Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клинико-эпидемиологические особенности вирусного гепатита В в Республике Саха (Якутия)

На правах рукописи

Р Г 3 од

Слепцова 2 9 ЯНВ 2004

Снежана Спиридоновна

КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА В В РЕСПУБЛИКЕ САХА (ЯКУТИЯ)

14.00.10 - инфекционные болезни 14.00.30 - эпидемиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург - 2003

Работа выполнена в медицинском институте Якутского государственного университета им. М.К. Аммосова

Научные руководители: доктор медицинских наук профессор

Алексеева Марфа Николаевна чл.-кор. РАМН, заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук профессор Лобзин Юрий Владимирович

Официальные оппоненты:

Ведущая организация

доктор медицинских наук профессор Яковлев Алексей Авенирович доктор медицинских наук профессор Огарков Павел Иванович

ГОУВПО Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова

Защита диссертации состоится « £ 2004 г. в ^час,

на заседании диссертационного совета Д 208.089.04 в ГОУДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования МЗ РФ» по адресу: 191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке академии (Санкт-Петербург, Заневский проспект, 1/82). Автореферат разослан »

¿¿¿-¿¿¿сё/^^ 2003 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, старший научный сотрудник I А. В. Соболев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Ч^Л

\

,у

Гепатит В (ТВ) является важнейшей медико-социальной проблемой для здравоохранения как Российской Федерации, так и всего мира. Это связано с широким распространением инфекции, а также частыми ее неблагоприятными исходами, выражающимися в развитии хронического гепатита, цирроза печени и гепатокарциномы (Покровский В.И., 1996; Шувалова Е.П., 1996; Соринсон СЛ., 1998; Рахманова А.Г., 1997,1999; Лобзин Ю.В., 1999; Яковлев А.А., 2002; Ющук Н.Д., 1998; Сологуб Т. В., 2002; Виноградова Е.Н., 1997; Михайлов М.И., 2003). В последнее десятилетие возрос интерес к влиянию генетической вариабельности ГВ на течение и исход болезни, появляется все больше данных, указывающих на то, что генотипы ГВ могут влиять на скорость НВе-сероконверсии, тяжесть течения болезни, частоту хронизации и вероятность развития гепатокарциномы (УпсШ М. е1 а1., 2000; ОпЮ Е. е1 а!., 2001; ТэиЫла А. е1 а1., 2001; ТЬакиг V. <А а!., 2002).

Следует отметить огромный ущерб, наносимый ГВ здоровью населения, а также значительные экономические потери государства, которые, по данным Шаханиной И.Л. и Радуто О.И., в 2000 году составили 2,3 млрд. рублей. На состоявшихся 13 февраля 2001 года в Государственной Думе парламентских чтениях «О государственной политике по предупреждению распространения в Российской Федерации заболеваемости инфекционным гепатитом» было констатировано, что ситуация с вирусными гепатитами приобретает чрезвычайный характер.

В основе организации борьбы с вирусными гепатитами с гемоконтактным механизмом передачи лежит создание конкретной программы профилактики данных инфекций (Онишенко Г.Г., Шахгильдян И.В., 2001, 2003; Огарков П.И., 1996). Однако стратегия борьбы с этими инфекциями в каждом регионе имеет свои черты, обусловленные экономико-социальной и экологической спецификой, национальными, культурными и религиозными особенностями (Ефимов Г.Е. и соавт., 2001; Калинин А.Л. и соавт., 2001; Савилов Е.Д. и соавт., 2001; Шахгильдян И.В. и соавт., 2003). В связи с этим, очевидна актуальность и важность изучения территориальных особенностей эпидемиологии вирусного гепатита В. Республика Саха (Якутия) является регионом, одновременно сочетающим зоны развитой промышленности и сельского хозяйства, с разными этническими группами населения, культурой. Вышеизложенное определило большой интерес к эпидемиологическим особенностям ГВ на территории с

высокими показателями заболеваемости и с конкретными социально-эпидемиологическими особенностями.

Цель исследования

Изучить проявления эпидемического процесса гепатита В и особенности клинического течения его различных форм в Республике Саха (Якутия) для совершенствования системы диагностики и профилактики.

Задачи

1. Охарактеризовать эпидемическую ситуацию по НВУ-инфекции в Республике Саха (Якутия) по данным территориального Центра Госсанэпиднадзора и определить интенсивность циркуляции вируса среди различных контингентов и групп профессионального риска.

2. Выявить клинико-эпидемиологические особенности острых и хронических форм НВУ-инфекции в условиях Республики Саха (Якутия).

3. Установить структуру и клинико-эпидемиологическую значимость генотипов вируса ГВ у больных хроническими формами заболевания печени.

4. Представить результаты вакцинопрофилактики гепатита В у лиц молодого возраста.

Положения, выносимые на защиту

Эпидемический процесс ОГВ в г. Якутске обусловлен преимущественно лицами молодого возраста коренной национальности. В распространении НВУ-инфекции ведущее место принадлежит естественным путям передачи; они преобладают в большинстве возрастных групп, что обуславливает необходимость коррекции проводимых профилактических и противоэпидемических мероприятий.

В Республике Саха (Якутия) ОГВ протекает в среднетяжелой и тяжелой форме, характеризуется высокой летальностью и склонностью к хроническому течению болезни. Хроническая НВУ-инфекция имеет прогрессирующее течение, с более высокой, чем в европейской части РФ, частотой развития цирроза печени. Диагностика субклинических форм хронического гепатита В (ХГВ) требует комплексного подхода с использованием ПЦР.

В популяции больных хроническим гепатитом В в Якутии генотипы Б, А и С встречаются приблизительно с равной частотой при доминировании генотипа Б. При этом с высокой частотой выявляется смешанная инфекция, обусловленная двумя генотипами ГВ, при которой часто регистрируется цирротическая стадия заболевания.

Научная новшна

Впервые определены генотипы вируса ГВ у больных Республики Саха (Якутия) и установлена частота развития цирротической стадии болезни при различных генотипах вируса. Показано, что в Якутии в отличие от Санкт-Петербурга, в котором преобладал генотип В (90,7%), циркулируют три генотипа ГВ - А, С и О почти в равной пропорции, с небольшим доминированием генотипа О. Выявлена возможность смешанной инфекции, обусловленной разными генотипами НВУ, преимущественно у больных с прогрессирующим течением болезни.

В результате проведенных исследований выявлена высокая интенсивность циркуляции НВУ-инфекции среди некоторых групп больных и населения РС(Я): пациентов отделения гемодиализа, медицинского персонала многопрофильного стационара и в семейных очагах, у которых установлен субклинический вариант ГВ.

Личный вклад автора п полученные результаты

Автором проведен ретроспективный анализ заболеваемости ГВ в республике и г. Якутске, анализ результатов диагностики, их статистическая обработка у 73 626 первичных доноров, 48 пациентов отделения гемодиализа, 1067 медицинских работников крупного многопрофильного стационара, 121 члена семей, больных острым и хроническим гепатитом В, а также у 366 пациентов с острым ГВ, 429 больных с хронической НВУ-инфекцией и у 74 человек с хроническим В, С, Э микст-гепатитом.

Практическая значимость работы

Установлены контингенты и возрастные группы населения, с наибольшей активностью вовлеченные в эпидемический процесс ГВ в условиях РС(Я). Это может быть использовано для усовершенствования республиканской системы профилактических и противоэпидемических мероприятий в отношении этой инфекции.

Определены генотипы вируса гепатита В, что в совокупности с другими методами обследования дает возможность прогнозировать характер клинического течения заболевания, а также судить о возможных отдаленных исходах патологического процесса.

В комплексную лабораторную диагностику внедрен молекулярно-биологический метод (ПЦР), что позволяет установить этиологический диагноз заболевания и определить характер течения ГВ, что особенно важно для практического здравоохранения.

Апробация и внедрение результатов работы

Основные положения диссертации были изложены и обсуждены на заседании Общества инфекционистов Республики Саха (Якутия) в 2001-2003 гг., на научно-практических конференциях молодых ученых Якутского государственного университета (1999, 2000, 2001, 2002), на научно-практической конференции «Актуальные вопросы охраны здоровья населения г. Якутска» (2003), на заседании научно-технического Совета медицинского института Якутского госуниверситета (октябрь, 2003), на заседании проблемной комиссии №7 «Микозы, микоаллергозы, вирусно-бактериальные инфекции» СПбМАПО (ноябрь, 2003).

Результаты работы доложены на II Международном симпозиуме «Идеи Пастера в борьбе с инфекциями» (Санкт-Петербург, 1998), III Российской научно-практической конференции с международным участием «Гепатит В, С и D - проблемы диагностики, лечения и профилактики» (Москва, 1999), на 3-й Восточно-сибирской гастроэнтерологической конференции «Клинико-эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения» (Красноярск, 2003), на X Международном симпозиуме по вирусным гепатитам и заболеваниям печени (Атланта, США, 2000), на IX Международном Симпозиуме русско-японских медицинских исследований (Канашава, 2001), на X Международном Российско-Японском Медицинском Симпозиуме (Якутск, 2003).

На основании результатов диссертационной работы разработаны методические указания «Вирусный гепатит В: эпидемиология, клиника, лечение и профилактика», утвержденные директором медицинского института Якутского государственного университета.

Материалы диссертации внедрены в практическую деятельность отделения вирусных гепатитов Якутской городской клинической больницы, а также используются в учебном процессе на кафедрах медицинского института Якутского государственного университета.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 18 научных трудов.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 170 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, в т. ч. 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка цитированной литературы, насчитывающего 131 источник на русском языке и 108 на

иностранных языках и приложений. Диссертация включает 24 таблицы, 20 рисунков, 6 выписок из историй болезни и 12 приложений.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Материалы и методы

Работа выполнена на курсе инфекционных болезней с эпидемиологией кафедры общественного здоровья и здравоохранения медицинского института Якутского государственного университета (ректор - академик АН РС(Я), д.м.н., проф. П.Г. Петрова) и на базе отделения вирусных гепатитов Якутской городской клинической больницы (главный врач H.H. Васильев).

В работе использованы материалы официальной статистики Комитета по санитарно-эпидемиологическому надзору при Правительстве РС(Я), Центра государственного санитарно-эпидемиологического надзора РС(Я), СевероЗападного регионального научно-методического Центра по эпидемиологическому надзору за вирусными гепатитами при Санкт-Петербургском НИИЭМ им. Пастера.

Исследования проводились в Республике Саха (Якутия). По данным Госкомстат России (2000 г.), Якутия занимает территорию 3103,2 тыс. км2, что составляет 18% всей территории Российской Федерации и состоит из 35 административных образований - улусов, 40% территории находится за Полярным кругом, в зоне вечной мерзлоты.

По данным 2002 года население республики составляет 982 900 человек, из них 44,4% являются коренными жителями (якуты и малочисленные народности Севера), 55,6% населения республики составляют европеоиды (русские, украинцы, белорусы и др.)

Нами была проанализирована заболеваемость ГВ в РС(Я) и РФ за период с 1993-2002 гг. и в Якутске за 1997-2002 гг. Проводилось изучение уровня заболеваемости в отдельных возрастных группах, а также в зависимости от этнической принадлежности и пола, определена структура путей передачи острого гепатита В.

Выявлена частота HBsAg среди первичных доноров в г. Якутске и в восьми улусах республики за период с 1996-2001 годы, обследовано 73626 человек, в том числе подростки и молодые люди в возрасте от 15 до 25 лет, не имеющие в анамнезе заболевания вирусным гепатитом или другими заболеваниями печени. Определен уровень инфицированное™ ГВ пациентов отделения гемодиализа (48 человек), обследованы члены семей больных острым и хроническим ГВ (121 человек) и медицинские работники крупной

многопрофильной больницы - Национального Центра Медицины (1067 человек).

Клинические данные обобщены и обработаны по материалам 869 пациентов с острыми и хроническими гепатитами, находившимися на стационарном и амбулаторном наблюдении и лечении в отделении вирусных гепатитов Якутской городской клинической больницы за период с 1996 по 2002 гг. (табл. 1).

Таблица 1

Распределение обследованных больных по группам

Группы обследованных больных Количество больных Характер и направление исследований

Острый гепатит В 366 Распределение по тяжести течения, по этнической принадлежности, эпидемиологическому анамнезу, возрасту и полу.

Хронический гепатит В 359 Распределение по степени активности, репликации с учетом этнической принадлежности и возраста. Генотипы, циркулирующие в РС(Я).

Хронический микст гепатит В, С, О ' 74 Распределение по степени активности и репликации с учетом национальности и возраста.

ХГВ в цирротической стадии 70 Характеристика с учетом длительности заболевания, этнической принадлежности и возраста.

Всего больных 869

В основу работы положены результаты клинического наблюдения и обследования больных в период нахождения их на стационарном лечении и во время диспансеризации. При установлении диагноза учитывались эпидемиологические, клинические, биохимические данные и специфические серологические и вирусологические маркеры вирусных гепатитов. Для определения основных тенденций эпидемического процесса ГВ на территории республики использован метод ретроспективного эпидемиологического анализа.

Наблюдения за больными кроме клинического обследования включали оценку гемограмм, результатов определения уровня билирубина, активности аланинаминотрансферазы (AJIT), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы, тимоловой пробы, протромбинового индекса, вычислялся альбумино-гаммаглобулиновый коэффициент, при необходимости

определялись и другие общепринятые биохимические показатели. При острых гепатитах оценка степени тяжести заболевания проводилась в соответствии с рекомендациями МЗ РФ 2000 года, при хронических - по международной классификации 1994 года (Лос-Анджелес, США).

Лабораторная верификация ГВ проводилась путем определения в ИФА HBsAg и его концентрации, anti-HBs, HBeAg и anti-HBe, anti -HBcIgG и anti-HBcIgM.

Использовались отечественные тест-системы НПО «Аквапаст», АО «Вектор», НПО «Диагностические системы» (Нижний Новгород) и зарубежные диагностикумы «Hoffmann La Roche», «Орженикс», и «Лабсистемс».

Молекулярно-биологические исследования сывороток крови для выявления специфических участков вирусного генома с использованием ПЦР проводились в лаборатории индикации вирусных гепатитов НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи (зав. лаб. д.м.н., проф. Михайлов М.И., Москва), в лаборатории молекулярной вирусологии городского гепатологического центра (гл. врач д.м.н., проф. Виноградова E.H., Санкт-Петербург) и в вирусологической лаборатории ЦНИИ эпидемиологии МЗ РФ (директор, академик РАМН Покровский В.И., Москва)

Генотипирование HBV проводилось в лаборатории молекулярной вирусологии городского гепатологического центра Санкт-Петербурга (зав. лаб. к.б.н. Грудинин М.П.) методом анализа полиморфизма длин фрагментов рестрикции амплифицированных участков генома (PCR-RFLP) по областям генов S и С.

Дополнительными методами обследования были ультразвуковое исследование, компьютерная томография и фиброгастродуоденоскопия.

Часть больных была подвергнута пункционной биопсии с последующей морфологической оценкой биоптата. Пункционная биопсия проводилась чрескожным методом с использованием иглы Менгини (Mengini). Гистологическое исследование проводилось в патологоанатомическом отделении Национального центра медицины Республики Саха (Якутия) (зав. отделением Труфанов A.C.).

Статистическая обработка полученных результатов исследования проводилась на персональном компьютере Pentium 166 ММХ с использованием пакета прикладных программ Microsoft Excel 7.0 для Windows 95 и Биостатистика (Primer of Biostatistics Version 4.03 by Stanton A.GIantz).

Результаты исследования и их обсуждение

Эпидемическая ситуация по ВГВ в Республике Саха (Якутия) Республика Саха (Якутия) является неблагополучным регионом по заболеваемости ГВ и уровню «носительства» НВвАв среди населения (Алексеева М.Н., 2002). На протяжении десятилетий заболеваемость ОГВ (рис.1) в 2-3 раза превышала общероссийские показатели. С 1996 года заболеваемость ОГВ в республике имела тенденцию к снижению на фоне резкого подъема его по России, объясняемой распространением ГВ среди инъекционных наркоманов (Оншценко Г.Г., Шахгильдян И.В., 2000; Рахманова А.Г. и соавт., 1997, 2001; Михайлов М.И., 1999).

■ заболеваемость ОГВ О"носительство" HBsAg

Рис. 1. Заболеваемость ОГВ и «носительство» НВзА§ в РС(Я) (на 100 тыс. населения)

Официальная статистика до 1999 года не учитывала хронические формы инфекции, обусловленные вирусом ГВ, количество «носителей» НВбА£ в Якутии в 3-3,5 раза превышает средние данные по России (рис. 1), что делает проблему ГВ в Якутии чрезвычайно актуальной и отражает интенсивность эпидемического процесса в целом на территории.

Высокие показатели «носительства» НВбА£ постоянно регистрируются в тех улусах, где выявляется высокая заболеваемость ОГВ, ХГ, ЦП, поскольку «носители» НВзА§, больные различными формами НВУ-инфекции, являются основными резервуарами инфекции, формируя при этом семейные очаги вокруг больных ХГВ. Так, например, в 2002 году Эвено-Бытантайский, Усть-Янский и Сунтарский улусы являлись наиболее неблагополучными регионами Якутии, как по заболеваемости, так и по уровню «носительства» НВзА§.

Характеристика эпидемического процесса ОГВ в г .Якутске Как представлено в рис. 2 показатели заболеваемости ОГВ в городе Якутске превышали среднереспубликанские данные. Так, показатель заболеваемости вырос с 22,1 на 100 тыс. населения в 1998 до 23,5 в 2002 году. Ежегодный темп прироста составил от 0,4 до 1,3.

В эпидемический процесс наиболее интенсивно вовлекались молодые люди 15-19 и 20-29 лет: средние многолетние показатели составили соответственно, 62,5%ооо и 48,5%ооо. В группе детей младшего школьного возраста и взрослых 30-39 лет этот показатель равнялся 25,9%-20,4%ооо, и в целом, не отличался от общегородских (25,5%ооо).

ОРС(Я) О г Якутск

Рис. 2. Заболеваемость ОГВ в г. Якутске по сравнению с РС(Я) (на 100 тыс. нас.)

По данным Минздрава РФ, если в 1990 году 50-60% больных ОГВ были заражены НВ-вирусом в лечебных учреждениях, то в 2000 году - только 2-10%. В Москве в 2000 году больные гепатитом В, у которых был установлен подобный путь заражения, составили 2,4%, в то время как в 1991 году - 50,6% (Шахгильдян И.В., 2002).

По полученным нами данным, в течении 1997-2002 гг. в структуре путей передачи вируса ГВ, доля больных, инфицированных в ходе гемотрансфузий, в стационарах и амбулаторно-поликлинических условиях сократилась с 72,3 до 7,4%, а инфицированных в ходе естественного перемещения вируса, выросла с 27,7% до 64,8%. Показатель заражения при введении инъекционных наркотических препаратов характеризовался положительной динамикой, их доля в структуре путей передачи выросла с 2,0% в 1998 до 27,8% к 2002 году.

Клинико-эпидемиологические особенности ОГВ За период с января 1996 года по декабрь 2001 г. в отделении вирусных гепатитов Якутской городской клинической больницы на стационарном лечении под нашим наблюдением находились 366 человек с диагнозом ОГВ различной степени тяжести.

Острому гепатиту более подвержен молодой возраст, 78,1% составили больные в возрасте от 15 до 29 лет (286 человек), средний возраст равнялся 24,7±6,1 года. Из всех госпитализированных 54,1% оказались представителями коренной национальности, 45,9% - европеоидами; мужчин - 213 (58,2%), женщин-153 (41,8%).

Анализ путей передачи HBV-инфекции при ОГВ показал, что чаще реализуется путь передачи через кровь - 43,7%; половой путь передачи выявлен у 12,8% пациентов, на внутрисемейный контакт с больным ХГВ указали 14,5% больных. В 3,3% случаев заболевание возникло после внутривенного введения наркотических препаратов, 2,5% больных заразились во время профессиональной деятельности. В 22,9% случаев фактор риска не установлен, однако учитывая наибольшую заболеваемость среди лиц молодого возраста, не исключается половой путь передачи или введение инъекционных наркотических препаратов

У 77,9% больных (285 человек) диагностирован ОГВ средней степени тяжести, тяжелое течение у 22,1% (81 человек), при этом печеночная энцефалопатия отмечалась у 6,5% (24 человека). Легкой степени течения заболевания не наблюдалось.

При тяжелой форме болезни доминировали лица коренной национальности - 63,0%, европеоиды составили 37,0%. Летальность от осложнений ОГВ равнялась 2,5% (9 человек), что в 2,5 раза выше российских показателей летальности при ОГВ тяжелой степени 0,4-1% (Балаян М.С., Михайлов М.И., 1999). Число неблагоприятных исходов было значительно выше у представителей коренной национальности - 77,8%, европеоиды составили 22,2% (2 человека). Динамическое наблюдение за перенесшими ОГВ показало, что хронический гепатит у них сформировался в 22,4% случаев (82 человека), что существенно превышает показатели хронизации при ОГВ на европейской территории России - 1-10% (Соринсон С.Н., 1998; Виноградова E.H., 1998).

Клинико-эпидемиологическая характеристика хронической HBV-инфекгщи Под нашим наблюдением в 1997-2001 гг. в отделении вирусных гепатитов Якутской городской клинической больницы находилось 429 больных

с диагнозом «хронический гепатит В», из них 70 (16,3%) пациентов с хроническим гепатитом в цирротической стадии.

По территориальному признаку большую часть больных ХГВ составили жители г. Якутска - 313 человек (70,8%). Распределение больных по этническому признаку показало, что ХГВ наиболее подвержено коренное население - 70,8% (304 человека), 29,2% составили европеоиды (125 человек). ХГВ страдали лица социально значимого возраста от 15 до 40 лет - 75,1% (322 человека), мужчин было 265 (73,8%) и женщин - 94 (26,2%).

ХГВ у 16,7 % больных протекал с выраженной степенью активности (126 человек), у 48,2% с умеренно выраженной (173 человек) и у 35,1% - со слабо выраженной активностью патологического процесса (126 человек).

Репликативная фаза ХГВ выявлена у 63 больных и характеризовалась преимущественно умеренно выраженной активностью. В диагностике хронических форм НВУ-инфекции ведущую роль играло определение ДНК-НВУ. Для оценки активности патологического процесса при ХГВ имело значение определение апП-НВсог^М, как косвенный дополнительный и широко доступный для общеврачебной практики маркер активной репликации. На рис. 3. продемонстрировано, что апи-НВсог класса ^С были выявлены у 42 больных (66,7%), а класса у 19 (30,1%). Следует отметить, что HBeAg был обнаружен у больных с наличием виремии (ДНК-НВУ+) лишь в12,7% случаев (8 человек), в то время как HBsAg был обнаружен у 93,6% больных, преимущественно в высоких концентрациях. У 3 больных (4,8%) установлению этиологического диагноза способствовало только обнаружение ДНК-НВУ в ПЦР.

%

4.8

Г" '1 -" ■ 1

ал1|-НВЫцМ (+) апп-НВсде (+) НВеАд(») 1ГОсА[; (+) без маркеров

69.8

66.7

30.1

12.7

Рис. 3. Частота выявления некоторых серологических маркеров при репликации ИВУ (ДНК-НВУ+)

Таким образом, комплексная лабораторная диагностика с использованием ПЦР позволила улучшить этиологическую расшифровку форм хронических гепатитов.

При клинико-лабораторном обследовании так называемых «носителей» НВзА§, было установлено наличие у 53,1% (34 человек) изменений биохимических показателей, изменения при УЗИ печени - у 70,3% (45 пациентов), а в 43,7% случаев (28 человек) выявлена ДНК-ИВУ в ПЦР.

При изучении анамнеза у больных с ХГВ в цирротической стадии выявлено, что для 1/3 больных диагностика ХГВ осуществлялась только в цирротической стадии - 27,1% (19 человек). Этот факт настораживает и дает основание полагать, что возможно это связано с поздней обращаемостью населения, с бессимптомным или малосимптомным течением болезни и недостаточностью лабораторной верификации вирусных гепатитов (рис. 4).

20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 О

ИОГ-ХГ ОХГ-ЦП

Рис. 4. Сроки формирования ХГВ и цирроза печени (в годах)

После ОГВ развитие ЦП произошло у 20 пациентов (28,6%), наиболее часто это состояние диагностировалось через 11-20 лет после перенесенного ОГВ (45%), когда появлялись клинические симптомы хронического гепатита, заставившие больного обратиться за медицинской помощью и пройти обследование. Диагностика хронического гепатита в срок от 1 года до 10 лег от момента заболевания ОГВ осуществилась у 5 больных (7,1%).

В период наблюдения, летальный исход наступил в 12 случаях (17,1%), средний возраст умерших составил 48,6±8,9 года.

Хронический вирусный микст-гепатит (В, С, Р) Одна из особенностей современной ситуации по вирусным гепатитам - неуклонный рост числа

больных, у которых одновременно выявляются маркеры двух-трех вирусных гепатитов.

За период с января 1994 г. по декабрь 2000 г. в отделении вирусных гепатитов Якутской городской клинической больницы на стационарном лечении находилось 74 человека с диагнозом «хронический микст-гепатит В, С, Р».

Гепатиты сочетанной этиологии (В, С, О) протекали преимущественно с умеренно выраженной и выраженной активностью (86,4%), цирротическая стадия процесса выявлена у 25,7% больных, что в 1,5 раза превышало число таковых при моно-НВУ-инфекции.

Наиболее часто страдали лица коренной национальности 59,4% (44 человека), по возрастной структуре преобладали лица от 15 до 29 лет - 41,9%. Среди заболевших лица мужского пола составили 59,5% (44 человека), женского - 40,5% (30 человек.).

Изучение эпидемиологического анамнеза выявило, что в 72,9% случаев вероятной причиной заражения явился парентеральный путь передачи, 27,1% инфицировались в ходе естественного общения в условиях семьи.

При проведении ПЦР установлено, что распространенной комбинацией НВУ и НСУ инфекций являлась моно-репликация НСУ (66,7%), микст-репликация ГВ и ГС отмечалась в одном случае, что подтверждает данные о том, что при одновременном течении этих двух инфекций вирус гепатита С подавляет размножение вируса В (Яковлев А.А., Виноградова Е.Н., Рахманова А.Г. 2002).

Распределение генотипов НВУ Обследовано 29 больных ХГВ, у которых определили в сыворотке крови ДНК НВУ с последующим генотипированием. Современная классификация включает восемь генетических групп ГВ, обозначенных как генотипы А-Н, с межгрупповой дивергенцией 8% или больше (ОкатоЮ Н. е1 а1., 1988; Ыогс1ег Н. ег а1., 1994; БПдууег Ь. е1 а1„ 2000, Агаиг-11шг Р. е1 а1., 2002). Наиболее распространенным является генотип А, который преобладает в северо-восточной Европе, Северной Америке и Африке, генотип Б является пандемичным, но доминирует в Средиземноморской области, Средней Азии и Индии, генотип С превалирует в Восточной Азии, Корее, Китае, Японии, Вьетнаме, Полинезии и Австралии (Ыогс1ег Н. е1 а1., 1993; Агаиг-Яшг Р. е1 а!., 1997, 2002; БШууег Ь. еС а!., 2000; Б^аисЫ Р., 2001).

Генотипирование вируса ГВ выявило, что в Республике Саха (Якутия) в популяции больных ХГВ генотип О был обнаружен в 38,0% случаев, генотип А

- в 24,1%, генотип С - в 24,1%. У 13,8% пациентов (4 человека) одновременно присутствовали два генотипа НВУ (рис. 5): в двух образцах была обнаружена коинфекция генотипами А и Б, два других были коинфицированы генотипами А и С. Интересно, что в РС(Я), помимо генотипа О, с высокой частотой встречаются генотипы А и С, в то время как в европейской части РФ у больных хроническим гепатитом в подавляющем большинстве случаев выявляется ГВ генотипа Э. По данным В.М. Морозова (2003), в Санкт-Петербурге генотип О был выявлен в 90,7% случаев, генотип А - в 7,6%, генотип С - в 1,7% (рис. 5). При этом генотип С был обнаружен только у выходцев из Юго-Восточной Азии

До недавнего времени микст-инфекция различными генотипами ИВУ рассматривалась как относительно редкое событие (Неу^пк К., 1982; Као Л., 2001). Значительно более высокая частота смешанной инфекции наблюдалась в Индии, где инфицированность пациентов с ХГВ двумя генотипами А и Б одновременно составляла 6% (ТЬакиг V. е1 а1., 2002). Высокая частота инфицирования одновременно двумя генотипами может быть обусловлена зндемичностью нашего региона по ГВ и, соответственно, вероятностью повторного заражения.

(р<0,05).

7,6%

13,8%

1,7%

24,1%

90,7%

24,1%

38%

□ Генотип Э В Генотип С ПI енотнп Л СИГенотип-пихесЯ

Рис.5. Распределение различных генотипов НВУ у больных хроническим гепатитом

Все обследованные больные были старше 14 лет. В группе пациентов с хроническим гепатитом В, вызванным генотипом А, в анамнезе не было указания на перенесенный ОВГ (табл. 2). Наибольшее число лиц с хроническим

гепатитом В, перенесших ОГВ в прошлом, составили больные из группы больных с генотипом О (45,5%).

Наибольшая частота цирроза печени выявлена при генотипе Б НВУ -27,3% (у 3 из 11 человек), большую роль в формировании ЦП сыграл, возможно, дельта-вирус. При инфекции, вызванной смешанными генотипами, обнаружено максимальное количество случаев с НОУ-инфекциен - 75,0% (3 человека), что в 1,5-2,5 раза чаще, чем у больных с генотипами С, В и А НВУ. Генотипы С и микст вируса гепатита В встречались только у лиц коренной национальности (100%), среди больных с генотипами Б и А также преобладали лица коренной национальности - 72,2% (8 человек) и 85,7% (6 человек), соответственно. Однако у европеоидов генотип О (27,7%) чаще выявлялся, чем генотип А (14,3%). Во всех случаях ХГВ развивался у молодых людей.

Таблица 2

Некоторые признаки, характерные для хронического гепатита В, вызванного

различными генотипами НВУ

Признаки и сдвиги I группа Генотип О (в=И) II группа генотип А (п=7) III группа генотип С (п=7) IV группа генотип микст (п=4)

абс. % абс. % абс. % абс. %

Мужчины 8 72,7 6 85,7 5 71,4 4 100,0

Женшины 3 27,3 1 14,3 2 28,6 -

Лица коренной национальности 8 72,2 6 85,7 7 100 4 100,0

Указание на перенесенный ОВГ 5 45,5 - - 2 28,6 1 25,0

Средний возраст больных 31,7+9,4 2 7,1 ±5,8 29,9±7,3 25,0±5,0

ХГВ в стадии цирроза 3 27,3 1 14,3 1 14,3 1 25,0

Наслоение ШУ^-инфекции 4 36,4 2 28,6 3 42,9 3 75,0

Сроки формирования ХГВ

вслед за ОВГ в течении

1 -2 года 1 20,0 - - - - 1 100,0

3-5 лет 2 40,0 - - 1 50,0 - -

5 и более лет 2 40,0 - - 1 50,0 - -

Степень активности ХГВ

-выраженная активность -умеренная активность 3 6 27,3 54,5 2 2 28,6 28,6 3 4 42,9 57,1 2 1 50,0 25,0

- минимальная активность 2 18,2 3 42,8 - - 1 25,0

р - 0,004-0,357.

При заболевании, вызванном смешанной инфекцией различными • генотипами, в 1,5-2,5 раза чаще встречались такие симптомы, как желтуха, внепеченочные проявления, геморрагии, спленомегалия. Варикозное

расширение вен пищевода наблюдалось при генотипе Б в 27,3% случаев, при микст генотипе НВУ в 25,0%.

По нашим данным, отличительной особенностью якутской популяции являлась высокая частота встречаемости всех трех обнаруженных генотипов ГВ - А, С и О. Различия в географическом распределении генотипов ГВ до сих пор являлись лимитирующим фактором в изучении их влияния на течение болезни: исследования в основном ограничивались сравнением клинического значения генотипов в двух группах - А и Б в Европе, В и С в азиатском регионе. В этом контексте, наши данные представляют значительный интерес, и в дальнейшем исследование генотипов ГВ в Якутии могло бы помочь ответить на вопрос о влиянии генотипов на течение и исход болезни.

Таким образом, в Республике Саха (Якутия) проблема изучения генотипов А, С, О и микст весьма актуальна как для углубления теоретических знаний, так и для практического здравоохранения. На этом пути особенно важны дальнейшие исследования с привлечением российских и зарубежных ученых для оптимизации в будущем вопросов диагностики, лечения и профилактики вирусных гепатитов.

Распространенность НВУ-инфвкиии среди отдельных групп уиска

Исследование HBsAg среди первичных доноров в Якутске показало, что частота его выявления уменьшилась с 2,24% в 1996 до 1,02% в 2001 г. При обследовании доноров из различных регионов республики, наибольший процент выявления HBsAg наблюдался в Намеком (7,01%), Усть-Алданском (6,25%), Вилюйском (4,95%), Мегино-Кангаласском (4,2%) и Чурапчинском (4,02%) улусах, что связано с высокой плотностью населения на данных территориях, где легче всего реализуется гемоконтактный путь инфицирования гепатитом В.

Важная роль в развитии внутрибольничного эпидемического процесса принадлежит медицинским работникам лечебных учреждений (Огарков П.И., 1996; Рахманова А.Г., 1997; Першин С.С., 1997). При обследовании 414 врачей и 653 средних медицинских работников маркеры НВУ-инфекции (НВбА§ и/или ап^-НВс) обнаружены у 19,7%. Обращает на себя внимание неравномерность инфицирования медицинских работников в зависимости от профиля отделения и медицинской должности. Так, среди врачей маркеры ГВ выявили у 10,6% обследованных, а в группе среднего медицинского персонала - у 25,4%. Частота выявления HBsAg была максимальной среди хирургов - 3,3%, а также

среди врачей и медицинских сестер отделения службы крови - 3,1% и 2,5%, соответственно.

Обследование одной из групп наиболее высокого риска инфицирования гепатитами В и С - пациентов с хронической почечной недостаточностью, находящихся на лечении (48 человек) в отделении гемодиализа позволило установить высокий уровень инфицированности гемоконтактными гепатитами. Общая частота выявления маркеров НВУ и НСУ инфекции составила 91,7%. HBsAg выделен у 8,3% человек, а общая частота выявления маркеров НВУ-инфекции равнялась 60,4%. Одновременно маркеры вирусов ГВ и ГС имели 15 пациентов (31,2%), таким образом, микст-инфекция наблюдалась у каждого третьего пациента. Отмечалась выраженная зависимость уровня инфицированности вирусами гепатита В и С пациентов отделения гемодиализа от числа проведенных им лечебных процедур. Так, после 200 процедур (около 2 лет) каждый пациент отделения инфицирован вирусом ГВ, в группе больных со стажем менее 1 года позитивный результат зарегистрирован у 67,0%.

В 1998-2001 гг. проведено наблюдение за 62 эпидемическими очагами ГВ, в которых вместе с источником инфекции проживало 121 контактных: И детей до 14 лет, 15 подростков и 95 взрослых. Среди контактных обнаруживали маркеры ГВ у 57,8% обследованных, что указывало на интенсивную циркуляцию вируса в семейных очагах и свидетельствовало о естественных путях передачи вируса.

В связи с тем, что группу больных, инфицированных в ходе реализации естественных путей передачи вируса, следует признать основной в формировании заболеваемости гепатитом В всего населения, то мероприятия по борьбе с ним должны быть ориентированы на разрыв естественных путей передачи вируса. Непрерывный рост числа больных ОГВ, употребляющих инъекционные наркотические препараты, представляет значительную социальную угрозу и ставит новые задачи перед здравоохранением. Представленные данные доказывают необходимость первоочередной вакцинации против ГВ медицинских работников и пациентов отделения гемодиализа, как важнейшего элемента профилактики гепатита В.

Программа иммунизации против ГВ, начатая в Якутии в 1996 году, способствовала снижению заболеваемости острыми формами болезни.

С 1997 года проводится вакцинация студентов старших курсов медицинского института Якутского государственного университета вакциной «ЕгщепхВ» фирмы 01ахо8ш1ЛКНпе как лиц, относящихся к группе риска. Нами проведен анализ вакцинации студентов за период с 1998 по 2002 гг.

Вакцинопрофилактике предшествовал лабораторный серологический скрининг на наличие НВзА§. Из 755 обследованных лиц у 36 человек был выявлен HBsAg (4,7%). Этот показатель более чем в 2 раза превышает среднюю частоту обнаружения поверхностного антигена вируса ГВ у доноров. Вероятно, инфицирование этих лиц произошло уже в ходе их профессиональной деятельности. Это обстоятельство диктует необходимость проведения обязательной вакцинации против ГВ студентов-медиков еще до начала их работы в медицинских учреждениях. Всего провакцинировано 691 человек, исключение составили случаи медицинских отводов (беременность, кормящие матери) - 28 человек. Вакцинация проводилась 3-х кратно (20 мкг) по стандартной схеме 0-1-6 месяцев. Среди привитых не было зарегистрировано ни одного случая ОГВ, поствакцинальных осложнений не отмечено. Эти данные свидетельствуют о высокой эпидемиологической эффективности вакцинации против гепатита В.

Открытие иммунологических лабораторий в улусах республики позволит улучшить специфическую лабораторную диагностику хронических форм заболевания и своевременное лечение вирусных гепатитов со снижением показателей летальности.

ВЫВОДЫ

1. Эпидемическая ситуация по ГВ в Республике Саха (Якутия) неустойчива и имеет неблагоприятную тенденцию, прежде всего за счет увеличения числа вновь диагностированных хронических форм заболеваний. Отмечается неравномерное распределение данных форм болезни в различных улусах республики, а также поздняя их диагностика, что напрямую связано с условиями быта населения и их отдаленностью от крупных населенных пунктов, имеющих современно оснащенные лаборатории.

2. Ведущее место в эпидемическом процессе ГВ принадлежит естественным путям передачи возбудителя. Определена высокая интенсивность циркуляции НВУ с субклиническим вариантом течения инфекции среди пациентов отделения гемодиализа (60,4%), хирургов (3,3%), сотрудников отделения переливания крови (3,1%) и в семейных очагах гепатита В (57,8%).

3. Острый гепатит В протекает преимущественно в среднетяжелой и тяжелой форме. Летальность составляет 2,5%. Хронический гепатит В развивается у 22,4% в течение двух лет после острой фазы болезни, что превышает показатели хронизации на европейской территории. В цирротической стадии болезни хроническая НВУ-инфекция впервые была диагностирована у 24,1% больных.

4. Установлена частая регистрация в республике хронического В, С, Б микст-гепатита, преимущественно у лиц коренной национальности. Заболевание характеризовалось прогредиентным течением болезни с развитием цирротической стадии заболевания.

5. Генотипирование вируса гепатита В выявило, что в Республике Саха (Якутия) в популяции больных хроническим гепатитом генотип О был обнаружен в 38,0% случаев, генотип А - в 24,1%, генотип С - в 24,1%. У 13,8% пациентов одновременно присутствовали два генотипа НВУ. При циррозе печени выявлялись генотипы О и микст-генотипы ГВ.

6. Профилактические и противоэпидемические мероприятия должны быть направлены в первую очередь на повышение невосприимчивости к вирусу гепатита В, основой чего является вакцинопрофилактика среди населения и особенно в группах риска.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для обоснования конкретных противоэпидемических мероприятий в отдаленных улусах республики с неблагополучной эпидемиологической ситуацией необходим выезд комплексных медицинских экспедиций, включающих специалистов инфекционистов, эпидемиологов, лаборантов, организаторов.

2. Предлагается углубленная диагностика гепатита В с определением генотипов вируса. Это может дать более полное представление о характере течения ГВ и прогнозировании исходов заболевания.

3. Рекомендуется диспансеризация лиц с микст гепатитами В, С и Б, ввиду частого развития у данной группы больных хронического гепатита с формированием цирроза печени.

4. В интересах реального снижения заболеваемости гепатитом В в Республике Саха (Якутия) необходимо внедрение вакцинопрофилактики, прежде всего в возрастной группе 15-19 лет, среди медицинских работников и в семейных очагах.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Алексеева М.Н. Вакцинопрофилактика вирусного гепатита В в Республике Саха (Якутия) / М.Н. Алексеева, Л.Е. Гриненко, Е.Я. Гостхоржевич, П.С. Дьячковская, М.А. Рафаилова, С.С. Слепцова // Идеи Пастера в борьбе с инфекциями: II Межд. конф., посвящ. 75-летию института им. Пастера.- СПб.-

1998.-С. 77.

2. Алексеева М.Н. Вирусные гепатиты в Республике Саха (Якутия) / М.Н. Алексеева, Л.Е. Гриненко, М.А. Рафаилова, П.С. Дьячковская, С.С. Слепцова // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.: Матер. IV Росс. Гастроэнтерол. Недели. -М.- 1998.-№ 5.- С. 156-157.

3. Алексеева М.Н. Вирусные гепатиты в Республике Саха (Якутия) / М.Н. Алексеева, Л.Е. Гриненко, Г.И. Томская, М.А. Рафаилова, С.С. Слепцова, П.С. Дьячковская // Гепатит В, С, D - проблемы лечения, диагностики и профилактики: Тез. докл. III Рос. науч.-практ. конф. с межд. участием.- М,-

1999.-С. 5-6.

4. Алексеева М.Н. Актуальные проблемы вирусных гепатитов и их исходов в условиях Республики Саха (Якутия) / М.Н. Алексеева, Л.Е. Гриненко, Г.И. Томская, П.С. Дьячковская, М.А. Рафаилова, С.С. Слепцова // Женщины -учёные Якутии: Тез. докл. V юбил. сессии Лиги.- Якутск.- 2000. - С. 71.

5. Алексеева М.Н. Метод озонотерапии в лечении хронических гепатитов / М.Н. Алексеева, С.А. Охлопкова, С.С. Слепцова, М.А. Рафаилова // Женщины - учёные Якутии: Тез. докл. V юбил. сессии Лиги.- Якутск - 2000.- С. 72.

6. Слепцова С.С. К вопросу вакцинопрофилактики гепатита В среди студентов Якутского государственного университета / С.С. Слепцова, П.С. Дьячковская И Сборник научных исслед. аспирантов и молодых ученых.-Якутск.- 2001.- С. 26-29.

7. Слепцова С.С. Острый вирусный гепатит В в условиях Якутии / С.С. Слепцова, М.Н. Алексеева, Е.М. Слепцова // Лаврентьевские чтения: Матер, науч. конф. студентов и молодых ученых РС(Я).- Якутск.- 2002.- С. 142144.

8. Слепцова С.С. Хронический вирусный гепатит В и его особенности в Якутии / С.С. Слепцова // Гепатология сегодня: Матер.VIII Рос. конф,- М.-2003.-С. 13.

9. Алексеева М.Н. Вирусные гепатиты с парентеральным путем передачи в Республике Саха (Якутия) / М.Н. Алексеева, С.С. Слепцова, М.А.

Рафаилова, Г.И. Степанова, Т.П. Дьячковская // Гепатология сегодня: Матер. VIII Рос. конф.- М.- 2003,- С. 5.

10. Федоров Т.С. Вакцинопрофилактнка вирусного гепатита В среди студентов / Т.С. Федоров, С.С. Слепцова, Л.Р. Федосеева // Гепатология сегодня: Матер. VIII Рос. конф,- М,- 2003. - С. 14.

11. Алексеева М.Н. Парентеральные вирусные гепатиты в Республике Саха (Якутия) / М.Н. Алексеева, С.С. Слепцова, A.B. Тимченко, В.Н. Пестерева, Т.П. Дьячковская // Актуальные вопросы охраны здоровья населения г. Якутска: Матер, науч.-практ. конф,-Якутск.-2003,- С. 150-153.

12. Винокурова Ф.И. Распространенность вирусных гепатитов среди студентов высших учебных заведений г. Якутска / Ф.И. Винокурова, E.JI. Николаева, С.С. Слепцова, Т.С. Федоров, М.В. Харлампьева // Актуальные вопросы охраны здоровья населения г. Якутска: Матер, науч.-практ. конф.-Якутск.-2003,-С. 155-157.

13. Слепцова С.С. Хроническая HBV-инфекция в Республике Саха (Якутия) / С.С. Слепцова, М.Н. Алексеева, С.А. Охлопкова, H.H. Тихонова, М.В. Трофимова // Актуальные вопросы охраны здоровья населения г. Якутска: Матер, науч.-практ. конф.- Якутск.- 2003,- С. 180-182.

14. Слепцова С.С. Клинические особенности вирусного гепатита В в Республике Саха (Якутия) / С.С. Слепцова, М.Н. Алексеева // Клинико-эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения: Матер. III Восточ.-сибир. гастроэнтерол. конф.- Красноярск.-2003.- С.21-23.

15. Морозов В.М. Генотипирование вариантов вируса гепатита В, циркулирующих в Якутии / В.М. Морозов, М.М. Писарева, С.С. Слепцова, М.П. Грудинин // Идеи Пастера в борьбе с инфекциями: Матер. III Межд. конф. посвящ., 80-летию института им. Пастера.- СПб.- 2003,- С. 80.

16. Alekseeva М. The strategy of the prophylaxis of the viral hepatitis В in Sakha Republic (Yakutia) / M. Alekseeva, L. Grinenko, E. Gostkhorzhevich, S. Sleptsova, M. Rafailova, G. Tomskaya, L. Fedoseeva // Viral Hepatitis and Liver Diseases: X International Symposium Viral Hepatitis and Liver Diseases. - Atlanta (USA). - 2000,- P. 35.

17. Alekseeva M. Hepatocellular carcinoma as outcome viral hepatitis in Sakha republic (Yakutia) /Alekseeva M., S. Sleptsova, G. Stepanova, L. Fedoseeva, T. Dyachkovskaya // The Ninth International Symposium of the Japan-Russia Medical Exchange.- Kanazawa (Japan).- 2001. - P. 167.

18. Alekseeva M.N. On the problem of the viral hepatitis distribution in the Republic of Sakha (Yakutia) /M.N. Alekseeva, S.S. Sleptsova, L.R. Fedoseeva, S.N. Alekseeva // Yakutia -2003: Absracts X Russia-Japan medical symposium.-Yakutsk.- 2003.-P. 171-172.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АлТ - аланинаминотрансфераза АсТ - аспартатаминотранфераза ИФА - иммуноферментный анализ ПЦР - полимеразная цепная реакция ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота ВГ - вирусный гепатит ГВ - гепатит В

ОВГ - острый вирусный гепатит ХГ - хронический гепатит ХГВ - хронический гепатит В ЦП - цирроз печени HBV - вирус гепатита В HCV - вирус гепатита С HDV - вирус гепатита D

HBsAg - поверхностный антиген вируса гепатита В anti HBs - антитела к поверхностному антигену

anti НВс IgM - антитела к ядерному антигену вируса гепатита В класса иммуноглобулинов М

anti НВс IgG - антитела к ядерному антигену вируса гепатита В класса иммуноглобулинов G

HBeAg - один из ядерных антигенов вируса гепатита В («е» антиген)

anti НВе - антитела к "е" антигену вируса гепатита В

anti HCV - антитела к вирусу гепатита С

anti HDV - антитела к вирусу гепатита D

РФ - Российская Федерация

PC (Я) - Республика Саха (Якутия)

Гепатит В является важнейшей медико-социальной проблемой для здравоохранения как Российской Федерации, так и всего мира. Это связано с широким распространением инфекции, а также частыми ее неблагоприятными исходами, выражающимися в развитии хронического гепатита, цирроза печени и ге-патокарциномы (43, 63, 77, 85, 114, 129, 131).

По данным Всемирной Организации Здравоохранения, в мире насчитывается более 300 млн. носителей гепатита В, в том числе 5 млн. проживает в России. В течении года в мире от гепатита В погибает до 2 млн. человек: от фульминантных форм не менее 100 тысяч человек, до 500 тысяч — в течении острой инфекции, около 700 тысяч — от хронического гепатита в стадии цирроза печени, 300 тысяч от гепатоцеллюлярной карциномы (57, 95, 96, 182, 194). Следует отметить огромный ущерб, наносимый гепатитом В здоровью населения, а также значительные экономические потери государства, которые, по данным Шаханиной И.Л. и Радуто О.И., в 2000 году составили 2,3 млрд. рублей. На состоявшихся 13 февраля 2001 года в Государственной Думе парламентских чтениях «О государственной политике по предупреждению распространения в Российской Федерации заболеваемости инфекционным гепатитом» было констатировано, что ситуация с вирусными гепатитами приобретает чрезвычайный характер.

Эпидемическая ситуация по гепатиту В в России остается неблагополучной. За период с 1995 по 2000 гг. заболеваемость выросла в 2,5 раза и характеризуется преимущественно вовлечением в эпидемический процесс молодых лиц в возрасте 15-19 и 20-29 лет, заразившихся в результате внутривенного введения наркотических препаратов или половым путем (50, 66, 68, 86, 114). В связи с возможностью передачи вируса от матери новорожденному и интенсивным вовлечением в эпидемический процесс лиц основного репродуктивного возраста (20-29 лет) участились случаи заболевания детей до 1-го года жизни

43, 64, 69, 100, 113). Все это свидетельствует о том, что заболеваемость ГВ представляет собой реальную угрозу здоровью нации.

Якутия относится к регионам высокого риска заболеваемости и "носи-тельства" HBsAg, с постоянством превышающих аналогичные показатели по Российской Федерации в 2-3 раза (2, 4, 92). Начиная с 1997 года наметилась тенденция к снижению заболеваемости острым ГВ. Одновременно с этим имеет место неуклонный рост числа "носителей" HBsAg - более чем в 9 раз: с 35,1 на 100 тысяч населения в 1994 году до 190,2 на 100 тысяч населения в 2002 году, с наибольшим подъемом в 1999 году до 322,1.

Большую актуальность в последние годы приобрели вирусные гепатиты микст, вызываемые двумя или тремя гепатотропными вирусами, выявляемые у лиц с насыщенным парентеральным анамнезом, а также у инъекционных наркоманов и лиц, злоупотребляющих алкоголем (43, 44, 50, 83, 114, 131).

Накопившиеся новые данные в связи с внедрением молекулярно-биологических методов диагностики позволили выделить мутантные штаммы HBV, что затруднило подтверждение вирусной этиологии гепатита с использованием серологических методов исследования (14, 55, 131, 142, 207, 237). Новейшими исследованиями установлено значение выявления ДНК IIBV в сыворотке крови как показателя виремии для диагностики выделения фазы репликации, назначения средств этиотропной терапии, а также оценки их результативности (19, 114, 131, 138, 186).

В последнее десятилетие возрос интерес к влиянию генетической вариабельности ГВ на течение и исход болезни. Генетическая вариабельность проявляется как в возникновении мутаций в вирусном геноме «de novo» у каждого инфицированного субъекта, так и в существовании различных генотипов ГВ, свойственных определенным популяциям носителей. Современная классификация включает восемь генетических групп ГВ, обозначенных как генотипы АН. В последнее время появляется все больше данных, указывающих на то, что генотипы ГВ могут влиять на скорость НВе-сероконверсии, тяжесть течения болезни, частоту хронизации и вероятность развития гепатокарциномы (156, 188, 196, 209, 229, 231). Генотипы ГВ характеризуются различным географическим распределением, которое коррелирует со значительной вариабельностью в частоте "носительства" HBsAg в различных областях мира. Вероятно, гетерогенность в проявлениях болезни и в ответе на антивирусную терапию среди пациентов с хроническим гепатитом в различных регионах может быть связана, по крайней мере частично, с различными генотипами (148, 189, 203).

В основе организации борьбы с вирусными гепатитами с гемоконтактным механизмом передачи лежит создание конкретной программы профилактики данных инфекций (63, 65, 69, 114, 124). Однако стратегия борьбы с этими инфекциями в каждом регионе имеет свои черты, обусловленные экономико-социальной и экологической спецификой, национальными, культурными и религиозными особенностями (2, 28, 35, 114). В связи с этим очевидна актуальность и важность изучения территориальных особенностей эпидемиологии вирусного гепатита В. Республика Саха (Якутия) является регионом, одновременно сочетающим зоны развитой промышленности и сельского хозяйства, с разными этническими группами населения, культурой. Вышеизложенное определило большой интерес к эпидемиологическим особенностям ГВ на территории с высокими показателями заболеваемости, с конкретными социально-эпидемиологическими особенностями.

Тяжелое течение гепатита В, а тем более и хронизация связаны с наличием иммунодефицитных состояний, частота которых значительно возрастает при неблагоприятной экологической ситуации (128). Это в частности, характерно и для Республики Саха (Якутия) (2, 48, 70).

Цель исследования Изучить проявления эпидемического процесса гепатита В и особенности клинического течения его различных форм в Республике Саха (Якутия) для совершенствования системы диагностики и профилактики.

Задачи

1. Охарактеризовать эпидемическую ситуацию по НВ У-инфекции в Республике Саха (Якутия) по данным территориального Центра Госсанэпиднадзора и определить интенсивность циркуляции вируса среди различных контин-гентов и групп профессионального риска.

2. Выявить клинико-эпидемиологические особенности острых и хронических форм НВ У-инфекции в условиях Республики Саха (Якутия).

3. Установить структуру и клинико-эпидемиологическую значимость генотипов вируса ГВ у больных хроническими формами заболевания печени.

4. Представить результаты вакцинопрофилактики гепатита В у лиц молодого возраста.

Положения, выносимые на защиту

Эпидемический процесс ОГВ в г. Якутске обусловлен преимущественно лицами молодого возраста коренной национальности. В распространении НВУ-инфекции ведущее место принадлежит естественным путям передачи; они преобладают в большинстве возрастных групп, что обуславливает необходимость коррекции проводимых профилактических и противоэпидемических мероприятий.

В Республике Саха (Якутия) ОГВ протекает в среднетяжелой и тяжелой форме, характеризуется высокой летальностью и склонностью к хроническому течению болезни. Хроническая НВУ-инфекция имеет прогрессирующее течение, с более высокой, чем в европейской части РФ, частотой развития цирроза печени. Диагностика субклинических форм хронического гепатита В (ХГВ) требует комплексного подхода с использованием ПЦР.

В популяции больных хроническим гепатитом В в Якутии генотипы Б, А и С встречаются приблизительно с равной частотой при доминировании генотипа и. При этом с высокой частотой выявляется смешанная инфекция, обусловленная двумя генотипами ГВ, при которой часто регистрируется цирроти-ческая стадия заболевания.

Научная новизна

Впервые определены генотипы вируса ГВ у больных Республики Саха (Якутия) и установлена частота развития цирротической стадии болезни при различных генотипах вируса. Показано, что в Якутии в отличие от Санкт-Петербурга, в котором преобладал генотип О (90,7%), циркулируют три генотипа ГВ - А, С и О почти в равной пропорции, с небольшим доминированием генотипа О. Выявлена возможность смешанной инфекции, обусловленной разными генотипами НВУ, преимущественно у больных с прогрессирующим течением болезни.

В результате проведенных исследований выявлена высокая интенсивность циркуляции НВУ-инфекции среди некоторых групп больных и населения РС(Я): пациентов отделения гемодиализа, медицинского персонала многопрофильного стационара и в семейных очагах, у которых установлен субклинический вариант ГВ.

Практическая значимость работы

Установлены контингенты и возрастные группы населения, с наибольшей активностью вовлеченные в эпидемический процесс ГВ в условиях РС(Я). Это может быть использовано для усовершенствования республиканской системы профилактических и противоэпидемических мероприятий в отношении этой инфекции.

Определены генотипы вируса гепатита В, что в совокупности с другими методами обследования дает возможность прогнозировать характер клинического течения заболевания, а также судить о возможных отдаленных исходах патологического процесса.

В комплексную лабораторную диагностику внедрен молекулярно-биологический метод (ПЦР), что позволяет установить этиологический диагноз заболевания и определить характер течения ГВ, что особенно важно для практического здравоохранения.

Апробация работы

Основные положения диссертации были изложены и обсуждены на заседании Общества инфекционистов Республики Саха (Якутия) в 2001-2003 гг., на научно-практических конференциях молодых ученых Якутского государственного университета (1999, 2000, 2001, 2002), на научно-практической конференции «Актуальные вопросы охраны здоровья населения г. Якутска» (2003), на заседании научно-технического Совета медицинского института Якутского госуниверситета (октябрь, 2003), на заседании проблемной комиссии №7 «Микозы, микоаллергозы, вирусно-бактериальные инфекции» СПбМАПО (ноябрь, 2003).

Результаты работы доложены на II Международном симпозиуме «Идеи Пастера в борьбе с инфекциями» (Санкт-Петербург, 1998), III Российской научно-практической конференции с международным участием «Гепатит В, С и D -проблемы диагностики, лечения и профилактики» (Москва, 1999), на 3-й Восточно-сибирской гастроэнтерологической конференции «Клинико-эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения» (Красноярск, 2003), на X Международном симпозиуме по вирусным гепатитам и заболеваниям печени (Атланта, США, 2000), на IX Международном Симпозиуме русско-японских медицинских исследований (Канашава, 2001), на X Международном Российско-Японском Медицинском Симпозиуме (Якутск, 2003).

По материалам диссертации опубликовано 18 научных трудов.

Внедрения результатов работы

На основании результатов диссертационной работы разработаны методические указания «Вирусный гепатит В: эпидемиология, клиника, лечение и профилактика», утвержденные директором медицинского института Якутского государственного университета.

Материалы диссертации внедрены в практическую деятельность отделения вирусных гепатитов Якутской городской клинической больницы, а также используются в учебном процессе на кафедрах медицинского института Якутского государственного университета.

Объем и структура диссертации Диссертационная работа изложена на 170 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, в т. ч. 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка цитированной литературы, насчитывающего 131 источник на русском языке и 108 на иностранных языках и приложений. Диссертация включает 24 таблицы, 20 рисунков, 6 выписок из историй болезни и 12 приложений.

выводы

1. Эпидемическая ситуация по ГВ в Республике Саха (Якутия) неустойчива и имеет неблагоприятную тенденцию, прежде всего за счет увеличения числа вновь диагностированных хронических форм заболеваний. Отмечается неравномерное распределение данных форм болезни в различных улусах республики, а также поздняя их диагностика, что напрямую связано с условиями быта населения и их отдаленностью от крупных населенных пунктов, имеющих современно оснащенные лаборатории.

2. Ведущее место в эпидемическом процессе ГВ принадлежит естественным путям передачи возбудителя. Определена высокая интенсивность циркуляции НВУ с субклиническим вариантом течения инфекции среди пациентов отделения гемодиализа (60,4%), хирургов (3,3%), сотрудников отделения переливания крови (3,1%) и в семейных очагах гепатита В (57,8%).

3. Острый гепатит В протекает преимущественно в среднетяжелой и тяжелой форме. Летальность составляет 2,5%. Хронический гепатит В развивается у 22,4% в течение двух лет после острой фазы болезни, что превышает показатели хронизации на европейской территории. В цирротической стадии болезни хроническая НВУ-инфекция впервые была диагностирована у 24,1% больных.

4. Установлена частая регистрация в республике хронического В, С, О микст-гепатита, преимущественно у лиц коренной национальности. Заболевание характеризовалось прогредиентным течением болезни с развитием цирротической стадии заболевания.

5. Генотипирование вируса гепатита В выявило, что в Республике Саха (Якутия) в популяции больных хроническим гепатитом генотип О был обнаружен в 38,0% случаев, генотип А - в 24,1%, генотип С - в 24,1%. У 13,8% пациентов одновременно присутствовали два генотипа НВУ. При циррозе печени выявлялись генотипы Б и микст-генотипы ГВ.

6. Профилактические и противоэпидемические мероприятия должны быть направлены в первую очередь на повышение невосприимчивости к вирусу гепатита В, основой чего является вакцинопрофилактика среди населения и особенно в группах риска.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для обоснования конкретных противоэпидемических мероприятий в отдаленных улусах республики с неблагополучной эпидемиологической ситуацией необходим выезд комплексных медицинских экспедиций, включающих специалистов инфекционистов, эпидемиологов, лаборантов, организаторов.

2. Предлагается углубленная диагностика гепатита В с определением генотипов вируса. Это может дать более полное представление о характере течения ГВ и прогнозировании исходов заболевания.

3. Рекомендуется диспансеризация лиц с микст гепатитами В, С и О, ввиду частого развития у данной группы больных хронического гепатита с формированием цирроза печени.

4. В интересах реального снижения заболеваемости гепатитом В в Республике Саха (Якутия) необходимо внедрение вакцинопрофилактики, прежде всего в возрастной группе 15-19 лет, среди медицинских работников и в семейных очагах.