Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Оценка безопасности лекарственных средств, применяемых в многопрофильном педиатрическом стационаре

РОССИЙСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ

«ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ В МНОГОПРОФИЛЬНОМ ПЕДИАТРИЧЕСКОМ СТАЦИОНАРЕ»

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель: член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор Белоусов Юрий Борисович

УНИВЕРСИТЕТ ИМ. Н.И.ПИРОГОВА

На правах рукописи

04201451857

КОСТЫЛЕВА МАРИЯ НИКОЛАЕВНА

МОСКВА 2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.....................................................................4

ВВЕДЕНИЕ........................................................................................5

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.............................................................10

1.1. Фармаконадзор......................................................................10

1.1.1. Фармаконадзор в мире..........................................................11

1.1.2. Фармаконадзор в России.......................................................13

1.1.3. Роль отечественных авторов в развитии

системы фармаконадзора........................................................................15

1.2. Методы выявления и регистрации нежелательных

побочных реакций......................................................................................16

1.2.1. Метод спонтанных сообщений.................................................17

1.2.2. Метод активного мониторирования явлений................................19

1.2.3. Периодические отчеты-резюме по безопасности............................20

1.2.4. Определение степени достоверности причинно-следственной связи лекарственное средство - нежелательная побочная реакция...........20

1.3. Особенности нежелательных побочных реакций у детей.................24

1.3.1. Частота, структура..................................................................24

1.3.2. Факторы риска.....................................................................26

1.4. Применение лекарственных средств off-label..................................30

1.5. Роль клинического фармаколога в мониторинге нежелательных побочных реакций........................................................................32

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.....................................................35

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ......................................................................43

3.1. Спонтанные сообщения............................................................43

3.1.1. Общая характеристика..........................................................43

3.1.2. Лекарственные препараты.....................................................45

3.1.3. Структура нежелательных побочных реакций............................48

3.1.4. Группы лекарственных средств, чаще всего вызывавших нежелательные побочные реакции..................................................50

3.1.5. Причинно-следственная связь................................................58

3.1.6. Серьезные нежелательные побочные реакции.............................60

3.1.7. Непредвиденные нежелательные побочные реакции....................63

3.1.8. Off-label............................................................................65

3.1.9. Факторы риска....................................................................70

3.2. Активный мониторинг..............................................................71

3.2.1.Группа ингибиторы АПФ........................................................73

3.2.2. Группа сартаны..................................................................76

3.2.3. Группа фторхинолоны..........................................................76

3.2.4. Группа ингибиторы протонной помпы......................................79

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ....................................................................82

4.1. Оптимизация сбора информации.................................................82

4.2. Спонтанные сообщения............................................................83

4.3. Активный мониторинг...............................................................90

ВЫВОДЫ.......................................................................................96

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ...................................................97

ПРИЛОЖЕНИЯ..............................................................................98

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.................................................................108

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АБ антибиотики

АИС автоматизированная информационная сеть

АТХ анатомо-терапевтически-химическая классификация

ВОЗ Всемирная организация здравоохранения

ВЦПДЛ Всесоюзный организационно-методический центр по изучению

побочных действий лекарств

ГКС глюкокортикостероиды

КИ клинические исследования

ЛПУ лечебно-профилактическое учреждение

ЛС лекарственное средство

НПР нежелательная побочная реакция

НЯ нежелательное явление

НЦЭСМП Научный центр экспертизы средств медицинского применения

ПОБ периодический отчет по безопасности

ПСС причинно-следственная связь

РКС рентгеноконтрастные средства

СД ПСС степень достоверности причинно-следственной связи

ТКФС типовая клинико-фармакологическая статья

УЦМ Центр мониторинга в Упсале

ЦЭБЛС Центр экспертизы безопасности лекарственных средств

MHRA Агентство по контролю за лекарствами и продуктами

здравоохранения Великобритании

FDA Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Интерес к проблеме безопасности применения лекарственных средств не угаснет до тех пор, пока открываются новые и новые лекарственные средства (ЛС), обладающие высокой биологической активностью, но в тоже время имеющие и обратную сторону медали - нежелательные побочные реакции (НИР).

Существует ошибочное мнение, что разрешенные для применения в медицинской практике лекарственные препараты всесторонне изучены и их безопасность полностью отражена в инструкции. Однако это не так. На самом деле, к моменту регистрации новое лекарство проходит испытания на ограниченных группах пациентов в «искусственных» условиях, когда используются определенные жесткие критерии подбора испытуемых. Как правило, в эти группы не входят пожилые люди, дети, беременные женщины [2].

Статистические законы свидетельствуют, что для выявления серьезных побочных явлений, встречающихся с частотой 1 на 10 тысяч, исследование необходимо провести на 30 тысячах больных [26]. Разумеется, регистрация препарата проводится после клинических испытаний на меньшем числе пациентов. В связи с этим относительно редкие побочные эффекты могут быть не выявлены в ходе клинических исследований (КИ) [87].

В реальной жизни новый препарат принимают больные, имеющие сопутствующие заболевания, требующие применения других препаратов. При этом возраст больных, взаимодействие лекарств между собой, а также с пищевыми продуктами могут существенно изменять переносимость препарата. Иногда для выявления побочных явлений требуются годы, поэтому необходимо продолжать изучение новых лекарственных средств и после их регистрации. Постмаркетинговый контроль также необходим и в отношении препаратов, которые давно присутствуют на рынке, так как нежелательные побочные реакции могут быть выявлены позже. Примером может служить

ульцерогенность ацетилсалициловой кислоты, которая была выявлена через 50 лет после начала использования препарата.

Дети являются, наряду с пожилыми, а также беременными и кормящими матерями, одной из уязвимых групп пациентов. Для них позже разрабатываются специальные детские формы лекарственных средств, в связи, с чем широко распространена практика назначения лекарств off-label (не по инструкции), затруднена диагностика неблагоприятных реакций [2].

По данным экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), для 75% детских болезней сегодня нет специальных педиатрических J1C. Около 50-80% J1C имеют ограничения для применения у детей [36, 40, 65, 88].

Известно, что при назначении детям нелицензированных препаратов или не по инструкции возрастает риск развития неблагоприятных реакций [67].

По мнению некоторых ученых, что НПР у детей протекают тяжелее, чем у взрослых [30].

Частота развития НПР у госпитализированных детей составляет в среднем 9,5% [48], при этом частота НПР, приведших к госпитализации составляет от 0,4% до 10% [81]. Частота НПР остается примерно на одном уровне в течение времени, что говорит о том, что усилия, которые прикладывают специалисты здравоохранения, недостаточны для ее снижения.

Особенно важно, что существенная часть (от 20% до 50%) неблагоприятных реакций у детей - предотвратимы [31, 52, 85, 86].

В странах Европы, Америке проблеме безопасности фармакотерапии давно уделяется пристальное внимание. Существуют базы данных НПР (Vigibase, Eudravigilance и др.), однако известно, что проявления НПР могут различаться в разных странах и регионах, что связано с демографическими, генетическими особенностями популяции, а также особенностями, связанными с условиями производства препаратов. Все это не позволяет в полной мере пользоваться имеющимися зарубежными источниками информации.

Несмотря на то, что в нашей стране служба фармаконадзора находится в стадии активного развития, врачи недостаточно осведомлены и заинтересованы в данной работе.

Данные доступной отечественной статистики - у госпитализированных больных в 15-30 % случаев развиваются побочные реакции на лекарства [8].

Особенно остро ощущается нехватка знаний о НИР в педиатрической практике, учитывая проблему назначения препаратов off-label. По данным проспективного фармакоэпидемиологического исследования, проведенного в педиатрическом стационаре г. Смоленска частота назначений препаратов offlabel составила 54% [20].

Цель исследования

Разработка программы мероприятий по профилактике нежелательных побочных реакций на лекарственные средства в крупном многопрофильном педиатрическом стационаре.

Задачи исследования

1. Определить оптимальный метод сбора информации о НИР в крупном педиатрическом стационаре.

2. Оценить возможности метода активного мониторинга в крупном педиатрическом стационаре

3. Определить особенности НПР у госпитализированных детей.

4. Проанализировать частоту и структуру назначения препаратов, назначенных off-label.

5. Выявить факторы риска развития НИР у детей.

6. Обосновать комплекс мероприятий по профилактике НИР в крупном педиатрическом стационаре.

Научная новизна исследования

В представленной работе впервые проведена оценка безопасности лекарственных средств, применяемых в крупном многопрофильном педиатрическом стационаре в РФ. Впервые проанализирована частота и структура назначения препаратов, применяемых off-label в детском стационаре, выявлены факторы риска развития HHP у детей в условиях реальной клинической практики. Впервые в педиатрическом стационаре адаптирован и использован метод проспективного активного мониторинга безопасности. Впервые разработан комплекс мероприятий по профилактике НПР в педиатрическом стационаре.

Практическая значимость исследования

Результаты проведенного исследования позволяют оптимизировать работу врача клинического фармаколога в многопрофильном детском стационаре, акцентировать внимание на предотвращении возникновения неблагоприятных побочных реакций на лекарственные средства в отечественной педиатрической практике. Разработанный комплекс мероприятий позволяет снизить частоту НПР в стационаре. Полученные результаты могут быть использованы, при решении вопроса о включении лекарственных средств в формуляр лечебных учреждений.

Внедрение результатов в практику

Основные положения и результаты работы внедрены в практику ФГБУ «РДКБ» МЗ РФ, используются для преподавания студентам, слушателям ФУВ, клиническим ординаторам кафедры клинической фармакологии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Активный сбор и оценка неблагоприятных побочных реакций на лекарственные средства у педиатрических пациентов повышает качество работы системы фармаконадзора в лечебно-профилактическом учреждении.

2. В структуре препаратов, вызывающих развитие нежелательных побочных реакций в многопрофильном педиатрическом стационаре преобладают препараты из группы противомикробных средств для системного применения, особенно назначенные с нарушением инструкции.

3. У пациентов в педиатрическом стационаре преобладают поражения кожи, и желудочно-кишечного тракта.

4. Частота развития нежелательных явлений на препараты, не имеющие педиатрической лицензии (и-АПФ, антагонисты рецепторов к ангиотензину II, фторхинолонам и ингибиторам протонной помпы) в многопрофильном педиатрическом стационаре достигают 18-19% от всех НПР.

5. Наиболее важными факторами риска НПР у детей являются отягощенный аллергологический анамнез, полипрагмазия, а также назначение препаратов off-label.

6. Разработанный комплекс мероприятий позволил снизить количество НПР с 128 случаев в 2009 г. до 46 случаев в 2010 г.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Фармаконадзор

Официальный процесс наблюдения за фармакологической безопасностью начался после трагедии с талидомидом в 1960-х гг., одновременно с разработкой системы спонтанных сообщений о побочных лекарственных реакциях. С этого времени было сделано многое в плане выявления риска, связанного с применением лекарственных средств, и проведения мероприятий для его минимизации. Так, за последние десятилетия с фармацевтического рынка всего мира по причинам, связанным с недостаточной безопасностью, было изъято более 130 лекарственных препаратов. Треть этих изъятий происходила в пределах 2 лет, а половина - в пределах 5 лет маркетинга [2].

Терминология.

Нежелательная побочная реакция лекарственного средства - вредный и непреднамеренный ответ на приём или отмену лекарственного средства, назначенного в обычных дозах человеку для профилактики, диагностики или терапии или для изменения физиологических функций.

Непредвиденная НИР - нежелательная реакция организма (в том числе связанная с применением лекарственного препарата в соответствии с инструкцией по его применению), сущность и тяжесть которой не соответствуют информации о лекарственном препарате, содержащейся в инструкции по его применению.

Серьезная нежелательная реакция - нежелательная реакция организма, связанная с применением лекарственного препарата, приведшая к смерти, врожденным аномалиям или порокам развития либо представляющая собой угрозу жизни, требующая госпитализации или приведшая к стойкой утрате трудоспособности и (или) инвалидности.

Серьезная непредвиденная Hl 1Р - побочная реакция, которая одновременно является и серьезной, и непредвиденной.

Нежелательное явление (ШГ) - это неблагоприятная реакция, возникшая в ходе приема лекарственного препарата или после его отмены, которая может проявляться в виде любых симптомов, жалоб или болезней, связанных по времени с назначением лекарственного препарата или метода лечения или же их отменой, вне зависимости от того, имеется ли между ними доказанная причинно-следственная взаимосвязь

Фармаконадзор - это научные исследования и виды деятельности, связанные с выявлением, оценкой, пониманием и предотвращением побочных эффектов или любых других проблем, связанных с препаратом [26].

Основные цели фармаконадзора: раннее обнаружение неизвестных до сих пор реакций и взаимодействий, обнаружение увеличения частоты возникновения известных побочных реакций, идентификация факторов риска и возможных механизмов, лежащих в основе побочных реакций, распространение информации, необходимой для усовершенствования назначения JTC [10].

Основными задачами фармаконадзора являются:

• рациональное и безопасное использование лекарств

• оценка риска и пользы лекарств на фармацевтическом рынке и информирование о них

• обучение и информирование пациентов

1.1.1. Фармаконадзор в мире

Основным органом, осуществляющим работу по мониторингу безопасности лекарственных препаратов, является Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), которая проводит мероприятия по фармаконадзору в рамках Международной Программы Мониторинга Лекарств (1968 г.).

Основным регулирующим органом является штаб-квартира ВОЗ в Женеве, которая опирается на Сотрудничающий центр в Швеции (Упсала), а также на сеть национальных центров. К 2013 году, 112 стран вступили в Программу по мониторированию лекарств, в том числе и Россия (с 1998 г.), а 32

страны представлены в виде ассоциированных членов (ожидают совместимости между национальными и международными форматами репортирования) [10].

Начиная с 1978 года, Программа действует на базе Центра Мониторинга (УЦМ) в г.Упсала (Швеция). УЦМ отвечает за сбор данных о HI IP со всего мира, особенно из стран-участниц ВОЗ, а также за генерацию сигналов о неблагоприятных реакциях, также в задачи центра входит предоставление необходимой информации для регуляторных органов, врачей, исследователей, Фарминдустрии и предоставление форума для членов ВОЗ для сотрудничества в области мониторирования безопасности JIC.

«Сигнал» определяется ВОЗ как «поступившая информация о возможной причинной связи между неблагоприятным событием и лекарством», которая не была выявлена ранее. Информация о зарегистрированных случаях HHP передается национальными центрами по контролю фармацевтической продукции в Сотрудничающий центр ВОЗ по международному мониторингу лекарств и хранятся в базе данных о HTTP - Vigibase, которая в настоящее время содержит более 8 млн. сообщений.

В задачи национального центра входит: сбор и анализ данных о побочных реакциях лекарственных средств в конкретной стране, поскольку проявления побочных реакций и другие проблемы, связанные с лекарственными препаратами, различны в разных с