопаркинсонического средства гимантана // Эсперим. клин, фармакол,- 2001.- Т.64.- № 2.-С.71-74
57. Нежинская Г.И., Вальдман Е.А., Назаров П.Г., Сапронов Н.С. Оценка пролонгированного иммунотропного эффекта гимантана потенциального противопаркинсонического средства // Экспериментальная и клиническая фармакология. №3,2003. С. 44-46
58. НиколаевС.Г., Практикум по клинической электромиографии: Иваново: Иван. Гос.мед. Академия,2001., стр. 14,21,27,44,47.
59. Олейник Л.И. О роли спинальных механизмов в генезе мышечной регидности при паркинсонизме. // Патогенез, клиника и лечение паркинсонизма. М., 1978. С. 63-65.
60. ОтеллинВ.А., Арушанян Э.Б. Нигростриатонигральая система.-М.: Медицина, 1989-272с.
61. Петренко Е.С. Экспериментальное изучение фармакокинетики оригинального противопаркинсонического препарата — гимантана. Автореф. дисс. канд. биол. наук. Москва, 2003
62. Петелин JI.C.,Экстрапирамидные гиперкинезы. М.: Медицина. — 1970. - 260с.
63. Петелин. J1.С.,АтаджановМ.А.„ГенетикаболезниПаркинсона".„Медиципа"Ташкент, 1977.
64. Петелин JI.C., Котенева В.М., Шток В.Н. Лечение паркинсонизма. Методические рекомендации. -М.: МЗ СССР, 1980. -59с.
65. Персон Р.С. Спинальные механизмы управления мышечным сокращения. М.: Наука, 1985.- 184 с.
66. РаевскийК.С.Функциональная роль и фармакологическая регуляция дофаминергической системы мозга // Весник РАМН 1998. -№8 - С. 19 -24
67. Русинов B.C. Доминанта: электрофизиологические исследования. М.: Медицина. 1969.231с.
68. Саульская Н.Б.,Михайлова М.О., «Влияние блокады Д2-рецепторов дофамина на выброс глутамата в межклеточное пространство прилежащего ядра в ходе пищевого подкрепления» //Журн.Высш.нерв.Деятельность им.Павлова 2001, Вып.51 №2-с254-255
69. Самойлова Е.В. Двигательные нарушения, их патогенетическая коррекция при болезни Паркинсона (клинико-нейрофизиологическое и экспериментальное исследования). Автореф. дисс. канд. мед наук. Москва.
70. Середенин С.Б., Мирамедова А.Г. Анализ фармакологических свойств бромантана // Бюл. эксперим.биол. и мед.-1999.-128. -№ 11.-С. 529-531.
71. Смольникова Н. М., Немова Е. П., Сорокина А. В., Вальдман Е. А., Дурнев А. Д. Влияние гимантана на генеративную функцию и морфологию гонад // Экспериментальная и клиническая фармакология, 2004, № 6, с 32-35
72. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ. Волгоград: «Семь ветров», 1999 - 640с.
73. Стариков А.С. Электромиографические показатели при паркиисонизме/УНеврол. и психиатрия С.С.Корсакова, 1981 .-т.81 .-№12.-С. 1766-1772.
74. Столярова Л.Г., Кадыков А.С., Кистенев Б.А. и др. Реабилитация больных паркинсонизмом.- М.Медицина, 1979.-168с.
75. Ухтомский А.А. Очерк физиологии нервной системы. Собр. Соч. Л.: Изд-во ЛГУ. 1954. Т. 4.С. 60.
76. Федорова Н. В.Эффективность лечения юмексом больных паркинсонизмом в начальной стадии заболевания //Терапевт. Архив 1995-Т.67 №10 -с.75-77
77. Федорова Н. В. Лечение и реабилитация больных паркинсонизмом //Автореф.дис.докт.мед.наук.-М., 1996.
78. Федорова Н. В.Особенности типа течения и темпов прогрессирования болезни Паркинсона в пожилом возрасте// Актуальные проблемы в геронтологии: Сб. работ-М.,1996 -с.143-144.
79. Федорова Н. В., Шток В.Н. // Стратегия и тактика лечения болезни Паркинсона // Consilium medicum. 2001, 3 (5), 237 242.
80. Федорова Н. В. Лечение болезни Паркинсона //Журн. Неврол. и психиатр, им. Корсакова 2002 - т. 102 №2 - с.68-72.
81. Фарбер Д.А. Принципы структурно-функциональной организации мозга. Основные этапы ее формирования // структурно-функциональная организация развивающегося мозга. Л.: Наука 1990. С. 168-179.
82. Чухрова В.А. Изменение электрической активности мозга при некоторых заболеваниях центральной нервной системы с преимущественно подкорковой локализацией патологического процесса. // Дисс. Па соиск. .канд. Мед. наук, 1960.
83. Шток В.Н., Федорова Н.В. Лечение паркинсонизма М., 1997г.,195с.
84. ШтокВ.Н., Иванова-Смоленская И.А. Экстрапирамидные расстройства. Изд-во М.: МЕДпресс-информ,2002.
85. Юсевич Ю.С. Электромиография тонуса скелетных мышц в норме и патологии. М., 1963.-117с.
86. ЯхноН.Н., Штульман Д.Р. /Болезни нервной системы/ Т.2. 2001г.,79с.
87. Blandini F., Greenamyre J.T. Prospects of glutamate antagonists in the therapy of Parkinson's disease // Fundam. Clin. Farmacol. 1998. - V. 12(1). - P. 4-12.
88. Birmingham A.T.,Wharrad H.I., Williams E.I. The variation of finger tremor with again man// J .Neurol. Neurososug psychiatry 1985; pg: 788-798.
89. Boyce S., Wyatt A., Webb J.K. et al. Selective NMDA NR2B antagonists induce antinociceptijn without motor dysfunction: correlation with restricted localisation of NR2B subunit in dorsal horn. Neuropharmacology.-1999.-Vol.38-P.241-273
90. Breysse N, Baunez C, Spooren W, Gasparini F, Amalric M (2002) Chronic but not acute treatment with a metabotropic glutamate 5 receptor antagonist reverses the akinetic deficits in a rat model of parkinsonism. J Neurosci 22:5669-5678
91. Breslau J., Starr A., Sicotte N. Topographic EEG changes with normal aging and senile dementia of Alzheimers type. Electroenccph. Clin. Neurophysiol., 1989, 72: 281-289.
92. Castillo P.E., Malenka R.C., Nicoll R.A. Kainate receptors mediate a slow postsynaptic current in hippocampal CA3 neurons // Nature. 1997. V.388. № 6638. P. 182-186.
93. Conn PJ, Pin JP (1997) Pharmacology and functions of metabotropic glutamate receptors. Annu Rev Pharmacol Toxicol 37:205-237.
94. Conn PJ, Battaglia G, Marino MJ, Nicoletti F (2005) Metabotropic glutamate receptors in the basal ganglia motor circuit. Nat Rev Neurosci 6:787-798
95. Corti C, Aldegheri L, Somogyi P, Ferraguti F (2002) Distribution and synaptic localisation of the metabotropic glutamate receptor 4 (mGluR4) in the rodent CNS. Neuroscience 110: 403-420
96. Cossart R., Esclapez M., Hirsch J.C. et al. GluR5 kainate receptor activation in interneurons increases tonic inhibition of pyramidal cells // Nat. Neurosci. 1998. V.l. № 6. P. 470-478.
97. Cossart R., Epsztein J., Tyzio R. et al. Quantal release of glutamate generates pure kainate and mixed AMPA/kainate EPSCs in hippocampal neurons // Neuron. 2002. V.35. № 1. P. 147-159.
98. De Long M.R. Primate model of movement disorders of basal ganglia origin // Trends in Neurosci/ 1990. - Vol. 13. - P. 281-285.
99. DiGregorio D., Nusser Z., Silver R. Spillover of Glutamate onto Synaptic AMPA Receptors Enhances Fast Transmission at a Cerebellar Synapse // Neuron. 2002. V.35. N.3. P. 521-533.
100. Dietrich D., Beck H., Krai T. et al. Metabotropic glutamate receptors modulate synaptic transmission in the perforant path: pharmacology and localization of two distinct receptors//BrainRes,1997.V.767.№2.P.220-227.
101. Dietrich D., Krai Т., Clusmann H. et al. Presynaptic group II metabotropic glutamate receptors reduce stimulated and spontaneous transmitter release in human dentate gyrus // Neuropharmacology.2002.V.42.№3.P.297-305.
102. Dodel R.C.,Eggert K.,Oertel W.H. Economical research on Parkinson's disease: a review of the literature//Eur.J.Neurol.-1999.-V.6.(Suppl.2).-P.3-15.
103. Duffy F.H., Bartels P.H., Burchfiel Significance probability mapping: an aid in the topographic analysis of brain electrical activity. Electroenceph. Clin. Neurophysiol., 1981, 51: 455-462.
104. El-Husseini Ael D., Schnell E., Dakoji S. et al. Synaptic strength regulated by palmitate cycling on PSD-95 // Cell. 2002. V.108. № 6. P. 849-863.
105. Feeley Kearney J A, Albin RL (2003) mGluRs: a target for pharmacotherapy in Parkinson disease. Exp Neurol 184 Suppl 1.:S30-S36.[
106. Frerking M., Malenka R.C., Nicoll R.A. Synaptic activation of kainate receptors on hippocampal interneurons // Nat. Neurosci. 1998. V.l. №6. P. 479-486.
107. Gottlied S. «Changes in the brain may link Alzhemer's and Parkinson's disease» // Brit. Med.S-2001/Vol 323- P/771
108. Gordon E.G., Sim M. The EEG in presenile dementia. J. Neurol. Neurosurg. Psychiate.,1967, 30:285-291.
109. Giuffra M.E., Sethy V.H., Davis T.L. et al. Milacemide therapy for Parkinson' disease // Movement Disord.- 1993. V. 8. - P. 47-50.
110. Hardingham G.E., Fukunaga Y., Bading H. Extrasynaptic NMDARs oppose synaptic NMDARs by triggering CREB shut-off and cell death pathways // Nat. Ncurosci. 2002. V.5. № 5. P. 405-414
111. Hornykiewicz О // The discovery of dopamine deficiency in the parkinsonian brain. // J Neural Transm Suppl. 2006, pp. 9-15.
112. Hoshiyama M., Kaneoke Y., Koike Y., Takahashi A., Watanabe S. Hypokinesia of associated movement in Parkinson's disease: a semptom in early stagts of disease //J. Neurol. -1994. Vol. 241. - P. 517 - 521. - P. 147 - 157.
113. Jasper H.H. Discussion on fhftomical and physiological aspects of Parkinson's lisease // J. Neurosurg. 1966. - Vol. 24.- P.235-236.
114. John E.R., Karmel B.Z., Lorning W.L. Neurometries: numerical taxonomy idenyifies different profiles of brain function within groups of behaviorally similiar people. Science, 1977, 196: 1393-1410.
115. Jones S. R., Gainetdinov R. R., Jaber M., Giros В., Wightman R. M., Caron M. G. // Profound neuronal plasticity in response to inactivation of the dopamine transporter. // Proc Natl Acad Sci USA. 1998, 95 (7), 4029-4034.
116. Joyce J. N., Woolsey C., Ryoo H., Borwege S., Hagner D. // Low dose pramipexole is neuroprotective in the MPTP mouse model of Parkinson's disease, and downregulates the dopamine transporter via the D3 receptor. // BMC Biol. 2004, 2 22.
117. Kamiya H., Ozawa S. Kainate receptor-mediated presynaptic inhibition at the mouse hippocampal mossy fibre synapse 11 J Physiol. 2000. V.523 Pt 3. P. 653-665.
118. Kew J.N., Ducarre J.M., Pflimlin M.C. et al. Activity-dependent presynaptic autoinhibition by group II metabotropic glutamate receptors at the perforant path inputs to the dentate gyrus and CAl//Neurophamiacology.2001.V.40.№l.P.20-27.
119. Koller W.C., Langston I.W.,Hubble I.P. Does a long preclinical period occur in Parkinson's disease? //Neurology. -1994. -Vol.41. P.8-13.
120. Koller W.C., Silver D.E., Lieberman A. An algorhythm for the management of Parkinson's disease // Neurology/ 1994. - Vol. 44. - P. 19-20
121. Koeltzow Т. E., Xu M., Cooper D. С., Ни X. Т., Tonegawa S., Wolf M. E., White F. J. // Alterations in dopamine release but not dopamine autoreceptor function in dopamine D3 receptor mutant mice. // J Neurosci. 1998, 18 (6), 2231-2238.
122. Kornhuber J.J., Bormann J., Huberts M. Effect of amino-ademantanes at the MK-801-,inding site of the NMDA-receptor gated ion channel: a human postmortem brain study// Europ.J. Pharmacol. 1991. - Vol. 93. -P. 297 - 300.
123. Kugler J. Fast EEG activity in normal people of advanced age. Electroenceph. Clin. Neurophysiol., 1983, 56: 67-72.
124. Kullmann D.M. Presynaptic kainate receptors in the hippocampus: slowly emerging from obscurity//Neuron.2001.V.32.№4.P.561-564.
125. Kunishima N., Shimada Y., Tsuji Y. et al. Structural basis of glutamate recognition by a dimeric metabotropic glutamate receptor // Nature. 2000. V.407. № 6807.P.971-977.
126. Стр: 156 Lange KW, Kornhuber J., Riederer P. Dopamine|glutamate interactions in Parkinson's disease. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, vol.21, No.4, pp 393-400, 1997
127. Loschmann P.A., Kunow M., Watchtel H., Turski L. MPTP induced degeneration: interference with glutamatergic toxicity // J. Neural. Transm. 1994. - V.43 (suppl). - P.133-143
128. Loshmann P.A., Waller U., Schulz J.B. Antiparkinsonian activity of the NMDA2B antagonist R025-6981 in rats // Abstr. Soc.Neurosci. 1996. - Vol.22, pt.l. - P. 721.
129. Lopez da Silva F.H. Neural mechanisms underlying brain waves: from neural membrane to networks || EEG a. Clin. Neurophysiol. 1991. V. 79. № 1. P. 81-93.
130. Leentjens A.F.G. Depression in Parkinson's disease: conceptual issues and clinical challenges. // Sage publications. 2004 120 125
131. Lipton SA // Failures and successes of NMD A receptor antagonists: molecular basis for the use of open-channel blockers like memantine in the treatment of acute and chronic neurologic insults. //NeuroRx. 2004, 1, pp. 101-110.
132. Lukhanina E.P., Kapustina M.T., Karaban I.N. A guantitative surface electromyogram analysis for diagnosis and therapy control in Parkinson's disease // Parkinsonism and Related Disorders. 2000. - Vol. 6. - P. 77 - 86.
133. Lujan R., Nusser Z., Roberts J.D. et al. Perisynaptic location of metabotropic glutamate receptors mGluRl and mGluR5 on dendrites and dendritic spines in the rat hippocampus //Eur. J.Neurosci. 1996. V.8.№7.P. 1488-1500.
134. Масек T.A., Winder D.G., Gereau R.W. et al. Differential involvement of group II andgroup III mGluRs as autoreceptors at lateral and medial perforant path synapses // J. Neurophysiol. 1996.V.76.№6.P.3798-3806.
135. Mayeux R // Epidemiology of neurodegeneration. // Annu Rev Neurosci. 2003, 26, pp. -81-104.
136. Morgante L, Salemi G, Meneghini F, Di Rosa AE, Epifanio A, Grigoletto F, Ragonese P, Patti F, Reggio A, Di Perri R, et al. // Parkinson disease survival: a population-based study. // Arch Neurol. 2000, 57, pp. 507-512.
137. Mi lanovl.,Correlation between tremor parameters. // Functional Neurology 2002; 17(1): 19-23
138. Mundy-Castle A. C., Hurst L.A. The EEG in the senile psychoses. Electroenceph. clin. Neurophysiol., 1954, 6: 242.
139. Newton T.F., Leuchter A.F., Walter D.O. et al. EEG coherence in man with AIDS: association with subcortical metabolic activity || J. Neuropsychiatry and Clin. Neurosci. 1993. V. 5. № 3. P. 316-329. Neufeldt MY; Blumen S., Aitkin I., Parmet Y.,
140. Korczyn A.D., EEG frequency analysis in dementia and nondemented parkinsonian patients. Dementia 1994 Jan-Feb; 5(1): 23-28.
141. Obrist W.D., Sokoloff L. Relation of EEG to cerebral blood flow and metabolism in old age. Electroenceph. clin. Neurophysiol, 1963, 15: 610-619
142. Obrist W.D. EEG and intellectual function in the aged. Electroenceph. Clin. Neurophysiol., 1972, 33: 253.
143. Olanow C.W., Tatton W.G. Etiology and pathogenesis of Parkinson's disease// Ann. Rev. Neurosci. 1999. - Vol. 22/ - P. 123-144.
144. Parsons C.G., Danysz W., Quack G. Memantine is clinically well tolerated N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist a review of preclinical data. Neuropharmacology, 38,1999,735-767
145. Patneau D.K., Mayer M.L. Structure-activity relationships for amino acid transmitter candidates acting at N-methyl-D-aspartate and quisqualate receptors // J. Neurosci. 1990. V.10. № 7. P. 2385-2399.
146. Semyanov A., Kullmann D.M. Kainate receptor-dependent axonal depolarization and action potential initiation in interneurons // Nat. Neurosci. 2001. V.4. № 7. P. 718-723.
147. Sellal F., Hirsch E, Lisovoski F et al. 1992 Contralateral disappearance of parkinsonian signs after subtalamic hematoma. Neurology 42, 255-256
148. Senkowska A, Ossowska К (2003) Role of metabotropic glutamate receptors in animal models of Parkinson's disease. Pol J Pharmacol 55:935-950
149. Soikkelli R., Partanen J., Soinen H. Slowing of EEG in Parkinsons disease. Electroeneeph. Clin. Neurophysiology., 1991, 79: 159-165.
150. Sonsalla PK, Albers DS, Zeevalk GD // Role of glutamate in neurodegeneration of dopamine neurons in several animal models of parkinsonism. // Amino Acids. 1998, 14, pp.- 6974.
151. Soininen H., Partanen J., Helkala E. EEG findings in senile dementia and normal aging. Acts Neurol. Scand., 1982b, 65: 59-70.
152. Scanziani M., Salin P.A., Vogt K.E. et al. Use-dependent increases in glutamate concentration activate presynaptic metabotropic glutamate receptors // Nature. 1997. V.385. № 6617. P. 630-634.
153. Schack В., Krause W. Dynamics power and coherence analysis in ultra short-term cognitive processes | Brain Topography. 1995. V. 8. № 1. P. 127-136.
154. Shapira A.H.V. Mitochondrial involvement in Parkinson's disease, Hungtington's disease, hereditary spastic paraplegia and Friedreich's ataxia // Biochim. Biophys. Acta.-1999.-Vol.1410. -N. 2.- P.159-170.
155. Stein M., Henser IJ., Juncos JL et al. Anxiety disorders in patients with Parkinson's disease // Am. J. Psychiatry.- 1990,- V. 147. 20, 150.
156. Стр: 158 Skolnik P., Layer R.T., Popik P. Adaptation of NMDA rcceptors following antidepressant treatment: implication for the pharmacotherapy of depression. Pharmacopsychiatry 1996, v.29, p.23-26
157. Schwab R.S., England A.C., Poskanzer D.C., Young R.R. Amantadine in the treatment of Parkinson's disease // J. Amer. Med. Ass.- 1969.- V.208. P. 1168-1170.
158. Schmitz D., Frerking M., Nicoll R.A. Synaptic activation of presynaptic kainate receptors on hippocampal mossy fiber synapses //Neuron. 2000. V.27. № 2. P. 327-338.
159. Schmitz D., Mellor J., Nicoll R.A. Presynaptic kainate receptor mediation of frequency facilitation at hippocampal mossy fiber synapses // Science. 2001. V.291. № 5510. P. 1972-1976.
160. Shigemoto R., Kulik A., Roberts J.D. et al. Target-cell-specific concentration of a metabotropic glutamate receptor in the presynaptic active zone // Nature. 1996. V.381. № 6582. P. 523-525.
161. Shigemoto R., Kinoshita A., Wada E. et al. Differential presynaptic localization of metabotropic glutamate receptor subtypes in the rat hippocampus // J. Neurosci. 1997. V.17.№19.P.7503-7522. ■
162. Sheng M., Nakagawa Т. Neurobiology: glutamate receptors on the move // Nature. 2002. V.417.№6889.P.601-602.
163. Roubicek J. The EEG in the middle-aged and the elderly. J. Amer. Geriatr. Soc., 1977, 25: 145-152.
164. Rodriguez-Moreno A., Herreras O., Lerma J. Kainate receptors presynaptically downregulate GABAergic inhibition in the rat hippocampus // Neuron. 1997. Y.19. № 4. P. 893901.
165. Rodriguez M.C., Guridi O.J.,Alvarez L. The subthalamic nucleus and tremor in Parkinson's disease // Mov. Disord.- 1998. Vol.3. P. 111-118.
166. Rodriguez-Moreno A., Lerma J. Kainate receptor modulation of GAB A release involves a metabotropic function //Neuron. 1998. V.20. № 6. P. 1211-1218.
167. Rodriguez-Moreno A., Lopez-Garcia J.C., Lerma J. Two populations of kainate receptors with separate signaling mechanisms in hippocampal interneurons // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2000. V.97.№3.P. 1293-1298.
168. Rappelsberger P., Pctshe H. Probability mapping: power and coherence analysis ofcognitive processes || Brain Topography. 1988. V. 1. № 1. P. 45-51.• 1 12 12
169. Thomas A. Blanpied, Richard J. Clarke, ' and Jon W. Johnson ' Amantadine Inhibits
170. NMDA Receptors by Accelerating Channel Closure during Channel Block The Journal of Neuroscience, March 30, 2005, 25(13):3312-3322
171. Tanner С. M., Aston D. A. // Epidemiology of Parkinson's disease and akinetic syndromes. // Curr Opin Neurol. 2000, 13 (4), 427-430.
172. Tovar K.R., Westbrook G.L. Mobile NMDA receptors at hippocampal synapses // Neuron. 2002. V.34. № 2. P. 255-264.
173. Thatcher R.W., Kraus P.J., Ilrybyk M. Cortico-cortical associations and EEG coherence: a two-compartmental model || EEG a Clin. Neurophysiol. 1986. V. 64. P. 123-132.
174. Tucker D.N., Roth R.S., Bair T.B. Functional connections among cortical regions: topography of EEG coherence || EEG a Clin. Neurophysiol. 1986. V. 63. № 3. P. 242-250.
175. Valenti O, Marino MJ, Wittmann M, Lis E, DiLella AG, Kinney GG, Conn PJ (2003) Group III metabotropic glutamate receptor-mediated modulation of the striatopallidal synapse. J Neurosci 23:7218-7226
176. Verhagen M. L., Del Dotto P., Van den Munckhof P. Amantadine as treatment for dyskinesias and motor fluctuations in Parkinson's diseas// Neurology. 1998. - Vol. 50. -P.1323 - 1326.
177. Vignes M., Collingridge G.L. The synaptic activation of kainate receptors //Nature. 1997.V.388.№6638.P. 179-182.
178. Walter D. Spectral analysis for electroencephalograms: mathematical determination of neurophysiological relationships from records of limited duration || Exp. Neurol. 1963. V. 8. № 2. P. 155-167.
179. Wegert S., Ossipov M.H., Nichols M.L. et al. Differential activities of intrathecal MK-801 or morphine to alter responses to thermal and mechanical stimuli in normal or nerve-injured rats. Pain.-1997.-Vol.71.-P.57-64
180. Wenning G.K., Litvan I., Verny M., Ray-Chaudhuri K., Granata R., Poewe W., Jellinger K, Is EEG useful in differential diagnosis of parkinsonism? // Parkinsonism and Related Disorders 4, 1998 79-80.
181. Wittmann M, Marino MJ, Bradley SR, Conn PJ (2001) Activation of group III mGluRs inhibits GABAergic and glutamatergic transmission in the substantia nigra pars reticulata. J Neurophysiol 85:1960-1968
182. Yokoi M., Kobayashi K., Manabe T. et al. Impairment of hippocampal mossy fiber LTD in mice lacking mGluR2 // Science. 1996. V.273. № 5275. P. 645-647.