Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Клинико-фармакологический анализ фармакодинамических эффектов ингибиторов АПФ и ингибиторов ГМГ-КОА-редуктазы у больных с артериальной гипертонией и дислипидемией

На правах рукмА/си

ЕРМОЛАЕВА Анна Саввична

КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ ИНГИБИТОРОВ АИФ И ИНГИБИТОРОВ ГМГ-КОА-РЕДУКТАЗЫ У БОЛЬНЫХ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ И ДИСЛИПИДЕМИЕЙ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

-1 ИЮЛ 2015

МОСКВА 2015

005570287

005570287

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М.Сеченова Минздрава России

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, доцент

МАКСИМОВ Максим Леонидович

Официальные оппоненты:

Синицина Ирина Ивановна - доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры клинической фармакологии и терапии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России.

Чельцов Виктор Владимирович - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры общей и клинической фармакологии ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов». Ведущая организация:

ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова Минздрава России.

Защита диссертации состоится «/Ъ » 2015 г в часов на

заседании Диссертационного Совета Д 208.040.13 при ГБОУ ВПО Первый Московский Государственный Медицинский Университет имени И.М. Сеченова Минздрава России (119991, Москва, ул. Трубецкая, дом 8, стр. 2)

С диссертацией можно ознакомиться в ЦНМБ ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (119034, Москва, Зубовский бульвар, д.37/1) и на сайте организации (www.mma.ru)

Автореферат разослан « ^ » _2015 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.040.

к.м.н.

Архипова Дария Евгеньевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования

Артериальная гипертония (АГ) занимает лидирующие позиции среди заболеваний сердечно-сосудистой системы и, несмотря на обилие имеющихся в арсенале практического врача антигипертензивных лекарственных средств, остается актуальной проблемой современной кардиологии (Рекомендации по лечению артериальной гипертонии// ESH/ESC, 2013). В основе первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний лежат мероприятия, направленные на коррекцию основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний: низкой физической активности, ожирения, липидных нарушений, повышенного артериального давления (АД), курения (Kannel W.B., 2000).

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) - одна из наиболее эффективных фармакологических групп с точки зрения положительного влияния на долгосрочный прогноз у больных АГ высокого/очень высокого риска. Ингибиторы З-гидрокси-З-метилглутарил-КоА редуктазы — статины, наряду с выраженным гиполипидемическим действием, обладают вазопротективным эффектом (Johnson M.L. et al., 2004; Плисюк А.Г. и соавт . 2009г.). Механизм вазопротективного действия ИАПФ и статинов связан с улучшением функции эндотелия за счет прямого влияния на эндотелиальную NO-синтазу и антиоксидантного действия препаратов (Недогода C.B. с соавт., 2012). Несмотря на широкую распространенность АГ и дислипидемии (ДЛП), в клинических исследованиях как ASCOT, JUPITER, METEOR, PHYLLIS не проводилось сравнительное изучение статинов в сочетании с ИАПФ.

ИАПФ фозиноприл и периндоприл, а также ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы симвастатин и розувастатин являются хорошо изученными эффективными препаратами, используемыми в современной фармакотерапии (Маколкин В.И. с соавт., 2001). Известно, что каждый из них обладает собственным вазопротективным действием. Однако остается не ясным, будут ли положительные сосудистые эффекты этих препаратов "суммироваться" при их комбинированном применении.

Возможно, что наряду с АД и показателями липидного обмена (холестирина (ХС), триацилглицирола (ТАГ), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) для оценки эффективности терапии ИАПФ и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы можно использовать другие лабораторные (высокочувствительный С-реактивный белок (вчСРБ), микроальбуминурию (МАУ), ассиметричный диметиларгинин (ADMA) и инструментальные (эндотелий зависимая вазодилатация (ЭЗВД), эндотелий независимая вазодилатация (ЭНВД) маркеры, но прогностическая ценность этих показателей нуждается в дополнительных исследованиях. Такие исследования диагностической значимости позволят выделить наиболее надежные и точные маркеры для анализа клинической эффективности терапии ИАПФ и ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы у больных с сочетанием АГ и ДЛП.

Степень разработанности проблемы

Существенный вклад в изучение патогенеза и лечения артериальной гипертонии и дислипидемии внесли исследования выдающихся отечественных ученых: Чазова Е.И., Шляхто Е.В., Оганова Р.Г., Карпова Ю.А. В настоящее время в мире наблюдается особый интерес к различным аспектам АГ и ДЛП. Интенсивно изучаются общие патогенетические механизмы развития АГ и ДЛП, совершенствуются методы изучения состояния эндотелия сосудов при этих состояниях (Celermajer D.S., 1992, Vanhoutte P.M. 1997, Затейщиков Д.А. и соавт., 2000) Данной проблеме посвящено большое количество исследований: ASCOT, FIELD, ENHANCE, JUPITER, FALCO FORTE, STELLAR, EUROPA, ADVANCE, PHYLLIS, MERCURI I и MERCURI II, ЭЛАСТИКА. Однако ранее в исследованиях не проводился сравнительный анализ фармакодинамических эффектов различных ИАПФ и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы у пациентов АГ и ДЛП, связанных с их влиянием на эндотелиальную функцию, и поиск ранних маркеров оценки эффективности терапии, что позволило определить цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования

Выявление и сравнительная оценка ранних лабораторно-инстументальных параметров эффективности монотерапии ИАПФ и комплексной терапии ИАПФ с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы у больных с артериальной гипертонией I-II степени и дислипидемией по критериям, используемым для оценки сердечнососудистого риска.

Задачи исследования

1. Оценить влияние терапии ИАПФ (периндоприл или фозиноприл) и комбинации этих ИАПФ с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин или розувастатин) на суточный профиль АД у пациентов с АГ I—II степени и дислипидемией.

2. Проанализировать влияние терапии ИАПФ (периндоприл или фозиноприл) и комбинации этих ИАПФ с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин или розувастатин) на лабораторные показатели липидного обмена (ХС, ТАГ, ЛПВП, ЛПНП, вчСРБ) у пациентов с АГ I-II степени и дислипидемией.

3. Проанализировать влияние терапии ИАПФ (периндоприл или фозиноприл) и комбинации этих ИАПФ с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин или розувастатин) на лабораторный маркер эндотелиальной функции ADMA и на параметры вазодилятационных проб (ЭЗВБ, ЭНВД) по методике разработанной D.S.Celermajer с соавт. (1992) у пациентов с АГ I-II степени и дислипидемией.

4. Оценить взаимосвязь изменений параметров лабораторных (ХС, ТАГ, ЛПВП, ЛПНП, вчСРБ, МАУ, ADMA) и инструментальных (систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД), ЭЗВД, ЭНВД) исследований и показателей сердечно-сосудистого риска, рассчитанных по шкале SCORE, при применении ИАПФ (периндоприл или фозиноприл) и их комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин или розувастатин) у пациентов с АГ I—II степени и дислипидемией.

5. Среди параметров лабораторных (ХС, ТАГ, ЛПВП, ЛПНП, вчСРБ, МАУ, ADMA) и инструментальных (САД, ДАД, ЭЗВД, ЭНВД) исследований оценки выделить те, динамика которых через 3 месяца от начала терапии ИАПФ

(периндоприл или фозиноприл) или их комбинацией с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин или розувастатин) у пациентов с АГ I-II степени и дислипидемией может быть использована в качестве ранних критериев эффективности гипотензивной и гиполипидемической терапии.

Научная новизна

Впервые в России проведен анализ возможностей лабораторных и инструментальных исследований в ранней оценке эффективности терапии ИАПФ и ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы у пациентов с АГ I-II степени и дислипидемией в отношении снижения показателей сердечно-сосудистого риска по шкале SCORE. Получены данные по сравнительной эффективности разных ингибиторов АПФ (периндоприла и фозиноприла) как в монотерапии, так и в сочетании с различными ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин и розувастатин) у пациентов с АГ I-II степени и дислипидемией. Проведен сравнительный анализ фармакодинамических эффектов (гипотензивный, вазопротективный) ИАПФ, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (гиполипидемический, противовоспалительный, вазопротективный) у пациентов с АГ I—II степени и ДЛП. В рамках проспективного сравнительного исследования впервые оценены фармакодинамические эффекты и динамика биохимических параметров липидного профиля, воспалительного ответа и маркеров дисфункции эндотелия на фоне комбинации различных ИАПФ (периндоприл и фозиноприл) и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин и розувастатин) у пациентов с АГ I-II степени и ДЛП. Оценен вазопротективный эффект ИАПФ и его изменение при добавлении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы у пациентов с АГ 1-Й степени и ДЛП.

Практическая значимость работы

В результате проведенных исследований получены данные о том, что при применении гипотензивных препаратов группы ИАПФ фозиноприла и периндоприла у пациентов с АГ I-II степени и ДЛП наблюдаются сопоставимые гипотензивный эффект и уменьшение эндотелиальной дисфункции.

Наиболее чувствительными ранними маркерами эффективности терапии ИАПФ в отношении изменения сердечно-сосудистого риска (ССР) у пациентов с АГ

1-И степени и ДЛП являются САД, ДАД, а ХС, МАУ и ЭЗВД обладают меньшей прогностической ценностью, но также могут служить для оценки эффекта терапии. . А наиболее чувствительными ранними маркерами эффективности терапии ИАПФ в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы в отношении изменения ССР у пациентов с АГ 1-И степени и ДЛП являются, помимо вышеперечисленных, ЛПНП, ЛПВП и АБМА.

Показано, что больным с АГ 1-П степени и дислипидемией целесообразно добавление к терапии ИАПФ ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы не только для достижения гиполипидемического эффекта, но и для коррекции эндотелиальной дисфункции. Оптимальной с точки зрения гипотензивного и гиполипидемического эффектов у больных АГ 1-Н степени и дислипидемией является применение комбинации периндоприла и розувастатина, которые при совместном приеме позволят обеспечить коррекцию эндотелиальной дисфункции.

Полученные сведения могут иметь рекомендательную ценность для выбора средств ранней (через 3 месяца) оценки эффективности терапии, что позволит оптимизировать тактику обследования при медикаментозном лечении пациентов с АГ 1-П степени и дислипидемей с использованием ИАПФ и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.

Методология п методы исследования

В соответствии с поставленными задачами, было запланировано проспективное открытое рандомизированное исследование, которое было проведено в терапевтических отделениях Городской клинической больницы №23 им. «Медсантруд», являющейся клинической базой кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России. Проведение данного исследования одобрено Межвузовским комитетом по этике (протокол № 01-12 от 19.01.2012; протокол №10-14 от 27.11.2014). По окончании клинической части исследования проведен анализ данных, полученных при обследовании и лечении 75 больных (40 мужчин и 35 женщин) в возрасте от 40 до 65 лет с АГ 1-П степени и дислипидемией.

Выбор центральных характеристик исследуемых количественных данных осуществляли после изучения формы их распределения и сравнения с распределением Гаусса по критерию согласия Колмогорова-Смирнова. Рассчитывали среднее значение показателя и его стандартное отклонение, а также медианы и квартили. При сравнениях средних значений (медиан) в группах применяли дисперсионный анализ. Рассчитывали значение уровня значимости р с поправкой на множественность сравнений. Различия считали достоверными при значении р<0,05. При сравнении параметрических данных до и после лечения р рассчитывали с помощью t-test для связанных выборок, для непараметрических данных - Wilcoxon test для связанных выборок. При корреляционном анализе рассчитывали коэффициент корреляции Spearman и коэффициент корреляции Пирсона, а также значимость отличия коэффициента от нуля. Все вычисления проводили с помощью математических пакетов «СТАТИСТИКА» 7.0 и SPSS 17.0.

Положения, выносимые на защиту:

1. При добавлении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы симвастатина и розувастатина к терапии ИАПФ периндоприлом и фозиноприлом у пациентов с АГ I-II степени и дислипидемей усиливается интенсивность гипотензивного и вазопротективного эффектов при том, что терапия периндоприлом и фозиноприлом оказывает сопоставимые гипотензивный и вазопротективный эффект.

2. При сравнении гиполипидемического и вазопротективного эффектов комбинаций периндоприла с розувастатином и фозиноприла с симвастатином у пациентов с АГ I-II степени и дислипидемией наибольшая их интенсивность наблюдалась в группе пациентов, получавших периндоприл и розувастатин.

3. Включение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы симвастатина и розувастатина в терапию ИАПФ периндоприлом и фозиноприлом позволяет обеспечить дополнительный вазопротективный эффект, при этом комбинация периндоприла и розувастатина имеет преимущества перед комбинацией фозиноприла с симвастатином.

4. У пациентов с АГ I-II степени и дислипидемией при применении ИАПФ периндоприла и фозиноприла, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы симвастатина и

розувастатина не выявлено взаимосвязи между изменениями значений АД, показателями липидного обмена и значениями параметров оценки эндотелиальной функции.

5. Наиболее чувствительными ранними показателями эффективности терапии ИАПФ в отношении изменения ССР у пациентов с АГ 1-Н степени и ДЛП являются уровни САД, ДАД, ХС, МАУ, ЭЗВД, а при добавлении к терапии ИАПФ ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы также значимо изменяются ЛПНП, ЛПВП и АБМА.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 6 в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК.

Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления диссертационного исследования. Планирование работы, поиск и анализ литературы по теме диссертации, набор пациентов, клиническое обследование и наблюдение за больными, формирование базы данных, статистическая обработка, обобщение и анализ полученных результатов, формулировка выводов, написание статей и диссертации выполнено лично автором. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от определения цели и постановки задач до клинической реализации исследования, анализа результатов и внедрения их в практику.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют шифру специальности 14.03.06 — фармакология, клиническая фармакология, а так же области исследования согласно пунктам 4, 7, 8, 11.

Объём и структура работы

Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, иллюстрирована 11 рисунками, содержит 8 таблиц. Состоит из введения, обзора литературы, глав описания материалов и методов, собственных результатов и их

обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 277 источника, из них 53 отечественных и 224 зарубежных.

Степень достоверности и апробация результатов

Высокий уровень достоверности результатов работы подтверждается достаточным объемом данных, использованием высокотехнологичного оборудования, адекватных современных методов и критериев статистической обработки данных. Апробация работы состоялась на совместном заседании Кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М.Сеченова Минздрава России, ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», сотрудников терапевтических отделений и Центра персонализированной медицины Государственной клинической больницы №23 имени «Медсантруд» г. Москвы (протокол № 9 от «29» сентября 2014г.).

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Стратегические вопросы мировой науки» (07 - 15 декабря 2014 г., Польша), на международной научно-практической конференции «Перспективные научные исследования» (17 - 25 декабря 2014 г., Болгария), на 3-ей ежегодной Всероссийской конференции «Противоречия современной кардиологии: спорные и нерешенные вопросы» (7-8 ноября 2014г., Самара), Всероссийская научно-практическая конференция молодых ученых и студентов с международным участием "Медицинская весна" (19 мая 2015г., Москва).

Внедрение результатов в практику.

Результаты работы используются в практике терапевтических отделений Городской клинической больницы №23 им. «Медсантруд». Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России.

Основное содержание работы В первой главе (литературный обзор) приведены данные отечественных и зарубежных источников, в которых освещены проблемы нарушений липидного

обмена (в частности, ДЛП) в сочетании с АГ. Также рассмотрены патогенез АГ и ДЛП, влияние ДЛП на уровень АД, основные маркеры нарушений липидного обмена. Описаны механизмы коррекции АГ и ДПЛ путем использования гипотензивной и гиполипидемической терапии. На основании результатов исследований последних лет рассмотрены принципы современного подхода к лечению АГ и ДДП.

Во второй главе представлены материалы и методы исследования. Работа основана на анализе данных, полученных при обследовании и лечении 75 больных (40 мужчин и 35 женщин) в возрасте от 40 до 65 лет с АГ I-II степени и дислипидемией, соответствующих критериям включения. Основные характеристики больных представлены в таблице 1.

Основными критериями включения больных в исследование являлись:

1. мужчины и женщины в возрасте от 40 до 65 лет;

2. артериальная гипертензия I-II степени (систолическое АД 140-179 мм рт. ст. и/или диастолическое АД 90-109 мм рт. ст.);

3. установленная дислипидемия: ХС более 4,5 ммоль/л и/или ЛПНП более 2,5 ммоль/л;

4. рассчитанный 10-летний риск смерти от сердечно-сосудистых событий по таблице SCORE в пределах 5-9%.

Критериями невключения являлись артериальная гипертензия III степени, установленный диагноз СД, а также наличие иных, кроме АГ, ССЗ, почечная недостаточность, если СКФ менее 60 мл/мин, гнперкалиемия (значения калия в сыворотке выше 5,7 ммоль/л), получение липидснижающей терапии, больные с противопоказаниями к применению ИАПФ (непереносимость ИАПФ, аллергические реакции, двухсторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки, беременность и лактация).

Критерии исключения: снижение СКФ до значений менее 60 мл/мин, гнперкалиемия выше 5,7 ммоль/л, гипотония (уровень САД < 110 мм.рт.ст.), указания на дисфункцию печени (уровень аланинаминотрасферазы более чем в 3 раза превышающий верхний предел нормального диапазона), уровень

креатинкиназы более чем в 5 раз превышающий верхний предел нормального диапазона.

18 больных были рандомизированы в группу, получавшую терапию фозиноприлом 10 мг в сутки (Фозинотек, Ранбакси Лтд Индия), 19 пациентов получали фозиноприл 10 мг в сутки (Фозинотек, Ранбакси Лтд Индия) и симвастатин 20 мг в сутки (Симвор, Ранбакси Лтд, Индия); 22 пациента были рандомизированы в группу, получавшую терапию периндоприлом 4 мг в сутки (Перинева, КРКА, Словения), 20 пациентов получали периндоприл 4 мг в сутки (Перинева, КРКА, Словения) и розувастатин 10 мг в сутки (Роксера, КРКА, Словения). Все пациенты получали в дополнение к исследуемым препаратам пролонгированную форму индапамида (Ретапресс, Ранбакси Лтд Индия; Равел СР, КРКА, Словения) 1,5 мг в сутки. С включенными в исследование пациентами проводилась беседа о соблюдении диеты и режима приема и дозирования

препаратов, о возможностях развития нежелательных лекарственных реакций.

Исследуемые показатели Группы

1 2 3 4

Периндоприл и индапамид Периндоприл, индапамид и розувастатин Фозиноприл и индапамид Фозиноприл, индапамид и симвастатин

N больных 22 19 16 18

Мужчины 12 11 9 8

54,55% 57,89% 56,25% 44,44%

Женщины 10 8 7 10

45,45% 42,11% 43,75% 55,56%

Возраст 55,73±6,65 56,42±5,52 57,06±5.39 57.72±4,04

САД (мм рт.ст.) 164,32±8,20 162,05±7,41 162,69±8,01 162,11±6,65

ДАД (мм рт. ст.) 93,68±5,98 93,58±4,56 93,75±4,62 93,72±5,04

SCORE 5,52±0,43 6.20±1,16 5,71±0,64 6,20±0.83

ХС (ммоль/л) 5,70 [5,20; 6,301 5,90 [5,30; 6,301 5,5 [5,05; 6,151 5,75 [5,30 6,201

ТАГ (ммоль/л) 2,10[1,70; 2,601 2,10[1,80;2,401 2,05 [1,70; 2,20] 2,10[1,80 2,401

ЛПВП (ммоль/л) 1,26 [1,09; 1,451 1,21 [0,98; 1,421 1,32 [0,95; 1,45] 1,38 [1,29 1.421

ЛПНП (ммоль/л) 3,21[3,02;4,451 3,64[3,07; 4,52] 3,36[2,89; 4,201 . 3,40[2,92 4,12]

вчСРБ (мг/л) 2,44±1,28 2.49±1,17 2,43±1,26 2,54±1.22

ЭНВД(%) 14,40±4,697 15,10±4,27 14,69±4,41 15,22±3,89

ЭЗВД(%) 6,73±2,69 6,37±2,79 6,93±2,98 6,89±2,63

ADMA (мкмоль.л) 0,49±0,23 0,51±0,27 0,47±0,22 0,43±0,25

МАУ (мг/л) 25,00[14,00; 29,00] 18,00 [13,00; 29,00] 24,50 [16,00; 71,50] 23,50 [15,00; 29,00]

Таб.1 Данные лабораторных и инструментальных исследований, рандомизированных пациентов

Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

Во всех группах курс лечения составил 12 недель.

периндопри/1 4 ллг + индапамид 1,5 ллг

иериндоприя 4 глг индапамид1,5 ллг* розувасга г Юмг

^Ш^злЛк^^'прурип 3.0 ллг •+• ллг

фозииоприл Ю ллг до^доагг&одидо 3_,3 мг+симба 20мг

скрининг 11 . ■ 1 . .

56±2 ; . 84=:

Рис. 1 Дизайн исследования

В третьей главе представлены результаты исследования

Всем пациентам на этапе рандомизации и на завершающем визите проводилось СМАД (суточное мониторирование артериального давления). Данные представлены в таблице 2. При оценке изменения среднесуточного САД во всех группах было отмечено статистически достоверное (р<0,05) уменьшение САД через 84 дня терапии от исходных значений. В то же время нет статистических отличий между динамикой уровня САД в различных группах терапии, что свидетельствует о равной эффективности ИАПФ.

Номер подгруппы с указанием фармакотерапии САД ДАД

До лечения мм рт.ст. После лечения мм рт.ст. Огноситель ная разница мм рт. ст., Л До лечения, мм рт.ст. После лечения, мм рт.ст. Относитель ная разница мм рт. ст., Л

1 периндоприл 4 мг + индаламид 1,5 мг 164,3±8,2 151,8±8,6» 12,5±3,8 93,7±6,0 86,0±6,7* 7,1±2,7

2 периндоприл 4 мг + индапамид 1,5 мг + розувастатин Юмг 162Д±4.4 147,7±10,0* 14,4±5,б 93,6±4,6 8б,0±5,1* 7,6±2,6

3 фозиноприл 10 мг + индапамид 1,5 мг 1б2,7±8,0 151,6±9,5* 11,4±4,8 93,8±4,6 87,5±5,1* 6,3±2,7

4 фозиноприл 10 мг + индапамид 1,5 мг +симвастатин 20мг 162,1±6,7 150,1±8,8* 12,4±4,5 93,7±5,0 86,6±4,5* 7,1±3,0

* - достоверные изменения (р<0,05) Таб.2 Динамика изменения АД в подгруппах

Уменьшение среднесуточного ДАД также было статистически достоверным во всех группах пациентов. Данные также приведены в таблице 3.

При оценке достижения целевого АД, которыми, в соответствии с Национальными клиническими рекомендациями 2010 являются величины <140/90

мм рт.ст., были получены следующие результаты, представленные на рисунке 3. Можно сделать вывод о том, что терапия, основанная на ИАПФ периндоприле и фозиноприле, в большей степени способствует снижению до целевых цифр ДАД пациентов с АГ 1-П и ДЛП независимо от добавления ингибиторов ГМГ КоА-редуктазы розувастатина или симвастатина.

0,9 со по

9 Н'7

н и, / 1 ш ШЩ

-----, иш __ _________________^ИИ

1 8-3 тИ |— Ш1а1В 9 Я

с о'Л я П 1 ■в Щж ря

ИМ Ш ¡¡я

о 00 ч на '■И На Ими

Периндоприл Периндоприл+ розувастатин Фозиноприл Фозиноприл+с имвастатин

И САД до 0,0 0,0 0,0 0,0

САД после 4,6% 15,8% 12,5% 0,0

■ ДАД до 36,4% 21,1% 18,8% 22,2%

а ДАД после 59,1% 84,2% 62,5% 72,2%

Рис. 3. Результаты терапии по достижение целевого АД на фоне проводимой терапии ИАПФ и комбинации ИАПФ с ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы

При оценке лабораторных показателей липидного обмена выявлено, что после лечения получены статистически достоверное снижение ХС во всех группах (р<0,05). При сравнении влияния ИАПФ фозиноприла и периндоприла на показатели ХС показано, что степень снижения ХС была выше при терапии периндоприлом -0.4 [-0.4; -0.2], чем при терапии фозиноприлом -0.3 [-0.4; -0.2], хотя статистически достоверных различий не получено. Терапия симвастатином и розувастатином оказывала сопоставимый результат в отношении снижения уровня ХС, однако тенденция снижения в группе 2 -1.8 [-2.4; -1.3] была более выраженной, чем в группе 4 -1.2 [-1.7; -0.9]. Данные представлены на рисунке 4.

При оценке уровней ХС, целевые значения которого, в соответствии с Национальными клиническими рекомендациями 2012, должны быть менее 4,5 ммоль/л, показано, что добавление к терапии розувастатина в дозе 10 мг или симвастатина в дозе 20 мг позволяет достичь у 65,7% пациентов целевых значений.

В динамике было отмечено достоверное снижение ЛПНП во всех группах, причем в группах 2 и 4 наблюдалось достоверно большее снижение ЛПНП, чем в группах 1 и 3 (р<0,0001). Целевых значений ЛПНП через 3 месяца терапии достигло

большинство пациентов из групп 2 и 4 (68,4% и 77,8% соответственно), хотя исходно у 2 пациентов (11,1%) уровень ЛПНП был меньше 2,5 ммоль/л. Через 3 месяца терапии были отмечены разнонаправленные изменения уровня ЛПВП: достоверное повышение ЛПВП группах 1, 2 и 4, а в группе 3, напротив, была отмечена недостоверная, но тенденция к понижению уровня ЛПВП у 62,5% пациентов. Отмечено, что наибольшее повышение ЛПВП наблюдалось у пациентов, получавших в составе терапии статины.

Измененияуроаня ХС на фоне проводимой терапии

1 1 I 1

Рис. 4. Изменения уровня ХС на фоне проводимой терапии При оценке показателей высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ) оказалось, что через 3 месяца терапии не было отмечено достоверных изменений от исходных значений уровня вчСРБ в группах 1 и 2, хотя наблюдалась преимущественная тенденция к его снижению, однако в группе 4 уровень вчСРБ снизился достоверно (р=0,02). Данные представлены в таблице 4.

Номер подгруппы с указанием фармакотерапии До лечения После лечения Понижение Повышение

Количество пациентов Относительное изменение, мг/л Количество пациентов Относительное изменение, мг/л

1 периндоприл 4 мг + индапамид 1,5 мг 2,44±1,28 2,33±1,17 14 -0,29±0,28 7 0,15±0,13

2 периндоприл 4 мг + индапамид 1,5 мг + розувастатин 10мг 2,49±1,17 2,07±0,84 14 -0,98±0,96 5 1,13±0,35

3 фозиноприл 10 мг + индапамид 1,5 мг 2,43±1,26 2,34±0,92 9 -1,10±1,14 7 1,20±0,76

4 фозиноприл 10 мг + индапамид 1,5 мг +симвастатин 20 мг 2,54±1,22 2,11±0.11 13 -0,56±0,38 4 0,29±0,21

* - достоверные изменения (р<0,05)

Таб. 4 Динамика изменения вчСРБ в группах

У двух пациентов: 1 из группы, получавшей терапию периндоприлом и 1 из

группы терапии фозиноприлом и симвастатином, были отмечены несерьезные

нежелательные явления: резкое повышение значений вчСРБ через 12 недель на фоне острой респираторной вирусной инфекции, данное нежелательное явление не было связано с проводимой терапией. При анализе изменений в группах было выявлено, что снижение уровня вчСРБ наблюдалось в группах 2 и 4, получавших комбинированную терапию, включавшую в себя статин в 1,8 раз чаще, чем в группах без статинов. Целевыми значениями вчСРБ считали показатели менее 2 мг/л, через 3 месяца терапии не была выявлена тенденция к достижению его уровня, что объяснимо краткостью проводимого исследования.

Для лабораторной оценки эндотелийпротективных свойств препаратов у пациентов оценивались асимметричный диметиларгинин (АОМА) и микроальбуминурия (МАУ).

При оценке показателей АОМА в группах через 3 месяца терапии было отмечено достоверное снижение уровня АОМА в среднем на -0,04±0,01 от исходных значений во всех группах (р<0,05), однако в группе 2 уровень отмечено наибольшее снижение АОМА на -0,05±0,03. Данные уровня АОМА после 3 месяцев терапии представлены на рисунке 5.

Изменение у\Х>1V плцнентов после лечения

-» о -

<3 55 -О СП -I-

о г? -о о -

перянлоприл пернидопрнл фозннопрнл фозиноприл роз^астагнн симвзстатия

Рис. 5. Изменение АОМА у пациентов после лечения

Отмечено, что степень снижения АОМА зависит от исходных значений данного показателя: чем выше исходный уровень АОМА, тем больше изменение (г= -0,48, р<0,05). В то же время повышение уровня АОМА, которое наблюдалось у 15 пациентов, чаще встречалось при исходно невысоких значениях данного показателя.

По результатам определения МАУ количественным методом выявлено, что, несмотря на повышение МАУ у нескольких пациентов, во всех группах МАУ достоверно снизилась от исходных значений. В различных группах не было выявлено статистически достоверных различий по уровню или степени снижения

МАУ.

Для оценки ангиопротективного эффекта изучаемых препаратов пациентам проводились вазодилатационные пробы по методике, предложенной О.Б.СеЬптиуег и соавторами, 1992: с постокклюзионной гиперемией (эндотелийзависимая вазодилатация) и нитроглицерином (эндотелийнезависимая вазодилатация), позволяющие судить о функции эндотелия. До лечения эндотелиальная дисфункция в общей группе больных выявлена у 60 человек, что составило 88,8% пациентов.

Наиболее выраженное влияние проводимая антигипертензивная терапия оказывала на зависимую от эндотелия вазодилатацию в пробе с постишемической гиперемией во всех группах терапии: во всех группах выявили высокозначимые изменения после лечения показатель увеличился в среднем на 3,5±0,2% (р<0,05). Наибольшая, по сравнению с другими группами, динамика ЭЗВД была достигнута в 4 группе терапии фозиноприлом и симвастатином: наблюдалось увеличение показателя на 4,3±0,5%.

Изменения ЭНВД во всех группах были менее выраженными: увеличение составило всего 0,6±0,6% (р<0,05) и между собой изменения в группах достоверно не различались. Стоит отметить, что чаще в группах комбинации ИАПФ со статином отмечалось увеличение ЭНВД 0,8±0,5% при терапии периндоприлом и розувастатином и 0,7±0,5% при терапии периндоприлом и симвастатином.

Для оценки дисбаланса эндотелиальной и миогенной составляющей сосудистой реакции рассчитывали индекс вазодилатации (ИВД): ИВД= ЭНВД/ЭЗВД В норме ИВД составляет 1,5-1,9. ИВД нормализовался в группах 1, 2 и 3 - 1,6±0,6, 1,8±0,7 и 1,5±0,4 (различия между группами статистически недостоверны). Данные представлены на рисунке 6.

Динамика индекса вазодилатации

" И... ■ ■-

перлплоприл перинлопрнл фоэнноппил фоллнопрлл розувастатнн снмвастатнн

Рис. 6. Динамика индекса вазодилатации

С целью оценки безопасности терапии ИАПФ и ингибиторами ГМГ-КоА-редуктацы пациентам проводилась динамическая оценка креатинина, К, АЛТ, ACT, КФК и глюкозы. Не отмечено повышений лабораторных показателей выше нормальных

значений на фоне проводимой терапии. Данные приведены в таблице 5.

Группы

1 2 3 4

Исследуемые показатели Периндоприл и индапамид Периндоприл, индапамид и розувастатин Фозиноприл ииндапамид Фозиноприл, индапамид и симвастатин

Исходно Через 12 недель Исходно Через 12 недель Исходно Через 12 недель Исходно Через 12 недель

N больных 22 19 16 18

К (ммоль/л) 4,4±0,7 4,5±0,5 4,5±0,7 4.5±0.5 4,7±0,5 4,9±0,3 4,5±0,6 4,6±0,5

Креатинин (мкмоль/л) 87,0±12,1 85,9±11,7 89,8±12,7 8б,8±12,9 89,2±13,0 86,9±13,6 87,8±9,3 85,1±12,6

АЛТ (ЕД/л) 35,5±17.3 35.5±12,2 32,1±13,5 32.9±16,0 30,8±18,6 30,7±12,2 34,3±13,5 35,8±16,3

ACT (ЕД/л) 32,8±16,7 33,2±10,3 35,1±13,7 35,1 ±14,2 28,9±18,5 28,8±10,5 34,б± 11,3 37,1±13,8

КФК (ЕД/л) 89,1±25,7 87,6±32,4 95,6±29,4 81,2±22,0 85,2±15,0 86,7±24,1 96,1±18,1 84,8±13,7

Глюкоза (ммоль/л) 5,0±0,2 4,9±0,3 5.1±0,б 5.0±0.5* 5,0±0,3 5,0±0,2 5,2±0,2 5,0±0,3*

* - достоверные изменения по сравнению с исходными значениями (р<0,05)

Таб. 5 Динамика лабораторных показателей на фоне проводимой терапии

Для оценки сердечно-сосудистого риска использована шкала SCORE для российских пациентов. Исходно риска по шкале SCORE имел среднее значение 5,6 [5,2; 6,5]. После проводимой терапии через 12 недель во всех группах отмечено достоверное снижение риска по шкале SCORE до значений в среднем 4,1 [3,4; 4,5]: в первой группе риск по SCORE составил 4,2 [3,7; 4,4], во второй группе 3,3 [2,4;4,2], в третьей группе 4,4 [4,0; 5,1], а в четвертой группе 4,0 [3,4; 4,4].

Риск по шкале SCORE при терапии периндоприлом и розувастатином, а также при терапии фозиноприлом и симвастатином статистически достоверно отличается от снижения риска по SCORE при терапии периндоприлом или фозиноприлом. Данные представлены на рисунке 7.

Изменение SCORE после 12 11одель терапии

Рис. 7. Изменение SCORE после 12 недель терапии

Наибольшее снижение SCORE зафиксировано в группах 2 и 4. При этом мы можем говорить о доказанном преимуществе терапии ИАПФ и статинами перед монотерапией ИАПФ для снижения ССР у пациентов с АГ и ДЛП.

Выявлена положительная связь слабой силы между результатами ДАД после терапии и уровнем вчСРБ (г=0,25, р<0,05). Кроме того, определена слабая положительная связь (г=0,17, р>0,05) между САД и уровнем ЛПНП. Наблюдалась взаимосвязь между изменением САД и показателями липидного обмена: с изменением ЛПВП - отрицательная взаимосвязь слабой силы (г=-0,19, р>0,05) и положительная связь слабой силы между изменением САД и изменением ЛПНП (г=0,15, р>0,05).

При анализе полученных данных выявлена отрицательная слабая связь между изменением ХС и изменением ЭНВД (г=-0,26, р<0,05) и изменением вчСРБ и изменением ЭНВД (г=-0,24, р<0,05), а также отрицательная связь средней силы между изменением ДАД и изменением ЭНВД (г=-0,34, р<0,05). Выявлена отрицательная слабая связь между результатами ДАД после терапии и уровнем ADMA (г=-0,25, р<0,05). Выявлена слабая отрицательная связь между результатами САД после терапии и уровнем ЭНВД (г=-0,27, р<0,05).

При анализе полученных данных выявлена положительная связь средней силы между изменением САД и изменением SCORE (г=0,44, р<0,05) и сильная положительная связь между изменением SCORE и изменением уровня ХС(г=0,84, р<0,05). Выявлена связь между результатами SCORE после терапии и показателем САД (г=0,29, р<0,05), а также положительная связь средней силы между SCORE и уровнем СРБ (г^0,25, р<0,05), что может дополнительно свидетельствовать о СРБ как о независимом факторе риска ССС.

С целью выявления признаков, в наибольшей степени сопряженных с клинической эффективностью проводимой терапии ИАПФ и терапии ИАПФ в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы у пациентов с АГ и ДЛП, был применен дискриминантный анализ. В группах терапии наибольшую значимость продемонстрировали такие показатели как САД, ДАД, ХС, МАУ, ЭЗВД, а при добавлении к терапии ИАПФ ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы также значимо

изменяются ЛПНП, ЛПВГТ и ADMA. Динамические изменения вчСРБ, ЭНВД не могут являться ранними критериями эффективности терапии ИАПФ и терапии ИАПФ в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы у пациентов с АГ и ДЛП.

Препараты фозиноприл, периндоприл, симвастатин, розувастатин и индапамид в составе комбинированной терапии хорошо переносились пациентами во всех группах, и являлись эффективными и безопасными при лечении АГ I-II и ДЛП.

В четвертой главе (обсуждение результатов) рассматриваются возможные механизмы синергичного влияния ИАПФ и статинов на гипотензивный, гиполипидемиический, вазопротективный, противовопалительный эффекты у пациентов с АГ и ДЛП. Описываются возможные механизмы гиполипидемического действия ИАПФ, а в качестве сравнения приводятся результаты проведенных ранее исследований. Анализируются данные свидетельствующие о способности статинов снижать АД. Оценены ангиопротективные эффекты каждого из препаратов исследования. Предложены различные стратегии снижения SCORE у пациентов с АГ и ДЛП, основанные на применим гиполипидемической и гипотензивной терапии. Повышение эффективности терапии АГ и ДЛП на основе комплексной оценки сердечно-сосудистого риска в реальной практике тесно связано с поиском ранних маркеров эффективности фармакотерапии. В качестве новых маркеров ССР в последнее время рассматривается вчСРБ и ADMA. В соответствии с данными ряда исследований повышенный уровень ADMA сочетается с такими факторами риска ишемической болезни сердца, как АГ [Sanli С. 2012; Wang D., 2013], гипертриглицеридемия [LundmanP. et al., 2001], утолщением внутренней сонной артерией. [К. Renke Маас и соавт., 2009], что связано со способностью ADMA нарушать механизм образования NO в плазме крови и тканях. На фоне терапии ИАПФ и ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы отмечено снижение уровня ADMA, при этом степень его снижения зависит от исходных значений данного показателя, что патогенетически объяснимо. Тенденция большему снижению уровня вчСРБ наблюдалась в группах, получавших комбинированную терапию, включавшую в

себя ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, что еще раз указывает на плейотропные эффекты этих препаратов. Однако нами не получено статистически достоверных изменений вчСРБ, что свидетельствует о невозможности использовать данный параметр для ранней оценки эффективности гипотензивной и гиполипидемической терапии. Выявленная взаимосвязь между уровнем вчСРБ и АОМА свидетельствует о том, что хроническое воспаление, маркером которого и является вчСРБ, является одним из важных компонентов патогенеза эндотелиальной дисфункции у больных АГ и ДЛП, что, в свою очередь, влияет, как было нами подтверждено, на ССР у пациентов с АГ и ДЛП.

Выводы

1. При терапии ИАПФ (периндоприл или фозиноприл) и комбинации этих ИАПФ с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин или розувастатин) у пациентов с АГ 1-Н степени и дислипидемией отмечается гипотензивный эффект: снижение среднего САД на 12,7±4,4 мм.рт.ст. и среднего ДАД на 7,1±3,0 мм.рт.ст. (р<0,05). Наибольший гипотензивный эффект оказала комбинация периндоприла и розувастатина, на фоне которой снижение САД составило 14,4±5,6 мм.рт.ст и ДАД 7,6±2,6 мм.рт.ст.

2. При оценке гиполипидемического эффекта комплексной терапии ИАПФ (периндоприлом или фозиноприлом) с ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатином или розувастатином) у пациентов с АГ 1-П степени и дислипидемией, клинически значимый эффект был достигнут в группах, в которых больные получали ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы симвастатин или розувастатин. Наибольший эффект был достигнут в группе пациентов, получавших периндоприл и розувастатин: снижение ХС от исходных значений на 1,8 ммоль/л [2,4; 1,3], ЛПНП на 1,9 ммоль/л [2,3;0,3], ТАГ 0.3 ммоль/л [0,5;0,1], (р<0,05), а уровень ЛПВП повысился на 0,06 ммоль/л [0,02;0,13], (р>0,05).

3. У пациентов с АГ 1-Н степени и дислипидемией наблюдалась отрицательная динамика вчСРБ; наибольшая частота снижения параметра была отмечена в группах пациентов, у которых к терапии ИАПФ (периндоприл или фозиноприл) были добавлены ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы симвастатин,

снижение на фоне которого составило 0,56±0,38 мг/л или розувастатин, снижение на фоне которого составило 0,98±0,96 мг/л. (р>0,05).

4. При анализе изменений инструментальных показателей эндотелиальной функции у пациентов с АГ I-II степени и дислипидемией отмечено дополнительное улучшение ЭЗВД при добавлении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы симвастатина (4,3±2,0%) или розувастатина (3,5±2,1%) к терапии ИАПФ периндоприлом или фозиноприлом (р<0,05).

5. При оценке динамики лабораторных показателей эндотелиальной функции у пациентов с АГ I-II степени и дислипидемией обнаружено снижение ADMA на 0,04±0,08 мкмоль/л (р<0,05), которое было более выражено (при сравнении между группами р>0,05) при терапии ингибиторами ИАПФ в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы симвастатином (-0,04±0,09 мкмоль/л) или розувастатином (-0,06±0,11 мкмоль/л), по сравнению с монотерапией ИАПФ периндоприлом (-0,03±0,07 мкмоль/л) или фозиноприлом (-0,04±0,06 мкмоль/л).

6. Во всех группах пациентов, получавших ИАПФ (периндоприл или фозиноприл) в сочетании с ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин или розувастатин) или без него установлено достоверное снижение МАУ (р<0,05) на 4,0 мг/л [-9,0;-1,0]. Статистически достоверных различий между группами не выявлено.

7. Наиболее чувствительными ранними показателями эффективности терапии ИАПФ у пациентов с АГ I-II степени и дислипидемией (р<0,05) являются показатели САД, ДАД, ХС, МАУ, ЭЗВД, а при добавлении к терапии ИАПФ ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы также значимо изменяются ЛПНП, ЛПВП и ADMA. ЭНВД, вчСРБ, ТАГ и SCORE не могут быть использованы в качестве ранних параметров эффективности терапии ИАПФ у пациентов с АГ I-II степени и дислипидемией

8. Изменение риска по шкале SCORE у пациентов с АГ I-II степени и дислипидемией при терапии ИАПФ и в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или без них связано с улучшением показателей липидного обмена (ХС (г=0,84, р<0,001); ЛПНП (r=0,79, р<0,001); КА (г=0,62, р<0,001)), а также САД (г=0,44, р<0,001). Во всех группах отмечено статистически достоверное (р<0,05)

снижение риска по шкале SCORE в среднем на 1,7 [-2,5; -1,4]. Статистически достоверно выявлено, что наибольшее изменение риска по шкале SCORE наблюдается при терапии периндоприлом и розувастатином (на -2,8 [-3,2; -2,3]).

Практические рекомендации

1. Больным с АГ I-II степени и дислипидемией целесообразно добавление к терапии ИАПФ (периндоприл или фозиноприл) ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин или розувастатин) для достижения гиполипидемического эффекта и коррекции эндотелиальной дисфункции. При этом наиболее оправдано назначение комбинации периндоприла и розувастатина.

2. В качестве ранних маркеров эффективности терапии ИАПФ пациентам с АГ I-II степени и дислипидемией следует использовать динамику САД, ДАД, ХС, МАУ, ЭЗВД, а при добавлении к терапии ИАПФ ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы - ЛПНП, ЛПВП и ADMA.

3. Нецелесообразно использовать изменения вчСРБ и ЭНВД в качестве ранних маркеров эффективности терапии ИАПФ и ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы у пациентов с АГ I—II степени и дислипидемией.

Синеок работ, опубликованных по теме диссертации

1. Ермолаева A.C., Максимов М.Л., Дралова О.В., Остроумова О.Д. Дислипидемия у пациентов с артериальной гипертензией: комбинированная терапия гиполипидемическими и антигипертензивными лекарственными средствами.// Фарматека. - 2014. - № 6 (279).- С. 30-34.

2. Ермолаева A.C., Дралова О.В., Максимов М.Л. Ингибитор АПФ третьего поколения фозиноприл в лечении пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями.//Русский медицинский журнал. - 2014. - Т. 22. - № 12. -С. 906-909.

3. Ермолаева A.C., Дралова О.В., Максимов М.Л. Безопасная гипотензивная терапия: снижение ад или контроль?//Русский медицинский журнал. - 2014. - Т. 22. - № 4. - С. 293-297.

4. A.S. Ermolayeva, O.V. Dralova, M.L. Maximov Clinical prospects for dyslipidemia treatment in patients with arterial hypertension. // Indian Journal of Basic and Applied Médical Research. - 2014. - Vol.4. - Issue 1. - P. 400-414.

5. Остроумова О.Д., Максимов М.Л., Дралова O.B., Ермолаева А.С. Выбор ингибитора АПФ в клинической практике. // Медицинский совет. - 2014. -№12. - С. 86-91.

6. Максимов М.Л., Дралова О.В., Ермолаева А.С. Комбинированная гипотензивная терапия. Полипрагмазия или необходимость.//Артериальная гипертензия. - 2011. - Т. 17. - № 3. - С. 216-221.

7. Остроумова О.Д., Максимов М.Л., Дралова О.В., Ермолаева А.С. Артериальная гипертония и атеросклероз: как правильно выбрать антигипертензивные препараты?// Трудный пациент. - 2013. - Т. 11. - № 7. - С. 16-21.

8. Максимов М.Л., Дралова О.В., Ермолаева А.С. Нефропротективные свойства блокаторов рецептора ангиотензина II. Опыт применения препарата валсафорс // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. — 2010. - №2. - С. 4953.

9. Дралова О.В., Максимов М.Л., Ермолаева А.С. Клиническое применение прямого ингибитора ренина алискирена в комбинированной терапии пациентов с артериальной гипертонией II-III степени и метаболическим синдромом. // Вестник Российского Университета Дружбы Народов. — 2010. - №4. — С. 206209.

10. Ермолаева А.С., Дралова О.В., Максимов М.Л. Изменение уровня ЛПНП и гипотензивная эффективность терапии фозиноприлом и симвастатином у пациентов с артериальной гипертонией I—11 степени и дислипидемией. // Материалы конференции «Образование и наука на XXI век» - 2014. -Т. 9. - С. 30-32.

Подписано в печать 18.06.2015 г. Формат А5 Бумага офсетная. Печать цифровая. Тираж 100 Экз. Заказ № 8429-6-15 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-кт, д.28 Тел. 8-495-782-88-39