Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клиническое и фармакодинамическое обоснование выбора антигипертензивных препаратов у больных эссенциальной гипертонией с сопутствующими факторами риска

Г г 5 ОЛ - б МАЙ 1ЯЯ7

На правах рукописи

УДК 616.12-008.331.4-085.224

КОБ АЛ АО А Жакиа Дявадовия

КЛИНИЧЕОСОЕ И ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ВЫПОРА АНТИП1ПЕРТЕН1ИП11ЫХ ПРЕПАРАТОВ У БОЛЬНЫХ К СКН1 ШАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ! С СОПУТСТВУЮЩИМИ ФАКТОРАМИ РИСКА

14.00.06 — кардиология 14.00.42 — клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой стелет! доктора медицинских наук

Москва — 1997

Работа выполнена в Российском университете дружбы народов

Научные консультанты: Доктор медицинских наук, профессор B.C.Моисеев Доктор медицинских наук, профессор А.Я.Ивлевв

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Г.Г.Арабидзе Доктор медицинских наук, профессор Е.Е.Гогин Доктор медицинских наук, профессор Ю.Б.Белоусов

Ведущее, учреждение - Московская Медицинская Академия ни,И.М.Сеченова

у •мицнта диссертации состоится а И" м 7 7 часов на заседании диссертационного совета I чей но научном центре Медицинского Центра Упри

1М/ 1997 г.

пЛ1_ часов на заседании диссертационного совета (Д 151.18.01) в -учебно научном центре Медицинского Центра Управлении делами Президента Российской Федерации (103875, Москва, ул. Воздвиженка, б)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Медицинского Центре УД президента РФ

«Ш mjnk

Автореферат разослан 1997 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета,

док" "!р медицинских наук Н.К.Розова

Актуальность проблемы. Эссенциальная гипертония является одной из ведущих проблем современной медицины в силу ее распространенности и определяющег о вклада в сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность (Г.Г.Арабндзе, 1994, 1996; Р.Г.Огапов, 1994, 1996; W.B.KanncI, 199.Я). В настоящее время имеются достаточные основания рассматривать артериальную гипертонию (АГ) как клинически наиболее демонстрашвное проявление в ряду других структурных и метаболических отклонении (А.Я.Ивлева, 1995; В.С.Моисеев, 1995; N.Kaplan, 1989, L.Resnick, 1993). Несмотря на очевидность святи между АГ и ИБС, не удалось покатать значительного влияния традиционной антк* гнпершпшшои терапии на снижение заболеваемости и смертности от ИБС, в святи с чем проблема взаимоотношения АГ с метаболическими и тюдинампческнми расстройствами оказалась в эпицентре современных научных исследований.

Помимо массопою подхода к коррекции А Г, актуальной и фар-мако 1КОПОМИЧССКИ обоснованной представляется риск-стратегия, то есть анпн ииертентииная терапия, в комплексе с другими немедикаментозными мерами в выявленных ipynnax высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений. В таких группах проведение долгосрочной ангигнпертеишвноп терапии, начатой рано, уже при умеренном повышении АД должно быть направлено не только на снижение повышенного АД, но и на коррекцию сопутствующих факторов риска. В »тих группах высокого риска индивидуальный подход к выбору лекарственного препарата может быть наиболее обоснованным, таи как именно сопутствующие факторы риска могут стать решающей детер-минантой в выборе оптимального средства для длительной антигнперт тензнвной терапии. Наиболее значимыми и потенциально обратимыми факторами риска являются гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), нарушения суточного профиля АД и метаболические нарушения.

Сколь очевидны различия в поражении органов-мишеней указных больных тссеициалыюн гипертонией, столь же очевидна и необходимость дифференцированного использования разных классов антнги-пертензивных средств. Благоприятное влияние на гемодинамическис и метаболические параметры, морфофункцнональнос состояние миокарда, а также качество жизни новых классов антигнпертезивных препаратов — ингибиторов АПФ, антагонистов кальция, селективных и локаторов постсинаптическнх at-адренорецегггоров — стало основание» для рекомендаций их использования в качестве средств первого выбора как отдельными исследователями (Е.Ь.Гогин, 1990; Ю.Б.Белоусоз, 1991; Л.И.Ольбинская, 1995; M.Houston, 1989; L.Opie, 1993), таге н авторитетными международными организациями (ВОЗ, 1995).

Для выделения групп высокого риска и осуществления агрессивных мер целенаправленной профилактики осложнений АГ н ее лечения актуальна идентификация генетических маркеров, позволяющих

ъ

выявить больных с неблагоприятным прогнозом развития ГЛЖ к/или других органных поражений.

Дифференцированная антнгипертензивпая терапия в группах высокого риска обоснована не только клинически, но и фармакоэконо-мически, так как создает реальные предпосылки для решения проблемы превентивной терапии и возрастания эффективности использования материальных ресурсов без дополнительного увеличения затрат.

Цель исследовании: Определение критериев дифференцированного выбора антигипертеизивных препаратов для лечения гипертонической болезни (ГБ) с различными сопутствующими факторами риска на основании изучения гемодпнамических и метаболических эффектов новых антигипертензивиых средств.

Задачи исследовании:

1. Изучить частоту и характер факторов риска сердечнососудистых осложнений в когорте больных ГБ II стадии с клинически мягким и умеренным течением и с сопутствующей дислипидемией.

2. Изучить межполовые и возрастные отличия показа!елей суточного профиля АД у больных ГБ II стадии мягкой и умеренной форм с сопутствующей дислипидемией.

3. Изучить динамику изменения показателей суточного профиля АД под влиянием лекарственных средств из основных классов современных антигнпертепзнвных препаратов.

4. Исследовать с помощью ЭХОКГ, допплер-ЭХОКГ и холтеров-ского мониторирования ЭКГ показатели нейтральной гемодинамики, систолической, ласосной и днастолической функций, структурного состояния и эктопической активности гипертрофированного миокарда левого желудочка в состоянии покоя и при изометрических нагрузках и динамику этих показателей под влиянием аитнгипертензивных препаратов.

. 5. Изучить корреляционные взаимосвязи метаболических и гемо-динамических показателей в группе больных ГБ II стадии мягкой и умеренной форм с сопутствующей дислипидемией.

6. Изучить динамику показателей, липидного профиля, глюкозо-толерантного теста и мочевой кислоты под влиянием антигипертензивиых препаратов.

• 7. Исследовать эффективность и безопасность применения новых лнпндсинжающих средств из класса статинов и фибратов у больных ГБ с сопутствующей дислипидемией.

8. Изучить распределение частоты встречаемости IЮ аллелей и генотш )В гена АПФ у пациентов с ГБ и ГЛЖ и/или перенесенным инфарктом миокарда.

9. Изучить влияние антигипертензивных препаратов на параметры к* честаа жизни.

Научная новизна. Установлена высокая частота регистрации и корреляционные взаимосвязи метаболических и гемодинамических на-

эушений в когорте больных ГБ II стадии мягкой и умеренной форм с ;опутствуюшей дислипидемией.

При изучении суточною профиля АД у больных эссенциальной ипертониен с дислипидемией установлены более частые, чем среди зольных ГБ и в популяции в целом, нарушения суточного ритма АД (У 52% пациентов), с более высокими показателя? i нагрузки да леннем в ючные часы и более высокой вариабельностью показателей АД. Уста-швлены различия суточного профиля АД в сопоставимых группах в твиснмости от пола: у мужчин выявлены более высокие показатели :реднесузочной и ночной нагрузки давлением, более низкое значение :уточного индекса АД.

В группе женщин установлена большая прогностическая значи . иоеть показателя вариабельности АД, который тесно коррелирует со шачением суточного индекса АД и индексом массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ). ß группе мужчин предиктором повышения ИММЛЖ являются среднесуточные, дневные и особенно ночные зка-1ения АД и его нагрузки. У женщин с постменопаузальной гнпергони-:й по сравнению с группой больных с сохранной фертильной функцией шявлены более высокие показатели вариабельности АД, а также Золыпая величина и скорость утреннего подъема (УП) АД.

Впервые при изучении в параллельных, сопосп имых группах Зольных влияния современных аитигипертензивных препаратов различных классов на суточный профиль АД показана необходимость применения дифференцированного подхода к выбору ангипертензип-юго средства в зависимости от xapairrepa нарушений циркадного ритма АД и его вариабельности.

Впервые в клинически сопоставимых группах больных ГБ при проведении сравнительного изучения влияния длительной ионотерапии специфическими вазодилататорами цилазаприлом, эналаприлом, здкеазозином и нисолдипином на морфофункциоиальные показатели миокарда в состоянии покоя и при изометрических нагрузках (ИН) Зыло установлено отсутствие параллелизма между динамикой антиги-зертензивного эффекта, регрессом ГЛЖ и нормализацией его диасто-чической функции.

Впервые при изучении влияния последствий медикаментозной регрессии ГЛЖ в клинически сопоставимых группах установлено снижение эктопической активности в миокарде под влиянием селективного ßi-адреноблокатора бетаксолола, антагониста кальция (АК) иера-дипина SRO и сульфонамидного диуретика индапамида.

Впервые в группе больных ГБ II стадии с дислипидемией установлена зависимость между исходными значениями уровня холестерин-! григлицеридов, глгокозы, мочевой кислоты в крови и ИММЛЖ.

При изучении влияния антигнпертензивлых препаратов на эсновные биохимические показатели установлены следующие кяиниче-жн ценные свойства: селективный блокатор ai-постсинаптическнх ре-

цепторов доксазознн улучшал показатели липидного спектра; монотерапия антагонистом кальция исрадипином SRO приводила к достоверному снижению уровня мочевой кислоты; монотерапия ингибитором АПФ фозиноприлом и блокатором си-адреноренепторов доксазо-зином приводила к благоприятной динамике показателей глюкозо-толерантного теста у пациентов с исходным его нарушением.

Продемонстрирована пшолнпИдемиЧеская эффективность ингибитора ГМГ КоА редуктазы флювастатина у больных с ТБ н дислипи-демней без клинически нежелательного взаимодействия с антигипср-тензивными средствами.

Впервые при применении Микронизированного фенофибрата у пациенток с постменопаузальной гипертонией и дислипидемией наряду со специфическим гиполипидемическим действием установлена способность оказывать нормализующее влияние на уровни мочевой кислоты, фибриногена, а также улучшать качественные характеристики суточного профиля АД в виде снижения вариабельности давления и уменьшения скорости и величины утреннего подъема.

В результате сравнительного анализа встречаемости 1/D шшелей и генотипов гена АПФ в группах лиц с ГБ в зависимости от наличия ГЛЖ и указания на перенесенный инфаркт миокарда впервые установлено значительное преобладание D аллеля и особенно его распространенности в гомозиготном состоянии (генотип DD) у лиц с ГБ, осложненной ГЛЖ и/илн перенесенным инфарктом миокарда, по сравнению с пациентами с неосложненной ГБ.

Впервые при исследовании параметров качества жизни у пациентов с эссенциальной гипертонией выявлены половые отличия при исходном анализе показателей и в Процессе антигипертензивной терапии различными препаратами.

В результате комплексного изучения гемодиНамических, морфо-функциональных и основных биохимических показателей Продемонстрированы различия эффектов современны антнгнпертензивнЫх препаратов и сформулированы показания для их дифференцированного использования в клинических условиях в зависимости от доминирующего сопутствующего артериальной гипертонии фактора риска.

Практическая ценность работы.

1. Установленные различия в характере суточного профиля АД в группе больных ГБ П стадии мягкой и умеренной форм с сопутствующими метаболическими изменениями в виде недостаточного снижения и повышенной нагрузки АД в ночные часы и повышенной вариабельности АД в дневные часы следует считать критериями повышенного риска развития осложнений артериальной гипертонии.

2. Установлены половые различия изменений суточного профиля АД в сопоставимых по возрасту и длительности заболевания группах мужчин и женщин, больных ГБ II стадии с дислипидемией, которые

следует учитывать при оценке прогноза АГ и выборе антигипертен-зивного средства.

3. Установлено прогностическое значение вариабельности АД в группе женщин и среднесуточных, дневных и ночных значении!) АД, а также nai-рузки давлением в группе мужчин в формировании гипертрофии левого желудочка.

4. Установленные данные о специфических изменениях суточного профиля АД и его связи с факторами риска развития осложнений АГ являются основанием для рекомендации использования суточного мо-ниторирования АД в качестве обязательного метода обследования больных ГБ с дислипидемией.

5. Определены показания для дифференцированного выбора ан-тигипертенчивиых препаратов в зависимости от характера изменений суточного профиля АД. При нарушении суточного профиля АД с высокой вариабельностью показателей .редпочгнтелыю использование [ii-адреноблокатора бетаксолола или анзагонистов кальция (АК) фе-гсоднпина ER и иерадипина SRO; при чрезмерном снижении АД о ночные часы -— селективного блокатора ои-адренорецепторов доксазозина или АК иерадипина SRO; при выраженном УП АД — блокатора оц-щренореценторов доксазозина или судьфонамидного диуретика и иди-1амнда или антагониста рецепторов ангиотензина-Н лозартана.

6. При наличии ГЛЖ все исследованные препараты при нсполь-ювпнин в режиме медленного наращивания дозы и/или постепенного :иижсния АД являются средствами, обеспечивающими регресс ГЛЖ. 1рн этом у лиц со сниженным функциональным резервом средствами lepaoro выбора являются ингибиторы АПФ, а при повышенной экто-шческой активности бетаксоссТл — селективный ßi-адреноблокатор со гтабильным п течение суток эффектом.

7. При дислипидемии, сопутствующей АГ п качестве средства lepnoro выбора рекомендуется селективный ai-адреноблокатор докса-озин.

8. Для корре. щи выраженной дислипидемии у больных ГБ фар-шкодннамически обосновано применение специфических лкпидсни-сающих препаратов. Ингибитор ГМГ КоА редуктазы флювастатин еко мен дуется в качестве средства выбора у больных ГБ с дмслппнде-шей типа На. МикропизированНый фенофибрат липантил 200М яв-яется средством выбора у больных ГБ со смешанной дислипидемией ипа IIb.

9. Ингибитор АПФ фозиногтрил и блокатор ai-адренорецептороа оксазозин рекомендуется использовать у больных с нарушением толе-антноези к глюкозе (НТГ)> а АК иерадипин SRO — у больных с гип». урикемией в качестве средств, корригирующих АД и сопутствующие етаболические отклонения.

Внедрение. Основные положения и результаты работы внедрены в практику лечения больных эссенцнальной гипертонией в ГКБ № 64 г.Москвы, поликлинике № 25 ГУЗМ.

Апробация диссертации состоялась на совместной конференции кафедры внутренних болезней РУДН при участии сотрудников ГКБ № 64 г.Москвы 6 декабря 1996 г. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании секции клинической фармакологии Московского кардиологического общества (Москва, 1996), Всероссийской научно-практической конференции по артериальной гипертонии (Москва, 1996), И Национальном конгрессе "Человек л лекарство" (Москва, 1996), научно-практических конференциях "Актуальные вопросы лечения сахарного диабета II типа" (Самара, 1996) "Распространенные зндокрииопатии" (Пущине, 1997); 64 и 66 конгрессах Европейского Атеросклеротического общества (Утрехт, 1995; Фло ренция, 1996).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 25 научны) работ.

Объем и структура диссертации. Основной текст диссертации из ложен на страницах и состоит из введения, 8 глав (обзор литерату ры, описание материала и методов исследования, изложения и обсуж дения результатов), выводов, практических рекомендаций и списка ис пользованной литературы, включающего 124 отечественных и 327 за рубежных источников. Диссертация иллюстрирована 68 таблицами : 22 рисунками.

Автор выражает признательность сотрудникам научного центр РФ "ГосНИИгенетика" д.б.н. В.В.Носикову, к.м.н. Д.А.Чистякову к.м.н. Я.Ю. Кондратьеву, а также сотрудникам кафедры внутренни болезней РУДН и ГКБ № 64 к.м.н. А.Б.Гурочкнну, Н.Е.Борнсов; Т.М.Волчковой, В.Н.Дроздову, Ю.В.Котовской, к.м.1 А.Н.Струговщикову, к.м.н. С.Н.Терещенко за содействие в проведени исследований

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Данная работа обобщает результаты исследований по изучен« влияния антигипертензивных препаратов в селективной выборке бол ных ГБ II стадии с сопутствующей дислипидемией на суточный пр филь АД, показатели центральной гемодинамики и структурн функционального состояния миокарда, метаболические параметры качество жизни, проведенных на кафедре внутренних болезней РУДН период 1989-1996 гг. Выбор группы наблюдения обоснован устан вленным фактом определяющей роли АГ и дислипидемии в ряду др гих факторов риска (ФР) атеросклероза. Все исследования проведе> по протоколам, с использованием методологии исследован "случай-контроль" со строгим отбором больных по опредеденнь

критериям для стратификации и последующей рандомизации в сопоставимые группы.

Общая характеристика больных. Пациентам, соответствующим критериям отбора, отменяли предшествующую антигиперензипную и гнполипидемическую терапию на 8-12 недель, в течение которых они получали плацебо-терапию и соблюдали гипохолестеринемическую диету; затем, после повторной оценки соответствия критериям включе? ния, больных разделяли на группы методом простой рандомизации и наблюдали по определенной схеме в течение 24 недель амбулаторно.

В исследование включали больных с ГБ П стадии мягкого и умеренного течения, в возрасте от 18 до 60 лет, с ИМТ менее 35 кг/м1, у которых при повторном лабораторном исследовании после соблюдения гнпохолестерннемической диеты зарегистрирован один или более признаков диелнпндемии: ХС > 5,2 ммоль/л, ХС-ЛНП > 3,5 ммоль/л, ХС-ЛВП < 0,9 ммоль/л у мужчин, < 1,1 ммоль/л у женщин, ХС-ЛНП/ХС-ЛВП > 4 и триглннериды (ТГ) > 2,0 ммоль/л.

На этапе первичного обследования нами выявлено 530 больных, соответствующих критериям отбора. В период плацебо-терапии выбыло 83 (15,6%) человек. Из них из-за нормализации АД — 16 (3,0"/«), из-за обострения заболевания — 32 (6,0%), из-за неадекватной приверженности к рекомендованному режиму — 23 (4,3%) и 12 (2,3%) пациентов отказались от участия в исследовании. Таким образом, в исследование было включено 447 больных обоего пола. По критериям вторичного исключения (развитие непереносимых побочных эффектов, клинически значимые или существенные лабораторные отклонения, отсутствие к окончанию периода титрования дозы снижения ДАД на 10% и более от исходного уровня, отказ больного от дальнейшего участия з исследовании, несоблюдение протокола исследования) выбыло 76 пациентов. Таким образом, численность группы, получавшей длительную терапию изучаемыми препаратами, составила 371 пациент. В период наблюдения, составлявшего 32-36 недель пациенты посещали врача не менее I раза в 2 недели.

Проведено изучение влияния современных пролонгированных препаратов для однократного применения в сутки, представляющих основные классы антигипертензивных средств: антагонистов кальция с замедленным высвобождением действующего начала иерадипнна SRO 5,0 мг и фелодипи.ча ER 5-10 мг, селективного лнпофильного блокато-ра ßi-адренорецепторов бетаксолола 10-20 мг; селективного блокато-ра Постсннаптнческнх ai-адренорецепторов доксазознна 2-8 мг; суль-фонамидного липофнлыюго диуретика со свойствами специфического вазоднлататора нндапамнда 2,5 мг; ингибиторов АПФ эналалрила 1020 мг, цилазаприла 2,5-5,0 мг, фознноприла 10-20 мг; непептидного антагониста рецепторов ангиотензина-II лозартана 50-1 СО мг, а та к 2-е липидснижающих препаратов: первого полностью синтетического ингибитора ГМГ КоА редуктазы флювастатина 20-40 мг и козон лсклр-

?

ственной формы фибратоа — микронизированного фенофибрата ли-пантнла 200М 200 мг.

При исследовании частоты распространенности 17 установленных метаболических и гемодинамических симптомов, известных как факторы риска (ФР), в группе наблюдения сочетание 3-х ФР отмечено у 88 (24%) больных, 4-х — у 107 (29%), более 4-х — у 176 (47%). Усредненный показатель экзогенных и эндогенных факторов риска составил 4,9±0,08. В группе наблюдения отмечена существенно большая частота встречаемости гиперфибриногенемии, гиперурикемни, гипертриглнце-рндемии, НТГ и ГЛЖ по сравнению с данными Фрамингемского и МЯР1Т исследований, что позволяет обсуждать связь этих показателей с дислипидемией. Частота и характер ФВ в группе наблюдения представлены на рисунке 1.

имт

Ото го ионная наследственность

Мвнспауга

Повышенная »армввльност» АД

Крушения суточного ритма АД

Курение

ХОВ.5

ХС-ЛНП>3,в

ХС-ЛВП>1,0

Г иперурикемия

ТГ» 2,00

Фмбриногвн>3,5

Примечите ПМ1 • ин,1еже ма.ч м Mi - (нмишснис ra.(«ii (■c.^^i, lili' • iw|>) шс пне HbwpumUi*: ти 1í <» ¡»I >« 1«

Рнс.1 Частота и характер факторов риска у б: льныч гипертонической болезнью с дислипидемией (п=371)

В группе наблюдения при проведении многофакторного корре ляцнонногс анализа (табл. 1) установлено значимое влияние ряда био химических показателей на ИММЛЖ, при этом наиболее существен над сиазь установлена со зн ченнем ТГ (г—0,4, р<0,001) и содержанием в кроии глюкозы (г=0 ">7, р<0,01) в целом по группе и еще более от чстлнвая — у мужчин <.г=0,7, р<0,00|). Менее выраженная, но досто верная дазь установлена между ИММЛЖ и уровнем ХС (г=0,24 р<0,05). Вышеприведенные данные представляются весьма существен ним подтверждением значимости метаболических нарушений в ста лоолешш и прогрессированнн ГЛЖ. Полученные нами результаты по зволЕип предположить большую значимость метаболических отклоне лий в формировании ГЛЖ у мужчин по сравнению с женщинами, у ко-

Таблица 1

Корреляционные взаимосвязи между ИММЛЖ, показателями суточного профиля АД, лабораторными данными у больных ГБ И стадии и зависимости от пола

Показатель Индекс массы миокарда левого желудочка

общая группа мужчины женщины

(и = 371) (п= 156) (п = 215)

Сутки САД 0,54*** 0,63*** 0,5*

ЛАД .0,3** 0,33**

ИВ САД 0,38** 0,50**

В САД 0,24* 0,49**

В ЛАД 0,32** 0,63***

ПД 0,43*** 0,68***

чсс 0,34*

в чсс -0,33* • -0,51**

День САД 0.56*** 0,67***

длд 0,31*

В САД 0,22* 0,49**

В ДЛД 0.25 0,46**

ИД 0,33** 0,67***

ВИД 0.5* 0,68*

АДср* 0,35** 0,52***

В АД ср 0,4** 0,52*

В ЧСС -0,58*

Ночь САД 0,32*

ИВ САД - 0,37** 0,39*»

НВДАД 0,274*

В САД 0,445**

ВДАД 0,41 *

ПД 0,53*** 0,7**4

вид 0,45* г.

ЛДср 0,61***

СИ САД -0,41***

УП САД 0,36 ** 0.412*»

УП ДЛД 0,52*

ХС 0,24*

Глюкоза 0,57*** 0,7***

Мочевая кислота 0,3* 0,34*

Триглнцернды 0.4*** 0,41** 0,33

Креатинии 0,32** 0,36*

Примечание: * — р<0,05, ** — р<0,01, ♦*♦ — р<0,001.

ИВ — индекс времени; В — вариабельность; ПД — пульсовое давление.

горых выявлено более значимое влияние метаболических отклонений на-показателн суточного профиля АД. У мужчин наиболее значимыми параметрами суточного профиля АД, связанными прямой корреляционной связью с ИММЛЖ, являются средние показатели АД и его нз-

грузки, тогда как у жешции установлена достоверная значимая связь между значением ИММЛЖ и показателями вариабельности АД. Важное значение, подтверждающее известный факт, что изменение суточного профиля АД определяет поражение органов-мишеней, имеет установленная обратная связь между суточным индексом САД и ИММЛЖ (г=-0,41, р<0,01) и прямая — между значением ИММЛЖ и величиной УП САД у мужчин (г=0,42, р<0,01) и ДАД У женщин (г=0,52, р<0,05).

■ Методы исследования. Всем пациентам перед включением в исследование проводилось обследование для исключения симптоматической гипертонии.

Суточное мониторирошшне АД проводилось с использованием портативной системы Accutraeker II (Suntech, США), основанной на аускультативном методе определения АД по тонам Н.С.Короткова. Конструкция аппарата предусматривает параллельную регистрацию ЭКГ, что обеспечивает R-согласующий принцип регистрации тонов и наибольшую точность измерений АД, нивелируя помехи, связанные с движением пациента, позволяя регистрировать АД при обычной активности больного. Регистрация АД на протяжении 24-26 часов осуществлялась с интервалом 15 мин с 7 до 23 ч, 30 мин — с 23 до 7 ч.

Суточное монпторирование ЭКГ проводилось с использованием двухканальной системы "Лента МТ" с целью определения частоты и . характера, желудочковых ткчтраснстол. Магнитную ленту анализировали с помощью воспроизводящего дешифратора "Кардиоанализатор JTC-1M".

ЭХОКГ-иссяадованне в режимах В и M проводилось на ультразвуковом аппарате 160 A'Toshiba" (Япония). Измерения проводились по методу Penn convention. Измерение ЭХОКГ-показателей проводилось по общепринятым стандартным методикам с использованием автоматической системы обработки данных. ГЛЖ диагностировалась по показателю ИММЛЖ, превышающему значение 130 г/мг у мужчин и 110 г/м2 — у женщин.

Определение фазово-объемных показателей диастолического наполнения при ЭХОКГ в М-режнме проводилось по методике, предложенной А.П.Юреневым и И.А.Толстовым (1979), Допплер-ЭХОКГ проводилось по методике, предложенной L.Hattlt (1985).

Методика проведения i ометрической нагрузки. После измерения АД н регистрации исходной ЭХОКГ обследуемый рабочей рукой сжимал динамометр с усилием, равным 30% от максимального, в течение 5 шшут. На 5-й минуте нагрузки вновь регистрировалось АД, ЧСС, проводилось ЭХОКГ и допплер-ЭХОКГ-нсследованце.

Исследование качества жизни проводилось с использованием стандартизованной анкеты, имеющей структуру целочисленной мультиномиальной шкалы и созданной на основе The Goeteborg Quality of

ti

Life Instrument (GQL). Анализировали 15 переменных, отражающих основные сферы качества жизни.

Лабораторные исследования. Показатели липидного спектра (ХС, ТГ и ХС-ЛВП) в сыворотке определяли ферментативными методами с помощью автоматического анализатора Labsystems FP-9I0. Содержание ХС-ЛНП рассчитывали по формуле Friedewald et al. ХИА вычисляли по формуле, предложенной А.Н.Климовым.

Содержание ano В и ano Al определяли иммунонсфслометрнче-ским методом на автоанализаторе с использованием антисывороток и стандартов фирмы "Behring" (Германия).

Определение аллелей и генотипа тина вставка/делении гена АПФ. Выделение геномной ДНК из венозной крови обследуемых осуществляли методом фенол-хлороформной экстракции (Johns & PaulusThomas, 1989) с использованием хелатиого полимера Chelex-00 (BioRad, США). Амплификацию полиморфного участка гена АПФ проводили с помощью полимерной цепной реакции (B.Rigat et al, 1992) на амплификаторе РНС-2 (Teche, Великобритания).

Статистическую обработку результатов исследования проводили на персональном компьютере IBM-486 с использованием пакета прикладных программ Excel 5, Statistica, Statland. Для определения значимости средних значений применяли критерий Стыодента. Для определения взаимосвязи признаков применяли многофакторный корреляционный анализ. Различия средних величин либо корреляционные связи признавались достоверными при уровне значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИСОПчДОВАНИЛ

1. Суточный профиль АД у больных ГБ II стадии мягкой и умеренной форм с сопутствующей днелнпндемней. Исследование влияния антнгинертензивных препаратов на суточный

профиль АД

Исследование характеристик суточного профиля АД проведено у Ш больного. В 62% отмечены нарушения суточного ритма АД, оцени-»аемого по суточному индексу (СИ) САД, при этом недостаточное :ннжение АД в ночное время отмечено в 40% случаев, "ночная" гипертония — в 12% случаев, чрезмерное снижение АД в ночное время — в 0%, что значительно превышает показатели, зарегистрированные в tpyrux исследованиях.

При анализе данных СМ АД в группе больных с метаболически-ш нарушениями по сравнению с контрольной группой, которую со-тавнли 47 больных без нарушений обмена лнпндов и углеводов, выяв-ены достоверные различия в виде более высоких значений АД и нагрузки давлением" в ночные часы, повышение вариабельности АД дневные часы, а также более низкие значения суточного индекса САД ДАД (рис. 2А). Полученные результаты в свете установленных в ино-

и

гочпслсннмх исследованиях данных о неблагоприятном прогностическом значении недостаточного снижения АД в ночные часы, повышенной нагрузки давлением и высокой вариабельности АД для поражения орг анов-мишеней дают основания для выделения в группу высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений больных ГБ с сопутствующей дислипидемисй.

При анализе показателей СМ АД выявлены существенные различия в зависимости от пола (рис. 2Б): у мужчин отмечены достоверно более высокие значения среднесуточных показателей САД и АДср (+6%, р<0,05) и нагрузки давлением для САД и ДАД (+19% и +17%, р<0,05). В ночное время у мужчин зарегистрированы достоверно более высокие значения показателей ДАД, АДср и нагрузки САД и ДАД, превышающие аналогичные в группе женщин на 8%, 6%, 37% и 63% соответственно. Клинически значимой представляется достоверно более высокая скорость У П ДАД в группе жеищин, что наряду с большей частотой чрезмерного снижения АД в ночное время следует расценивать как неблагоприятное изменение.

Общепризнано значение менопаузы в качестве коронарного ФР. При сравнении показателей суточного профиля АД у женщин с сохраненной фертнльной функцией и в менопаузе в подгруппах, сопоставимых по тяжести и длительности заболевания, отмечены существенные различия в виде достоверно более высоких показателей нагрузки САД и ДАД в ночное время, среднесуточной, дневной и ночной вариабельности САД и ДАД, а также большой величины и скорости У П АД (рис. 2"В). Выявленные межполов1 >е различия позволяют рекомендовать для коррекции АГ у мужчин использование препаратов с отчтливым влиянием на ночную фазу АД, тогда как у женщин при применении этих препаратов требуется особая осторожность во избежание повышения частоты эпизодов гипотонии с установленным повышением риска ги-поперфузин органов-мишеней (.КСгшскзЬапк е1 а!., 1987).

Проведенное нами исследование выяе ло неблагоприятное влияние метаболических отклонений на показатели суточного профиля АД (табл. 2). Наибольшее количество прямых достоверных корреляционных связей выявлено в отношении уровня ТГ, мочевой кислоты и глюкозы. При анализе корреляционных взаимосвязей в зависимости от пола большее их количество установлено в группе женщин. В отличие от мужчин, у женщин отмечена зависимость между уровнем ХС и нагрузкой САД в ночное вр «я (г=0,41, р<0,01), значением ХС-ЛНП и на-грркой ДАД в дневное время (г=0,44, р<0,05).

Исследование влияния антигипертензивных препаратов на суточный профиль АД проведено у 200 больных (табл. 3). Исходное СМ АД проводилось через 2-4 недели плаиебо-периода, повторное — через 12 и 24 недели.

В машем наблюдении через 24 недели лечения все исследованные препарат оказывали отчетливое влияние на дневные показатели АД и

Рис. 2а. Особенности суточного профиля ЛД » 1-руипах больных с нарушением (группа 1) и без нарушении (группа 2) углеводного и/или линидного обмена

..йЗ.

111 ДДл НДЛДл ИНСЛДн ИВДЛДн шелл СИ ЛМ1 □ Гр\ пна 1 О Гр\ ппа 2

Рис. 26.Особенности суточного профиля АД в зависимости от пола

ИИ И)1 ив ив

С'ЛДс ДЛДс САД» ДДДи

□ Мужчины

□ Женщины

Рис.2в. Особенности суточного профиля АД у женщин-гипертоников в постменопаузе (труппа I) и до менопаузе (группа 2)

ВСДДс ВДЛД< ВСАДд ВДЛДл ВСАДя ВДАДи СИ САД И'/И С УН

САД САД

□ Гр>таи I □ Группа 2

и

Таблица 2

Корреляционные взаимосвязи между показателями суточного профиля АД и лабораторными показателями в группе больных ГБ И стадии с дислинидемиен (п = 371)

Показатель ХС ХС-ЛВП тг МК Глю Креат

ИМТ -0,37*** 0,34*** 0,22** 0,3**

Сутки САД 0,25*

ИВ САД 0,3* 0,23* 0,3*

■пд 0,4*

В АДср 0,6** 0,6**

ЧСС 0,2» 0,25**

День САД 0,3** 0,33**

В САД 0,21*

ПД 0,3** 0,33*

ВПД 0,4* 0,5**

В АДср 0,5*** 0,3*

Ночь ИВ САД 0,25*

ИВ ДАД 0,21*

ПД 0,3** 0,3** 0,22**

В АДср 0.21**

СИ ДАД . -0,21* -0,3*** -0.2**

УП САД 0,4*** 0.5S**

Примечание: * —р <0,05, ♦* — р<0,01, **♦ — р <0,001, МК — мочевая кислота: Глю — глюкоза; Креат — креагинин.

его нагрузки. На ночные показатели АД не оказывал достоверного влияния доксазозин; исрадипин SRO, достоверно снижая ДАД, не оказывал значимого влияния на САД; лозартан, напротив, снижая САД, не влиял достоверно на ДАД. Таким образом, отмечена существенная разница между антигиАертензивными препаратами по их способности влиять на ночные показатели АД.

Желательная тенденция к увеличению выраженности двухфазного рнгма АД отмечена при применении индапамида, бетаксолола и фо-зиноприпа. Однако проведенное исследование свидельствует о способ-юстн некоторых антигнпертензивных препаратов оказывать разнонаправленное действие в зависимости от исходного значения показателя. В частности, в нашем нследовании модулирующее влияние на значение суточного индекса выявлено у лозартана (рис. 3). Клинически значимой является способность антигнпертензивных препаратов снижать УП АД, так как именно с утренним пиком АД многие связывают большинство сердечно-сосудистых'катастроф (P.A.Meredith rt ь!.. 1995). В нашем наблюдении отчетливое влияние на величину УП АД выявлено у доксазозина, лозартана фозиноприла и цнлазаприла. Что же касается показателя скорости утреннего подъема, который является ценной характеристикой УП АД, то лишь два препарата из

Показатель Бетуксолол Докса зозян Исрадшшн фелодилин Ця.замприл Фокшоприл |Лозартан Икдапамнд

САДд, мм рт.ст -6.7+1.1* -10,4+1,8** -8.4+1.2** -11.1 + 1,3* -6.6+0,7* -7.9+1.0* -8,4+1.1* -7.1+0,9*

ДАДд, мм рт.ст -8,4+1.2* -8.9+1,4** -8.911.0** -13,7+1.6** -9,8+1.0* -10,0+1.2* -7.4+1,1* -5,4+1.0*

ИВ САДд,% -51,313,8** -51.214,2* -40,6+3.4** -61.414,2** -48,4+3.6** -60.3+3,4** -54,8+4,7* -39,113.0**

ИВ ДАДд,% -46,213.4** -40.6+3,1 -31,312,5* -50,7+2.8** -53.814,0** -52,4+2.7** -60,2+5.6* -42.0+2.7**

В САДд. мм рт.ст -25,910,6** -3,6+0,7 -3,9+0,4 +2,910.6 -6,0+0,7 + 1.2+0,3 +26.2+1,8* -20,31.1,9*

В ДАДд, мм рт.ст -17,710.4** -9.1 + 1,0 -18,011,2 +3,0+0.7 -2,1+0,6 + 10,4+1.2 +20,111,6** -9,2±0,9

САДн, мм рт.ст -7.210.9* -2.1+0,4 -5,610.7 -11,4+1.5** -7,410.6* -3,0+0,9* -6,0+1,0* -7,811.0"

ДАДн, мм рт.ст -9.il 1,3* -6.5+0,9 -9.011,1* -11,6+1,7* -9.1+1.0* -9,1+1,1* -6.2+0.& -6,3+1,0*

ИВ САДн,% -42,6+3,9** -18,211.9 -27.9+2,3* -53,5+3,8** -43.6+3.4* -26,212.0** -46,4+3.9* -34,8+2,1**

НВДАДн,% -41.0+3,5** -9.4+1,8 -37.412,9** -73,0+4,9** -55,614,8* -59 6+3 0** -45,2+3 6** -48.1+2,4**

В САДн, мм рт.ст -22,510,9* -22,8+1,6* + 7,3+1,0 -0.910,08 +0,610,1 -30.6+2.0* +86.2+3,4** -1.6+0,1

В ДАДн, мм рт.ст. -24,610.5** -1,910,1 -6,9+1,1 -5,110.5 + 3,0+0.3 -29,012.8** + 119.2+5,4* -0.8+0.02

СИ САД.% +7.110,9 -56,812.4 *• -26,4+1,6 -14,911,9 + 3,0+0.6 +4,611.0 -1.010,2 +9.1+0,9

СПДЛД.% -1.910.1 -50,412,1** +0,810.09 +6.211,0 -5.2+0,7 -3.3+0,8 -13.411,8 +6,410,6

Величина УП САД -11.911,4 -23,9+2,2 -17,311.6 -10.1 + 2.0 -18.2+2.0 -21.612.0* -23.212,1** -17,2+1,6

Величина УП ДАД -9,1 + 1,3 -31,412,9 -И,611.1 -11.412,4 -19.212.1 -27.3+2.3* -22,4+2.4** -7.011.7

Скорость УП САД •9,1,4 -18,011,8 -10,1+1.8 -12.4+2.6 -15,2+1.6 -27,312.5 -26.1 + 2.2* -29.6+2.4*

Скорость УП Д.АД -5,611,1 -9,610,8 -17.1 + 1.6 -9,3+1,7 -6,4+1,6 -10,6+1,1 -35,412.5* -34,912.3*

! 1 ¡ч!м.~*|дн]|': Л,ЧЮГ^Ч<.\1Ъ р.1ЛЛКЧН« показателей ЧГ*,>Г1 24 недели зерапии по сраиненкю с исходными значениями: * р<0.05, ** - р<0,01 С

числа исследованных достоверно снижали ее средние значения: инда-памид и лозартан. Клиническая эффективность представителен разных классов антигнпсртешивных средств, имеющих разный механизм действия, подтверждает значимость различных патофизиологических механизмов в формировании утреннего пика АД. В нашем наблюдении установлены прямые корреляционная связи между величиной УП ДАД и среднесуточной вариабельностью САД (г=0, р<0,01) и ДАД (г=0,34, р<0,01), а также скоростью УП ДАД со среднесуточной вариабельностью САД (г=0,22, р<0,05), ДАД (г=0,34, р<0,01). Полученные данные позволяют говорить о взаимосвязи вариабельности АД и выраженности УП АД.

Вариабельность АД, независимо от средних значений величины АД, является прогностическим критерием поражения органов-мишеней (Я.Эеусгсих е! а!., 1994; С.РагаИ Л а1., 1995).

В нашем наблюдении стабильное равномерное в течение суток влияние на вариабельность показателей САД и ДАД оказывал лишь ()-адрсноблокатор бетаксолол. В дневные часы вариабельность САД снижал индапамид. В ночные часы отмечено существенное снижение вариабельности САД и ДАД под влиянием фозиноприла и снижение вариабельности САД на фоне применения доксазозина. Антагонисты кальция фелодипнн ЕЯ и иерадипин БЯО оказывали модулирующее, в зависимости от исходного состояние показателя, действие: у лиц с повышенной вариабельностью препарат снижал значение показателя и повышал прп исходно низких значениях (рис. 4). Лозартан достоверно повышал вариабельность АД в дневное и особенно в ночное время, хотя усредененные начення показателей не выходили за пределы нормальных значений. Установленное повышение вариабельности АД под влиянием лозартаиа, вероятно, связано с его фармакокинетиче-скнмн свойствами: продолжительность его гипотензивного действия обусловлена высокой активностью и стабильностью метаболита с широко варьирующей индивидуально продолжительностью гипотензивного эффекта (Р.В.ИттегтапБ е1 а!., 1995). Полученные данные дают основания рекомендовать стратификацию пациентов в зависимости от исходного значения суточного индекса и вариабельности АД при исследовании эффективности антигнпертензивиых средств

Современная практика применения антигипертензивных препаратов характеризуется обоснованным стремлением преимущественного использования препаратов для однократного применения в сутки. С цел но ачекватного применения пролонгированных препаратов выдвинуто требование сохранения не менее 59% максимального эффекта в конце междозового интервала. Для оценки соответствия этому требованию вычисляется коэффициент отношения остаточного гипотензивного эффекта к максимальному (КТЭМ). Величина КОЭМ . .нее 50/о свидетельствует о недостаточном гипотензивном эффекте препа-

«

Рис. 3 Разнонаправленное влияние лоза рта на на выраженность двухфазного ритма ЛД

25 (

:о

3 >5 >2 * — I ю ;

г о

ь < I

и 5 Ь

Исходно -5 ;

12 недель

■ ! ; 24 модели |

Рис. 4 Разнонаправленное влияние фелоднпнна ЕЙ на вариабельность АД

25

20

г-

! с

15

10

О

Исходно

12 недель

2-1 недели

О

рата в конце междозового интервала или о чрезмерной гипотонии на пике действия препарата, что требует коррекции дозы или времени назначения лекарственного средства.

В нашем наблюдении выявлена широкая вариабельность 'значений КОЭМ при применении различных препаратов. Количество пациентов, у которых показатель превышал значение 50% через 24 недели лечения, при применении бетаксолола составило 85%, индапамида, ци-лазапрнла и фелодипина ЕЯ — 70%, лозартана — 68%, фозиноприла 65%, нераднпина — 33%, доксазознна — 15%.

2.Структурно-функциональное состояние миокарда при эссенциальной

шнергонпн с концентрической гипертрофией миокарда в покое н при изометрической нагрузке. Изучение влиянии антигинертензшшых средств на структурно-функциональные показатели миокарда

С целью более детального изучения функционального состояния миокарда у больных ГБ с ГЛЖ мы применяли дозированную ИН, которая, моделируя условия увеличения постнагрузки, позволяет более т< чно оценить влияние антигипертензивной терапии з показатели днастолического наполнения и функциональный резерв в условиях физического стресса.

При исследовании показателей центральной гемодинамики и их реакции ИН у 124 больных ГБ по сравнению с контрольной группой, которую составили 44 здоровых человека, в конце периода плацебо установлены существенные различия в динамике изменения показателей насосной и .систолической функции ЛЖ при ИН. Они свидель-ствуют о том, что возрастающее при ИН у больных гипертонией ОПСС создает условия, при которых сердце должно выполнять большую нагрузку для поддержания адекватной гемодинамики. При этом компенсаторные механизмы насосной и систолической функции при ИН истощаются, о чем свидельствует достоверное уменьшение показателей ударного объема (УО) на Н,6%, фракции выброса (ФВ) — на 11,9%, укорочение передне-заднего размера в систолу на 14,8% и скорости цнркуляторного укорочения волокон миокарда на 10,5%. Эти данные свидетельствуют о снижении функционального резерва миокарда у больных ГБ. Кроме того, ИН у больных ГБ II стадии с ГЛЖ приводит к существенному ухудшению диастолической функции левого желудочка. Нарушения д астолической функции проявляются в виде уменьшения объема быстрого наполнения (ОБН) и компенсаторного увеличения объема систолы предсердия (ОСП) в покое по сравнению со доровыми лицами и усугублению этих изменений при ИН в виде уменьшения ОБН на 40,8% (р<0,01) и увеличения ОСП на 15,9% (Р<0.05).

Клинически значимым представляется установленное в рп5оте свойство специфических вазодилагаторов цилазаприла, эналаприла,

доксазознна и ннсолдипнна достоверно снижать АДср при ИН на 28%, »

20%, 23% и 18% (р<0,01), так как установлено, что поражение органов-мишеней при ГБ прогрессирует независимо от контроля ЛД » покое, тогда как реакция АД на нагрузку имеет .прогностическое значение в плане дальнейшего течения ГБ (P.Omvik et al., 1993; P.O.Urn et al., 1996). При этом установлено, что цилазаприл при применении в режиме медленного наращивания дозы имеет преим) тества по cpai .ению с доксазозииом, нисолдипином и эналаприлом, применяемым в режиме быстрого наращивания дозы, так как в значительной степени нивелирует рефлекторную реакцию повышения ЧСС при ИН. Антигипертен-зивпая эффективность цилазаприла, зиалапрнла и докеззозипа на фоне достоверно выраженного регресса ГЛЖ сопровождалась достоверным улучшением показателей систолической, насосной и днастоли-ческой функций миокарда как в покое, так и при ИН, что спидетель-ствуетоб увеличении резервных возможностей миокарда, в том числе в условиях нагрузки- и обратимости im..нений структуры диастоличе-ского наполнения.

При длительном лечении больных ГБ исследуемыми препаратами выявлена диссоциация во времени между скоростью проявления гипотензивного эффекта препарата и его влиянием на показатели днасточическои функции )1Ж: так, при лечении цилазаприлом отчетливый, стабильный антигипертензивный эффект за, .¡гисприрован лишь во вторые 12 недель лечения, а достоверное улучшение показателей диастолической функции наблюдалось уже через 12 недель лечения, тогда как при применении эналаприла отмечена обратная ситуация: стабильная коррекция АД отмечена раньше, чем улучшение показателей диастолической функции.

При исследовании эффективности ннсолдипина 10-20 мг в режиме быстрого наращивания дозы несмотря на выраженную антиги-пертензивную активность препарата не отмечено значимой регрессии ГЛЖ, что свидетельствует о слабой корреляционной зависимости между показателем постнагрузкн и степенью гипертрофии, а с другой стороны, — о большой значимости трофической функции таких гуморальных факторов как адреналин и ангиоте.чзин. На фоне терапии нисолдипином уже через 12 недель отмечено выриженное улучшение диастолической функции миокарда, которое сохранялось на протяжении всего периода наблюдения и заключалось в увеличении сниженных исходно ОБН и его вклада в УО на 68% и 51% (р<0,05). и уменьшении исходно повышенных ОСП и его вклада в УО на 27% и 33% (р<0.05). Таким образом, данное наблюдение свидетельствует о возможности улучшения структуры диастолического наполнения и повышении функционального резерва миокарда вне зависимости от peipeccnn из быточной массы миокарда.

У пациентов с ГЛЖ, даже без признаков поражения коронарных артерий, существенно повышена эктопическая активность левого же-

лудочка и, следовательно, вероятность внезапной смерти (W.B.Kannel, 1987, 1992).

При исследовании влияния последствий снижения АД и массы миокарда'левого желудочка на его эктопическую активность через 24 недели терапии зарегистрировано достоверное уменьшение желудочковых экстрасистол за 24 часа на фоне применения бетаксолола, иера-днлина SRO н нндапампда с 722+68 до 128+56 (р<0,05); с 742+82 до 395+57 (р<0,05) и с 698+74 до 402+52 (р<0,05) соответственно. При этом снижение числа желудочковых экезрасистол более чем на 85% отмечено у 75% больных, получавших бегаксолол, у 50% получавших иерадипни SRO и у 35% леченных нндапамидом. Полученные данные свидельствуют о том, что при практически одинаково выраженных ан-тнгппертепзимной активности и влияния на регресс ГЛЖ максимальное подавление эктопической активности отмечено на фоне применения селективного липофнлышго блокатора ßi-адренорепепторов бетаксолола. Клинически ценным представляется нетипичное для тна-зндных диуретиков свойство индапамнда приводить к регрессу ГЛЖ за счег уменьшения толщины стенок с сопутствующим снижением эктопической активности.

3. Изучение динамики показателен лишшного спектра, глюкозотолеранпюго теста и мочевой кислоты

под влиянием апгишпертспзпвных и лигшденнжающих средств

При сравнительном анализе влияния 24-иедельной монотерапии антигипертензивпыми препаратами на показатели лнпидного спектра у больных ГБ с дислипидемией установлено снижение уровня ХС под влиянием доксазозина и иерадппина SRO на 10% ( р<0,05). Показатели ХС-ЛНП и ТГ достоверно снизились лишь под влиянием доксазозина на 12% и 15% соответственно. Уровень ТГ повысился на фоне применения бетаксолола (+15%, р<0,05).

Статистически значимое снижение среднего значения ХИА отмечено под влиянием доксазозина, иерадиппна и фозннопрнла на 23%, 22% и 17% соответственно.

На фоне применения доксазозина и фозннопрнла у пациентов ГБ с НТГ отмечено достоверное снижение уровня гликемии через 120 минут после пероральной нагрузки глюкозой на 9% и 13% (р<0,05). На фоне применения иерадипина SRO и фозннопрнла отмечено значимое снижение уровня мочевой кислоты в крови показателя на 24% и 17" о соответственно (р<0,05).

Однако несмотря на подтвержденное в нашем наблюдении нейтральное и/или благоприятное влияние современных антигнпертензивных препаратов на основные метаболические показатели у пациентов с дислипидемией, усредненные показатели липндного спектра у больных в группе наблюдения оставались повышенными даже на фоне терапии ДОКС.ТАОЗИНОМ, который оказывал максимально выраженный гиполи-

пндемический эффект, что делает актуальным исследование эффективности и переносимое!и комбинированной терапии антигипсртсизив-нымн и липидснижающими препаратами.

При исследовании эффективности синтетического ингибитора ГМГ Ко А редуктачы флювастагина 20-40 мг при рефрактерной к диетотерапии первичной гиперхолестеринемни у 7' больных со скорриги-рованной медикаменточно АГ установлено отчетливое желательное влияние на показатели лилидною спектра уже через 4 недели терапии (табл. 4).

Таблица 4

11 зменение иоки писля (М+т) липопро ¡ендов (п=74) и апо-лииоиротеидон ( п=23 ) и сыворотке крови больных П> с сопутствующей гиперхолеезеринемией при лечении флювксгшином

Показатель ¡ Ф л ю в а с т а т и н - дозе 20 • 40 м г/ сутки

до лечения ¡4 недели % 8 недель % 12надель %

Общий ХС, ммоль/л ¡6,98+0,09 !6,84+0,12'" • 19;5,67+0,11'" -194,97+0,13"' ¡ -14

ТГ, ммоль/л 11,77+0,06 ¡1.65+0.03 -7¡1,57+0,07* -11(1,61 + 0,09 -9

ХС-ЛВП, ммоль/л 11,06+0.02 11,12+0,02*" 6 ¡1,16+0,02 " "9 1,20+0,02"* Т "" 13

ХС-ЛНП, ммоль/л ¡5,12+0,09 "¡3,95+0,11"* " -2313.80+0,1 Г'" -26,4.03+0,12'"" -21

ХИА '5,58+0,04 ~ 14,21+0,01"' -25 3.69+0,01*" -30¡3,98+0,03'" ¡ "-"29

апо-В, мг/дп ¡126,7+2,57 ¡108,7+4,27" •14*97,1+3,21"' " -23*101,3+5.89" , ""-20

апо-А-1, мг/дл ¡134,6+2,91 ¡145,5 + 1,45" 8(142,7+4,10 (. .43,1 + 1,46" i 11

ano В/А-1 ¡0,94+0,05 '0,75+0,03" -20'0.6Э + 0 03"' -27:0,69+0.03'" ' -27

Достоверность по сравнению с исходным значением:* - р<0,05; ** - р<0,0|;***-р<0,001.

При проведении анализа эффектов флювастатина в подгруппах больных, получавших антнгипертензивные средства разных классов при отсутствии достоверных различий в исходных значениях показателя через 12 недель терапии установлено достоверное снижение показателей ХС и ХС-ЛНП и ХИА при применении АК, р-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ. При этом наиболее сушественое снижение уровней ХС и ХС-ЛНП на 22% и 28% отмечено в подгруппе пациентов, получавших в качестве антигипертензивных средств р-адреноблокаторы. При применении р-адреноблокаторов и АК отмечено также достоверное снижение уровня ТГ на 26% и 24% и повышение ХС-ЛВП на 11% и 17%, тогда как изменение среднего значения показателей на фоне применения ингибиторов АПФ было недостоверным. Полученные нами данные о сохранении выраженной липидснижающей активности флювастатина у пациентов, получающих антнгипертензивные средства, подтверждены при проведении мета-анализа многочисленных исследований (А.Тгоепс11е, 1994).

При анализе дианмикн уровня АД в двух подгруппах в завис!. мости от исходных значений АД установлено, что в подгруппе пациентов (п=39), у которых АД до назначения флювастатина превышало значения 140/90 мм рт.ст. чррез 12 недель комбинированной терапии

уровень АД достоверно снизился со 154+1,61/94+1,19 до 145+2,09/84+3,6 (р<0,01) в отличие от другой подгруппы (п=35), в которой исходное значение АД составило 128+3,21/83+0,77 и 132+2,29/85+1,28 (р>0,05) — через 12 недель. Таким образом, установлено, что флювастатин является хорошо переносимым гиполипнде-мическим средством, снижающим уровень общею ХС, ХС-ЛНП и его транспортного белка ano В, наряду с повышением содержания ХС ЛВП и ano AI, и не снижающим эффективности антигипертензивных средств.

Проблема выбора средства для медикаментозной коррекции дис-липидсмин атерогенного типа у женщин в постмснопаузе с сопутствующей АГ весьма актуальна, так как изменение гормонального статуса закономерно сопровождается появлением или усугублением коронарных ФР (N.K.Wenger, 1995). При исследовании эффективности новой микронизированнон формы фенофибрага в капсулах по 200 мг при однократном приеме в сут ки у 15 женщин в пост менопаузе с меди-каментозио скорригироваинон АГ и U типом гиперлипидемии через 3 месяца наряду с выраженной гиполнпидемическон активностью препарата со снижением ХС tm 22,5%, ХС-ЛНП на 27,6 %, ТГ на 52%, ХИА на 38% (р<0,01) установлено снижение уровня фибриногена на 23,4% и мочевой кислоты — на 42% (р<0,00|).

Все больные в группе наблюдения получали антигипертензнвные препараты в дозах, обеспечивающих стабильную удовлетворительную коррекцию АД при разовых измерениях АД, однако при СМ АД, проведенном в период диетотерапии, отмечена высокая вариабельность АД. Через 3 месяца терапии липантилом 200М отмечено сохранение состояния стабильной коррекции АД, что свидетельствует об отсутствии клинически выраженного фармакодинамического взаимодействия препарата с основными группами антигипертензивных препаратов. Клинически ценным представляется отмеченное через 3 месяца терапии достоверное уменьшение среднесуто"ной, дневной и ночной вариабельности АД на 21%, 24%, 33% (р<0,05), а также величины и скорости УП САД на 21% и31%(р<0,05) соответственно. Полученные нами результаты представляются весьма желательными, так как повышенная вариабельность АД и выраженный утренний подъем АД признаны в качестве независимых ФР сердечно-сосудистых осложнений. Проведенное исследования эффективности липантида 200М в группе женщин с постменопаузалыюй гипертонией, в которой закономерно чаще встречаются такие ФР как повышенный вес, гнпертригли-церидемня, гиперурнкемия, повышение уровня фибриногена, высокая вариабельность АД, может служить примером осуществления клинически и фармакодииамически обоснованного дифференцированного выбора препаратов, подтверждающим, что при обоснованном выборе средств для медикаментозной коррекции в группах высокого риска может быть достигнут максимальный клинический эффект.

4. Исследование полиморфизма типа вставка/делении гена ангнотензнн-Ьпрсвращающеш фермента среди пациентов с ГБ

Идентификация генетического маркера, позволяющего прогнозировать развитие ГЛЖ и других ФР, имеет значение для выделения групп высокого риска и осуществления целенаправленных мер профилактики и лечения. Установлено, что О аллель и особенно ОБ генотип гена АПФ являются значимыми генетическими ФР сердечнососудистых осложнений в различных популяциях и ассоциируются с повышенным уровнем циркулирующего АПФ и ангиотензина II в крови, когда как I аллель и особенно 11 генотип являются протек-тнвпымн(В.Я^а1е1а1., 1990; Р.СатЫеп, 1992; Н^сЬипкеП, 1994).

Исследование распределения частот 1/Э аллелей и генотипов ге- ' на АПФ было проведено у 104 больных ГБ в зависимости от наличия ГЛЖ (п=58) и/или перенесенного до 50 лет инфаркта миокарда (п=56) В исследование было включено также 13 больных с гипертрофической кардиомиопатией (ГКМП). Среди обследованных больных (та^п. 5) отмечено преобладание Р аллеля, отчетливо выраженное в группах, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте, и с ГКМП.

Таблица 5

Частоты М5 аллелей и генотипов гена АПФ у больных ГБ II стадии. ГКМП и перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте (¡У|-ИМ).

Группа ГБ II стадия м-им ГКМП

(п=48) (п=56) (п=13)

Возраст, лет 52+1 8 50,3± 2.1 45,4+2,6

I аллель 48% 34% 35%

О аллель 52% 66% 65%

II генотип 17% 14% 15.5%

ОО генотип 21% '46%* 46%*

Ю генотип 62% 39%* 38.5%*

* — р<0,05 в сравнении с группой ГБ II стадии.

При сравнительном анализе полиморфизма гена АПФ среди больных ГБ в зависимости ог наличия ГЛЖ (табл. 6) у пациентов ГЛЖ установлено значительное увеличение распространенности аллеля О (в 1,35 раза) и одновременно заметное падение доли аллеля I (в 1,42 раза). Генотип Ю при наличии ГЛЖ встречался в 1,58 раза реже, а распространенность генотипа ОБ, наоборот, резко возрастала (в 5,36 раза) по сравнению с группой пациентов с ГБ без признаков ГЛЖ.

Однако при сравнении показа!елей в группах пациентов ГБ с ГЛЖ и ГКМП установлено отсутствие различий в частоте распределения аллелей и генотипов гена АПФ, на основании чего складывает впечатление, что Р аллель и ОО генотип являются факторами риска развития ГЛЖ независимо от артериальной гипертонии.

Таким образом, результаты сравнительного анализа Частот встречаемости аллелей и генотипов АПФ свидельсгвуют о преоолада-

м

нни О аллеля над аллслем I, а также распространенности его в гомозиготном состоянии у больших ГБ, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте и имеющих ГЛЖ.

Таблица 6

Распространенность аллелей н генотипов типа I/D гена АИФ у больных Г'Б 11-111 _ стадии в записимокти от наличия или отсутствия ГЛЖ_

Показатель ГБ 11-111 стадия ГБ 11-111 стадия Р

с ГЛЖ (itf=58) без ГЛЖ (и=46) критерий Фишера

1 аллель 37,5% 53,6"/., 0,223

D аллель 62,5% 46,4% 0,167

11 аллель 12.5% 14,2% 0,975

DC аллель 37,5% 7,0% 0,0467

ID аллель 50% 79% 0,0164

5. Изучение качества жизни у больных ГБ и влияние на него ашигппсртснзнвных препаратов

Качество жизни общепризнано весомым критерием долговременной эффективности янтигнпертензнвной терапии.

Показатели качества жизни оценивали до и через 24 месяца лечения. Исходно отмечено снижение показателей психоэмоционального состояния (повышенное чувство тревоги, депрессив-ноегь) и физической активности (дневная сонливость, снижение работоспособности). При анализе в зависимости от пола, выявлено, что исходные показатели его были достоверно ниже у женщин, по сравнению мужчинами (рис. 5). Однако на фоне терапии в группе женщин отмечена более выраженная положительная динамика показателей. В результате через 6 месяцев антигипертензнвной терапии не отмечено межполовых отличии в средних значениях анализируемых показателей.

Депрессия

Головокружение

Снижение пемггтм

Трееога

Потеря самоконтроля

Утомляемое

Проблемы > сексуальной жмни

Работоспособность

Жет)«ы

Взаимоотношения

лобимьм делом

Трудности мрабатъаамия

Рис. 5 Показатели качества жизни у больных гипертонической болезнью в зависимости от пола

На фоне 24-недельной антигипертензивной терапии отмечено достоверное улучшение качества жизни при оценке по суммарному показателю по сравнению с исходным значением (рис. 6). При этом в зависимости от использованного средства выявлены следующие особенности: при терапии фелодипнном отмечено отчетливое улучшение социальной активности в виде существенного улучшения показателя взаимоотношений с друзьями и членами семьи. На фоне монотерапии цилазаприлом отмечено выраженное улучшение показателей работоспособности и самочувствия с достоверным улучшением показателей, характеризующих тревожность, депрессивность и память, уже через месяц терапии. Монотерапия доксаэознном сопровождалась наиболее выраженной положительной динамикой показателя, характеризующего сексуальную сферу. При использовании бетаксолола через месяц отмечено усиление головокружения, дневной сонливости и утомляемости, а также ухудшение параметра, характеризующего сексуальную сферу. Однако через 3 и особенно 6 месяцев терапии отмечено улучшение параметров работоспособности, социальной активности и самочувствия. Терапия индапамидом приводила к постепенному улучшению анализируемых параметров уже через месяц лечения с дальнейшей положительной динамикой через 3 и 6 месяцев наблюдения. Таким образом, полученные данные о благоприятном влиянии I пользованных антигипертензивных препаратов на параметры качества жизни вносят существенный вклад в их оценку в качестве эффективных средств для продолжительной терапии ГБ, так как длительное применение лекарственных препаратов, особенно для лечения малосимптомных состояний, деонтологически можно считать оправданным лишь при условии улучшения параметров качества жизни.

Примечание: * - достоверные отличия по сравнению с исходом Рис. 6 Влияние 24-недельной моногерапин антигипертегаивнымл препаратами

на качество жизни

□ Исходи« 9С м*с т*р*п*я

Ф«ЛОДИПИН Цмл«9в1<рип Доксиоэиь Б#Т»КСОЛОЛ Им/4 »Л в МИД

выводы

1. У больных ГБ II стадии мягкой и умеренной форм с сопутствующей дислипидемией повышение АД сочетается с известными дополнительными факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений, при этом сочетание трех факторов риска отмечено у 24% пациентов, четырех — у 29% и более четырех — у 47% пациентов.

2. Установлены тесные корреляционные взаимосвязи между определенными демографическими, морфологическими и биохимическими параметрами у больных ГБ II стадии мягкой и умеренной форм с сопутствующей дислипидемией, а именно: прямая достоверная связь шщекса массы миокарда левого желудочка со среднесуточными, дневными и ночными значениями АД и его нагрузкой у мужчин и вариабельностью среднесуточного, дневного и ночного АД — у женщин. В группе женщин установлена также прямая достоверная корреляционная связь между возрастом, индексом массы тела, вариабельностью АД, показателями нагрузки давлением и значениями холестерина, ХС-ЛНП и триглицеридов крови.

3. При исследовании циркадного ритма АД у больных ГБ Н стадии с дислипидемией установлено его нарушение в 62% случаев. При этом недостаточное снижение АД в ночное время отмечено в 40%, избыточное снижение АД в ночное время — в 10%, максимальное значение средних показателей АД в ночное время — в 12% случаев.

4. Установлены следующие межполовые отличия суточного профиля АД у больных ГБ 11 стадии с дислипидемией: у мужчин выявлены более высокие показатели среднесуточной и ночной нагрузки давлением, более низкое значением суточного индекса АД по равнению с женщинами. У женщин с постменопаузальной гипертонией по сравнению с группой с сохраненной фертильнои функцией установлена большая нагрузка АД в ночные часы, большая вариабельность АД, величина и скорость УП АД.

5. При исследовании динамики суточных показателей АД при проведении 24 недельной монотерапии антигипертензнвными препаратами на фоне достоверного снижения среднесуточных значений АД отмечены существенные различия во влиянии антнгипертензивных препаратов (бетаксолола, фелоднпина ЕЯ, иерадипнна БЯО, фозино-прила, цилазаприла, лозартана, индапамида) на показатели утреннего подъема АД, выраженность перепада "день-ночь" и вариабельность значений АД, что следует учитывать при их выборе для длительной терапии гипертонической болезни.

6. При высокой вариабельности АД установлена эффективность селективного [Ь-адреноблокатора бетаксолола и антагонистов кальция иерадипнна БЯО и фелодипина ЕЯ; при чрезмерном снижении АД в ночные часы — селективного блокатора постсинаптических сп-адренорецепторов доксазозина и антагониста кальция иерадипнна

SRO; при выраженном утреннем подъеме АД — блокатора си-адренорсиепторов доксазозина, сульфонамндного диуретика нндапа-мнда и антагониста рецепторов ангиотензина-П лозартана.

7. У больных ГБ I. стадии мягкой и умеренной форм с ГЛЖ имеются нарушения диастолическон функции левого желудочка в покое в вийе уменьшения объема быстрого наполнения и компен -»торного увеличения объема систолы левого предсердия. При статической физической нагрузке выявлено существенное снижение функционального резерва миокарда, которое проявляется в уменьшении показателей, характеризующих насосную и сократительную функции левого желудочка, и нарастают изменения дистолической функции по сравнению с покоем.

8. Длительная, в течение 24 недель монотерапия ГБ ингибиторами АПФ эналаприлом и цилазаприлом, блокатором ai-адренорецеиторов доксазозином и антагонистом кальция нисолдипи-ном у больных с ГЛЖ сопровождается улучшением показателей систолической и диастолическон функций сердца, при эзим пароле лизм между выраженностью антигипертензивного эффекта, регрессом гипертрофии и нормализацией диастолическон функции отсутствует.

9. Медикаментозная регрессия гипертрофии левого желудочка под влиянием монотерапии антигнпертенэивнымн препаратами сопровождается благоприятными клиническими последствиями. При применении ингибиторов АПФ эналапрнла н цилазаприла отмечено улучшение днастоличесокй функции, а также повышение функционального резерва миокарда при изометрической нагрузке. При применении селективного ßi-адреноблокатора бетаксолола отмечено существенное снижение эктопической активности миокарда.

10. Установлена эффективность и хорошая переносимость ингибитора ГМГ Ко А редуктазы флювастатина у больных ГБ с сопутствующей гнперхолестеринемией, обусловленной повышением уровня ХС-ЛНП. Флювастатин оказывал достоверное влияние на уровень триглицеридов при исходно повышенных значениях показателя и повышал уровень ХС-ЛВП при исходно низких значениях показателя. При комбинированном применении флювастатина с ß-адреноблокаторами, антагонистами кальция и ингибиторами АПФ сохранялся антигипертензивный эффект применяемых препаратов.

11. Установлена высокая гиполипидемическая эффективность п отношении ХС-ЛНП, триглицеридов с сопутствующим нарастанием ХС-ЛВП при применении микронизированного фенофнбрата в группе больных с постменопаузальной гипертонией и дислипидемией. Помимо специфического гинолипидемического действия, отмечено нор» лизующее влияние препарата на уровни мочевой кислоты, фибриногена, а также улучшение характеристик суточного профиля АД в виде снижения вариабельности АД и уменьшения величины и скорости утреннего подъема АД. '

»

12. При изучении частот встречаемости аллелей и генотипов 1/0 гена АПФ у больных ГБ в зависимости от наличия гипертрофии левого желудочка и перенесенного инфаркта миокарда установлено преобладание О аллеля и ОО генотипа у лиц с осложненной гипертрофией левого желудочка и/или перенесенным инфарктом миокарда ГБ.

13. При исследовании параметров качества жизни установлено их более низкое исходное значение, но более отчетливая положительная динамика у женщин на фоне антигипертензнвной терапии по сравнению с мужчинами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Суточное мониторирование АД является ценным диагностичг-ским методом, позволяющим выявить индивидуальные особенности суточного профиля АД у больных ГБ: недостаточное или чрезмерное снижение АД в ночные часы, высокую вариабельность показателей АД, а также оценить показатели нагрузки давлением и характеристики УП АД, которые являются прогностическими критериями высокого риска развития органных поражений. Метод существенно повышает качество диагностики и лечения, обеспечивая оценку адекватности контроля качества коррекции АД в конце междозового интервала и предупреждение чрезмерной гипотонии на пике действия при применении пролонгированных антигипертензивных препаратов однократно в сутки.

2. Учитывая установленные отклонения суточного профиля АД в виде изменения циркадного ритма, высоких вариабельности АД и нагрузки давлением в ночные часы, суточное мониторирование АД рекомендуется в качестве обязательного обследования больных ГБ с сопутствующими метаболическими изменениями, которые являются группой высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений для адекватной диагностики тяжести артериальной гипертонии и дифференцированного выбора антнгипертензивного препарата.

3. Пациентам с ГБ с сопутствующими факторами риска показана длительная антигипертензнвная терапия, выбор которой должен осуществляться с учетом сопутствующих, в первую очередь корригируемых факторов риска, наиболее значимыми из которых являются ГЛ)Х, дислипидемия и нарушения суточного профиля-АД. С точки зрения влияния на суточный профиль АД антигипертензивный препарат для "качественной" коррекции АГ должен отвечать следующим требованиям: не изменять нормальный двухфазный ритм АД и улучшать характеристики измененного суточного профиля АД, снижать повышенную вариабельность АД и обеспечивать адекватный контроль АД в ранние утренние часы. Особая осторожность необходима при использовании пролонгированных антигипертезивных препаратов у лиц с чрезмерным снижением АД в ночные часы.

до

4. Учитывая установленные межполовые отличия суточного профиля АД и их прогностическое значение в формировании ГЛЖ при лечении ГБ с сопутствующими метаболическими изменениями у мужчин предпочтение следует отдавать антигипертензивным средствам с отчетливым воздействием на ночную фазу суточного профиля АД, у женщин — с отчетливым воздействием на вариабельность АД и дневную фазу АД.

5. При нарушении суточного профиля АД с высокой вариабельностью показателей АД предпочтительно использование ßt-адреноблокатора бетаксолола 10-20 мг/сутки и антагонистов кальция иераднпнпа SRO 5,0 мг/сутки и фелодипииа ER 5-Юмг/сутки.

6. При нарушении суточного профиля АД с чрезмерным снижением АД и ночные часы рекомендуется применение селективного блокатора ui-пдрёнорецепторов доксазозина'2-8 .мг/сутки или антагониста кальция иерадипина SRO 5,0 мг/сутки.

7. При нарушении суточного профиля АД с выраженным утренним подьемом АД, который характеризуется показателями величин и скорости утреннего подъема, рекомендуется предпочтительное использование селективного блокатора ш-постсинаптических рецепторов доксазозина 2-8 мг/сутки или сульфонамидного диуретика индапамида 2,5 мг/сутки или блокатора рецепторов ангиотензина-М лозартана 50-¡00 мг/сугки.

8. При наличии гипертрофии левого желудочка эффективными средствами ионотерапии, обеспечивающими наряду с антигипертензивным действием регресс ГЛЖ, являются все исследованные препараты при использовании в режиме медленного наращивания дозы. При этом наибольшая эффективность в виде улучшения показателей диа-столической функции в покое и при нагрузке, а также наиболее гемо-динамйчески благоприятное восстановление сниженного исходно при нагрузке функционального резерва миокарда отмечено при использовании ингибитора АПФ цилазаприла 2,5-5,0 мг/сутки, при повышенной эктопической тстивностн наибольшая эффективность отмечена при применении селективного блокатора ßi-пдрепорецепторов бетак-солода 10-20 мг/сугки.

9. При наличии сопутствующих метаболических отклонений выбор антигипертензивного препарата следует осуществлять с учетом этих изменений. При дислипидемни предпочитительно использование ai-адреиоблокатора доксазозина, при гиперурикемии — антагонистов кальция, при нарушении толерантности к глюкозе — ингибиторов АПФ и ai-адреноблокаторов.

10. При выраженной стабильной дислипидемни больным ГБ для коррекции показателей липидного спектра показано назначение комбинированной терапии антигипертензивными и липндснижающими препаратами. При дислипидемни типа На зффектино использование

флювастатина 20-40 мг однократно в вечернее время,- при смешанной дислипидемнн установлена высокая эффективность микронизирован-ного фенофибрата (липантнла 200М) прн применении в дозе 200 мг однократно в сутки.

12. Существенным моментом массовой стратегии профилактики осложнений гипертонической болезни и фактором, повышающим приверженность к рекомендованному лечебному режиму, является информированность пациентов и их родственников о последствиях повышенного АД. Для повышения осведомленности Пациентов подготовлены и опубликованы рекомендации для больных ГБ "Как жить с артериальной гипертонией?" (Москва, 1996).

Список работ, опубликованных по теш диссертации

1. Специфичность гипотензивного эффекта блокаторов медленных кальциевых каналов'при низкорениновом варианте гипертонии И Материалы V Международной конференции по клинической фармакологии и эксперсменталыюй фармакологии. — Тбилиси, 1990. — С. 139-140 (соавт. Ивлева А.Я., Ярцев В.Е., Удотова С.А., Лепахин В.К., Моисеев B.C.).

2. Спефичносгь гипотензивного эффекта антагонистов кальция при гипертонической болезни // Терапевтический архив. — 1991. — № 9. — С. 97-101 (соавт. Ивлева А.Я., Демиденко И.В., Струговщнков А.Н.).

3. Артериальная гипертония и электролиты. Эффекты иераднпи-на (ломира) II Кардиология. — 1992.— № 7-8 (приложение Практическая кардиология, вып 21). — С.11-12 (соавт. Моисеев B.C., Нелепа А.Я., Конурина И.Ю.).

4. Регрессия структурно-функциональных изменений гипертрофированного левого желудочка прн длительной коррекции артериального давления иигибейсом II Терапевтический архив. — 1994. — Ni 9.— С. 46-49 (соавт. Ивлева А.Я., Моисеев B.C., Гуречкин А.Б.).

5. Эффективность и переносимость флювастатина (лескола) у больных гипертонической болезнью и гиперхолестеринсмией // Клиническая фармакология и терапия. — 1994. — № 3. — С. 20-23 (соавт. Ивлева А.Я., Волчкова Т.М).

6. Влияние а-блокатора доксазозина на факторы риска ИБС прн гипертонии II Клиническая фармакология и терапия. — 1994. — № 3. — С43.

7. Гиполипидемический эффект и переносимость лескола при лечении гиперхолестеринемии у больных гипертонией (анализ данных ыногоцентрового исследования) II Терапевтический архив. — 1995. — N3 1. — С. 4548 (соавт. Аронов Д.М., Грацианский А.Н., Ольбинская Л.И., Перова Н.В., Моисеев B.C., Ивлева А.Я.).

8. Эффективность и переносимость бегаксолола (Локрена) прн мягкой и среднетяжелон артериальной гипертонии II Клиническая

фармакология и терапия. — 1995. — № 3. — С. 31-33 (соапт. И плев г; А.Я., Котов екая Ю.В., Моисеев B.C.).

9. Функциональное состояние сердца при регрессии гипертрофии у больны* гипертонией при монотерапии цилазаприлом и доксаюзи-ном // Мат. И Национального Конгресса "Человек и лекарство". — 1995. — С. 88 (соавт. Ивлева А.Я., Гурочкин А.Б., Моисеев B.C.).

10. Клинические проявления и проблемы медикаментозной кор-. рекции метаболического синдрома X II Мат. И Национального Конгресса "Человек и лекарство". — 1995. — С. 90 (соавт. Моисеев B.C., Ивлева А.Я., Дроздов В.Н.).

11. Гипертония, сахарный диабет, атеросклероз — клинические проявления метаболического синдрома XII Вестник Российской академии медицинских наук. — 1995. — № 5. — С. 15-17 (соавт. Ивлева

A.Я., Моисеев B.C.).

12. Особенности суточного профиля АД и поражения сердца у больных гипертонической болезнью с метаболическими нарушениями // Мат. Всероссийской научной конф. "Современные аспекты артериальных гипертензнй". — С.-Петербург, 1995. — С. 142-143 (соавт. Ивлева А.Я., Котовская Ю.В., Моисеев B.C.).

13. Изменение суточного профиля АД и показателей липндного спектра у больных эссенциальной гипертонией на фоне терапии фози-нормом II Мат. Всероссийской научной конф. "Современные аспекты артериальных гипертензий". — С.-Петербург, 1995. — С. 224-225 (соавт. Ивлева А.Я., Котовская Ю.В., Дроздов В.Н., Морылева О.Н., Моисеев B.C.).

14. Особенности фармакодннамики современных антигипертеи--зивных средств у больных гипертонической болезнью с нарушениями углеводного обмена II Мат. Всероссийской научной конф. "Артериальная гипертония и сахарный диабет". — М., 1996. — С 29 (соавт. Моисеев B.C., Ивлева А.Я.).

15. Антигнпертензнвная эффективность козаара у больных мягкой и среднетяжелой эссенцнальной гипертонией II Мат. III Национального конгресса "Человек и лекарство". — М., 1996. — С. 136 (соавт. Моисеев B.C., Ивлева А.Я., Котовская Ю.В).

16. Эффективность арифона у больных гипертонической болезнью с метаболическим синдромом II Мат. Ш Национального конгресса "Человек и лекарство". — М., 1996. — С. 168 (соавт. Моисеев

B.C., Ивлева А.Я., Школьннкова Е.Э.).

17. Медикаментозная терапия и качество жизни — методологические аспекты проблемы // Мат. III Национального конгресса "Человек и лекарство". — М., 1996. — С. 269 (соавт. Терещенко С.Н., Ивлева А.Я., Моисеев B.C.).

18. Принципы лечения гипертонии с сопутствующими факторами риска: обоснование риск-стратегии П Практикующий врач

и

(приложение к журналу "Медикал Маркет"). — 1996. — № 4. — С. 710.

19. Суточное моннторнрование АД в клинической практике II Клиническая фармакология и фармакотерапия. — 1996. — N 4. — С. 63- 65 (соавт. Котовская (О.В., Кладиев А.А., Моисеев B.C.).

20. Effects of Cilazapril on cardiac structure and function in hypertension II J. Cardivasc. Pharmacol. — 1994. — V. 24 (suppl. 3). — P. 70-72 (соавт. Моисеев B.C., Ивлева А.Я., Гурочкнн А.Б.),

21. Efficacy and safety of fiuvasiatin with concomitant use of antihypertensive agents II 64th Congress of European Atherosclerosis Society. — 1995. —. P. 486 (соавт. Моис B.C., Ивлева А.Я., Волчкова T.M.).

22. Fosinopril effects on 24-hour ambulatory blood pressure in hypertensives with metabolic disoders II 6th Congress on Cardiovascular pharmacotherapy. — Sidney, 1996. — A62 (соавт. Моисеев B.C., Котовская Ю.В., Дроздов B.H.).

23. Effects of micronised fenofibrate in postmenopausal hypertensive women with hypercholesterolemia // 66ti» Congress of European Atherosclerosis Society Florence. — 1996.— P. 58 (соавт. Моисеев B.C., Ивлева А.Я., Волчкова T.M.).

24. Effects of Physical Training and lsradipine on blood pressure in Elderly Subjects II 16 th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension, 23-27 June 1996. — Glasgow, U.K., 1996. — Abstracts. — P. 1036 £ 229 (соавт, Ивлева А.Я., Школышкова Е.Э., Поплавко P.M., Моисеев B.C.). '

25. Particularities of 24-Hour Blood Pressure Profile in Hypertensive Patients with Impaired Glucose Tolerance and Dislipidemia // 16 th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension, 23-27 Juue 1996. — Glasgow, U.K. I996. — Abstracts. — S 334 (соавт. Котовская Ю.В., Ивлева А.Я., Моисеев B.C.).

ЪКСЪ.Ъ?т\

Ооъем In. я. Тип. 100

'Тип. Й^Н, Ордхоникю»*«; 3

Пак. /ГД