Клинико-эпидемиологические особенности дифтерии в период вспышки

Батаева, Светлана Ефимовна

Диссертации по медицине → Инфекционные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клинико-эпидемиологические особенности дифтерии в период вспышки

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Батаева, Светлана Ефимовна Москва 2007 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.10

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-эпидемиологические особенности дифтерии в период вспышки

На правах рукописи

Батаева Светлана Ефимовна __ ^

КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ДИФТЕРИИ

В ПЕРИОД ВСПЫШКИ

14.00.10 - инфекционные болезни 14.00.30 - эпидемиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2007

003062341

Работа выполнена в НИИ Краевой инфекционной патологии ГОУ ВПО «Астраханская Государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Росздрава и в ФГУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Шабалина Светлана Васильевна доктор медицинских наук Буркин Александр Владимирович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

член-корр. РАМН, профессор Богомолов Борис Павлович

доктор медицинских наук, профессор Шаханина Ирина Львовна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московский медико-

стоматологический университет»

Росздрава

Защита состоится «15» июня 2007 г. в /3.30 час. на заседании диссертационного совета Д 208.114.01 в ФГУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора по адресу: 111123, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. За.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора.

Автореферат разослан «_»

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

2007 г.

Горелов Александр Васильевич

Общая характеристика работы Актуальность проблемы

В результате плановой специфической вакцинопрофилактики на территории СССР в 60-70-е годы удалось снизить заболеваемость дифтерией до спорадических случаев. Показатель заболеваемости в эти годы составлял 0,2-0,03 на 100 тыс. населения, а уровень привитости детей достигал 90-95%. В некоторых республиках, во многих городах и на значительных административных территориях нашей страны эта инфекция вовсе не регистрировалась (Покровский В.И., Ковалева Е.П., Семина H.A., 1985; Покровский В.И., Болотовский В.М., Майская JT.M., 1987; Носов С.Д., 1980; Маркина С.С., Тымчаковская И.М., Максимова Н.М., Сухорукова H.A.,1989).

В конце 80-х годов, в результате снижения профилактической работы, уровень привитости детей достиг критической отметки - 50% и ниже, что явилось причиной быстрого подъема заболеваемости и разразившихся эпидемий дифтерии 1989-1996 гг. В 90-е годы по числу заболевших Россия занимала первое место среди Европейских стран (Маркина С.С. и др., 1993; Vitek C.R. et.al., 1999; Edmunds W.J., 2000; Dittmann S. et al., 2000).

Подъем заболеваемости сопровождался увеличением тяжести течения болезни, высокой летальностью, изменением возрастного состава заболевших (Наркевич М.И., Тымчаковская И.М., 1996; Фокина Е.Г., 1998; Филатов H.H. и др. 1999; Денисенко A.B., 2001; Еремина О.Ф., 2004).

В формировании резкого подъема заболеваемости дифтерией большое значение имел разразившийся в стране социально-экономический кризис, который сыграл важную роль в широком распространении инфекции. Плохие социально-экономические условия жизни людей, приводящие к снижению сопротивляемости к инфекционным заболеваниям, циркуляция возбудителей инфекции в замкнутых коллективах, неиммунизированные прослойки населения способствовали подъему заболеваемости (Чистякова Г.Г., 2002).

Кроме этого, большое значение придается загрязнению окружающей среды. В современной научной литературе имеют место многочисленные работы, где авторы считают, что загрязнение окружающей среды отрицательно влияет на поствакцинальный иммунитет (Himan А.К., Orestein W. А., 1990; Pragel et al„ 1992; Каральник Б.В., Маркова С.Г., 1994, 1996; Марков Н.В., 1997, Цепелева Л.В., 2002). Причем установлено, что при иммунизации АДС-вакциной под влиянием неблагоприятных экологических факторов снижается преимущественно противодифтерийный иммунитет, но сохраняется противостолбнячный (Каральник Б.В. и др., 1991; England J.A., 1992, 1998, Иванова В.В., 1998; Снопков В.Н. и др, 1998; Чистякова Г.Г., 2002). Это обстоятельство лежит в основе парадоксального факта, когда так называемый «привитой» ребенок не только заболевает дифтерией, но имеют место случаи токсической формы у таких детей (Харченко Г.А. и др., 2003).

Эпидемия дифтерии, охватившая всю территорию РФ, не везде протекала однотипно, в разных областях имелись свои характерные особенности (Зимина Л.Г., Зайцева О.Н., 1993; Золотарев Ю.В. и др., 1994; Касьян И.А. и др , 1994; Аникин В.В. и др., 1996; Журкин А.Т. и др., 1997; Казарова В.И., 1998).

Не явился исключением и Астраханский регион, заболеваемость в котором в 2 раза превышала среднюю по РФ, причем, в годы эпидемий с ростом числа заболевших участились случаи токсических форм дифтерии, увеличилось число грозных осложнений, выросла летальность. Кроме того, нередко отмечались случаи заболевания дифтерией у привитых, которые иногда переносили субтоксическую и токсическую формы дифтерии. Главной причиной эпидемии в Астраханском регионе, по-видимому, явился низкий охват вакцинацией грудных младенцев и детей, недостаточная иммунная прослойка взрослых, повышенная миграция, снижение жизненного уровня ее населения, а также неблагополучная экологическая обстановка (Батаева С.Е. и др., 2002; Харченко Г.А. и др., 2003; Батаева С.Е. и др„ 2004).

Учет всех обстоятельств, от которых зависит эпидемиологическое благополучие региона, включая региональные особенности как клинического течения, так и распространения инфекции, позволит внести рациональную корректировку в организацию и проведение профилактических мероприятий, направленных на предупреждение распространения дифтерии.

Все сказанное обусловливает актуальность изучения клинико-эпидемиологических особенностей течения дифтерии в отдельных регионах в связи с необходимостью принятия региональных решений по снижению заболеваемости и ликвидации этой инфекции.

Цель работы: оценка клинико-эпидемиологических особенностей дифтерии в Астраханском регионе в период вспышки.

Задачи исследования:

1. Дать характеристику эпидемиологической ситуации по дифтерии в Астраханском регионе в период вспышки для уточнения региональной политики и тактики эпиднадзора.

2. Изучить особенности клинической симптоматики, течения и осложнений дифтерии в Астраханском регионе на фоне эпидемии.

3. Исследовать частоту обнаружения и уровень специфических антитоксических противодифтерийных антител у больных в различные периоды болезни с учетом тяжести течения, возраста, лечения противодифтерийной сывороткой.

4. Изучить содержание и уровень субпопуляций Т-лимфоцитов по маркерам СД4 и СД8 у больных с различными формами дифтерии в димнамике болезни.

Научная новизна:

1. Впервые проведен комплексный анализ заболеваемости дифтерией и клинико-иммунологических показателей в период вспышки в Астраханском регионе.

2. Впервые на фоне эпидемии изучены частота обнаружения и уровень специфических антитоксических антител у больных дифтерией в динамике болезни.

3. Впервые на фоне эпидемии изучены содержание и уровень субпопуляций Т-лимфоцитов по маркерам СД4 и СД8 у больных с различными формами дифтерии в разные периоды болезни.

Практическая значимость:

1. Выявленные эпидемиологические особенности дифтерийной инфекции в Астраханском регионе позволили дать предложения по расширенному мониторингу с определением специфических антитоксических антител и рекомендации по максимальному охвату вакцинопрофилактикой различных возрастных групп населения, что дает основание для предложений по осуществлению региональных программ вакцинации населения.

2. Определение уровня специфических противодифтерийных антител, рекомендуемое при поступлении больных дифтерией в стационар и в динамике болезни, может служить не только ориентиром для проведения специфической терапии, но и позволяет сделать вывод о факте привитости больного

3. Выявленные изменения клеточного звена иммунитета могут служить основанием для совершенствования терапии путем включения в схему лечения препаратов, корригирующих иммунный статус.

Внедрение полученных результатов:

1. На основе проведенных исследований и выявленных особенностей клинико-эпидемиологической характеристики дифтерийной инфекции в Астраханском регионе разработано и внедрено Методическое пособие для врачей по клинике, диагностике, лечению и профилактике дифтерии. 2. Оценка иммунного статуса, включающая выявление противодифтерийных антитоксических антител, а также определение субпопуляционного состава Т-лимфоцитов введена в практику обследования

больных дифтерией в Астраханской областной клинической

инфекционной больнице.

3. Результаты работ используются при чтении лекций на кафедре

инфекционных болезне й Астраханского мединститута.

Апробация диссертации

Основные положения диссертационной работы были доложены и обсуждены на:

- Астраханском отделении Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (декабрь, 2002);

- VI Российском съезде врачей-инфекционистов (октябрь 2003, Санкт-Петербург);

научно-практических конференциях кафедры инфекционных болезней Астраханского мединститута и Астраханской областной КИБ (20042005 гг.);

Диссертация апробирована на заседании апробационного Совета ФГУН «ЦНИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора, г. Москва 21 декабря 2006 г.

Публикации: по теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 145 страницах машинописного текста, включает 18 таблиц, 11 рисунков. Состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 133 работы отечественных и 113 - зарубежных авторов.

Материалы и методы исследования Изучение эпидемиологических закономерностей распространения дифтерийной инфекции проводилось на базе Астраханского Центра Госсанэпиднадзора. Были использованы следующие методы эпидемиологического наблюдения: был проведен анализ годовых отчетов Астраханского ЦГСЭН за 1990-2003 гг., анализ карт эпидемиологического

обследования эпидемических очагов дифтерии (учетная форма № 357/у), анализ структуры клинических форм дифтерии на основе изучения медицинских карт людей, заболевших дифтерией в 1990-2003 гг., результаты скрининговых исследований по изучению состояния противодифтерийного иммунитета у различных возрастных групп населения региона.

Для решения поставленных в работе задач по клинико-иммунологическому анализу дифтерии в Астраханском регионе на фоне эпидемии в период с 1993-1998 гг. были обследованы 156 больных с различными формами дифтерии, проходивших лечение в Астраханской областной клинической инфекционной больнице.

В качестве группы сравнения обследованы 96 здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту с группой больных.

Были использованы следующие методы исследования:

- Клинические и инструментальные: общеклиническое обследование, включающее общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимическое исследование крови с обязательным определением активности «кардиоспецифических» ферментов в остром периоде болезни (по общепринятой методике).

- Физикальные и инструментальные исследования для выявления специфических поражений внутренних органов и систем (ларингоскопия, рентгеноскопия, рентгенография, ЭКГ, УЗИ) и другие необходимые дополнительные методы.

- Бактериологическое исследование мазков из ротоглотки и носа для выявления Corinebacterium diphtheria с определением токсигенности и биовара выделенного штамма

- Иммунологические методы, включающие определение специфических противодифтерийных антитоксических антител в сыворотке крови больных с помощью реакции пассивной гемагглютинации и определение содержания субпопуляций Т-лимфоцитов периферической

крови по маркерам СД4 и СД8 на основе метода непрямой иммунофлуоресценции с помощью моноклональных антител.

- Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью корреляционного анализа параметрическими методами с использованием критерия t, доверительных интервалов и корреляции рангов R по таблицам Каминского.

Результаты исследования и их обсуждение При изучении эпидемиологической ситуации в Астраханском регионе на фоне эпидемии было показано, что развитие эпидемического процесса дифтерии в Астраханской области (в том числе в г. Астрахани) в 90-е годы XX века происходило по типичному для России в целом варианту: минимальные показатели заболеваемости в 1990-1992 гг. (0,1-0,3 на 100000 населения) в последующие два года возросли более, чем в 150 раз (в 1994 г. -48,7), а затем к 1998-1999 гг. ситуация нормализовалась (0,7 на 100000 населения). В то же время детальное сравнение уровней заболеваемости дифтерией в Астраханской области, г. Астрахани и РФ позволяет выявить следующие отличия: наиболее выраженный характер эпидемия носила в г. Астрахани и в Астраханской области: уровень заболеваемости на пике эпидемии был в 2,4 и в 1,8 раза выше, соответственно, чем в РФ. Это, по нашему мнению, связано с легкостью реализации воздушно-капельного механизма передачи инфекции в условиях города. В то же время на изучаемых территориях заболеваемость нарастала и снижалась медленнее, чем в стране. Это подтверждает установленный факт неодинаковой интенсивности распространения эпидемии по отдельным территориям

/Онищенко Г.Г., 1997/ (рис. 1).

о о о о о

о с:

1990 1992 1934 1996 1998 2000 2002

— ' Астраханская область Астрахань

Рис.1. Динамика заболеваемости дифтерией в г. Астрахань, Астраханской области и РФ

Абсолютное число заболевших на пике эпидемии в 1994 г. составляло в городе человека, в том числе 125 детей и 208 взрослых, что на 100000 соответствующего населения равнялось 11 -1 /1 и 18,9, соответственно. До подъема заболеваемости (1990-19992 гг.) и в послеэпдемические годы (1999-2003) абсолютное число заболевших в городе не превышало 10 человек. В связи с этим долевое соотношение среди ■заболевших детей и взрослых было рассчитано только в среднем по данным 1993-1994 гг. и составило 36 и 64%, соответственно (рис.2).

■ Взрослые;:-: . 64% ■

Рис.2. Удельный вес взрослых и детей среди заболевших дифтерией на пике эпидемического подъем в г. Астрахани в 1993-1994 гг.

Известно, что в последние годы заболеваемость дифтерией как в странах СНГ, так и за рубежом, определяется взрослыми, удельный вес которых среди заболевших дифтерией достигает 40-80%. «Повзросление» дифтерии усиливается по мере снижения заболеваемости /Колодкина B.JI. и др., 1999; Наркевич М.И., Тымчаковская И.М., 1996/. Аналогичная ситуация выявлена при рассмотрении возрастной структуры больных дифтерией в г. Астрахани). Причина «повзросления» дифтерии кроется в низкой защищенности взрослых от дифтерии, которую отмечали по результатам серологических исследований населения, проведенным в течение последних 15 лет в разных регионах нашей страны /Беседнова И.И. и др., 1997; Басова Е.Ю., 2000/.

Низкий уровень противодифтерийного иммунитета среди взрослого населения обусловлен отсутствием у большинства лиц прививок в детстве или утратой поствакцинального иммунитета, либо привитых ранее недостаточно эффективным нативным анатоксином. Вместе с тем, в связи с низкой заболеваемостью и резким сокращением циркуляции токсигенных Corinebacterium diphtheria, естественной иммунизации взрослых практически не происходит /Forbes I.A., 1988/.

Среди детей в основном болели организованные дети - 76,8%. Максимальное число случаев заболевания регистрировалось в группе школьников 7-14 лет (65,0%) и детей от 3-х до 6-ти лет (29,6%). В возрастной группе старше 14 лет пятую часть (20,4%) составляли работники социальной сферы (торговли, питания, детских дошкольных учреждений, транспорта, других видов обслуживания населения) и медицинские работники (4,7%), то есть наиболее мобильная часть населения, определяемая в отношении дифтерии как «контингенты риска».

В настоящее время сохраняют свою актуальность для здравоохранения проблемы дифтерийного бактерионосительства, так как бактерионосители токсигенных Corinebacterium diphtheria, даже в период эпидемического благополучия остаются единственным резервуаром, обеспечивая

циркуляцию возбудителя в популяции населения /Покровский В.И и др., 1987/. По данным, полученным в проведенном исследовании, уровень бактерионосительства в Астраханской области и г. Астрахани достаточно высокий, выше уровня заболеваемости в РФ и в целом повторяет кривую заболеваемости. Это свидетельствует об отсутствии гипердиагностики дифтерии.

Значение активной иммунизации определяется ее влиянием не только на уровень заболеваемости дифтерией, но в определенной степени и на бактерионосительство. Под влиянием активной иммунизации не только снижается суммарный процент носительства токсигенных и нетоксигенных штаммов, но значительно уменьшается носительство токсигенных штаммов возбудителя - с 16,3% до 2,8% /Иванова В.В. и др., 1999/.

Последняя эпидемия дифтерии показала, что, несмотря на всеобщую иммунизацию против этой инфекции, достаточно часто наблюдались случаи заболевания среди ранее привитых лиц. Ряд авторов причиной этого считали загрязнение окружающей среды, которое, в первую очередь, отрицательно влияет на кроветворную и иммунную системы организма /Каральник Б.В. и др., 1994; Снопков В.Н. и др., 1998/. Исследования показали, что у детей, проживающих в экологически неблагополучных районах и подвергающихся действию вредных химических факторов атмосферного воздуха, был зарегистрирован высокий индекс АлТ/АсТ, отмечена тенденция к повышению концентрации средних молекул в сыворотке крови и в циркулирующих иммунных комплексах, высокая активность церрулоплазмина, каиалазы, супероксиддисмутазы и показателя малонового альдегида на фоне незначительного снижения антиокислительной активности сыворотки крови /Беляков В.А. и др., 1998/. Все это свидетельствует о дисфункции органов и систем организма ребенка в результате воздействия загрязняющих атмосферу факторов, что находит подтверждение и в работах других авторов /Цепелева Л.В., 2002/.

В качестве группы сравнения обследованы 96 здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту с группой больных.

Клиническая форма определялась согласно общепринятой классификации/Молчанов В.И., 1960/.

Диагноз был подтвержден выделением токсигенной Corinebacterium diphtheria из ротоглотки и носа у 101 (64,7) больных, причем у всех больных был выделен биотип gravis. Преобладание токсигенного штамма gravis отмечено во всех работах, посвященных последней эпидемии дифтерии. Без лабораторного подтверждения, опираясь на характерную клиническую картину, эпидемиологический анамнез и нарастание титров противодифтерийных антитоксических антител по мере выздоровления больных диагноз дифтерии был установлен у 55 больных (35,3%).

У всех больных дифтерией диагностирована дифтерия ротоглотки, которая протекала в локализованной форме в 71,8% случаев, распространенной - в 7% случаев, субтоксической и токсической - в 21,2%.

Анализ догоспитальной диагностики дифтерии выявил следующее: основная масса больных (85,2%) поступила в клинику в первые 10 дней болезни, причем 63,4% из них были госпитализированы на I неделе, однако в первые 3 дня болезни госпитализированы всего 22,4% больных, что свидетельствует о низком качестве догоспитальной диагностики.

Около 80% заболевших (124 человека) составили лица до 40 лет. Анализ клинических форм заболевания показывает, что легкие формы (локализованная и распространенная) составляли 81,5% от числа заболевших детей и около 77% среди подростков и взрослых, при этом основная масса больных локализованными формами госпитализирована только после

получения результатов лабораторного обследования, т.е. на 4-8 день с момента заболевания, что способствует диссеминации возбудителя в популяции. Первоначально диагноз «дифтерия» даже у заболевших токсическими формами, включая случаи с последующими летальными исходами, поставлены только в 37,8% случаев.

Клиническое течение локализованной и распространенной форм дифтерии ротоглотки у наблюдавшихся нами больных существенно не отличалось от ранее описанного другими авторами /Астафьева Н.В. и др., 1988; Еремина О.Ф., 2004/.

У 1/3 больных отмечена невыраженная приглушенность тонов сердца. Течение заболевания было благоприятным. Длительность клинических проявлений среди привитых и непривитых достоверной разницы не имели.

Токсическая и субтоксическая форма дифтерии отмечена у 33 больных (21,2%).

Среди токсических форм токсическая дифтерия I степени диагностирована у 16 больных (66,7%), токсическая дифтерия II степени - у 6 (25,0%), токсическая дифтерия III степени - у 2 больных (8,3%). Гипертоксических форм не было.

Течение дифтерии у больных токсическими формами было тяжелым. Болезнь начиналась остро с боли в горле при глотании и симптомов интоксикации. В конце первых, начале вторых суток болезни появлялся отек миндалин, с распространением на дужки, язычок, твердое и мягкое небо, отек подкожной клетчатки шеи и слизистой ротоглотки. В ряде случаев отек слизистой ротоглотки носил резчайший характер.

Отмечалась диффузная гиперемия слизистой ротоглотки. Был выражен отек подкожной клетчатки шеи, возникающий над увеличенными региональными лимфоузлами, с распространением на лицо и шею до ключицы и ниже.

Регресс местных изменений происходил медленно, в течение 6-7 дней лечения в стационаре. После отпадения фибриновых пленок на месте их

локализации появлялись участки поверхностного некроза, вызывающие сильную боль в горле при глотании, заживление которых проходило в течение 2-3 недель.

Явления фаринго-ларингеального стеноза наблюдались у 6 (18,2%) больных, причем у 4 (12,1%) - при отсутствии специфического поражения гортани, что объяснялось резчайшим отеком слизистой оболочки ротоглотки. Специфическое поражение гортани (истинный круп) с характерными симптомами отмечено у 3 человек из 4 больных с комбинированной формой дифтерии.

Дифтерия носа наблюдалась в 6 (18,2%) случаях: из них у 4 (12,1%) больных было сочетание с поражением ротоглотки, а у 2 (6%) - с поражением ротоглотки и гортани. Такие пациенты жаловались на невозможность дышать через нос, выделения из носа.

У больных с токсическими формами в 80% случаях имели место кровоизлияния на коже и слизистых, носовые кровотечения, кровоточивость десен, кровоизлияния в местах инъекций.

Развитие асфиксии являлось показанием к интубации трахеи, трахеотомии и/или искусственной вентиляции легких.

У 84 (53,8%) больных заболевание дифтерией протекало благоприятно, без выраженных полиорганных поражений. У 72 больных (46,2%) были отмечены следующие осложнения: кардиопатия - 24, 3%, миокардит - 15,4%, нефропатия - 18,6%, парез мягкого неба - 8,8%, полиневрит - 7,2%, пневмония - 2,4%.

Наиболее тяжелые осложнения и в наибольшем проценте случаев наблюдались у больных с токсической формой дифтерии, а у больных с другими формами - у тех, кто не получал противодифтерийную сыворотку вовремя в связи с поздней госпитализацией.

На второй-третьей неделе болезни у 24 человек (15,4%) появились признаки миокардита. Миокардит - самое частое осложнение токсической дифтерии, являющееся основной причиной летальности.

В наших исследованиях у больных токсической и субтоксической формами дифтерии кардиопатия и миокардит определялись в 90,2% случаев. По данным разных авторов синдром дифтерийного поражения миокарда у больных токсическими формами дифтерии отмечается от 37% и выше /Сундуков A.B., 2003/. Клинические симптомы кардиомиопатии проявлялись одышкой (22,2%), слабостью (32,2%), резкой бледностью кожных покровов (15,5%), цианозом (20,2%), брадикардией (22,5%), снижением АД - у 23,2%. В случаях тяжелого миокардита отмечалось расширение границ сердца, брадикардия, аритмия пульса.

Ряд исследователей признает, что причиной расстройства сердечной деятельности при дифтерии является нарушение гемодинамики, но при этом не отрицают и действия дифтерийного токсина на клетки миокарда, который подавляет биосинтез клеточного белка, приводя к гибели клетки /Фокина Е.Г., 1998; Sabban Н. et al, 1992/.

В последние годы при дифтерии значительно увеличилось число тяжелых полинейропатий. Чаще стали регистрироваться поражения черепно-мозговых нервов до 36%, отмечаются случаи дифтерии, протекающей с поражением мозжечка - до 1,2% случаев /Мозалевский Ю.В., Черненко O.A., 1991/.

В нашем исследовании заболевание осложнилось дифтерийным полирадикулоневритом у И больных (7,1%). Это осложнение явилось результатом токсического поражения периферических нервов и корешков. Оно характеризовалось появлением вялых парезов, ослаблением сухожильных рефлексов, расстройством чувствительности и корешковыми болями. Полирадикулоневрит возникал, чаще всего, при токсических формах дифтерии, (9 чел. - 38%), а также у 2-х больных (18,2%) распространенной формой, не получивших противодифтерийной сыворотки.

Распространенные периферические параличи в случаях выздоровления больных через 2-5 месяцев проходили без инвалидизации.

В наших случаях центральных параличей не было.

Одним из достаточно частых и серьезных осложнений современной дифтерии является токсический нефрит. Частота выявления нефротического синдрома находится в прямой зависимости от тяжести дифтерии, при этом у больных токсической дифтерии III степени он встречается достаточно часто и может приводить к острой почечной недостаточности и даже к летальному исходу.

Поражение почек.в наших исследованиях отмечено у 29 больных (18,6%), как в первые дни болезни (на 5-7 день), так и в несколько более поздние сроки (на 8-15 день заболевания), и расценивалось, как токсический нефроз. При исследовании мочи выявлялись умеренно выраженная лейкоцитурия, протеинурия, цилиндрурия, иногда микрогематурия. В большинстве случаев процесс протекал благоприятно и не требовал специальной терапии. При последующих исследованиях, в течение 2-3 недель отмечалось снижение относительной плотности мочи. Дольше нефропатические изменения сохранялись в возрастной группе 50-60 лет. У 3 лиц развилась острая почечная недостаточность.

У 9 больных заболевание закончилось летальным исходом. Летальные исходы наступали преимущественно при самых тяжелых формах токсической дифтерии, однако у 2-х больных (41 г. и 44 г.) имела место субтоксическая форма дифтерии. Что касается вакцинации против дифтерии, то необходимо отметить, что среди умерших 7 человек из 9-ти привиты не были.

Лишь 72 человека (46,2%) из всех больных, поступивших на лечение, были вакцинированы от дифтерии. У остальных больных сведения о прививках выяснить не удалось (53,8%).

Сложившаяся при изучении дифтерийной инфекции концепция о более благополучном течении заболевания у привитых больных, о скорейших сроках нормализации всех показателей не всегда была подтверждена в наших исследованиях. Так, продолжительность пребывания в стационаре у привитых и непривитых достоверно не различались (р > 0,05).

В наших исследованиях мы наблюдали случаи развития токсической формы дифтерии ротоглотки III степени с благоприятным и летальным исходом у детей, получивших прививки АДС-М - анатоксином и АКДС-вакциной, что отличается от общепринятого мнения о более легких вариантах течения заболевания у этих детей, хотя в данных случаях нельзя исключить иммунодефицитное состояние, что повышает риск развития и неблагоприятного течения заболевания, погрешностей иммунизации, связанные с качеством вакцины и соблюдением правил её проведения.

Таким образом, отличительными признаками дифтерийной инфекции в Астраханском регионе является высокий процент токсических форм, с тяжелым течением, с большим количеством осложнений и летальных исходов, а также не всегда более легкое течение заболевания у привитых.

В соответствии с задачами работы у больных с различными формами дифтерии определялись противодифтерийные антитоксические антитела в динамике болезни. Были исследованы 424 сыворотки крови от 156 больных.

Были проанализированы частота обнаружения и титры выявляемых антител к дифтерийному токсину в зависимости от нозологической формы, тяжести клинического течения, периода болезни, возраста больных, серотерапии.

Было показано, что при поступлении в стационар только у 67 больных дифтерией (42,9%) были выявлены антитела к дифтерийному токсину, 48 человек (30,8%) были серонегативны при поступлении, но в динамике болезни показали готовность к реализации иммунного ответа по вторичному типу и 41 человек (26,3%) - больные, у которых антитела не определялись на всем протяжении болезни, что позволило отнести их к числу ранее не привитых или утративших способность к реализации иммунного ответа по вторичному типу (рис.3). Токсические и субтоксические формы дифтерии у серонегативных лиц развивались достоверно чаще чем у серопозитивных (Р< 0,05).

30,8% 26,3%

42,9%

Исерогюзитивные на всем протяжении болезни

серонегативные при поступлении, но серопозитивные при выписке

сер о не гати иные на всем протяжении болезни

Рис. 3. Серопозитивные и серонегативные группы больных

В 15% случаев антитела обнаруживались на 1-3 дни болезни. Затем процент позитивных результатов возрастал: к концу I недели - до 33%, к концу 2 - до 55%, к концу 3 - до 72%. Такое стремительное нарастание серопозитивности свидетельствовало в пользу вторичного характера иммунного ответа у ранее привитых против дифтерии или переболевших, но утративших иммунитет к началу болезни.

Напряженность иммунитета уже в начале болезни превосходила защитный уровень и сохранялась таковой на протяжении всего срока наблюдения.

Как частота обнаружения антител к дифтерийному токсину, так и их титры были сопоставлены с возрастом больных. Было обнаружено, что у больных дифтерией в возрасте от 31 до 50 лет антитела выявлялись достоверно реже (52,0 ± 3,85%), чем в других возрастных группах: 68% - у 16-20-летних; 74% - у 2 I -25-летних; 72% - 26-30-летних. В группе больных от 31 года до 50 лет - токсические и субтоксические формы дифтерии протекали наиболее тяжело. Средние титры антител оказались самыми высокими у больных в возрасте от 16 до 20 лет (11,2 ± 0,21) и превосходили

таковые в других возрастных группах (Р < 0,01). Наименьшим был средний титр антител у больных в возрасте от 26 до 50 лет (10,2±0,17).

При анализе частоты выявления и титров антител у привитых было показано, что в этой группе у 18,6% больных титры антител при госпитализации были отрицательными. Обнаруженный факт можно объяснить тем, что во-первых, не все иммунизированные приобретают стойкий антитоксический иммунитет, а у 8-10% привитых иммунитет не формируется, во-вторых, известно, что через 2 года после иммунизации примерно в 25% случаев антитела к дифтерии падают ниже защитного уровня - 0,03 МЕ/мл /Никитюк Н.Ф., 2001; Турьянов М.Х., 1996/. Не исключено также, что прививки были проведены некачественно или не в полном объеме.

Для выявления особенностей клеточного иммунного ответа были изучены уровни экспрессии дифференцировочных антигенов лимфоцитов СД4 и СД8 у пациентов с разными формами дифтерии. Определялось относительное и абсолютное содержание Т-лимофицитов, несущих маркеры СД4 и СД8 у 156 больных с различными формами дифтерии и у 96 лиц группы сравнения

Было показано, что у всех больных в остром периоде болезни отмечалось достоверное снижение как абсолютного, так и относительного содержания лимфоцитов, несущих маркеры СД4, а также снижение величины коэффициента СД4 /СД8 При этом самая выраженная депрессия клеточного звена иммунитета (по сравнению с контрольной группой) отмечена у больных с субтоксической и токсической формой дифтерии.

Обращает на себя внимание увеличение иммунорегуляторного индекса даже при так называемых легких формах - локализованной и распространенной, т.е имеет место дисбаланс в субпопуляционном составе иммунорегуляторных Т-клеток.

Несмотря на некоторое повышение изучаемых показателей в периоде реконвалесценции, не было выявлено прямой корреляции между уровнями

СД, и СД8 и тяжестью течения болезни. Так, у больных с субтоксическими и токсическими формами дифтерии, несмотря на улучшение клинического состояния в периоде реконвалесценции, все еще оставались низкими показатели Т-хелперного звена иммунитета, т.е. имела место глубокая депрессия Т-клеток. Это согласуется с ранее полученными данными о том, что дифтерийный токсин оказывает повреждающее действие на иммунокомпетентные клетки /Еремина О.Ф., 2004/.

Выводы

1. Анализ эпидемиологической ситуации в Астраханском регионе показал, что уровень заболеваемости дифтерией и уровень бактерионосительства СогупеЬас1епае сНрЬШепае на пике эпидемии был в два раза выше, чем в среднем по РФ, при этом конфигурация сезонности была оценена как летнее-осенняя и пик заболеваемости был выявлен в ноябре (22,5% от ежегодных случаев), удельный вес детей составил 36%, взрослых -64%.

2. Установлено, что среди детей, в основном, болели организованные дети - 76,8%, максимальное число случаев заболевания регистрировалось в группе школьников 7-14 лет (65,0%) и детей от 3-х до 6 лет (29,6%). В возрастной группе детей старше 14 лет пятую часть составляли работники социальной сферы (20,4%) и медицинские работники (4,7%), определяемые в отношении дифтерии как «контингента риска».

3. При проведении скрининговых исследований было показано, что при достаточно широком охвате прививками обнаружена низкая защищенность населения от дифтерии. Особенно низкий уровень противодифтерийного иммунитета выявлен среди взрослого населения (30-50 лет). Это может быть побудительным моментом для создания региональной программы вакцинопрофилактики в Астраханском регионе с учетом экономических, экологических и медико-социальных особенностей при сохранении единой стратегии, действующей на территории РФ.

4. Было установлено, что особенностью клинического течения дифтерии в Астраханском регионе в период эпидемии являлось большое количество субтоксических и токсических форм - 21,2%; большое количество тяжелых осложнений: кардиопатия - 24,3%, миокардит - 15,2%, нефропатия - 18,4%, парез мягкого неба - 8,8%, полиневрит - 7,2%, пневмония - 2,4%; высокая летальность - 5,8%. Выявлено низкое качество догоспитальной диагностики - в первые три дня болезни госпитализировано всего 22,4% больных.

5. Было показано, что при поступлении в стационар специфические антитоксические антитела в защитном титре обнаружены только у 42,9% больных, 30,8% больных при поступлении в стационар были серонегативны, но в динамике болезни реализовали иммунный ответ по вторичному типу, однако у 26,3% больных антитела не обнаруживались на всем протяжении болезни. Токсические и субтоксические формы дифтерии у серонегативных лиц развивались достоверно чаще, чем у серопозитивных.

6. Было обнаружено, что у больных в возрасте от 31 до 50 лет специфические антитела выявлялись достоверно реже - 52,0 ± 3,85%, чем в других возрастных группах: у 16-20-летних - 68 ± 2,4%, у 21-25-летних - 74 ± 1,8%. Средний титр антител был максимальным к концу IV недели болезни (11,3 ± 0,46%) и достоверно выше, чем в начале болезни. Было выявлено, что у больных, леченных противодифтерийной сывороткой, специфические антитела выявлялись достоверно чаще (80,5± 2,7%), чем у не получавших ПДС (53,7 ± 2,6%).

7. У всех больных в остром периоде болезни отмечалось достоверное снижение, как абсолютного, так и относительного содержания Т-лимфоцитов, несущих маркеры СДд, а также снижение величины коэффициента СД4 /СД8 Самая выраженная депрессия клеточного звена иммунитета отмечена у больных токсической - СД4 - 0,42±0,06, СД8 - 0,34± 0,06 и субтоксической формами дифтерии - СД,- 0,46±0,08, СД8- 0,39±0,09 по сравнению с группой здоровых - СД4- 0,82±0,05, СД8- 0,53±0,04.

Выявленное угнетение иммунологической реактивности у больных дифтерией может служить основанием для совершенствования терапии путем включения в схему лечения иммунокорректоров.

Практические рекомендации

1. Для установления факта защищенности у всех больных при поступлении в стационар необходимо определять в сыворотке крови уровень противодифтерийных антитоксических антител для своевременного проведения специфической терапии и в целях предупреждения осложнений.

2. У больных с субтоксическими и токсическими формами дифтерии определять субпопуляционный состав Т-лимфоцитов и при выраженной супрессии целесообразно включение в схему лечения иммунокорректоров.

3. Увеличить объем серологических исследований среди различных групп населения с целью изучения напряженности иммунитета и лицам от 3050 лет, не имеющим защитных титров антител, проводить вакцинацию против дифтерии.

4. Учитывая тяжесть клинического течения дифтерии в Астраханском регионе, большое количество осложнений, частые заболевания с тяжелыми последствиями у привитых, а также своеобразие экономических, экологических и медико-социальных условий, включающих выраженную миграцию населения, перейти на новый уровень эпидемиологического надзора - к разработке региональных программ вакцинопрофилактики.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. С.Е. Батаева, Г.А. Харченко, B.C. Буркин - Лечение и особенности организационных и профилактических мероприятий при дифтерии. - Сб. Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов, паразитологов им. И.И. Мечникова, декабрь, 2002 г., с. 26-27.

2 Дифтерия у детей (клиника, диагностика, лечение, профилактика). Методическое пособие для врачей. - Г.А. Харченко, С.Е. Батаева, B.C. Буркин, Астрахань, 2003, 45 с.

3. С.Е. Батаева, Г.А. Харченко, B.C. Буркин - Клиническое значение естественного фактора ингибиции антител класса М в сыворотке крови больных дифтерией и бактериовыделителей. - VI Российский съезд врачей-инфекционистов. Санкт-Петербург, 29-31 октября, 2003, с. 30.

• 4. СЕ. Батаева, Г.А. Харченко, B.C. Буркин — Токсические формы дифтерии у привитых детей. - Эпидемиология и инфекционные болезни, № 3. -2004, с. 53-55.

5 A.B. Утюмова-Малова, С.Е Батаева, Г.А. Харченко, И.А. Марусева, B.C. Буркин - Механизм нарушений деятельности сердца при экспериментальной дифтерийной интоксикации.- Инфекционные болезни, 2004, т. 2, № 3, с. 11-13.

6. A.B. Утюмова-Малова, С.Е. Батаева, Г.А. Харченко, И.А. Марусева, B.C. Буркин - Нарушения функции периферической и центральной симпатической и парасимпатической нервной регуляции сердечной деятельности при экспериментальной дифтерийной интоксикации. -Инфекционные болезни, 2005, т.З, № 1, с. 40-43.

Выражаю огромную, сердечную благодарность моим научным руководителям: доктору медицинских наук, профессору Шабалиной C.B., доктору медицинских наук Буркину A.B. за внимание поддержку и серьезную помощь в работе.

Вечная память и сердечная благодарность руководителю, директору Астраханского филиала НИИ эпидемиологии профессору, доктору медицинских наук

Буркину B.C.

Оглавление диссертации Батаева, Светлана Ефимовна :: 2007 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 1. ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ДИФТЕРИИ

НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ.

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИФТЕРИИ

НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ.

ЧАСТЬ II. МАТЕРИАЛЫ СОБСТВЕННЫХ

ИССЛЕДОВАНИЙ.

ГЛАВА 1. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1.1. Клиническая характеристика больных дифтерией.

1.2. Методы исследования, примененные в работе.

ГЛАВА 2. ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ СИТУАЦИЯ ПО

ДИФТЕРИИ В АСТРАХАНСКОМ РЕГИОНЕ.

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИФТЕРИИ В АСТРАХАНСКОМ РЕГИОНЕ.

3.1. Клиническая характеристика дифтерии в Астраханском регионе.

3.2. Уровень противодифтерифных антитоксических антител у больных дифтерией.

3.3. Динамика содержания субпопуляций Т-лимфоцитов по маркерам СДд и СДву больных с различными формами дифтерии.

ЧАСТЬ 1П. ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Инфекционные болезни", Батаева, Светлана Ефимовна, автореферат

Актуальность проблемы

В результате плановой специфической вакцинопрофилактики на территории СССР в 60-70-е годы удалось снизить заболеваемость дифтерией до спорадических случаев. Показатель заболеваемости в эти годы составлял 0,2-0,03 на 100 тыс. населения, а уровень привитости детей достигал 90-95%. В некоторых республиках, во многих городах и на значительных административных территориях нашей страны эта инфекция вовсе не регистрировалась (Покровский В.И., Ковалева Е.П., Семина H.A., 1985; Покровский В.И., Болотовский В.М., Майская Л.М., 1987; Носов С.Д., 1980; Маркина С.С., Тымчаковская И.М., Максимова Н.М., Сухорукова H.A., 1989).

В конце 80-х годов, в результате снижения профилактической работы, уровень привитости детей достиг критической отметки - 50% и ниже, что явилось причиной быстрого подъема заболеваемости и разразившихся эпидемий дифтерии 1989-1996 гг. Развитию эпидемий способствовало снижение уровня защиты детского населения, низкий уровень иммунитета у лиц 30-50 лет, который не бустировался ни ревакцинацией, ни контактом с естественной инфекцией в период низкой заболеваемости (Покровский В.И., 1986; Rabo Е., 1987; Наркевич М.И., Онищенко Г.Г., 1990; Kleinmal L.C., 1992, Иванова В.В., 1995; Онищенко Г.Г., 1998).

В 90-е годы по числу заболевших Россия занимала первое место среди Европейских стран (Маркина С.С., Максимова Н.М., Тымчаковская И.М., Жилина Н.Я., 1993; Magdzik W. et al., 1993; Commun Dis. Rep CDR WKLY, 1993; Vitek C.R. et.al., 1999; Edmunds W.J., 2000; Dittmann S. et al., 2000).

Филатов Н.Н., Лыткина И.Н., Чистякова Г.Г., 1999; Денисенко А.В., 2001; Еремина О.Ф., 2004).

Кроме этого, большое значение придается загрязнению окружающей среды. В современной научной литературе имеют место многочисленные работы, где авторы считают, что загрязнение окружающей среды отрицательно влияет на поствакцинальный иммунитет (Himan А.К., Orestein W. А., 1990; Pragel et al., 1992; Каральник Б.В., Маркова С.Г., 1994, 1996; Марков Н.В., 1997; Цепелева JI.B., 2002). Причем установлено, что при иммунизации АДС-вакциной под влиянием неблагоприятных экологических факторов снижается преимущественно противодифтерийный иммунитет, но сохраняется противостолбнячный (Каральник Б.В. и др., 1991; England J.A., 1992, 1998, Иванова В.В., 1998; Снопков В.Н. и др., 1998; Чистякова Г.Г., 2002). Это обстоятельство лежит в основе парадоксального факта, когда так называемый «привитой» ребенок не только заболевает дифтерией, но имеют место случаи токсической формы дифтерии у таких детей (Харченко Г.А. и др., 2003).

Эпидемия дифтерии, охватившая всю территорию РФ, не везде протекала однотипно, в разных областях имелись свои характерные особенности (Зимина Л.Г., Зайцева О.Н., 1993; Золотарев Ю.В. и др., 1994; Касьян И.А. и др., 1994; Аникин В.В. и др., 1996; Журкин А.Т. и др., 1997; Казарова В.И., 1998).

Цель работы:

Оценка клинико-эпидемиологических особенностей дифтерии в Астраханском регионе в период вспышки.

Задачи исследования:

- Дать характеристику эпидемиологической ситуации по дифтерии в Астраханском регионе в период вспышки для уточнения региональной политики и тактики эпиднадзора.

- Изучить особенности клинической симптоматики, течения и осложнений дифтерии в Астраханском регионе на фоне эпидемии.

- Исследовать частоту обнаружения и уровень специфических антитоксических противодифтерийных антител у больных в различные периоды болезни с учетом тяжести течения, возраста, лечения ПДС.

- Изучить содержание и уровень субпопуляций Т-лимфоцитов по маркерам СД* и СДв у больных с различными формами дифтерии в динамике болезни.

Научная новизна:

- Впервые проведен комплексный анализ заболеваемости дифтерией и клинико-иммунологических показателей в период вспышки в Астраханском регионе.

- Впервые на фоне эпидемии изучены частота обнаружения и уровень специфических антитоксических антител у больных дифтерией в динамике болезни.

- Впервые на фоне эпидемии изучены содержание и уровень субпопуляций Т-лимфоцитов по маркерам СД4 и СД8 у больных с различными формами дифтерии в разные периоды болезни.

Практическая значимость:

Выявленные эпидемиологические особенности дифтерийной инфекции в Астраханском регионе позволили дать предложения по расширенному мониторингу с определением специфических антитоксических антител и рекомендации по максимальному охвату вакцинопрофилактикой различных возрастных групп населения, что дает основание для предложений по осуществлению региональных программ вакцинации населения.

- Определение уровня специфических противодифтерийных антител, рекомендуемое при поступлении больных дифтерией в стационар и в динамике болезни, может служить не только ориентиром для проведения специфической терапии, но и позволяет сделать вывод о факте привитости больного.

- Выявленные изменения клеточного звена иммунитета могут служить основанием для совершенствования терапии путем включения в схему лечения препаратов, корригирующих иммунный статус.

Внедрение полученных результатов:

- На основе проведенных исследований и выявленных особенностей клинико-эпидемиологической характеристики дифтерийной инфекции в Астраханском регионе разработано и внедрено Методическое пособие для врачей по клинике, диагностике, лечению и профилактике дифтерии.

- Оценка иммунного статуса, включающая выявление антитоксических противодифтерийных антител, а также определение субпопуляционного состава Т-лимфоцитов введена в практику обследования больных дифтерией в Астраханской областной КИБ.

- Результаты работ используются при чтении лекций на кафедре инфекционных болезней Астраханского мединститута.

Апробация работы:

Основные положения диссертационной работы были доложены и обсуждены на:

- VI Российском съезде врачей-инфекционистов (октябрь 2003, Санкт-Петербург); научно-практических конференциях кафедры инфекционных болезней Астраханского мединститута и Астраханской областной КИБ (2004-2005 гг.);

Диссертация апробирована на заседании апробационного Совета ФГУН «ЦНИИ эпидемиологии» Роспотрбнадзора, г. Москва 21 декабря 2006 г.

Публикации:

По теме диссертации опубликованы следующие 6 научных работ:

2. Дифтерия у детей (клиника, диагностика, лечение, профилактика). Методическое пособие для врачей. - Г.А. Харченко, С.Е. Батаева, B.C. Буркин, Астрахань, 2003,45 с.

3. С.Е. Батаева, Г.А. Харченко, B.C. Буркин - Клиническое значение естественного фактора ингибиции антител класса M в сыворотке крови больных дифтерией и бактериовыделителей. - VI Российский съезд врачей-инфекционистов. Санкт-Петербург, 29-31 октября, 2003, с. 30.

4. С.Е. Батаева, Г.А. Харченко, B.C. Буркин - Токсические формы дифтерии у привитых детей. - Эпидемиология и инфекционные болезни, № 3.-2004, с. 53-55.

5. A.B. Утюмова-Малова, С.Е. Батаева, Г.А. Харченко, И.А. Марусева, B.C. Буркин - Механизм нарушений деятельности сердца при экспериментальной дифтерийной интоксикации.- Инфекционные болезни, 2004, т. 2, № 3, с. 11-13.

ЧАСТЫ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-эпидемиологические особенности дифтерии в период вспышки"

ВЫВОДЫ

1. Анализ эпидемиологической ситуации в Астраханском регионе показал, что уровень заболеваемости дифтерией и уровень бактерионосительства СогупеЬас1епае сНрЬЛепае на пике эпидемии был в два раза выше, чем в среднем по РФ, при этом конфигурация сезонности была оценена как летнее-осенняя и пик заболеваемости был выявлен в ноябре (22,5% от ежегодных случаев), удельный вес детей составил 36%, взрослых- 64%.

2. Установлено, что среди детей, в основном, болели организованные дети - 76,8%, максимальное число случаев заболевания регистрировалось в группе школьников 7-14 лет (65,0%) и детей от 3-х до 6 лет (29,6%). В возрастной группе детей старше 14 лет пятую часть составляли работники социальной сферы (20,4%) и медицинские работники (4,7%), определяемые вг отношении дифтерии как «контингенты риска».

6. Было обнаружено, что у больных в возрасте от 31 до 50 лет специфические антитела выявлялись достоверно реже - 52,0 ± 3,85%, чем в других возрастных группах: у 16-20-летних - 68 ± 2,4%, у 21-25-летних - 74 ± 1,8%. Средний титр антител был максимальным к концу IV недели болезни (11,3 ± 0,46%) и достоверно выше, чем в начале болезни. Было выявлено, что у больных, леченных противодифтерийной сывороткой специфические антитела выявлялись достоверно чаще (80,5± 2,7%), чем у не получавших ПДС (53,7 ± 2,6%).

7. У всех больных в остром периоде болезни отмечалось достоверное снижение, как абсолютного, так и относительного содержания Т-лимфоцитов, несущих маркеры СД4, а также снижение величины коэффициента СД4 /СДв. Самая выраженная депрессия клеточного звена иммунитета отмечена у больных токсической - СД4 - 0,42±0,06, СДв - 0,34± 0,06 и субтоксической формами дифтерии - СД4 - 0,46±0,08, СДв - 0,39±0,09 по сравнению с группой здоровых - СД4 - 0,82±0,05, СДв - 0,53±0,04. Выявленное угнетение иммунологической реактивности у больных дифтерией может служить основанием для совершенствования терапии путем включения в схему лечения иммунокорректоров.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

3. Увеличить объем серологических исследований среди различных групп населения с целью изучения напряженности иммунитета и лицам от 30-50 лет, не имеющим защитных титров антител, проводить вакцинацию против дифтерии.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Батаева, Светлана Ефимовна

1. Авдеева Г.Ф., Мерзлякова Л.Н., Смирнова И.Е. с соавт. Факторы, влияющие на напряженность поствакцинального противодифтерийного иммунитета /Клинический вестник, 1995. № 4. — С. 34-35.

2. Акимкин В.Г. Эпидемиологическая и иммунологическая эффективность ревакцинации против дифтерии // ЖМЭИ, 1995. № 6. -С. 49-52.

3. Аникин В.В., Королев A.B., Ястребов Г.Н. и др. Клинико-функциональные изменения сердца у больных токсической дифтерией с различными вариантами течения заболевания. Ж. Клинич. медицина. 1998; 8.-С. 35-37.

4. Аникин В.В. Красенков В.Л., Ястребов Г.Н. Особенности течения дифтерии в Твери в 1992-1995 гг. / Здравоохранение Российской Федерации. 1996. - № 6. - С. 21-23.

5. Астафьева Н.В. Дифтерия у взрослых // 2-ой Всероссийский съезд инфекционистов, 14-16 дек. 1983.-С. 293-295.

6. Астафьева Н.В., Шалыгина А.Ю., Шабалина C.B. Тезисы плен, правл. Всесоюзн. и Всеросс. общества инфекционистов. Дифтерия у взрослых. M .- Кемерово, 1988. - С. 103-105.

7. Астафьева Н.В., Шалыгина А.Ю., Шабалина C.B. К вопросу о патогенезе токсической дифтерии // Патогенетические основы лечения острых и хронических инфекционных заболеваний. Сб. научн. трудов под ред. проф. Н.Д. Ющука. М., Медицина, 1989. С. 126-131.

8. Астафьева Н.В., Баренбойм М.З., Ефремова Л.В. и др. Дифтерийные миокардиты у взрослых. Сов. медицина. 1989: 4: С. 74-77.

9. Ашмарин И.П., Воробьев A.A. Статистические методы в микробиологических исследованиях. С.-Петербург, Медгиз. - 1962. -С. 127.

10. Басова Е.Ю. Эпидемиология и клиническая характеристикадифтерийной инфекции у взрослых в крупном промышленном центре Западной Сибири // Автореф. канд. дисс., 2000. — 21 стр.

11. Басова И.И., Русакова Е.В., Готвянская Т.П. и др. Результаты серологического контроля медицинских работников для коррекции прививок против дифтерии // Ж. Эпидемиология и инфекц. болезни. —1997.-№5.-С. 42-46.

12. Басова H.H., Кравцов Ф.Б., Наумович JI.C. Помесячная динамика антитоксического иммунитета против дифтерии и столбняка и нормальных антител к фракции 1- чумного микроба у взрослых // ЖМЭИ, 1982. № 3. - С. 82-86.

13. Батаева С.Е., Харченко Г.А., Буркин B.C. Токсические формы дифтерии у привитых детей. // Ж. Эпидемиология и инфекционные болезни. № 3. - 2004. - С. 53-55.

14. Беляева Н.М. Дифтерия у взрослых (патогенез, клиника, классификация, лечение). Автореф. дисс. докт.мед. наук. -М., 1997. -48 с.

15. Беседнова И.И., Кудрина Н.В., Васнецова И.А. и др. Коллективный иммунитет к дифтерии у детей и подростков Владивостока в период массовой иммунизации против этой инфекции// ЖМЭИ, 1997. № 5. -С. 82-84.

16. Валгма К.А. «Инфекционный миокардит», Таллин, Валгус. 1990. -167 с.

17. Васильев К.Г., Лаврюкова С.Я. Эпидемиологичские особенности дифтерии в Одессе за 100 лет (1896-1995 гг.) // Ж. Эпидемиология и инфекционные болезни. 1998. - № 2. - С. 25-27.

18. Васильев К.Г., Савчук А.И. Эпидемия дифтерии среди взрослых // Ж. Эпид. и инф. болезни. 2003. № 2. - С. 6-9.

19. Васильева В.И. Сероэпидемиологический контроль в системе эпидемиологического надзора за инфекционными заболеваниями // Проблемы инфектологии. М., Медицина. 1991. - С. 306-314.

20. Васильева В.И. Информатика в эпидемиологии // Сб. научн.трудов НИИЭ и микробиол. им. Н.Ф. Гамалеи. АМН СССР. 1990. С. 154.

21. Величко М.А. Клинико-анатомические параллели современной дифтерии у взрослых. // Воен.мед. журн. 1990. - № 12. - С. 38-41.

22. Вельба Е.В., Астафьева Н.В., Быкова Р.Н. «Клиническая картина дифтерии у взрослых в разные периоды эпидемии / Ж. Эпидемиология и инфекционные болезни . 1996. - № 1. - С. 59-61.

23. Внутренние болезни в 10 книгах. Книга 3. Пер. с англ. / Под ред. Браунвальда Е., Иссельбахера К. Дж. и др. М., Медицина. - 1993. -480 стр.

24. ВОЗ. Европейское региональное бюро. План действий по профилактике и борьбе с дифтерией в Европейском регионе. 1994 1995 гг.

25. Воробьев A.C., Рейдерман М.И. Нарушение ритма и проводимости при дифтерийных миокардитах // Материалы Всеросс. конф. 25-26 мая 1995. Москва - Волгоград. - С. 34.

26. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М., 1999. - 459 с.

27. Гордиенко Б.В. Исходы миокардитов, их прогнозирование и вопросы диспансеризации больных. Автореф. дисс. канд. мед. наук, М., 1991. — С. 21.

28. Денисенко A.B. «Функциональное состояние миокарда у реконвалесцентов дифтерии». Автореф. дисс. канд. мед. наук, М., 2001.

29. Дифтерийные миокардиты у взрослых / Астафьева Н.В., Беренбой М.З., Ефремова JI.B., Рослый И.М. // Ж. Сов. медицина. 1989. № 4. - С. 7477.

30. Дифтерийные миокардиты: клинико-лабораторные критерии тяжести /Шульдяков A.A., Зайцева И.А., Цекс Ю.С., Зрячкин Н.И., Попова A.A., Боева Н.И. // Сб. научн. трудов. г. Махачкала. 1990. - С.78.

31. Дифтерия у детей (клиника, диагностика, лечение, профилактика). Методическое пособие для врачей. Г.А. Харченко, С.Е. Батаева, B.C. Буркин, 2003, Астрахань, 45 стр.

32. Еремина О.Ф. Иммунопатогенез дифтерийной инфекции у взрослых. Автореф. докт. дисс., М., 2004.

33. Журкин А.Т., Корягин В.Н., Сулима Д.Л., Перадзе Х.Д. Эволюция клиники дифтерии в Санкт-Петербурге // Ж. Эпидемиология и инфекционные болезни. 1997. - № 2. - С. 17-19.

34. Журкин А.Т., Корягин В.Н., Пефадзе Х.Д., Сулима Д.Л. Клиническая характеристика и лечение токсической дифтерии у взрослых // Сб. научных трудов, г. Махачкала, 1996. С. 74.

35. Завалишин И.А., Захарова М.Н., Коппсова А.Ж. и др. Неврологические нарушения при дифтерии // Материалы 3-й научн. конференции. С.Петербург. - 1994. - С.45-49.

36. Зусьман Р.Т., Ройзых Ю.Б., Паршина P.P. Бактерионосительство токсигенных дифтерийных микробов типа гравис в иммунном коллективе закрытого типа // Акт. вопр. иммунологии и аллергологии: сб. трудов. Ставрополь, 1978. С. 20-21.

37. Иванова В.В., Родионова О.В. и др. Иммунный ответ и тяжесть клинических проявлений дифтерийной инфекции у детей// Педиатрия. С.-Петербург. - 1999. - № 3. - С. 54-57.

38. Иванова В.В., Сиземов А.Н., Швалко А.Д. Дифтерия у детей на этапе эпидемического подъема заболеваемоти // Рос. Вестник перинатологии и педиатрии. М., 1995. - № 4. - С. 35-39.

39. Кадырова С.Н., Цинзерлинг В.А., Аминева Х.К. и др. Поражение сердца при современной дифтерии у взрослых. Терап. архив. 1996, 11. -С. 7-11.

40. Казарова В.И. Состояние напряженности противо-дифтерийного иммунитета в Западно-Сибирском регионе России. ЖМЭИ, 1998, № 3. -С. 75-76.

41. Канвар С. Нарушение ритма сердца и гемодинамики у больных миокардитом и дилатационной кардиомиопатией. Автореф. дисс. канд.мед. наук. М., 1997. С. 24.

42. Каральник Б.В., Маркова С.Г. Загрязнение окружающей среды и особенности эпидемического процесса дифтерии // ЖМЭИ, 1996. № 4. - С. 79-82.

43. Каральник Б.В., Маркова С.Г. Экспериментальное изучение влияния солей свинца селена на активность антитоксического иммунного ответа при АКДС-вакцинации // ЖМЭИ, 1994. № 5. -С. 74-75.

44. Каральник Б.В., Маркова С.Г. Экологические аспекты АКДС-вакцинации // ЖМЭИ, 1991. № 12. -С. 34-38.

45. Карамов М.К. К оценке прогностического значения некоторых факторов у больных инфекционно-аллергическим миокардитом. Ж. Клинич. медицина. 1997; 75(9). С. 42-45.

46. Касьян И.А., Самойлова Л.В., Борисова P.C., Тимофеева H.A. и др. / Эпидемиологическая ситуация по дифтерии в Саратовской области // Проблемы ООИ, 1994. № 6. - С. 75-82.

47. Кирпичникова Г.Я., Неворов В.А., Ремизов А.П. Иммунитет, иммунодефициты, иммуноориентированная терапия // Пособие для врачей. С.-Петербург. 1999. - 46 стр.

48. Клиника и лечение тяжелых форм дифтерии / Гульшан Л.А., Политова В.П., Крившиц Т.С. и др. /Проблемы инфекционных болезней под ред. Белозерова Е.С., Алма-Ата. 1989. - С. 28-32.

49. Коваленко А.П., Амбалов Ю.М., Постнова Л.Н. Тромбоз подвздошных артерий как редкое осложнение дифтерии. //Врач, дело 1989. № 3. - С. 113-115.

50. Козлова С.Н., Гаспарян М.О. // Детские инфекционные болезни. Подред. проф. B.B. Фомина. Екатеринбург. 1992. 209 стр.

51. Колодкина В.Л., Фельдман Э.В., Дрондина А.М. и др. Иммунологическая эффективность одной, двух, трех прививок против дифтерии у взрослых // ЖМЭИ. 1999. - № 4. - С. 34-35.

52. Корженкова М.П., Платонова Т.В. Клиника, диагностика и лечение дифтерии. //МЗ СССР. М. 1990. С. 2.

53. Левина Л.Д., Амбанов Ю.М. «Особенности течения дифтерии у лиц, злоупотребляющих спиртными напитками» // «Клиническая медицина», 1989. № 2. - С. 126-127.

54. Либов А.Л. Международная пратика иммунизации // М., Медицина, 1971-32 с.

55. Лобзин Ю.В., Лихоненко В.П., Львов Н.И. Дифтерия // Воздушно-капельные инфекции. С.-Петербург, Фолиант. 2000. - С. 143-181.

56. Лобзин В.Ю. и др. Неврологические осложнения дифтерии. // Воен.-мед.журнал. 1996. - № 1. - С.47-52.

57. Маркина С.С., Тымчаковская И.М., Максимова Н.М., Сухорукова Н.Л. Эпидемический процесс дифтерийной инфекции в РСФСР в условиях внедрения эпидемиологического надзора // ЖМЭИ., 1989. № 5. - С. 38-42.

58. Маркина С.С., Максимова Н.М., Тымчаковская И.М., Жилина Н.Я. // Эпидемиологическая характеристика дифтерийной инфекции // Здравоохранение Российской Федерации. 1993. - № 2. - С. 17-20.

59. Марков Н.В. и др. Дифтерия на территории Верхнего Прикамья // ЖМЭИ, 1997. № 2. - С. 78-79.

60. Мигманов Т.Э., Венгеров Ю.Я. Поражение нервной системы при дифтерии. //Российский журнал инфекционной патологии. №2. 1997. -С. 38-42.

61. Мозолевский Ю.В., Черненко O.A. Ранние и поздние неврологические осложнения дифтерии // Сов. медицина. 1991. № 11. - С. 83-84.

62. Молчанов В.И. «Дифтерия». М.: Медгиз. - 1960. - 199 стр.

63. Мравян С.Р., Канвар С., Голухова Е.З. Клинико-инструментальные показатели в оценке прогноза миокардита и дилатационной кардиомиопатии. Кардиология. 1997; 37(7). С. 67-72.

64. Наркевич М.И., Тымчаковская И.М. Особенности распространения дифтерии в России на фоне массовой иммунизации детей // ЖМЭИ, 1996.-№2.-С. 25-29.

65. Наркевич М.И., Онищенко Г.Г. «Состояние инфекционной заболеваемости в СССР в 1990 г.» // ЖМЭИ, 1991. № 12. - С. 20-22

66. Наркевич М.И., Тымчаковская И. М. Сравнительная характеристика примененных вакцин на фоне массовой иммунизации детей /ЖМЭИ. -1996.-№2.-С. 30-34.

67. Наркевич М.И., Онищенко Г.Г., Болотовский В.М. Состояние иммунопрофилактики в стране и меры по ее улучшению // ЖМЭИ. -1990.-№12.-С. 44-50.

68. Наркевич М.И., Тымчаковская И.М. Инфекционная заболеваемость в России / ЖМЭИ. 1997. - № 3. - С. 48-52.

69. Никитюк Н.Ф. Иммунитет к дифтерии у взрослого населения Оренбургской области. ЖМЭИ, 2001. №3. - С. 53-56.

70. Никитюк Н.Ф., Лукерина Н.В., Зебзеева Г.А., Герасимова В.Е. Документальные показатели привитости детей как критерий оценки прививочной работы / Ж. ЖМЭИ, 1997. -№ 6. С. 86-87.

71. Никифоров В.Н., Турьянов М.Х., Беляева Н.М. и др. Клинические проявления, диагностика и лечение дифтерии у взрослых. Терап. архив. 1995. -№67. -С. 16-18.

72. Ниязматов Б.И., Бабаходжаев С.Н., Маткаримов Б.Д. Эпидемиологическая ситуация по дифтерии в республике Узбекистан, ЖМЭИ, 1997. № 2, - С. 73-74.

73. Носов С.Д. Инфекционные болезни у детей в прошлом и настоящем. -JI. Медицина, 1980.

74. Онищенко Г.Г. Эпидемиологический надзор за дифтерийнойинфекцией. Метод, указания МЗ РФ. 2001.

75. Онищенко Г.Г. Эпидемиологическая обстановка и основные направления борьбы с инфекционными болезнями в РФ за период 1991-1996 // Ж. Эпидемиология и инфекционные болезни. 1997. - № 3. - С. 6-13.

76. Онищенко Г.Г. Эпидемиологическая обстановка по инфекционным заболеваниям, управляемым средствами специфической профилактики и основные направления профилактики этой группы заболеваний в РФ // ЖМЭИ. 1998. - № 1. - С. 35-39.

77. Ордян A.M. Функциональное состояние сердца в различные периоды дифтерии. Автореф. дисс. докт. мед. наук, М., 1999.

78. Павлович Д.А. Клинические формы осложнения и исходы дифтерии у взрослых. Автореф. дисс. канд. мед. наук. С.-Петербург, - 1996. - 16 с.

79. Павлович Д.А. Клинические формы, осложнения, исходы дифтнерии у взрослых. Автореф. дисс. канд. мед. наук. С.-Петербург., 1996.

80. Покровский В.И. Пути организации эпидемиологического надзора за инфекционными болезнями в стране // ЖМЭИ, 1986. № 11. - С, 37.

81. Покровский В.И., Болотовский В.М., Майская JI.M. «Аналитический обзор наиболее важных достижений по программе «Тактика вакцинопрофилактики инфекционных заболеваний» за 1979-1985 гг. // ЖМЭИ, 1987. № 6. - С. 84-90.

82. Покровский В.И., Шабалина C.B., Астафьева Н.В. Показатели дифтерийного (антитоксического) иммунитета в динамике заболевания и лечения у взрослых // ЖМЭИ, 1988. № 4. - С. 78-82.

83. Покровский В.И., Шабалина C.B., Астафьева Н.В. и др. Роль токсина в патогенезе токсической дифтерии // Патогенетические основы лечения острых инфекционных заболеваний. Сб. научн. трудов ММСИ. — М., 1989.-С. 119-125.

84. Покровский В.И., Радзивил Г.Г., Змызгова A.B. и др. Гемосорбция при инфекционной патологи // Тер. архив. 1989. - Т. 61. - № 5. - С. 130134.

85. Покровский В.И., Островский H.H., Астафьева Н.В., Филимонова Н.В. «К диагностике дифтерии у взрослых». Вестник оториноларингологии, 1985, №6, М., Медицина. С. 52-55.

86. Покровский В.И., Гордиенко С.П., Литвинова В.И. Руководство «Иммунология инфекционного процесса», М., 1994.

87. Пушня В.В. Воен.-мед. журн., 1982. № 1. - С. 42-45.

88. Розанов С.Н. Круп у детей. М., 1956.

89. Рошковская М.М., Шумакова Г.В. Влияние специфической иммунизации на дифтерийное носительство // Тр. АМН СССР, 1949, т. VI, I.-C. 121-126.

90. Русакова Е.В., Кошелева Т.К., Гусарова Л.Д., Мурадова Г.Д. Эпидемиологическая и иммунологическая оценка календаря профилактических прививок // ЖМЭИ, 1987. № 3. - С. 29-33.

91. Семенов Б.Ф., Онищенко Г.Г., Наркевич М.И. Расширенная программа иммунизации. Итоги, перспективы, новые проблемы // ЖМЭИ, 1996. -№ 5. С. 110-113.

92. Симонова A.B. Количественное определение субпопуляций лимфоцитов методом проточной лазерной цитометрии. В кн. Фенотип лимоцитов крови при воспалительных заболеваниях человека, М., ИНТО. 2001. - С. 25-33.

93. Снопков В.Н., Медетова А.Б., Шмакова Т.Д., Снопкова В.А. Экологические аспекты АКДС- и коревой вакцинации // Тез. докл. II Междунар. конф., посвящ. 100-летию Пермского НПО "Биомед"

94. Современная вакцинология". Пермь, 1998. - С. 44-45.

95. Сундуков A.B. «Клинико-патогенетические аспекты лазерной терапии тяжелых форм дифтерии у взрослых». Автореф дисс. докт. мед. наук. -М, 2003.

96. Сухорукова Н.Л., Черкасова В.В., Корженкова М.П., Костюченко Г.И. Циркуляция возбудителя дифтерии в иммунных коллективах // ЖМЭИ, 1983. -№ 8.-С. 71-74.

97. Татаркина А.Н., Шевченко E.H. Клинические особенности дифтерии в современных условиях. // Сб. научн. трудов Харьков, мед. ин-т. 1988. - С. 56-57.

98. Ткачева М.П., Лобанова Е.А., Хроменкова В.П. и др. Журн. микробиол., 1980. № 2. - С. 3-9.

99. Турьянов М.Х., Беляева Н.М., Царегородцев А.Д. и др. // Дифтерия, М., «Медикас», 1996. 252 стр.

100. Турьянов М.Х., Беляева Н.М. Специфическая терапия дифтерии // Материалы III регионального совещания руководителей инфекционной службы областей Черноземья. Воронеж-Липецк. 1996. -С. 1-2.

101. Турьянов М.Х., Беляева Н.М. Вновь о пересмотре классификации при дифтерии// Материалы III регионального совещания руководителей инфекционной службы областей Черноземья. Воронеж-Липецк. 1996. -СЛ.

102. Турьянов М.Х., Беляева Н.М., Колодезникова О.И. Новые подходы к классификации дифтерии в свете легко протекающих (малых) клинических форм заболевания // Российский ж. инфекционной патологии. 1997, № 3. С. 3-9.

103. Турьянов М.Х., Беляева Н.М., Колодезникова О.И. Синдромы поражения нервной системы при дифтерии // Российский ж. инфекционной патологии. 1997, № 3. С. 23-33.

104. Турьянов М.Х., Русакова Е.В., Кашляева Т.К. «Особенности этиологии,эпидемиологии и клиники дифтерии на современном этапе /Сов. медицина. 1991. -№1.-С. 75-77.

105. Утюмова-Малова A.B., Батаева С.Е., Харченко Г.А., Марусева И.А.„ Буркин B.C. Механизм нарушений деятельности сердца при экспериментальной дифтерийной интоксикации. Ж. Инфекционные болезни, 2004. - Т. 2. - № 3. - С. 11-13.

106. Фаворова JI.A., Астафьева Н.В., Корженкова М.П., и др. Дифтерия. М., Медицина, 1988. 208 стр.

107. Филатов H.H., Лыткина И.Н., Чистякова Г.Г. Стратегия и тактика вакцинопрофилактики инфекционных болезней в Москве / Ж. Эпидемиология и инфекционные болезни. 1999. - № 6. - С. 6-10.

108. Филиппов П.Г. Клинико-функциональные изменения миокарда при токсической дифтерии. Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 1997.

109. Филиппов П.Г., Венгеров Ю.Я., Рослый И.М. и др. «Патогенез и диагностика поражения сердца при дифтерии». 4-й конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов, М., 1997. С. 189-190.

110. Фокина Е.Г., Астафьева Н.В. и др. Динамика печеночных миокардиальных ферментов при различных формах дифтерии у взрослых //Ж. Тер. арх. 1993. - С. 31 -35.

111. Фокина Е.Г., Полякова A.M. Действие токсических субстанций коринебактерии дифтерии на агрегации тромбоцитов человека // Бюлл. эксп. биол. мед., 1994. № 12. - С. 623-625.

112. Фокина Е.Г., Малеев В.В., Полякова A.M. и др. Нарушения гомеостаза при тяжелых формах дифтерии и их коррекция дициноном // Тер. архив. 1995. - Т. 67. - № 11. - С. 19-23.

113. Фокина Е.Г. «Нарушения системы гемостаза при дифтерии. Автореф. канд. дисс. М., 1998.

114. Фролов В.А., Ригер П., Деркс X. и др. Динамика ультраструктур миокарда при дифтерийной интоксикации. Ж. Патол. физиол. и эксперим. терапия. 1996: 2. С. 11-15.

115. Хмелевской В.И., Провоторов В.Я., Янголенко И.Ю. и др. Особенности течения ранних миокардитов у больных дифтерией. Науч.-практ. конф. «Неотложные состояния в медицине». Тез. докл. г. Липецк. 1995. - С. 143-145.

116. Ценева Г.Я., Рыкушин Ю.П., Быстрова Л.В. Дифтерия // Рекомендации для врачей. С.-Петербург. Хельсинки, 1997. - 39 стр.

117. Цепелева Л.В. Дифтерийная инфекция и поствакцинальный иммунитет у населения городов Волго-Вятского региона. Автореф. дисс. канд. мед. наук., М., 2002.

118. Чистякова Г.Г. Дифтерия у взрослых: эпидемиология и вакцинопрофилактика. Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 2002.

119. Чистякова Г.Г., Корженкова М.П., Солодовников В.П. Крупная эпидемия дифтерии в Москве в последние годы: закономерности развития. // ЖМЭИ. № 1. - 2001. - С. 18-21.

120. Шахмаева З.Р., Шамшева A.M., Хабутдинов Р.Х. Клинические особенности современной дифтерии. //Тез. докладов 53 науч. конфер. молод, ученых БГМИ. 1988.-С.143.

121. Шмидт Т.Е., Савченко Ю.Н. Дифтерийные полинейропатии //Ж. Сов. медицина. 1984. - №4. - С. 112-113.

122. Ющук Н.Д., Филиппов П.Г., Венгеров Ю.Я. Клинико-патогенетическиеаспекты тяжелой дифтерии // Сб. научи, трудов: Патогенетические аспекты лечения острых инфекционных заболеваний. М., 1999. С. 144-161.

123. Ющук Н.Д., Филиппов П.Г. Поражение миокарда у больных дифтерией (обзор). Тер. архив. 1997; И.-С. 10-14.

124. Яковлев В.Б., Макаренко А.С., Величко М.А. и др. Поражение сердца при дифтерии: клиника, диагностика, морфология. Науч. практ. конф. «Возможности и перспективы диагностики и лечения в клинической практике». Тез. докл. М., 1992. С. 142-144.

125. Abo Т., Takashi К., Iton et al. Studies on the bioperipdisity of the immune response// J. Immunol. 1981. - Vol. 126. - P. 13.

126. Ajjan N. Vaccanation et pathologies // Rev. Pediat. 1990. - 26. - N 4. - P. 180-184; 187-190.

127. Anderson R.M., May R.M. Directly transmitted infections diseas: control by vaccition//Science, 1982.-215.-N 4536.-P. 1053-1060.

128. Appleton C.P. Influence of incremental changes in heart rate on mitral flow velocity: assessment in lightly sedated, conscious dogs. J. Am. Coll. Cardiol. 1991: 17.-P. 227-236.

129. Araujo J.A.R., Campelo A.L.P., Maia C.M.S. et al. Miocardite difterica detipo maligno. Arq. Bras. Cardiol. 1990: 54. P. 117-120.

130. Aronson R.S., Ming Z. Cellular mechanisms of arrhythmias in hypertrophied and failing myocardium. Circulation. 1993; 82 (suppl. VII): VII76-VII83.

131. Assman P.E., Slager C.J., Borden S.G. et al. Quantitative echocardiographic analysis of global and regional left ventricular function. A problem revisited. J. Am. Soc. Echocardiogr. 1990: 3. P. 478-483.

132. Balan A., Beldesku N., Ghitesku E.,. Popa R. An evaluation of the general population. Romania // Bacteriol-Virusol-Parazitol-Epidemiol. 1995. -Apr. Jun. - 40 (2). - P. 85-94.

133. Balasanian M., Mc Nabb S.J. Epidemic investigation of diphtheria in the

134. Republic of Armenia, 1990-1996 // J. Infect.Dis. 2000 . - Feb. - 181 Suppl. - P. 69-72.

135. Barakett V. et al. Fatal septicemia due to a toxigenia strain of corynebacterium diphtheria subspecies (letter) // Eur. I. Clin. Microbiol. Infect., Dis. 1992., Aug: 11 (8) 761 762.

136. Bayes Genis A., Guindo J., Vinolas X. et al. Cardiac arrhythmias and left ventricular hypertrophy in systemic hypertension and their influences on prognosis. Am. J. Cardiol. 1995: 76. - P. 54-59.

137. Bethel D.B., Dung N.M., Loan H. Th. et al. Prognostic value of electrocardiographic monitoring of patients with severe diphtheria. Clin. Infect. Dis. 1995, 20. P. 1259-1265.

138. Bjorkhilm B., Bottinger M., Christensos M., Hagberg L. Antitoxin antibody levels and the outcome of illness during an outbreak of diphtheria among alcoholics // Scand. J. Infect. Dis. 1986. - Vol. 18. - P. 235-239.

139. Bjorkhilm B., Wahl M., Granstrom M., Hagberg L. Immune status and booster effects of low doses of diphtheria toxoid in Swedish medical personnel // Scand. J. Inf. Diseases. 1989. - Vol. 21. - P. 429-434.

140. Bricaire F. Diphtheria: apropos of an epidemic (editorial). France // Presse Med. 1996. - Vol. 25. - N 8. - P. 327-329.

141. Bytchenko B.D., Diffmon S. 19th ABC congr. Use and Snand. Comb. Vacciens. Proc. Symp. // Amsterdam, 10-13 Dec. 1985. Basel e.a. 1986. -P. 3-11.

142. Cabiax V. Diphtheria toxin computer modeling of the transmembrane channel fomed by a CNBr peptade of diphtheria toxin B fragment // Fems Microbiol. Immunol., Sep. 5(1- 30)., 113-119.

143. Can F. Adverse effects cousal relation has beeb demonstrated between diph- tetanus pertussis vaccine and which of the following conditions // Physician, 1993, Sept., 39. - P. 1888- 1894.

144. Capiau C., Falmagne P., Lambotte P. et al. The complete amino acid sequence of diphtheria toxin fragment B. Correlation with its lipid-binding properties // Biochim. biophys. Acta. 1985. - Vol. 827. -N 1. - P. 45-50.

145. Carroll J.D., Carroll E.P. Diastolic function in coronary artery disease. Herz. 1991; 16(1).-P. 1-12.

146. Carroll S.F. Diphtheria toxin: purification and properties. Methods Enzymol. 1988: 165.-P. 68-76.

147. Chen R.T. et al. Diphtheria in the United States. 1971-1981 // An. J. Public Health, 1985.-V. 75.-P. 1393-1397.

148. Christenson B., Bottiger M. Serological immunity to diphtheria in Sweden in 1978 and 1984 // Scand. J. Infect. Dis. 1986. - Vol. 18. - N 1. - P. 227233.

149. Clements I.P., Brown M.L., Zinsmeister A.R. et al. Influence of left ventricular diastolic filling on symptoms and survival in patients with decreased left ventricular systolic function. Amer. J. Cardiol. 1991: 67 (15). -P. 1245-1250.

150. Collier R.J., Gilliland D.G. et al. Chimeric toxins: toxic, disulfid-linked conjugate of concanavalin A with fragment A from diphtheria toxin // Proc. nat. Acad. Sci. 1978. - Vol. 75. № 11. - p. 5310-5323.

151. Collier RJ. Diphtheria toxin: mode of action structure // Bact. Rev. 1975. -Vol.39.-Nl.-P. 54-85.

152. Cosin A.J., Hernandes M.A., Andres C.F. Mechanisms ofven-tricular arrhythmias in the presence of pathological hypertrophy. Eur. Heart. J. 1993; 14 (suppl. J.).-P. 65-69.

153. Creange A., Meyrignac C., Roualdes B. et al. Diphtheric neuropathy. Muscle and Nerve. 1995; 18.-P. 1460-1463.

154. Czako M. et al. Differential manifestation of seed mortality induced by seed spesific expression of the gene for diphtheria toxin A chain in Arabidapsis and tobacco // Mol. Genejenet 1992. Oct. 235 (1). - P. 33-40.

155. Davey I. Action of toxin on Schizosaccharomyces pombe. Biochem Sac. Frans, 1992. -Nov. 26 (11), (106) reb. 1429 1440.

156. Dec G.W., Palacios I., Yasuda T. et al. Antimyosin antibody cardiac imaging: its role in diagnosis of myocarditis. J. Am. Coll. Cardiol. 1990, 16. -P. 97-104.

157. Diphtheria outbreak Russian Federation, 1990-1993 // MMWR Morb Mortal Wkey Rep 1993 Nov 5, 42 (43), 840 1. - P. 847.

158. Diphtheria immunization for travellers to the USSR // Commun Dis. Rep CDR WKLY 1993. Mar. - 3 (10). - 43.

159. Dittmann S., Wharton M., Vitek C. et al. Successful control of epidemic diphtheria in the states of the Former Union of Soviet Socialist Republics: lessons learned // J. Infect.- Dis. - 2000. - Feb. - 181 Suppl. - P. 10-22.

160. Dittmann S. Expanded programme on immunization in Europe // Pediat. AndGrenzgeb. 1987.-26.-N 1.-P. 11-14.

161. Dittmann S., Roure C. Plan of action for the prevention and control of diphtheria in Europe region (1994-1995) // Copenhagen. 1994. P. 21.

162. Edmunds W.J., Pebody R.G., Aggerbak H. The sero-epidemiology of diphtheria in Western Europe. ESEN Project. European Sero-Epidemiology Network // Epidemiol. Infect. 2000. - Aug. - 125 (1). - P. 113-125.

163. Efstratiou A., Roure C., et al. The european laboratory working group in diphtheria: a global microbiological network / Htpp.// www. Infectology. spb.ru, 1997.

164. Englund I.A. Controlled study of a new five componet acellular pertussis vaccine in adults and young children // Infect. Dis. 1992. - Dec. - 166 (6). -1436-1441.

165. Filonov V.P., Zakharenko D.F., Vitek C.R. et al. Epidemic diphtheria in Belarus, 1992-1997 // J. Inect. Dis. 2000. - Feb. - 181 Suppl. - P. 41-46

166. Fletcher G.F., Balady G., Froelicher V.F. et al. Exercise standards. A statement for healthcare professionals from the American Heart Assosiation. Circulation. 1995, 91, 2. P. 580-615.

167. Forbes I.A. Diphtheria. // Medicine international. 1988. - P. 2141-2144.

168. Forbes I. A. "Diphtheria" // Med. 1 nt (Gr. Brit.) 1984. - 2. - N 2. - P. 7679.

169. Galazka A.M. Diphtheriae. Geneva: WHO, 1993. - 12 p.

170. Glanzmann E., Saland S. // Schweiz. med. Wschr. 1935. - Bd. 65.-P. 2-5.

171. Golaz A., Hardy I.R., Glushkevich T.G. et al. // Evaluation of a single dose of diphtheria-tetanus toxoids among adults in Odessa, Ukraine, 1995: immunogenicity and adverse reactions / J. Infect. Dis. 2000. - Feb. 181 Suppl. IS.-P. 203-207.

172. Griskevica A., Ching P., Russo G. et al. Diphtheria in Latvia, 1986-1996 / J. Infect. Dis. 2000. - Feb. - 181 Suppl. - P. 60-64.

173. Groman N.B. Conversion by corynephages and its the natural history of diphtheria //1. Hyg. 1984. V. 93. - N 3. - P. 405-417.

174. Hadfield T.L., McEvoy P., Polotsky Y. et al. The pathology of diphtheria // J. Infect. Dis. 2000. - Feb. - 181 Suppl. - P. 116-120.

175. Havaldar P.V., Patil V.D., Siddibhavi B. M. Haemorrhagic diphtheria // Amm. Trop. Paediatr. 1989. - V. 3. - N 9. - P. 178-179.

176. Henderson R.H., Keja S., Galazka A. et al. Immunising the children of the world progress and prospects // Bull. World Health Organ. 1988. - 66. -N5.-P. 535-543.

177. Henderson R.H. The expended programme on immunization of the World Health Organization // Rew. Diseases. 1984. - 6. - Suppl. N 2. - P. 475479.

178. Himan A.K., Orestein W.A. "Immunization practice in developed countries"

179. Lancet 1990 . -N 8691. - P. 707-710.

180. Holmes R.K. Biology and molecular epidemiology of diphtheria toxin and the tox gene // J. Infetc. Dis. 2000. - Feb. - 181 Suppl. - P. 156-167.

181. Huard B., Tournier M., Hercend T., Triebel F., Faure F. Lymphocyteactivation gene 3 major hirtocompetihility complex dale interaction modulates the antigenic response of CD 4 + T lymphocytes. // EurJ. Immunol. 1994. dec. 24 (12). - P. 3216-3221.

182. Hudson Th. H., Neville D.M. Quantal entry of diphtheria toxin to the cytosol // J. Biol. Chem. 1985. - Vol. 260. - N 5. - P. 2675-2680.

183. Idiaquez J. Autonomic dysfunction in diphtheric neuropathy. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1992: 55. P. 159-161.

184. Janson V.K., Panzner E.A. Liposomes as a means to introduce fragment A of diphtheria toxin into cells // Biochim. Biophys. Acta. 1983. - Vol. 735. -N3.-P. 433-437.

185. Jenning R.B., Murry C.E., Steenberger C. et al. Development of cell injury in sustained acute ischemia. Circulation. 1990; 82(2). P. 2-12.

186. Jogiste Ching A., Trei T. et al. Diphtheria in Estonia, 1991-1996 / J. Infect. Dis. 2000. Feb. - 181 Suppl. - P. 65-68.

187. Kadirova R., Kartoglu H.U., Strebel P.M. Clinical characteristics and management of 676 hospitalized diphtheria cases, Kyrgyz Republic, 1995 / // J. Infect. Dis. 2000. - Feb. - 181 Suppl. - P. 110-115.

188. Kembabanova G., Askarova J., Ivanova R. et al. Epidemic investigation of diphtheria, Republic of Kazakhstan, 1990-1996 // J. Inect. Dis. 2000. -Feb.-181 Suppl.-P. 94-97.

189. Khetsuriani N., Imnadze P., Decanosidze N. Diphtheria epidemic in the Republic of Georgia, 1993-1997. N. // J. Infect. Dis. 2000. - Feb. - 181 Suppl. - P. 80-85.

190. Khetsuriani N., MusicDeforest S.A. et al. Evaluation of a single dose of diphtheria toxoid among adults in the Republic of Georgia, 1995: immunogenicity and adverse reactions / J. Infect. Dis. 2000. - Feb. - 1811. Suppl.-P. 208-212.

191. Kimball T.R. A unique echocardiographic presentation of acute myocarditis; restrictive pathophysiology. J. Am. Soc. Echocardiogr. 1994: 7 (20). P. 187-189.

192. Kjeldsen K., Simonsen O., Herson I. Immunity against diphtheria 25-30 years primary vaccination in childhood // "Lanset"' 1985. - N 8434. - P. 900-902.

193. Kleinman L.C. To end an epidemic: lessons from the history of diphtheria. N. Engl. J. Med. 1992: 326: 773-777.

194. Kudelski Z., Wysokinska T., Janazer W. et al. Usetulness of the cytotoxic test for testing levels of diphtheria antibodies in sera of immunized animals. Poland. // Med. Dosw. Microbiol. 1996. - 48 (1-2): 95 -98.

195. Lewis L.S., Hardy I., Strebel P. et al. Assessment of vaccination coverage among adults 30-49 years of age following a mass diphtheria vaccination campaign: Ukraine, April 1995 / J. Infect. Dis. 2000. - Feb. - 181 Suppl. -P. 232-236.

196. Lichtlen P.R. The concept of total ischemic burden: clinical significance. Eur. Heart J. 1996; 17 (suppl. G). P. 38-47.

197. Madshus I. H. et al. Intermediatss in translocation of diphtheria toxin across the plasma membrane //1. Biol. Chem. 1994. - Feb., 11, 269 (6). - P.4648 -4652.

198. Magdei M., Melnic A., Benes O., et al Epidemiology and control of diphtheria in the Republic of Moldova, 1946-1996 / J. Infect. Dis. 2000. -Feb.-181 Suppl.-P. 47-54.

199. Magdzik W. et al. "Epidemiologic situation of diphtheria in the European region of the World Health Organization in 1992 and during the first half of 1993. // "Pzegl. Epidemiol. 1993 2, 47 (4). P. 367 - 377 ( Eng. Abstr.)

200. Markov A.A. The chacterictics of population immunity to meals and diphtheria in adolescent collectives // "Vrach Delo", 1992. Aug. - (8), 5456 (Eng. Abstr.).

201. Matsumori A., Yamada T., Tamaki N. et al. In 111 antimyosin antibody imaging: Imaging of myocardial infarction and myocarditis. Jpn. Cire. J. 1990: 54.-P. 333-338.

202. Matsumori A., Okada I., Yamada T. et al. Pathogenesis of myocardial injury in myocarditis and cardiomyopathy. Jpn. Cire. J. 1991: 55 (11). P. 11321137.

203. Matsuura H., Palacios I. F., Dec G.W. et al. Intraventricular conduction abnormalities in patients with clinically suspected are associated with myocardial necrosis. Am. Heart J. 1994; 127 (5). P. 1290-1297.

204. Meeting on diphtheria Epidemic in Europe S-Petersburg, 5-7 July 1993.

205. Middelbrook J.L., Dorland R.B. Bacterial toxins: cellular mechanisms of action // Microbiol. Rev. 1984. - Vol. 48. - N 3. - P. 199-221.

206. Morgera T., Lenarda A.D., Dreas L. et al. Electrocardiography of myocarditis revisited: clinical and prognostic significance of electrocardiographic changes. Am. Heart J., 1992; 124 (2). P. 455-467.

207. Munford R.S., Ory H.W., Brooks G.F. et al. Diphtheria death in the USA 1959-1979. JAMA. 1974: 229. - P. 1890-1896.

208. Narula J., Khaw B.A., Dec G.W. et al. Brief report: recognition of acute myocarditis masquerading as acute myocardial infarction. N. Engl. J. Med. — 1993: 328.-P. 100-104.

209. Nekrassova L.S., Chudnaya L.M., Marievski V.F. et al. Epidemic diphtheria in Ukraine, 1991-1997 //1. Infect. Dis. 2000. - Feb. - 181 Suppl. - P. 3540.

210. Nex E. Diphtheria toxin is carried in to the by a growth factor // Vgeskr. Laeger. 1994. - Jan. 10 156 (2). - P. 199-200.

211. Opie L.H. The heart. Physiology and metabolism, 2nd edn. New York: Raven Press. 1991.-P. 27.

212. Orenstein W., Markowitz L., Preblud S., Hinman A. et al. Appropriate age for vaccination in the United States // 19th 1 ABC Congr. Use and Stand., Comb. Vaccines. Proc. Symp. Amsterdam. 10-15 Dec., 1985. - Basel e.a.-1986.-P. 13-21.

213. Pabst H.F., Spady D.W. Effect of breast-feeding on antibody response to conjugate vaccine // Lancet. 1990. - Vol. 336. - N 8710. - P. 269-270.

214. Pappenheimer A.M. The story of a toxin protein, 1988-1992 // Ir. Protein Sei., 1993, Feb. (2), 292-298.

215. Papenheimer A.M. Diphtheria toxin // Ann. Rev. Biochem. 1987. - Vol. 46.-P. 69-94.

216. Pappenheimer A.M. The diphtheria bacillus and its toxin a model system // J. Hyg. 1984. - Vol. 93. -N 3. -P. 397-404.

217. Pappenheimer A.M., Murphy J.R. Studies on the molecular epidemiology of diphtheria // Lancet. 1983. - Vol. 2. - N 8356. - P 923-926.

218. Rabo E. "Diphtheria in vaccinated persons"// Scand. J. Infect. Diseases. -1987. 19. -N 3. - P. 383-384.

219. Rolf J.M. Structure function analyses of diphtheria toxin by use of monoclonal antibodies. Infect. Immun. 1993, 61 (3). - P. 994-1003.

220. Sabban H., Kono T., Rosman H. et al. Left ventricular shape; a factor in the etiology of functional mitral regurgitation in heart failure. Am. Heart J. 1992; 123(4).-P. 961-966.

221. Scheid W. Diphtherial paralysis. An analysis of 2292 cases ofdiphtheria in adults which include 174 cases of polyneuritis. //S. Nerv. Ment. dis. -1952.- V. 116.-P.1096.

222. Siebert B, Huzly D. Diphtheria immunity in adults in Berlin (letter) // Dtsch-Med-Wochenschr. 1996. - Apr.5-121 (14) 460 - 461.

223. Stenmark H. Association between diphtheria toxin A and B - fragment and their fusion proteins. Biochem. J. 1992: 281 (3). - P. 619-625.

224. Stockins B. A. Lanas F.T., Saavedra J.G. et al. Prognosis in patients with diphtheric myocarditis and bradyarrhythmias: assessment of results of ventricular pacing. Br. Heart J. 1994; 72. P. 190-191.

225. Susse A. et al. Outbreak of diphtheria in Republic of Georgia (letter) // Lancet, 1994. May, 28. - P. 343.

226. Taylor R., Waggoner A.D. Doppler assessment of left ventricular diastolic function: a review. J. Am. Soc. Echocardiogr. 1992: 3. P. 603-612.

227. Thomas J. D., Weyman A.E. Echocardiography doppler evaluation of left ventricular diastolic function. Physics and physiology. Circulation. 1991: 84. -N3.-P. 57-64.

228. Usmanov I., Favorov M.O., Chorba T.L. Universal immunization: the diphtheria control strategy of choice in the Republic of Tajikistan, 19931997 / J. Infect. Dis. Feb. - 181 Suppl. - P. 86-93.

229. Velimoric B. Infection disease in Europe a fresh look. Copenhagen (Denmark). 1984. - P. 330.

230. Vingerhoeds M. N. Targeted delivery of diphtheria toxio via immunoliposomes: efficient antitumor activity in presence of inactivating antidiphtheria toxin antibodies / Federation of European Biochemical Societies, Letter. 1996. - Vol. 395. - 245-250.

231. Vitek C.R., Bris galov S.P. Bragina V.Y. et al. Epidemiology of epidemic diphtheria in three regions, Russia, 1994-1996/// Eur. J. Epidemiol. 1999. -Jan.-15(1).-P. 75-83.

232. Vitek C. R, Velibekov A.S. Epidemic diphtheria in the 1990: Azerbaijan //

233. J. Infect. Dis. 2000. - Feb. - 181 Suppl. - P. 73-79. f)

234. Werhle P.E. "Diphtheria" // Bact. Inf. Humons: epidemil. and conti. New York., London 1982. - P. 207-108.

235. WHO vaccine-preventable diseases monitoring system 2001 global summary. Geneva. WHO, 2001. 330 p.