Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клинико-фармакологические аспекты дифференцированной терапии расстройств депрессивного спектра у больных с различными формами сердечно-сосудистой патологии

На правах рукописи

ПОЛЯКОВА Екатерина Олеговна

КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ РАССТРОЙСТВ ДЕПРЕССИВНОГО СПЕКТРА У БОЛЬНЫХ С РАЗЛИЧНЫМИ ФОРМАМИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИИ

14 00 Об - Кардиология 14 00 18 - Психиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2007 г

003062812

Работа выполнена в НИИ кардиологии им АЛ Мясникова ФГУ Российского кардиологического научно-производственного комплекса Росздрава

Научные консультанты:

Доктор медицинских наук, профессор Чазова Ирина Евгеньевна Заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук, профессор Цыганков Борис Дмитриевич Официальные оппоненты

Академик РАМН, доктор медшшнских наук, профессор Мартынов Анатолий Иванович Доктор медицинских наук, профессор Небиеридзе Давид Васильевич Доктор медицинских наук, профессор Марилов Валерий Васильевич

Ведущая организация

ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет им Н И Пирогова Росздрава

Защита состоится «30» мая 2007 г в час на заседании диссертационного совета Д 208 073 01 по присуждению ученой степени доктора медицинских наук в ФГУ Российски"} кардиологический научно-производственный комплекс Росздрава по адресу 121552, г Москва, 3-я Черепковская ул,д 15-а

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГУ РКНПК Росздрава Автореферат разослан « » апреля 2007 г Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Синицын Валентин Евгеньевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы По данным официальной статистики Министерства здравоохранения и социального развития РФ, ежегодно регистрируется неуклонный рост цереброваскулярных и сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) Анализ возможных факторов, предопределяющих такие показатели, свидетельствует, что распространенность факторов риска (курение, шперхолестеринемня, алкоголь, ожирение) в популяции за последние годы не изменилась При этом результаты многоцентровых исстедований демонстрируют увеличение частоты тревожно-депрессивных расстройств в общесоматической практике (Чазов Е И , 2004) По данным отечественного исследования КОМПАС у больных гипертонической болезнью (ГБ) и ишемической болезнью сердца (ИБС) тревожно-депрессивные расстройства встречаются в 52% и 57% случаев соответственно (Оганов Р Г и др, 2005) Негативное влияние этих психопатологических расстройств на течение и прогноз ССЗ проявляется в снижении порога желудочковых аритмий, повышении риска внезапной остановки сердца и смерти у больных ССЗ с депрессией (Davies S J , et al, 1999, Anyo A A, et al, 2000, Jiang W, et al, 2001, Rutledge T, et al, 2006, Barefoot J С, et al, 2006)

В последнее время большое внимание уделяется изучению патогенетической взаимосвязи ССЗ и депрессивных расстройств Учитывая важнейшую роль тромбоцитарного звена гемостаза в развитии осложнений у больных ССЗ, особый интерес вызывает теория воспаления и активации тромбоцитов при депрессии Многочисленные исследования маркеров воспаления и морфо-функциональной активности тромбоцитов у больных депрессией не дали однозначных результатов В одних работах отмечено повышение экспрессии IL-lß, IL-6, IL-8, ФНО-а у больных депрессией (Miller G Е, et al, 2002, Suarez Е С, Lewis J G , et al, 2004), в других показано, что уровень IL-lß повышен, IL-6 - понижен, а ФНО-а остается без изменений (Levine J , Barak Y, Chengappa KN, et al, 1999)

Противоречивые данные также касаются уровня С-реактивнош белка Отмечено как его повышение у больных депрессией (Ford D Е, Erlinger TP, 2004, Miller G , et al, 2005), так и сохранение на уровне нормальных величин (Douglas КМ, Taylor A J, 2004) Большинство публикаций свидетельствует о повышении агрегационной способности тромбоцитов, количества рецепторов серотонина на поверхности клеток и усилении экспрессии allbß3, Gplb и Р-селектина (Bruce Е С, MüsseIman D L, 2005, Walsh MT, et al, 2002) Однако имеются данные о том, что наблюдаемое повышение агрегационной способности тромбоцитов т vitro в ответ на коллаген и тромбин незначительно (Lederbogen F, et al, 2001) Что касается содержания серотонина в тромбоцитах при депрессии, отмечено как его повышение (Le Quan-Bui KM, et al, 2000), так и снижение (Takahashi S , 1976, Le Quan-Bui К.М, et al, 1984)

Противоречивые данные, возможно, объясняются тем, что в большинстве работ авторы оценивали один или несколько маркеров воспаления и, чаще всего, один показатель функциональной активности тромбоцитов В связи с этим целесообразно оценить одновременно уровень маркеров воспаления, морфологию и функциональную активность тромбоцитов, содержание в них серотонина, а также способность взаимодействовать с лейкоцитами и эритроцитами

Несмотря на большой интерес к изучению психологических и личностных особенностей (Шхвацабая И К и др, 1980, Айвазян Т А, Храмелашвили В В и др , 1986, Айвазян Т А, Зайцев В П, 1990, Бородин Б 0, 1990), а также особенностей психических нарушений у больных ССЗ (Кольцова А Ф, 1954, Банщиков В М, 1960, Белоусова В Н, 1966, Благовидова О Б , 2000), методов их терапевтической коррекции (Погосова Г В , 1992, Александровский Ю А, и др , 1998, Задионченко В С, Цыганков Б Д, Петухов О И, 2002, Набиуллина Р Р, 2006), до настоящего времени практически не изучены клинические особенности депрессивных расстройств у больных гипертонической болезнью (ГБ) с

метаболическими нарушениями, с сочетанием ГБ и ИБС, а также вопросы их дифференцированной психофармакотерапии

Между тем, нельзя не припимать во внимание, что ГБ метаболически тесно связана с дислипидемией, нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ), абдоминальным типом ожирения, гиперинсулинемией и гиперурикемией (Чазова И Е, Мычка В Б, 2004) Результаты Фремишемского исследования показали, что ГБ изолированно, без сочетания с этими факторами, протекает менее чем у 20% пациентов ИБС развивается приблизительно у 63% мужчин, страдающими ГБ в сочетании с двумя дополнительным факторами риска (Stoks J Ш, Kannel W В, Wolf PA et al, 1989) Кроме того, требуют дальнейшего изучения вопросы безопасности комбинированной (соматотропной и психотропной) терапии у больных ГБ с метаболическими парушениями, при сочетании ГБ с ИБС Все вышесказанное обосновывает необходимость изучения клинических особенностей депрессивных расстройств у больных с различными формами ССЗ и определения более четких критериев выбора психотропных препарате» для их лечения

Цель исследования' изучение механизмов патогенного действия депрессии на функции иммунной и тромбоцитарной систем организма у больных ССЗ (на примере больных ИБС), выявление особенностей расстройств депрессивного спектра (РДС) у больных ГБ, больных ГБ с метаболическими нарушениями, у больных с сочетанием ГБ и ИБС и определение диффершцяровшшой тактики лечения этих груш больных.

Задачи исследования:

1 Определить уровень маркеров воспаления, морфологические особенности и функциональную активность тромбоцитов у больных депрессией, больных ССЗ и больных с сочетанием ССЗ и депрессии

2 Изучить клинические особенности и синдромальную структуру РДС у больных с различными формами сердечно-сосудистои патологии (ГБ, ГБ с метаболическими нарушениями, с сочетанием ГБ и ИБС)

3 На основании клинических особенностей РДС у больных ГБ, ГБ с метаболическими нарушениями, сочетанием ГБ и ИБС, а также спектра психотропной и соматотропной активности изучаемых психотропных препаратов (антидепрессантов, нейролептиков, транквилизаторов) определить дифференцированную тактику лечения

4 Оцепить переносимость и безопасность проводимой психофармакотерапии у больных с различными формами сердечно-сосудистой патологии

5 Провести сравнительную оценку эффективности коррекции депрессивных нарушений и соматического состояния в динамике на фоне соматотропной терапии и комбинации соматотропных и психотропных препаратов

Научная новизна

Впервые одновременно изучены параметры, характеризующие морфологическую и функциональную активность тромбоцитов, и определен уровень 5 маркеров воспаления (вчСРБ, ФНО-а, ИЛ-2, ИЛ-б, sVCAM) у больных депрессией, больных ИБС, больных с сочетанием ИБС и депрессии Определена синдрочальная и нозологическая структура депрессивных расстройств у больных с различными вариантами ГБ В дополнение к существующим методам оценки эффективности психотропной терапии, проведеп сравнительный анализ показателей углеводного, лшшдного обмена, антропометрических параметров в динамике (до и после лечения) у больных ГБ с метаболическим нарушениями и РДС, получавших комплексную (соматотропные и психотропные препараты) и соматотропную терапию На основании данных клинико-экспериментального исследования показаны преимущества комбинированной (психотропной и соматотропной) терапии при лечении больных ССЗ с РДС Разработан алгоритм дифферащировшшой психофармакотерапии депрессивных нарушений у больных с различными формами

сердечно-сосудистой патологии (ГБ, ГБ с метаболическими нарушениями, с сочетанием ГБ и ИБС)

Практическая значимость работы

Предложена тактика дифференцированной психофармакотерапии РДС у больных с различными формами сердечно-сосудистой патологии Обоснованы критерии выбора психотропных препаратов с учетом их нейро-соматотропного спектра действия для больных ГБ, больных ГБ с метаболическими нарушениями, больных с сочетанием ГБ и ИБС Показана необходимость введения образовательных программ по диагностике и лечению депрессивных расстройств у бальных ССЗ для врачей-кардиологов

Положения, выносимые на защиту

У Клинические особенности депрессивных нарушений, а также особенности терапии, применяемой для лечения больных ГБ, ГБ с метаболическими нарушениями, ГБ и ИБС определяют необходимость дифференцированной тактики лечения этих групп больных

> Комбинированная терапия с использованием психотропных средств у больных ГБ с РДС более эффективна по сравнению с терапией сомаготропными препаратами

> Повышение эффективности лечения больных с различными формами ССЗ достигается за счет редукции психических нарушений, адекватного использования нейро-соматотропных эффектов психотропных средств, учета межлекарственных взаимодействий

Внедрение в практику

Результаты данного исследования используются в практической деятельности отдела хронической ИБС и отдела системных гипертензий НИИ кардиологии им А Л Мясникова Российского кардиологического научно-производственного комплекса Росздрава

Апробация работы и публикации

Апробация диссертации проведена на заседании Ученого совета НИИ кардиологии им A Л Мясникова ФГУ РКПНК Росздрава (март 2007 г) Основные положения работы доложены на Всероссийской научно-практической конференции, посвященной памяти профессора Белкина А И (Москва, 2004 г ), Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005 г), Всемирном конгрессе по атеросклерозу (Rome, Italy, 2006 г) По теме диссертации опубликовано 19 печатных работ, из них 7 статей в центральной печати

Структура н объем работы

Диссертация изложена на 235 страницах машинописного текста и состоит из введения, пяти глав, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка использованной литературы (391 источник, из них 144 отечественных и 247 зарубежных авторов) Работа иллюстрирована 3 графиками, 11 рисунками, 29 таблицами

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 680 больных ССЗ с предположительным диагнозом депрессии и 25 больных депрессией без сердечно-сосудистой патологии Больные с сочетанием ССЗ и депрессии были обследованы в НИИ кардиологии им АЛ Мясникова ФГУ РКНПК Росздрава Отбор больных с депрессивными расстройствами без сердечно-сосудистой патологии проводился в Специализированной психоневрологической больнице № 8 им 3 П Соловьева, Клинике неврозов Исследование включало 3 этапа

1 этап. Обследование больных с депрессивны™ расстройствам!, больных ИБС и больных с сочетанием ИБС и депрессии с целью определения уровня маркеров воспаления, изучения морфологических особенностей и функциональной активности тромбоцитов, их способности к взаимодействию с лейкоцитам и эритроцитами при депрессии Исследования проводили совместно с сотрудниками группы механизмов тромбообразоваиия отдела автоматизации научных исследований (рук - кбн Бурячковская ЛИ), лабораторий клинической иммунологии (рук - д м и, проф Масенко В П )

2 этап Изучение особенностей РДС у больных ГБ, больных ГБ с метаболическими нарушениями, больпых с сочетанием ГБ и ИБС и определение дифференцированной лечебной тактики с применением психотропных средств различных классов (антидепрессантов, транквилизаторов, нейролептиков)

3 этап Сравнение эффективности комбинированной (соматотропной и психотропной) и соматотропной терапии у больных ГБ, ГБ с метаболическими нарушениями, с сочетанием ГБ и ИБС с депрессивными расстройствами 2 и 3 этап исследования проведены совместно с сотрудникам Отдела системных пшертензий (рук. - д м п , проф Чазова И Е ) и Отдела ХИБС (р>к - академик Чазов Е И)

1 этап исследования Обследовали 3 группы больных 1) больные с депрессией без ССЗ, 2) больные с сочетанием ИБС и депрессии, 3) больных ИБС Контрольную группу составили здоровые добровольцы

В 1 и 2 группу включали пациентов с выраженностью депрессии не менее 16 баллов по шкале 1ГОКБ-21 Были использованы максимально строгие критерии отбора с цечыо исключения патологических состояний, которые могут вносить вкладе течение воспаления и активации тромбощггов В 1 группу не включали пациентов с ССЗ, острыми и хроническим воспалительными процессами, ОИМК, перенесенным в предшествующие 6 месяцев, декочпенсированным диабетом В группах больных ИБС наряду с перечисленными выше, критериями исключения являлись острый ИМ, АКШ и ангиопластика, перепесенные в предшествующие 6 месяцев, пороки сердца, ГБ 3 ст, НК П -П1 степени Группы формировали только из пациентов с нормальными показателями уровня ТТГ, АКТГ, кортизола и пролактипа в крови Больные ИБС получали базовую антиаппшальную терапию Пациентам с депрессивными расстройствами за 7-10 дней до исследования отменяли прием дезагрегантоз и психотропных препаратов В группу контроля включали лиц, не принимавших медикаментозную терапию и алкоголь в течение двух недель до исследования

Было обследовано 25 пациентов с депрессией и 33 больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения 1-П1 ф к (19 из них с депрессией и 14 без нее) У 75,8% больных ИБС сочеталась с ГБ 1 и 2 степени Группу контроля составили 16 здгропых добровольцев

Таблица №1

Характеристика исследуемых групп пациепгов и контрольной группы

Показатель Больные депрессией (1-ая группа) Больные ИБС п депрессией (2-ая группа) Больные ИБС (3-я группа) Здоровые добровольцы (группа контроля)

Число больных 25 14 19 16

Средний возраст (лет) 39,3 ±13,1 61,0±4,2 62,2±5,7 51,2±4,8

Пол (м/ж) 6/19 6/8 11/8 7/9

Для верификации в оценки степени выраженности депрессии использовали клинико-психопатолошческий метод и психометрические шкалы HADS и HDRS-21

Для исследования морфолоши и функций тромбоцитов кровь из локтевой вены самотеком собирали в пластиковый контейнер с 0,13 М (рН 7,3) раствором цитрата натрия в соотношении 9 1 Обогащенную тромбоцитами плазму (ОТП) получали центрифугированием крови при 180g 10 минут Бедную тромбоцитами плазму (БТП) получали путем повторного центрифугирования при 1000g 20 минут Для исследования ОТП разбавляли БТП до концентрации 200-300 тыс клеток в 1 мм3 Спонтанную и индуцированную агрегацию тромбоцитов одновременно регистрировали с помощью метода оценки среднего размера агрегатов и по Борну на лазерном анализаторе агрегации НПФ БИОЛА (230LA)

В качестве индукторов агрегации использовали 0 5, и 5 0 рМ АДФ и 0,5 цМ серотонин 10 рЛ цельной крови непосредственно после взятия фиксировали в 2,5% глутаровом альдегиде (1 30) для дальнейшего исследования морфологии, лейкоцитарно-тромбощтарных агрегатов (ЛТА) и эритроцитарно-тромбоцитарных агрегатов (ЭТА), что позволяет приблизиться к пониманию состояния клеток ш vivo Образцы фиксировали 1 5 часа при комнатной температуре, затем помещали на мембрану (Nudeopore polycarbonate membrane) с диаметром пор 0 22-0 40 цМ, обезвоживали, высушивали и напыляли серебром толщиной 150-200 А Подсчет ЛТА, ЭТА и тромбоцитов различной формы проводили на 25 полях сканирования при увеличении 2500х в микроскопе "PHILLIPS PSEM 550х и выражали в % к общему количеству клеток каждого ряда

Для определения маркеров воспаления в плазме, среднего объема тромбоцитов (СОТ) и серотонина в тромбоцитах кровь собирали в пробирку с 100 рМ раствором ЭДТА (100 1) Часть крови с ЭДТА центрифугировали при 2000g 20 минут для получения плазмы, которую немедленно замораживали при -70С и хранили до момента определения маркеров воспаления Уровень СРБ в плазме оценивали высокочувствительным методом проточной нефелометрии на лазерном нефелометре BNproSpec Концентрацию ФНОа, IL-2, IL-6, sVCAM и неоптерина определяли методом иммунно-ферментного анализа с помощью наборов Biosource и "Neoptenn Elisa"

Содержание серотонина определяли в замороженных-размороженных осадках тромбоцитов, полученных центрифушрова!шем при 6000g 10 мин ОТП с помощью жидкостной хроматографии на системе «Биохром» с разделением на обращенно-фазовой колонке Hibar LiChrosorb RP-8 (5 рМ) Концентрат®) серотонина выражали в нМ/Л на количество тромбоцитов Измерение СОТ проводили методом, разработанным на НПФ БИОЛА и основанным на измерении тромбоцитокрита В кювету переменною диаметра помешали 1 мл ОТП, центрифугировали 20 минут при 2000 g Высоту столбика осевших клеток измеряли по линейке бинокуляра и пересчитывали по формуле DxH/N , где D -диаметр капилляра, Н - высота столбика осевших клеток, N - количество клеток в мм3 Объем тромбоцитов выражается в фемптолитрах (фл)

2 этап исследования В соответствии с целью и задачами исследования были сформированы 3 группы пациентов 1) больные ГБ с РДС, 2) больные ГБ с метаболическими нарушениями и РДС, 3) больные с сочетанием ГБ и ИБС с РДС Из исследования исключались больные ГБ 3-й степени, пороками сердца, НК I1-1II степени, психотической симптоматикой (бред, галлюцинации и др) как на момент обследования, так и перенесшие подобные состояния в прошлом, признаками грубого органического поражения головного мозга, женщины в период беременности и лактации, больные наркоманией и хроническим алкоголизмом, больные с аллергическими реакциями на исследуемые психотропные препараты в анамнезе, ранее зарегистрированным отрицательным ответом на терапию исследу емыми психотропными препаратами

Было обследовало 436 больных ГБ с депрессивными расстройствами Среди обследованных больных ГБ с РДС преобладали женщины Общее число больных женского пола - 310 (71,1%) Возрастбольных варьировал от 17 до 75 лет

Таблица №2

Клпннко-демографическпе показатели исследуемых групп больных ГБ с РДС

Показатель Больные П> с РДС 1-п группа (п=117) Больные ГБ с метаболическими нарушениями и РДС 2-я группа (п=207) Больные с сочетанием ГБ и ИБСсРДС 3-я группа (п=112)

Абс числэ % Абс число % Абс число %

Мужчины 49 41,88 41 19,81 36 32,14

Женщины 68 58,12 166 80,19 76 67,86

Средний возраст, лет 56,2±12,1 4бу2±7,3 60Д±8,8

Средняя длительшсть заболевания (ГБ, ИБС), годы 13,3±11,1 7,6±4,9 13,7±9,1, 7,1±6,7

При распределении больных по длительности ГБ было выявлено, что большая часть пациентов страдали ГБ от 6 до 15 лет (47,25 %) Достаточно высокий процент больных (20,87%) с большой длительностью ГБ - более 15 лет (максимальная продолжительность заболевания - 43 года)

Все обследованные пациенты получали аптигапертензивную терапию Кроме того, больные ГБ с метаболическими нарушениями принимали гиполидимические (фибраты, статины) и сахароснижающие средства (38,1% от общего числа больных ГБ) Больные с сочетанием ГБ и ИБС получали дезагреганты, нитраты пролонгированного действия (25,8% больных) Исследование начинали с 2-х недельной отмены предыдущей психотропной терапии Длительность психофармакотерапии составила 12 недель В условиях стационара больных наблюдали в среднем 14 дней, затем - амбулаторно Применявшиеся в исследовании психотропные препараты назначали в малых и средпетерапевтических дозах циталопрам, парокеетнн, флуоксспш - 20-40 мг/сут, миртазалин - 7,5-60 мг/сут, перфеназин - 8-12 мг/сут, промазин 25-75 мг/сут, клоназепам - 0,5-2 мг, фепазепам - 0,5-2 мг/сут, диазепам 5-10 мг/сут

3 этап исследования. Для сравнительной оценки эффективности комбинированной и сочатотропнои терапии были сформированы 3 группы сравнения 1) больные ГБ с РДС, 2) больные ГБ с метаболическими нарушениями и РДС, 3) больные с сочетанием ГБ и ИБС с РДС Критерии исключения из исследования были те же, что и для больных основной группы Пациенты этих групп не имели значимых различий по возрасту, полу, уровгао образования по сравнению с больнынш в основных группах Опи были сопоставимы по выраженности депрессивных расстройств, их структуре, а также степени тяжести к длительности ССЗ, но получали только соматотропную терапию

В ходе 3-го этапа исследования было обследовано 150 больных с различными формами сердечно-сосудистой патологии и РДС (таблица 3)

Для диагностики и оценки психического состояния в динамике использовала клшшко-психопатологический и клинико-катамнетическнй методы, а также

психометрические шкалы Montgomery-Asberg depression scale (MADRS)h Clinical Global Impression-Seventy (CGI-S)

Клиническую динамику психического состояния и эффективность терапии оценивали на основании снижения суммы баллов по шкалам MADRS и CGI-S Оценка эффективности и переносимости психотропной терапии проводилась при первоначальном обследовании, по прошествии 7 дней, затем после 4 и 12 недель «Значительной» считалась эффективность терапии при снижении суммарного балла по шкале MADRS па 50% и более, «умеренной» -на 30-49%, «незначительной» - при снижении на 29% и менее

Таблица №3

Клинико-демографические показатели больных ГБ с РДС (группы сравнения)

Показатель Больные ГБ с РДС 1-я группа (п=50) Больные ГБ с метаболическими нарушениями и РДС 2-я группа (п=50) Больные с сочетанием ГБ с ИБС и РДС 3-я группа (п=50)

Абс число % Абс число % Абс число %

Мужчины 18 36 23 46 14 28

Женщины 32 64 27 54 36 72

Средний возраст, лет 54,б£5,5 51,3±12,3 56,6±8,3

Средняя длительность заболевания (ГБ, ИБС), годы 4,4±3,6 12,35±10,1 7,2±5Д/3,9±3,6

Оценка соматического состояния проводилась с использованием физикалыюго обследования, лабораторных и инструментальных методов исследования (повторные измерения АД, ЭКГ, при необходимости СМАД, суточное мониторирование ЭКГ, Эхо-Экг, КАТ)

При обследовании больных ГБ с метаболическими нарушениями наряду с вышеперечисленными методами исследования проводили 1) рассчег индекса массы тела (индекс Кетле) по формуле ИМТ = масса тела (кг)/ рост (м)2 для определения степени ожирения, 2) для выявления типа ожирения - антропометрическое измерение объема талии (ОТ) или измерение ОТ и объема бедер (ОБ) с последующим вычислением их соотношения (ОТ/ОБ), 3) нарушение углеводного обмена определяли на основании уровня глюкозы в крови натощак и через 2 часа после приема внутрь 75 г глюкозы, 4) инсулинрезистентность (ИР) определяли с помощью перорального теста толерантности к глюкозе

В качестве критериев оценки антигиперггензивного эффекта использовали средние показатели САД и ДАД, полученные при измерении по методу Н С Короткова При оценке антигипертензивнош эффекта ориентировались на достижение целевых уровней АД (Рекомендации по диагностике, профилактике и лечению АГ ВНОК, 2004 г )

Переносимость и безопасность терапии оценивалась по показателям АД, ЧСС, ЭКГ, клинических и биохимических анализов крови и мочи в динамике Регистрировали побочные эффекты терапии на основании жалоб пациентов и целенаправленного расспроса на каждом из предусмотренных визитов Для констатации ПЭ, оценки их выраженности и связи с проводимой терапией применяли Шкалу оценки побочных эффектов 1ЛШ «Хорошей» считали переносимость при отсутствии ПЭ в течение всего периода лечения, «удовлетворительной» - при наличии преходящих ПЭ, не требующих отмены препарата, «неудовлетворительной» - при наличии ПЭ, требующих отмены препарата

Статистическая обработка результатов. Апаши полученных данных производился с помощью стандартных методов математико-статистической обработки с использованием программного обеспечения длл ПК (MSOffice Excel и Statistica б 0) Полученные категориальные данные сгруппированы в таблицы, количественные данные представлены в виде среднего и стандартного квадрашческош отклонения (Mfca) Данные по группам проверялись на нормальность распределения с помощью W-теста Шапиро-Уилка Равенство дисперсий определялось с помощью теста Левена. Для выявления статистически значимых различий использовались непараиетрические методы Для сравнения межгругаювых различий по исследуемым количественным показателям использовались тест Крускала-Уоллиса и U-тест Манна-Уиган, а для оценки значимости различий по межгрупповым показателям - критерий х2 Пирсона и точный критерий Фишера Для всех критериев и тестов величина критического уровня значимости принималась равпой 0,05, те различия признавалшь статистически значимыми при р<0,05

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1 этап исследования. Опенка воспалительного процесса. Для выявления и оценки выраженности воспалительного процесса ориентировались на уровни следующих маркеров воспаления- вчСРБ, ЩГ-2, ИЛ-6, ФНО-a, sVCAM Выявлено достоверное повышение уровня вчСРБ в группе больных депрессией (0,54 ±0,27 мг/л) по сравнению с контрольной группой (р<0,01) Среднее значение концентрации вчСРБ у больных с сочетанием ИБС и депрессии было почти в 2 раза выше (1,05±0,47 мг/л), чем у больных депрессией, но эти разчичия не были статистически значимы Тщательный отбор больных со строгим исключением любой сопутствующей воспалительной патологии объясняет тот факт, что, несмотря на почти пятикратное повышение средних показателей вчСРБ, его уровень не выходил за границы нормы (0-Змг/л) ни у одного больного Следует принимать во внимание, что есть дапнью, что даже небольшое повышение уровня вчСРБ у больпых депрессией может оказывать негативное воздействие на течение ИБС, т к он играет важную роль в развитии ИБС (Ridker Р М, et а1,2000)

Концентрация ФНО-a у больных с депрессивными расстройствами (1 и 2 группы) оставалась в пределах нормы (мгнее 30 пкг/мл) В 1-ой и 2-ой группах средняя концентрация ИЛ-2 достоверно превышала среднее значение концентрации данного показателя в группе контроля (5,41±2,37 пг/мл) (р<0,05) У больных с депрессивными расстройствами уровень ИЛ-б также превышал значение нормы (0,9-2,9) (р<0,05) При этом у больных с сочетанием ИБС и депрессии значения этих показателей было выше, чем у больных депрессии! В группе больных ИБС среднее значение концентрации ИЛ-б оставалось в пределах нормы (0,9-2,9) и составило 2,8 ±0,8 пг/мл

Концентрация sVCAM была выше нормы (265-770 Air/мл) во всех обследованных группах больных (р<0,01) Средние значения этого показателя у больных ИБС составило 584,8±1б8,2 мг/мл, у больных депрессией средпяя концентрация sVCAM возрастала до 827,15±348,02 мг/мл, а у больных с сочетанием ИБС и депрессии отмечены еще более высокие показателя этого параметра - 929,85±313,55 мг/мл Повышение уровня данного маркера может свидетельствовать о дисфункции эндотелия, приводящей к активации лейкоцитов и тромбоцитов (Granger D N, Vowmkel Т, Petnehazy Т, 2004)

У больных с депрессивными расстройствами в крови появляется значительное количество ЛТА и ЭТА (рисунок 1) ЛТА и ЭТА формируются в результате активации тромбоцитов в ответ на повышение уровня медиаторов воспаления и дисфупкпци эндотелия, что наблюдается только в условиях патолопш

Функциональную активность тромбоцитов оценивали по агрегационной способности - спонтанной и индуцированной Показатели спонтанной агрегации (СПА), АДФ-индуцировашюй агрегации, среднего объема тромбоцитов (СОТ) представлены в таблице 4

в

Рисунок 1. Морфология тромбоцитов, ЛТА нЭТА

А - здоровые добровольцы: В - больные ИБС; В -больные с сочетанием ИБС и депрессии Белой стрелкой показан ретикулярный тромбоцит; серой стрелкой - протромбоцит

Форму тромбоците» оценивали с помощью электронной микроскопии, при этом подсчитывали общее число тромбоцитов а 25 нолях сканирования и количество тромбоцитов каждой формы. Содержание разных форм выражалось в процентном отношении к общему числу тромбоцитов. У больных депрессией преобладали дисковидны тромбоциты. Мри этом почти в 2 раза повышалось количество биполярных протромбоцитов - 5,5±2,97%, а также

появлялись большие ретикулярные высокоактивные формы тромбоцитов - 0,3 5АО,44% У больных ИБС с депрессией еще более возрастал процент биполярных протромбоцитов и ретикулярных тромбоцитов В группе здоровых добровольцев выявлено незначительное количество биполярных протромбопцтов - 2,3±0,8%, при этом отсутствуют наиболее активные формы-ретикулярные тромбоциты (таблица 4)

Таким образом, у больных с сочетанием ИБС и депрессии возрастает СОТ, количество ретикулярных тромбоцитов и протромбоцитов по сравпепшо с показателями у больных депрессией и больных ИБС Такая картина свидетельствует об изменении мегакариоцитопоэза, в регуляции которого участвуют цитокпны, повышение уровня которых может приводить к изменениям этого процесса (Brown А, de Beider А, Beacon Н, et al, 1997)

Таблица №4

Характеристика трочбоцш ов у больных депрессией, больных ИБС it больных с

сочетанием ИКС и депрессии _ (М± о)___

Показатель Здоровые добровольцы п=16 Больные ИБС п=19 Больные депрессиеи п=25 Больные ИБС с депрессией п=14 Р

Агрегация

спонтанная (о е) пределы величин - 1,1 ±0,3 (1-1,4) 1,5 ±0,4* (1,0-2,2) 1,55 ±1,55 (1,09-2,77) 1,9 ±0,4*,** (1,2-2 9) * - р<0,05 **-р<0,001

0,5цМАДФ(ое) 2,2 ±0,7 (1,4-4,2) 2,5 ±0,9 (1,5-5,5) 2,7 ±2,7 (1,68-5,21) 3,4 ±1,6 (1,5-6,3)

5,0 рМ АДФ (%) 35,6 ±13,1 (25-68) 53,6 ±18,1 (25-73) 56,84 ±11,18 (32,7-71,1) 56,6 ±9,6 (44-72)

0,5 ¡дМ ссротошш (ое) 1,9 ±0,7 1,9 ±0,9 2,07 ±0,87 2,3 ± 1,7

СОТ (фл) 8,6 ±1,3 11,8 ±2,4* 8,8 ±1,3 1 12,2 ±3,2* р<0,05

Морфология

дисковддные (%) 82,0 ± 13,2 73,0 ±6,6 69,6 ±13,7 78,8 ±8,7

сферические (%) 15,7 ±3,9 14,2 ±4,7 24,4 ±13,7 13,6 ±4,2

ретикулярные (%) 0 0,7 ±0,3* 0,35±0,44 * 0,9 ±0,6* р<0,001

протромбоцигы (%) 2,3 ±0,8 7,4 ±2,9* 5,5 ±2,9 8,1 ±2,3* р<0,05

Содержание серотонина в тромбоцитах (нмоль/КТ9) 3,8 ±0,5 3,6 ±0,3 4,73 ±2,44 2,3 ±0,2*,** р<0,01

ЛТА(%) 1,9 ±0,5 22,9 ±4,1* 19,93 ±9,13* 30,23 ±14,5* р<0,01

ЭТА(%) 0 4,3 ±1,8* 5,04±2,02 * 4,7 ±2,4* р<0,001

Примечание * - р<0,05 по сравнению с нормой, ** - р< 0,05 по сравнению с группой

Депрессия усиливает имеющиеся нарушения у больных ИБС и приводит к изменениям и в других показателях У всех больных с депрессивными расстройствами обнаружены ЛТА и ЭТА, и их количество оказалось достоверно выше, чем при ИБС без депрессии (р<0,01) (таблица 4) Кроме того, в группе больных ИБС с депрессией отмечено достоверное снижение содержания серотонина в тромбоцитах достоверно (р<0,01) (по сравнению с группой контроля и группой больных ИБС), что может говорить о нарушении его накопления

В настоящее время широкое распространение получила теория воспалительного генеза атеросклероза, предполагающая развитие хронического воспалительного процесса в стенке сосуда, который приобретает острое клиническое течение во время разрушения бляшки, что и приводит к тромбообразованию Поэтому воспалительный ответ, сопровождающий депрессию, может быть одной из возможных причин ее неблагоприятного влияния на течение и прогноз ИБС, так как при сочетании данных патологий, вероятно, происходит усиление, суммирование воспалительной реакции Депрессия повышает функциональную активность тромбоцитов, является фактором риска развития воспалительного процесса в стенке сосуда и способствует возникновению тромботических осложнений у больных ИБС

2 этап исследования. Клиническая характеристика расстройств депрессивпого спектра у больных гипертонической болезнью (1-ая группа). Обследовано 117 больных ГБ с депрессивными расстройствами основной группы и 50 пациентов с ГБ и РДС группы сравнения У больных ГБ (первой группы) преобладали астено-депрессивные расстройства (53,8% пациентов) У 23,1% больных ведущим был тревожно-депрессивный синдром В 15,4% и 7,7% случаев соответственно выявлены депрессивно-ипохондрические и истеро-депрессивные нарушения Депрессивные расстройства у обследованных больных ГБ были отнесены к рубрике "Расстройства настроения" (РЗ) (согласно критериям МКБ-10) В рамках этой диагностической рубрики выделены Р32 0,32 1 - "депрессивный эпизод легкой и умерешюй степени тяжести" (20,51 %), Р 33 3 - "рекуррентное депрессивное расстройство" (текущий эпизод среднгй степени тяжести) (15,4 %), Р 34 1 - "дистимия" (64,09%)

У больных ГБ выделены два варианта астено-депрессивных расстройств При первом варианте наряду с эчоцинальной лабильностью наблюдались разнообразные проявления выраженной гиперестезии резко повышенная чувствительность не только к звуковым, зрительным раздражителям, но и к своим внутренним шгтероцептивным ощущениям Больные отмечали снижение работоспособности, ухудшение концентрации внимания, раздражительность, затруднение засыпания, головные боли и неприятные ощущения в различных частях тела В психическом статусе обращали на себя внимание легкая отвлекаемость, неспособность сосредоточиться, снижение памяти на текущие события

В ряде случаев (у 8,5 % больных) формированию астено-депрессивного состояния способствовали психотравмирующие факторы, не связанные с соматическим заболеванием (утрата близкого человека - ребенка, родителей) В клинической картине депрессии на первый план выступали проявления астении, преимущественно в виде ее гипостеническон формы В психическом статусе у этих пациентов отмечались обеднение мимики, монотонность речи, безучастность к окружающему, отсутствие свойственной ранее вовлеченности в события жизни, пониженная самооценка и чувство уверенности в себе, слезливость Депрессивные проявления сочетались с жалобами на общую слабость, повышенную утомляемость, инсомнией, когнитивными нарушениями

У 23,1% обследованных больных ГЬ доминирующей была тревожная симптоматика ощущение внутреннего дискомфорта, нарастающее беспокойство, напряженность При аффективных нарушениях тревожно-депрессивного характера наряду с угнетенным настроением наблюдались диссомния (чаще «разорванный» сон или ранние пробуждения), вазомоторные нарушения При формировании депрессивных расстройств у этих пациентов определяющими были пожилой возраст, преморбидные черты личности (психастенические),

ухудшение соматического состояния, усложнение заболевания ГК, увеличение частоты ПС

В клинической картине дистимических депрессий у 7,7% больных женского пола доминировали истерические проявления Обращала па себя внимание склонность к драматизации собственного страдашм В отделешш они требовали повышенного внимания, часто вызывали дежурного врача. Картина ярко и образно описываемых больными телесных ощущений не соответствовала объективному статусу Нарушения, связанные с сердечной деятельностью, сочетались с жалобами на затруднение дыхапия, чувство «нехватки воздуха», спазмы в горле В возникновении исгеро-депрессивного симптомокомлекса определялась взаимосвязь с наличием акцентуированных черт личности (по истерическому типу) и психогений семейного характера трагическая смерть ребенка, увольнение, миграция и вынужденная социальная изоляция

Для рекуррентных депрессий (у 15,4% пациентов) характерно сочетание гипотимии с тревожными опасениями за свое здоровье, ипохондрическими фобиями, соматовегетативными расстройствами Поведение этих больных характеризовалось обостренным самонаблюдением с тщательной регистрацией малейших признаков телесного неблагополучия Одни из них отмечали ощущение "жжения", тяжести в затылочной области или пульсации в височной области, как правило, связанные с повышением АД Другие жаловались на постоянные головные боли, начинающиеся в утренние часы с ощущением "обруча" па голове В ряде случаев (11 наблюдений), выявлены приступообразные мигренозные боли с аурой и без нее, сопровождающиеся фото- и фонофобиямп, тошнотой и рвотой Доминировали представления о неблагоприятном исходе заболевания, негативных социальных последствиях Страх смерти от осложнений ГБ (инсульта, инфаркта миокарда), страх оказаться в ситуации, иекгаочакщей возможность медицинской помощи, приводили к формированию панических расстройств, агорофобий

В структуре аффективных расстройств у больных ГБ группы сравнения выявлены депрессии психогенной или эндогенной природы в рамах диагностических рубрик «депрессивный эпизод умеренной степени тяжести», «дистимия», «рекуррентное депрессивное расстройство, эпизод умеренной степени тяжести» Астено-депрессивный синдром был ведущим у 63,6 % больных Тревожно-депрсссивные нарушения выявлены у 27,3% пациентов У остальных 9,1% больных эгой группы клиническая картипа психических нарушений была представлеш истеро-депрессивным симптсмокомплексоч

Клиническая характеристика расстройств депрессивного спектра у больных гипертонической болезнью с метаболическими нарушениями. Обследовано 207 больных ГБ с метаболическими нарушениями основной группы и 50 пациентов группы сравнения В основной группе преобладающими были тревожно-депрессивные нарушения (у 49,8% пациентов) Второе место занимали расстройства астено-депрессивного характера (26,1% больных) У 13% пациентов ведущим был депрессивно-ипохондрический синдром В 11,1% случаев выявлены исгеро-депрессивные нарушения У больных ГБ с метаболическими нарушениями большой удельный вес имеют хронические расстройства настроения эндогенной природы в рамках «дистимии» и «циклотимии» (23,2% и 26,1% соответственно) Кроме того, диагностированы аффективные расстройства в рамках «депрессивного эпизода легкой и умеренной степени», а также «рекуррентные депрессивные расстройства» (текущий эпизод легкой или средней степени тяжести)

У 49,8% пациентов отмечены расстройства тревожно-депрессивного характера в рамках рекуррентного депрессивного расстройства и депрессивного эпизода При этом формированию депрессивных состояний у 32 (15,5%) больных способствовали психотравмирующие факторы, не связанные с соматическим заболеванием (развод, уход за тяжелобольным родственником, смерть близкого человека, вынужденная миграция) В 11,1% случаев выявлены позогенные тревожно-депрессивные реакции, формирование которых в большей степени определялось преморбидными чертами личности (тревожно-мпигельными), а не степенью тяжести соматического состояния. Так, у больных ГБ 1 степени, малой выраженностью нарушений углеводного, лишадного обмена можно было наблюдать

нозогенные реакции на сам факт выявлашого заболевания (ПБ)

Для больных ГБ с метаболическими нарушениями характерны биполярные расстройства, выявленные у 48 (23,2%) больных. Циклотимии в большинстве случаев были диагностированы на основании данных катамнестического обследования Наряду с хронической нестабильностью настроения, отмечались циклические изменения в активности, в чувстве уверенности в себе, изменения аппетита Следует отметить существенную роль психологических факторов в провоцировании гиперфагических реакций у этих больных Для пациентов с циклотимными чертами личности в преморбиде характерным является приступообразный тип питания Их аппетит часто провоцировался внешними раздражителями и различными формами плохого самочувствия Поглощение еды могло устранить тревогу, негативные эмоции на короткий период, между тем нерешенные жизненные проблемы требовали постоянного заедания их

Одно из ведущих мест в структуре тревожно-депрессивных расстройств у больных ГБ с метаболическими нарушениями занимают диссомнические нарушения Диссомния у этих больных тесно связана с проявлениями соматического заболевания Пациенты сообщали о пробуждениях (в 4-5 часов утра), после которых они не могли уснуть, мучительно переживая бессоницу Ранние пробуждения нередко сопровождались внезапной головной болью, повышением АД, чувством страха Другие пациенты отмечали прерывистый сон, с пробуждениями, нередко сопровождающимися различными вегетативными нарушениями (ощущением учащенного сердцебиения, потливостью и тд )

У больных с большой длительностью ГБ, наличием выраженных нарушений обмена, пациентов с СД 2 типа выявлены дистимические расстройства (у 26,1% пациентов), в клинической картине которых собственно депрессивные проявления (угнетенное настроение, пониженная самооценка, пессимизм и др ) сочетались с астенической симптоматикой При этом пациенты с ГБ и метаболическими нарушениями предъявляли жалобы на головные боли, головокружение, метеочувствительность, шум в ушах, общую слабость, мышечные и суставные боли, слезливость Для дисгимических расстройств этой группы больных характерны атипичные черты депрессивного состояния сонливость, повышенный аппетит

Рекуррентные расстройства у 13,0% пациентов с ГБ и метаболическими нарушениями были представлены депрессиями ипохондрического содержат™, которые характеризовались пессимистическим восприятием соматической патологии и гипертрофированной оценкой ее последствий Больные, вынужденные длительно принимать массивную соматотропную терапию (гипотензивные, гиполипидимические, сахароснижаюшие препараты), нередко высказывали опасения ухудшения деятельности желудочно-кишечного тракта из-за постоянного приема лекарств После многократного изменения схемы терапии у некоторых пациентов формировались представления о бесперспективности лечения В ряде случаев больные (7 наблюдений) предпринимали попытки нетрадиционного лечения ожирения, что приводило к резкому снижению массы тела (на 10-20 кг за несколько месяцев) Через некоторое время эти пациенты возвращались к прежнему весу, а затем наблюдалось еще большее увеличение массы тела Анализ пищевого поведения больных ГБ с метаболическими нарушениями показал, что низкая эффективность предпринимаемых мер по снижению веса, ведет к формированию пессимистической оценки своих способностей, идей собственной неполноценности

У больных с кризовым течением ГБ истинные проявления соматического страдания порождали сверхценное отношение к своему здоровью, фиксацию на неприятных ощущениях, страх смерти во время приступа повышения АД Симптоматика, сопровождающая повышение АД, у пациентов с ГБ и метаболическими нарушениями достаточно полиморфна Отмечались общая слабость, головные боли в лобной и височной областях распирающего характера, болезненность в области надбровных дуг, ощущение «сдавливания висков», «смещения пространства», «жжения» в затылочной области головы, дискомфорт или давящая боль в левой части груди, озноб, парестезии Кризовое повышение АД (в ряде случаев до 260/120 мм рт ст) часто сопровождалось тошнотой, рвотой, чувством

страха Депрессивные нарушения у больных ГБ с метаболическими нарушениям! часто сочетались с тревожно-фобическими расстройствами паническими расстройствами (у 16 больных), агорофобией (в 12 случаях), генерализованным тревожным расстройством (у 6 пациентов)

У 11,1% больных ГБ с метаболическими нарушениями (из них 20 женщин и 3 мужчины) с акцентуацией личности по истер1гческому типу депрессия сочеталась с конверсионными расстройствами В поведешш этих больных обращали на себя внимание капризность, неустойчивость настроения — от наиграпно-восторженного до сварливо-недовольного Симтоматика истерических проявлений была весьма многообразна Наряду с психическими и вегетативными нарушениями (ощущением нехватки воздуха, непроходимости пищевода, запорами и другими нарушениями) характерны разнообразные алгии (мышечные, суставные боли, головные боли стягивающего характера) и сенсорные нарушения в виде истдшческой глухоты и слепоты (2 наблюдения)

У пациентов 2-ой группы сравнения преобладали депрессии с тревожным компонентом (54,0% пациентов) Астено-депрессивный синдром был ведущим у 30,0% больных ГБ с метаболическими нарушениями У 8,0% пациентов выявлены депрессивно-ипохондрические расстройства, еще у 8,0% больных - истеро-депрессивные нарушения Клинико-диагностическая структура депрессивных расстройств у больных группы сравнения существенно не отличалась от таковой у больных ГБ с метаболическими нарушениями основной группы Диагностированы «расстройства настроения» (РЗ) в рамках «депрессивного эпизода легкой и умеренной степенп тяжести», «дистимин», «рекуррентного депрессивного расстройства, эли ¡од легкой и умеренной степени тяжести», «циклотимии, депрессивный эпизод умеренной степени тяжести»

Клиническая характеристика депрессивных расстройств у больных с сочетанием ГБ и ИБС. Обследовано 112 больных с сочетанием ГБ и ИБС основной группы и 50 больных группы сравнения В основной группе астенический вариант депрессии и тревожно-депрессивные расстройства отмечены приблизительно в равном соотношении у 43,8% и 40,2% больных соответственно Депрессивно-ипохондрические нарушения выявлены у 8,0% пациентов Истеро-депрессивные расстройства также у 8,0% больных с сочетанием ГБ и ИБС В клинической картине депрессивного состояния у 40,2% больных превалировали тревожные проявления

Для больных с сочетанием ГБ и ИБС характерны нозогенные тревожно-депрессивные реакции, возникающие в связи с необходимостью проведения КАГ, ее результатов, постановкой нового диагноза, необходимостью проведения операции АКШ В ряде случаев в возникновении тревожно-депрессивного состояния определялась взаимосвязь с психотравмируюгцими факторами социально-стрессового характера (15 наблюдений)

У 12 обследованных пациентов в период проведения исследования были выполнены операции АКШ и ТБКА Эти больные наблюдались психиатром как перед операцией, так и после В предоперационном периоде отмечены два варианта депрессивных расстройств Первый вариант характеризовался преобладанием тревожно-фобической симптоматики Тревожные ожидания сочетались с ипохондрической фиксацией на состоянии сердечнососудистой системы с постошшым контролем за частотой и регулярностью сердечного ритма, показателями артериального давления Клиническая картина предоперационных депрессий определялась опасениями, связанными с проведением непосредственно операции, пессимистическими мыслями об ее исходе, социальных последствиях, возможной инвалидизацш

Другой вариант депрессии в предоперационном периоде проявлялся демонстративно показным равнодушием к предстоящему хирургическому вмешательству, пренебрежением к рекомендациям лечащего врача По мере приближения даты операции на фоне указанных псевдокомпенсаторных форм наблюдались пшерестетические нарушения, присоединялись беспокойство, диссомнические расстройства Кагамнетическое обследование больных в послеоперационном периоде показало как улучшение психического состояния, связанное с

положительной динамикой соматического заболевания, а также формирование анозонозической реакции с несоблюдением предписанного режима Возобновление стенокардическнх приступов и необходимость повторной операции способствовало формированию депрессивно-ипохондрического расстройства с наслоением множественных сенестопатий

Особого внимания заслуживает отношение к болезни у пациентов с безболевой ишемией миокарда Больные с сочетанием ГБ и безболевой ишемии миокарда предъявляли жалобы на малоспецифичные неприятные ощущения — неполноту вдоха, повышенную утомляемость, дискомфорт в области груди, головокружение и тд, которые можно расценить как эквиваленты стенокардии В период проведения данного исследования трем из этих пациентов была рекомендована и, в последующем, выполнена операция АКШ В предоперационном периоде у больных с безболевой ишемией миокарда наблюдалась реакция по типу гипонозогнозии Гипонозогнозическая реакция характеризовалась субъективным анализом собственного поведения и попытками модификации тех аспектов, которым приписывалась существенная роль в возникновении болезни При повторном обследовании психиатром после операции было отмечено измените знака реакции от гипо-к гииернозогнозии Гипернозопюзическая реакция характеризовалась эмоциональными формами реагирования (тревогой, неустойчивым фоном настроения) с выраженной сомато-вегетативной симптоматикой (головокружения, дисгидроз, абдоминальный дискомфорт)

Рекуррентные депрессии, выявленные у 32% больных с сочетанием ГБ и ИБС, сочетались с соматоформными расстройствами В клинической картине доминирующей была астено-вегетативная симптоматика По мере увеличения длительности катамнеза сердечно-сосудистых заболеваний, у больных резидуально-органической церебральной недостаточностью наиболее часто наблюдались астенически окрашенные депрессивные состояния с характерной тенденцией к протрагированному течению

У пациентов, перенесших ИМ в относительно молодом возрасте (8,0% больных с сочетанием ГБ и ИБС), выявлены нозогенные депрессии с истерическими формами реагирования эгоцентризмом, демонстративностью в поведении, манипулятивным поведением У больных с кардиальным синдромом X (8,0%) наблюдалась депрессивно-ипохондрическая симптоматика в рамках дистимического расстройства При этом обнаруживалась склонность к преувеличению тяжести соматического заболевания и самощаженшо Пациенты обращались с просьбами о дополнительных обследованиях, продлении сроков пребывания в стационаре У четырех больных с кардиальным синдромом X дистимня сочеталась с паническим расстройством

В структуре аффективных расстройств 3-ей группы сравнения превалировали тревожно-депрессивные (52,0%) В соотвествии с критериями МКБ-10 депрессивные состояния в этой группе были отнесены к следующим диагностическим рубрикам: «депрессивный эпизода умеренной степени тяжести», «дистимия», «рекуррентное депрессивное расстройство, текущий эпизод средней степени тяжести» У пациентов с большой длительностью ГБ и ИБС доминирующим был астено-депрессивный синдром, выявленный у 32,0% больных У 8,0% пациентов наблюдалась ипохондрическая депрессия У остальных 8,0% больных груты сравнения выявлены истеро-депрессивные нарушения

Резюмируя выше сказанное, следует отметить, что по мере увеличения длительности ГБ, усугубления степени тяжести состояния больного, усложнения картины болезни метаболическими нарушениями, присоединения ИБС, появления дополнительных психотравмирующих факторов, не связанных с ССЗ, психосоматические соотношения на различных этапах гипертонической болезни меняются, и важно установить ведущий механизм психосоматического взаимодействия с учетом индивидуальной ее картины и личности пациента Многообразие клинических проявлений депрессивных расстройств, а также особенности терапии, получаемой больными с различными формами ССЗ (ГБ, ГБ с метаболическими нарушениями, больными с сочетанием ГБ и ИБС), обосновывают

важпость определения дифференцированной тактики их лечения с учетом нейро-соматотропных эффектов психотропных средств различных классов

3 этап исследовашш. Эффективность комбинированной (соматотроппой и психотропной) терапии и лечения соматотропнымн препаратами у болы1ых ГБ с расстройствами депрессивными сперкгра. При лечении больных ГБ с РДС применяли норадренергический и специфический серотонипергаческий аитидепрессант (НаССА) миртазапин Данные клинических исследований свидетельствуют о возможности использования данного препарата при лечении больных ИБС, в частности перенесших ИМ, с депрессией (van den Brink R Н и соавт, 2002, Сыркин A JI и соавт 2002) В настоящем исследовашш были изучены вопросы клинической эффективности и безопасности лечения миртазапином больных ГБ с РДС

Гипотензивная терапия больных ГБ с депрессивными расстройствами включала антагонисты кальция, ß-адреноблскаторы, диуретики, чаще их рациональные комбинации Мирггазапин применяли в суточной дозе 7,5-60 мг (средняя доза по группе - 30,6 мг/сут) Учитывая свойственное миртазапину выраженное седативное действие^ препарат рекомендовали принимать в вечернее время, преимущественно перед сном, если суточная доза превышала 30 м- - 2 раза в сутки (утром и вечером)

В большинстве случаев (76,8 %) у ботьных первой группы применяли мопотерапшо антидеирессантом У 23,2% пациентов использовали комбинацию миртазапипа с нейролгтиками Сочетание миртазапина с пропазином (25-75 мг/сут) рекомендовали пациентам с жалобами астенического круга (утомляемость, повышенная возбудимость, неприятньЕ болезненные ощущения в различных частях тела) и тревожно-фобической симптоматикой Лечение пропазином начинали с суточной дозы 12,5 мг, постепенно увеличивая ее до 75 мг Комбинированную психофармакотерапию с перфеназином (8-12 мг/сут) применяли при усложнении картины депрессии алгическими (цефалгии, миалгаи), сенестопатическими расстройствам, сомато-вегетативных нарушениях в структуре дисгармонично протекающего климакса При характеристике клинической активности миртазапина следует отметить выраженный анксиолитический эффект, заметный уже в первую неделю терапии Наиболее трудным для лечения были депрессивные состояпия, сочетающжся с агорофобиям и панически™ атаками (4 наблюдения) В этом случае дозу миртазапина увеличивали до 45-60 мг(в 2 приема)

Результаты настоящгго исследования свидетельствуют миртазапин можно рассматривать в качестве альтернативы СИОЗС и ТЦА в терапии тревожно-депрессивных нарушений, а также бензодиазепиновым транквилизаторам нри лечении диссомпических расстройств у больных с ССЗ Переход на терапию миртазапином сопровождался устранением нежелательным явлений предшествующей психофармакотерапии (ТЦА, СИОЗС) Данное исследование подтверждает положение о том, что современные антидепрессанты двойного действия по силе противотревожного действия превосходят препараты, воздействующие на одну нейространсмиперную систему Анксиолитический эффект миртазапина опережает антидепрессивный и проявляется на 1-2 неделе терапии, что особенно актуально в условиях кардиологической клиники Препарат превосходит СИОЗС по силе седативного действия, способствует быстрой коррекции диссомнических нарушений и, как правило, не требует дополнительного назначения транквилизаторов

По результатам психометрического тестирования по шкале MADRS эффективность комбинированной терапии у больных ГБ с РДС была оценена как «значительная» у 62,4%, «умеренная» - у 34,2%, «незначительная» - у 3,4%

К окончанию исследовашш наблюдалось снижение средних показателей САД и ДАД, определяемых по методу Короткова систолическое АД снизилось с 142,8±11,48ммртст до 135,2 ± 11,47 мм рт ст (р< 0,01), диастолическое АД с 85,6 ± 7,4 мм рт ст до 80,7 ± 7,44 мм ртег (р< 0,05) После 12 -недельного комбшшрованного лечения отмечено достижение целевого уровня АД у 84% патентов

Группу сравнения составили 50 пациентов с ГБ и депрессивными расстройствами, получавшие терапию только гипотензивную терапию (антагонисты кальция, диуретики, В-блокаторы) До начала лечения средние по группе значения САД составляли 142,1± 3,8 мм рт ст и ДАД 96,6 ± 4,1 мм рт ст После лечения САД снизилось до 137,8 ±5,3 мм рт ст, а ДАД до 91,5 ± 4,7 мм ртст На фоне лечения гипотензивными препаратами прн офисном измерении АД достижение целевого уровня АД было отмечено у 63,6 % больных группы сравнения.

Таким образом, комбинированная терапия больных ГБ с депрессивными расстройствами была более эффективна, чем терапия соматотропными препаратами В основной группе отмечалась более значимая редукция баллов по оценочным шкалам MADRS и CGI-S (на 63,7% и 66,7% соответственно) по сравнению с группой сравнения (снижение суммы баллов на 21,7% по шкале MADRS и на 21% по шкале CGI-S) Эффективность комбинированной терапии была «значительной» у 61,6% пациентов основной группы и лишь у 18,2% больных группы сравнения В группе, получавшей комбинированную терапию, был отмечен более выраженный антигипертензивпый эффект При этом достижение целевого уровня АД у 84% пациентов основной группы, а в группе сравнения - у 63,6%

В терапии больных ГБ с метаболическими нарушениями существенная роль принадлежит психологической коррекции Медикаментозное лечение должно сопровождаться рекомендациями, направленными на формирование нового стереотипа питания, здорового образа жизни Больному ожирением важно помочь определить, что именно заставляет его начать борьбу с избыточной массой тела и каких положительных результатов он ожидает от ее уменьшения (желание лучше выглядеть, стать стройнее, получать комплименты и т д , возможность улучшить или изменить личную жизнь, лучше чувствовать себя и легче переносить физические нагрузки, избавиться от чувства вины от переедания, возможность избежать тяжелых заболеваний сердечно-сосудистой системы и СД) Изменить пищевое поведение помогает ведение дневника питания (Чазова И Е, Мычка В Б, 2004) Это дисциплинирует пациента, способствует упорядочению рациона, формируя осознанное отношение к изменению режима и качества питания Ведение дневника помогает врачу оценить пищевые привычки, количество съедаемой пищи, что позволяет корректировать диету Однако в условиях коморбидноспг депрессивных расстройств и АГ с метаболическими нарушениями немедикаментозные мероприятия оказываются недостатотными Общность нейротрансмиттерных путей регуляции настроения и приема пищи обосновывают использование препаратов, влияющих на обмен серотшвша и (или) норадреналшта в комплексном лечении нарушения пищевого поведения у больных с метаболическими нарушениями

При лечении депрессивных расстройств у больных ГБ с метаболическими нарушениям использовали два антидепрессанта из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина - цигалопрам и флуоксетин Циталопрам (ципрамил) назначали пациентам, у которых в структуре депрессивного состояния присутствовала тревога или имели место коморбидные психопатологические расстройства тревожного ряда (фобические, панические расстройства, 11Р) Флуоксетин (профлузак) рекомендовали пациентам с астено-депрессивными состояниями, преобладанием атипичных черт в структуре депрессивпого расстройства (гиперфагии, гиперсомнии)

Эффектишосгь циталопрама изучали у 102 больных ГБ с метаболическим! нарушениями Препарат назначали в начальной суточной дозировке 10 мг в один прием, при хорошей переносимости через 3 дня дозу увеличивали до 20 мг, при необходимости доза могла быть увеличена до 40 мг (средняя доза по группе составила 22,6 мг/сут) Допускалось комбинированное лечение психотропными препаратами с использованием нейролептиков производных фенотиазипа (промазин, перфеназин) и транквилизаторов бензодиазегошового ряда (дназепам, феназспам, клоназепам)

У 78% обследованных выявлена ГБ 1 степени, у 22% пациентов - ГБ 2 степени При

антропометрическом измерении объема талии, а также рассчете индекса ОТ/ОБ у всех пациентов был определен абдоминальный или андроидный тип ожирения Ожирение I степени наблюдалось у 21% пациентов, II степени - у 33% и Ш степени - у 46% больных Исходные показатели средней массы тела и ИМТ составили 106,4±10,7 кг и 36,3±4,6 кг/м2 соответственно Кроме того, у всех пациентов было выявлено нарушение углеводного обмена в той или иной степени выраженности (от нарушения толерантности к глюкозе до СД 2 типа)

Большинство больных (74%) основной группы получали только антидепрессант У остальных больных психофармакотерапия была комбинированной («антидепрессант + нейролептик», «антидепрессанг + транквилизатор») При выраженных диссомнических нарушениях использовали анксиолитики бензодизепннового ряда (диазенам 5 мг/сут, феназепам 1 мг/сут) Транквилизаторы назначали короткими курсами в условиях стационара Клоназепам рекомендовали при кризовом течении ГБ При ГК, провоцирующимися психоэмоциональными факторами, клоназепам (от 0,5 мг до 2 мг/сут) применяли симптоматически При таком режиме дозирования препарат обладает выраженной анксиалитической активностью, не вызывает явлений поведепческой токсичности

Перфеназин назначали в дозе 8 мг/сут (в 2 приема), промазин 75 мг/сут также 2 раза в сутки Перфеназин в сочетании с циталопрамом оказывал антиастеническое, психостимулирующее действие при астено-депрессивных состояниях с алгическими, ипохондрическими включениями Промазин назначали для потенциирования анксиолитического и седативного эффекта антидепрессанта Лечение циталопрамом в комбинации с промазином способствовало отчетливой редукции тревожно-фобических нарушений Депрессия у больных ГБ с метаболическими нарушениями часто сочеталась с расстройствами тревожного ряда У пациентов с коморбидными психопатологическими расстройствами после 2-й недегш лечения отмечена обратная динамика симптомов соматической и психической тревоги (по соответствующим пунктам шкалы МА1Ж5), при этом статистически значимый тимоаналетический эффект наблюдался несколько позже - на 6-8 неделе терапии К моменту окончания курса комбинированной терапии с циталопрамом 74% больных ГБ с метаболическими нарушениями отмечали уменьшение напряженности, тревоги, восстановление сна, повышение активности Снижение уровня тревоги и депрессии способствовало соблюдению правильного режима питания, уменьшению частоты эпизодов переедания Важно отметить, что психофармакотерапия вышеуказанным препаратами сопровождалась сохранением адекватного социального функционирования пациентов, не нарушала их профессиональной деятельности

Эффективность комбинированной терапии в подгруппе, получавшей циталопрам, была оценена как «значительная» у 74,0% больных (при оценке снижения суммарного балла по шкале Монтгомери-Асберга (\1ADRS) на 50% и более) У 21,7% пациентов эффективность комбинированной терапии была «умеренной», у 4,3% больных «незначительной» Анализ динамики среднего балла по шкале МАГЖЗ показал редукцию его с 7 дня терапии на 8,7%, а через 3 месяца, к моменту окончания терагош - 62,0% его редукцию (р<0,05) Процент редукции по шкале ССТ-Б к окончанию терапии составил 69,0% (р<0,05)

После 12-ти недельной у 88 (87%) пациентов, получавших комбинированную терапию с циталопрамом, отмечена положительная динамика в соматическом состоянии (таблица 5)

С целью изучения эффективности и переносимости комбинированной терапии с флуоксетином было обследовано 105 больных ГБ с метаболическими нарушениями и депрессивными расстройствами Средний возраст пациентов составил 44 ± 7,2 лет

ГБ 1 степени выявлена у 21% больных, ГБ 2 степени - у 79% пациентов У всех больных 2-ой подгруппы (получавших флуоксетин) выявлено абдоминальное ожирение Ожирение I степени наблюдалось у 41%, II степени - у 29% и III степени - у 30% больных Среднее значение ИМТ составило 32,2 ±4,7 кг/м2, средняя масса тела - 101,4 ±4,2 кг

Исследование предусматривало возможность коррекции дозы флуоксетина от 10 до 40 мг/сут Сужение диапаюна доз с максимальной (80 мг/сут ) до 40 мг/сут обусловлено особенностями соматического статуса и соматотропной терапии у больных ГБ с метаболическими нарушениями Препарат рекомендовали принимать в утренние часы, учитывая присущее ему активирующее действие Начальная доза флуоксетина составляла 10-20 № Принимая во внимание период полураспада флуоксетина (2-4 дня в среднем для флуоксетипа и 7-9 дней для его активного метаболита норфлуоксетина), дозу препарата не увеличивали ранее, чем через 2 педели Средняя доза по группе составила 23,5 мг Комплексное лечение с фтуоксетином проводилось в течение 3 месяцев Препарат показал эффективность при широком круге депрессивных состояний, включая атипичные соматизированные и дистимическис расстройства, астено-депрессивиуго и депрессивио-ипохондрическую симптоматику

Таблица №5

Динамика показателе АД, углеводного и лншдиого обмена и ИМТ на фоне 12-педелыюй комплексной соматотрспной и психотропной терапии у больных ГБ с метаболическими нарушениями и депрессивными расстройствами (1-ая подгруппа)

Показатель До лечения После лечения Р

САД ср, мм рт ст 155,4±10,4 138,6±12,8 <0,01

ДАД ср, мм рт сг 89,4±6,4 82,3±6,5 <0,01

Уровень глюкозы натощак, ммоль/л 6,7±0,б 6,0±0,4 <0,01

Уровень глюкозы через 2 часа после нагрузки покозой, ммоиУл 8,9±1,0 7,9±0,7 <0,01

ОХС, ммоль/л 6,5±0,5 б,4±0,6 Нд

ТГ, ммоль/л 2,3±0,3 2,3±0,4 Нд

Средняя масса тела,кг 10б,4±10,7 99,6±9,8 <0,01

ИМТ, кг/м2 36,314,6 29,1±4,3 <0,01

Психофармаштерапия была комбинированной у 47,8% больных Использовали нейролептики (промазин 25-50 мг/сут) и анксиолитики (феназепам 0,5 мг/сут, клоназепам 0,5-2 мг/сут, диазепам 5-10 мг/сут) У пациентов, состояние которых характеризовалось гиперестезией, повышешюй утомляемостью, раздражительностью, рекомендовали флуоксетин (в утренние часы) в сочетании с пропазшюм (вечером) На фоне сочетания этих препаратов наблюдалось повышение работоспособности, активности, уменьшение раздражительности, частоты и интенсивности головных болей, неприятных ощущений в

различных частях тела. Транквилизаторы применяли при диссочнии, связанной с самим фактом госпитализации, постановкой нового диагноза (8 наблюдений), нарушениях сна на фоне хронического депрессивного расстройства (16 наблюдений), а также в качестве корректора терапии флуоксегином при ухудшении сна в первые дни лечения (у 4 пациентов) Комбинированная соматотропная и психотропная терапия с флуоксегином способствовала соблюдению диеты, уменьшению эпизодов гиперфагии Причем наиболее значимое снижение веса наблюдалось у пациентов с II и П1 степенью ожирения

По данным клинико-псюопатологического и психометрического обследования препарат продемонстрировал высокую тимоаналептическую активность Эффективность комбинированной терапии в подгруппе, получавшей флуоксетин, была «значительной» у 78,3% больных (при оценке снижения суммарного балла по шкале Монтгомери-Асберга на 50%) У 17,4% пациентов эффективность комбинированной терапии была «умеренной», у 4,3% больных - «незначительной» При оценке динамики среднего балла по шкале MADRS отмечена 10% редукция с 7 дня терапии, к моменту окончания 3-месячной терапии - 63% его редукцию (р< 0,05) Процент редукции по шкале CGI-S к окончанию терапии составил 66,7% (р< 0,05)

На фоне 3-месячной комбинированной терапии с флуоксегином отмечены статистически значимые изменения АД, показателей липидного обмена, ИМТ и средней массы тела (таблица 6)

Таблица №6

Динамика показатели АД, углеводного и лшпдного обмена п ИМТ на фоне 12-недельной комбинированной соматотронной и психотропной терапии у больных ГБ с метаболическими нарушениями и депрессивными расстройствами (2-ая подгруппа) _(п=105)__

Показатель До лечения После лечения Р

САД ср, мм рг ст 163,2±10,4 150,3±11,7 <0,01

ДАД ср, мм рт ст 104,3±6,5 93,2± 7,8 <0,01

Уровень глюкозы натощак, ммоиь/л 6,4±1,3 6,3±1,5 Нд

Уровень глюкозы через 2 часа после нагрузки покозой, ммоль/л 8,2±1,6 7,9±1,8 Нд

ОХС, ммоль/л 6,5±0,4 5,7±0,5 <0,01

ТГ, ммоль/л 2,2±0,3 1,8±0,2 <0,01

Средняя масса тепа,кг 101,4 ±4,2 95,1 ±4,7 <0,01

ИМТ, кг/м2 32,2 ±4,7 28,7± 4,5 <0,01

Для сравнительной оценки эффективности комбинированной (соматотропной и психотропной) и лечением только соматотроппыми препаратами была сформирована группа сравнения из 50 пациентов (средний возраст 51,3 ±12,3 год) У всех больных этой группы была выявлена ГБ 1-ой и 2-ой степени, а также ожирение по абдоминалшому типу Длительность ГБ в среднем была 12,35±10,1 лет У всех пациентов имела место дислипидемия У 36 (72%) больных группы сравнения отмечено нарушение углеводного обмена (от НТГ до СД 2 типа)

После 12-ти недельной соматотропной терапии у 69,2 % пациентов этой группы наблюдалась положительная динамика в соматическом состоянии Однако статистически значимых изменений, кроме снижения уровня ТГ, не наблюдалось (табтица7)

Таблица №7

Динамика показателей АД, углеводного и липидного обмепа и НМТ па фоне 12-педельной соматотропной терапии у больных ГБ с метаболическими нарушениями и _депрессивными расстройствами (группа сравнения) (п=50) _

Показатель До леченпя Послепсчснпя Р

САД ср, ммрт ст 134,4±15,7 129,3±18,1 Нд

ДАД ср, мм рт ст 79,2±5,9 78,8± 6,3 Нд

Уровень глюкозы натощак, ммолУл 6,2±0,6 6,1 ±0,5 Нд

Уровень глюкозы через 2 часа после нагрузки покозей, ммоль/л 8,9±1,4 8,8±1,5 Нд

ОХС, ммоль/л 6,45±1,28 6,57±1,13 Нд

ТГ, ммоль/л 2,24±0,49 1,72±0,51 <0,05

ОТ, см 101,3 ±12,5 100Д ± 13,6 Нд

ИМГ, кг/м2 32,6±3,9 32,4±4,3 Нд

Анализ динамики среднего балла по шкалам МА0115 и СИ-в показал 62% и 69% редукцию к моменту окончания 3-месячной комбинированной терапии с циталопрамом (р < 0,05), 63% и 66,7 % к концу 3-месячной комбинированной терапии с флуоксетином (р < 0,05) Процент редукции среднего балла по шкалам МАОКЗ и ССТ-Э в контрольной группе был почта в два раза ниже и составил 29,2% и 31,7% соответственно (р < 0,05)

Ангигипертензивный эффект (достижение целевых уровней АД) комбинированной

(психотропной и соматотрспной) терапии с циталопрамом превосходил терапию соматотропными препаратами на 17,8% Достижение целевых уровней АД наблюдали у 69,2% больных группы сравнения против 87% пациентов 1-ой подгруппы Однако во второй подгрупгЕ (получавшей комбинированную терапию с флуоксетином) процент пациентов, у которых были достигнуты целевые уровни АД был ниже, чем у больных группы сравнения (43,5% против 69,2%) Этот факт можно объяснить неэффективностью антигипертензивной терапии, поскольку согласно условиям исследования соматотропная терапия не менялась на всем протяжении исследования, а также тем, что в данной подгруппе исходный средний уровень АД был выше, чем в остальных группах больных ГБ В группе сравнения не отмечено достоверной динамики показателей глюкозы в плазме крови натощак и постпрандиалыюго уровня, так и достоверной динамики показателей липидного обмена

В целом, согласно результатам исследования комбинированное (психотропное и соматотропное) лечение больных ГБ с метаболическими нарушениями и депрессивными расстройствами более эффективно в плане коррекции нарушений углеводного и липидного обмена, антропометрических показателей по сравнению с терапией только соматотропными препаратами

При лечении депрессивных расстройств у больных с сочетанием ГБ и ИБС в составе комбинированной (психотропной и соматотропной) терапии применяли пароксетин (паксил) Высокая эффективность и безопасность пароксетина при лечении больных ССЗ с депрессией была продемонстрирована рядом итнических исследований (McClelland Raptopoulos, 1985, Sedgwick et al, 1987, Roose S P , Laghnssi-Thode F, Kennedy J S et al, 1998, Sauer W H, Berlin J A, Rimmel SE, 2001, Дробижев М.Ю и соавт, 2000) С целью изучения эффективности и переносимости комбинированной терапии с пароксетином у больных с сочетанием ГБ и ИБС с депрессивными расстройствами было обследовано 112 человек

Соматотропная терапия больных с сочетанием ГБ и ИБС включала следующие препараты ингибиторы АПФ (периндоприл), антагонисты кальция (амлодипин, фелодипин), В-адреноблокаторы (метопролол, атенолол, бисопролол), диуретики (индапамид), дезагреганты (ацетилсалициловая кислота, кардиомагнил, клопидогрел), нитраты пролонгированного действия (изосорбида дишпрат), шпратоподобные средства (молсидомин) Пароксетин назначали по 1-2 таблетке днем Начальная суточная доза пароксетина составляла 10 мг, при хорошей переносимости через 3 дня ее увеличивали до 20 мг, при необходимости доза могла быть увеличена до 40 мг (средняя доза по группе - 22,4 мг/сут)

Комбинированную психофармжотерапию с использованием нейролептиков -производных фенотиазина и транквилизаторов бензодиаэегашового ряда применяли у 47 (40,2%) больных с сочетанием ГБ и ИБС Применение комбинации пароксетина с бензодиазепннами при дистимической депрессии (феназепам 2 мг/сут, диазепам 10 мг/сут) способствовало быстрой редукции соматоформной симптоматики с соматовегетативными, алгическими расстройствами При стенокардических приступах, возникающих на фоне психоэмоционального напряжения, транквилизаторы (феназепам) рекомендовали пациентам в качестве симптоматического средства

Присоединение к депрессии относительно независимых (аффект-доминантных), но обнаруживающие аффинитет к аффективной составляющей синдрома, фобических нарушений (ипохондрические фобии, панические атаки) также требует комбинированной психофармакотерашш Нейролептики фенотиазинового ряда (перфеназин 8-12 мг/сут, промазин 50-75 мг/сут) назначали при депрессивных состояниях, сопровождающихся страхом смерти во время приступа стенокардии или повышении АД, страхом внезапной остановки сердца Применение комбинации антидерессанта с нейролептиком дает более выраженный антифобический эффект, заметно уменьшая фиксацию на деятельности сердечно-сосудистой системы

На фоне комбинированной психофармакотерапии (пароксетин и перфеназин) при лечении тревожно-депрессивных и депрессивно-ипохондрических нарушений у больных с

особыми формами ИБС (безболевой ишемией миокарда и кардиальньш синдромом X) наблюдалось повышение активности, настроения, уменьшение ипохондрической фиксации на деятельности сердечно-сосудистой системы Пароксетин показал отчетливое тимоаналептическое и анксиолитические действие при позогенных реакциях у больных в предоперационном периоде АКШ, ТБКА (12 наблюдений) Психофармакотерапия способствовала уменьшению выраженности гиперестезии, беспокойства, улучшению сна у этих пациентов

Сочетание пароксетина с транквилизаторами применяли при астено-депрессивных нарушениях, в клинической картине которых преобладали вялость, сонливость в дневные часы в сочетании с инсомпией (поверхностный, прерывистый сон) На фойе комбинированной психофармакогерапии с диазепамом (у 4 пациентов) и феназепамоч (у 8 больных) наблюдалась быстрое купирование (в течение первых дней) инсомническпх расстройств Следует отметить положительное влияние проводимой психофармаютерашш па глубину и продолжительность сна, отчетливое купирующее действие на разнообразные вегетативные расстройства (головную боль, дисгидроз) при астенической депрессии, коморбидные соматоформные расстройства

На момент окопчания исследования в группе больных с сочетанием ГБ и ИБС доля респондеров (число больных со «значительной» эффективностью - снижением общего балла более чем на 50%) составляла 64,3% Процент пациентов, у которых эффективность терапии была оценена как «умеренная» (число больных с редукцией общего балла по шкале МАХЖБ 30-49%) - 27,3% Доля нонрсспондеров (число больных с редукцией общего балла по шкале МАГЖЗ на 29% и менее) составила 8,0% Анализ динамики средпего балла по шкале МАОКБ показал статистически значимую его редукцию к моменту окончания терапии на 61,7% (р<0,05) Процент редукции по шкале ССТ-Э после 12- недельной комбинированной терапии составил 62,5% (р<0,05)

Достижение целевого уровня АД было отмечено у 94 (84%) из 112 пациентов Средине уровни САД снизились недостоверно с 143,2±10,3 мм рт ст до 132,7±6,6 мм рт ст и ДАД с 92,»¿9,6 мм ртегг до 77,8±3,7 мчрт ст

В группе сравнения после 12-недельного лечения соматотропиыми препаратами число больных со «значительной» эффективностью составляло 8,0% «Умеренной» эффективность терапии была у 28,0% пациентов группы сравнешм «Незначительный» эффект (снижение общего балла по шкале \1ADRS на 29% и менее) отмечен у 64,0% больных Процент редукции среднего балла по шкале МАО 118 в группе сравнения покадал статистически значимую его редукцию к моменту окончания терапии на 21,7% (р<0,05) Анализ динамики среднего балла по субшкале СИ-Б (тяжесть заболевания) после лечения соматотропиыми препаратам! составил 29,7% (р<0,05)

После 12-х недельной соматотропной терапии при офисном измерении АД отмечено достижение целевого уровня у 54,5% из 50 пациентов Средний уровень САД снизился недостоверно с 142,8 ±12,3 мм рт ст до 136,7± 6,8 мм рт ст и ДАД с 93,7 ± 6,3 мм рт ст до 86,3 ± 5,2 мм рт ст

Таким образом, по результатам проведенного исследования комбинированная терапия превосходила терапию соматотропными препаратами по эффективности воздействия на симптомы депрессии и коморбидные психопатологические расстройства (тревожно-фобические, соматоформные) у больных с сочетанием ГБ и ИБС В основной хруппе редукция балла по шкале КШЖБ была достоверно более выражешюй (процент редукции 61,7%), чем в группе сравнешм (21,7%) Процент редукции по шкале СОГЭ после 12-неделыюй комбинировашюй терапии составил 62,5%, а в группе сравнения - 29,7%

Результаты сравнения ангигипертензивного эффекта в основной группе и группе сравнения свидетельствуют о более высоком проценте пациентов, достигших целевого уровня АД, па фоне комбинированной терапии (84,0% против 54,5%)

Переносимость психофармакотерапин. Кардиологические аспекты безопасности В группе больных ГБ, получавших комбинированную терапию с миртазапшюм, исходно в

исследование было включено 135 пациентов У 18 из них появление ПЭ (прибавка в весе - 4, явления медикаментозной седации- 10, появление красочных сновидений и ухудшение сна - 4) потребовало отмены препарата Известно, что миртазапин стимулирует выброс норэпингфрина и серотонина, повышает функцию 5НТ1-серотонина и блокирует 5НТ2 и 5НТЗ рецепторы По-видимому, с этим связана способность данного препарата повышать аппетит и вес (Gorman J, 1999) У четырех пациентов после 4-недельного приема миртазапина наблюдалось заметное увеличение аппетита и нежелательная прибавка в весе, после чего больные прекратили лечение Тем не менее, не следует рассматривать этот побочный эффект терапии миртазапином однозначно У пациентов с исходно нормальным весом на фоне депрессивного расстройства наблюдалось заметное ухудшение аппетита и снижение веса (на 5-10 кг в течение 1-3 месяцев) В процессе терапии препаратом уже на 2-3 неделе у этих больных наблюдалось улучшение аппетита и прибавка в весе В этом случае побочный эффект оказывается благоприятным На фоне миртазапина у 32 больных в первые недели терапии наблюдались явления медикаментозной седации легкой и умеренной степени выраженности при оценке по шкале UKU 10 пациентов по этой причине отказались от его приема Коррекция дозы препарата в остальных случаях позволила продолжить терапию Ранее не упоминавшимся ПЭ терапии миртазапином было увеличение количества красочных сновидений, синдром ночного апноэ и, вследствие этого, ухудшение качества сна у 9 пациентов 5 больных отметили сухость во рту Переносимость терапии с миртазапином была признана «неудовлетворительной» у 13,7% больных от исходного числа включенных в исследование, «удовлетворительной» у 26,5% больных, «хорошей» у 59,8% пациентов Кардиотоксических ПЭ выявлена не было

С учетом массивности лекарственной терапии (гипотензивные, гиполипидемические, сахароснижающие средства), получаемой пациентами АГ с метаболическими нарушениями, эта группа больных является наиболее сложной для оценки переносимости терапии психотропными препаратами Переносимость комбинированной терапии с циталопрамоч была оценена как "хорошая" у 72,4% больных, "удовлетворительная" - у 20% пациентов В первые недели лечения циталопрамом не было отмечено усиления тревоги и нарушения сна, характерных для др}гих СИОЗС (сертралинаи фл>оксетина)

У 25 пациентов были зарегистрированы желудочно-кишечные ПЭ (диарея и ухудшение аппетита - у 13 больных, тошнота и ухудшение аппетита- 12 наблюдений) 11 пациентов отметили сонливость, вялость в течение дня Нежелательные являния у этих больных редуцировались в первые дни терапии и не потребовали отмены препарата Отказ от дальнейшего лечения по прнчиш появления ПЭ (тошнота, потливость, явления медикаментозной седации) был зарегистрирован в 7 случаях Эти пациенты не были включены в число обследованных (исходно было 109 больных) Таким образом, у 7,6% переносимость терапии была призната "неудовлетворительной"

Нежелательные явления на фоне комбинированной терапии с флуоксетином были, в основном, легкой и умеренной степени тяжести Пациенты чаще всего сообщали о тошноте (у 4 больного), снижении аппетита (14 наблюдений), диарее (5 больных) 9 пациентов отметили внутреннее беспокойство, напряженность 4 больных сообщи ти о нарушении сна после начала терапии флуоксетином У 8 пациентов наблюдалась вялость, повышенная утомляемость, сонливость в течение дня Данные ПЭ оценивались по шкале UKU в 1-2 балла 4 больных отметили на фоне приема препарата сухость во рту При этом лишь 7 (4,2%) пациентов прервали лечение из-за побочных эффектов (выраженная сонливость, боли в области эпигастрия\ Таким образом, «неудовлетворительная» переносимость терапии отмечена у 4,2% больных, «удовлетворительная» - у 41,6% пациентов, «хорошая» - 54,2% больных

В группе больных с сочетанием ГБ и ИБС с депрессивными расстройствами на фоне комбинированной терапии с пароксетином, были отмечены следующие ПЭ тошнота (7 наблюдений), головная боль (3), сухость во рту (5), потливость (4), повышение аппетита (5), сонливость в дневное время (12), сексуальные расстройства (5) 66% больных хорошо

переносили терапию При лечении пароксетином переносимость была признана «удовлетворительной» у 30,4% пациентов При этом только 3,6% больных выбыли из исследования из-за появления ПЭ («неудовлетворительная» оценка переносимости) На фоне терапии пароксетином не были зарегистрированы кардиотропные побочные эффекты Препарат не оказывал заметшго влияния на ЧСС, параметры ЭКГ, АД

Динамический контроль АД, ЭКГ, данных лабораторных исследований (уровень глюкозы натощак, ОХС, ТГ), контроль веса показал, что применение указанных психотропных препаратов в малых и среднетерапевтических дозах, не сопровождалось развитием негативных сердечно-сосудистых эффектов

На основании данных нашего исследования и результатов других исследований мы предлагаем следующий алгоритм лечения больных с различными формами ССЗ и депрессивными расстройствами Для больных с сочетанием ССЗ и РДС оптимальшй является монотерапия антидепрессантами группы СИОЗС При астено-депрессивных состоящих, в клинической картине которых преобладает повышенная утомляемость, общая слабость, сомато-вегетативные расстройства, атипичных депрессивных состояниях с гиперфагией и гиперсомнией, больным ССЗ с ожирением показано применение флуоксстши (20-40 мг в сутки)

Для больных ГБ с метаболическими нарушениями, пациентов с сочетанием ГБ и ИБС, лечение которых многокомпонентной схемы соматотропных препаратов, наличии коморбидных депрессии тревожно-фобических расстройств препаратом выбора является циталопрам в суточной дозе 20-40 мг При нозогенных тревожно-депрессивных реакциях, сочетании депрессии с соматоформными расстройствами, рекомендуется пароксетин (20-40 »н- в сутки) При депрессивных расстройствах с доминирующим тревожным компонентом, астено-депрессивных состоящих с гиперестезией, снижением аппетита, выражешгых диссомначеских нарушениях, резистентности к терапии антидепрессантами группы СИОЗС рекомендуется антидепрессант группы НаССА миртазалин (7,5-60 мг в сутки)

Для лечения структурно сложных депрессивных состояний, коморбидных психопатологических расстройств, для коррекции побочных эффектов психофармакотерапии, усиления эффекта антидепрессивных препаратов необходима рациональная комбинация психотропных средств При депрессивных расстройствах у больных ССЗ показано сочетание антидепрессантов современных генераций с нейролептиками фенотиазинового ряда (пропазином, перфеназином) и транквилизаторами бензодиазепинового ряда (диазепама, феназепама, клоназепача)

При астено-депрессивных состояниях, депрессиях с конверсионной, ипохондрической симптоматикой с сенестопатиями, алгическими включениями рекомендуется перфеназин 812 да в сутки Для потенцирования анксиолитического, седативного эффекта антидепрессантов, при депрессиях, в клинической картине которых преобладают гиперестезш, раздражительность препаратом выбора является пропазин 25-75 мг в сутки Для лечения диссомнических нарушений, усиления эффекта антидепрессантов при панических расстройствах, стойких фобиях, в качестве симптоматического средства при ПС, приступах стенокардии, провоцирующихся психоэмоциональными факторами, следует использовать транквилизаторы бензодизешшового ряда феназепам, клоназепам 0,5-2 мг/сут, диазепам 5-10 мг/сут

выводы

М-2

1 Наиболее показательными маркерами воспаления при депрессии являются ИЛ-6~и вА/САМ У больных с депрессивными расстройствами увеличивается СОТ за счет появления крупных ретикулярных тромбоцитов Изменение мегакариоцитопоэза в сторону появления гемостатически более активных форм тромбоцитов способствует образованию микроагрегатов Образование ЛТА и ЭТА является результатом активации тромбоцитов в ответ на повышение уровня медиаторов воспаления и дисфункции эндотелия ЛТА служит чувствительным маркером воспаления. Депрессия вызывает целый ряд биохимических изменений в организме, которые, в свою очередь, могут приводить к активации тромбоцитов и повышению риска возникновения тромботических осложнений у больных с сочетанием сердечно-сосудистой патологии и депрессии

2 Анализ сицдромалыюй структуры депрессивных расстройств у обследованных больных ССЗ (ГБ, ГБ с метаболическими нарушениями, больных с сочетанием ГБ и ИБС) показал, что основными являются астенический и тревожный вариант депрессии, кроме того, выявлены депрессивно-ипохондрические и истеро-депрессивные расстройства У больных ГБ преобладают психогенные расстройства (реактивные, нозогенные) Специфичными для больных ГБ с метаболическими нарушениями являются эндогенные биполярные расстройства У больных с сочетанием ГБ и ИБС ведущее место занимают нозогешш, манифестирующие в связи с перенесенным ИМ, предстоящими диагностическими исследованиями, оперативными вмешательствами

3 При сравнительном анализе психического состояния больных ГБ с депрессивными расстройствами, получавших комбинированную (психотропную и соматотрспную) и соматотропную терапию, «значительная» эффективнэсть на фоне комбинированной терапии выявлена более чем у 60% во всех исследуемых группах, на фоне лечения соматотропными препаратами эффективность была «значительной» менее чем у 23% пациентов

4 Комбинированная терапия с применением антвдепрессантов современных генераций (СИОЗС и НССА), не обладающих собственно гипотензивным действием, опосредованно путем редукции психопатологических нарушений у больных ГБ с депрессивными расстройствами, способствует более эффективному достижению терапевтического эффекта - целевого уровня АД Целевой уровень АД достигнут более чем у 84% пациентов в группах, получавших комбинированную (психотропную и соматотропную) терапию В группах сравнения процент пациентов, достигших целевого уровня АД не превышал 69,2%.

5 При использовании антидепрессантов группы СИОЗС в составе комплексной терапии у больных ГБ с метаболическими нарушениями и депрессивными расстройствами отмечена более выраженная динамика показателей углеводного и липидного обмена, снижение ИМТ по сравнению с группой сравнения, получавшей только соматотропную терапию

6 Комбинированная терапия с антидепрессантами группы СИОЗС и НаССА, а также нейролептиками производными фенотиазина и анксиолитиками производными бензодиазепина в малых и среднетерапевтических дозах достаточно безопасна при лечении больных ССЗ с депрессией Динамический контроль АД, ЭКГ, данных лабораторных исследований (уровень глюкозы натощак, общего холестерина, триглицеридов), контроль веса показал, что проводимая психофармакотерапия в указанных дозах не сопровождается развитием негативных кардиспропных эффектов

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 При первичной диагностике депрессивных расстройств в условиях кардиологического стационара следует обращать внимание на следующие признаки несоответствие проявлешш соматовегетативных расстройств тяжести и характеру соматического заболевания, несоответствие динамики соматовегетативных расстройств характеру течения соматического заболевают, изменчивость соматовегетативных проявлений, несвойственная динамике соматического заболевания, резистентность соматовегетативных расстройств к проподимой соматотропной терапии, наличие психотравмирующих событий, депрессивных эпизодов в анамнезе, стойкие нарушения сна

2 В связи с высокой распространенностью депрессивных расстройств у больных ССЗ необходимо введение образовательной программы по диагностике и лечению депрессии в кардиологической практике, что позволит самостоятельно, без привлечения специалиста-психиатра, лечить депрессивные расстройства легкой степе™ тяжести Для лечения депрессивных расстройств легкой степени тяжести рекомендуется монотерапия ангидепрессантами группы СИОЗС

3 При выявлении умеренно выраженных и тяжелых депрессивных расстройств, наличии коморбидных психопатологических расстройств у больных ССЗ необходимо совместное (кардиологом и психиатром) ведение больного на последовательных этапах лечебно-диагностического процесса

4 Для лечения легких и умеренно выраженных депрессивных расстройств у больных ССЗ оптимальной является монотерапия антидепрессантами группы СИОЗС При астенической депрессии, для больных ГБ с ожирением препаратом выбора является флуоксетин, при тревожной депрессии, наличии коморбидных панических расстройств, у больных, получающих массивную соматотропную терапию, показано назначение циталопрама, при тревожно-депрессивных нарушениях, коморбидности депрессии с соматоформными расстройствами препаратом выбора является парокеетин, при депрессии со стойкими диссомническими нарушениями, астено-депрессивных расстройствах с гиперестезией, снижением аппетита, резистентности к психофармакотерапии препаратами группы СИОЗС рекомендуется назначение антидепрессанта «двойпого» действия миртазапина.

5 При хронических депрессии пых расстройствах эндогенного происхождения, наличии резидуалыю-органической церебральной недостаточности, усложнении клинической картины депрессии сенесто-ипохондрическтм, алгическими, конверсионными расстройствами показана комбинированная психофармакотерапия с нейролептиками фенотиазшгового ряда (перфеназишм, промазином) Включение в лечебную схему транквилизаторов из группы производных бензодизешша рекомендуется для усиления седативного, анксиолигического эффекта антидепрессантов, коррекции терапии препаратами группы СИОЗС на начальных этапах лечения, в качестве симптоматического средства при эмоционально-спровоцированных приступах стенокардии, приступах повышения АД

6 Сочетанное применение соматотропных и психотропных препаратов требует строгою учета возможных неблагоприятных интеракций, осложнений психофармакотерапии При возникновении кардиотоксических ПЭ целесообразно менять схему психофармакотерапии, а не купировать осложнения медикаментозпо

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Полякова Е О - Психосоматический подход в лечении больных с метаболическим синдромом // Материалы Всероссийской научно-практической конференции памяти профессора Белкина А И М, 24 - 26 мая, 2004 - С 154-158

2 Полякова Е О - Прогностическое значение аффективных расстройств у больных ССЗ с учетом возрастного фактора // Материалы научно-практической конференции психиатров и наркологов с международным участи™ Ростов-на-Дону 2004 - С 388389

3 Ромасенко Л В , Полякова Е О - Депрессивные расстройства у больных ишемической болезнью сердца // Российский психиатрический журнал -2005, №3 - С 24-28

4 Полякова Е О - Лечение аффективных расстройств у больных ишемической болезнью сердца//Российски"! психиатрический журнал - 2005, № 5 - С 15-21

5 Жарова Е А , Полякова Е О - Клинико-динамическая характеристика депрессивных расстройств у больных ИБС на фоне лечения антидепрессантами с различными механизмами действия // Материалы научно-практической конференции с международным участием «Актуальные аспекты психосоматики» Томск 2005- С 147-149

6 Полякова Е О, Зорин А В - Опыт клинического применения паксила эффективность при депрессии у больных ИБС // Материалы XIV съезда психиатров России Москва 2005 -С 141

7 Полякова Е О , Шимчик В Е , Мычка В Б, Чазова И Е - Возможности применения антидепрессаптов - селективных ингибиторов обратного захвата серотонина у больных с сочетанием метаболического синдрома и депрессии // Фарматека - 2006, №7 - С 105-109

8 Ромасенко Л В , Артюхова МГ , Пархоменко И М , Кадушина Е Б , Полякова Е О -Опыт использования препарата Пиразидол при лечении депрессии у пациентов кардиологического стационара // Российский психиатрический журнал - 2006 - № 3 -С 109-112

9 Бурячковская Л И , Полякова Е О , Зорин А В , Учитель И А , Довлатова Н Л , Масенко В П, Сумароков А Б, Кадушина Е Б, Кузнецова Т А, Погорелова Т Е , Чазов ЕИ - Активация тромбоцитов и маркеры воспаления у больных ИБС с депрессией//Терапевтический архив - 2006, №10- С 9-14

10 Бурячковская ЛИ, Полякова ЕО, Сумароков А Б - Влияние депрессивных расстройств на развитие и исход сердечно-сосудистых заболеваний // Терапевтический архив - 2006, № 11 - С 82-87

11 Полякова Е О, Артюхова М Г - Применение миртазапина при лечении депрессивных расстройств у больных артериальной гипертонией//Фарматека - 2006, № 13 - С 81-85

12 Bounachkovskaia LI, Polyakova ЕО, Zonn AV, Uchitel I A, Dovlatova NL, Sumarokov А В , Masenko V P , Kuznetsova T V Platelet activation and biochemical markers of inflammation in patients with depression and coronary heart disease // Atherosclerosis, 2006, 7(3) p 283

13 Shimchik V, Polyakova E , Gornostaev V, Mychka V, Chazova I, Sergienko V Efficacy of proflusak on brain perfusion m patients with metabolic syndrome, arterial hypertension and depression// 16"'Eur J H>pert2006 V 24, Suppl4 P SI 34

14 Bounachkovskaia LI, Polj'akova E, Zonn A V, Uchitel I A , Sumarokov А В , Masenko V P Circulating and leucocyte-platelet aggregates and biochemical markers of inflammation in patients with depression and coronary heart disease Eur J Card 2006 V 27 (Suppl) p

15 Полякова ЕО - Пограничные психические расстройства в кардиологической практике проблемы диагностики и лечения Кардиолэгический вестник 2006, Т 1 (13), №2, С 51-57

16 Арпохова M Г, Полякова Е О - К вопросу об организации психиатрической помощи в кардиологической клинике // Материалы II Национального конгресса по социальной психиатрии Москва - 2006, С 6-7

17 Цыганков БД, Чазова ИЕ, Полякова ЕО - Дифференцированная терапия депрессивных расстройств у больных артериальной шпертензией с метаболическими нарушениями // Сибирский вестник - 2007 № 1 - С 52-57

18 Цыганков Б Д, Чазова ИЕ, Полякова Е О - Психофармаиэтерапия у больных с сочетанием артериальной гипертонии с метаболическими нарушениями и депрессивными расстройствами // Журнал невропатологии и психиатрии им С С Корсакова - 2007 (в печати)

19 Полякова Е О, Мычка В Б, Чазова И Е - Роль психофармакотерапии в комплексном лечении больных с метаболическим синдромом // Терапевтический архив - 2007 (в печати)

20 Polyakova Е, Shimchik V, Mychka V , Chazova I Efficacy of cipramil in patients with metabolic syndrome, arterial hypertension and depression // 2nd Intemetional Congress and the Prediabetes and the Metabolic syndrome, Barcelona, Spam - 2007 (Abstracts) (m press)

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония

АГП - антигипертензивные препараты

АД - артериальное давление

АКШ - аорто-коронарное шунтирование

ГБ - гипертоническая болезнь

ГК - гипертонический криз

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДЛ П - дислипидемия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ - интерлейкины

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

КАГ - коронароангиография

JITA - лейкоцитарно-тромбоцитарные агрегаты

НК- недостаточность кровообращения

НТГ - нарушение толерантности к глюкозе

НССА - норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты ОБ - объем бедер ОТ — окружность талии

ППР - пограничные психические расстройства ПЭ - побочные эффекты РДС - расстройства депрессивного спектра СД - сахарный диабет

СИОЗС - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

САД - систолическое артериальное давление

СМАД- суточное мониторирование артериального давления

СОТ - средний объем тромбоцитов

С ПА - спонтанная агрегация тромбоцитов

СРБ - С-реактивный белок

вчСРБ - высокочувствительный С-реактивный белок ТГ - триглицериды

ТЦА - трициклические антидепрессанты ФК - функциональный класс ФНО - фактор насроза опухоли ФР - факторы риска ХС - общий холестерин

ЭТА - эритроцитарно-тромбоцитарные агрегаты ЭКГ- электрокардиограмма ЭхоКГ- эхокардиография

sVCAM (soluble vascular cell adhesion molecule) - растворимая мзлекула адгезии сосудистого эндотелия

Подписано в печать 24 04 2007 г Исполнено 25 04 2007 г Печать трафаретная

Заказ №461 Тираж 100 экз

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш, 36 (495) 975-78-56 www autoreferat ru

Л К' I \ JI-1ЬИОСТЬ II роб. II' HI J

По данным официальной статистики Министерства здравоохранения к социального развития РФ, ежегодно регистрируется неуклонный роет церебро васку ля ркых и сердечно-сосудистых заболевают. Аняднт возможных факторсчц предопределяющих тадив показатели. свидетельствует, что распространенность факторов риска (курение, тнперхолестсринс.чня, алкоголь, ожирение) в популяции за последние годы не изменилась. Г1рн )гом результаты многоиентровыч исследований демонстрируют увеличение частоты тревожно-депрессивных расстройств в пбщесоматнческой практике (Чатов ЕИ-. 2004). Результаты отечественного исследования КОМПАС (Клинмко-иниемвОлогическзд нрограМма изучения деПрессин » практике BpA'tcA об щсСом эти ч ее ко г о профиля) пока шли, что тревожные л депрессивные расстройства встречаются у больных АГ и ИЁС в 52% н 57% случвсн соответственно (Оганов Р.Г. и др., 2005).

В остром периоде ИМ симптомы тяжелой депрессии выявляются у 45% больных, в субдепрееенвиые нарушения у 20?» пациентов (Сапку R.M . el al, JOffit; "ПкмпЬ* B.D., Bass Е.В., Ford D.E., « al, 2006). Депрессивные расстройства встречаются примерно у 21-54% бтищ, перенесши* аортокороиарнос шунтирование (Linda) Г . et aL 1990, Junior К F,, ciol, 2000)

Данные многочисленных исследований, свидетельствуют о негативном влиянии них психопатологических расстройств на течение и прогноз СО. снижении порога желудочковых аритмий, повышении риска шшяой остановка сердца и смерти у больных ССЗ с депрессией < Device SJ. Ghahramani P., Jacson P-R- ei a!, 1990; Artyo A.A., Haan M.t Tangen CM. e« al-. 2000. Jiang W , Alexander J-, Chstofcr E. et al., 2001: Eunpana J.P , Jouven X . Lemaitre R,N„ et nJ„ 2006).

Нсвыяпленна* И'нлн иелеченна* депрессия способствует значительному (в 2-5 раза) повышению стоимости лечения сердечнососудистого заболевания ia счет дополнительного использования |1нструме1иа.1ьних и лабораторных исследований, консультаций специалистов и необоснованного назначения сомзтотропной терапии (Circenberg P. et аЦ 1993; Kaiaelmck D.J. Simon Cj.E , Pcareon S.D-, et al, 2 ООО).

Имеете с тем, покатано, что лечение депрессии способствует снижению показателей смертности после ИМ на 34% и снижению частоты повторных ЯМ на 29% (Vussddoqp Е„ van Eldercn Т., Maes S , et al, IW9; Monster T B,. Johnscn S.P, Olsen M.L, et al, 2004).

В последнее время большое мнммание уделяется изучению патогенетической взаимосвязи ССЗ и депрессивных расстройств Учитывая важнейшую роль тромбоннтярного жна гемостаза в развитии осложнений у больных ССЗ, особый интерес вызывает теория яоещщения и активации тромбоцитов при депрессии. Многочисленные исследования, касающиеся морфо-фуикинональной активности тромбоцитов и маркеров воспаления у больных депрессией, не ляли однозначных результатов (Levine J. Barak Y.„ Chcngappa KN., et. aL, 1999; Miller G.E., SleUer C.A., et al., 2002; Walsh MT„ Lhnan TG„ Condtet) R.M„ ei-fll,. 2002; Злили EC,. Lewis J.G. a al. 2004; Ford D.E., Ertinger Ti». 2004; Miller G, Frcedland К, Duntfey S. Carney R M , el at., 2005; Douglas K-M, Taylor A J ,2004: Bruce E.C., Musselman D.U 2005).

Противоречивые данные, возможно, объясняются тем, чю на горы этих робот оценивали одни или несколько маркеров поенпленки и. чаще всего, один показатель функциональной активности тромбоцитов В связи с тгнм, представляете* важным дать комплексную оценку уровней маркеров воспаления, а также морфологии гро.мбоцнтов и показателен функциональной активности тромбошгтов, содержания в них серотонина, способности их взаимодействия с лейкошгтами и эритроцитами при депресеии

Несмозря на большой интерес к изучению пснкодо1нческих и люиюсишх особенностей (Шхвши&ая ПК и др., 1980. Айвазян ТА,

Храмелашвили В В., Оборина Г.Г., 1986; Айвазян ТА, Зайцев В.П. 1990. Бородин ВО. 1990). в также особенностей психических нарушений у больных ГБ (Кольцова А.Ф., 1954; Банщиков В.М., i960; Авсрбу*. 1%5; Белоусова B.H„ 1966; Coethc. R. 1989. Wells KB,. el ol, 19Й9; Колбасников С,В., 1992; Урсова Л.Г„ Митнхина И.А^ 1994; Благоандова О. Б, 2000). методов их терапевтической коррекции (Погосоиа Г. В., 1992; Александровский ЮЛ-, И др„ (998; Айвотян Т А,, 2002; Задноичсико B.C. Цыган коя БД, Петухов О.И »2002; Набнуллниа Р Р, Кнрюхнка MB, 20061, до настоящего времени остаются нерешенными вопросы, касающиеся дифференцированной терапии расстройета депрессивного ыкктрв при различных вариантах ГБ • сочетании ГБ с метаболическими пару шенними, ншсмической болезнью ссрдцп.

Меж.чу сем, нельм не принимать ю нинмлшс, что ГБ метаболически а шячительж'й степени гашп с лждииидемней, нарушенной To.nepaitTHостью к глюкозе (И JI J, абдоминальным типом ожирения, гиперинеулннемией и гиперурикеиисй (Чазова Н Е, Мычка В Б., 2004 ► Результаты Фрсмннкаккого исследовании показали, что АГ изолированно, без сочетания с этими факторами, пропекает менее чем у 20% пяннаттов ИБС рачвиваетея приблинттельно у 63% мужчин, страдающими АГ в сочетании с двумя дооолнктеяьниыи факторами риска (Stoks J Ш, Kanncl W-B-, Wolf P. A. ct al, 1989)

Кроме тога, требуют дальнейшего изучения вопросы безопасности комбинированной (соматотрошюй и психотропной) терапии у больных ГБ с метаболическими нарушениями, при сочетании ГБ с ИБС Все вышесказанное обосновывает необходимость изучения цинических особенностей расстройств депрессивного спектра (РДС) у больны* с различными формами ССЗ и определения более четких критериев выбора психотропных препаратов для их лечения.

Цель неслслоиамни: (пучение механизмов патогенного действие депрессии на функции иммунной и тромбоцнтариой спсгш организма у больных СП (на примере больных ИБС), выявление особенностей РДС у больных ГБ, ГБ с метаболическими нарушениями, больных с «пепнжм ГБ 11 ИБС и определение дифференцированной таксики ле-чсии* зтих групп больных,

Задачи исследования:

1. Определить у|хиюц. маркером ^оспалкиня, морфологические особенности и функциональную активность тромбоцитов у больных депрессией, больных ССЗ н больных с сочетанием ССЗ н депрессии

2. Изучить клинические особенности РДС v больных с различными формами сердечно-сосудистой патологии (ГБ, ГБ с метаболическими нарушениями, с сочетанием ГБ н ИМ'!.

3. На основании клинических особенностей РДС у больных ГБ, ГБ с метаболическими нарушениями, с сочетанием ГВ и ИБС, а также спектра психотропной н соматотронной иктивностн изучаемых психотропных препаратов (аитндеярсссантов, нейролептиков, трпнквнлитироп) определить дифференцированную тактику лечения этих фупп больных,

4. Оценить иереносимосп. и бетопасноеть иенхофармакогералнн у больших с различным» формами ССЗ.

5. Провести сравнительную оценку эффективности коррекции депрессивных нарушений н соматического еосгояшм в динамике у больных ССЗ I» фо1к лечения комбинацией соматотроиныч и психогропных препаратов н соматотропной терапии.

Инучнди новизна

Впервые одновременно изучены илраыегры, характеризующие морфологическую и функциональную активность тромбоцитов. и определен уровень 5 маркеров воспаления (вчСРБ, ФИО-а, ИЛ-2, НЛ-6, sVCAM) у бальных депрессией н больных с сочетанием ССЗ к депрессии

Определена снидромальнвч и ноюлогнчеекая структура аффективных расстройств у больных с различными вариантами Г Б В дополнение к существующим методам оценки эффективности психотропной терапии, проведен сравнительный аналш показателей углеводного, липндного обмена, антропометрических показателей в динамике (до и после лечения) у больных ССЗ, получавших комплексную (еоматотропные и психотропные п]«пяраты) терапию и только сомитотрониую Терапию. На основании данных клнннко-экспернмситального исследования показаны преимущества комбинированной (психотропной и еомцтотропной) терапии при лечении бол ьных ССЗ с РДС

Разработан алгоритм дифференцированной пенхофлрмлкатераиин депрессивных нарушений у больных с различными формами сердечнососудистой патологии (ГБ. ГБ с метаболическими нарушениями, с сочетанием ГБ и ИБС),

Практический значимость работ и

Предложена тактика дифференцированной пенхофармакогерапин РДС у больных с различными формами ссрдечио-соеудистоЛ патологии Обоснованы критерии выбора психотропных препаратов с учетом их нейро-соматотропною спектра действия дня больных ГБ, ГБ с метаболическими нарушениями, Больных с сочетанием ГБ и ИБС, Показана необходимость введения обра шва тельных программ по диагностике и лечению депрессивных расстройств у больны* ССЗ для врачей-кардиологов.

Результаты данного исследования исполмуются в практической деятельности отдела хронической ИБС и отдела еиеттмных пгпертентиН НИИ кардиологии нм. АЛ. Мясником РКНПК Ростлраиа.

выводы

I- Наиболее показательными маркерами воспаления при депрессии являются ИЛ-2, ИЛ-6 и sVCAM. У больных с депрессивными расстройствами увеличивается СОТ ад счет появления крупных ретикулярных тромбоцитов. Изменение мегаквриоиитопоээа в сторону появления гемостатнчески более активных фори тромбоцитов способствует образованию микроагрегатов. Образование ЛТА и ЭТА являете* результатом активация тромбошгтов в ответ на повышение уровня медиаторов воспаления и дисфункции эндотелия ЯГА служит чувствительным маркером воспаления. Депрессия вызывает целый ряд биохимических изменений я организме, которые, в свою очередь, могут приводлтэ. к активации тромбоцитов и повышению риска возникновения тромботнчсскнх осложнений у больных с сочетанием сердечно, сосудистой патологии н депрессии.

2. Анализ енидромшгьиой структуры депрессивных расстройств у обследованных больных с ССЗ (ГБ, ГБ с метаболическими нарушениями, больных с сочетанием ГБ и ИБС') показал, что основными являются астенический и тревожный вариант депрессии, кроме того, выявлены леирссснано-инохонлрические и истеро-депрссснвные расстройства. У больных ГБ преобладают психогенные расстройства (рсактнаные. поименные). Специфичными для больных ГБ с метаболическими нарушениями являются эндогенные биполярные расстройства. У больных с сочетанием ГБ и ИБС ведущее место занимают нототении, манифестирующие в связи с перенесенным ИМ, предстоящими диагностическими исследованиями, оперативными вмешательствами.

3. При сравнительном анализе психического состояния больных ГБ с депрессивными расстройствами, получавших комбинированную ^психотропную и сомитотрооиую) И соангкяропиую терапию, «значительная» эффективность на фоне комбиШфовзнной терапии выявлена более чем у 60% во всех исследуемых группах, на фоне жечеипя самптотролными препарат ими эффективность была «тивчитедьной» менее чем у 23% пациентов.

4. Комбинированная терапия с применением антидепрессантов современных генераций (СИОЗС и НССЛ), не обладавших собственно гипотензивным действием. опосредованно путем редукции психопатологических нарушений у бальных ГБ с депрессивными расстройствами, способствует более эффективному достижению терапевтического эффекта - целевого уровня АД Целевой уровень АД достигнут батее чем у 84% пациентов в группах, получавших комбинированную (психотропную и соматотропную) терапию, В группвх сравнения процент пациентов, достигших целевого уровня АД не превышал 60,2%

5. При использовании анлтдепрессаитов группы СИОЗС в составе комплексной терапии у больных ГБ с метаболическими нарушениями н депрессивными расстройствами отмечена более выраженная динамика показателей углеводного и ,тишиною обмена, снижение ИМТ по сравнению с группой сравнения, получавшей только соматотропную терапию.

6. Комбинированная терапия с атгтидспрсссантамн группы СИОЗС и НаССА, л также нейролептиками пронаюдиыми фенотиашна и анксноднтикамн производными бснзодназслина в малых и средне терапевтических дозах достаточно безопасна прн лечении больных ССЗ с депрессией. Динамический контроль АД ЭКГ, данных лабораторных исследований (уровень глюкозы натощак, общего холестерина, трнглнцеридов), контроль веса показал. что пенхофармакотервния в указанных дозах не сопровождается развитием негативных кпрдиотропных эффектов

П PAKTII ЧЕСк'ИЕ РЕ КОМЕНДЛ1(IIII

1 При первичной диагностике депрессивных расстройств в условиях карднолопсческого стационара следует обращать Н№ШМе но следующие признаки; несоответствие проявлений соматовепетотнвных расстройств тяжести и характеру соматического заболевания; несоответствие динамики соматовегетативных расстройств характеру течения соматического заболевания; изменчивости сомптоветстатзшны* проявлений, несвойственная динамике соматического заболевания; резистентность соматовегетативных расстройств к проводимой соматотропиой терапии; налнчие нсихотравчируюших событий, депрессивных эпизодов в анамнезе; стойкие нарушения ска.

2 В связи с высокой распространенностью депрессивных расстройств у больных ССЗ необходимо введение образовательной программы по днагзгастнке и лечению депрессии в кардиологической практике, что позволит самостоятельно, без привлечения специалиста-психиатра, лечить депрессивные расстройства легкой степени тяжели. Для лечения депрессивных расстройств легкой степени тяжести рекомендована ионотерапия антндслресса1гтачи группы СИОЗС

3. При выявлении умеренно выраженных и тяжелых депрессивных расстройств, наличии комербкдшх психопатологических расстройств у больных ССЗ необходимо совместное (кардиологом и психиатром) ведение больного на последовательных №Mi*x лечебно-диагностического процесса.

4, Для лечения легких и у мерси но выраженных депрессивных расстройств у больных ССЗ оптимальной является мототерапия атггнделрессантвми группы СИОЗС. При астенической депрессии, ддя Сольных ГБ с ожирением препаратом выбора является флуоксетнн; при тревожной депрессии, наличии коморбадиых панических расстройств, у больных, получающих массивную сомаютропнуэо терапию, покатано назначение циталопрамя, при тревожно-депрессивных ицушйвп, коморбилности депрессии с соматофорниымн ркетршйсгшм препаратом выбора является lapOKCenm при депрессии со стойкими диссомническнми нарушениями, астенической депрессии с гиперестезией, снижением аппетита, резистентности к пезософармакотерании препаратами группы СИОЗС рекомендуется назначение антидепреселгго «двойного» действия ыиртазшнсни.

5, При хронических депрессивны* расстройствах эндогенного происхождения, наличии резндуально-органнческой церебральной недостаточности, усложнении клинической картины депрессии ОНКОТО-ипохондрическими, алшческнми, конверсионными расстройствами показана комбинированная пенхофармакотерапия с нейролептиками феиотзгазкноиого ряда (перфенаэнном, ирочязнном) Включение и лечебную схему транквилизаторе! из группы производных безгюдизепнна рекомендуется для усиления седативного, анкснолитнчесхого эффекта ангидепрессайтов, коррекции терапии препаратами группы СИОЗС на начальных этапах летания, в качестве симптоматического средства при эмоинональио-спро&оцироваиных приступах стенокардии, приступах повышения АД.

6. Сочетаиное применение сочатотролных и психотропных препаратов требует строгого учет» возможных неблагоприятных ннтеракивй. осложнений пснхофарчахатсрапиц. При возникновении кардпотоксических ПЭ целесообразно менять схему пенхофармахотералии. а не купировать осдожнен1гя меднкаментозно. т